ES2581158T3 - Una composición farmacéutica que comprende aspirina y bisoprolol - Google Patents

Una composición farmacéutica que comprende aspirina y bisoprolol Download PDF

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ES2581158T3 ES14199791.6T ES14199791T ES2581158T3 ES 2581158 T3 ES2581158 T3 ES 2581158T3 ES 14199791 T ES14199791 T ES 14199791T ES 2581158 T3 ES2581158 T3 ES 2581158T3
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Stephen Paul Closs
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Abstract

Una cápsula farmacéutica que contiene solo dos ingredientes farmacéuticamente activos, conteniendo la cápsula: un comprimido que comprende aspirina como el primer ingrediente farmacéuticamente activo; y fumarato de bisoprolol con un tamaño de partícula controlado al 90 % < 425 μm, como el segundo ingrediente farmacéuticamente activo, mezclado con excipientes inertes y rodeando al comprimido; conteniendo la cápsula de 50 mg a 125 mg de aspirina y de 1,25 mg a 15 mg de fumarato de bisoprolol; estando recubierto el comprimido de aspirina con una capa barrera para prevenir la interacción química entre la aspirina y el fumarato de bisoprolol y para prevenir la interacción entre la aspirina y la humedad en la cápsula; y siendo la aspirina liberable de la cápsula en los fluidos biológicos para proporcionar un pico de concentración antes de un pico de concentración de bisoprolol.

Description

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DESCRIPCION
Una composicion farmaceutica que comprende aspirina y bisoprolol Introduccion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende aspirina y un beta bloqueante. Exposicion de la invencion
De acuerdo con la presente invencion se proporciona una capsula farmaceutica que contiene solo dos ingredientes farmaceuticamente activos, conteniendo la capsula:
un comprimido que comprende aspirina como el primer ingrediente farmaceuticamente activo; y
granulos que rodean el comprimido, comprendiendo los granulos fumarato de bisoprolol como el segundo ingrediente farmaceuticamente activo,
conteniendo la capsula de 50 mg a 125 mg de aspirina y de 1,25 mg a 15 mg de fumarato de bisoprolol,
estando recubierto el comprimido de aspirina con una capa barrera para prevenir la interaccion qmmica entre la aspirina y el fumarato de bisoprolol y para prevenir la interaccion entre la aspirina y la humedad en la capsula.
La aspirina se libera de la capsula in vivo (fluidos biologicos) para proporcionar un pico de concentracion antes de un pico de concentracion de bisoprolol.
El fumarato de bisoprolol puede liberarse inmediatamente de la capsula para proporcionar un pico de concentracion de bisoprolol en aproximadamente 4 horas.
La aspirina puede tambien liberarse inmediatamente de la capsula para proporcionar un pico de concentracion en aproximadamente 2 horas.
El efecto optimo puede lograrse cuando tanto el bisoprolol como la aspirina se liberan rapidamente para proporcionar picos de concentraciones en unas pocas horas.
La barrera de humedad alrededor del comprimido de aspirina puede prevenir que tenga lugar la degradacion. Puede evitarse la absorcion de la humedad dentro del comprimido desde la capsula y tambien puede prevenirse la interaccion entre el fumarato de bisoprolol y la aspirina.
En un caso, cuando la capsula se almacena a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante 1 mes, la concentracion de cualquier impureza unica no es mayor de 0,3 % p/p.
En un caso, cuando la capsula se almacena a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante 3 meses, o durante 6 meses, o durante 12 meses, o durante hasta 24 meses, la concentracion de cualquier impureza unica no es mayor de 0,3 % p/p.
En un caso, cuando la capsula se almacena a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante 1 mes la concentracion de cualquier impureza no es mayor de 0,2 % p/p.
En un caso, cuando la capsula se almacena a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante 3 meses, o durante 6 meses, o durante 12 meses, o durante hasta 24 meses, la concentracion de cualquier impureza unica no es mayor de 0,2 % p/p.
El comprimido de aspirina puede comprender de 75 mg a 100 mg de aspirina. El comprimido puede comprender aproximadamente 75 mg de aspirina o aproximadamente 100 mg de aspirina o aproximadamente 86 mg de aspirina. Estos se prefieren para lograr los efectos beneficiosos de la aspirina, especialmente la actividad anti-plaquetas.
La capsula puede contener cualquier cantidad deseada de bisoprolol de 1,25 a 10 mg.
En un caso la capsula contiene aproximadamente 5 mg de fumarato de bisoprolol.
En otro caso la capsula contiene aproximadamente 10 mg de fumarato de bisoprolol.
Otros ejemplos incluyen 1,25 mg o 3,75 mg de fumarato de bisoprolol.
Estos se prefieren para lograr los efectos beneficiosos del bisoprolol, especialmente la actividad p-bloqueante.
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Breve descripcion de los dibujos
La invencion se entendera mas claramente a partir de las siguientes realizaciones de la misma dadas a modo de ejemplo solo con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La Figura 1 es un grafico de una disolucion in vitro en el tiempo de un comprimido de aspirina usado en una capsula de la invencion;
La Figura 2 es un grafico de la absorcion in vivo en el tiempo de una aspirina desde una capsula de la invencion en comparacion con los comprimidos recubiertos con pelfcula de Hjertemagnyl 75 mg (Nycomed, Dinamarca);
La Figura 3 es un grafico de los niveles in vivo en el tiempo de acido salidlico desde capsulas de la invencion en comparacion con los comprimidos recubiertos con pelfcula de Hjertemagnyl 75 mg (Nycomed, Dinamarca);
La Figura 4 es un grafico de los niveles in vivo en el tiempo de bisoprolol desde la capsula de la invencion en comparacion con Emcor (Merck);
La Figura 5 es un cromatograma tfpico del analisis de aspirina en capsulas de aspirina / bisoprolol almacenada durante 3 meses a 25 °C, sin ningun recubrimiento en el comprimido de aspirina;
La Figura 6 es un cromatograma tfpico del analisis de bisoprolol en capsulas de aspirina / bisoprolol almacenado durante 3 meses a 25 °C, sin ningun recubrimiento en la comprimido de aspirina;
La Figura 7 es un cromatograma tfpico del analisis de aspirina en capsulas de aspirina / bisoprolol de acuerdo con la invencion, almacenada durante 24 meses a 25 °C; y
La Figura 8 es un cromatograma tfpico del analisis de bisoprolol en capsulas de aspirina / bisoprolol de acuerdo con la invencion, almacenado durante 24 meses a 25 °C.
Descripcion detallada
Se formulo una capsula monodosis de acuerdo con la invencion como sigue:
A. Comprimido de aspirina
Las siguientes cantidades de aspirina, excipientes y vehnculos se mezclaron juntos y la mezcla formada de esta manera se comprimio en una prensa de comprimidos para formar comprimidos que teman aproximadamente 5 mm de diametro, y pesaban aproximadamente 100 mg (90-130 mg).
Cantidades para 1.000 comprimidos
Aspirina
75 g
Almidon
9 g
Celulosa microcristalina
6,6 g
Acido estearico
0,4 g
La aspirina se procesa con almidon y se mezcla con celulosa microcristalina seguido del estearato magnesico. Los comprimidos se forman a continuacion usando una maquina de fabricacion de comprimidos por tecnicas convencionales (Pharmaceutical Dosage Forms Tablets Vol 3 Editado por Herbert Lieberman, Leon Lachman, Joseph Schwartz).
B. Material de Recubrimiento
El material de recubrimiento usado fue Opadry AMBtm de Colorcon. El comprimido de aspirina de A se recubrio con una ganancia de peso del 5 % con este material de recubrimiento por tecnicas convencionales (Pharmaceutical Dosage Forms Tablets Vol 3 Editado por Herbert Lieberman, Leon Lachman, Joseph Schwartz).
C. Fumarato de bisoprolol
Se mezclaron 5 mg de fumarato de bisoprolol disponible de Unichem con excipientes inertes tales como celulosa microcristalina y estearato magnesico, se usaron 155 mg para cada capsula. El tamano de partfcula del fumarato de bisoprolol se controla al 90 % < 425 |im.
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D. Capsula
La capsula es de un material de capsula convencional tal como un material de gelatina dura de tamano 0 o 1. Producto de combinacion
Un comprimido de aspirina de 75 mg de A recubierto con el material de recubrimiento de B se coloco en la capsula de D y se rodeo por el fumarato de bisoprolol de C.
Para monitorizar las propiedades in vitro e in vivo de los comprimidos recubiertos de la composicion de la invencion y los comprimidos de aspirina convencionales los comprimidos se ensayaron en primer lugar in vitro y los resultados se representan en la Figura 1. Tambien se llevaron a cabo ensayos para la absorcion in vivo y los resultados se representan en las Figuras 2 y 3.
Se obtuvieron datos in vivo adicionales para el producto de combinacion del Ejemplo 1. Estos datos demostraron que se sostema un retraso de tiempo en presencia de aspirina. La absorcion de aspirina era mucho mas rapida como se reflejaba por el pico del nivel en plasma para aspirina que tema lugar aproximadamente de A hora a una hora despues de la administracion.
Se evita cualquier posibilidad de interaccion adversa in vivo derivada de una liberacion concomitante de ambos farmacos en el tracto gastrointestinal. De esta manera, la liberacion/disolucion y absorcion de la aspirina tiene lugar en primer lugar y en un grado sustancial antes de la liberacion y de la absorcion del bisoprolol, reduciendo de este modo la probabilidad de efectos adversos in vivo o lesiones en pacientes.
Adicionalmente, en la practica medica, la composicion de la invencion tiene la considerable ventaja de proporcionar un producto farmaceutico monodosis que combina accion anti-plaquetas y accion antihipertensora. En muchos casos solo se requiere una unica capsula por dfa. Como producto unico solo se requiere que el producto sea particularmente ventajoso desde el punto de vista de la conformidad.
Formulacion de una capsula de bisoprolol de acido acetilsalidlico
Las muestras de capsulas de aspirina y bisoprolol se fabricaron encapsulando comprimidos de acido acetilsalidlico sin recubrir y la mezcla de fumarato de bisoprolol con excipientes inertes. La estabilidad de estas capsulas se evaluo determinando el nivel de impurezas presentes en las muestras almacenadas.
Cualquier degradacion potencial del producto se determino por la cuantificacion de (i) impurezas de degradacion conocidas, acido salidlico en el caso del acido acetilsalidlico y (RS)-1-(4-Hidroximetilfenoxi)-3-isopropilaminopropan- 2-ol (Impureza A) y 2-Isoprpoxietil 4-{[(2RS)-2-hidroxi-3-(isopropilamino)propil]oxi}benzoato (Impureza K) en el caso del bisoprolol y (ii) cualquier impureza conocida.
En la determinacion de impurezas de la preparacion de muestra se llevo a cabo como sigue:
Preparacion de muestras
Pesar con precision diez capsulas y registrar el peso. Abrir suavemente las capsulas y transferir cuantitativamente los contenidos a un matraz conico de 50 ml. Inspeccionar cada cubierta de capsula para asegurar que todos los contenidos se han transferido al matraz.
Separar los comprimidos de aspirina del matraz usando forceps limpios.
Romper suavemente el recubrimiento del comprimido y transferir cuantitativamente a otro matraz conico de 50 ml. Transferir por pipeta 25,0 ml de diluyente en cada uno de los matraces de muestra.
Tapar los matraces y someter a ultrasonidos durante 2 minutos con formacion de remolinos ocasional o hasta que el contenido se haya desintegrado completamente.
Asegurarse de que no haya aglutinacion visible de la muestra en los matraces.
Transferir las cubiertas de capsulas vadas al matraz de muestra de bisoprolol y volver a tapar los matraces.
Agitar ambos matraces vigorosamente durante 5 minutos.
Filtrar todas las disoluciones de las muestras a traves de un filtro de 0,45 |im, descartando los primeros 5-7 ml, a continuacion llevando a cabo una dilucion 1 en 50 para la preparacion de aspirina y una dilucion 1 en 5 para la preparacion de bisoprolol. Transferir la muestra a un frasco de HPLC para inyeccion.
Analisis por HPLC
Las muestras se analizaron por Cromatograffa Lfquida de Alto Rendimiento usando deteccion UV y las siguientes condiciones cromatograficas
Columna:
Fortis 3 mm, 150 mm x 3,0 mm d.i.
Gradiente en Fase Movil
Volumen de inyeccion: Caudal:
Temperatura de columna: Temperature de muestra: Lavado de aguja: Deteccion:
Longitud de onda:
Tampon fosfato potasico Acetonitrilo
0 min
85 % 15%
15 min
30 % 70 %
18 min
70 % 30 %
21 min
85 % 15%
10 Ml 0,5 ml/m 30 °C 4 °C
50:50 acetonitrilo:metanol UV
225 nm
La cantidad de cualquier impureza presente en cualquiera de las soluciones de ensayo se calcula comparando el area bajo la curva de cualquier pico de impureza con la de un pico de principio activo patron usando una calibracion 5 externa segun la ecuacion 1. Las concentraciones de impureza se expresan como % p/p. En el caso de las impurezas conocidas se aplica el factor de respuesta relativo para esa impureza. En el caso de las impurezas desconocidas la respuesta (area de pico) se compara con la del principio activo al nivel de 0,1 % en el caso del bisoprolol y de 0,15 % en el caso de la aspirina. (Ref Interpretacion de cromatogramas USP 26 p 2134). Cualquier pico en el cromatograma en una concentracion de <0,05 % con respecto al principio activo se toma en cuenta en 10 irnea con la directriz ICH.
Ecuacion 1
Contenido en Analitos =
Ax sxP xRRF (% p/p)
A'xw
A = respuesta del pico de analito en la disolucion de producto de ensayo 15 A' = respuesta del pico de analito en la disolucion de calibracion
s = concentracion del analito en la disolucion de calibracion (mg/ml) w = concentracion del producto de ensayo en la disolucion del producto de ensayo (mg/ml)
P = pureza del analito patron (% p/p)
RRF = factor de respuesta relativo
20
En la TABLA 1 NMD significa no mas de.

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
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    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Una capsula farmaceutica que contiene solo dos ingredientes farmaceuticamente activos, conteniendo la capsula:
    un comprimido que comprende aspirina como el primer ingrediente farmaceuticamente activo; y
    fumarato de bisoprolol con un tamano de partfcula controlado al 90 % < 425 pm, como el segundo ingrediente
    farmaceuticamente activo, mezclado con excipientes inertes y rodeando al comprimido;
    conteniendo la capsula de 50 mg a 125 mg de aspirina y de 1,25 mg a 15 mg de fumarato de bisoprolol;
    estando recubierto el comprimido de aspirina con una capa barrera para prevenir la interaccion qmmica entre la
    aspirina y el fumarato de bisoprolol y para prevenir la interaccion entre la aspirina y la humedad en la capsula; y
    siendo la aspirina liberable de la capsula en los fluidos biologicos para proporcionar un pico de concentracion
    antes de un pico de concentracion de bisoprolol.
  2. 2. Una capsula farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 donde la aspirina es para liberacion inmediata de la capsula para proporcionar el pico de concentracion de la aspirina en aproximadamente 2 horas.
  3. 3. Una capsula farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 donde el bisoprolol es para liberacion inmediata de la capsula para proporcionar el pico de concentracion de bisoprolol en aproximadamente 4 horas.
  4. 4. Una formulacion de capsula farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde, cuando la capsula se almacena a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante 1 mes, la concentracion de cualquier impureza unica no es mayor de 0,3 % p/p.
  5. 5. Una formulacion de capsula farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4 donde la capsula se almacena a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante 3 meses, o durante 6 meses, o durante 12 meses o durante hasta 24 meses, la concentracion de cualquier impureza unica no es mayor de 0,3 % p/p.
  6. 6. Una formulacion de capsula farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde la capsula se almacena a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante 1 mes, la concentracion de cualquier impureza unica no es mayor de 0,2 % p/p.
  7. 7. Una formulacion de capsula farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 6 donde la capsula se almacena a 25 °C y 60 % de humedad relativa durante 3 meses, o durante 6 meses, o durante 12 meses o durante hasta 24 meses, la concentracion de cualquier impureza unica no es mayor de 0,2 % p/p.
  8. 8. Una capsula farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde el comprimido contiene de 75 a 110 mg de aspirina.
  9. 9. Una capsula
    de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde el comprimido contiene
    aproximadamente
    75 mg de aspirina.
  10. 10. Una capsula
    de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde el comprimido contiene
    aproximadamente
    100 mg de aspirina.
  11. 11. Una capsula
    de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde el comprimido contiene
    aproximadamente
    82 mg de aspirina.
  12. 12. Una capsula
    de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde los granulos contienen
    aproximadamente
    5 mg de fumarato de bisoprolol.
  13. 13. Una capsula
    de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde los granulos contienen
    aproximadamente
    10 mg de fumarato de bisoprolol.
  14. 14. Una capsula
    de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde los granulos contienen
    aproximadamente
    1,25 mg de fumarato de bisoprolol.
  15. 15. Una capsula
    de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde los granulos contienen
    aproximadamente
    3,75 mg de fumarato de bisoprolol.
  16. 16. Una capsula
    de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde los granulos contienen
    aproximadamente 2,5 mg de fumarato de bisoprolol.
    imagen1
    Perfil de disolucion de 75 mg de aspinna (H Cl 0,1 N)
    recubierto a 15 %■
    recubierto al 7%
    Tiempo (minutos)
    FIG. 1
    imagen2
    Pertil Farmacocinetico de as Medias
    Aspinna
    MEDIAS
    Ensayo (MEDIA)
    Referenda (MEDIA)
    Tiempo (h)
    FIG. 3
    imagen3
    Pern Farmacocinetico de las Medias:
    Acido Salicilico:
    MEDIAS
    Ensayo (MEDIA)
  17. - .- Referenda (MEDIA)
    Tiempo (h)
    FIG. 3
    imagen4
    Perfil Farmacocinetico de las Medias
    Bisoprolol:
    MEDIAS
    Ensayo (MEDIA)
    35 ■■
    . Referenda (MEDIA)
    10 ■■
    Tiempo (h)
    FIG. 4
    IFTOl
    imagen5
    imagen6
    r
    *
    5
    S
    •r*
    8
    imagen7
    i
    —-,-X QZQt
    1
    flcirio fumarico Irnpureza A
    Acido salicflico Aspirina
    Hisoprolol Irnpureza K
    (Irnpureza de interaccion 1 Irnpureza de interaction 2
    I Irnpureza de interaction 3
    Irnpureza de interaction 4
    imagen8
    imagen9
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