ES2580404T3

ES2580404T3 - Compuestos de azetidina, composiciones y su uso como inhibidores de hepóxido-hidrolasa soluble

Info

Publication number: ES2580404T3
Application number: ES12781301.2T
Authority: ES
Inventors: Simona M. Ceccarelli; Carine GUEROT; Henner Knust
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2011-11-01
Filing date: 2012-10-29
Publication date: 2016-08-23
Anticipated expiration: 2032-10-29
Also published as: MX2014003920A; BR112014010407A2; US20140323462A1; US20130109668A1; HK1195299A1; CN103958516B; RU2014120373A; KR20140095515A; EP2773644B1; US9139593B2; RU2615995C2; EP2773644A1; CA2848824A1; US8809552B2; JP2014534224A; JP5778353B2; CN103958516A; WO2013064467A1; KR101646858B1

Abstract

Un compuesto de la fórmula I: R1-L1-A-L2-R2 en donde, A se selecciona de entre el grupo consistente en Ia, Ib ó Ic:**Fórmula** en donde, X es N ó CH; Y es NH ó CH2; ó**Fórmula** en donde, X es NH ó CH2; Y es N ó CH; ó**Fórmula** en donde L1 es un enlace, -(CH2)1-3-, -NH-(CH2)0-3-C(O)-, -(CH2)0-3-C(O)-, -(CH2)0-3-SO2- ó -(CH2)0-3-NR3-C(O)-; L2 es un enlace, -(CH2)1-3-, -C(O)-(CH2)0-3-NH-, -NH-(CH2)0-3-C(O)-NH-, -(CH2)0-3-C(O)-, -(CH2)0-3-SO2-, ó -(CH2)0- 3-NR3-C(O)-; R1 es fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, adamantilo, ó -(CH2)1-3-fenilo, en donde, dicho fenilo, heteroarilo ó adamantilo, se encuentra insustituido o sustituido por uno a tres R5; R2 es fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros ó -(CH2)1-3-fenilo, en donde, dicho fenilo ó heteroarilo, se encuentra insustituido ó sustituido por uno a tres R5; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R 4 es hidrógeno o alquilo inferior; R5 es halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ó -C(O)OR4, ó estereoisómeros, tautómeros ó sales de éstos, farmacéuticamente aceptables, con la excepción de (4-bromofenil)[6-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,6- diazaespiro[3,3]hept-1-il]metanona, y con la condición de que, cuando L2 es -C(O)-NH-, L1 no sea -CH2-, y con la condición de que, cuando L2 es -CH2-, L1 no sea un enlace, y con la condición de que, cuando L2 es -SO2-, L1 no sea -CH2- y con la condición de que L1 y L2 sean diferentes.

Description

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DESCRIPCION

Compuestos de azetidina, composiciones y su uso como inhibidores de hepoxido-hidrolasa soluble. SECTOR DE APLICACION

La presente invencion, se refiere a derivados de azetidina, de utilidad para la terapia y / o profilaxis en un paciente, y de una forma particular, a inhibidores de la Epoxido-Hidrolasa Soluble (sEH - [de sus iniciales en idioma ingles, correspondientes a Soluble Epoxide Hidrolase] -). Los compuestos en cuestion, son de utilidad para el tratamiento de enfermedades mediatizadas por sEH, incluyendo a los estados de enfermedades genitourinarias, a los estados de enfermedades con dolor, a los estados de enfermedades respiratorias, a los estados de enfermedades cardiovasculares, a los estados de enfermedades metabolicas, a los estados de enfermedades neurologicas, a los estados de enfermedades inmunologicas, a los estados de enfermedades inflamatorias, al cancer, a la neuropatfa, a la apoplejfa, a la disfuncion endotelial, a la prevencion de eventos isquemicos, y a la proteccion de los organos finales.

Las hepoxido-hidrolasas, son un grupo de enzimas, las cuales catalizan la adicion de agua a un epoxido, dando ello como resultado un diol vecinal (vease, a dicho efecto, el trabajo de Hammock et al (1997) en Comprehensive Toxicology: Biotransformation -, Toxicologfa Comprensiva: Biotransformacion -, ((Elsevier, New York), paginas 283 - 305). Diversos tipos de epoxido-hidrolasas, se han venido caracterizando en los mairnferos, incluyendo a la epoxido- hidrolasa soluble (sEH), tambien conocida como epoxido-hidrolasa citosolica, colesterol epoxido-hidrolasa, leucotrieno A4 (LTA4) hidrolasa, hepoxilin epoxido-hidrolasa, y epoxido-hidrolasa microsomal (mEH, de sus iniciales en idioma ingles, correspondientes microsomal epoxide hidrolas] -) (vease, a dicho efecto, el trabajo de Fretland y Omiecinski, en Chemico-Biological Interactions, - Interacciones qmmico-biologicas, 129: 41 - 59 (2000)). Las hepoxido-hidrolasas, se han venido encontrado en una gran variedad de tejidos, en los vertebrados, incluyendo al corazon, a los rinones, y al tugado.

La sEH en humanos (hsEH, EPHX2), es una enzima homodimerica bifuncional, la cual se encuentra localizada en ambos, el citosol y las peroxisomas, con actividad hidrolasa y fosfatasa (vease, a dicho, efecto el trabajo de Newman et al, en Prog. Lipid Res, 44: 1 - 51 (2005)). De una forma espedfica, la formacion de hidrolasa C-terminal de la sEH, transforma cuatro regioisomeros de los acidos epoxieicosatrienoicos (EETs), a saber, los acidos 5,6-, 8,9, 11,12- y 14,15-epoxieicosatrienoico (EETs). Los productos generados mediante la hidrolisis de estos substratos, son los acidos dihidroxieicosatrienoico, o DHETS, o el acido 5,6-, 8,9-, 11,12-, y 14,15-dihidroxieicosatrienoico, respectivamente, en donde, los efectos biologicos de los EETs, se encuentran disminuidos o eliminados (vease, a dicho efecto, el trabajo de Yu et al., en Circ. Res, 87: 992 - 7 (2000)). Asf mismo, son tambien conocidos como siendo substratos, los epoxidos del acido linolenico, los cuales son conocidos como leuctoxina o isoleucotoxina. Ambos, los EETs y las leucotoxinas, se generan mediante miembros de la familia del citocromo P450 monooxigenasa (vease, a dicho efecto, el trabajo de Capdevila et al., en J. Lipid Res., 41: 163 - 181 (2000)). Los requerimientos estructurales para la sEH, han sido descritos recientemente (vease, a dicho efecto, el trabajo de Morisseau et al., en Biochem. Pharmacol. 63: 1599 - 1608 (2002)), y se ha determinad asf mismo, tambien, la estructura de los cristales, asf como las estructuras de los co-cristales, con inhibidores (vease, a dicho efecto, el trabajo de Argiriadi et al., en Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 10637 - 10642 (1999)). Se ha descrito asf mismo, tambien, una gran variedad de inhibidores de la sEH (vease, a dicho efecto, el trabajo de Mullin y Hammock, en Arch. Biochem. Biophys. 216: 423 - 439 (1982), el trabajo de Morisseau et al., en Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 8849 - 8854 (1999), y el trabajo de McElroy et al., en J. Med. Chem. 46: 1066 - 1080 (2003)). Se ha descrito, recientemente, una actividad fosfatasa para las formas fosforilizadas de hidroxiacidos grasos insaturados, para la hepoxido-hidrolasa, convirtiendo a esta en un enzima bifuncional (vease, a dicho efecto, el trabajo Newman et al., en Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100: 1558 - 1563 (2003)).

El rol fisiologico de los EETs, se ha establecido, de la mejor forma, en la vasodilatacion de los lechos vasculares. Las evidencias acumuladas, evidencian el hecho de que los EETs, funcionan, de hecho, como factores hiperpolilarizantes derivados del endotelio o EDHFs (de sus iniciales en idioma ingles, correspondientes a endothelium-derived hyperpolarizing factors), (vease, a dicho efecto, el trabajo de Campbell et al., en Circ. Res. 78: 415 - 423 (1996)). Los EETs, se forman en las celulas endoteliales, inducen la vasodilatacion en las celulas del musculo liso vascular, mediante un mecanismo, el cual tiene como resultado la activacion de los canales de potasio "maxi K", con la consiguiente hiperpolarizacion y relajacion (vease, a dicho efecto, el trabajo de Hu y Kim, en Eur. J. Pharmacol. 230: 215 - 221 (1993)). Se ha mostrado el hecho de que, el 14,15-EET, ejerce sus efectos fisiologicos, uniendose a los receptores de la superficie celular, los cuales se regulan mediante el AMP dclica intracelular, y mediante un mecanismo de transduccion de senal, el cual involucra a la protema quinasa A (vease, a dicho efecto, el trabajo de Wong et al., en J. Lipid Med. Cell Signal. 16: 155 - 169 (1997)). Mas recientemente, se ha demostrado el hecho consistente en que, esta relajacion dependiente de los EET, en el musculo liso coronario, acontece mediante una protema de union a nucleotidos de guanina Gsa, acompanada de un ADP-ribosilacion (vease, a dicho efecto, el trabajo de Li et al., en Circ. Res. 85: 349 - 56 (1999)). De una forma alternativa, el canal cationico TRPV4, ha mostrado, recientemente, el hecho de que este se activa mediante el 5,6-EET, en las celulas endoteliales vasculares de la aorta del raton (vease, a dicho efecto, el trabajo de Watanabe et al., en Nature 424: 434 - 438 (2003)). Este hecho, ha generado un interes en los EETs y la epoxido-hidrolasa, como objetivos o dianas para los

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antihipertensivos. De hecho los ratones macho sEH-knockout, tienen una presion sangumea reducida, si se compara con los controles del tipo salvaje (vease, a dicho efecto, el trabajo de Sinal et al., en J. Biol. Chem. 275: 40504 - 40510 (2000)). Adicionalmente, ademas, la inhibicion de la sEH, en la ratas espontaneamente hipertensivas, provocaba una reduccion de la presion sangumea (vease, a dicho efecto, el trabajo de Yu et al., en Circ. Res. 87: 992 - 998 (2000)).

Las simulaciones de los EET, o las intervenciones farmacologicas para bien ya sea incrementar la smtesis de los EETs, o bien ya sea prevenir la degradacion de los EETs (con unos niveles reducidos de DHETs), se han propuesto como una estrategia terapeutica potencial, para una variedad de enfermedades. Se ha postulado asf mismo, tambien, de una forma adicional, el hecho de que, la inhibicion de la trayectoria de NF-kappaB, resultante de la inhibicion de la sEH, podna tener unos efectos terapeuticos, en cuanto a lo referente a una variedad de estados de enfermedades (vease, a dicho efecto, el trabajo de Shen, en Expert Opin. Ther. Patents, 20 (7): 941 - 956 (2010)).

Los inhibidores de la sEH, han demostrado ser de utilidad para el tratamiento de los estados de enfermedades inflamatorias, tales como, por ejemplo, las consistentes en la artritis reumatoide, y en los estados de enfermedades cardiovasculares, tales como la hipertension, el infarto de miocardio, las enfermedades renales, y la apoplejfa isquemica (vease, a dicho efecto, el trabajo de Fang et al, en Drugs of the Future, - Farmacos del futuro -, 34 (7): 579 - 585 (2009), el trabajo de Shen, en Expert Opin. Ther. Patents, 20 (7): 941 - 956 (2010), la patente estadounidense US 2007 0 117 782; y el documento de publicacion de la patente internacional wO 2003 / 002 555).

Se reivindico una indicacion adicional de los inhibidores de la sEH, para la neuropatfa, en los pacientes aquejados de diabetes del tipo II (veanse, a dicho efecto, la patente estadounidense U S 2009 0 018 092 y el documento de publicacion de patente internacional WO 2005 / 089 380).

Los inhibidote de la sEH, puede ser de utilidad para el tratamiento de los estados de enfermedades genitourinarias, incluyendo a los estados de desordenes o trastornos del musculo liso, tales como los consistentes en la disfuncion erectil, en la vejiga hiperactiva, en las contracciones uterinas, y en smdrome de intestino irritable (veanse, a dicho efecto, la patente estadounidense U S 2009 0 270 452, la patente estadounidense U S 2009 082 402, y el documento de publicacion de la patente internacional WO 2008 / 074 678). Los inhibidores de sEH, se propusieron para reducir la infiltracion pulmonar mediante neutrofilos (veanse, a dicho efecto, la patente estadounidense US 2005 0 222 252, y la publicacion del documento de patente internacional WO 2005 / 094 373), y estos parecieron ser sinergicos en la reduccion del numero de neutrofilos en el pulmon, indicando el hecho de que, los inhibidores de la sEH, pueden ser de utilidad para tratar los estados de enfermedades pulmonares obstructivas, los estados de enfermedades restrictivas de las vfas respiratorias, y el asma (vease, a dicho efecto, el trabajo de Shen, en Expert Opin. Ther. Patents, 20 (7): 941 - 956 (2010), y la patente estadounidense U S 2005 0 222 252).

Los inhibidores de la sEH, se reivindicaron asf mismo, tambien, como siendo de utilidad en el tratamiento del dolor neuropatico (vease, a dicho efecto, la publicacion del documento de patente internacional WO 2009 / 062 073).

Los inhibidores de la sEH, se reportaron asf mismo, tambien, como siendo de utilidad en los smdromes metabolicos, incluyendo a la obesidad, a la hipertension, a la diabetes, y a la hipercolesterolemia (vease, a dicho efecto, el trabajo de Shen, en Expert Opin. Ther. Patents, 20(7): 941 - 956 (2010), y la patente estadounidense US 2008 0 221 105).

Segun parecfa, los inhibidores de la sEH, son efectivos en el tratamiento de los estados de enfermedades inmunologicas y autoinmunologicas, mediatizados por linfocitos T (vease, a dicho efecto, la publicacion del documento de patente WO 2000 / 23 060).

Estudios adicionales, revelaron el efecto de los inhibidores de la sEH, en la reduccion del dano procedente de la apoplejfa (vease, a dicho efecto, la patente estadounidense US 2006 0 148 744).

Los objetos de la presente invencion, son nuevos compuestos de la formula I, estereoisomeros, tautomeros o sales de estos, farmaceuticamente aceptables, siendo, los citados compuestos, para el tratamiento de enfermedades mediatizadas por sEH, incluyendo a los estados de enfermedades genitourinarias, los estados de enfermedades del dolor, los estados de enfermedades respiratorias, los estados de enfermedades cardiovasculares, los estados de enfermedades metabolicas, los estados de enfermedades neurologicas, los estados de enfermedades inmunologicos, los estados de enfermedades inflamatorias, el cancer, la nefropatfa, la apoplejfa, al disfuncion endotelial, la prevencion de eventos isquemicos, y la proteccion de organos finales, y medicamentos basados en el un compuesto en concordancia con la invencion, en el control o la prevencion de enfermedades.

RESUMEN DE LA INVENCION

La presente invencion, se refiere a derivados de azetidina de la Formula I:

R1-L1-A-L2-R2 I

en donde

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A se selecciona de entre el grupo consistente en la, Ib or Ic:

imagen1

en donde

X es N o CH;

Y es NH o CH2; o

x Y

It

en donde

X es NH o CH2;

Y es N o CH; o

imagen2

imagen3

imagen4

Ic;

en donde

L1 es un enlace, -(CH2)i-3-, -NH-(CH2)0-3-C(O)-, -(CH2)0-3-C(O)-, -(CH2)0-3-SO2- o -(CH2)0-3-NR3-C(O)-;

L2 es un enlace, -(CH2)i-3-, -C(O)-(CH2)0-3-NH-, -NH-(CH2)0-3-C(O)-NH-, -(CH2)0-3-C(O)-, -(CH2)0-3-SO2- o -(CH2)0-3- NR3-C(O)-;

R1 es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, adamantilo, o -(CH2)1-3-fenilo, en donde tal fenilo, heteroarilo o adamantilo, se encuentra insustituido o sustituido por uno a tres R5;

R2 es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o -(CH2)i-3-fenilo, en donde tal fenilo o heteroarilo se encuentra insustituido o sustituido por uno a tres R5;

R3es hidrogeno o alquilo inferior;

R4es hidrogeno o alquilo inferior;

R5es halogeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, o -C(O)OR4, o

estereoisomeros, tautomeros o sales de estos, farmaceuticamente aceptables, con la excepcion de (4-bromofenil)[6- [(4-metilfenil)sulfonil]-1,6-diazaespiro[3,3]hept-1-il]metanona, 6-[(4-metilfenil)sulfonil]-1-(fenilmetil)-1,6-diazaespiro- [3,3]-heptano, 2,6-bis[(4-metilfenil)sulfonil]-2 6-diazaespiro[3,3]heptano y 2-fenil-6-(fenilmetil)-2,6-diazaespiro[3,3]- heptano, con la condicion de que, cuando L2 es -C(O)-NH-, L1 no sea -CH2-, con la condicion de que, cuando L2 es -CH2-, L1 no es un enlace, con la condicion de que, cuando L2 es -SO2-, L1 no sea -CH2-, y con la condicion de que, L1 y L2sean diferentes.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

Definiciones

Los terminos tecnicos y cient^ficos, los cuales se utilizan aqrn, en este documento de solicitud de patente, tienen los significado comunmente entendido por parte de una persona experta en el arte especializado de la tecnica a la cual pertenece la presente invencion, a menos de que estos se definan de otro modo. Las referencias estandar las cuales exponen los principios generales de la farmacologfa, incluyen a la obra de Goodman y Gilman titulada The Pharmacological Basis of Therapeutics, - Bases farmacologicas de la terapeutica -, 10a Edicion, McGraw Hill

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Companies Inc., New York (2001).

La frase “un”, o “ una” entidad, tal y como esta se utiliza aqrn, en este documento de solicitud de patente, se refiere a una o mas de dichas entidades; as^ por ejemplo, un compuesto, se refiere a uno o mas compuestos, o a por lo menos un compuesto. Como tales, los terminos “un” (o “una”), uno o mas (o “una o mas”), y “por lo menos uno” (o “por lo menos una”), pueden utilizarse aqrn, en este documento de solicitud de patente, de una forma intercambiable.

Tal y como este se utiliza aqrn, en esta especificacion, bien ya sea en una frase transicional, o bien ya sea en el cuerpo de la cadena, los terminos “comprende(n)”, y “que comprende(n)” (o “comprendiendo”), deben interpretarse como teniendo un significado abierto. Esto significa el hecho de que, los terminos, deben interpretarse como siendo sinonimos con las frases “que tiene(n) por lo menos” (o “teniendo por lo menos”), o “que incluye(n) por lo menos” (o “incluyendo por lo menos”). Cuando este se utiliza en el contexto de un proceso, el termino “comprendiendo” (o “que comprende”, significa el hecho de que, el proceso en cuestion, incluye por lo meno las etapas mencionadas, pero que este puede incluir etapas adicionales. Cuando este se utiliza en el contexto de un compuesto o una composicion, el termino “comprendiendo” (o “que comprende(n)”, significa el hecho de que, el compuesto o composicion, incluye por lo menos los rasgos distintivos o caractensticas, o componentes, pero que este puede tambien incluir, asf mismo, rasgos distintivos o caractensticas o componentes adicionales.

Tal y como este se utiliza aqrn, en este documento de solicitud de patente, y a menos de que se indique espedficamente de una forma distinta, la palabra “o”, se utiliza en el sentido “inclusivo” de “y / o”, y no en el sentido “exclusivo” de “o / O” (o bien ya sea / o bien ya sea”)

Tal y como estos se utilizan aqrn, en este documento de solicitud de patente, y a menos de que se indique de otro modo, los terminos “incluyendo” y “(que) incluye(n)”, se usan en sentido de “incluyendo, pero no de una forma limitada”.

El termino “alquilo, tal y como este se utiliza aqrn, en este documento de solicitud de patente, significa un radical hidrocarburo, monovalente, de cadena lineal o de cadena ramificada, el cual tiene de uno a siete atomos de carbono (alquilo C1-C7). De una forma particular, alquilo es "alquilo", alquilo (C1-C6). Co se refiere a un enlace. Los ejemplos de grupos alquilo, incluyen a metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2- propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo, (n- pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo, (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo, (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3) y 1-heptilo.

Los terminos “haloalquilo” o “haloalquilo inferior”, se refiere a “alquilo” o “alquilo inferior”, de la forma la cual se ha definido aqrn, en este documento de solicitud de patente, en donde, uno o mas atomos de carbono, se encuentran sustituido por uno o mas atomos de halogeno.

El termino “alcoxi”, tal y como este se utiliza aqrn, en este documento de solicitud de patente, significa un grupo -O- alquilo, en donde, “alquilo”, es tal y como este se ha definido anteriormente, arriba, tal como metoxi, etoxi, n- propiloxi, Z-propiloxi, n-butiloxi, /-butiloxi, f-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluyendo a sus isomeros. “Alcoxi inferior", tal y como este se utiliza aqrn, en este documento de solicitud de patente, denota un grupo "alcoxi", con un "alquilo inferior", tal y como este se ha definido, previamente, arriba.

Los terminos "haloalcoxi" o "haloalcoxi inferior" se refieren a un grupo "alcoxi" o "alcoxi inferior", en donde, uno o mas atomo de carbono, se encuentran sustituidos con uno o mas atomos de halogeno.

"Halo" o "halogeno", se refiere a F, Cl, Br, o I.

El termino "heteroarilo", se refiere radicales carboxflicos aromaticos de 5 o 6 miembros, en los cuales, por lo menos un atomo del anillo, es un nitrogeno, consistiendo, el resto de los atomos del anillo, en carbono. Los ejemplos para "heteroarilo", incluyen a los pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo. De una forma particular, "heterarilo", es pirimidinilo.

El termino “estado de enfermedad genitourinaria”, se refiere a estados de enfermedades, los cuales se encuentran asociados con el tracto urinario, incluyendo a la vejiga interactiva; a la obstruccion de la salida; a la insuficiencia de la salida; a la hiperplasia prostatica benigna; a la cistitis intersticial, a la disfuncion erectil varonil, y a la hipersensibilidad pelvica. De una forma particular, los compuestos de la presente invencion, pueden ser de utilidad en el tratamiento de los smtomas asociados con los estados de enfermedades anteriormente mencionados, arriba, tales como, por ejemplo, la urgencia, la frecuencia, la capacidad alterada de la vejiga, la incontinencia, el umbral de la miccion, las contracciones de la vejiga inestable, la espasticidad del esfmter, la hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogenica), la inestabilidad del detrusor, la hiperplasia prostatica benigna (BPH - [de sus siglas, en idioma ingles, correspondientes a benign prostatic hyperplasia] -), la enfermedad de la estructura uretral, los tumores, las reducidas

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tasas de caudal de flujo, la dificultad en iniciar la miccion, la urgencia, la hipermovilidad uretral, la deficiencia intrmseca del esfmter, la incontinencia mezclada, la incontinencia por estres, el dolor pelvico, la cistitis (celular) intersticial, la prostatodinia, la prostatitis, la vulvudinia, la uretritis, la orquialgia, y otros smtomas relacionados con la vejiga hiperactiva.

El termino “estado de enfermedad”, se refiere a cualquier enfermedad, condicion, smtoma, trastorno, o indicacion. “Estado de enfermedad respiratoria”, se refiere a todos los estados de enfermedades del tracto respiratorio, incluyendo a la bronquitis aguda; al asma; a la bronquitis cronica; a la influenza; a la fibrosis pulmonar; al smdrome de la muerte infantil subita; al smdrome de dificultad respiratoria en el adulto; a la enfermedad pulmonar intersticial; y a la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD - [de sus siglas, en idioma ingles, correspondientes a chronic obstructive pulmonary disease] -)

“Estados de enfermedad del dolor”, significa cualquier estado de enfermedad del dolor, incluyendo al dolor neuropatico; al dolor inflamatorio; al dolor quirurgico; al dolor visceral; al dolor dental; al dolor premestrual; al dolor central; a dolor cronico; a dolor debido a las quemaduras; al dolor debido a la migrana o cefalea en racimos; el dolor debido a la lesion de los nervios; el dolor debido a la neuritis; las neuralgias; el dolor debido al envenenamiento; el dolor debido a lesion isquemica; el dolor del cancer; el dolor relacionado con la infeccion vmca, parasitica o bacteriana; la lesion post-traumatica; o el dolor asociado con el smdrome del intestino irritable.

“Estados de enfermedad metabolica”, significa cualquier estado de enfermedad metabolica, incluyendo a la obesidad; la hipertension; la diabetes; y las dislipidemias, incluyendo a la hipercolesterolemia.

“Estados de enfermedad inflamatoria”, significa cualesquiera estados de enfermedad, caracterizados por una inflamacion, incluyendo a la inflamacion renal; a la inflamacion hepatica; a la inflamacion vascular; a la inflamacion del pulmon; a las enfermedades inflamatorias relacionadas con los ojos; a la artritis reumatoidea (RA); la enfermedad del intestino inflamatorio; a la enfermedad de Crohn; a la colitis ulcerante; a la psoriasis; a la dermatitis por contacto; a las reacciones retardadas de hipersensibilidad; a la colitis ulcerante; a la rinitis alergica; o a la dermatitis atopica. De una forma particular, el estado de enfermedad inflamatoria, es la artritis reumatoidea (RA).

“Estados de enfermedades cardiovasculares”, significa los estados de enfermedad, los cuales involucran al corazon o a los vasos sangumeos, incluyendo a la hipertrofia cardfaca; la arritmia cardfaca; la cardiomiopatfa, la enfermedad coronaria del corazon; la asterosclerosis; la restenosis; la cardiomegalia; el infarto de miocardio; o el fallo cardfaco congestivo.

“Estados de enfermedad neurologica”, significa cualesquiera estados de enfermedad del sistema nervioso, incluyendo a la enfermedad de Alzheimer; a la enfermedad de Pick; a la enfermedad corticobasal; a la palsia supranuclear progresiva; a la demencia frontotemporal y parkinsonismo, a la esclerosis lateral amiotrofica; al smdrome de Gillain-Barre; al smdrome de Mobius,; y al smdrome de Tourette.

“Apoplejfa”, significa una apoplejfa o hemorragico (embolia), de una forma particular, una apoplejfa isquemica.

“Proteccion de los organos finales”, se refiere a la proteccion de los organos mayores alimentados por el sistema circulatorio, de los danos debidos a una hipertension, una hipotension, o una hipovolemia incontroladas, incluyendo a la proteccion renal, a la proteccion de cerebro, y a la proteccion cardfaca.

“Eventos isquemicos”, significa a los eventos relacionados con la cascada isquemica, incluyendo a las lesiones de reperfusion.

“Estados de enfermedades inmunologicas”, incluye (1) estados de enfermedades autoinmunes, (2), estados de enfermedad asociadas con las respuestas inmunes mediatizadas por los linfocitos T, (3) los transplantes; a los rechazos alograficos y xenograficos, y (4) la enfermedad relativa al injerto versus huesped.

“Estados de enfermedades autoinmunes”, significa cualesquiera estados los cuales se generen mediante una respuesta inmune hiperactiva del cuerpo, contra las substancias y los tejidos los cuales se encuentran normalmente presentes en el cuerpo, incluyendo a los siguientes estados de enfermedades: la tiroiditis de Hashimoto; el lupus heritematoso sistemico; la autoinmunidad de los receptores; la anemia hemolttica autoinmune; la purpura trombocitopenica autoinmune; la hepatitis autoinmune; la esclerodermia; la polimiositis; la anemia perniciosa; al enfermedad de Addison idiopatica; la resistencia adrenergica a los farmacos; la urticaria y la dermatitis atopica; el engioedema autoinmune; la anemia aplasica autoinmune; la disautonomfa autoinmune; la hepatitis autoinmune; la hiperlipidemia autoinmune; la inmunodeficiencia autoinmune; la enfermedad autoimune del ofdo medio (AIDP - [de sus siglas en idioma ingles, correspondientes a autoimmune inner ear disease] -); la miocarditis autoimune; la pancreatitis autoinmune; la retinopatfa autoinmune; la purpura trompocitopenica autoinmune (ATP); y la urticaria autoinmune.

“Enfermedad asociada con las respuestas inmunes mediatizadas por linfocitos T”, significa cualesquiera estados de enfermedad asociados con las respuestas inmunes mediatizadas por linfocitos T, incluyendo a los siguientes

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estados de enfermedades: la esclerosis multiple; la psoriasis; los eritemas; la queratitis; la enfermedad de Crohn; la rinitis; el eczema; la sensibilidad fotoalergica; el shock por endotoxinas; y la sarcoidosis.

Los terminos “cancer”, y “canceroso”, se refieren o describen a una condicion o trastorno fisiologico, o bien la describe, en los pacientes, los cuales se caracteriza por un crecimiento celular no regulado. Un “tumor”, comprende una o mas celulas cancerosas. Los ejemplos de cancer, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a estos, al carcinoma; al linfoma; al blastoma; al sarcoma, y a la leucemia o malignidades linfoides. De una forma mas particular, los ejemplos de tales tipos de cancer, incluyen al cancer de celulas escamosas (tal como, por ejemplo, el cancer de celulas cancerosas epiteliales), al cancer de pulmon, incluyendo al cancer de pulmon de celulas pequenas, al cancer de pulmon de celulas no pequenas “ NSCLC” (de sus siglas en ingles, correspondientes a “nonsmall cell lung cancer”); al adenocarcinoma de pulmon y al carcinoma escamoso del pulmon; al cancer del peritoneo; al cancer hepatocelular; al cancer gastrico o del estomago, incluyendo al cancer gastrointestinal, al cancer pancreatico; al glioblastoma; al cancer cervical; al cancer de ovario; al cancer de hngado; al cancer de vejiga; al hepatoma; al cancer de mama; al cancer de mama, al cancer de colon, al cancer rectal, al cancer colorrectal; al carcinoma endometrial o uterino; al carcinoma uterino; al carcinoma de las glandulas salivales; al cancer renal o del rinon; al cancer de prostata, al cancer de vulva; al cancer de tiroides; al carcinoma hepatico, al carcinoma anal, al carcinoma de pene, asf como al cancer de la cabeza y del cuello.

La frase “cantidad terapeuticamente efectiva”, significa una cantidad de un compuesto de la presente invencion, la cual, (i) trata lo previene el estado de enfermedad particular, (ii) atenua, mejora o elimina uno o mas smtomas del estado de enfermedad particular, o (iii) evita o retarda el inicio de uno o de mas smtomas del estado de enfermedad particular, los cuales se describen aqrn, en este documento de solicitud de patente. En el caso del cancer, la cantidad terapeuticamente efectiva del farmaco, puede reducir el numero de celulas cancerosas; reducir el tamano del tumor; inhibir (es decir, enlentecer en alguna extension y, de una forma preferible, parar) la infiltracion de las celulas cancerosas en los organos perifericos; inhibir (a saber, enlentecer en alguna extension y, de una forma preferible, parar) la metastasis tumoral; inhibir en alguna extension el crecimiento del tumor; y / o liberar, en alguna extension, uno o mas de los smtomas asociados con el cancer. En cuanto a la medida o extension en la que el farmaco puede evitar o prevenir el crecimiento y / o eliminar (matar) las celulas cancerosas existentes, este puede tratarse de un farmaco citostatico y / o citotoxico. Para la terapia contra el cancer, puede medirse la eficacia, tal como, por ejemplo, mediante la valoracion del tiempo de la progresion de la enfermedad (TTP -[de sus siglas en idioma ingles, correspondientes a disease progresion] -) y / o determinando la tasa de respuesta (RR -[del ingles, response rate] -). En el caso de los estados de enfermedades inmunologicas, la cantidad terapeuticamente efectiva, es una cantidad suficiente para hacer decrecer o aliviar una desorden o trastorno alergico, los smtomas de un estado de enfermedad autoinmune y / o inflamatorio, o los smtomas de una reaccion inflamatoria aguda (tal como, por ejemplo, el asma).

El termino “estereoisomeros”, se refiere a compuestos los cuales tienen una constitucion qmmica identica, pero que difieren en cuanto a lo referente a la organizacion u orden de disposicion de los atomos o de los grupos de atomos, en el espacio. Los estereoisomeros, incluyen a los diasteromeros, a los anantiomeros, y por el estilo.

“Diastereomero”, se refiere a un estereoisomero con dos centros o con mas centros de quiralidad, y cuyas moleculas no son imagenes especulares, la una con respecto a la otra. Los diastereomeros, tienen unas propiedades ffsicas diferentes, tales como, por ejemplo, las consistentes en los puntos de fusion, en los puntos de ebullicion, y en las propiedades espectrales, y las reactividades. Las mezclas de diastereomeros, pueden separarse, mediante procedimientos analtticos de alta resolucion, tales como los consistentes en la electroforesis y la cromatograffa.

“Enantiomeros”, se refiere a dos estereoisomeros de un compuesto, los cuales no son imagenes especulares superpuestas, la una con respecto a la otra.

Las definiciones y convenciones estereoqmmicas las cuales se utilizan aqrn, en este documento de solicitud de patente, de una forma general, siguen las instrucciones de S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, - Diccionario de terminos qmmicos -, (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compuestos", - Estereoqmmica de los compuestos organicos -, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Muchos compuestos organicos, existen en formas activas, es decir, estos tienen la capacidad de hacer girar el plano de la luz polarizada en el plano. En la descripcion de un compuesto opticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se utilizan para denotar la configuracion absoluta de una molecula, alrededor de su centro o centros quiral(es). Los prefijos d y l, o (+) y (-), se emplean para designar el signo de rotacion de la luz polarizada en el plano, mediante el compuesto, significando, (-) o 1, el hecho de que, el compuesto, es levorrotatorio. Un compuesto, el cual lleva el prefijo (+), o d, es dextrorrotatorio. Para una estructura qmmica dada, estos estereoisomeros, son identicos, excepto en cuanto a lo referente al hecho consistente en que, estos, son imagenes especulares, la una con respecto a la otra. A un estereoisomero espedfico, se le puede tambien hacer referencia, asf mismo, como un enantiomero, y a una mezcla de tales tipos de isomeros, se le hace tambien referencia, a menudo, como una mezcla enantiomerica. A una mezcla 50 : 50 de enantiomeros, se le hace referencia como una mezcla racemica o como un racemato, el cual puede acontecer, allf en donde no haya habido una esteroseleccion o estereoespecificidad en una reaccion qmmica o en un proceso qmmico. Los terminos “mezcla racemica” y “racemato”, se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantiomericas, desprovistas de actividad optica.

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El termino “tautomero”, o “forma tautomerica”, se refiere a isomeros estructurales de diferentes energfas, los cuales son inconvertibles, via una barrera de baja energfa. Asf, por ejemplo, los tautomeros protonicos (a los cuales se les conoce asf mismo, tambien, con el nombre de tautomeros prototopicos), incluyen a interconversiones, via la migracion de un proton, tal como isomerizacion de ceto-enoles y de imina - enamina. Los tautomeros de valencia, incluyen a interconversiones mediante la reorganizacion de algunos de los electrones de enlace.

La frase “sales farmaceuticamente aceptables”, tal y como estas se utilizan aqm, en este documento de solicitud de patente, se refiere a sales organicas o inorganicas, farmaceuticamente aceptables, de un compuesto al cual se encuentra comprendido mediante la presente invencion. Las sales farmaceuticamente aceptables, incluyen a ambas, las sales de adicion de acidos, y las sales de adicion de bases. Una sal farmaceuticamente aceptable, puede involucrar la inclusion de otra molecula, tal como la consistente en un ion acetato, un ion succionato, u otro contra- ion. El contra-ion, puede ser cualquier porcion, organica o inorganica, la cual estabilice la carga en el compuesto progenitor de origen. De una forma adicional, una sal farmaceuticamente aceptable, puede tener uno o mas atomos cargados en su estructura. En los casos, en donde, multiples atomos cargados, son parte de una sal farmaceuticamente aceptable, pueden tener multiples contra-iones. Asf de este modo, una sal farmaceuticamente aceptable, puede tener uno o mas atomos cargados y / o uno o mas contra-iones, tales como, por ejemplo, una sal dihidrocloruro o diformiato.

“Sal de adicion de acidos, farmaceuticamente aceptable”, se refiere a aquellas sales, las cuales retienen su efectividad y propiedades biologicas de las bases libres, y las cuales no son no deseables, ni desde el punto de vista biologico ni desde cualquier otro punto de vista, formadas con acidos organicos, tales como el acido clorhudrico, el acido bromlddrico, el acido sulfurico, el acido mtrico, el acido carbonico, el acido fosforico y por el estilo, y con acidos organicos, seleccionados entre las clases alifaticas, cicloalifaticas, aromaticas, aralifaticas, heterodclicas, carboxflicas, y sulfonicas de los acidos organicos, tales como los consistentes en el acido formico, el acido acetico, el acido propionico, el acido glicolico, el acido gluconico, el acido lactico, el acido piruvico, el acido oxalico, el acido malico, el acido maleico, el acido malonico, el acido sucdnico, el acido fumarico, el acido tartarico, el acido citrico, el acido aspartico, el acido ascorbico, el acido, glutamico, el acido antramlico, el acido benzoico, el acido cinamico, el acido mandelico, el acido embonico, el acido fenilacetico, el acido metanosulfonico, el acido etanosulfonico, el acido bencenosulfonico, el acido p-toluenosulfonico, y el acido salidclico.

El termino “sal de adicion de bases, farmaceuticamente aceptables”, incluye a aquellas sales derivadas de las bases inorganicas, tales como las sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio, de magnesio, de hierro, de zinc, de cobre, de manganeso, de aluminio, y por el estilo. Las sales de adicion de bases las cuales son particularmente destacables, son las sales de potasio, de sodio, de calcio y de magnesio. Las sales derivadas de las bases no toxicas farmaceuticamente aceptables, incluyen a las sales de aminas primarias, secundarias y terciaras, a las aminas sustituidas, incluyendo a las aminas sustituidas de origen natural, la aminas dclicas y las resinas de intercambio iones, basicas, tales como las resinas consistentes en la isopropilamina, la trimetilamina, la dietilamina, la trietilamina, la tripropilamina, la etanolamina, el 2-dietilaminoetanol, la trimetamina, la diciclohexilamina, la lisina, la arginina, la histidina, la cafema, la procama, la hidrabamina, la colina, la betama, la etilendiamina, la glucosamina, la metilglucamina, teobromina, las purinas, piperazina, la piperidina, la N-etilpiperidina, las resinas de poliamina, y por el estilo. Las bases organicas no toxicas particularmente destacables, son la isopropilamina, la dietilamina, la etanodiamina, la trometanina, la dicliclohexilamina, la colina y la cafema.

COMPUESTOS INHIBIDORES DE LA SEH

La invencion, se refiere a derivados de azetidina de formula I:

en donde,

R1-L1-A-L2-R2

I

A se selecciona de entre el grupo consistente en Ia, Ib o Ic:

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en donde, X es N o CH; Y es NH o CH2; o

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en donde, X es NH o CH2; Y es N o CH; o

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en donde

L1 es un enlace, -(CH2)i-3-, -NH-(CH2)o-3-C(O)-, -(CH2)o-3-C(O)-, -(CH2)o-3-SO2- o -(CH2)o-3-NR3-C(O)-;

L2 es un enlace, -(CH2)i-3-, -C(0)-(CH2)o-3-NH-, -NH-(CH2)o-3-C(0)-NH-, -(CH2)o-3-C(0)-, -(CH2)o-3-S02-, o -(CH2)o- 3-NR3-C(O)-;

R1 es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, adamantilo, o -(CH2)i-3-fenilo, en donde, dicho fenilo, heteroarilo o adamantilo, se encuentra insustituido o sustituido por uno a tres R5;

R2 es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o -(CH2)i-3-fenilo, en donde, dicho fenilo o heteroarilo, se encuentra insustituido o sustituido por uno a tres R5;

R3es hidrogeno o alquilo inferior;

R4 es hidrogeno o alquilo inferior;

R5es halogeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, o -C(O)OR4, o estereoisomeros, tautomeros o sales de estos, farmaceuticamente aceptables, con la excepcion de (4-bromofenil)[6-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,6- diazaespiro[3,3]hept-1-il]metanona, 6-[(4-metilfenil)sulfonil]-1-(fenilmetil)-1,6-diazaespiro[3,3]heptano, 2,6-bis[(4- metilfenil)sulfonil]-2,6-diazaespiro[3,3]heptano y 2-fenil-6-(fenilmetil)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano, con la condicion de que, cuando L2 es -C(O)-NH-, L1 no sea -CH2-, con la condicion de que, cuando L2 es -CH2-, L1 no sea un enlace, con la condicion de que, cuando L2 es -SO2-, L1 no sea -CH2- y con la condicion de que L1 y L2 sean diferentes.

Los compuestos de esta solicitud de patente, incluyen a por lo menos un grupo -C(=O)-NH- el cual exhibe una actividad inhibitoria inesperadamente mejorada, en comparacion con los analogos con otras cadenas laterales.

A menos de que se especifique de otro modo, la lmea rizadas, indica el lugar de un enlace.

En una forma de presentacion de la formula I, X es N, e Y es CH2:

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en donde

L1 es un enlace, -(CH2)o-3-C(0)-, -(CH2)o-3-S02-;

L2 es -C(0)-(CH2)o-3-NH-;

R3 es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde, dicho fenilo o heteroarilo se encuentra insustituido o sustituido por un R5;

R2 es fenilo o-(CH2)1-3-fenilo, en donde dicho fenilo, se encuentra insustituido o sustituido por dos R5;

R4 es hidrogeno;

R5 es -C(O)OR4, o

estereoisomeros, tautomeros o sales de estos, farmaceuticamente aceptables.

En una forma de presentacion de la formula lAa, L1 es un enlace, -C(O)- o -SO2-.

En una forma de presentacion de la formula lAa, L1 es un enlace, -C(O)- o -SO2-, y R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde, dicho fenilo o pirimidinilo, se encuentra insustituido o sustituido por un R5

En una forma de presentacion de la formula lAa, L1 es un enlace, -C(O)- o -SO2-, y R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde, dicho fenilo o pirimidinilo, se encuentra insustituido o sustituido por un R5 en la posicion 4.

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En una forma de presentacion de la formula lAa, L1 es un enlace, -C(O)- 0 -SO2- y R1 es fenilo 0 pirimidinilo, en donde, dicho fenilo 0 pirimidinilo, se encuentra insustituido 0 sustituido por un R5 en la posicion 4, y en donde R5 es -C(O)OR4.

En una forma de presentacion de la formula lAa, L1 es un enlace, -C(O)- 0 -SO2- y R1 es fenilo 0 pirimidinilo, en donde, dicho fenilo 0 pirimidinilo, se encuentra insustituido 0 sustituido por un R5 en la posicion 4, y en donde R5 es -C(O)OH.

En una forma de presentacion de la formula lAa, L1 es un enlace, -C(O)- 0 -SO2-, R1 es fenilo 0 pirimidinilo, en donde, dicho fenilo 0 pirimidinilo, se encuentra insustituido 0 sustituido por un R5 en la posicion 4, y en donde R5 es -C(O)OH, y L2 es -C(O)-NH-.

En una forma de presentacion de la formula lAa, L1 es un enlace, -C(O)- 0 -SO2-, R1 es fenilo 0 pirimidinilo, en donde, dicho fenilo 0 pirimidinilo, se encuentra insustituido 0 sustituido por un R5 en la posicion 4, y en donde R5 es - C(O)OH, L2 es -C(O)-NH, y R2 es-CH2-fenilo, insustituido 0 sustituido por dos R5

En una forma de presentacion de la formula lAa, L1 es un enlace, -C(O)- 0 -SO2-, R1 es fenilo 0 pirimidinilo, en donde, dicho fenilo 0 pirimidinilo, se encuentra insustituido 0 sustituido por un R5 en la posicion 4, y en donde R5 es -C(O)OH, L2 es -C(O)-NH, y R2 es -CH2-fenilo, insustituido 0 sustituido por dos R5 en las posiciones 2 y 4.

En una forma de presentacion de la formula lAa, L1 es un enlace, -C(O)- 0 -SO2-, R1 es fenilo 0 pirimidinilo, en

donde, dicho fenilo 0 pirimidinilo, se encuentra insustituido 0 sustituido por un R5 en la posicion 4, y en donde R5 es -C(O)OH, L2 es -C(O)-NH, y R2 es-CH2-fenilo, insustituido 0 sustituido por dos halogenos en las posiciones 2 y 4.

donde, dicho fenilo 0 pirimidinilo, se encuentra insustituido 0 sustituido por un R5 en la posicion 4, y en donde, R5 es - C(O)OH, L2 es -C(O)-NH, y R2 es-CH2-fenilo, insustituido 0 sustituido por dos -Cl en las posiciones 2 y 4.

En una forma de presentacion de la formula l, X es CH2, e Y es N:

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en donde

L1 es -NH-(CH2)0-3-C(O)-; 0 -(CH2)o-3-SO2-;

L2 es un enlace, -(CH2)1-3-, -C(O)-(CH2)o-3-NH- 0 -(CH2)o-3-SO2-;

R1 es fenilo, adamantilo 0 -(CH2)1-3-fenilo, en donde, dicho fenilo 0 adamantilo, se encuentra insustituido 0 sustituido por uno o dos R5;

R2 es fenilo 0-(CH2)1-3-fenilo, en donde, dicho fenilo, se encuentra insustituido 0 sustituido por uno o dos R5;

R5es halogeno, haloalquilo inferior, 0 haloalcoxi inferior; 0 estereoisomeros, tautomeros o sales de estos, farmaceuticamente aceptables.

En una forma de presentacion de la formula lAb*, L1 es -NH-C(O)- 0 -SO2-.

En una forma de presentacion de la formula lAb*, L1 es -NH-C(O)- 0 -SO2- y R1 es fenilo, adamantilo,-CH2-fenilo, -(CH2)2-fenilo 0-(CH2)3-fenilo, en donde, dicho fenilo 0 adamantilo, se encuentra insustituido 0 sustituido por uno o dos R5.

En una forma de presentacion de la formula lAb*, L1 es -NH-C(O)- 0 -SO2- y R1 es fenilo, adamantilo,-CH2-fenilo, -(CH2)2-fenilo 0-(CH2)3-fenilo, en donde, dicho fenilo 0 adamantilo, se encuentra insustituido 0 sustituido por uno o dos R5 en la posicion 2 y / 0 4.

En una forma de presentacion de la formula lAb*, L1 es -NH-C(O)- 0 -SO2- y R1 es fenilo, adamantilo,-CH2-fenilo, -(CH2)2-fenilo 0-(CH2)3-fenilo, en donde, dicho fenilo 0 adamantilo se encuentra insustituido 0 sustituido por uno o dos R5 en la posicion 2 y / 0 4, en donde, dicho R5 es halogeno or haloalcoxi inferior.

En una forma de presentacion de la formula lAb*, L1 es -NH-C(O)- 0 -SO2- y R1 es fenilo, adamantilo,-CH2-fenilo,

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-(CH2)2-fenilo o-(CH2)3-fenilo, en donde, dicho fenilo o adamantilo, se encuentra insustituido o sustituido por uno o dos R5 en la posicion 2 y / o 4, en donde, dicho R5 es -Cl o-OCF3.

En una forma de presentacion de la formula IAb*, L1 es -NH-C(O)- o -SO2-, R1 es fenilo, adamantilo, -CH2-fenilo, -(CH2)2-fenilo o-(CH2)3-fenil en donde, dicho fenilo o adamantilo, se encuentra insustituido o sustituido por uno o dos R5, en donde dicho R5 es -Cl o-OCF3 y L2 es un enlace, -CH2-, -C(O)-NH- o -SO2-.

En una forma de presentacion de la formula IAb*, L1 es -NH-C(O)- o -SO2-, R1 es fenilo, adamantilo, -CH2-fenilo, -(CH2)2-fenilo o-(CH2)3-fenilo, en donde, dicho fenilo o adamantilo, se encuentra insustituido o sustituido por uno o dos R5, en donde, dicho R5 es -Cl o-OCF3, L2 es un enlace, -CH2-, -C(O)-NH- o -SO2-, y R2 es fenilo, pirimidinilo, o -CH2-fenilo, en donde, dicho fenilo o pirimidinilo, se encuentra insustituido o sustituido por uno o dos R5

En una forma de presentacion de la formula IAb*, L1 es -NH-C(O)- o -SO2-, R1 es fenilo, adamantilo, -CH2-fenilo, -(CH2)2-fenilo o-(CH2)3-fenilo, en donde, dicho fenilo o adamantilo, se encuentra insustituido o sustituido por uno o dos R5, en donde, dicho R5 es -Cl o-OCF3, L2 es un enlace, -CH2-, -C(O)-NH- o -SO2-, y R2 es fenilo, pirimidinilo o -CH2-fenilo, en donde, dicho fenilo o pirimidinilo, se encuentra insustituido o sustituido por uno o dos R5 en la posicion 2 y / o 4.

En una forma de presentacion de la formula IAb*, L1 es -NH-C(O)- o -SO2-, R1 es fenilo, adamantilo, -CH2-fenilo, -(CH2)2-fenilo o-(CH2)3-fenilo, en donde, dicho fenilo o adamantilo, se encuentra insustituido o sustituido por uno o dos R5, en donde, dicho R5 es -Cl o-OCF3, L2 es un enlace, -CH2-, -C(O)-NH- o -SO2-, y R2 es fenilo, pirimidinilo o - CH2-fenilo, en donde dicho fenilo o pirimidinilo, se encuentra insustituido o sustituido por uno o dos R5 in posicion 2 y / o 4, en donde R5, es halogeno o halolaquilo inferior.

En una forma de presentacion de la formula IAb*, L1 es -NH-C(O)- o -SO2-, R1 es fenilo, adamantilo, -CH2-fenilo, -(CH2)2-fenilo o-(CH2)3-fenilo, en donde, dicho fenilo o adamantilo se encuentra insustituido o sustituido por uno o dos R5, en donde, dicho R5 es -Cl o-OCF3, L2 es un enlace, -CH2-, -C(O)-NH-o -SO2- y R2 es fenilo, pirimidinilo o - CH2-fenilo, en donde, dicho fenilo o pirimidinilo, se encuentra insustituido o sustituido por uno o dos R5en la posicion 2 y / o 4, en donde R5, es -F, -Cl o-CF3.

En una forma de presentacion de la formula I, X es CH2, e Y es CH:

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en donde

L1 es -(CH2)0-3-SO2-;

L2 es -C(O)-(CH2)0-3-NH- o -NH-(CH2)0-3-C(O)-NH-;

R1 es fenilo, en donde, dicho fenilo, se encuentra insustituido o sustituido por un R5;

R2 es-(CH2)1-3-fenilo, en donde dicho fenilo, se encuentra insustituido o sustituido por dos R5;

R5 es halogeno, o

estereoisomeros, tautomeros o sales de estos, farmaceuticamente aceptables

En una forma de presentacion de la formula IAb**, L1 es -SO2-.

En una forma de presentacion de la formula IAb**, L1 es -SO2- y R1 es fenilo, sustituido por un R5.

En una forma de presentacion de la formula IAb**, L1 es -SO2- y R1 es fenilo, sustituido por un R5, en la posicion 2 o 4.

En una forma de presentacion de la formula IAb**, L1 es -SO2- y R1 es fenilo, sustituido por un R5, en la posicion 2 o 4, en donde R5 es halogeno.

[0079] En una forma de presentacion de la formula IAb**, L1 es -SO2- y R1 es fenilo, en donde dicho fenilo, se encuentra sustituido por un R5, en la posicion 2 o 4, en donde, R5 es -Cl.

En una forma de presentacion de la formula IAb**, L1 es -SO2-, R1 es fenilo, en donde dicho fenilo, se encuentra

en donde dicho fenilo, se encuentra en donde dicho fenilo, se encuentra en donde dicho fenilo, se encuentra

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sustituido por un R5 en la posicion 2 o 4, en donde, R5 es -Cl y L2 es -NH-C(O)-NH- o -C(O)-NH-.

En una forma de presentacion de la formula IAb**, L1 es -SO2- R1 es fenilo, en donde dicho fenilo, se encuentra sustituido por un R5, en la posicion 2 o 4, en donde, R5 es -Cl, L2 es -NH-C(O)-NH- o -C(O)-NH- y, R2 es-CH2-fenilo, -(CH2)2-fenilo o -(CH2)3-fenilo, en donde, dicho fenilo, se encuentra insustituido o sustituido por dos R5

En una forma de presentacion de la formula IAb**, L1 es -SO2-, R1 es fenilo, en donde dicho fenilo, se encuentra sustituido por un R5,en la posicion 2 o 4, en donde, R5 es -Cl, L2 es -NH-C(O)-NH- o -C(O)-NH-, y R2 es-CH2-fenilo, -(CH2)2-fenilo, o -(CH2)3-fenilo, en donde, dicho fenilo, se encuentra insustituido o sustituido por dos R5 en las posiciones 2 y 4.

En una forma de presentacion de la formula IAb**, L1 es -SO2-, R1 es fenilo, en donde dicho fenilo, se encuentra sustituido por un R5 en la posicion 2 o 4, en donde, R5 es -Cl, L2 es -NH-C(O)-NH- o -C(O)-NH- y, R2 es-CH2-fenilo, -(CH2)2-fenilo o -(CH2)3-fenilo, en donde, dicho fenilo, se encuentra insustituido o sustituido por dos halogenos, en las posiciones 2 y 4.

En una forma de presentacion de la formula IAb**, L1 es -SO2-, R1 es fenilo, en donde dicho fenilo, se encuentra sustituido por un R5 en la posicion 2 o 4, en donde, R5 es -Cl, L2 es -NH-C(O)-NH- o -C(O)-NH- y R2 es-CH2-fenilo, -(CH2)2-fenilo o -(CH2)3-fenilo, en donde, dicho fenilo, se encuentra insustituido o sustituido por dos -Cl, en las posiciones 2 y 4.

Una forma de presentacion de la formula I, es:

imagen11

en donde:

L1 es un enlace, -(CH2)o-3-C(O)- o -(CH2)o-3-SO2-;

L2 es -(CH2)1-3-;

R1 es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho fenilo o heteroarilo, se encuentra insustituido o sustituido por un R5;

R2 es fenilo, en donde dicho fenilo, se encuentra insustituido o sustituido por dos R5;

R4es hidrogeno o alquilo inferior;

R5 es halogeno o -C(O)OR4, o

estereoisomeros, tautomeros o sales de estos, farmaceuticamente aceptables.

En una forma de presentacion de la formula lAc, L1 es un enlace, -C(O)-, o -SO2-.

En una forma de presentacion de la formula lAc, L1 es un enlace, -C(O)-, o -SO2- y R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde, dicho fenilo o pirimidinilo, se encuentra insustituido o sustituido por un R5

En una forma de presentacion de la formula lAc, L1 es un enlace, -C(O)-, o -SO2- y R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde, dicho fenilo o pirimidinilo, se encuentra insustituido o sustituido por un R5, en la posicion 4.

En una forma de presentacion de la formula lAc, L1 es un enlace, -C(O)-, o -SO2- y R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde, dicho fenilo o pirimidinilo, se encuentra insustituido o sustituido por un R5 en la posicion 4, en donde, R5 es -C(O)OR4.

En una forma de presentacion de la formula lAc, L1 es un enlace, -C(O)-, o -SO2- y R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde, dicho fenilo o pirimidinilo, se encuentra insustituido o sustituido por un R5 en la posicion 4, en donde, R5 es -C(O)OH.

En una forma de presentacion de la formula lAc, L1 es un enlace, -C(O)-, o -SO2-, R1 es fenilo o pirimidinilo, en donde, dicho fenilo o pirimidinilo, se encuentra insustituido o sustituido por un R5, en la posicion 4, en donde R5 es -C(O)OH y L2 es -CH2-.

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En una forma de presentacion de la formula lAc, L1 es un enlace, -C(O)-, 0 -SO2-, R1 es fenilo 0 pirimidinilo, en donde, dicho fenilo 0 pirimidinilo, se encuentra insustituido 0 sustituido por un R5en la posicion 4, en donde, R5 es -C(O)OH, L2 es -CH2- y R2 es fenilo, en donde dicho fenilo, se encuentra sustituido por dos R5

En una forma de presentacion de la formula lAc, L1 es un enlace, -C(O)-, 0 -Sp2-, R1 es fenilo 0 pirimidinilo, en donde, dicho fenilo 0 pirimidinilo, se encuentra insustituido 0 sustituido por un R5 en la posicion 4, en donde, R5 es -C(O)OH, L2 es -CH2- y R2 es fenilo, en donde, dicho fenilo, se encuentra sustituido por dos R5 en la posicion 2 y en la posicion 4.

En una forma de presentacion de la formula lAc, L1 es un enlace, -C(O)-, 0 -SO2-, R1 es fenilo 0 pirimidinilo, en donde, dicho fenilo 0 pirimidinilo, se encuentra insustituido 0 sustituido por un R5 en la posicion 4, en donde, R5 es -C(O)OH, L2 es -CH2- y R2es fenilo, en donde dicho fenilo, se encuentra sustituido por dos halogenos, en la posicion 2 y en la posicion 4.

En una forma de presentacion de la formula lAc, L1 es un enlace, -C(O)-, 0 -SO2-, R1 es fenilo 0 pirimidinilo, en donde, dicho fenilo 0 pirimidinilo, se encuentra insustituido 0 sustituido por un R5 en la posicion 4, en donde, R5 es -C(O)OH, L2 es L2 es -CH2- y R2 es fenilo, en donde, dicho fenilo, se encuentra sustituido por dos -Cl, en la posicion 2 y en la posicion 4.

De una forma adicional, debe entenderse el hecho de que, cada forma de presentacion la cual se refiere a un residuo especifico A, R1, R2, L1 y L2a de la forma la cual se describe aqrn, en este documento de solicitud de patente, puede combinase con cualquier otra forma de presentacion la cual se refiera a otro residuo A, R1, R2, L1 y L2, de la forma la cual sed describe aqrn, en este documento de solicitud de patente.

Esta solicitud de patente, proporciona un compuesto de la formula I, seleccionado de entre el grupo consistente en:

2.4- Dicloro-bencilamida del acido 6-benzoil-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico;

Acido 4-[6-(2,4-Dicloro-bencilcarbamoil)-2,6-diaza-espiro[3.3]hept-2-il]-benzoico;

Bencilamida del acido 6-(2,4-dficloro-bencenosulfonil)-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico;

2.4- Dicloro-bencilamida del acido 6-pirimidin-2-il-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico; N-(2,4-Diclorobencil)-1-(4-fluorofenilsulfonil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida; 6-(4-Clorofenilsulfonil)-W-(2,4-diclorobencil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-1-carboxamida; W-(2,4-Diclorobencil)-1-(pirimidin-2-il)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida;

(3-Fenil-propil)-amida del acido bencil-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico;

(3-Fenil-propil)-amida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico; Adamantan-1-ilamida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico;

2.4- Dicloro-bencilamida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico; 2-Trifluorometoxi-bencilamida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico; (3-Fenilpropil)-amida del acido 1-(2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico;

(R) -2-(2-Clorofenilsulfonil)-A/-(3-fenilpropil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxamida;

(S) -2-(2-Clorofenilsulfonil)-A/-(3-fenilpropil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxamida;

(R) -1-(2-(4-Clorofenilsulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-il)-3-(2,4-ciclodiclorobencil)urea; (s)-1-(2-(4-Clorofenilsulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-il)-3-(2,4-diclorobencil)urea;

2.4- Dicloro-bencilamida del acido rac-6-benzoil-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-3-carboxflico;

2.4- Dicloro-bencilamida del acido rac-6-bencenosulfonil-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-3-carboxflico;

2.4- Dicloro-bencilamida del acido rac-6-pirimidin-2-il-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-3-carboxflico; y

Acido rac-4-[3-(2,4-dicloro-bencilcarbamoil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]hept-6-il]-benzoico, 0 sus sales farmaceutica- mente aceptables.

Esta solicitud de patente, proporciona un compuesto de la Formula I, seleccionada de entre el grupo consistente en:

Bencilamida del acido 6-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico;

W-(2,4-Diclorobencil)-1-(4-fluorofenilsulfonil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida;

W-(2,4-Diclorobencil)-1-(pirimidin-2-il)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida;

2-Trifluorometoxi-bencilamida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico;

2.4- Dicloro-bencilamida del acido rac-6-benzoil-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-3-carboxflico;; y

2.4- Dicloro-bencilamida del acido rac-6-bencenosulfonil-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-3-carboxflico; o sus sales farmaceuticamente aceptables

La solicitud de patente, proporciona un compuesto de la Formula lAa, seleccionada de entre el grupo consistente en:

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Bencilamida del acido 6-(2,4-dicloro-bencenosulfoml)-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico; y

2.4- Dicloro-bencilamida del acido 6-pinmidin-2-il-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico; o sus sales

farmaceuticamente aceptables.

La solicitud de patente, proporciona un compuesto de la Formula lAb* seleccionado de entre el grupo consistente en:

N-(2,4-Diclorobencil)-1-(4-fluorofenilsulfonil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida; 6-(4-Clorofenilsulfonil)-W-(2,4-diclorobencil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-1-carboxamida; W-(2,4-Diclorobencil)-1-(pirimidin-2-il)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida; Bencil-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico acido (3-fenil-propil)-amida;

(3-Fenil-propil)-amida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]l^eptano-6-carbox^lico; Adamantan-1-ilamida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico; 2-4-Dicloro-bencilamida del acido 1-(4-Cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico; 2-Trifluorometoxibencilamida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico; y (3-fenilpropil)-amida del acido 1-(2-tnfluorometil-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico; o sus sales farmaceuticamente aceptables.

La solicitud de patente, proporciona un compuesto de la Formula lAb**, seleccionado de entre el grupo consistente en:

(R) -2-(2-Clorofenilsulfonil)-W-(3-fenilpropil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxamida;

(R) -1-(2-(4-Clorofenilsulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-il)-3-(2,4-diclorobencil)urea; y

(S) -1-(2-(4-Clorofenilsulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-il)-3-(2,4-diclorobencil)urea; o sus sales farmaceuticamente aceptables.

La solicitud de patente, proporciona un compuesto de la Formula lAc, seleccionado de entre el grupo consistente en:

2.4- Dicloro-bencilamida del acido rac-6-benzoil-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-3-carboxflico ;

2.4- Dicloro-bencilamida del acido rac-6-bencenosulfonil-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-3-carboxflico acido 2;

Acido rac-4-[3-(2,4-dicloro-bencilcarbamoil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]hept-6-il]-benzoico acido; o sus sales farmaceuticamente aceptables.

Ejemplos de compuestos representativos abarcados por la presente invencion, y que se encuentran en el ambito de la presente invencion, se proporcionan en la Tabla que se proporciona abajo, a continuacion. Estos ejemplos y preparaciones, los cuales se facilitan a continuacion, se proporcionan con objeto de capacitar a aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, a que estas entiendan de una forma mas clara la presente invencion, y a capacitarles para en la practica de esta. Estos ejemplos, no deben considerarse como siendo limitativos del ambito de la invencion, sino meramente como siendo ilustrativos y representativos de esta.

De una forma general, la nomenclatura la cual se utiliza en esta Solicitud de Patente, se basa en sistema computerizado consistente en el AUTONOMTM v.4.0, del Instituto Beilstein, para la generacion de nomenclatura sistematica IUPAC. Si existe una discrepancia entre la estructura representada y un nombre facilitado para dicha estructura, debera acordarsele mas peso a la estructura representada. De una forma adicional, si no se indica la estereoqmmica de una estructura o de una porcion, mediante, por ejemplo, lmeas en negrita o discontinuas, entonces, la estructura o la porcion de la estructura, debe interpretarse como abarcando a la totalidad de los estereo meros de esta.

La TABLA I, representa ejemplos de compuestos de azetidina de la Formula I:

Ejemplo: Estructura Nomenclatura I50 [nM]

1: K1 o Cl 2,4-dicloro-bencilamida del acido 6-benzoil- 2,6-diazaespiro[3.3]l^eptano-2-carbox^Nco 241

2: VnO><0n_C5^ Cl /—N OH Cl Acido 4-[6-(2,4-cicloro-bencilcarbaiTioN)- 2,6-diaza-espiro[3.3]hept-2-il]-benzoico 1260

3: YoO-Y Cl Bencilamida del acido 6-(2,4 dicloro-bence- nosulfonil)-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2- carbox^lico 79

4: O ~ N=\ v<>CnH0 CL j—Nl ^ N—" P' Cl 2,4-Dicloro-bencilamida del acido 6-pirimidin- 2-il-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxH lico 2323

5: V<x> P »-tx Cl N-(2,4-Diclorobencil)-1-(4-fluorofenilsulfonil)- 1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida 284

6: °4-oo P 6-(4-Clorofenilsulfonil)-W-(2,4-didorobencN)- 1,6-diazaespiro[3.3]heptano-1-carboxamida 321

7: V<x> Cl y—N N 6 Cl W-(2,4-Diclorobencil)-1-(pirimidin-2-il)-1,6- diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida 125

Ejemplo: Estructura Nomenclatura I50 [nM]

8: >oO SJ 'J (3-Fenilpropil)-amida del acido bencil-1,6- diaza-espiro[3.3]l^eptano-6-carbox^lico 1980

9: y»<x> /—N N (3-Fenil-propil)-amida del acido 1-(4-cloro- bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]- heptano-6-carbox^lico 1993

10: Adamantan-1-ilamida del acido 1-(4-clorobencenosulfonil)-1,6- diaza-espiro[3.3]heptano-6-carbox^lico 2554

11: VoO Cl, /—N N & "»tx Cl 2,4-Dicloro-bencilamida del acido 1-(4- clorobencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]- heptano-6-carbox^lico 640

12: V<>6 F-cow^B J O ''IX 2-Trifluorometoxi-bencilamida del acido 1-(4-clorobencenosulfonil)-1,6-diaza- espiro[3.3]heptano-6-carbox^lico 243

13: k>6 ,—n N CF, / IN 1 1 3 /=( (3-Fenil-propil)-amida del acido 1-(2- trifluorometilbencenosulfonil)-1,6- diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxflico 476

14: O Cl ?TnO<> o T"'h H u (R)-2-(2-Clorofenilsulfonil)-W-(3-fenil-propil)- 2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxamida 2792

Ejemplo: Estructura Nomenclatura I50 [nM]

15: O cl o"?r~C>0H ° <nr^-q (S)-2-(2-Clorofenilsulfonil)-W-(3-fenilpropil)- 2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxamida 288

16: fYci O Cl (R)-1-(2-(4-Clorofenilsulfonil)-2-azaespiro- [3.3]heptano-5-il)-3-(2,4-diclorobencil)urea 2689

17: 0 Cl (S)-1-(2-(4-Clorofenilsulfonil)-2-azaespiro- [3.3]heptano-5-il)-3-(2,4-diclorobencil)urea 678

18: yrif^VO P ° Cl 2,4-Dicloro-bencilamida del acido rac-6- benzoil-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-3- carboxflico 183

19: Cl 2,4-dicloro-bencilamida del acido rac-6- bencenosulfonil-3,6-diazabiciclo[3.2.0]- heptano-3-carbox^lico 238

20: VCQ CL / N tr o Cl 2,4-Dicloro-bencilamida del acido rac-6- pirimidin-2-il-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano- 3-carbox^lico 361

21: Cl7 0 Acido rac-4-[3-(2,4-diclorobencilcarbamoil)- 3,6-diazabiciclo[3.2.0]hept-6-il]-benzoico 351

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SINTESIS DE LOS COMPUESTOS INHIBIDORES DE LA SEH

Cualequiera materiales conocidos por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, pueden utilizarse para llevar a cabo la presente la invencion. Sin embargo, no obstante, aqm, en este documento de solicitud de patente, se describen los materiales y los procedimientos los cuales se prefieren. Los materiales, reactivos y por el estilo, a los cuales se les hace referencia en la descripcion la cual se facilita a continuacion y en los ejemplos, son susceptibles de poderse obtener de procedencia de fuentes comerciales, a menos de que se indique de otro modo.

La preparacion de los compuestos de la presente invencion, puede llevarse a cabo mediante vfas sinteticas secuenciales o convergentes. Las smtesis de los compuestos de la presente invencion, se encuentran resumidas en los esquemas que se facilitan mas abajo, a continuacion. Para una descripcion mas detallada de las etapas individuales de reaccion, vease la seccion de Ejemplo, la cual se facilita mas abajo, a continuacion.

Es conveniente el proceder a llevar a cabo la reacciones, en presencia o en ausencia de un disolvente. No existe ninguna restriccion particular en cuanto a la naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre y cuando no tenga un efecto adverso en la reaccion o en los reactivos involucrados, y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en alguna extension. La reacciones las cuales se describen, pueden tener lugar dentro de una amplia gama de temperaturas, y la temperatura de reaccion precisa, no es cntica, para la presente invencion. Es conveniente el proceder a llevar a cabo las reacciones las cuales se describen, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes, los cuales van desde los - 78 °C, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reaccion, pude tambien variar de una amplia forma, en dependencia de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reaccion y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, no obstante, un penodo de tiempo comprendido entre 0,5 horas y varios dfas, sera usualmente suficiente para conseguir los intermediarios descritos de la invencion. La secuencia de reaccion no se encuentra no obstante limitada a la secuencia de reaccion la cual se encuentra representada en los esquemas, sino que en dependencia de los materiales de partida y de su respectiva reactividad, pueden modificarse libremente las etapas de la secuencia de reaccion en cuestion.

En cada uno de los esquemas, puede ser ventajoso el proceder a separar los productos de reaccion, los unos con respectos a los otros, y / o de los materiales de partida. Las mezclas diastereomericas, pueden prepararse en sus diastereomeros individuales, en base a sus diferencias ffsicas y qmmicas, mediante procedimientos, los cuales son bien conocidos por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, tal como, mediante cromatograffa y / o cristalizacion fraccionada. Los enantiomeros, pueden prepararse procediendo a convertir la mezcla enantiomerica en una mezcla diastereoisomerica, mediante la reaccion con un compuesto opticamente activo, apropiado (tal como, por ejemplo, un alcohol quiral o un cloruro de acido de Mosher), separando los diastereomeros y convirtiendo (tal como, por ejemplo, hidrolizando), los diastereoisomeros individuales, en sus correspondientes enantiomeros puros. Los enantiomeros, pueden tambien prepararse, asf mismo, mediante la utilizacion de una columna de HPLC, quiral.

Un estereoisomero individual, tal como, por ejemplo, un anantiomero, substancialmente exento de su estereoisomero, puede obtenerse mediante la resolucion de una mezcla racemica, tal como la formacion de diastereomeros, mediante la utilizacion de agentes de resolucion (vease, a dfcho efecto (Eliel, E. y Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compuestos," - Estereoqmmica de los compuestos organicos -, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C.H., (1975) J. Cromatogr., 113 (3): 283 - 302). Las mezclas racemicas de los compuestos de la presente invencion, pueden separarse y aislarse mediante cualquier tipo de procedimiento apropiado, incluyendo a: (1) la formacion de sales diastereomericas ionicas, con compuestos quirales y la separacion mediante una cristalizacion fraccionada, o mediante otros procedimientos, (2), la formacion de compuestos diastereomericos con agentes quirales derivatizantes, la separacion de los diastereoisomeros, y la conversion de estereoisomeros puros, y (3) la separacion de estereoisomeros substancialmente puros o enriquecidos, de una forma directa, bajo unas condiciones quirales. Vease, a dicho efecto, "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Farmacology," - Estereoqmmica de los farmacos, procedimientos analtticos y farmacologfa -, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).

Las sales diatereoisomericas, pueden formarse mediante la reaccion de bases quirales enantiomericamente puras, tales como las consistentes en la brucina, la quinina, la efedrina, la estricnina, la a-metil-p-feniletilamina (enfetamina), y por el estilo, con compuestos asimetricos los cuales porten una funcionalidad acida, tales como los consistentes en el acido carboxflico y el acido sulfonico. Las sales diastereoisomericas, pueden estar inducidas a separarse, mediante una cristalizacion fraccionada o mediante cromatograffa ionica. Para la separacion de los isomeros opticos de los compuestos amino, la adicion de acidos carboxflicos quirales o sulfonicos, tales como el acido alcanforsulfonico, el acido tartarico, el acido mandelico, o el acido lactico, puede tener como resultado la formacion de sales diastereoisomericas.

De una forma alternativa, el substrato a disolverse de nuevo, se hace hacer reaccionar con una enantiomero de un compuesto quiral, para formar un par diastereomerico (vease, a dicho efecto, (E. y Wilen, S. "Stereochemistry de Organic Compuestos", - Estereoqmmica de los compuestos organicos -, John Wiley & Sons, Inc., 1994, pagina 322). Los compuestos diastereomericos, pueden formarse procediendo a hacer reaccionar compuestos asimetricos,

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con reactivos derivatizantes, quirales, enantiomericamente puros, tales como los consistentes en los derivados de mentilo, seguido por la separacion de los diastereoisomeros e hidrolisis, con objeto de proporcionar el enantiomero puro o enriquecido. Un procedimiento para la determinacion de la pureza optica, involucra la realizacion de esteres quirales, tales como los consistentes en el ester de mentilo, tal como, por ejemplo, el cloroformiato de (-)mentilo, en presencia de una base, o ester de Mosher, el acetato de a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilo (vease, a dicho efecto, Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47: 4165), de la mezcla racemica, y procediendo a analizar el espectro de NMR, para la presencia de dos enantiomeros o diastereoisomeros atropisomericos. Mediante el procedimiento (3), puede separarse la mezcla de dos enantiomeros, mediante cromatograffa, mediante la utilizacion de una fase quiral estacionaria (vease, a dicho efecto, "Chiral Liquid Cromatography", - Cromatograffa Lfquida Quiral -, (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman y Hall, New York; Okamoto, J. Cromatogr., (1990) 513: 375 -378). Los enantiomeros enriquecidos o purificados, pueden distinguirse mediante procedimientos los cuales se utilizan para distinguir otras moleculas quirales, con atomos de carbono asimetricos, tales como los consistentes en la rotacion optica y dicromismo circular.

Esquemas generales

Los presentes compuestos de las formulas I, lAa, IAb*, IAb** y lAc, estereoisomeros, tautomeros, o sales de estos farmaceuticamente aceptables, pueden prepararse mediante procedimientos los cuales son conocidos en el arte especializado de la tecnica, tal como, por ejemplo mediante los procedimientos los cuales se describen abajo, a continuacion, procedimientos estos, los cuales comprenden hacer reaccionar un compuesto de las Formulas II a VI,

i R1— l1: — N _l R1-~l r~ n -NH 1 ^ R-n1 _R NH, rL"L J\CO,Me rC' RV

11: i 11 1 V V VI

con un compuesto qrnmico de las: Formulas VII a X



: o o

: A \V/ A'-ci ./-Z 2 R ^ =■ H. Cl, Br, N=C=0

: VI 1 VI 1 1 1 X X

en presencia de una base y de una forma adicional, para el compuesto qrnmico de la Formula X, eventualmente, en presencia de un catalizador apropiado, a un compuesto de las Formulas I, IAa, IAb*, IAb** or IAc

imagen12

en donde L1, L2, R1 y R2, son tal y como estas se han descrito anteriormente, arriba, o haciendo reaccionar un compuesto de las formulas XI a XIV

rCN-L’-R1

H

XIV

con un compuesto qrnmico de las Formulas VII a IX o XV

1—R2

-N

J

N—1

H

N—

H

V-R2

XI

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£AV-R2

H

XIII

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o Aa: O 0 V R1^ "Cl .o r-A z = Cl, Br, N=C=0

VII: VIII IX XV

en presencia de una base y para un compuesto qmmico de la Formula XV, eventualmente, en presencia de un catalizador apropiado, a un compuesto de las Formulas I, IAa, IAb*, IAb** or lAc

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en donde L1, L2, R1 y R2, son tal y como estas se han descrito anteriormente, arriba, y en caso deseado, convirtiendo un compuesto de las Formulas I, IAa, IAb*, IAb** o lAc, en una sal farmaceuticamente aceptable.

Los esquemas los cuales se facilitan abajo, a continuacion, describen un procedimiento para la preparacion de compuestos de las Formulas I, IAa, IAb*, lAb** o lAc, de una forma mas detallada. Los materiales de partida de las formulas las cuales se facilitan a continuacion, son compuestos conocidos, o bien, compuestos los cuales pueden prepararse en concordancia con procedimientos los cuales son bien conocidos en el arte especializado de la tecnica.

Esquema 1

Cl

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En concordancia con el esquema 1, los compuestos de la Formula IAa, pueden prepararse de la siguiente forma:

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A solucion agitada de 6-(tert.-butoxicarbonil)-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano, Formula XVI, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, diclorometano, se le anade un base apropiada, tal como, por ejemplo, trietilamina, seguido de un isocianato de la Formula IX, y la mezcla, se agita, a continuacion, a la temperatura ambiente, o una temperatura elevada. Subsiguientemente, el producto resultante, se hace reaccionar con un acido, tal como, por ejemplo, un fluoroacido, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, el diclorometano, para obtener una urea de la Formula XVII 2,4-dicloro-bencilamida del acido 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico. Este compuesto XVII, se convierte en el producto final de la formula IAa, bien ya sea procediendo a hacer reaccionar la amina VII, en un compuesto apropiado, tal como, por ejemplo, el diclorometano, con un cloruro de sulfonilo de la Formula VIII, en presencia de una base apropiada, tal como, por ejemplo, la trietilamina, a la temperatura ambiente, o a una temperatura elevada, o bien ya sea haciendo reaccionar la amina XVII, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, el diclorometano, con un cloruro de carbonilo de la Formula VII, en presencia de una base apropiada, la trietilamina, a la temperatura ambiente o a una temperatura elevada, o bien ya sea haciendo reaccionar la amina XVII, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, tolueno, con un bromuro de alilo de la Formula XV, en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, Pd2dba3/BINAP, y bases apropiadas, tales como, por ejemplo, la trietilamina y el tert.-butilato de postasio, a una elevada temperatura, seguido de una reaccion de saponificacion, con un agente apropiado, tal como, por ejemplo, el hidroxido sodico acuoso. En un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, el metanol o el tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente o a una temperatura elevada.

Esquema 2

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En concordancia con el esquema 2, los compuestos de la Formula IAb*, pueden prepararse del siguiente modo: A una solucion agitada de 1-bencil-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano, Formula XVIII, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, diclorometano, se le anade una base apropiada, tal como, por ejemplo trietilamina, seguido de un isocianato de la Formula IX, y, la mezcla, se agita, a la temperatura ambiente, o a una temperatura elevada. De una forma alternativa, el 1-bencil-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano, Formula XVIII, se trata con un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, metanol, con una base apropiada, tal como, por ejemplo trietilamina, seguido de BOC2O y, la mezcla, se agita, a la temperatura ambiente, o a una temperatura elevada. La hidrogenacion del producto resultante, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, metanol, en presencia de un catalizador apropiado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbon, a la temperatura ambiente, proporciona la amina XIX, la cual puede transformarse,

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de una forma adicion, procediendo a hacerla reaccionar, con un cloruro de sulfonilo de la Formula VIII en presencia de una base apropiada, tal como, por ejemplo trietilamina, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo diclorometano, a la temperatura ambiente, o a una temperatura elevada, en una sulfonamida de la Formula XX, la cual se hace reaccionar, a continuacion, con un acido, tal como, por ejemplo, trifluoroacido, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo diclorometano, seguido de una reaccion en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo diclorometano, con una base apropiada, tal como, por ejemplo trietilamina, y un isocianato de la Formula IX a la temperatura ambiente, o a una temperatura elevada, para obtener un producto final de la Formula IAb* La amina XIX, se convierte en la urea de la Formula XXI, haciendola reaccionar en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo diclorometano, con una base apropiada, tal como, por ejemplo trietilamina, y un isocianato de la Formula IX, a la temperatura ambiente o a una temperatura elevada, y que, a continuacion, de una forma adicional, se convierte en un producto final de la Formula IAb*, mediante la reaccion con un acido, tal como, por ejemplo, un trifluoroacido, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, el diclorometano, seguido de una reaccion en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo el diclorometano, con una base apropiada, tal como, por ejemplo, trietilamina, y un cloruro de sulfonilo de la Formula VIII, a la temperatura ambiente o a una temperatura elevada. La amina XIX, se convierte en el intermediario XXII, mediante la reaccion en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo metanol, con una base apropiada, tal como, por ejemplo trietilamina, y 2-cloro-pirimidina de la Formula Xv, a una elevada temperatura, la cual, se transforma, a continuacion, en un producto final de la Formula IAb*, mediante la reaccion con un acido, tal como, por ejemplo, un trifluoroacido, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo el diclorometano, seguido de una reaccion en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo diclorometano, con una base apropiada, tal como, por ejemplo, trietilamina, y un isocianato of Formula IX, a la temperatura ambiente o a una temperatura elevada.

Esquema 3

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En concordancia con el esquema 3, los compuestos de la Formula IAb*, pueden prepararse de la siguiente forma: A una solucion agitada de 1-(tertbutoxicarbonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano, Formula XXIII, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo diclorometano, se le anade una base apropiada, tal como, por ejemplo trietilamina, seguido de un isocianato de la Formula IX y, la mezcla resultante, se agita, a la temperatura ambiente o a una temperatura elevada, para obtener una urea de la Formula XXIV, la cual se transforma, a continuacion, en un producto final de la Formula IAb*, mediante la reaccion con un acido, tal como, por ejemplo un trifluoroacido, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo diclorometano, seguido de una reaccion en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, diclorometano, en una base apropiada, tal como, por ejemplo trietilamina, y un cloruro de sulfinilo de la Formula VIII, a la temperatura ambiente, o a una temperatura elevada.

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iJH,, RdtOH), ■I) NEU,

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I

rac-XXV

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i) BOCfi NEI.j II) H,, Pd<OH>J

rac-XXVIl

Esquema 4

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En concordancia con esquema 4, los compuestos of Formula rac-IAb**, pueden prepararse de la siguiente forma: La hidrogenacion de del (R,S)-2-benzhidril-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxilato de metilo, Formula rac-XXV, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, el metanol, en presencia de un catalizador apropiado, tal como, por ejemplo, el hidroxido de paladio, a la temperatura ambiente proporciona seguido de una reaccion en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo el diclorometano, con una base apropiada, tal como, por ejemplo, la trietilamina, y un cloruro de sulfonilo de la Formula VIII, a la temperatura ambiente, o a una temperatura elevada, proporciona el ester intermediario de la Formula rac-XXVI, el cual se trata, con una amina de la Formula X, en presencia de trimetilaluminio, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, el dioxano, a una elevada temperatura, para obtener un producto final de la Formula rac-IAb**. A continuacion, la amina rac-XXVII, se trata en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo metanol, con una base apropiada, tal como, por ejemplo, la trietilamina, seguido de BOC2O, y, la mezcla, se agita, a la temperatura ambiente, o a una temperatura elevada, seguido de una hidrogenacion en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo metanol, en presencia de un catalizador apropiado, tal como, por ejemplo, el hidroxido de paladio, a la temperatura ambiente, para proporcionar el intermediario amina de la Formula rac-XxVIII, la cual, de una forma adicional, se transforma en una sulfonamida de la Formula rac-XXIX, mediante la reaccion en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, el diclorometano, con una base apropiada, tal como, por ejemplo la trietilamina, y un cloruro de sulfonilo de la Formula VIII, a la temperatura ambiente, o a una temperatura elevada. Se obtiene, entonces, el producto final de la Formula rac-IAb**, mediante la reaccion con un acido, tal como, por ejemplo, un trifluoroacido, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, el diclorometano, seguido de una reaccion, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, el diclorometano, con una base apropiada, tal como, por ejemplo, la trietilamina, y un isocianato de la Formula IX, a la temperatura ambiente o a una temperatura elevada.

La separacion de los compuestos finales rac-IAb**, en sus enantiomeros IAb**, se realiza mediante HPLC quiral.

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Esquema 5

i) TFA

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rao-IACj

En concordancia con el esquema 5, pueden prepararse los compuestos de la Formula rac-IAc, de la siguiente forma: A una solucion agitada de ester tert.-butilico del acido rac-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-6-carboxflico, Formula rac- XXX, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, el diclorometano, se le anade una base apropiada, tal como, por ejemplo trietilamina, seguido de un isocianato de la Formula IX, y la mezcla, se agita, a la temperatura ambiente, o a una temperatura elevada, para obtener una urea de la Formula rac-XXXI, la cual se transforma, a continuacion, en un producto final de la Formula rac-IAc, mediante la reaccion con un acido, tal como, por ejemplo un trifluoroacido, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, el diclorometano, seguido de, o bien ya sea una reaccion en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, el diclorometano, con una base apropiada, tal como, por ejemplo, la trietilamina, y un cloruro de sulfonilo de la Formula VIII, a la temperatura ambiente, o bien ya sea a una temperatura elevada, o mediante una reaccion en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, tolueno, con un bromuro de arilo de la Formula XV, en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, Pd2dba3/BINAP, y bases apropiadas, tales como, por ejemplo, la trietilamina y el tert.-butilato de potasio, a una elevada temperatura, seguido de una reaccion de saponificacion, con un agente apropiado, tal como, por ejemplo, hidroxido sodico acuso, en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, el metanol o el tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente, o a una temperatura elevada.

La separacion de los compuestos finales rac-IAc, en sus enantiomeros IAc, puede llevarse a cabo mediante HPLC quiral.

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y ADMINISTRACION

Otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, proporciona composiciones farmaceuticas o medicamentos, los cuales comprenden un compuesto de la presente invencion, estereoisomeros, tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de este, un portador o soporte, diluyente o excipiente, terapeuticamente inerte. En un ejemplo, los compuestos de la presente invencion, pueden formularse procediendo a su mezclado, a la temperatura ambiente, y a un apropiado valor pH, y al deseado grado de pureza, con portadores o soportes fisiologicamente aceptables, a saber, portadores o soportes los cuales no sean toxicos para los destinatarios, a las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administracion galenica. El valor pH de la formulacion, depende del uso particular y de la concentracion del compuesto, y este puede ser el correspondiente a cualquier valor comprendido dentro de unos margenes, los cuales van desde un pH de aproximadamente 3 hasta un pH aproximadamente 8. En un ejemplo, un compuesto de la presente invencion, se formula en tampon de acetato, a un valor pH 5. En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, los compuestos de la presente invencion, son esteriles. Los compuestos, pueden almacenarse, por ejemplo, como una composicion solida o amorfa, como una formulacion liofilizada, o como una solucion acuosa.

Las composiciones en concordancia con la presente invencion, se formulan, se dosifican, y se administran, en una forma la cual sea consistente con la buena practica medica. Los factores de consideracion, en este contexto, incluyen al desorden o trastorno particular el cual se este tratando, al paciente particular el cual se este tratando, a la condicion clmica del paciente individual, a la causa del desorden o trastorno, al sitio de suministro del agente, al procedimiento de administracion, el programa de administracion, y a otros factores, los cuales son bien conocidos por parte de los medicos practicantes. La “cantidad terapeuticamente efectiva”del compuesto a ser administrado, vendra gobernada por parte de dichas consideraciones, y esta es la minima cantidad necesaria para mejorar o

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inhibir la actividad de sEH. As^ por ejemplo, tal dicha cantidad, puede se la consistente en una cantidad la cual se encuentre por debajo de la cantidad la cual es toxica para las celulas normales, o para el paciente, en su conjunto.

En un ejemplo, en concordancia con la presente invencion, la cantidad farmaceuticamente efectiva de un compuesto de la invencion, administrada parenteralmente, por dosis, se la correspondiente a una tasa comprendida dentro de unos margenes de aproximadamente 0,01 - 100 mg / kg, por dfa. En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, tales tipos de tabletas o capsulas, contienen una cantidad correspondiente a 0,01 - 1000 mg del compuesto de la invencion.

Los compuestos de la presente invencion, puede administrarse mediante cualesquiera medios los cuales sean apropiados, incluyendo a la administracion por via oral (incluyendo a la administracion por via bucal y a la administracion por via sublingual), a la administracion por via rectal, a la administracion por via transdermica, a la administracion por via parenteral, a la administracion por via subcutanea, a la administracion por via intraperitoneal, a la administracion por via intrapulmonar, a la administracion por via intradermica, a la administracion por via intratecal, a la administracion por via de inhalacion, a la administracion por via epidoral, y a la administracion por via intranasal, y, en el caso en el que asf se desee, para el tratamiento local, mediante la administracion por via intralesional. Las infusiones parenterales, incluyen a la administracion por via intramuscular, a la administracion por via intravenosa, a la administracion por via intraarterial, a la administracion por via intraperitoneal, o a la administracion por via subcutanea.

Los compuestos de la presente invencion, pueden administrarse de cualquier forma de administracion la cual sea conveniente, tales como, por ejemplo, en forma de tabletas, en forma de materias en polvo, en forma de capsulas, en forma de soluciones, en forma de dispersiones, en forma de suspensiones, en forma de jarabes, en forma de proyecciones pulverizadas (sprays), en forma de supositorios, en forma de geles, en forma de emulsiones, en forma de parches, en forma de aerosoles, etc. Tales tipos de composiciones, pueden contener compuestos los cuales son convencionales en las preparaciones farmaceuticas, tales como, por ejemplo, los consistentes en diluyentes, en portadores o soportes, en modificantes del valor pH, en edulcorantes, en agentes de carga para aumentar el volumen, y en otros agentes activos adicionales.

Una formulacion tfpica, es la que se prepara procediendo a mezclar un compuesto de la presente invencion, y un portador o soporte o excipiente. Los portadores o soportes o los excipientes, los cuales son apropiados, son bien conocidos por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, y estos se encuentran descritos de una forma detallada en, por ejemplo, Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, - Formas de dosificacion farmaceutica y Sistemas de suministro de farmacos, de Ansel - , Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy , La ciencia y la practica de la farmacia -, Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients, - Manual de los excipientes farmaceuticos -. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones, pueden tambien uno o mas de entre de entre los tampones, los agentes estabilizantes, los tensioactivos o surfactantes, los agentes humectantes, los agentes lubricantes, los emulsionantes, los agentes de suspension, los conservantes, los antioxidantes, los agentes opacificantes, los agentes glidantes o de deslizamiento, los auxiliares de procesado, los colorantes, los edulcorantes, los agentes perfumantes, los agentes saborizantes, los diluyentes, y otros aditivos los cuales sean conocidos para proporcionar una elegantes presentacion del farmaco (a saber, un compuesto de la presente invencion, o una composicion farmaceutica de este), o para ayudar en la fabricacion del producto farmaceutico en cuestion (a saber, un medicamento).

Asf, por lo tanto, una forma de presentacion en concordancia con la presente invencion, incluye una composicion farmaceutica, la cual comprende un compuesto de la presente invencion, estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de este. Una forma adicional de presentacion, en concordancia con la presente invencion, incluye una composicion farmaceutica, la cual comprende un compuesto de la presente invencion, estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de este, conjuntamente con un portador o soporte, o un excipiente, farmaceuticamente aceptable. Una forma de presentacion adicional, en concordancia con la presente invencion, incluye una composicion farmaceutica, la cual comprende un compuesto de la presente invencion, estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de este, conjuntamente con un portador o soporte farmaceuticamente aceptable.

Otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, incluye una composicion farmaceutica, la cual comprende un compuesto de la presente invencion, estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de este, para su uso en el tratamiento de una enfermedad la cual es responsable para unos niveles elevados de EETs.

Otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, incluye una composicion farmaceutica, la cual comprende un compuesto de la presente invencion, estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de este, para su uso en el tratamiento de los estados de enfermedades genitourinarias, los estados de enfermedades con dolor, los estados de enfermedades respiratorias, los estados de enfermedades cardiovasculares, los estados de enfermedades metabolicas, los estados de enfermedades neurologicas, los

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estados de enfermedades inmunologicas, los estados de enfermedades inflamatorias, el cancer, la neuropatfa, la apoplejfa, la disfuncion endotelial, la prevencion de eventos isquemicos, y la proteccion de los organos finales.

Otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, incluye un compuesto de la presente invencion, estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de este, para su uso como una sustancia terapeuticamente activa.

Otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, incluye un compuesto de la presente invencion, estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de este, para su uso en el tratamiento de los estados de enfermedades la cuales sean responsables de los altos niveles de los EETs, en un paciente.

Otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, incluye un compuesto de la presente invencion, estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de este, para su uso en el tratamiento de los estados de enfermedades genitourinarias, los estados de enfermedades con dolor, los estados de enfermedades respiratorias, los estados de enfermedades cardiovasculares, los estados de enfermedades metabolicas, los estados de enfermedades neurologicas, los estados de enfermedades inmunologicas, los estados de enfermedades inflamatorias, el cancer, la neuropatfa, la apoplejfa, la disfuncion endotelial, la prevencion de eventos isquemicos, y la proteccion de los organos finales.

Otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, incluye el uso de un compuesto de la presente invencion, estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de este, pen la preparacion de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedades, las cuales son responsables para los nivles de EETs en un paciente.

Otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, incluye el uso de un compuesto de la presente invencion, estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de este, para en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de los estados de enfermedades genitourinarias, los estados de enfermedades con dolor, los estados de enfermedades respiratorias, los estados de enfermedades cardiovasculares, los estados de enfermedades metabolicas, los estados de enfermedades neurologicas, los estados de enfermedades inmunologicas, los estados de enfermedades inflamatorias, el cancer, la neuropatfa, la apoplejfa, la disfuncion endotelial, la prevencion de eventos isquemicos, y la proteccion de los organos finales.

Otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, incluye un compuesto de la presente invencion, estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de este, para su uso en el tratamiento de un estado de enfermedad, la cual sea responsable para el aumento de los niveles de los EETs, en un paciente.

Otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, incluye un compuesto de la presente invencion, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un estado de enfermedad responsable de los niveles de los EETs, en un paciente, procedimiento este, el cual comprende la administracion de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invencion, estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de este, a un paciente.

Otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, incluye un compuesto de la presente invencion, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de los estados de enfermedades genitourinarias, los estados de enfermedades con dolor, los estados de enfermedades respiratorias, los estados de enfermedades cardiovasculares, los estados de enfermedades metabolicas, los estados de enfermedades neurologicas, los estados de enfermedades inmunologicas, los estados de enfermedades inflamatorias, el cancer, la neuropatfa, la apoplejfa, la disfuncion endotelial, la prevencion de eventos isquemicos, y la proteccion de los organos finales, procedimiento este, el cual comprende la administracion de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invencion, estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de este, a un paciente.

En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, los compuestos de la presente invencion, estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de estos, son muy apropiados, para su uso en el tratamiento de los estados de enfermedades cardiovasculares, los estados de enfermedades metabolicas, los estados de enfermedades del dolor, los estados de enfermedades inmunologicas, los estados de enfermedades inflamatorias, la prevencion de los eventos isquemicos y la proteccion de los organos finales.

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En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, los compuestos de la presente invencion, estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de estos, son tambien muy apropiados, para su uso en el tratamiento de los estados de enfermedades cardiovasculares, los estados de enfermedades metabolicas, los estados de enfermedades del dolor, los estados de enfermedades inmunologicas, y los estados de enfermedades inflamatorias.

En otra forma de presentacion, en concordancia con la presente invencion, el compuesto de la presente invencion, estereoisomeros, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de este, son asf mismo, tambien, muy apropiadas para su uso en el tratamiento de los estados de enfermedades cardiovasculares, los estados de enfermedades metabolicas, y los estados de enfermedades inflamatorias.

Ejemplos

Ejemplo 1

2,4-Dicloro-bencilamida del acido 6-benzoil-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico

imagen23

a) Ester tert.-butilico del acido 6-f2.4-dicloro-bencilcarbamoil)-2,6-diaza-espiro[3.31heptano-2-carboxilico

'C<H°

o

Cl

A una solucion agitada de oxalato de 6-(tert.-butoxicarbonil)-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano (200 mg, 1,01 mmol) en diclorometano (10 ml), se le anadio trietilamina (141 pl, 1,0l mmol) seguido de 2,4-dicloro-1- (isocianatometil)benceno (204 mg, 1,01 mmol). La mezcla de reaccion, se agito a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La mezcla cruda de reaccion, se concentro, bajo la accion de presion reducida. El residuo, se purifico, mediante procedimiento de cromatogratia (SO2; metanol : diclorometano 0:1 a 1 : 9) para proporcionar el compuesto del epfgrafe (344 mg, 85 %) como un solido de color blanco. MS (EI) m / e: 400,0 (M+H)+.

b) 2,4-Dicloro-bencilamida del acido 2,6-diaza-espiro[3.31heptano-2-carboxilico

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Se procedio a disolver el ester tert.-butilico del acido 6-(2,4-dicloro-bencilcarbamoil)-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2- carboxflico (20 mg, 50 pmol) y acido trifluoroacetico (740 mg, 6,49 mmol), en diclorometano (2 ml) y la mezcla de reaccion, se agito, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a la temperatura ambiente. La concentracion de la mezcla de reaccion, bajo la accion del vado, proporciono el compuesto del epfgrafe, el cual se utilizo, sin ninguna purificacion adicional.

c) 2,4-Dicloro-bencilamida del acido 6-benzoil-2,6-diaza-espiro[3.31heptano-2-carboxilico

Se procedio a disolver la 2,4-dicloro-bencilamida del acido 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico (245 mg, 416 mmol) y trietilamina (200 mg, 198 mmol), en diclorometano (5 ml) seguido de cloruro de benzoflo (70 mg, 499 pmol) y, la mezcla de reaccion, se agito, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a la temperatura ambiente. A continuacion, la mezcla cruda de reaccion, se concentro, bajo la accion de presion reducida. Subsiguientemente, el residuo, se purifico, mediante procedimiento de cromatograffa (SO2; metanol : diclorometano 0:1 a 1 : 19), para proporcionar el compuesto del epfgrafe (106 mg, 63 %), como un solido incoloro. MS (EI) m / e: 404,1 (M+H)+.

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a) Ester etilico del acido 4-[6-(2.4-dicloro-bencilcarbamoil)-2.6-diaza-espiro[3.31hept-2-il1-benzoico

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imagen28

De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 21a). se procedio a convertir la 2,4-dicloro- bencilamida del acido 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico, en lugar del rac-3-(2,4-dicloro-bencilcarbamoil)- 3.6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano, en el compuesto del epfgrafe (44 mg, 23 %), el cual se obtuvo como un sOlido incoloro, y se utilizO sin ninguna purificaciOn adicional.

b) Acido 6-(4-[6-(2.4-dicloro-bencilcarbamoil)-2.6-diaza-espiro[3.31hept-2-il1-benzoico

De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 21b) se procediO a convertir el ester etilico del 4-[6-(2,4-dicloro-bencilcarbamoil)-2,6-diazaespiro[3.3]hept-2-il]-benzoico, en lugar del ester etilico del acido rac- 4-[3-(2,4-dicloro-bencilcarbamoil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]hept-6-il]-benzoico, en el compuesto del epfgrafe (27 mg, 65 %) el cual se obtuvo como un sOlido de color blanco. MS (EI) m / e: 420,1 (M+H)+.

Ejemplo 3

Bencilamida del acido 6-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico

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De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 1a), se procediO a convertir el 2- bencenosulfonil-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano, en lugar del oxalato de 6-(tert.-butoxicarbonil)-2,6-diaza- espiro[3.3]heptano, y mediante la utilizaciOn del 2,4-dicloro-1-(isocianatometil)benceno, en el compuesto del epfgrafe (107 mg, 99 %) el cual se obtuvo como un sOlido incoloro. MS (EI) m / e: 440,1 (M+H)+.

Ejemplo 4

2,4-Dicloro-bencilamida del acido 6-pirimidin-2-il-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico

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De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 1a), se procediO a convertir el 2-Pirimidin-2- il-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano, en lugar del oxalato de 6-(tert.-butoxicarbonil)-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano, y mediante la utilizaciOn del 2,4-dicloro-1-(isocianatometil)benceno, en el compuesto del epfgrafe (32 mg, 62 %) el cual se obtuvo como un sOlido incoloro. MS (EI) m / e: 378,1 (M+H)+.

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a) 1-Bencil-1.6-diazaespiro[3.31heptano-6-carboxilato de tert.-butilo

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A una solucion de oxalato de 1-bencil-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano (1.55 g. 3.32 mmol) en metanol (10 ml). se le anadio trietilamina (1.85 ml. 13.3 mmol). Despues de un transcurso de tiempo de 5 minutes. se procedio a anadir Boc2O (1.7 ml. 7..31 mmol) y. la mezcla de reaccion. se agito a la temperatura ambiente durante el transcurso de toda la noche y. a continuacion. esta se concentro. bajo la accion de presion reducida. La trituracion con dietileter. y la concentracion con el filtrado resultante. proporciono el compuesto del epfgrafe (1.79 g). como un aceite de color amarillo. MS (EI) m / e; 289.1 (M+H)+.

b) Oxalato de 6-(tert.-butoxicarbonil)-6-aza-1-azoniaespiro[3.31heptano

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Se procedio a disolver el 1-bencil-1.6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxilato de tert.-butilo (1.79 g. 6.21 pmol) en metanol (33 ml). y se anadio Pd (10% sobre carbon; 628 mg. 590 mmol). se anadio. Se creo una atmosfera de hidrogeno (en globo) y. la mezcla se agito. a la temperatura ambiente. durante un transcurso de tiempo de 24 horas. Se procedio a anadir Pd adicional (10 % sobre carbon; 100 mg. 94 pmol. 0.015 equivalentes) y se continuo en con el regimen de agitacion bajo una atmosfera de hidrogeno. durante otras 24 horas. las suspension cruda. se filtro sobre celite y. la torta de filtrado. se lavo a fondo. con metanol. y el filtrado. se concentro. bajo la accion de presion reducida. A continuacion. se procedio a anadir. a una solucion del residuo en eter dietflico (140 ml). una solucion de acido oxalico anhidro (279 mg. 3.1 mmol) en etanol (0.6 ml). despues de lo cual. se formo inmediatamente un precipitado. A continuacion. el solido. se filtro y se seco. bajo la accion de presion reducida. para proporcionar el compuesto del epfgrafe (1.18 g. 78%) como un solido amorfo. incoloro. MS (EI) m / e; 199.2 (M+H)+.

c) 1-(4-Fluorofenilsulfonil)-1.6-diazaespiro[3.31heptano-6-carboxilato de tert.-butilo

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A una solucion agitada de oxalato de 6-(tert.-butoxicarbonil)-1.6-diaza-espiro[3.3]heptano (350 mg. 719 mmol) en diclorometano (6 ml) se anadio trietilamina (221 ml. 1.58 pmol). a una temperatura de 0 °C seguido de cloruro de 4- fluorobenceno-1-sulfonilo(294 mg. 1.51 mmol). La mezcla de reaccion .se agito a la temperatura ambiente. durante un transcurso de tiempo de 15 horas. A continuacion. se procedio a anadir. de una forma adicional. mas cloruro de 4-fluorobenceno-1-sulfonilo (100 mg. 0.51 mmol) and trietilamina (200 pl. 1.4 mmol) y. la mezcla de reaccion se agito. a la temperatura ambiente. durante un transcurso de tiempo de otras 3 horas adicionales. La mezcla de reaccion. se diluyo. a continuacion. con diclorometano (10 ml) y se extinguio con agua (10 ml). la fase acuosa. se extrajo con C^Ch. y las fases organicas combinadas. se lavaron con salmuera. se secaron sobre sulfato sodico. y estas se concentraron. bajo la accion de presion reducida. El residuo. se purifico. mediante procedimiento de cromatograffa (SO2; heptano : acetato de etilo 2:1). para proporcionar el compuesto del epfgrafe (456 mg. 89 %) como un aceite incoloro. MS (EI) m/e;

357.1 (M+H)+.

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A una solucion de 1-(4-fluorofenilsulfonil)-1.6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxilato de tert.- butilo (452 mg. 1.27 mmol) en diclorometano (8 ml). se le anadio acido trifluoroacetico (489 pl. 6.34 mmol). Despues de un transcurso de tiempo de 2 horas. a la temperatura ambiente. se procedio a anadir otra cantidad adicional de acido trifluoroacetico (300 pl. 3..89 mmol). A continuacion. la mezcla de reaccion se agito. durante un transcurso de tiempo de 1.5 horas. a la temperatura ambiente. y esta se concentro. bajo la accion de presion reducida. El residuo. se separo mediante en tolueno (10 ml) y. a continuacion. se procedio a su concentracion y. este procedimiento. se repitio dos veces. para proporcionar la amina no purificada (540 mg). la cual se utilizo directamente. en la siguiente etapa. sin ninguna purificacion adicional. A una solucion del 1-(4-fluorofenilsulfonil)-1.6-diazaespiro[3.3]heptano obtenido. en acetonitrilo (10 ml). se le anadio 2.4-dicloro-1-(isocianatometil)benceno (216 pl. 1.47 mmol). seguido de trietilamina (294 pl. 2.11 mmol) y la mezcla se agito. durante un transcurso de tiempo de 1 hora. a la temperatura ambiente. A continuacion. el disolvente. se evaporo bajo la accion del vado. y el solido resultante. se purifico. mediante procedimiento de cromatograffa (SO2; heptano : acetato de etilo 1:4 a diclorometano / metanol / amomaco 95 : 4.5 : 0.5.) para proporcionar el compuesto del epfgrafe (530 mg. 91%). como un solido incoloro. HRMS (EI): 457.0431 (masa exacta calculada para C-igH-i/C^FNaOsS ([M]+) = 457.0430).

Ejemplo 6

6-(4-Clorofenilsulfonil)-W-(2.4-diclorobencil)-1.6-diazaespiro[3.3]heptano-1-carboxamida

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a) 1-(2.4-Diclorobencilcarbamoil)-1.6-diazaespiro[3.31heptano-6-carboxilato de tert.-butilo

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A una solucion de oxalato de 6-(tert.-butoxicarbonil)-1.6-diaza-espiro[3.3]heptano (350 mg. 719 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le anadio 2.4-dicloro-1-(isocianatometil)benceno (291 mg. 1.44 mmol) seguido de trietilamina (201 pl. 1.44 mmol) y la mezcla. se agito. durante el transcurso de toda la noche. A continuacion. se procedio a anadir una cantidad adicional de 2.4-dicloro-1-(isocianatometil)benceno (100 mg. 0.49 mmol). Despues de un transcurso de tiempo de 1 hora. a la temperatura ambiente. la reaccion. se concentro. bajo la accion de presion reducida. A continuacion. el residuo. se purifico. mediante procedimiento de cromatograffa (SiO2; heptano : acetato de etilo 1 : 4). para proporcionar el compuesto del epfgrafe (378 mg. 65%). como una espuma incolora. MS (EI) m / e: 400.2 (M+H)+.

b) 6-(4-Clorofenilsulfonil)-M-(2.4-diclorobencil)-1.6-diazaespiro[3.31heptano-1-carboxamida

A una solucion de 1-(2.4-diclorobencilcarbamoil)-1.6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxilato de tert.-butilo (440 mg. 1.10 mmol) en diclorometano (7 ml). se le anadio TFA (593 pl. 7.7 mmol). Despues de haber estado agitandose. durante un transcurso de tiempo de 2 horas. a la temperatura ambiente. la mezcla de reaccion se concentro. bajo la accion de presion reducida. El residuo. se separo mediante tolueno (10 ml) y. a continuacion. este se concentro; este procedimiento. se repitio dos veces. para proporcionar la amina libre (468 mg). la cual se utilizo. sin ninguna purificacion adicional. en la siguiente etapa. A una solucion de N-(2.4-diclorobencil)-1.6-diazaespiro[3.3]heptano-1- carboxamida previamente obtenida. en diclorometano (12 ml) se le anadio. a una temperatura de 0 °C. trietilamina (217 pl. 1.56 mmol). seguido de cloruro de 4-clorobenceno-1-sulfonilo (329 mg. 1.56 mmol). La mezcla de reaccion. se dejo que se calentara a temperatura ambiente. durante el transcurso de toda la noche. y. a continuacion. esta se diluyo. con diclorometano (10 ml). y esta se extinguio con agua (10 ml). A continuacion. la fase acuosa. se extrajo con diclorometano y. las fases organicas combinadas. se lavaron con salmuera. se secaron sobre sulfato sodico y. estas se concentraron. bajo la accion de presion reducida. La purificacion mediante procedimiento de cromatograffa (SO2; heptano : acetato de etilo 1 : 4). proporciono el compuesto del epfgrafe (445 mg. 85 %) como un solido incoloro. HrMS (EI): 473.0134 (masa exacta calculada para C19H1aCl3N3O3S ([M]+)= 473.0134).

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a) A/-(2.4-Diclorobencil)-1-(pirimidin-2-il)-1.6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida

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A una solucion agitada de oxalato de 6-(tert.-butoxicarbonil)-1.6-diaza-espiro[3.3]heptano (350 mg. 719 pmol) en metanol, (20 ml) se le anadio 2-cloropirimidina (181 mg. 1.58 mmol) y trietilamina (241 pl. 1.73 mmol). A continuacion. la mezcla de reaccion. se calento. a reflujo. durante un transcurso de tiempo de 15 horas. Subsiguientemente. se procedio a anadir cantidades adicionales de 2-cloropirimidina (80 mg. 0.70 mmol) y de trietilamina (100 pl. 0.71 mmol) y. a continuacion. la mezcla de reaccion. se calento a reflujo. durante un transcurso de tiempo adicional de 8 horas. Despues de la adicion de una espatula de yoduro de tetrabutilamonio. la mezcla. se agito. a reflujo. durante un transcurso de tiempo de 60 horas. La mezcla de reaccion. se concentro. a continuacion. bajo la accion de presion reducida. se diluyo con acetato de etilo. y se lavo con hidroxido sodico acuso (15 %). A continuacion. los extractos organicos combinados. se secaron sobre sulfato sodico. y estos se concentraron. bajo la accion de presion reducida. Subsiguientemente. este material se purifico. mediante procedimiento de cromatograffa (SO2; heptano : acetato de etilo 1 : 2). para proporcionar el compuesto del epfgrafe (293 mg. 73 %) como un aceite incoloro. MS (EI) m / e: 277.2 (M+H)+.

b) A/-(2.4-Diclorobencil)-1-(pirimidin-2-il)-1.6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida

De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 5d). se procedio a convertir el 1 -(pirimidin-2- il)-1.6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxilato de ferf.-butilo en lugar del 1-(4-fluorofenilsulfonil)-1.6-

diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxilato de ferf.-butilo. en el compuesto del epfgrafe (181 mg. 45 %) el cual se obtuvo como un solido incoloro. HRMS (EI): 378.0876 (masa exacta calculada para C-i/H-rC^Ns ([M+H]+) = 378.0883).

A una solucion de 1-bencil-1.6-diaza-espiro[3.3]heptano (41 mg. 217 pmol) en diclorometano (2 ml). se le anadio diisopropil-etil-amina (112 mg. 868 pmol)). seguido de (3-isocianato-propil)-benceno (84 mg. 521 pmol) y. la mezcla de reaccion. se dejo en regimen de agitacion. a la temperatura ambiente. durante un transcurso de tiempo de 16 horas. Despues del consumo del material departida en su totalidad. la mezcla de reaccion. se diluyo con diclorometano. y esta se lavo. sucesivamente. con agua y salmuera. La capa organica. se seco sobre sulfato sodico. y esta se evaporo. bajo la accion de presion reducida. La purificacion mediante HPLC. proporciono el compuesto del epfgrafe (9 mg. 12 %). como un solido de tonalidad blanquecina. MS m / e: 350 (M+H)+.

Ejemplo 8

(3-Fenil-propil)-amida del acido bencil-1.6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico

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a) Ester tert.-butilico del acido 6-(3-fenil-propilcarbamoil)-1.6-diaza-espiror3.31heptano-1-carboxilico

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De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 8) se procedio a convertir el ester tert.- butilico del acido 1.6-diaza-espiro[3.31heptano-1-carbox^lico. en lugar de 1-bencil-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano, mediante la utilizaciOn, del (3-isocianato-propil)-benceno, en el compuesto del ep^grafe. el cual se utilizO directamente, en la siguiente etapa, sin ninguna purificaciOn adicional.

b) 1-(4-Cloro-bencenosulfonil)-1.6-diaza-espiro[3.31heptano-6-carbox^lico acido (3-fenil-propil)-amida

De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 6b), se procediO a convertir el ester tert.- butilico del acido 6-(3-fenil-propilcarbamoil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-1-carboxflico, en lugar del 1-(2,4- diclorobencilcarbamoil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxilato de tert.-butilo, mediante la utilizaciOn del cloruro de 4-clorobenceno-1-sulfonilo, en el compuesto del epfgrafe, el cual se obtuvo como un sOlido pegajoso de tonalidad incolora (25 mg, 17%). MS m / e: 434 (M+H)+.

Ejemplo 10

Adamantan-1-ilamida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico

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a) Ester tert.-butilico del acido 6-(adamantan-1-ilcarbamoil)-1.6-diaza-espiro[3.31heptano-1-carbox^lico

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De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 8) se procediO a convertir el ester tert.- butilico del acido 1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-1-carboxflico, en lugar del 1-bencil-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano, mediante la utilizaciOn del 1-isocianato-adamantano, en lugar de (3-isocianato-propil)-benceno, en el compuesto del epfgrafe, el cual se utilizO directamente, en la siguiente etapa, sin ninguna purificaciOn adicional.

b) Adamantan-1-ilamida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1.6-diaza-espiro[3.31heptano-6-carbox^lico

De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 6b) se procediO a convertir el ester tert.- butnico del acido 6-(adamantan-1-ilcarbamoil)-i,6-diazaespiro[3.3]heptano-1-carboxflico, en lugar del 1-(2,4- diclorobencilcarbamoil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxilato de tert.-butilo, mediante la utilizaciOn del cloruro de 4-clorobenceno-1-sulfonilo, en el compuesto del epfgrafe, el cual se obtuvo como un sOlido pegajoso de tonalidad blanquecina (29 mg, 35 %). MS m / e: 450 (M+H)+.

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2,4-Dicloro-bencilamida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1.6-diaza-espiro[3.31heptano-6-carbox^lico

V<X>

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of

Cl

a) Ester tert.-butilico del acido 6-(2.4-dicloro-bencilcarbamoil)-1.6-diaza-espiro[3.31heptano-1-carboxilico

o

N

O^O

Cl

De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 8). se procedio a convertir el ester tert.- butilico del acido 1.6-diaza-espiro[3.31heptano-1-carbox^lico. en lugar del 1-bencil-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano, mediante la utilizacion del 2,4-dicloro-1-isocianatometil-benceno, en lugar del (3-isocianato-propil)-benceno, en el compuesto del epfgrafe, el cual se utilizo directamente, en la siguiente etapa, sin ninguna purificacion adicional

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cO

b) 2.4-Dicloro-bencilamida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1.6-diaza-espiro[3.31heptano-6-carbox^lico

De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 6b), se procedio a convertir el ester tert.- butnico del acido 6-(2,4-Dicloro-bencilcarbamoil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-1-carboxflico, en lugar del 1-(2,4- diclorobencilcarbamoil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxilato de tert.-butilo, mediante la utilizacion del cloruro de 4-clorobenceno-1-sulfonilo, en el compuesto del epfgrafe, el cual se obtuvo como un solido de tonalidad blanquecina (41 mg, 23 %). MS m / e: 474 (M+H)+.

Ejemplo 12

2-Trifluorometoxi-bencilamida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico

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a) ester tert.-butilico del acido 6-(2-trifluorometoxi-bencilcarbamoil)-1.6-diaza-espiro[3.31heptano-1-carbox^lico

F

„co

D /—N

tr

De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 8), se procedio a convertir el ester butilico del acido 1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-1-carboxflico, en lugar del 1-bencil-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano, mediante la utilizacion del 1-trifluorometoxi-2-isocianatometil-benceno, en lugar del (3-isocianato-propil)-benceno, en el compuesto del epfgrafe, el cual se utilizo directamente, en la siguiente etapa, sin ninguna purificacion adicional.

b) 2-Trifluorometoxi-bencilamida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1.6-diaza-espiro[3.31heptano-6-carbox^lico

De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 6b), se procedio a convertir el ester tert.- butilico del acido 6-(2-cloro-bencilcarbamoil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-1-carboxflico, en lugar del 1-(2,4- diclorobencilcarbamoil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxilato de tert.-butilo, mediante la utilizacion del cloruro de 4-clorobenceno-1-sulfonilo, en el compuesto del epfgrafe, el cual se obtuvo como un solido de tonalidad blanquecina (64 mg, 62 %). MS m / e: 490 (M+H)+.

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De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 6b), se procedio a la conversion del ester tert.-butilico del acido 6-(3-feml-propilcarbamoil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-1-carboxflico, en lugar del 1-(2,4- diclorobencilcarbamoil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxilato de tert.-butilo, mediante la utilizacion del cloruro de 2-trifluorometilbenceno-1-sulfonilo, en lugar del cloruro de 4-clorobenceno-1-sulfonilo, en el compuesto del epfgrafe, el cual se obtuvo como un solido de tonalidad blanquecina (38 mg, 25 %). MS m / e: 468 (M+H)+.

Ejemplo 14 y 15

(R)-2-(2-Clorofenilsulfonil)-A/-(3-fenilpropil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxamida y (S)-2-(2-clorofenil-sulfonil)-A/- (3-fenilpropil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxamida

A una solucion de (R,S)-2-benzhidril-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxilato de metilo (325 mg, 1,01 mmol) en metanol (15 ml), se le anadio un catalizador de Pearlman 20 % en peso de carga, 142 mg, 202 pmol), a la temperatura ambiente. (Se creo una atmosfera de hidrogeno (globo) y, la mezcla, se agito, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 60 horas. Se procedio a anadir una cantidad adicional de catalizador de Pearlman (20 %, en peso, de carga, 230 mg, 327 pmol) y la mezcla, se agito, durante un transcurso de tiempo de 5 horas, a la temperatura ambiente, bajo una atmosfera de hidrogeno. La suspension cruda, se filtro sobre celite y, la torta de filtrado, se lavo a fondo, con metanol. El filtrado, se concentro, bajo la accion de presion reducida para proporcionar un aceite, el cual se utilizo, sin ninguna purificacion adicional, en la siguiente etapa. A una solucion 2- azaespiro[3.3]heptano-5-carboxilato de metilo en diclorometano (6 ml) se le anadio trietilamina (244 pl, 1,75 mmol), a una temperatura de 0 °C, seguido de cloruro de 2-clorobenceno-1-sulfonilo (284 mg, 1,35 mmol). A continuacion, la mezcla de reaccion, se agito, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, y se diluyo, a continuacion, con diclorometano y agua. La fase acuosa, se extrajo con diclorometano, y los extractos organicos combinados, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, y estos se concentraron, bajo la accion de presion reducida. El residuo, se purifico, mediante procedimiento de cromatograffa (SO2; heptano : acetato de etilo 2 : 1), para proporcionar el compuesto del epfgrafe, como un aceite incoloro (112 mg, 34 %). MS (EI) m / e: 330,0 (M+H)+.

b) (RS)-2-(2-Clorofenilsulfonil)-N-(3-fenilpropil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxamida

A una solucion de 3-fenilpropan-1-amina (170 pl, 1,19 mmol) en dioxano (1,5 ml), se le anadio trimetilaluminio (2M en heptano; 594 pl, 1,19 mmol) mediante procedimiento de goteo, bajo una atmosfera de nitrogeno (enfriando, de tal modo que, la temperatura, se mantema a un nivel comprendido dentro de unos margenes de 20 - 25°C). Despues de haber procedido a agitar, durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas, a la temperatura ambiente, se procedio a

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y

a) (R,S)-2-(2-clorofenilsulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxilato de metilo

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anadir una solucion de (R,S)-2-(2-clorofenilsulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxilato de metilo (112 mg, 340 |jmol) en dioxano (0,3 ml). La solucion, se agito, durante un transcurso de tiempo de 2 hora a una temperatura de 100°C y, a continuacion, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 15 horas. Despues de haber procedido a enfriar la mezcla de reaccion a un temperatura de 0° C, esta se diluyo, de una forma cuidadosa, con acetato de etilo (1 ml) y se anadio, de una forma cuidadosa, una solucion acuosa 1M de carbonato sodico (1 ml). La fase acuosa, se separo, y esta se extrajo con acetato de etilo (1 ml x 2). Las capas organicas, se lavaron con agua (1 ml) y salmuera (1 ml), estas se secaron sobre sulfato sodico, y se concentraron, bajo la accion de presion reducida. El residuo resultante, se purifico, mediante procedimiento de cromatograffa (SO2; heptano : cegato de etilo 1:1), para proporcionar el compuesto del epfgrafe (118 mg, 80 %) como un aceite de tonalidad amarillo palido. HRMS (EI): 432,1271 (masa exacta calculada para C22H24ClN2OaS ([M+H]+) = 432,1274).

c) (R)-2-(2-Clorofenilsulfonil)-N-(3-fenilpropil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxamida y (S)-2-(2-clorofenilsulfonil)-N- (3-fenilpropil)-2-azaespiro[3.31heptano-5-carboxamida

Se procedio a separar la (R,S)-2-(2-clorofenilsulfonil)-N-(3-fenilpropil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxamida (140 mg, 323 jmol), en HPLC quiral, para proporcionar la (R)-2-(2-clorofenilsulfonil)-W-(3-fenilpropil)-2- azaespiro[3.3]heptano-5-carboxamida (55 mg, 39 %,) como un aceite incoloro (MS (EI) m / e: 433,1 (M+H)+) y (S)-2- (2-clorofenilsulfonil)-A/-(3- fenilpropil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxamida (53 mg, 38 %) como un aceite incoloro (MS (EI) m/e: 433,1 (M+H)+).

Ejemplo 16 and 17

(R)-1-(2-(4-Clorofenilsulfonil)-2-azaespiro [3.3] heptano-5-il-3-(2,4-diclorobencil)urea y (S)-1-(2-(4-Clorofenil-sulfonil)- 2-azaespiro[3.3]heptano-5-il)-3-(2,4-diclorobencil)urea

imagen52

a) (R,S)-2-benzhidril-2-azaespiro[3.3]heptano-5-ilcarbamato de tert.butilo

imagen53

A una solucion de (R,S)-2-benzhidril-2-azaespiro[3.3]heptano-5-amina (1,31 g, 4,71 mmol) en metanol (10 ml), se le anadio trietilamina (1,31 ml, 9,41 mmol) y Boc2O (1,2 ml, 5,18 mmol). La mezcla de reaccion, se agito, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 hora y, a continuacion, esta se concentro, bajo la accion de presion reducida. El residuo, se purifico, mediante procedimiento de cromatograffa (SO2; heptano : acetato de etilo 4:1 a 1 : 1), para proporcionar el compuesto del epfgrafe, como una espuma incolora. MS (EI) m / e: 379,3 (M+H)+.

b) (R,S) Oxalato de 5-(tert.-Butoxicarbonilamino)-2-aza-espiro[3.31heptano

imagen54

A una solucion de (R,S)-2-benzhidril-2-azaespiro[3.3]heptano-5-ilcarbamato de tert.-butilo (1,23 g, 3,25 mmol) en metanol (40 ml), se le anadio un catalizador de Pearlman (20 % en peso de carga, 913 mg, 1,3 mmol), a la temperatura ambiente. Se creo una atmosfera de hidrogeno (globo) y, la mezcla, se agito, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 hora. La suspension cruda, se filtro sobre celite y, la torta de filtrado, se lavo a fondo, con metanol, y el filtrado, se concentro, bajo la accion de presion reducida. A una solucion del

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intermediary de azetidina libre en dietileter (75 ml), se le anadio una solucion de acido oxalico anhidro (146 mg, 1,62 mmol) en etanol (0.3 ml), despues de lo cual, se formo inmediatamente un precipitado. El solido, se filtro y seco, bajo la accion de presion reducida, para proporcionar el compuesto del epfgrafe (648 mg, 77 %) como un solido incoloro. MS (EI) m / e: 213,2 (M+H)+.

c) 2-(4-clorofenilsulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-ilcarbamato de (R.S)-tert.-butilo

imagen55

A una solucion de oxalato de (R,S)-5-(tert.-butoxicarbonilamino)-2-aza-espiro[3.3]heptano (250 mg, 486 pmol) en diclorometano (4 ml), se le anadio, a una temperatura de 0 °C, trietilamina (271 pl, 1,94 mmol) seguido de cloruro de 4-clorobenceno-1-sulfonilo (226 mg, 1,07 mmol). La mezcla de reaccion, se agito a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, y a continuacion, esta se diluyo con diclorometano (10 ml) y se extinguio con agua (10 ml). La fase acuosa, se extrajo con diclorometano y las fases organicas combinadas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, y se concentraron, bajo la accion de presion reducida. A continuacion, el residuo, se purifico, mediante procedimiento de cromatograffa (SO2; heptano : acetato de etilo 2:1), para proporcionar el producto del epfgrafe (295 mg, 78 %), como una espuma incolora. MS (EI) m / e : 387,1 (M+H)+.

d) (R.S)-1-(2-(4-Clorofenilsulfonil)-2-azaespiro[3.31heptano-5-il)-3-(2,4-diclorobencil)urea

imagen56

De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 5d), se procedio a convertir el 2-(4- clorofenilsulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-ilcarbamato de (R.S)-tert.-butilo (292 mg, 755 pmol) en lugar del 1-(4- fluorofenilsulfonil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxilato de tert.-butilo, en el compuesto del epfgrafe (312 mg, 84%), el cual se obtuvo como una espuma incolora. HRMS (EI): 487,0293 (masa exacta calculada para C2qH2qCI3N303S ([M]+) = 487,0291).

e) (R)-1-(2-(4-Clorofenilsulfonil)-2-azaespiro[3.31heptano-5-il)-3-(2,4-diclorobencil)urea y (S)-1-(2-(4-Clorofenil-

sulfonil)-2-azaespiro[3.31heptano-5-il)-3-(2,4-diclorobencil)urea

Se procedio a separar la (R,S)-1-(2-(4-Clorofenilsulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-il)-3-(2,4-diclorobencil)urea (312 mg, 638 pmol), en HPLC quiral, para proporcionar la (R)-1-(2-(4-Clorofenilsulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-il)-3- (2,4-diclorobencil)urea (124 mg, 39 %) como un solido incoloro (MS (EI) m / e: 490,0 (M+H)+) y (S)-1-(2-(4- Clorofenilsulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-il)-3-(2,4-diclorobencil)urea (126 mg, 40 %), como un solido incoloro (MS (EI) m/e: 490,0 (M+H)+).

Ejemplo 18

2,4-Dicloro-bencilamida del acido rac-6-benzoil-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-3-carboxflico

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De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 1a). se procedio a convertir el ester tert.- butilico del acido rac-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-6-carboxflico, en lugar del oxalato de 6-(tert.-butoxicarbonil)- 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano. mediante la utilizaciOn del 2,4-dicloro-1-(isocianatometil)benceno, en el compuesto del ep^grafe (691 mg. 88 %) el cual se obtuvo como un sOlido incoloro. MS (EI)

M / e: 400,1 (M+H)+.

b) rac-3-(2.4-Dicloro-bencilcarbamoil)-3.6-diaza-biciclo[3.2.01heptano

imagen59

De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 1b). se procedio a convertir el ester tert.- butnico del acido rac-3-(2,4-dicloro-bencilcarbamoil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-6-carboxflico, en lugar del ester tert.-butilico del acido 6-(2,4-dicloro-bencilcarbamoil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxflico, en el compuesto del epfgrafe (935 mg. 99 %). el cual se obtuvo como un sOlido incoloro. Ms (EI) m / e: 300,3 (M+H)+.

c) 2.4-Dicloro-bencilamida del acido rac-6-benzoil-3.6-diaza-biciclo[3.2.01heptano-3-carboxilico

De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 1c). se procediO a convertir el rac-3-(2,4- Dicloro-bencilcarbamoil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano, en lugar del 6-(2,4-dicloro-bencilcarbamoil)-2,6-diaza- espiro[3.3]heptano, mediante la utilizaciOn de cloruro de benzoflo, en el compuesto del epfgrafe (92 mg. 84 %), el cual se obtuvo como un sOlido de color blanco. MS (EI) m / e: 404,2 (M+H)+.

Ejemplo 19

2.4-Dicloro-bencilamida del acido rac-6-bencenosulfonil-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-3-carboxflico

imagen60

A una soluciOn de 2,4-dicloro-bencilamida del acido rac-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-3-carboxrnco (150 mg. 270 |jmol) en diclorometano (6 ml). se le anadiO trietilamina (82 mg. 810 jmol), piridina (1 ml) y cloruro de bencenosulfonilo (52 mg. 297 jmol). A continuaciOn, la mezcla de reacciOn, se agitO, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche, antes de haberse procedido a su concentraciOn, bajo la acciOn del vacfo. PurificaciOn mediante procedimiento de cromatogratia, (SO2; diclorometano : metanol 1:0 a 19 : 1). proporcionO el compuesto del epfgrafe (56 mg. 47 %), como un sOlido incoloro. MS (EI) m / e: 440,1 (M+H)+.

Ejemplo 20

2.4-Dicloro-bencilamida del acido rac-6-pirimidin-2-il-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-3-carboxflico

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A una solucion de rac-3,6-diaza-biciclo[3.2.01heptano-3-carbox^lico 2,4-dicloro-bencilamida del acido (150 mg, 270 |jmol) en tolueno (6 ml), se le anadio 2-bromopirimidina (43 mg, 270 jmol) y trietilamina (27 mg, 270 jmol). Despues de haber procedido a la adicion de tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0) (5 mg, 5 jmol), BINAP (10 mg, 16 jmol) y tert.-butilato de potasio (30 mg, 270 jmol), la mezcla de reaccion, se calento, bajo atmosfera de argon, a una temperatura de 110 °C, durante un transcurso de tiempo de 20 horas. A continuacion, esta se concentro, bajo la accion del vado. La purificacion mediante procedimiento de cromatograffa, (SiO2; diclorometano : metanol 1 : 0 a 9 : 1), proporciono el compuesto del epfgrafe (26 mg, 25 %), como un solido de color blanco. MS (EI) m / e: 378,3 (M+H)+.

Ejemplo 21

Acido rac-4-[3-(2,4-dicloro-bencilcarbamoil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.01hept-6-il1-benzoico

imagen62

a) Ester etilico del acido rac-4-[3-(2,4-dicloro-bencilcarbamoil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.01hept-6-il1-benzoico

imagen63

De una forma analoga a la del procedimiento experimental del ejemplo 20), se procedio a convertir el rac-3-(2,4- Dicloro-bencilcarbamoil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.01heptano, mediante la utilizacion de 4-bromobenzoato de etilo, en lugar de la 2-bromopirimidina, en el compuesto del epfgrafe, el cual se obtuvo como un solido de color blanco, y se utilizo directamente, sin ninguna purificacion adicional.

b) Acido rac-4-[3-(2,4-dicloro-bencilcarbamoil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.01hept-6-il1-benzoico

A una solucion de ester etilico del acido rac-4-[3-(2,4-Dicloro-bencilcarbamoil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]hept-6-il]- benzoico (55 mg, 123 jmol) en metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml), se le anadio hidroxido sodico acuoso (1 M, 2 ml) y, la mezcla de reaccion, se calento, a una temperatura de 60 °C, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Los disolventes, se eliminaron parcialmente, mediante concentracion, bajo la accion del vado, procediendose, a continuacion, a anadir tetrahidrofurano (2 ml) y, el filtrado, proporciono el compuesto del epfgrafe (30 mg, 58 %), como un solido de color blanco. MS (EI) m / e: 420,2 (M+H)+.

La invencion arriba proporcionada, se ha descrito, en algunos detalles, por via de ilustracion y de ejemplos, para los propositos de claridad y de entendimiento. Para la persona experta en el arte especializado de la tecnica, resultara evidente el hecho de que pueden practicarse cambios y modificaciones, dentro del ambito de las reivindicaciones anexas. Asf, por lo tanto, debera entenderse el hecho de que, la descripcion facilitada anteriormente, arriba, en este documento de solicitud de patente, esta prevista para ser ilustrativa, y en ningun caso restrictiva. El ambito de la invencion, debera determinarse, por lo tanto, no con referencia a las descripcion facilitada anteriormente, arriba, sino que, en lugar de ello, esta debera determinarse con referencia a las reivindicaciones anexas, la cuales se facilitan abajo, a continuacion.

EJEMPLOS BIOLOGICOS

Ejemplo A

Ensayo de la en enzima epoxido-hidrolasa soluble, humana

Se procedio a diluir los compuestos de ensayo (1,6 mM stock en DMSO), a un valor de 3 veces, en series, en DMSO, y se anadieron 0,8 microlitros por pozo, en microplacas NBS de 384 pozos NBS (Corning). Se diluyo substrato de epoxido de resorufin (20 uM stock en DMSO), a un valor de 5 jM, con tampon de ensayo (25 mM bis- Tris-HCl, pH 7,0, 1 mM DTT y 0,2 mg / ml BSA) y se anadieron 8 microlitros por pozo, a las microplacas. Se anadieron treinta y dos microlitros por pozo de 3,6 nM soluble epoxido-hidrolasa soluble 3,6 nM, en Tampon de Ensayo. La muestras, se incubaron a la temperatura ambiente, y las senales del ensayo, se controlaron mediante

excitacion de lectura, a 530 nm, y emision de fluorescencia, a 590 nm, sobre un lector del tipo PlateVision (Zeiss), cada 2 minutos, durante un numero de 8 veces. El grado de reaccion, el % de inhibicion y los valores de IC50, se calcularon, mediante la utilizacion de un analizador de ensayos y un software informatico, del tipo “AssayAnalyzer and Condoseo software” (Genedata AG, Basel, Switzerland). Todos los experimentos, se realizaron por triplicado.

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Los compuestos de la presente invencion, se sometieron a tests de ensayo, para valorar su capacidad para inhibir la actividad sEH. Los ejemplos, se sometieron a tests de ensayo, en el ensayo anteriormente mencionado, arriba, y se encontro que, estos, teman un IC50 de aprox. 79 nM a aprox. 2792 nM. Los valores para los compuestos espedficos, se muestran en la Tabla 1.

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Claims

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REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la formula I:

en donde,

R1-L1-A-L2-R2 I

A se selecciona de entre el grupo consistente en la, Ib o Ic:

imagen1

en donde, X es N o CH; Y es NH o CH2; o

imagen2

en donde, X es NH o CH2; Y es N o CH; o

imagen3

en donde

L1 es un enlace, -(CH2)i-3-, -NH-(CH2)0-3-C(O)-, -(CH2)0-3-C(O)-, -(CH2)0-3-SO2- o -(CH2)0-3-NR3-C(O)-;

L2 es un enlace, -(CH2)i-3-, -C(O)-(CH2)0-3-NH-, -NH-(CH2)0-3-C(O)-NH-, -(CH2)0-3-C(O)-, -(CH2)0-3-SO2-, o -(CH2)0- 3-NR3-C(O)-;

R1 es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, adamantilo, o -(CH2)i-3-fenilo, en donde, dicho fenilo, heteroarilo o adamantilo, se encuentra insustituido o sustituido por uno a tres R5;

R2 es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o -(CH2)1-3-fenilo, en donde, dicho fenilo o heteroarilo, se encuentra insustituido o sustituido por uno a tres R5;

R3es hidrogeno o alquilo inferior;

R4 es hidrogeno o alquilo inferior;

R5 es halogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, o -C(O)OR4, o estereoisomeros, tautomeros o sales de estos, farmaceuticamente aceptables, con la excepcion de (4-bromofenil)[6-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,6- diazaespiro[3,3]hept-1-il]metanona, y con la condicion de que, cuando L2 es -C(O)-NH-, L1 no sea -CH2-, y con la condicion de que, cuando L2 es -CH2-, L1 no sea un enlace, y con la condicion de que, cuando L2 es -SO2-, L1 no sea -CH2- y con la condicion de que L1 y L2 sean diferentes.
2.- Un compuesto, en concordancia con la reivindicacion 1, seleccionado de entre el grupo consistente en:
2.4- Dicloro-bencilamida del acido 6-benzoil-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico;

Acido 4-[6-(2,4-Dicloro-bencilcarbamoil)-2,6-diaza-espiro[3.3]hept-2-il]-benzoico;

Bencilamida del acido 6-(2,4-dficloro-bencenosulfonil)-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico;
2.4- Dicloro-bencilamida del acido 6-pirimidin-2-il-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico; N-(2,4-Diclorobencil)-1-(4-fluorofenilsulfonil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida; 6-(4-Clorofenilsulfonil)-W-(2,4-diclorobencil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-1-carboxamida; W-(2,4-Diclorobencil)-1-(pirimidin-2-il)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida;

(3-Fenil-propil)-amida del acido bencil-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carbox^lico;

(3-Fenil-propil)-amida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico; Adamantan-1-ilamida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico;
2.4- Dicloro-bencilamida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico; 2-Trifluorometoxi-bencilamida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carbox^lico; (3-Fenilpropil)-amida del acido 1-(2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carbox^lico;

(R) -2-(2-Clorofenilsulfonil)-A/-(3-fenilpropil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxamida;

(S) -2-(2-Clorofenilsulfonil)-A/-(3-fenilpropil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxamida; (R)-1-(2-(4-Clorofenilsulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-il)-3-(2,4-ciclodiclorobencil)urea; (s)-1-(2-(4-Clorofenilsulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-il)-3-(2,4-diclorobencil)urea;

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2.4- Dicloro-bencilamida del acido rac-6-benzoil-3,6-diaza-biddo[3.2.0]heptano-3-carbox^lico;
2.4- Dicloro-bencilamida del acido rac-6-bencenosulfonil-3,6-diaza-biddo[3.2.0]heptano-3-carbox^lico;
2.4- Dicloro-bencilamida del acido rac-6-pinmidin-2-il-3,6-diaza-biddo[3.2.0]heptano-3-carboxflico; y

Acido rac-4-[3-(2,4-dicloro-bencilcarbamoil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]hept-6-il]-benzoico, o sus sales farmaceutica- mente aceptables.
3. - Un compuesto, en concordancia con la reivindicacion 1, seleccionado de entre el grupo consistente en:
2.4- Dicloro-bencilamida del acido 6-benzoil-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico;

Bencilamida del acido 6-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico;

W-(2,4-Diclorobencil)-1-(4-fluorofenilsulfonil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida;

W-(2,4-Diclorobencil)-1-(pirimidin-2-il)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida;

2-Trifluorometoxi-bencilamida del acido 1-(4-doro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carbox^lico; (S)-2-(2-Clorofenilsulfonil)-A/-(3-fenilpropil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxamida;
2.4- Dicloro-bencilamida del acido rac-6-benzoil-3,6-diaza-biddo[3.2.0]heptano-3-carbox^lico;; y
2.4- Dicloro-bencilamida del acido rac-6-bencenosulfonil-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-3-carboxflico; o sus sales farmaceuticamente aceptables.
4. - Un compuesto de la formula lAa , en concordancia con la formula 1::

imagen4

en donde

L1 es un enlace, -(CH2)0-3-C(O)-, -(CH2)0-3-SO2-;

L2 es -C(O)-(CH2)0-3-NH-;

R3 es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde, dicho fenilo o heteroarilo se encuentra insustituido o sustituido por un R5;

R es fenilo o-(CH2)i-3-fenilo, en donde dicho fenilo, se encuentra insustituido o sustituido por dos R ;

R4 es hidrogeno;

R5 es -C(O)OR4, o

estereoisomeros, tautomeros o sales de estos, farmaceuticamente aceptables.
5. - Un compuesto, en concordancia con la reivindicacion 1, seleccionado de entre el grupo consistente en:
2.4- Dicloro-bencilamida del acido 6-benzoil-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico;

Acido 4-[6-(2,4-dicloro-bencilcarbamoil)-2,6-diaza-espiro[3.3]hept-2-il]-benzoico;

Bencilamida del acido 6-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico; y
2.4- Dicloro-bencilamida del acido 6-pirimidin-2-il-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxflico; o sus sales farmaceuticamente aceptables.
6. - Un compuesto de la formula IAb*, en concordancia con la reivindicacion 1:

imagen5

en donde

L1 es -NH-(CH2)0-3-C(O)-; o -(CH2)0-3-SO2-;

L2 es un enlace, -(CH2)1-3-, -C(O)-(CH2)0-3-NH- o -(CH2)0-3-SO2-;

R1 es fenilo, adamantilo o -(CH2)1-3-fenilo, en donde, dicho fenilo o adamantilo, se encuentra insustituido o sustituido por uno o dos R5;

R es fenilo o-(CH2)1-3-fenilo, en donde, dicho fenilo, se encuentra insustituido o sustituido por uno o dos R ;

R5es halogeno, haloalquilo inferior, o haloalcoxi inferior; o estereoisomeros, tautomeros o sales de estos, farmaceuticamente aceptables.

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7. - Un compuesto, en concordancia con la reivindicacion 1, seleccionado de entre el grupo consistente en:

N-(2,4-Diclorobencil)-1-(4-fluorofenilsulfonil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida; 6-(4-Clorofenilsulfonil)-W-(2,4-diclorobencil)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-1-carboxamida; W-(2,4-Diclorobencil)-1-(pirimidin-2-il)-1,6-diazaespiro[3.3]heptano-6-carboxamida; Bencil-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carbox^lico acido (3-fenil-propil)-amida;

(3-Fenil-propil)-amida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico; Adamantan-1-ilamida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico; 2-4-Dicloro-bencilamida del acido 1-(4-Cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carboxflico; 2-Trifluorometoxibencilamida del acido 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carbox^lico; y (3-fenilpropil)-amida del acido 1-(2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1,6-diaza-espiro[3.3]heptano-6-carbox^lico; o sus sales farmaceuticamente aceptables.
8. - Un compuesto de la formula IAb**, en concordancia con la reivindicacion 1:

imagen6

en donde

L1 es -(CH20-3-SO2-;

L2 es -C(O)-(CH2)0-3-NH- o -NH-(CH2)0-3-C(O)-NH-;

R1 es fenilo, en donde, dicho fenilo, se encuentra insustituido o sustituido por un R5;

R es-(CH2)1-3-fenilo, en donde, dicho fenilo, se encuentra insustituido o sustituido por dos R ;

R5 es halogeno, o

estereoisomeros, tautomeros o sales de estos, farmaceuticamente aceptables
9. - Un compuesto, en concordancia con la reivindicacion 1, seleccionado de entre el grupo consistente en:

(R) -2-(2-Clorofenilsulfonil)-A/-(3-fenilpropil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxamida;

(S) -2-(2-Clorofenilsulfonil)-A/-(3-fenilpropil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-carboxamida;

(R) -1-(2-(4-Clorofenilsulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-il)-3-(2,4-diclorobencil)urea; y

(S) -1-(2-(4-Clorofenilsulfonil)-2-azaespiro[3.3]heptano-5-il)-3-(2,4-diclorobencil)urea; o sus sales farmaceuticamente aceptables.
10. - Un compuesto de la formula lAc, en concordancia con la reivindicacion 1:

imagen7

en donde:

L1 es un enlace, -(CH2)0-3-C(O)- o -(CH2)0-3-SO2-;

L2 es -(CH2)1-3-;

R1 es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho fenilo o heteroarilo, se encuentra insustituido o sustituido por un R5;

R es fenilo, en donde dicho fenilo, se encuentra insustituido o sustituido por dos R ;

R4es hidrogeno o alquilo inferior;

R5 es halogeno o -C(O)OR4, o

estereoisomeros, tautomeros o sales de estos, farmaceuticamente aceptables.
11.- Un compuesto, en concordancia con la reivindicacion 1, seleccionado de entre el grupo consistente en:
2.4- Dicloro-bencilamida del acido rac-6-benzoil-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-3-carboxflico ;
2.4- Dicloro-bencilamida del acido rac-6-bencenosulfonil-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-3-carboxflico acido 2;
2.4- Dicloro-bencilamida del acido rac-6-pirimidin-2-il-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-3-carboxflico; y

Acido rac-4-[3-(2,4-dicloro-bencilcarbamoil)-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]hept-6-il]-benzoico acido; o sus sales farmaceuticamente aceptables.
12. - El uso de un compuesto en concordancia con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de los estados de enfermedades genitourinarias, los estados de enfermedades del dolor, los estados de enfermedades respiratorias, los estados de enfermedades cardiovasculares, los estados de enfermedades metabolicas, los estados de enfermedades neurologicas, los estados de

5 enfermedades inmunologicos, los estados de enfermedades inflamatorias, el cancer, la nefropatia, la apoplejfa, al disfuncion endotelial, la prevencion de eventos isquemicos, y la proteccion de organos finales.
13. - Un compuesto, en concordancia con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, para su uso en el tratamiento de los estados de enfermedades genitourinarias, los estados de enfermedades del dolor, los estados de

10 enfermedades respiratorias, los estados de enfermedades cardiovasculares, los estados de enfermedades metabolicas, los estados de enfermedades neurologicas, los estados de enfermedades inmunologicos, los estados de enfermedades inflamatorias, el cancer, la nefropatfa, la apoplejfa, al disfuncion endotelial, la prevencion de eventos isquemicos, y la proteccion de organos finales.

15 14.- Una composicion farmaceutica, la cual comprende un compuesto en concordancia con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 - 11, y un portador o soporte, farmaceuticamente aceptable.