ES2580229T3 - Anticuerpos antagonistas anti-Notch3 para el tratamiento de una leucemia de linfocitos T positiva a un inhibidor de la gamma-secretasa que no responde a un anticuerpo antagonista anti-Notch1 - Google Patents

Anticuerpos antagonistas anti-Notch3 para el tratamiento de una leucemia de linfocitos T positiva a un inhibidor de la gamma-secretasa que no responde a un anticuerpo antagonista anti-Notch1 Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo antagonista anti-Notch3 para su uso en el tratamiento de una leucemia de linfocitos T sensible al inhibidor de la gamma-secretasa que no responde a un anticuerpo antagonista anti-Notch1.

Description

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anticuerpo que es capaz de unirse a RRN de Notch1 con una afinidad suficiente de modo que el anticuerpo es útil como agente de diagnóstico y/o terapéutico en la dirección a Notch1. Preferentemente, el grado de unión de un anticuerpo anti-RRN de Notch1 con una proteína no Notch, no relacionada, es inferior al aproximadamente 10 % de la unión del anticuerpo con la RRN de Notch1 medido, por ejemplo, mediante un radioinmunoensayo (RIA). En ciertas realizaciones, un anticuerpo que se une a RRN de Notch1 tiene una constante de disociación (Kd) de ≤ μΜ, ≤ 0,5 μΜ, ≤ 100 nM, ≤ 50 nM, ≤ 10 nM, ≤ 5 nM, ≤ 1 nM, < 0,5 nM o ≤ 0,1 nM. En ciertas realizaciones, un anticuerpo anti-RRN de Notch1 se une a un epítopo de Notch1 que se conserva entre Notch de diferentes especies, por ejemplo, roedores (ratones, ratas) y primates.
La expresión "antagonista específico de Notch1" se refiere a un agente que efectúa la reducción de la señalización de Notch1, como se define anteriormente, y no afecta significativamente a la señalización por otro receptor de Notch (Notch2, 3, o 4 en los mamíferos).
Un "anticuerpo antagonista anti-Notch1" es un anticuerpo anti-Notch1 (incluyendo un anticuerpo anti-RRN de Notch1) que efectúa la reducción de la señalización de Notch1, como se ha definido anteriormente.
La referencia a "Anticuerpo A, A-1, A-2 y A-3", individualmente o en cualquier combinación, significa las regiones variables de cadena pesada y ligera de los fagos y los anticuerpos reformateados designados Anticuerpo A, A-1, A-2 y A -3 en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. n.º US 2009/0081238 A1, en la que el Anticuerpo A comprende la cadena pesada de SEC ID NO: 21 y la cadena ligera de SEC ID NO: 22; el Anticuerpo A-1 comprende la cadena pesada de SEC ID NO: 23 y la cadena ligera de SEC ID NO: 24; el Anticuerpo A-2 comprende la cadena pesada de SEC ID NO: 25 y la cadena ligera de SEC ID NO: 26; y el Anticuerpo A-3 comprende la cadena pesada de SEC ID NO: 27 y la cadena ligera de SEC ID NO: 28; a menos que se indique lo contrario.
El término "Notch3", como se usa en el presente documento, se refiere, a menos que se indique específica o contextualmente lo contrario, a cualquier polipéptido Notch3 variante o nativo. La expresión “secuencia nativa” engloba específicamente formas truncadas naturales (por ejemplo, una secuencia del dominio extracelular o una secuencia de subunidad transmembrana), formas variantes naturales (por ejemplo, formas cortadas y empalmadas de forma alternativa) y variantes alélicas naturales. La expresión “Notch3 de tipo silvestre” se refiere, en general, a un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos de una proteína Notch3 no mutada, natural. La expresión “secuencia de Notch3 de tipo silvestre” se refiere, en general, a una secuencia de aminoácidos encontrada en una Notch3 no mutada, natural.
La expresión "ligando de Notch3", como se usa en el presente documento, se refiere, a menos que se indique específica o contextualmente lo contrario, a cualquier polipéptido ligando de Notch3 nativo o variante (por ejemplo, Jagged1, Jagged2, Delta de tipo 1, Delta de tipo 3 y/o Delta de tipo 4). La expresión “secuencia nativa” engloba específicamente formas truncadas naturales (por ejemplo, una secuencia del dominio extracelular o una secuencia de subunidad transmembrana), formas variantes naturales (por ejemplo, formas cortadas y empalmadas de forma alternativa) y variantes alélicas naturales. La expresión “ligando de Notch3 de tipo silvestre” se refiere, en general, a un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos de un ligando de Notch3 no mutado, natural. La expresión “secuencia de ligando de Notch3 de tipo silvestre” se refiere, en general, a una secuencia de aminoácidos encontrada en un ligando de Notch3 no mutado, natural.
La expresión “ICD de Notch3 activada” se refiere al producto de escisión de Notch3 que se produce como consecuencia de la escisión en el sitio S3 y que es capaz de trasladarse al núcleo. En ciertas realizaciones, la ICD de Notch3 activada consiste en los aminoácidos 1.662-2.321 de Notch3 humana (SEQ ID NO: 3).
La expresión "RRN de Notch3", como se usa en el presente documento, se refiere, a menos que se indique específica o contextualmente lo contrario, a cualquier región de polipéptido nativo o variante de Notch3 que consiste en los 3 módulos LNR y las secuencias de aminoácidos que se extienden desde el extremo carboxi-terminal de los módulos LNR hasta el dominio transmembrana, incluyendo dichas secuencias el dominio HD (HD-N y HD-C). Las RRN de Notch3 ilustrativas consisten en la región desde aproximadamente el aminoácido 1.384 hasta aproximadamente el aminoácido 1.640 de la secuencia de aminoácidos de Notch3 humana (SEQ ID NO: 3, Figura 2). La expresión "RRN de Notch3 de secuencia nativa" engloba específicamente formas truncadas naturales, formas variantes naturales (por ejemplo, formas cortadas y empalmadas de forma alternativa) y variantes alélicas naturales de una RRN de Notch3. La expresión "RRN de Notch3 de tipo silvestre" se refiere, en general, a una RRN de Notch3 no mutada, natural. En algunas realizaciones, una RRN de Notch3 está contenida en una Notch3, tal como, por ejemplo, una Notch3 procesada en el/los sitio/s S1, S2 y/o S3, o una Notch3 sin procesar. En algunas realizaciones, una RRN de Notch3 contiene dos o más fragmentos enlazados de forma no covalente de una secuencia de aminoácidos de RRN de Notch3, por ejemplo, un fragmento que contiene los aminoácidos 1.384 a 1.571 de la Notch3 humana (SEQ ID NO: 3) enlazado de forma no covalente a un fragmento que contiene los aminoácidos
1.572 a 1.640 de la Notch3 humana (SEQ ID NO: 3).
La expresión "aumento de la señalización de Notch3", como se usa en el presente documento, se refiere a un aumento de la señalización de Notch3 que es significativamente superior al nivel de la señalización de Notch3 observado en un control en condiciones esencialmente idénticas. En ciertas realizaciones, el aumento en la
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señalización de Notch3 es al menos dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces o diez veces superior al nivel observado en el control.
La expresión "reducción de la señalización de Notch3", como se usa en el presente documento, se refiere a una reducción de la señalización de Notch3 que está significativamente por debajo del nivel de la señalización de Notch3 observado en un control en condiciones esencialmente idénticas. En ciertas realizaciones, la reducción en la señalización de Notch3 es al menos dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces o diez veces por debajo del nivel observado en el control.
En ciertas realizaciones, la señalización de Notch3 (es decir, el aumento o la reducción de la señalización de Notch3) se evalúa usando un ensayo de indicador adecuado, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 5 de la publicación de solicitud de patente de EE.UU. n.º US 2008/0226621 A1. En ciertas realizaciones, la señalización de Notch3 se evalúa usando un ensayo de actividad in vitro, tal como los ensayos de la apóptosis, la migración celular, la invasión y la morfología descritos en el Ejemplo 7 de la publicación de solicitud de patente de EE.UU. n.º US 2008/0226621 A1. En ciertas realizaciones, la señalización de Notch3 se evalúa usando un modelo de xenoinjerto in vivo tal como los descritos en el Ejemplo 11 del documento US 2008/0226621 A1.
La expresión "anticuerpo anti-Notch3" o "un anticuerpo que se une a Notch3" se refiere a un anticuerpo que es capaz de unirse a Notch3 con una afinidad suficiente de modo que el anticuerpo es útil como agente de diagnóstico y/o terapéutico en la dirección a Notch3. Preferentemente, el grado de unión de un anticuerpo anti-Notch3 con una proteína no Notch, no relacionada, es inferior al aproximadamente 10 % de la unión del anticuerpo con Notch3 medido, por ejemplo, mediante un radioinmunoensayo (RIA). En ciertas realizaciones, un anticuerpo que se une a la RRN de Notch3 tiene una constante de disociación (Kd) de ≤ 1 μΜ, ≤ 0,5 μΜ, ≤ 100 nM, ≤ 50 nM, ≤ 10 nM, ≤ 5 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0,5 nM o ≤ 0,1 nM. En ciertas realizaciones, un anticuerpo anti-Notch3 se une a un epítopo de Notch3 que se conserva entre Notch3 de diferentes especies, por ejemplo, roedores (ratones, ratas) y primates.
La expresión "anticuerpo anti-RRN de Notch3" o "un anticuerpo que se une a RRN de Notch3" se refiere a un anticuerpo que es capaz de unirse a RRN de Notch3 con una afinidad suficiente de modo que el anticuerpo es útil como agente de diagnóstico y/o terapéutico en la dirección a Notch3. Preferentemente, el grado de unión de un anticuerpo anti-RRN de Notch3 con una proteína no Notch, no relacionada, es inferior al aproximadamente 10 % de la unión del anticuerpo con la RRN de Notch3 medido, por ejemplo, mediante un radioinmunoensayo (RIA). En ciertas realizaciones, un anticuerpo que se une a RRN de Notch3 tiene una constante de disociación (Kd) de ≤ 1 μΜ, ≤ 0,5 μΜ, ≤ 100 nM, ≤ 50 nM, ≤ 10 nM, ≤ 5 nM, ≤ 1 nM, < 0,5 nM o ≤ 0,1 nM. En ciertas realizaciones, un anticuerpo anti-RRN de Notch3 se une a un epítopo de Notch3 que se conserva entre Notch3 de diferentes especies, por ejemplo, roedores (ratones, ratas) y primates.
La expresión "antagonista específico de Notch3" se refiere a un agente que efectúa la reducción de la señalización de Notch3, como se define anteriormente, y no afecta significativamente a la señalización por otro receptor de Notch (Notch1, 2 o 4 en los mamíferos).
Un "anticuerpo antagonista anti-Notch3" es un anticuerpo anti-Notch3 (incluyendo un anticuerpo anti-RRN de Notch3) que efectúa la reducción de la señalización de Notch3, como se ha definido anteriormente.
La referencia a "anticuerpo 256A-4 y 256A-8", individualmente o en cualquier combinación, significa los anticuerpos monoclonales de ratón designados 256A-4 que comprenden las región variable de cadena pesada de SEC ID NO: 5 y la región variable de cadena ligera de SEC ID NO: 6; y 256A-8 que comprende la región variable de cadena pesada de SEC ID NO: 7 y la región variable de cadena ligera de SEC ID NO: 8; de la publicación de solicitud de patente de EE.UU. n.º 2008/0226621 A1.
El término "antagonista" se refiere a un agente que inhibe significativamente (ya sea parcial o completamente) la actividad biológica de una molécula diana.
Un "anticuerpo que se une a la ICD de Notch3 activada" se refiere a un anticuerpo que se une a la ICD de la Notch3 activada de modo que el anticuerpo es útil para distinguir la ICD de Notch3 activada de la Notch3 que comprende un TMN intacto.
El término "anticuerpo", en el presente documento, se usa en el sentido más amplio y abarca específicamente anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos) formados a partir de al menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre que muestren la actividad biológica deseada.
Un anticuerpo "aislado" es aquel que se ha identificado y separado y/o recuperado a partir de un componente de su ambiente natural. Los componentes contaminantes de su ambiente natural son materiales que interferirían con usos de investigación, de diagnóstico o terapéuticos del anticuerpo, y pueden incluir enzimas, hormonas, y otros solutos proteicos o no proteicos. En algunas realizaciones, se purifica un anticuerpo (1) a más de un 95 % en peso de anticuerpo determinado mediante, por ejemplo, el método de Lowry, y en algunas realizaciones, hasta más del 99 %
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