ES2579628T3 - Iminoazúcares y métodos de tratamiento de enfermedades virales - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula,**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso, en una cantidad eficaz, en el tratamiento o la prevención de una infección por virus del Dengue en un sujeto que lo necesita, en la que R es un grupo oxaalquilo no sustituido; o en la que R es**Fórmula** R1 es un grupo alquilo no sustituido; X1-5 se seleccionan independientemente de H, NO2, N3 o NH2; Y está ausente o es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y Z se selecciona de un enlace o NH; siempre que cuando Z sea un enlace, Y esté ausente, y siempre que cuando Z sea NH, Y sea un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y en la que W1-4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoílo sustituidos o no sustituidos, grupos aroílo sustituidos o no sustituidos o grupos haloalcanoílo sustituidos o no sustituidos.
Description
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DESCRIPCION
Iminoazucares y metodos de tratamiento de enfermedades virales Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica prioridad sobre las solicitudes provisionales estadounidenses n.os 61/202.367 presentada el 23 de febrero de 2009 y 61/272.255 presentada el 4 de septiembre de 2009.
Campo
La presente solicitud se refiere a iminoazucares y al tratamiento o la prevencion de infecciones virales con iminoazucares y, en particular, a iminoazucares y al tratamiento o la prevencion de enfermedades virales asociadas con virus del Dengue.
Sumario
El tratamiento o la prevencion de una infeccion por virus del Dengue que comprende la administration a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto de formula,
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que R es un grupo oxaalquilo no sustituido; o en la que R es
R1 es un grupo alquilo no sustituido;
X1-5 se seleccionan independientemente de H, NO2, N3 o NH2;
Y esta ausente o es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y
Z se selecciona de un enlace o NH; siempre que cuando Z sea un enlace, Y este ausente, y siempre que cuando Z sea NH, Y sea un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y
en la que W1-4 se seleccionan independientemente de hidrogeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoflo sustituidos o no sustituidos, grupos aroflo sustituidos o no sustituidos o grupos haloalcanoflo sustituidos o no sustituidos.
Dibujos
Las figuras 1(A)-(E) presentan formulas qufmicas de los siguientes iminoazucares: A) W-butil-desoxinojirimicina (NB- DNJ o UV-1); B) W-nonil-desoxinojirimicina (NN-DNJ o UV-2); C) W-(7-oxadecil)desoxinojirimicina (N7-O-DNJ o N7- DNJ o UV-3); D) W-(9-metoxinonil)desoxinojirimicina (N9-DNJ o UV-4); E) W-(W-{4'-azido-2'-nitrofenil}-6-amino- hexil)desoxinojirimicina (NAP-DNJ o UV-5).
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La figura 2 es un grafico que presenta la proteccion celular frente al virus del Dengue por NB-DNJ, NN-DNJ y N7-O- DNJ.
La figura 3 es un grafico de la toxicidad celular de NB-DNJ, NN-DNJ y N7-O-DNJ.
La figura 4 es un esquema de slntesis para NN-DNJ.
Las figuras 5A-D ilustran la slntesis de N7-O-DNJ. En particular, la figura 5A muestra una secuencia de reacciones que conducen a N7-O-DNJ; la figura 5B ilustra la preparacion de 6-propiloxi-1-hexanol; la figura 5C ilustra la preparacion de 6-propiloxi-1-hexanal; la figura 5D ilustra la slntesis de N7-O-DNJ.
Las figuras 6A-C se refieren a la slntesis de N-(9-metoxinonil)desoxinojirimicina. En particular, la figura 6A ilustra la preparacion de 9-metoxi-1-nonanol; la figura 6B ilustra la preparacion de 9-metoxi-1-nonanal; la figura 6C ilustra la slntesis de N-(9-metoxinonil)desoxinojirimicina.
La figura 7 presenta datos sobre la inhibicion de la liberacion de virus del Dengue por N7-O-DNJ; N9-DNJ y NAP- DNJ.
La figura 8 es una tabla que presenta valores de CI50 frente al virus del Dengue para NB-DNJ (UV-1), NN-DNJ (UV- 2), N7-O-DNJ (UV-3), N9-DNJ (UV-4) y NAP-DNJ (UV-5).
La figura 9 presenta datos sobre la inhibicion de la liberacion de virus del Dengue por los siguientes compuestos de iminoazucar UV: NBDNJ (UV-1); NN-DNJ (UV-2); N7-O-DNJ (UV-3); N9-DNJ (UV-4); NAP-DNJ (UV-5).
La figura 10 muestra la proteccion de ratones frente a virus del Dengue por UV-4 (N9-DNJ).
Las figuras 11 A-C se refieren a la proteccion de ratones frente a virus del Dengue por UV-4 (N9-DNJ).
Descripcion detallada
Definicion de terminos
A menos que se especifique otra cosa, “un” o “una” significa “uno o mas.”
Tal como se usa en el presente documento, el termino “infeccion viral” describe un estado patologico, en el que un virus invade una celula sana, usa la maquinaria reproductora de la celula para multiplicarse o replicarse y finalmente lisa la celula dando como resultado la muerte celular, la liberacion de las partlculas virales y la infeccion de otras celulas por los virus de la progenie recien producidos. La infeccion latente producida por determinados virus es tambien un posible resultado de la infeccion viral.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “tratar o prevenir una infeccion viral” significa inhibir la replicacion del virus particular, inhibir la transmision viral o impedir que el virus se establezca por si mismo en su huesped, y mejorar o aliviar los slntomas de la enfermedad producida por la infeccion viral. El tratamiento se considera terapeutico si hay una reduccion en la carga viral, una disminucion en la mortalidad y/o la morbilidad.
CI 50 o CI90 (concentracion inhibitoria 50 o 90) es una concentracion de un agente terapeutico, tal como un iminoazucar, usada para lograr una reduccion del 50% o el 90% de la infeccion viral, respectivamente.
Solicitudes relacionadas
Solicitud provisional estadounidense n.° 61/202.367 presentada el 23 de febrero de 2009.
Divulgacion
Los presentes inventores descubrieron que determinados iminoazucares, tales como los derivados de desoxinojirimicina, pueden ser eficaces contra un virus del Dengue 1-4.
En particular, los iminoazucares pueden ser utiles para tratar o prevenir una enfermedad o un estado producido por o asociado con un virus del Dengue 1-4. En algunas realizaciones, los iminoazucares pueden aumentar la probabilidad o tasa de supervivencia para un sujeto infectado por un virus del Dengue.
Virus del Dengue
El virus del Dengue pertenece al genero Flavivirus de la familia Flaviridae y provoca fiebre hemorragica del Dengue (DHF). El virus del Dengue incluye cuatro serotipos estrechamente relacionados, habitualmente denominados
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Dengue 1, Dengue 2, Dengue 3 y Dengue 4. La recuperation de la infection por uno de ellos proporciona inmunidad para toda la vida contra ese serotipo, pero solo confiere protection parcial y transitoria contra la infeccion por los otros tres. Existen buenas evidencias de que la infeccion secuencial aumenta el riesgo de enfermedad mas grave, dando como resultado DHF. Epidemias de DHF emergentes estan provocando cada vez mas preocupacion en America y Asia, en las que los cuatro virus del Dengue son endemicos. DHF se ha convertido en una causa principal de hospitalization y muerte entre ninos en varios pafses. En 2007, habfa mas de 890.000 casos notificados de dengue en America, de los cuales 26.000 casos eran DHF.
El dengue se transmite principalmente por el mosquito Aedes aegypti y es la enfermedad viral transportada por mosquitos mas comun en seres humanos. A nivel mundial, 2.500 millones de personas (el 40% de la poblacion mundial) viven en zonas templadas en las que Aedes aegypti es comun y puede transmitirse el dengue. El rapido crecimiento de ciudades tropicales y sus poblaciones de seres humanos y mosquitos esta provocando numeros cada vez mayores de personas en contacto con este vector. La difusion geografica tanto de los vectores de mosquitos como del virus ha conducido a un resurgimiento global de fiebre del Dengue epidemica y a la aparicion de fiebre hemorragica del Dengue (DHF).
Inmunoazucares
En muchas realizaciones, el iminoazucar puede ser desoxinojirimicina N-sustituida. En algunas realizaciones, la desoxinojirimicina N-sustituida puede ser un compuesto de la siguiente formula:
en la que W1-4 se seleccionan independientemente de hidrogeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoflo sustituidos o no sustituidos, grupos aroflo sustituidos o no sustituidos o grupos haloalcanoflo sustituidos o no sustituidos.
En algunas realizaciones, R puede seleccionarse de grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos o grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos.
En algunas realizaciones, R puede ser grupos alquilo sustituidos o no sustituidos y/o grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos que comprenden desde 1 hasta 16 atomos de carbono, desde 4 hasta 12 atomos de carbono o desde 8 hasta 10 atomos de carbono. El termino “oxaalquilo” se refiere a un derivado de alquilo, que puede contener desde 1 hasta 5 o desde 1 hasta 3 o desde 1 hasta 2 atomos de oxfgeno. El termino “oxaalquilo” incluye derivados de alquilo terminados en hidroxilo y terminados en metoxilo.
En algunas realizaciones, R puede seleccionarse de, pero no se limitan a -(CH2)6OCH3, -(CH2)6OCH2CH3, -(CH2)6O(CH2)2CH3, -(CH2)6O(CH2)3CH3, -(CH2)2O(CH2)5CH3, -(CH2)2O(CH2)6CH3, -(CH2)2O(CH2)7CHs; -(CH2)9-OH; -(CH2)9OCH3.
En algunas realizaciones, R puede ser un grupo alquilo ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena larga, que puede ser grupo alquilo C6-C20; grupo alquilo C8-C16; o grupo alquilo C8-C10. En algunas realizaciones, R puede ser un grupo oxaalquilo de cadena larga, es decir un grupo alquilo de cadena larga, que puede contener desde 1 hasta 5 o desde 1 hasta 3 o desde 1 hasta 2 atomos de oxfgeno.
En algunas realizaciones, R puede tener la siguiente formula
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en la que Ri es un grupo alquilo sustituido o no sustituido;
Xi-5 se seleccionan independientemente de H, NO2, N3 o NH2;
Y esta ausente o es un grupo alquilo Ci sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y
Z se selecciona de un enlace o NH; siempre que cuando Z sea un enlace, Y este ausente, y siempre que cuando Z sea NH, Y sea un grupo alquilo Ci sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo.
En algunas realizaciones, Z es NH y Ri-Y es un grupo alquilo sustituido o no sustituido, tal como grupo alquilo C2- C20 o grupo alquilo C4-Ci2 o grupo alquilo C4-Ci0.
En algunas realizaciones, Xi es NO2 y X3 es N3. En algunas realizaciones, cada uno de X2, X4 y X5 es hidrogeno.
En algunas realizaciones, el iminoazucar puede ser un derivado de DNJ dado a conocer en la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 2007/0275998.
En algunas realizaciones, el iminoazucar puede ser uno de los compuestos presentados en la figura i. Pueden sintetizarse iminoazucares, tales como derivados de desoxinojirimicina, tal como se da a conocer, por ejemplo, en las patentes estadounidenses n.os 5.622.972, 5.200.523, 5.043.273, 4.994.572, 4.246.345, 4.266.025, 4.405.7i4 y 4.806.650 y en la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° US2007/0275998.
En algunas realizaciones, el iminoazucar puede estar en forma de una sal derivada de un acido organico o inorganico. Se dan a conocer sales farmaceuticamente aceptable y metodos para preparar formas de sal, por ejemplo, en Berge et al. (J. Pharm. Sci. 66:i-i8, 1977). Los ejemplos de sales apropiadas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes sales: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y undecanoato.
En algunas realizaciones, el iminoazucar tambien puede usarse en forma de un profarmaco. Se dan a conocer profarmacos de derivados de DNJ, tales como los derivados de DNJ 6-fosforilados, en las patentes estadounidenses n.os 5.043.273 y 5.i03.008.
En algunas realizaciones, el iminoazucar puede usarse como parte de una composicion, que comprende ademas un portador farmaceuticamente aceptable y/o un componente util para administrar la composicion a un animal. Se conocen en la tecnica numerosos portadores farmaceuticamente aceptables utiles para administrar las composiciones a un ser humano y componentes utiles para administrar la composicion a otros animales tales como ganado. La adicion de tales portadores y componentes a la composicion de la invencion esta completamente dentro del nivel de experto habitual en la tecnica.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica puede consistir esencialmente en iminoazucar, lo que puede significar que el iminoazucar es el unico principio activo en la composicion.
Aun en algunas realizaciones, el iminoazucar puede administrarse con uno o mas compuestos antivirales adicionales.
En algunas realizaciones, el iminoazucar puede usarse en una composicion de liposoma, tal como las dadas a conocer en la publicacion estadounidense 2008/0i3835i; la solicitud estadounidense n.° i2/4i0.750 presentada el 25 de marzo de 2009 y la solicitud provisional estadounidense n.° 6i/202.699 presentada el 27 de marzo de 2009.
El iminoazucar puede administrarse a una celula o un individuo afectado por un virus. El iminoazucar puede inhibir la morfogenesis del virus, o puede tratar al individuo. El tratamiento puede reducir, remitir o disminuir la infeccion viral
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en el animal.
Los animales que pueden infectarse con un virus del Dengue incluyen vertebrados, tales como mamlferos incluyendo roedores y primates, incluyendo seres humanos.
La cantidad de iminoazucar administrada a un animal o a una celula animal para los metodos de la invencion puede ser una cantidad eficaz para inhibir la morfogenesis de un virus del Dengue a partir de la celula. El termino “inhibir” tal como se usa en el presente documento puede referirse a la reduccion y/o eliminacion detectable de una actividad biologica mostrada en ausencia del iminoazucar. El termino “cantidad eficaz” puede referirse a la cantidad del iminoazucar necesaria para lograr el efecto indicado. El termino “tratamiento” tal como se usa en el presente documento puede referirse a reducir o aliviar los slntomas en un sujeto, impedir que los slntomas empeoren o avancen, inhibicion o eliminacion del agente causante o prevencion de la infeccion o el trastorno relacionado con el virus del Dengue en un sujeto que esta libre del mismo.
Por tanto, por ejemplo, el tratamiento de la infeccion producida por o asociada con un virus del Dengue puede incluir la destruccion del agente infeccioso, inhibition de o interferencia con su crecimiento o maduracion, y neutralization de sus efectos patologicos. La cantidad del iminoazucar que puede administrarse a la celula o animal es preferiblemente una cantidad que no induce ningun efecto toxico que supere las ventajas que acompanan a su administration. Los niveles de dosificacion reales de los principios activos en las composiciones farmaceuticas pueden variarse para administrar una cantidad del/de los compuesto(s) activos que sea eficaz para lograr la respuesta terapeutica deseada para un paciente particular.
El nivel de dosis seleccionado puede depender de la actividad del iminoazucar, de la via de administracion, de la gravedad del estado que esta tratandose y del estado y la historia cllnica anterior del paciente que esta tratandose. Sin embargo, esta dentro de la capacidad del experto en la tecnica comenzar con dosis del/de los compuesto(s) a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapeutico deseado y aumentar gradualmente la dosificacion hasta que se logra el efecto deseado. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en multiples dosis para fines de administracion, por ejemplo, de dos a cuatro dosis al dla. Sin embargo, se entendera que el nivel de dosis especlfico para cualquier paciente particular puede depender de una variedad de factores, incluyendo el peso corporal, la salud general, la dieta, el momento y la via de administracion y la combination con otros agentes terapeuticos y la gravedad del estado o enfermedad que esta tratandose. La dosificacion diaria para un ser humano adulto puede oscilar entre aproximadamente un microgramo y aproximadamente un gramo, o entre aproximadamente 10 mg y 100 mg, del iminoazucar por 10 kilogramos de peso corporal. Naturalmente, la cantidad del iminoazucar que debe administrarse a una celula o animal puede depender de numerosos factores bien entendidos por un experto en la tecnica, tal como el peso molecular del iminoazucar y la via de administracion.
Las composiciones farmaceuticas que son utiles en los metodos de la invencion pueden administrarse por via sistemica en formulaciones solidas orales, por via oftalmica, en supositorio, en aerosol, por via topica o en otras formulaciones similares. Por ejemplo, puede estar en la forma flsica de un polvo, comprimido, capsula, pastilla para chupar, gel, disolucion, suspension, jarabe o similar. Ademas del iminoazucar, tales composiciones farmaceuticas pueden contener portadores farmaceuticamente aceptables y otros componentes que se sabe que potencian y facilitan la administracion de farmacos. Tambien pueden usarse otras formulaciones posibles, tales como nanopartlculas, liposomas, eritrocitos resellados y sistemas con base inmunologica para administrar el iminoazucar. Tales composiciones farmaceuticas pueden administrarse mediante varlas vlas. El termino “parenteral” usado en el presente documento incluye tecnicas subcutaneas, intravenosas, intraarteriales, intratecales y de inyeccion e infusion, sin limitation. A modo de ejemplo, las composiciones farmaceuticas pueden administrarse por via oral, por via topica, por via parenteral, por via sistemica o por via pulmonar.
Estas composiciones pueden administrarse en una unica dosis o en multiples dosis que se administran en diferentes momentos. Puesto que el efecto inhibidor de la composition sobre el virus del Dengue puede perdurar, el regimen de dosificacion puede ajustarse de manera que se retarde la propagation del virus mientras que la celula huesped resulta mlnimamente afectada. A modo de ejemplo, puede administrarse a un animal una dosis de la composicion de la invencion una vez a la semana, con lo que se retarda la propagacion del virus toda la semana, mientras que las funciones de la celula huesped se inhiben solo durante un corto periodo una vez a la semana.
Las realizaciones descritas en el presente documento se ilustran adicionalmente mediante los siguientes ejemplos de trabajo.
Ejemplos de trabajo
1. Slntesis de N-nonil-DNJ
Tabla 1. Materiales para la slntesis de NN-DNJ
- Nombre
- Cantidad
- DNJ
- 500 mg
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- Nonanal
- 530 mg
- Etanol
- 100 ml
- AcOH
- 0,5 ml
- Pd/C
- 500 mg
Procedimiento: Se cargo un matraz de 50 ml, de una boca, de fondo redondo, equipado con un agitador magnetico con DNJ (500 mg), etanol (100 ml), nonanal (530 mg) y acido acetico (0,5 ml) a temperatura ambiente. Se calento la mezcla de reaccion hasta 40-45°C y se agito durante 30-40 minutos bajo nitrogeno. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiental y se anadio Pd/C. Se evacuo el matraz de reaccion y se reemplazo por gas hidrogeno en un balon. Se repitio este procedimiento tres veces. Finalmente, se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiental durante la noche. Se monitorizo el avance de la reaccion mediante CCF (Nota 1). Se filtro la mezcla de reaccion a traves de un lecho de Celite y se lavo con etanol. Se concentro el filtrado a vaclo para obtener el producto bruto. Se purifico el producto bruto mediante cromatografla en columna (gel de sllice de 230-400 de malla). Se uso un gradiente de disolvente de metanol en diclorometano (10-25%) para eluir el producto de la columna. Se combinaron todas las fracciones que contenlan el producto deseado y se concentraron a vaclo para dar el producto puro (420 mg). Se monitorizo la finalizacion de la reaccion mediante cromatografla en capa fina (CCF) usando una placa de gel de sllice de capa fina; eluyente; metanol:diclorometano = 1:2.
2. Slntesis de N-7-oxadecil-DNJ
2a. Slntesis de 6-propiloxi-1-hexanol
Tabla 2. Materiales para la slntesis de 6-propiloxi-1-hexanol
- Nombre
- Cantidad
- 1,6-Hexanodiol
- 6,00 g
- 1-Yodopropano
- 8,63 g
- Terc-butoxido de potasio
- 5,413 mg
- THF
- 140 ml
Procedimiento: Se cargo un matraz de 500 ml, de una boca, de fondo redondo, equipado con un agitador magnetico con 1,6-hexanodiol (6,00 g), terc-butoxido de potasio (5,413 g) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion durante una hora, y entonces se anadio 1-yodopropano (8,63 g). Se calento la mezcla de reaccion hasta 70-80°C y se agito durante la noche. Se monitorizo el avance de la reaccion mediante CCF (Nota 1). Tras la finalizacion de la reaccion, se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se concentraron a vaclo las fases organicas combinadas para obtener el producto bruto. Se disolvio el producto bruto en diclorometano y se lavo con agua y luego con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio. Se concentro la fase organica a vaclo para obtener el producto bruto. Se purifico el producto bruto mediante cromatografla en columna usando gel de sllice de 230-400 de malla. Se uso un gradiente de disolvente de acetato de etilo en hexanos (1045%) para eluir el producto de la columna. Se combinaron todas las fracciones que contenlan el producto puro deseado y se concentraron a vaclo para dar 6-propiloxi-1-hexanol puro (lote D-1029-048, 1,9 g, 25%). Se monitorizo la finalizacion de la reaccion mediante cromatografla en capa fina (CCF); (eluyente: acetato de etilo al 60% en hexanos).
2b. Preparacion de 6-propiloxi-1-hexanal
Tabla 3. Materiales para la preparacion de 6-propiloxi-1-hexanal
- Nombre
- Cantidad
- 6-Propiloxi-1-hexanol
- 1,00 g
- PDC
- 4,70 g
- Celite
- 1,00 g
- NaOAc
- 100 mg
- CH2O2
- 10 ml
Procedimiento: Se cargo un matraz de 50 ml, de una boca, de fondo redondo, equipado con un agitador magnetico con 6-propiloxi-1-hexanol (1,0 g), PDC (4,7 g), diclorometano (10 ml), Celite (1,0 g) y acetato de sodio (100 mg). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 5 minutos. Se anadio PDC (4,70 g) a la mezcla de reaccion y se agito durante la noche. Se monitorizo el avance de la reaccion mediante CCF (Nota 1). Tras la finalizacion de la reaccion, se cargo directamente la mezcla de reaccion en la columna (gel de sllice de 230-400 de malla). Se uso un gradiente de disolvente de diclorometano en acetato de etilo (10-20%) para eluir el producto de la columna. Se combinaron todas las fracciones que contenlan el producto puro deseado y se concentraron a vaclo para dar 6-propiloxi-1-hexanal puro (lote D-1029-050, 710 mg, 71%). Se monitorizo la finalizacion de la reaccion mediante cromatografla en capa fina (CCF); (eluyente: acetato de etilo al 60% en hexanos).
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2c. Slntesis de N-7-oxadecil-DNJ
Tabla 4. Materiales para la slntesis de N-7-oxadecil-DNJ
- Nombre
- Cantidad
- DNJ
- 500 mg
- 6-Propiloxi-1-hexanal
- 585 mg
- Pd/C
- 125 mg
- Etanol
- 15 ml
- Acido acetico
- ml
Procedimiento: Se cargo un matraz de 50 ml, de una boca, de fondo redondo, equipado con un agitador magnetico con DNJ (500 mg), etanol (15 ml), 6-propiloxi-1-hexanal (585 mg) y acido acetico (0,1 ml) a temperatura ambiente. Se calento la mezcla de reaccion hasta 40-45°C y se agito durante 30-40 minutos bajo nitrogeno. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiental y se anadio Pd/C. Se evacuo el matraz de reaccion y se reemplazo por gas hidrogeno en un balon. Se repitio este procedimiento tres veces. Finalmente, se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiental durante la noche. Se monitorizo el avance de la reaccion mediante CCF (Nota 1). Se filtro la mezcla de reaccion a traves de un lecho de Celite y se lavo con etanol. Se concentro el filtrado a vaclo para obtener el producto bruto. Se purifico el producto bruto mediante cromatografla en columna (gel de sllice de 230-400 de malla). Se uso un gradiente de disolvente de metanol en diclorometano (10-40%) para eluir el producto de la columna. Se combinaron todas las fracciones que contenlan el producto deseado y se concentraron a vaclo para dar el producto puro. (Lote: D-1029-052 (840 mg). Se monitorizo la finalizacion de la reaccion mediante cromatografla en capa fina (CCF); (eluyente: metanol al 50% en diclorometano).
3. Slntesis de N-(9-metoxi)-nonil-DNJ
3a. Preparacion de 9-metoxi-1-nonanol
Tabla 5. Materiales para la preparacion de 9-metoxi-1-nonanol
- Nombre
- Cantidad
- 1,9-nonanodiol
- 10,0 g
- Sulfato de dimetilo
- 41,39 g
- Hidroxido de sodio
- 5,0 g
- DMSO
- 100 ml
Procedimiento: Se cargo un matraz de 500 ml, de una boca, de fondo redondo, equipado con un agitador magnetico y una barra de agitacion con 1,9-nonanodiol (10,00 g, 62,3 mmol) en dimetilsulfoxido (100 ml) y H2O (100 ml). A esto se le anadio lentamente una disolucion de hidroxido de sodio (5,0 g, 125,0 mmol) en H2O (10 ml) a temperatura ambiente. Durante la adicion de hidroxido de sodio, la mezcla de reaccion genero calor y la temperatura ascendio hasta ~40°C. Se agito la mezcla durante una hora y entonces se anadio sulfato de dimetilo (16,52 g, 131 mmol) en cuatro porciones mientras se mantenla la temperatura de la mezcla de reaccion a ~40°C. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante la noche. Se monitorizo el avance de la reaccion mediante CCF (Nota 1). La monitorizacion de la CCF indico que la reaccion presentaba una conversion del 25%. En esta fase, se anadio sulfato de dimetilo adicional (24,78 g, 196,44 mmol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 h adicionales. Tras la finalizacion de la reaccion, se anadio hidroxido de sodio (disolucion al 10% en agua) a la mezcla de reaccion para ajustar el pH de la disolucion a 11-13. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con H2O (200 ml), salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro (20 g), se filtraron y se concentraron a vaclo para obtener un producto bruto (14 g). Se purifico el producto bruto mediante cromatografla en columna usando gel de sllice de 250-400 de malla. Se uso un gradiente de disolvente de acetato de etilo en hexanos (10-50%) para eluir el producto de la columna. Se combinaron todas las fracciones que contenlan el producto puro deseado y se concentraron a vaclo para dar 9-metoxi-1-nonanol puro (lote D-1027-155, 2,38 g, 21,9%). Se monitorizo la finalizacion de la reaccion mediante cromatografla en capa fina (CCF) usando una placa de gel de sllice de capa fina; eluyente: acetato de etilo al 60% en hexanos.
3b. Preparacion de 9-metoxi-1-nonanal
Tabla 6. Materiales para la preparacion de 9-metoxi-1-nonanal
- Nombre
- Cantidad
- 9-metoxi-1-nonanol
- 1,0 g
- PDC
- 4,7 g
- Tamices moleculares, 3A
- 1,0 g
- NaOAc
- 0,1 g
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CH2CI2 10 ml
Procedimiento: Se cargo un matraz de 50 ml, de una boca, de fondo redondo, equipado con un agitador magnetico y una barra de agitacion con 9-metoxi-nonanol (1,0 g, 5,9 mmol), diclorometano (10 ml), tamices moleculares (1,0 g, 3A), acetato de sodio (0,1 g) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 5 minutos. Se cargo la mezcla de reaccion con dicromato de piridinio (4,7 g, 12,5 mmol) y se agito durante la noche. Se monitorizo el avance de la reaccion mediante CCF (Nota 1). Tras la finalizacion de la reaccion, se filtro la mezcla de reaccion a traves de un lecho de gel de sllice (~15 g). Se evaporo el filtrado a vaclo para obtener un compuesto bruto. Se purifico este mediante cromatografla en columna usando una columna de gel de sllice (250-400 de malla, 40 g). Se uso un gradiente de disolvente de acetato de etilo en hexano (10-50%) para eluir el producto de la columna. Se combinaron todas las fracciones que contenlan el producto puro deseado y se concentraron a vaclo para dar 9-metoxi-nonanal puro (lote D-1027-156, 553 mg, 54,4%). Se monitorizo la finalizacion de la reaccion mediante cromatografla en capa fina (CCF) usando una placa de gel de sllice de capa fina; eluyente: acetato de etilo al 60% en hexanos.
3c Slntesis de N-(9-metoxi)-nonil-DNJ
Tabla 7. Materiales para la slntesis de N-(9-metoxi)-nonil-DNJ
- Nombre
- Cantidad
- DNJ
- 300 mg
- 9-metoxi-1-nonanal
- 476 mg
- Pd/C
- 200 mg
- Etanol
- 20 ml
Procedimiento: Se cargo un matraz de 50-ml, de dos bocas, de fondo redondo equipado con un agitador magnetico y una barra de agitacion con DNJ (300 mg, 1,84 mmol), etanol (20 ml), 9-metoxi-1-nonanal (476 mg, 2,76 mmol) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion durante 5-10 minutos bajo nitrogeno y se anadio Pd/C a temperatura ambiente. Se evacuo la mezcla de reaccion y se reemplazo por gas hidrogeno usando un balon. Se repitio este procedimiento tres veces y entonces se agito la mezcla de reaccion bajo hidrogeno atmosferico a temperatura ambiente. Se monitorizo el avance de la reaccion mediante CCF (Nota 1). Se filtro la mezcla de reaccion a traves de un lecho de Celite y se lavo con etanol (20 ml). Se concentro el filtrado a vaclo para obtener un producto bruto. Se purifico el producto bruto mediante cromatografla en columna usando gel de sllice de 250-400 de malla (20 g). Se uso un gradiente de disolvente de metanol en acetato de etilo (5-25%) para eluir el producto de la columna. Se combinaron todas las fracciones que contenlan el producto puro deseado y se concentraron a vaclo para dar un solido blanquecino. Se trituro el solido en acetato de etilo (20 ml), se filtro y se seco en alto vaclo para dar un solido blanco [lote: D-1027-158 (165,3 mg, 28,1%). Se monitorizo la finalizacion de la reaccion mediante cromatografla en capa fina (CCF) usando una placa de gel de sllice de capa fina; eluyente: metanol al 50% en diclorometano.
4. Efecto de iminoazucares contra el virus del Dengue
La figura 2 muestra la proteccion celular frente a virus del Dengue por NB-DNJ, NN-DNJ, y N7-O-DNJ. Procedimiento. Se realizo un ensayo de inhibicion del efecto citopatico (CPE) inducido por virus con los compuestos UV a concentraciones de desde 0,122 hasta 500 uM.
Se examinaron los compuestos para determinar la inhibicion contra virus del Dengue tipo 2 (DENV2), cepa de Nueva Guinea C. Se prepararon reservas de virus mediante propagacion en celulas Vero usando medio Eagle modificado 1x (MEM, Gibco), complementado con suero bovino fetal al 2%, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 ug/ml y se titularon usando el ensayo de placas convencional. Se almacenaron las reservas de virus a -80°C hasta su uso.
Se sembraron en placa celulas Vero (llnea de celulas epiteliales renales de mono verde africano) obtenidas de la Coleccion Americana de Cultivos Tipo (ATCC, Manassas, Virginia) en placas de fondo plano de 96 pocillos tratadas para cultivo celular a 37°C en un incubador con el 5% de CO2 durante 24 h antes del ensayo. Se realizaron las pruebas en medio Eagle modificado, complementado con suero bovino fetal al 2%, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 ug/ml, comenzando con compuestos a 500 pM, disminuyendo hasta 0,122 uM. En el dla del ensayo, se aspiraron los medios y se trataron las celulas con compuestos a las diversas concentraciones. Tras 1 h de tratamiento previo con farmaco a 37°C, se anadio virus del Dengue a las celulas con bajas multiplicidades de infeccion (MOI). A 1 h tras la infeccion, se lavaron las celulas y se anadieron medios que contenlan compuestos. Se dejo desarrollar el ensayo durante 6 dlas a 37°C en un incubador con el 5% de CO2, tiempo durante el cual los pocillos de control infectados por virus, sin tratar, mostraron CPE. Tras el periodo tras la infeccion, se retiraron los sobrenadantes de cultivo de las placas y se sometieron a ensayo mediante ensayo de LDH (CytoTox96, Promega, WI) segun las recomendaciones del fabricante para determinar el dano celular inducido por virus (liberation de enzima citoplasmatica lactato deshidrogenasa). Se usaron lecturas de DO para calcular y
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comparar el efecto citopatico en porcentaje de celulas tratadas con compuestos o controles. El experimento demuestra que los compuestos UV son eficaces para proteger celulas frente a la muerte por virus del Dengue, de una manera dependiente de la dosis.
La figura 3 presenta datos de toxicidad celular para NB-DNJ, NN-DNJ y N7-O-DNJ.
Procedimiento. Se sometieron a prueba NB-DNJ, NN-DNJ y N7-O-DNJ a concentraciones de desde 0,122 hasta 500 uM para determinar la toxicidad frente a celulas Vero. Se sembraron en placa celulas Vero (llnea de celulas epiteliales renales de mono verde africano) obtenidas de la Coleccion Americana de Cultivos Tipo (ATCC, Manassas, Virginia) en placas de fondo plano de 96 pocillos tratadas para cultivo celular 24 h antes del ensayo. Se realizaron las pruebas en medio Eagle modificado, complementado con suero bovino fetal al 2%, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 ug/ml, comenzando con compuestos a 500 pM, disminuyendo hasta 0,122 uM. Se cultivaron las celulas a 37°C, en un incubador con el 5% de CO2 y se sometieron las placas a ensayo mediante el ensayo de LDH (CytoTox96, Promega, WI) segun las recomendaciones del fabricante para determinar el dano celular inducido (liberacion de enzima citoplasmatica lactato deshidrogenasa). Se usaron lecturas de DO para calcular y comparar el efecto citopatico en porcentaje de celulas tratadas con compuestos o controles. El experimento demuestra que N7-O-DNJ y NB-DNJ no son toxicos para las celulas Vero. NN-DNJ comienza a mostrar toxicidad para las celulas a concentraciones superiores a ~20 uM.
La figura 7 presenta datos sobre la inhibicion de la liberacion de virus del Dengue por N7-O-DNJ; N9-DNJ y NAP- DNJ.
Procedimiento. Se infectaron con virus cultivos de celulas Vero control y cultivos de celulas Vero tratadas con compuestos 100 uM y se cultivaron durante 7 dlas a 37°C en un incubador con el 5% de CO2. Se determino la inhibicion de la produccion de partlculas de virus infecciosas a partir de los cultivos celulares infectados por virus tratados con compuestos mediante ensayo de placas.
Se realizo el ensayo de placas del virus en celulas Vero sembradas en placas de 6 pocillos a 5x105 celulas por pocillo en medio Eagle modificado 1X (Gibco), complementado con suero bovino fetal al 2%, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 ug/ml. Se diluyo el virus que iba a titularse a partir de los sobrenadantes recogidos de cultivos celulares infectados tratados con los compuestos en medio de cultivo celular y se inoculo en volumenes de 100 pl sobre las celulas y se dejo que se adsorbiera durante 1 h a 37°C. Se superpuso sobre las celulas agarosa al 0,6% en medio Eagle modificado 1x (Gibco), complementado con L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 ug/ml. Se permitio que se desarrollaran placas de celulas muertas que representaban partlculas de virus infecciosas individuales que hablan infectado y destruido celulas, a 37°C en un incubador con el 5% de CO2 y se visualizaron mediante tincion en vivo de la monocapa de celulas con rojo neutro. El experimento demuestra que la liberacion de virus del Dengue infeccioso se reduce significativamente tras el tratamiento con compuestos de iminoazucar UV.
La figura 9 presenta datos sobre la inhibicion de la liberacion del virus del Dengue por los siguientes compuestos de iminoazucar UV: NB-DNJ (UV-1); NN-DNJ (UV-2); N7-O-DNJ (UV-3); N9-DNJ (UV-4); NAP-DNJ (UV-5). Se infectaron con virus cultivos de celulas Vero control y cultivos de celulas Vero tratadas con los compuestos UV a las concentraciones mostradas y se cultivaron durante 7 dlas a 37°C en un incubador con el 5% de CO2. Se determino la inhibicion de la produccion de partlculas de virus infecciosas a partir de los cultivos celulares infectados por virus tratados con compuestos mediante ensayo de placas. Se realizo el ensayo de placas de virus en celulas Vero sembradas en placas de 6 pocillos a 5x105 celulas por pocillo en medio Eagel modificado 1x (Gibco), complementado con suero bovino fetal al 2%, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 ug/ml. Se diluyo el virus que iba a titularse a partir de los sobrenadantes recogidos de cultivos celulares infectados tratados con los compuestos en medio de cultivo celular y se inoculo en volumenes de 100 pl sobre las celulas y se dejo que se adsorbiera durante 1 h a 37°C. Se superpuso sobre las celulas agarosa al 0,6% en medio Eagle modificado 1x (Gibco), complementado con L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 ug/ml.
Se permitio que se desarrollaran placas de celulas muertas que representaban partlculas de virus infecciosas individuales que hablan infectado y destruido celulas, a 37°C en un incubador con el 5% de CO2 y se visualizaron mediante tincion en vivo de la monocapa de celulas con rojo neutro. El experimento demuestra que la liberacion de virus del Dengue infeccioso se reduce significativamente tras el tratamiento con compuestos de iminoazucar UV.
Las figuras 10 y 11 A-C muestran la proteccion de ratones frente a virus del Dengue por UV-4 (N9-DNJ). En este modelo, se infectan ratones AG129, que son ratones 129/Sv que carecen de receptores tanto para interferon alfa/beta como para IFN-gamma, con virus del Dengue 2, cepa S221, mediante inyeccion intravenosa.
Los ratones mueren por muerte aguda/temprana mediada por TNF-a 4-5 dlas tras la infeccion, vease Shresta, S., et al., J Virol, 2006. 80(20): pags. 10208-17. Cada grupo de experimento contenla 5 ratones de sexo coincidente y de 5-6 semanas de edad. Se inyectaron a los ratones por via intravenosa a traves de la vena de la cola 1011 equivalentes genomicos de DENV2, cepa S221, 30 min tras administrarse por via oral la primera dosis de N9-DNJ. Se administro N9-DNJ por via oral dos veces al dla a 200, 100, 50 y 10 mg/kg. Se administro el compuesto antiviral
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ribavirina 100 mg/kg por via subcutanea una vez al dfa y se incluyo como control positivo junto con un grupo de solo PBS. Se sacrificaron los animales que mostraban enfermedad intensa durante el experimento (tal como se determino mediante una perdida de peso del 20%, letargo extremo, pelaje alterado o paralisis). Los ratones mostraron una mejora estadfsticamente significativa en cuanto a la supervivencia a todas las concentraciones de farmaco: 100 mg/kg (p=0,002 frente a PBS) y 10 mg/kg (p=0,034 frente a PBS).
Aspectos de la invention son:
Aspecto 1. Un metodo de tratamiento o prevention de una infection por virus del Dengue que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de formula,
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que R es grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos; o en la que R es
R1 es un grupo oxaalquilo;
X1-5 se seleccionan independientemente de H, NO2, N3 o NH2;
Y esta ausente o es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y
Z se selecciona de un enlace o NH; siempre que cuando Z sea un enlace, Y este ausente, y siempre que cuando Z sea NH, Y sea un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; y
en la que W1-4 se seleccionan independientemente de hidrogeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoflo sustituidos o no sustituidos, grupos aroflo sustituidos o no sustituidos o grupos haloalcanoflo sustituidos o no sustituidos.
Aspecto 2. El metodo del aspecto 1, en el que cada uno de W1, W2, W3 y W4 es hidrogeno.
Aspecto 3. El metodo del aspecto 1, en el que R es un grupo oxaalquilo.
Aspecto 4. El metodo del aspecto 1, en el que R es grupo oxaalquilo C2-C16 que contiene desde 1 hasta 3 atomos de oxfgeno.
Aspecto 5. El metodo del aspecto 1, en el que R es grupo oxaalquilo C6-C12 que contiene desde 1 hasta 2 atomos de oxfgeno.
Aspecto 6. El metodo del aspecto 1, en el que el compuesto es N-(7-oxadecil)desoxinojirimicina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
Aspecto 7. El metodo del aspecto 1, en el que el compuesto es N-(9-metoxinonil)desoxinojirimicina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
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Aspecto 8. El metodo del aspecto 1, en el que R es
Aspecto 9. El metodo del aspecto 8, en el que X1 es NO2 y X3 es N3.
Aspecto 10. El metodo del aspecto 8, en el que cada uno de X2, X4 y X5 es hidrogeno.
Aspecto 11. El metodo del aspecto 1, en el que el compuesto es W-(W-{4'-azido-2'-nitrofenil}-6- aminohexil)desoxinojirimicina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
Aspecto 12. El metodo del aspecto 1, en el que la infeccion viral esta producida por o asociada con un virus del Dengue 2.
Aspecto 13. El metodo del aspecto 1, en el que el sujeto es un mamffero.
Aspecto 14. El metodo del aspecto 1, en el que el sujeto es un ser humano.
Aspecto 15. El metodo del aspecto 1, en el que dicha administration previene la infeccion por virus del Dengue en el sujeto.
Aspecto 16. El metodo del aspecto 15, en el que R es un grupo oxaalquilo.
Aspecto 17. El metodo del aspecto 15, en el que R es grupo oxaalquilo C2-C16 que contiene desde 1 hasta 3 atomos de oxfgeno.
Aspecto 18. El metodo del aspecto 15, en el que R es grupo oxaalquilo C6-C12 que contiene desde 1 hasta 2 atomos de oxfgeno.
Aspecto 19. El metodo del aspecto 15, en el que el compuesto es N-(9-metoxinonil)desoxinojirimicina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES1.510152025
- 2.
- 3.30
- 4.35
- 5.
- 6.Compuesto de formula,
imagen1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso, en una cantidad eficaz, en el tratamiento o la prevencion de una infeccion por virus del Dengue en un sujeto que lo necesita,en la que R es un grupo oxaalquilo no sustituido; o en la que R esimagen2 Ri es un grupo alquilo no sustituido;Xi-5 se seleccionan independientemente de H, NO2, N3 o NH2;Y esta ausente o es un grupo alquilo Ci sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; yZ se selecciona de un enlace o NH; siempre que cuando Z sea un enlace, Y este ausente, y siempre que cuando Z sea NH, Y sea un grupo alquilo Ci sustituido o no sustituido, distinto de carbonilo; yen la que W1-4 se seleccionan independientemente de hidrogeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoflo sustituidos o no sustituidos, grupos aroflo sustituidos o no sustituidos o grupos haloalcanoflo sustituidos o no sustituidos.Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que cada uno de W1, W2, W3 y W4 es hidrogeno.Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R es un grupo oxaalquilo, tal como grupo oxaalquilo C2-C16 que contiene desde 1 hasta 3 atomos de oxfgeno o grupo oxaalquilo C6-C12 que contiene desde 1 hasta 2 atomos de oxfgeno.Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto es N-(7-oxadecil)desoxinojirimicina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto es N-(9-metoxinonil)desoxinojirimicina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R esimagen3 1015 - 7. Compuesto segun la reivindicacion 6, en el que Xi es NO2 y X3 es N3.
- 8. Compuesto segun la reivindicacion 6, en el que cada uno de X2, X4 y X5 es hidrogeno.
- 9. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto es N-(N-{4'-azido-2'-nitrofenil}-6- aminohexil)desoxinojirimicina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
- 10. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que la infeccion viral esta producida por o asociada con un virus del Dengue 2.
- 11. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el sujeto es un mamffero, tal como un ser humano.
- 12. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que dicho uso, en una cantidad eficaz, previene la infeccion porvirus del Dengue en el sujeto.5
- 13. Compuesto segun la reivindicacion 12, en el que R es un grupo oxaalquilo.20 14. Compuesto segun la reivindicacion 12, en el que R es grupo oxaalquilo C2-C16 que contiene desde 1 hasta3 atomos de oxfgeno, tal como grupo oxaalquilo C6-C12 que contiene desde 1 hasta 2 atomos de oxfgeno.
- 15. Compuesto segun la reivindicacion 12, en el que el compuesto es N-(9-metoxinonil)desoxinojirimicina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.25
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