RS58025B1

RS58025B1 - Lekovi u čvrstom stanju za oralnu upotrebu

Info

Publication number: RS58025B1
Application number: YU20050470A
Authority: RS
Inventors: Tsuyoshi Naganuma; Mitsuo Muramatsu
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-12-16
Filing date: 2003-12-11
Publication date: 2019-02-28
Also published as: CN100339078C; EP1574215B1; EP2402010A1; TW200418457A; AU2003289320A1; EA200500985A1; HK1107768A1; ES2544560T3; JP4633469B2; US20120064154A1; EA008196B1; RS20050470A; UA84694C2; ME00076B; NZ540664A; TW200944200A; TWI325318B; IS7929A; PL377495A1; HRP20050544B1

Description

OBLAST TEHNIKE

Ovaj pronalazak se odnosi na kapsulu za tretman disurije. Još preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na kapsulu za tretman disurije, koja obuhvata: (1) granulu dobijenu vlažnom granulacijom smeše a) kao aktivnog sastojka, indolin jedinjenja koje ima aktivnost blokiranja α1- adrenoceptora (ovde označeno kao "α1-AR") i koje je predstavljeno sa formulom (I) (ovde označeno kao "KMD-3213"):

i b) D-manitola kao filer; i c) delimično prethodno želiranog skroba kao dezintegrator i (2) kao komponentu dodatu posle navedene granulacije d)

0.5-2.0% magnezijum stearata, i e) natrijum lauril sulfata, pri čemu odnos natrijum lauril sulfata i magnezijum stearata je od 1:10 do 10:10 i pri čemu vreme za koje se postigne 85 % rastvorljivosti nije više od 10 minuta u testu rastvorljivosti prema metodi 2 (propelerski metod) japanse farmakopeje u uslovima u kojima se kao test medijum koristi voda a brzina mešanja propelera je od 50 rpm.

Kada se kapsula za tretman disurije iz ovog pronalaska testira na svojstva njegove rastvorljivosti, korišćenjem testa rastvorljivosti, prema metodi 2 (propelerski metod) iz japanske farmakopeje u uslovima u kojima se kao test medijum koristi voda a brzina mešanja propelera je od 50 rpm, poželjno je da vreme za koje se postigne 85 % rastvorljivosti (ovde označeno kao "T85 %") navedene kapsule, nije više od 10 minuta.

STANJE TEHNIKE

Poznato je da KMD-3213, koji se nalazi kao aktivni sastojak u kapsuli za tretman disurije iz ovog pronalaska, ima selektivno suprimirajuće delovanje na kontrakcije glatkih mišića mokraćnog kanala, i da je veoma korisno jedinjenje kao medikament za tretman disurije bez izazivanja jakog hipotenzivnog delovanja ili ortostatične hipotenzije.

Kao farmaceutska kompozicija koja uključuje KMD-3213 kao aktivni sastojak, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate, sledeća literatura je poznata do sada.

U patentnoj literaturi 1, koja opisuje indolin jedinjenja, uključujući KMD-3213, dato je nekoliko primera doznih oblika kao oralnih formulacija u čvrstom stanju. Takodje je tamo zabeleženo, kao generalni opis, da se takvi dozni oblici mogu dobiti uz pomoć formulisanja indolin jedinjenja prema konvencionalnim postupcima formulisanja. Medjutim, patentna literatura 1 ne opisuje specifičnu formulaciju koja uključuje, kao aktivni sastojak, KMD-3213.

U patentnoj literaturi 2, koja opisuje medikament koji uključuje, kao aktivni sastojak, α1-AR blokirajući agens uključujući KMD-3213 za tretman poremećaja donjih delova urinarnog trakta, nekoliko doznih oblika je dato kao primer za oralne formulacije u čvrstom obliku. Takodje je zabeleženo da se takvi dozni oblici mogu dobiti korišćenjem uobičajenih farmaceutskih aditiva prema konvencionalnim postupcima za formulisanje. Medjutim, patentna literatura 2 ne opisuje specifičnu farmaceutsku kompoziciju koja uključuje, kao aktivni sastojak, KMD- 3213.

KMD-3213 je relativno nestabilan prema izlaganju svetlosti. Umešavanjem nekih od farmaceutskih aditiva sa KMD-3213 dolazi do nekompatibilnosti i pojave produkata degradacije. Na primer, kompatibilnost izmedju KMD-3213 i laktoze, koja se najčešće koristi kao punioc, je loša i korišćenje laktoze kao punioca dovodi do pojave neželjenih svojstava rastvorljivosti i nezadovoljavajuće čvrstine tableta.

Pored toga, KMD-3213 ima jaka adhezivna svojstva i u slučaju proizvodnje tableta ili kapsula, neizbežno je korišćenje lubrikanata. Nasuprot tome, dodavanje takvih lubrikanata dovodi do problema u produženju vremena rastvaranja. Prema tome, veoma je teško proizvesti praktično koristan oralni dozni oblik farmaceutika u čvrstom stanju koji uključuje, kao aktivni sastojak, KMD-3213, njegov proderivat, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate uz pomoć konvencionalnih metoda formulisanja.

U odnosu na ove probleme, patentna literatura 1 i 2 ne opisuje niti sugeriše nikakav način za rešavanje tih problema. Patentna literatura 2 opisuje postupak za dobijanje kapsula koje uključuju, kao aktivni sastojak, tamuslosin hidrohlorid ili alfuzosin hidrohlorid. Medjutim, farmaceutske kompozicije takvih kapsula se potpuno razlikuju od onih koje su opisane u ovom pronalsku. Pored toga, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska se ne mogu proizvesti uz pomoć postupaka koji su opisani u patentnoj literaturi 2. Prema tome, patentna literatura 2 uopšte nije osnova niti smernica ovom pronalasku.

Patentna literatura 1: Japanska nerecenzirana publikacija H06 - 220015 (strana 12, kolona 21)

Patentna literatura 2: Japanska nerecenzirana publikacija 2001 - 288115 (strana 3, kolona 3 - 4)

OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak obezbedjuje praktično koristnu kapsulu za tretman disurije koje ne utiče na krvni pritisak, koja uključuje, kao aktivni sastojak, KMD-3213, gde navedena kapsula ima visoku preciznost za uniformnost sadržaja, dobru stabilnost i odlična svojstva rastvorljivosti.

U slučajevima gde se farmaceutici primenjuju oralno, biodostupnost aktivnih sastojaka koji se unutra nalaze, je veoma važna, kao i održavanje konstantne efikasnosti koja je takodje potrebna. U te svrhe, obezbedjivanje uniformnosti, odnosno, bioekvivalencija izmedju formulacija iz različitih šarži je neophodno. U farmakopejama su definisani postupci za testiranje razgradivosti ili svojstva rastvorljivosti formulacija u čvrstom obliku, kako bi se obezbedili konstantan kvalitet i bioekvivalencija formulacija. Prema tome, od farmaceutika se zahteva da zadovoljavaju specifikacije koje su definisane na osnovu ovih testova.

U skorije vreme, testiranje rastvorljivosti se smatra važnim nači- nom za odredjivanje efikasnosti ili profila bezbednosti farmaceutika. Posebno u slučaju teško rastvornih lekovitih supstanci, svojstva ra- stvorljivosti pre nego svojstva razgradivosti su bitnija za odredjivanje kvaliteta farmaceutika koji uključuje takve supstance.

U pogledu bioekvivalencije, poželjno je da se testovi rastvorlji- vosti izvode pod različitim uslovima testiranja. Medjutim, teško je definisati specifikaciju testova rastvorljivosti na osnovu različitih uslova, i obično se testovi rastvorljivosti izvode pod uslovima u kojima farmaceutici najčešće nisu bioekvivalentni. Kao medijum za testiranje u testu rastvorljivosti, generalno se koristi medijum za testiranje u fiziološkom opsegu pH, odnosno, pH 1 do 7, ili voda, dok se razlike u formulacijama jasno odredjuju uz pomoć korišćenja medijuma za testiranje u kome se aktivne supstance sporo oslobadjaju iz formulacija. Voda je osetljiva na promene pH. Za razliku od toga, voda je medijum za testiranje u kome se mogu oceniti jedva primetne razlike u formulacijama ili u procesima proizvodnje. Prema tome, u slučajevima gde se voda može koristiti kao medijum za testiranje u testu rastvorljivosti, poželjno je da se koristi voda sa aspekta efikasnosti testa, ekonomske efikasnosti i efekta na okolinu.

KMD-3213 ima relativno visoku rastvorljivost u kiselom medijumu a teško je rastvoran u neutralnom medijumu kao što je voda. Zbog toga je voda najpogodniji medijum za testiranje za procenu nebio ekvivalencije u ponašanju u testu rastvorljivosti. U razvoju oralnih doznih oblika formulacija u čvrstom stanju koje uključuju KMD-3213 kao aktivni sastojak, poželjno je pronaći formulaciju koja ima dobra svojstva rastvorljivosti u vodi. U kapsuli ovog pronalaska, T85 % nije više od 10 minuta u testu rastvorljivosti prema metodi 2 (propelerska metoda) iz japanske farmakopeje u uslovima u kojima se koristi voda kao medijum za testiranje i brzina propelera od 50 rpm.

Potrebno je da oralni dozni oblici farmaceutika u čvrstom stanju pokazuju dobra svojstva rastvorljivosti u stomaku osim u slučajevima gde su farmaceutici enterično obložene formulacije zbog njihovih nestabilnih svojstava u kiselim uslovima. Pošto je KMD-3213 stabilan u kiselim uslovima, oralni dozni oblici formulacija u čvrstom stanju, koji uključuju KMD-3213 kao aktivni sastojak treba da pokazuju dobra svojstva rastvorljivosti u prvom fluidu, koji odgovara gastričnom soku u testu rastvorljivosti.

Aktivni sastojci koji se nalaze u farmaceuticima generalno, pokazuju svoju biološku aktivnost u veoma malim doznim količinama.

Zbog toga, za ostvarivanje konstantne efikasnosti veoma je važno da se ostvari sadržaj aktivnih sastojaka na konstantnom nivou i da se minimizira smanjenje u sadržaju aktivnih sastojaka tokom stajanja. U te svrhe, poželjno je da se ostvari visoka uniformnost sadržaja izmedju šarži formulacija i visoka stabilnost tokom stajanja.

KMD-3213 koji se nalazi kao aktivni sastojak u kapsuli ovog pronalaska, ima jaka adhezivna i elektrostatička svojstva. Posebno, u slučajevima gde se formulacije proizvode suvim postupkom, elektrostatički naboji se generišu uz pomoć fizičkih nadražaja, koji nastaju u postupcima kao što su mlevenje, agitacija, mešanje, granulacija i slično, što za uzvrat dovodi do opadanja fluidnosti samlevenih, izmešanih ili granulisanih materijala, što pogoršava manipulativna svojstva i smanjuje preciznost za uniformnost sadržaja aktivnog sastojka.

U slučaju tableta ili kapsula, dodaju se lubrikanti u fazi punjenja ili tabletiranja s obzirom na njihov uticaj na manipulativna svojstva, preciznost za punjenje i slično. KMD- 3213 koji se nalazi kao aktivni sastojak u oralnom doznom obliku farmaceutika u čvrstom stanju iz ovog

pronalasak ima jaka adhezivna svojstva i korišćenje lubrikanata je neizbežno.

Nasuprot tome, korišćenje lubrikanata dovodi do produženja vremena rastvaranja.

Pored toga, KMD-3213 koji se nalazi kao aktivni sastojak u kapsuli ovog pronalaska je relativno nestabilan u odnosu na izlaganje svetlosti i zahteva pažljivo rukovanje. U takvim slučajevima, formulacije se generalno skladište u pakovanjima koja su otporna na svetlost. Medjutim, u neprozirnom pakovanju koje je otporno na svetlost, teško je uočiti kontaminaciju sa stranim materijalima. Pored toga, kada pacijenti počnu da koriste formulacije koje se nalaze u pakovanjima koja su otporna na svetlost, formulacije se povremeno ostavljaju u otvorenom pakovanju koje je otporno na svetlost. Prema tome, poželjne su formulacije koje se mogu skladištiti bez korišćenja pakovanja koje je otporno na svetlost i koja su fotostabilna.

Pronalazači ovog pronalaska su imali želju da ispitaju oralni dozni oblik farmaceutika u čvrstom stanju, koji sadrži kao aktivni sastojak, KMD-3213, i koji je jako koristan za tretman disurije, gde navedeni farmaceutik ima visoku preciznost u uniformnosti sadržaja, odlična svojstva rastvorljivosti u vodi ili u vodi i prvom fluidu i dobru stabilnost.

Kao rezultat, pronalazači ovog pronalaska su pronašli da korišćenje laktoze, koja se najčešće koristi kao punioc, dovodi do problema u vidu produženja vremena rastvaranja, smanjenja čvrstine tableta i slično. Kao posledica toga, poželjne formulacije se ne mogu proizvoditi korišćenjem laktoze kao punioca. U daljem ispitivanju punioca, pronalazači ovog pronalaska su pronašli da korišćenje D- manitola kao punioca obezbedjuje jako poželjno svojstvo rastvorljivosti.

Pored toga, pronalazači ovog pronalaska su ispitivali različite postupke za proizvodnju formulacija, i pronašli su da formulacije, ko je imaju zadovoljavajuću uniformnost sadržaja bez podložnosti elektro- statičkim nabojima i koje imaju dobru stabilnost i odlična svojstva rastvorljivosti, se mogu dobiti posredstvom granulacije uz pomoć vlažnog

postupka i regulacijom količine lubrikanta i vremena mešanja. Pronalazači ovog pronalaska su takodje pronašli da u slučaju kapsula, formulacije sa odličnim profilima rastvorljivosti se dobijaju uz pomoć mešanja lubrikanta u specifičnom odnosu sa drugim aditivom koji je u čvrstom stanju i sa hidrofilnim ili površinski aktivnim svojstvima. Pored toga, pronalazači ovog pronalaska su ispitivali fotostabilnu formulaciju da bi otkrili da li je fotodegradacija KMD-3213 dovoljno sprečena uz pomoć titanijum oksida i nadjeno je da se fotostabilne formulacije mogu proizvesti uz pomoć korišćenja kapsula koje sadrže titanijum oksid ili agensa za oblaganje koji sadrži titanijum oksid. Na osnovu ovih otkrića, ovaj pronalazak je ostvaren.

U mnogim slučajevima, jedinjenja koja se nalaze kao aktivni sastojak su relativno nestabilna, i mešanje takvih jedinjenja sa farmaceutskim aditivima koji se koriste za proizovodnju doznih oblika formulacija u čvrstom stanju, često dovode do nekompatibilnosti kao što su obezbojavanje, razlaganje i slično. Medjutim, teško je prethodno utvrditi kompatibilnost izmedju farmaceutskih aditiva i aktivnog sastojka.

Pronalazači ovog pronalaska su prvo ispitivali kompatibilnost izmedju KMD-3213 koji se koristi kao aktivni sastojak u farmaceutiku iz ovog pronalaska i različitih farmaceutskih aditiva za korišćenje u proizvodnji doznih oblika formulacija u čvrstom stanju, i zatim su odabarali farmaceutske aditive koji ne dovode do obezbojavanja ili razgradivosti. Zatim su pronalazači ovog pronalaska ispitivali da li se ili ne, odabrani farmaceutski aditivi mogu kombinovati jedan sa drugim bez pojave nekompatibilnosti i da li su pogodni za procesiranje.

Kao rezultat ispitivanja punioca, laktoza kao najčešće primenjivani punioc ne dovodi do nekompatibilnosti ali smanjuje svojstva rastvorljivosti i čvrstinu tableta. Iz tih razloga, teško je proizvesti poželjnu formulaciju uz pomoć korišćenja laktoze kao punioca. Produženje vremena rastvaranja do koga dovodi laktoza je korigovano uz pomoć dodavanja kristalne celuloze ali čvrstina tableta nije bila poboljšana sa dodavanjem kristalne celuloze. Pored toga, kristalna celuloza dovodi do nekompatibilnosti u svojstvima

mešanja sa KMD-3213 i stvaranja produkata degradacije. Kao posledica toga, kristalna celuloza nije pogodna za proizvodnju doznih oblika farmace-utika u čvrstom stanju iz ovog pronalaska. U daljem ispitivanju punioca, pronalazači ovog pronalaska su pronašli da je D-manitol pogodan u pogledu kompatibilnosti i procesiranja i da obezbedjuje veoma dobra svojstva rastvorljivosti, i prema tome, da je najpogodniji kao punioc.

Kao agens sprečavanja razgradivosti, kalcijum karboksimetil- celuloza i karboksimetilceluloza nisu pogodne jer dovode do visokog stepena nekompatibilnosti dok skrob, nisko-supstituisana hidroksi- propilceluloza, delimično prethodno želirani skrob ili slično, su poželjni. Primeri za skrob uključuju kukuruzni skrob i slično. Primeri za delimično prethodno želirani skrob uključuju skrob 1500 (registrovana oznaka, Japan Colorcon Co., Ltd.), PCS (registrovana oznaka, Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) i slično.

Kao agensi vezivanja, hidroksipropilmetilceluloza i hidroksi- propilceluloza nisu pogodne jer dovode do nižeg stepena nekompatibilnosti.

Kao lubrikant, magnezijum stearat, kalcijum stearat i talk ne dovode do nekompatibilnosti i kao takvi su poželjni.

Kao surfaktant, makrogol (polietilenglikol), polioksietilen (105) polioksipropilen(5)glikol i trietil citrat nisu pogodni jer dovode do visokog stepena nekompatibilnosti.

Na osnovu ovih saznanja koja su opisana gore, odabrani su poželjni aditivi. Zatim su ispitani procesi za proizvodnju formulacija prema konvencionalnim postupcima. Prvo, u slučajevima gde se formulacije dobijaju uz pomoć suvih postupaka, samleveni, umešani ili granulisani materijali, koji se dobijaju postupcima mlevenja, mešanja ili granulacije, generišu se elektrostatički naboji i smanjuje se fluidnost materijala. Kao rezultat, posebno u slučaju proizvodnje kapsula, manipulativna svojstva se pogoršavaju u procesu punjenja i pogoršava se uniformnost zapremine i preciznost u punjenju.

Za poboljšanje manipulativnih svojstava ili preciznost u punjenju, lubrikanti se generalno koriste u procesima punjenja u kapsule ili u procesima tabletiranja kod tableta. KMD-3213 ima inherentno jaka adhezivna svojstva, a posebno u slučaju kada se primenjuju suvi postupci, elektrostatički naboji se generišu i fluidnost umešanih ili granulisanih materijala se pogoršava kako je opisano gore, što dovodi do potrbe za korišćenjem mnogo većih količina lubrikanata. Medjutim, lubrikanti generalno imaju vodo-odbijajuća svojstva i korišćenje lubrikanata dovodi do produženja vremena rastvaranja.

Pronalazači ovog pronalaska su intenzivno ispitivali način, kombinaciju ili odnose aditiva, procese proizvodnje i slično, i pronašli visoko praktične korisne formulacije koje imaju pogodna manipulativna svojstva za procese proizvodnje, visoku preciznost u uniformnosti sadržaja i odlična svojstva rastvorljivosti i koje su korisne za iskazivanje bioloških aktivnosti KMD-3213 na efikasan način.

Prvo, pronalazači ovog pronalaska su pronašli da produženje vremena rastvaranja može da se spreči do odredjene granice uz pomoć smanjenja količine lubrikanta ili skraćenja vremena mešanja. Još specifičnije, dobra svojstva rastvorljivosti su postignuta uz pomoć smanjenja količine lubrikanata na ne više od oko 1 %, poželjnije je u opsegu od oko 0.6 % do oko 0.8 %, i kratkim mešanjem u periodu od oko 3 do oko 5 minuta. Zatim, formulacije sa dobrom fluidnošću umešanih materijala, zadovoljavajućih manipulativnih svojstava i sa visokom preciznošću u punjenju se mogu dobiti uz pomoć granulacije primenom vlažnog procesa umesto suvog procesa, korišćenjem lubrikanata u količini koja nije veća od 1 % i mešanjem u toku perioda od oko 3 minuta.

Medjutim, KMD-3213 koji se nalazi kao aktivni sastojak u farmaceutiku iz ovog pronalaska ima jaka adhezivna svojstva, i u slučajevima gde se kapsule dobijaju korišćenjem lubrikanata u količini koja nije veća od oko 1 %, postoji visok rizik da dodje do problema kod punjenja kao što je slepljivanje. U odnosu na te probleme, pronalazači ovog pronalaska su ispitali proces za korigovanje produženja vremena rastvaranja čak i u slučaju korišćenja lubrikanta u količini koja nije manja od 1 %, i pronašli su da se produženje vremena rastvaranja može prominentno korigovati uz pomoć mešanja aditiva u čvrstom stanju koji ima hidrofilna ili površinski aktivna svojstva i na taj način se može dobiti formulacija sa dobrim svojstvima rastvorljivosti.

Efekat korigovanja produženja vremena rastvaranja uz pomoć gore pomenutog aditiva se razlikuje u zavisnosti od kombinacije aditiva sa lubrikantom. Na primer, kada se kao lubrikant koristi magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat je najpoželjniji za efekat korigovanja, a šećerni estar masne kiseline, lako anhidrovana silicijumova kiselina i polioksi etilen(105)polioksipropilen(5)glikol ne daju zadovoljavajući efekat. Za iskazivanje zadovoljavajućeg efekta korigovanja, poželjno je korišćenje, u količini od oko 0.1 do oko 1 dela, poželjnije od oko 0.5 delova natrijum lauril sulfata na 1 deo magnezijum stearata gde se svojstva rastvorljivosti mogu održati u željenom nivou.

Efekat korigovanja u produžavanju vremena rastvaranja uz pomoć natrijum lauril sulfata se veoma razlikuje u zavisnosti od metoda dodavanja. Na primer, kada se natrijum lauril sulfat rastvara u vodi i dodaje vrlo brzo zajedno sa vodom u procesu granulacije (ovde označeno kao "dodavanje tokom granulacije), stepen rastvaranja se smanjuje do tačke koja je neposredno nakon početka testa rastvorljivosti (vrednost 5 minuta). U daljem ispitivanju, pronalazači ovog pronalaska pronašli su da se produženje na inicijalnom podizanju može sprečiti uz pomoć dodavanja natrijum lauril sulfata zajedno sa lubrikantom nakon procesa granulacije (ovde označeno kao "dodavanje nakon granulacije").

KMD-3213 koji se nalazi kao aktivni sastojak u oralnom doznom obliku farmaceutika u čvrstom stanju iz ovog pronalaska je relativno nestabilan u odnosu na izlaganje svetlosti i količina aktivnog sastojka opada sa vremenom u zavisnosti od uslova skladištenja. Prema tome, KMD-3213 zahteva oprezne uslove skladištenja i rukovanja. U tim

slučajevima, formulacije se generalno skladište u pakovanjima koja su otporna na svetlost, ali je u neprovidnim pakovanjima koja su otporna na svetlost teško detektovati kontaminaciju stranim materijalima i zbog toga nose visok rizik u previdu defektnih proizvoda. Pored toga, kada pacijent započne uzimanje formulacije koja je zatvorena u pakovanju koje je otporno na svetlost formulacije se povremeno vade i ostatak se ostavlja van pakovanja koje je otporno na svetlost. Prema tome, poželjne su formulacije, koje se mogu skladištiti bez primene pakovanja koja su otporna na svetlost i koja su visoko fotostabilna.

Pronalazači ovog pronalaska su istraživali poželjne materijale za zaštitu od svetlosti za mešanje u kapsulea ili agense za oblaganje, i pronašli su da je titanijum oksid najpoželjniji kao materijal za zaštitu od svetlosti. Visoko fotostabilne kapsule ili tablete se mogu proizvesti uz pomoć korišćenja kapsula koje sadrže titanijum oksid ili agense za oblaganje koji sadrže titanijum oksid.

Fotostabilnost je odredjivana na sledeći način. Prvo su definisani gornje prihvaćeni kriterijumi za količinu (%) svakog od fotorazgradljivog materijala (ovde označeni kao "srodne supstance") i ukupne količine (%) svih srodnih supstanci. Zatim je ocenjena fotostabilnost uz pomoć odredjivanja da li su ili ne, količine srodnih supstanci potvrdjene u odnosu na kriterijume prihvatanja u prisustvu standardnog izlaganja svetlu. To je zabeleženo u JIS (Japanski Industrijski Standardi) gde je standardni nivo iluminacije 300 - 750 lux/sat u hospitalnoj farmaciji gde je srednje vreme osvetljavanja oko 8 sati/dan i maksimalna trajnost farmaceutika je 6 meseci. Prema tome, standardno izlaganje svetlu je postavljeno da bude oko 1.2 milion lux/sat, što je izračunato tako što je uzet u obzir uslov da 750 lux/sat kao maksimalni nivo iluminacije, oko 8 sati kao dnevni osvetljavajući sat i 180 dana kao period izlaganja svetlosti odgovara oko 1.08 milion lux/sat izlaganja svetlosti i njegovoj devijaciji merenja. U uputstvu farmaceutske etike, test fotostabilnosti je potrebno izvesti pod ukupnom iluminacijom koja nije manja od oko 1 - 2 milion lux/sat.

Kао posledica toga, neophodno je da, prema farmaceutskoj etici, sredstvo bude stabilno pod uslovima izlaganja svetlosti od oko 1.2 milion lux/sat u testu fotostabilnosti.

Konstatovano je daje najmanje 6 srodnih supstanci u KMD-3213 koji se nalazi kao aktivni sastojak u kapsuli ovog pronalaska. Privremena specifikacija je definisana tako da je ne više od 4 % za najvešu količinu srodne supstance a, ne više od 1 % za svaku od srodnih supstanci b do f i ne više od 5 % ukupne količine svih srodnih supstanci uključujući neznatne količine drugih srodnih supstanci. Pronalazači ovog pronalaska su ispitivali kapsule sa zaštitom od svetlosti ili agense za oblaganje kako bi se prilagodili izlaganju svetlosti od oko 1.2 milion lux/sat.

Kao rezultat, titanijum oksid je najpoželjniji kao materijal za zaštitu od svetlsoti, i visoko fotostabilni dozni oblici farmaceutika u čvrstom stanju se dobijaju uz pomoć korišćenja kapsula koje sadrže titanijum oksid ili agens za oblaganje koji sadrži titanijum oksid.

Efekti zaštite od svetlosti se pojačavaju sa količinama titanijum oksida za mešanje dok jačina kapsula opada sa količinama titanijum oksida za mešanje.

Poželjne količine za mešanje su odgovarajuće odredjene u zavisnosti od veličine farmaceutika. Za iskazivanje poželjnih efekata zaštite od svetlosti kod kapsula, količina titanijum oksida za mešanje nije manja od oko 3 %, poželjnije je da je oko 3.4 - 3.6 %. Za tablete, količina titanijum oksida za mešanje je odredjena uz pomoć površine tableta, količine agensa za oblaganje i slično. Za iskazivanje poželjnih efekata zaštite od svetla količina titanijum oksida za oblaganje generalno nije manja od 0.5 mg/cm<2>, poželjnije je da je 1.1 mg/cm<2>na osnovu površine tableta.

U odnosu na farmaceutske kompozicije koje uključuju, kao aktivni sastojak, KMD-3213, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate, postoji samo generalni opis u patentnoj literaturi 1 i 2 koja nije osnova niti smernica za bilo koju specifičnu farmaceutsku kompoziciju.

Као što је gore opisano, postoje brojni problemi koji se moraju rešiti da bi se obezbedili praktično korisni oralni dozni oblici farma- ceutika u čvrstom stanju koji uključuju, kao aktivni sastojak, KMD- 3213, njegov proderivat, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate prema konvencionalnim metodama formulisanja. Patentna literatura 1 i 2 ne opisuje niti ukazuje na probleme i na bilo koji metod za rešavanje takvih problema.

KMD-3213 koji se nalazi kao aktivni sastojak u kapsuli ovog pronalaska je poznato jedinjenje i može se dobiti prema postupcima koji su opisani u patentnoj literaturi 1.

Primeri farmaceutski prihvatljivih soli KMD-3213 koji se nalazi kao aktivni sastojak u oralnom doznom obliku farmaceutika u čvrstom stanju iz ovog pronalaska uključuju soli sa dodatkom kiselina koje su dobijene sa mineralnim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; soli sa dodatkom kiselina koje su dobijene sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, buterna kiselina, oksalna kiselina, limunska kiselina, sukcinilna kiselina, tartarna kiselina, fumarna kiselina, kiselina, mlečna kiselina, adipinska kiselina, benzoeva kiselina, salicilna kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, glutaminska kiselina, aspartanska kiselina i slično. Primeri solvata uključuju solvate sa vodom, etil alkoholom ili slično.

Kapsule ovog pronalaska se mogu proizvesti na sledeći način. KMD- 3213, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovi farmaceutski prihvatljivi solvati se pomešaju sa puniocem, poželjno je da je D-manitol, ako je potrebno, jednim odgovarajućim agensom vezivanja i dezinte- gratorom. Zatim se smeša umeša uz dodatak vodenog rastvora agensa za vezivanje u odgovarajućoj koncentraciji i ako je potrebno, proseje se da se dobiju granule. Nakon toga se u granule dodaje lubrikant, poželjno je da je magnezijum stearat i aditiv u čvrstom stanju sa hidrofilnim ili površinski

aktivnim svojstvima, poželjno je da je natrijum lauril sulfat, u tom slučaju je lubrikant korišćen u količini od oko 0.5 - 2.0 %, i aditiv u čvrstom stanju je korišćen u odnosu od oko 1 : 10 do 10 : 10, poželjnije je da je 5 : 10 do 10 : 10, još poželjnije je da je 5 : 10 u odnosu na magnezijum stearat. Zatim se vrši mešanje i punjenje u odgovarajuće kapsule, poželjno je da su kapsule koje sadrže titanijum oksid u količini za mešanje koja nije manja od oko 3 %, poželjnije je da je oko 3.4 do 3.6 % u odnosu na kapsule.

KMD-3213 pokazuje α1-AR blokirajuće delovanje sa manjim uti- cajem na krvni pritisak i veoma je korisno jedinjenje za tretman disurije koja je udružena sa hipertrofijom prostate i slično. Zabeleženo je da prazosin hidrohlorid i tamuslosin hidrohlorid imaju α1-AR blokirajuće delovanje i da su takodje korisni u tretmanu disurija u stanjima kao što su skleroza cerviksa bešike, hronični prostatitis, neurogena bešika i slično.

Očekivalo se da je KMD-3213 koristan za tretman disurija koje su udružene sa opstrukcijama u organizaciji mokraćnog kanala kao što su hipertrofija prostate, striktura mokraćnog kanala, kamen u mokraćnom kanalu, tumori i slično (kasnije ovde označeno kao "hipertrofija prostate i dr.") i disurija koje su udružene sa poremećajima nerva za kontrolu uriniranja kao i disurija koje su udružene sa funkcionalnim opstrukcijama mokraćnog kanala, koje nisu uključene u disurije koje su gore opisane, kao što su skleroza cerviksa mokraćnog kanala, hronični prostatitis, nestabilna bešika i slično.

Disurije koje su udružene sa poremećajima nerva za kontrolu uriniranja koje označavaju disurije nastale kao posledica poremećaja nerva za kontrolu u mokraćnom kanalu ili u bešici, na primer, encefalopatije kao što su cerebrovaskularni poremećaji, tumori na mozgu i slično, poremećaji spinalne moždine kao što su oštećenja spinalne moždine, poremećaji perifernih nerava kao što je dijabetes melitus, stenoza spinalnog kanala slabinske oblasti i slično. Ovi poremećaji se mogu javiti i kod muškaraca i kod žena i generalno se nazivaju neurogena bešika.

Disurije koje su udružene sa funkcionalnim opstrukcijama mokra- ćnog kanala nisu praćene sa poremećajima u organizaciji mokraćnog kanala i sa poremećajima nerva za kontrolu uriniranja i označavaju skleroze cerviksa bešike, hronični prostatitis i nestabilnu bešiku kao i disurije koje su nastale zbog teškoća pri uriniranju, blokiranja cerviksa bešike, sindroma mokraćnog kanala, insuficijencije kooperacije izmedju mišićnog potiskivača i mišićnog sfinktera, hroničnog cistitisa, prostatodinije, Hinmanovog (Hinman) sindroma, Folerovog (Fowler) sindroma, psihogene disurije, disurije indukovane lekovima, starenjem i slično. Ovi poremećaji se generalno nazivaju poremećaji donjeg dela urinarnog trakta.

Kapsule ovog pronalaska imaju visoku preciznost u uniformnosti sadržaja i odlična svojstva rastvorljivosti, i prema tome mogu efikasno iskazivati delovanja KMD-3213. Farmaceutici iz ovog pronalaska su veoma korisni za tretman disurije koja je udružena sa opstrukcijama organizacije mokraćnog kanala kao što je hipertrofija prostate i dr.; disurije udružene sa poremećajem nerva za kontrolu uriniranja, kao što je neurogena bešika; i disurije koje su udružene sa funkcionalnim opstrukcijama mokraćnog kanala kao što su poremećaji donjeg urinarnog trakta.

U slučaju primene kapsule ovog pronalaska doza aktivnih sastojaka je odgovarajuće odredjena u zavisnosti od pola, starosti ili telesne težine individualnog pacijenta, od stanja koje se tretira i slično, što je približno u opsegu od 1 do 50 mg, poželjno je da je od 4 do 20 mg dnevno kod odraslih osoba.

Farmaceutik može dalje sadržati, kao aktivni sastojak, najmanje jedan koji je odabran od grupe koja se sastoji od α1- adrenoceptor blokirajućeg agensa, antiholinergičnog agensa, antiinflamatornog agensa i antibakterijskog agensa koji se razlikuju od KMD- 3213 pored KMD-3213, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata.

Farmaceutik se može koristiti u kombinaciji sa farmaceutikom koji uključuje, kao aktivni sastojak, najmanje jedan odabran iz grupe koja se sastoji od α1-adrenoceptor blokirajućeg agensa, antiholinergičnog agensa, antiinflamatornog agensa i antibakterijskog agensa koji se razlikuju od KMD-3213.

U tim slučajevima, doza njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solavata i doze α1-adrenoceptor blokirajućeg agensa, antiholinergičnog agensa, antiinflamatornog agensa i antibakterijskog agensa koji se razlikuje od KMD-3213 mogu se na pogodan način smanjiti.

KRATAK OPIS GRAFIKONA

Graf. 1 je grafikon koji pokazuje odnos izmedju vremena mešanja magnezijum stearata i efekta magnezijum stearata na produženje vremena rastvaranja gde -●- označava formulaciju A, -o- označava formulaciju B sa vremenom mešanja od 1 min. (formulacija B/1 min.), -□- označava formulaciju B sa vremenom mešanja od 3 min. (formulacija B/3 min.) i -◊- označava formulaciju B sa vremenom mešanja od 7 min. (formulacija B/7 min.). Ordinata pokazuje stepen rastvaranja (%) i apscisa pokazuje vreme u minutima.

Graf. 2 je grafikon koji pokazuje efekte različitih tipova aditiva na produženje vremena rastvaranja koje nastaje pod uticajem magnezijum stearata gde -●- označava formulaciju A, -□- označava formulaciju B, -o- označava formulaciju C, -■- označava formulaciju D, -♦- označava formulaciju E, -∆- označava formulaciju F i -◊- označava formulaciju G. Ordinata pokazuje stepen rastvaranja (%) i apscisa pokazuje vreme u minutima.

Graf. 3 je grafikon koji pokazuje odnos izmedju stepena mešanja magnezijum stearata u odnosu na natrijum lauril sulfat i svojstva rastvorljivosti gde -●- označava formulaciju H, -□- označava formulaciju

I, -▲ - označava formulaciju J, -o- označava formulaciju K i -♦- označava formulaciju L. Ordinata pokazuje stepen rastvaranja (%) i apscisa pokazuje vreme u minutima.

Graf. 4 je grafikon koji pokazuje svojstva rastvorljivosti formulacija iz primera od 1 do 3 gde -o- označava formulaciju iz primera 1, -●- označava formulaciju iz primera 2 i -∆- označava formulaciju iz primera 3. Ordinata pokazuje stepen rastvaranja (%) i apscisa pokazuje vreme u minutima.

Graf. 5 je grafikon koji pokazuje odnos izmedju količina titanijum oksida za mešanje i fotostabilnosti kod kapsula koje sadrže titanijum oksid gde -●- označava kontrolu (skladištenu u bočicama sa zaštitom od svetlosti), -∆- označava kapsulu A (koja sadrži 1.2 % titanijum oksida), - ■ - označava kapsulu B (koja sadrži 2.4 % titanijum oksida) i -o- označava kapsulu C (koja sadrži 3.6 % titanijum oksida). Ordinata pokazuje ukupnu količinu svih srodnih supstanci (%) i apscisa pokazuje količinu svetlosti kojoj su izloženi (1000 lux/sat).

NAJBOLJI NAČIN ZA IZVODJENJE PRONALASKA

Sledeći primeri i test primeri ilsutruju pronalazak u više detalja.

Test Primer 1 Test kompatibilnosti

KMD-3213 i različiti farmaceutski aditivi koji su korišćeni za formulisanje oralnih doznih oblika u čvrstom stanju su izmešani i ocenjena je kompatibilnost sa KMD-3213. Aditivi, koji se koriste u velikim količinama, kao što su punioci, dezintegranti i agensi za vezivanje, su pomešani sa KMD-3213 u donosu od 1 : 1, i drugi aditivi, koji se koriste u manjim količinama, su pomešani u odnosu od 10 : 1. Smeše su skladištene u sledećim uslovima 1 i 2, i promene u mešljivosti, odnosno, nekompatibilnost je proveravana. Proizvodi razgradivosti su detektovani uz pomoć HPLC analize uz primenu navedenih HPLC uslova, a izgled je proveravan uz pomoć vizualne procene.

Uslovi skladištenja

Uslov 1: 40 °C, 80 % relativna vlažnost i 3 nedelje

Uslov 2: 40 °C, 75 % relativna vlažnost i 4 meseca

Analitički metod

Smeša sa KMD-3213 i farmaceutskim aditivom, koja je ekvivalentna količini od oko 5 mg KMD-3213, je precizno izmerena i smeša je rastvorena u metanolu kako bi se dobilo tačno 10 mL rastvora nakon 10 minuta sonikacije. 4 mL rastvora je pipetirano i dodat je metanol kako bi se dobilo tačno 5 mL rastvora. Dobijeni rastvor je filtriran kroz membranski filter sa porama veličine koja nije veća od 0.45 μm. Ovaj rastvor je korišćen kao test rastvor.

5 μL od svakog test rastvora je analizirano prema sledećim HPLC uslovima. Odnos oblasti ispod pika svake srodne supstance prema oblasti ispod pika rastvora isključujući oblast ispod pika rastvarača, je obračunat uz pomoć metode procenata oblasti.

HPLC uslovi:

Talasna dužina: 225 nm

Kolona: Capcell Pack C18 UG120 (Shiseido Co., Ltd.)

Temperatura kolone: Oko 25 °C

Mobilna faza: 6.8 g kalijum dihidrogen fosfata i 17.9 g dinatrijum hidrogen fosfat 12 hidrata je rastvoreno u vodi tako da se dobija 1000 mL rastvora, zatim je rastvor mešan sa acetonitrilom u odnosu od 7 : 3 kako bi se pripremila mobilna faza.

Brzina protoka: 1.0 mL/min

Vremenski raspon merenja: 40 min

Tabele 1 i 2 pokazuju rezultate ispitivanja pod uslovima 1 i 2 respektivno. Kao što je prikazano u tabelama 1 i 2, D-manitol je najpogodniji kao punioc, a mikrokristalna celuloza je nekompatibilna. Kao dezintegrant, kukuruzni skrob je bio najpogodniji a kalcijum karboksimetilceluloza i karboksimetilceluloza su bile jako nekompatibilne. Kao agensi za vezivanje, hidroksipropilmetilceluloza i hidroksipropilceluloza su prilično nekompatibilne. Kao surfaktanti, makrogol, Polioksietilen(105) polioksipropilen(5)glikol i trietil citrat su znatno nekompatibilni.

Test Primer 2

Ispitivanja odnosa izmedju vremena mešanja magnezijum stearata i

produžetka vremena rastvaranja

Korelacija izmedju vremena mešanja i produžetka vremena rastvaranja je ispitivana uz pomoć korišćenja kapsula koje sadrže D- manitol kao punioc, delimično prethodno želirani skrob (Skrob 1500 (registrovana oznaka), Japan Colorcon Co., Ltd.) kao dezintegrant i oko 1.0 % magnezijum stearata kao lubrikanta.

Svaka kapsula je pripremljena prema formulacijama kako je prikazano u tabeli 3, i ocenjivano je njihovo vreme rastvaranja.

Test rastvorljivosti je izveden korišćenjem 1 kapsule, pri brzini propelera od 50 obrtaja u minuti (rpm) prema Metodi 2 iz testa rastvorljivosti (Japanska farmakopeja), korišćenjem viseše mešalice i 500 mL vode kao medijuma za testiranje. Po 5 mL razmućenog rastvora je uzorkovano u toku 5, 10, 15, 20 i 30 minuta nakon početka testa, i ista zapremina medijuma za testiranje je odmah dopunjena. Uzorci rastvora koji su uzeti u svakoj tački vremena su filtrirani kroz membranski filter sa veličinom pora ne većom od 0.45 μm. Prvih 4 mL filtrata je odbačeno, a preostali filtrat je korišćen kao rastvor za testiranje.

Odvojeno, oko 0.01 g KMD-3213 je precizno izmereno i rastvoreno u vodi tako da se dobije tačno 100 mL rastvora. 8 mL rastvora je pipetirano i dodata je voda tako da se dobije tačno 100 mL rastvora koji je korišćen kao standardni rastvor.

Test je izveden korišćenjem po 100 pL od svakog testiranog rastvora i standardnog rastvora prema sledećim uslovima tečne hromatografije. Stepen rastvaranja je obračunat iz oblasti ispod pika za KMD-3213 u testiranim rastvorima i za standardni rastvor. Pored toga, stepen rastvaranja je obračunat kao srednja vrednost od 6 uzoraka za svaku kapsulu.

HPLC Uslovi:

Talasna dužina: 270 nm

Kolona: Inertsil ODS-3 (GL Sciences Co., Ltd.)

Temperatura kolone: Oko 25<oº>C

Mobilna faza: 3.9 g natrijum dihidrogen fosfat dihidrata i 2.5 mL vodenog rastvora fosforne kiseline (1 u 20) je rastvoreno u vodi tako da se dobije 1000 mL rastvora, zatim je rastvor izmešan sa acetonitrilom u odnosu od 5 : 2 kako bi se pripremila mobilna faza.

Brzina protoka: 1.0 mL/min

stearat, kapsula je pripremljena uz pomoć izvlačenja uzoraka smeše u vremenskom intervalu od 1, 3, 5 i 7 minuta nakon započinjanja mešanja i dopunjavanjem smeša u omotač kapsule ručno.

Kao što je prikazano u Grafikonu 1, produženje vremena rastvaranja formulacije B (vreme mešanja: 1 minut) koje je zapaženo je neznatno. Što se tiče formulacije B (vreme mešanja: 3 minuta), vreme rastvaranja je značajno produženo.

Test Primer 3

Ispitivanja efekata farmaceutskih aditiva na korigovanje produženja vremena rastvaranja do koga je došlo dodavanjem magnezijum stearata.

Efekti različitih aditiva na korigovanje produženja vremena rastvorljivosti do koga je došlo usled dodavanja 1 % magnezijum stearata su ispitivani za kapsule. Kapsula je pripremljena uz pomoć dodavanja iste količine testiranih aditiva kao i magnezijum stearata u formulaciju B u test primeru 2. Vreme rastvaranja kapsula je mereno prema istoj test metodi kako je opisano u test primeru 2.

Za dobijanje kapsula, prvo su pripremljene granule a zatim su aditivi, zajedno sa magnezijum stearatom, dodati u granule i mešani u toku 5 minuta.

Kao što je prikazano u Grafikonu 2, samo natrijum lauril sulfat

Test Primer 4

Ispitivanja uticaja odnosa magnezijum stearata i natrijum lauril sulfata na vreme rastvaranja kapsula

Korelacija izmedju odnosa magnezijum stearata i natrijum lauril sulfata, koji pokazuje dobre efekte u korigovanju produženja vremena rastvorljivsti do koga je došlo dodavanjem magnezijum stearata i svojstva rastvorljivosti kapsula je ispitivana. Kapsule su pripremljene prema formulacijama kako je prikazano u Tabeli 5, i njihovo vreme rastvaranja je procenjeno prema metodi 2 (propelerski metod) japanske farmakopeje u uslovima u kojima se koristi voda kao medijum za testiranje, koja je opisana u slede}oj test metodi. HPLC uslovi su isti kao oni u Test Primeru 2.

Metod testiranja rastvorljivosti

Test rastvorljivosti je izveden korišćenjem 1 kapsule pri brzini propelera od 50 obrtaja u minuti (rpm) prema Metodi 2 iz Testa rastvorljivosti (Japanska farmakopeja), korišćenjem viseće mešalice i 500 mL vode kao medijuma za testiranje. 5 mL razmućenog rastvora je uzorkovano u periodu od 5, 10, 15, 20 i 30 minuta nakon početka testa i ista zapremina medijum za testiranje je odmah nadoknadjivana. Nakon uzorkovanja rastvor iz svake tačke vremena je centrifugiran na 3000 obrtaja u minuti u toku više od 5 minuta, 10 μL koncentrovane hlorovodonične kiseline je dodato u supernatante centrifugiranih rastvora i dobijeni rastvor je korišćen kao test rastvor.

Odvojeno, oko 0.01 g KMD-3213 je precizno izmereno i rastvoreno u 0.1 N hlorovodoničnoj kiselini tako da se dobije tačno 100 mL rastvora. 2 mL rastvora je pipetirano i 0.1 N hlorovodonična kiselina je dodata tako da se dobije tačno 100 mL rastvora koji je korišćen kao standardni rastvor.

Za dobijanje kapsula, prvo su pripremljene granule a zatim su dodati aditivi, zajedno sa magnezijum stearatom, u granule i mešani su u toku 5 minuta.

Stepen rastvaranja je obračunat kao srednja vrednost od 6 uzoraka od svake kapsule.

Kao što je prikazano u Grafikonu 3, formulacija I koja sadrži 10 % natrijum lauril sulfata bazirano na magnezijum stearatu, pokazuje dobre efekte korigovanja svojstva rastvorljivosti i skoro poboljšanje u produženju vremena rastvaranja.

Primer 1

Kapsule koje sadrže 2.0 mg KMD-3213

2.0 dela KMD-3213, 134.4 dela D-manitola, 26.0 delova delimično prethodno želiranog skroba (PCS (registrovana oznaka), Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) i 9.0 delova delimično prethodno želiranog skroba (Skrob 1500 (registrovana oznaka), Japan Colorcon Co., Ltd.) su dobro izmešani. Odgovarajuća količina vode je zatim dodata i smeša je granulisana. Granule su osušene korišćenjem sušnice sa fluidizovanim slojem pri temperaturi vazduha u sloju od 60 °C dok je izlazni vazduh postigao 40 °C i prosejane su. Smeša sa 1.8 delova magnezijum stearata i 1.8 delova natrijum lauril sulfata je dodata u prosejane granule i mešana u toku 5 minuta, a zatim je smeša ubačena u omot kapsule kako bi se dobile kapsule koje sadrže 2.0 mg KMD- 3213.

Primer 2

Kapsule koje sadrže 4 mg KMD-3213

4.0 dela KMD-3213, 132.4 dela D-manitola, 26.0 delova delimično prethodno želiranog skroba (PCS (registrovana oznaka), Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) i 9.0 delova delimično prethodno želiranog skroba (Skrob 1500 (registrovana oznaka), Japan Colorcon Co., Ltd.) su u dovoljnoj meri izmešani. Odgovarajuća količina vode je zatim dodata i smeša je granulisana. Granule su osušene korišćenjem sušnice sa

fluidizovanim slojem pri temperaturi vazduha u sloju od 60 °C dok je izlazni vazduh postigao 40 °C i prosejane su. Smeša sa 1.8 delova magnezijum stearata i 1.8 delova natrijum lauril sulfata je dodata u prosejane granule i mešana u toku 5 minuta, a zatim je smeša ubačena u omot kapsule kako bi se dobile kapsule koje sadrže 4 mg KMD-3213.

Primer 3

Tablete koje sadrže 4.0 mg KMD-3213

4.0 dela KMD-3213, 117.0 delova D-manitola, 7.0 delova nisko supstituisane hidroksipropilceluloze (L-HPC (registrovana oznaka), Shin- Etsu chemical Co., Ltd-) je izmešano u dovoljnoj meri. 12 % vodeni rastvor hidroksipropilceluloze (4 dela hidroksipropilceluloze i oko 30 delova vode) je zatim dodato i smeša je granulisana. Granule su osušene korišćenjem sušnice sa fluidizovanim slojem pri temperaturi vazduha u sloju od 60 °C dok je izlazni vazduh postigao 40 °C, izmerene na suvo i prosejane su. 1.0 deo magnezijum stearata je dodat u granule i mešan u toku 3 minuta. Smeša je tabletirana i obložena sa agensom kako bi se pripremile tablete koje sadrže 4.0 mg KMD-3213.

Test Primer 5

Odredjivanje vremena rastvaranja

Za kapsule ili za tablete, kako je opisano u Primerima 1 do 3, test rastvorljivosti je izveden prema sledećoj metodi za test rastvorljivosti. HPLC uslovi su isti kao i oni u test primeru 2.

Metod izvodjenja testa rastvorljivosti

Test je izveden korišćenjem 1 tablete ili 1 kapsule koje su stavljene u sud viseće mešalice pri brzini propelera od 50 obrtaja u minuti prema Metodi 2 Testa rastvorljivosti (Japanska farmakopeja), korišćenjem 500 mL vode kao medijuma za testiranje. 5 mL razmućenog rastvora je uzorkovano u intervalima od 5, 10, 15, 20 i 30 minuta nakon početka testa, i ista zapremina medijuma za testiranje je odmah nadoknadjivana. Nakon što su uzorkovani u svakoj tački vremena rastvori su centrifugirani na 3000 obrtaja u minuti u toku više od 5 minuta. 10 μL koncentrovane hlorovodonična kiseline je dodato u supernatant centrifugiranih rastvora i dalje su rastvori korišćeni kao test rastvori.

Odvojeno, oko 0.01 g KMD-3213 je precizno izmereno, i rastvoreno u 0.1 N hlorovodoničnoj kiselini tako da se dobije tačno 100 mL rastvora. U slučaju doznih oblika koje sadrže 2 mg KMD-3213 u primeru 1, 2 mL rastvora je pipetirano i 0.1 N hlorovodonična kiselina je dodata tako da se dobije tačno 100 mL rastvora koji je korišćen kao standardni rastvor. U slučaju doznih oblika koji sadrže 4.0 mg KMD-3213 u primerima 2 i 3, 4 mL rastvora je pipetirano i 0.1 N hlorovodonična kiselina je dodata tako da se dobije tačno 100 mL rastvora koji je korišćen kao standardni rastvor.

Test je izveden korišćenjem po 100 μL od svakog test rastvora i standardnog rastvora prema sledećim uslovima za tečnu hromatografiju. Stepen rastvaranja je obračunat iz oblasti ispod pika za KMD-3213 u test rastvorima i za standardni rastvor. Pored toga, stepen rastvaranja je obračunat kao srednja vrednost od 6 uzoraka za svaku kapsulu ili tabletu.

HPLC Uslovi:

Talasna dužina: 270 nm

Kolona: Inertsil ODS-3 (GL Sciences Co., Ltd.)

Temperatura kolone: Oko 25 °C

Mobilna faza: 3.9 g natrijum dihidrogen fosfat dihidrata i 2.5 mL vodenog rastvora fosforne kiseline (1 u 20) je rastvoreno u vodi tako da se dobije 1000 mL rastvora, zatim je rastvor mešan sa acetonitrilom u odnosu od 5 :

2 kako bi se pripremila mobilna faza.

Brzina protoka: 1.0 mL/min

Kao što je prikazano u Grafikonu 4, svi dozni oblici iz primera 1 - 3 pokazuju stepen rastvaranja ne manji od 90 % nakon početka testa, i

njihovo vreme rastvaranja 85 % je ne veće od 10 minuta.

Test Primer 6

Test fotostabilnosti za kapsule koje sadrže titanijum dioksid.

Test fotostabilnosti je izveden za kapsule koje su pripremljene prema procedurama kako je opisano u primeru 1 korišćenjem omotača za kapsule koji sadrži 1.2 % (Kapsula A), 2.4 % (Kapsula B) i 3.6 % (Kapsula C) titanijum dioksida. Pored toga, kapsule, pripremljene korišćenjem omotača za kapsule koji sadrži 1.2 % titanijum oksida, su upakovane u blister pakovanja i aluminijumske folije za nijansiranje, i kapsule su takodje testirane kao slepa proba.

Sadržaj punjenja u kapsule je uzorkovan na početku testa i nakon izlaganja svetlosti od 0.672 i 1.2 miliona lux/sat ukupne iluminacije i procenjivan je njihov izgled i količina proizvoda fotodegradacije (srodne supstance). Količine proizvoda degradacije su odredjivane prema sledećim HPLC uslovima a promene boje su procenjivane uz pomoć vizualnog pregleda.

Analiza proizvoda degradacije

Sadržaj 5 testiranih kapsula je uzorkovan i stavljen u bocu za merenje od 50 mL. Prazne kapsule su isprane dva puta sa mobilnom fazom i rastvor nakon ispiranja je stavljen u bocu. Oko 30 mL mobilne faze je dodato u bocu i smeša je mešana u toku 15 minuta. Nakon toga, mobilna faza je dodata tako da se dobije tačno 50mL rastvora i rastvor je filtriran kroz membranski filter sa veličinom pora ne većom od 0.45 μm. Prva 2 do 3 mL filtrata je odbačeno a preostali filtrat je korišćen kao test rastvor. Po 25 μL od svakog test rastvora je korišćeno za sledeće HPLC analize. Oblast ispod pika za rastvore je odredjivana uz pomoć automatske metode integracije i odnos oblasti ispod pika za svaku srodnu supstancu prema oblasti ispod pika za KMD-3213 je izračunat uz pomoć metode procenta oblasti.

HPLC Uslovi:

Talasna dužina: 225 nm

Kolona: Inertsil ODS-3 (GL Sciences Co., Ltd.)

Kolona temperature: Oko 25 °C

Mobilna faza: 3.9 g natrijum dihidrogen fosfat dihidrata i 2.5 mL vodenog rastvora fosforne kiseline (1 u 20) je rastvoreno u vodi tako da se dobije 1000 mL rastvora i rastvor je mešan sa acetonitrilom u odnosu od 5:2 kako bi se dobila mobilna faza. Brzina protoka: Podešeno retenciono vreme za KMD-3213 na 7 minuta Vremenski raspon merenja: 30 min

Kao što je prikazano u Grafikonu 5 i Tabeli 6, kapsule A koje sadrže 1.2 % titanijum dioksida nisu potvrdjene za specifikaciju u odnosu na izgled i na ukupnu količinu srodnih supstanci nakon izlaganaj svetlosti od oko 0.672 milion lux/sat ukupne iluminacije. Kapsule B koje sadrže 2.4 % titanijum dioksida takodje nisu potvrdjene za specifikaciju nakon izlaganja svetlosti od oko 1.2 milion lux/sat ukupne iluminacije. Za razliku od toga, kapsule C koje sadrže 3.6 % titanijum dioksida su najstabilnije i potvrdjene su za specifikaciju u odnosu na izgled i na ukupnu količinu svih srodnih supstanci.

INDUSTRIJSKA PRIMENLJIVOST

Kapsule ovog pronalaska ima pogodna manipulativna svojstava za proces proizvodnje, dobru uniformnost sadržaja i odlična svojstva rastvorljivosti i visoko je praktično koristan kao oralni dozni oblik farmaceutika u čvrstom stanju za tretman disurije. Kapsule ovog pronalaska imaju dobra manipulativna svojstava u procesima punjenja, visoku preciznost u odnosu na sadržaj aktivnog sastojka i stabilnost. Pored toga, kapsule ovog pronalaska imaju konstantna i odlična svojstva rastvorljivosti u testu rastvorljivosti u kome se koristi voda u kojoj je aktivni sastojak teško rastvoran i farmaceutici su najverovatnije ne- bioekvivalentni. Prema tome, kapsule ovog pronalaska su izuzetno korisne kao oralni dozni oblici farmaceutika u čvrstom stanju za tretman disurije.

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Kapsula za tretman disurije, koja sadrži: (1) granulu dobijenu postupkom vlažne granulacije granularnog materijala koji sadrži a) kao aktivni sastojak, jedinjenje prikazano sa formulom:

b) D-manitol; i c) delimično prethodno želirani skrob kao dezintegrator i (2) kao komponentu dodatu posle navedene granulacije, d) 0.5 do 2.0% magnezijum stearata kao lubrikanta, i e) natrijum lauril sulfata, pri čemu odnos natrijum lauril sulfata i magnezijum stearata je od 1:10 do 10:10 i; pri čemu vreme za koje se postigne 85 % rastvorljivosti nije više od 10 minuta u testu rastvorljivosti prema metodi 2 (propelerski metod) japanse farmakopeje u uslovima u kojima se kao test medijum koristi voda, a brzina mešanja propelera je od 50 rpm.
2. Kapsula prema zahtevu 1, koja sadrži 0.1 do 1 dela natrijum lauril sulfata na 1 deo magnezijum stearata.
3. Kapsula prema zahtevu 1, gde kapsula je punjena u kapsulu sa omotačem sa zaštitom od svetlosti.
4. Kapsula prema zahtevu 3, gde kapsula sa omotačem sa zaštitom od svetlosti je kapsula koja sadrži titanijum oksid.
5. Kapsula prema zahtevu 1, gde je disurija udružena sa blokiranjem organizacije mokraćnog kanala, poremećajima nerva za kontrolu uriniranja ili blokiranjem funkcije mokraćnog kanala.
6. Kapsula prema zahtevu 1, gde je disurija udružena sa hipertrofijom prostate, neurogenom bešikom ili poremećajem donjeg dela urinarnog trakta.
7. Postupak za dobijanje kapsule, koi sadržo korake (1) granulacije a) jedinjenja predstavljeno sa formulom

b) D-manitola i c) delimično prethodno želiranog skroba postupkom vlažne granulacije; i 2) mešanje granularnog materijala dobijenog u koraku (1), sa d) 0.5 do 2% magnezijum stearatom kao lubrikantom i e) natrijum lauril sulfatom, pri čemu odnos natrijum lauril sulfata je od 1:10 do 10:10.