ES2581184T3 - Composiciones orales de fenretinida que tienen mayor biodisponibilidad y métodos de uso de las mismas - Google Patents

Composiciones orales de fenretinida que tienen mayor biodisponibilidad y métodos de uso de las mismas Download PDF

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ES2581184T3 ES04706566.9T ES04706566T ES2581184T3 ES 2581184 T3 ES2581184 T3 ES 2581184T3 ES 04706566 T ES04706566 T ES 04706566T ES 2581184 T3 ES2581184 T3 ES 2581184T3
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Barry James Maurer
C. Patrick Reynolds
David W. Yesair
Robert Travis Mckee
Stephen W. Burgess
Walter A. Shaw
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Abstract

Una composición comestible para administración oral de una retinida que comprende, en forma de polvo seco apto para fluencia: (a) de un 1 a un 10 por ciento en peso de la retinida; (b) de un 5 a un 40 por ciento en peso de una composición de matriz lipídica no ácida, comprendiendo dicha composición de matriz al menos un ácido graso, al menos un monoglicérido y lisofosfatidilcolina y conteniendo dicha composición de matriz lipídica no más de 4 moles de agua por mol de matriz lipídica; (c) de un 1 a un 30 por ciento en peso de edulcorante; (d) de un 20 a un 80 por ciento en peso de harina; y (e) de un 0 a un 16 por ciento en peso de un humectante.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones orales de fenretinida que tienen mayor biodisponibilidad y metodos de uso de las mismas Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas para administracion oral de retinida tal como fenretinida.
Antecedentes de la invencion
Fenretinida [HPR; todo trans-N-(4-hidroxifenil)retinamida; Numero de Registro CAS 65646-68-6] es un derivado de acido retinoico que tiene la estructura:
imagen1
La fenretinida es minimamente soluble en solucion acuosa. La patente de Estados Unidos n.° 4.665.098 de Gibbs describe una composicion farmaceutica oral de fenretinida como util para el tratamiento de cancer de vejiga o de mama. No obstante, la biodisponibilidad de esta composicion oral de fenretinida esta limitada y se podrian obtener mayores efectos anticancer si se pudiera administrar fenretinida por via intravenosa para lograr niveles mas elevados de farmaco en plasma. Ademas, actualmente siguen siendo necesarias nuevas composiciones farmacologicas de fenretinida, especialmente para administracion oral que proporcionen tanto una solubilidad satisfactoria como biodisponibilidad en tejido y plasma, especialmente en las poblaciones de pacientes generalmente menos tolerantes a capsulas, comprimidos u otros vectores de administracion de farmaco de tipo no masticable o no bebible.
Las formulaciones intravenosas de 4-HPR se han desarrollado recientemente y obtienen niveles de 4-HPR en tejido y plasma significativamente mas elevados (30 - 120 |jM) en modelos de animales de roedores y caninos en comparacion con la formulacion oral de capsula actual, al tiempo que mantienen una toxicidad sistemica minima (resultados no mostrados). No obstante, se pretende esta formulacion para su uso en administracion a pacientes hospitalizados junto con safingol intravenoso (usado como modulador del metabolismo de ceramida). De este modo, sigue siendo necesaria una formulacion oral mejorada de 4-HPR para pacientes no hospitalizados, tal como una terapia de mantenimiento durante los estados se enfermedad residual minima, o en la administracion de cuidados paliativos, que resulte mas facil de administrar y que tenga una biodisponibilidad mejorada. Dicha formulacion resultaria particularmente ventajosa para ninos pequenos y adultos ancianos, en los cuales el cumplimiento de los esquemas de 4-HPR capsular oral actuales resulta problematico. Ademas, una formulacion oral mejorada facilitaria la combinacion de 4-HPR con agentes moduladores de ceramida en la administracion a pacientes no hospitalizados.
Las formulaciones de fenretinida apropiadas para administracion parenteral de dosis elevadas se describen en la Solicitud PCT WO 02/05869 de Gupta et al.
Las formulaciones de fenretinida apropiadas para administracion oral se describen en la patente de Estados Unidos n.° 5.972.911 y la patente de Estados Unidos n.° 4.874.795.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona una composicion comestible para administracion oral de un principio activo tal como una retinida. La composicion comprende o consiste esencialmente en, en forma de polvo seco apto para fluencia:
(a) un principio activo tal como una retinida, preferentemente en una cantidad en peso de un 1 a un 10 por ciento;
(b) una composicion de matriz lipidica, preferentemente en una cantidad en peso de un 5 a un 40 por ciento (la composicion preferentemente comprende o consiste esencialmente en al menos un acido graso, al menos un monoglicerido y lisofosfatidilcolina, y la composicion de matriz lipidica preferentemente contiene no mas de 7 o 8 moles de agua por cada mol de matriz lipidica);
(c) opcionalmente un edulcorante, que cuando esta presente puede estar incluido en una cantidad de un 1 a un 30 por ciento;
(d) harina, preferentemente en una cantidad de un 20 a un 80 por ciento en peso; y
(e) opcionalmente un humectante, en una cantidad en peso de un 0 o 1 a un 16 por ciento.
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En una realizacion preferida, la composicion de matriz lip^dica puede comprender (i) al menos un acido graso no esterificado (por ejemplo, uno que tenga de 14 a 22 atomos de carbono), (ii) al menos un monoglicerido que es un monoester de glicerol y un acido graso (por ejemplo, el acido graso que tiene de 14 a 22 atomos de carbono), y (iii) lisofosfatidilcolina (por ejemplo, una en la que el resto de acido graso tenga de 14 a 22 atomos de carbono). Los acidos grasos y los monogliceridos pueden comprender de forma conjunta de un 60 o un 70 por ciento en moles a un 99 por ciento en moles de composicion de matriz lipidica. La relacion molar de los acidos grasos con respecto a monogliceridos puede ser de 4:1 o 2:1 a 1:2 o 1:4. La lisofosfatidilcolina puede comprender de un 1 por ciento en moles a un 30 o 40 por ciento en moles de la composicion de matriz lipidica.
Como se comenta a continuacion con mas detalle, las composiciones de la invencion pueden envasarse en masa o en forma de dosificacion unitaria. Las composiciones de la invencion se pueden administrar como tales o se pueden mezclar con un vehiculo alimentario solido o liquido, para consumo oral directo por parte de un sujeto o administracion a traves del tubo de alimentacion.
De este modo, un aspecto adicional de la presente invencion es un metodo de tratamiento de un trastorno tal como una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo precisa, que comprende alimentar o administrar al sujeto una composicion como se ha descrito anteriormente en una cantidad eficaz para tratar el trastorno (tal como una enfermedad proliferativa).
Otro aspecto de la presente invencion es el uso de un principio activo como se describe en la presente memoria para la preparacion de una composicion como se describe en la presente memoria.
La Solicitud PCT WO 03/031593 describe composiciones de LYM-X-SORB™ de fase hexagonal predominantemente inversa, acuosas, protonadas y acidificadas que contienen proteinas, azucares y almidones como complemento nutricional, pero no sugiere el uso o formulacion de composiciones de LYM-X-SORbTM de fase predominantemente lamelar, minimamente hidratadas, no acidas que contienen proteinas, azucares y/o almidones para administracion de principios activos tales como fenretinida.
Los objetivos anteriores y otros y aspectos de la presente invencion se explican con mas detalle en los dibujos de la presente memoria y la memoria descriptiva presentada anteriormente.
Breve descripcion de los dibujos
Figura 1. Comparacion de 4-HPR en matriz de LXS vs Formulacion en Capsulas a 120 mg/kg/dia. Se
proporciono 120 mg/kg/dia de 4-HPR formulado en diversas composiciones de LXS a cohortes de cinco ratones, o 4-HPR expresado a partir de capsulas, mezclado con alimentos para ratones o Slim-Fast®, BID dividido, x 4,5 dias. Se sacrificaron los animales 3 horas despues de la ultima dosis y se sometieron a ensayo los niveles de 4- HPR en plasma y tejidos mediante HPLC. Los resultados mostraron que determinadas formulaciones LXS obtuvieron niveles mas elevados que la formulacion de capsula 4-HPR. PLASMA: G1 vs capsula, P = 0,006; LYM-X 5,59 vs capsula, P = 0,6; HfGADO: G1 vs capsula, P = ,013; LYM-X 5,59 vs capsula, P = 0,045; PULM6N; G1 vs capsula, P = 0,028; G2 vs capsula, P = 0,05; Rinon: G1 vs capsula, P = 0,007; LYM-X 5,59 vs capsula, P = 0,06; CeREBRO: G1 vs capsula, P = 0,01; LYM-X 5,58 vs capsula, P = 0,02. Analisis estadistico mediante ensayo de t de Student. Columnas, en cada conjunto de columnas, en secuencia de izquierda a derecha, representan LYM-x 5,57, LYM-X 5,58, LYM-X 5,60, LYM-X 5,59, Lote de Capsula # R-6124, LYM-X
5.60 GI (SLIMFASTTM) y LYM-X 5,60 G2 (Agua desionizada).
Figura 2. Comparacion de 4-HPR en matriz LXSTM vs Formulacion de Capsulas a 250 mg/kg/dia. Se
proporciono 250 mg/kg/dia de 4-HPR en formulacion de LXS LYM-X 5,60 en Slim-Fast® o en agua a cohortes de cinco ratones, o 4-HPR expresado a partir de capsulas, mezclado con Slim-Fast®, BID dividido, x 4,5 dias. Se sacrificaron los animales 3 horas despues de la ultima dosis y se sometieron a ensayo los niveles de 4-HPR en plasma y tejidos mediante HPLC. Los resultados mostraron que las formulaciones lXs, especialmente en Slim- Fast®, obtuvieron niveles significativamente mas elevados que la formulacion de capsula 4-HPR, excepto en tejido de cerebro. PLASMA: G1 vs capsula, P = 0,006; G2 vs capsula, P = 0,08; HiGADO: G1 vs capsula, P = ,001; G2 vs capsula, P = 0,01; PULM6N; G1 vs capsula, P = 0,05; G2 vs capsula, P = 0,035; Rinon: G1 vs capsula, P = 0,013; G2 vs capsula, P = 0,22; CEREBRO: G1 vs capsula, P = 0,187; G2 vs capsula, P = 0,11. Analisis estadistico mediante ensayo de t de Student. POR FAVOR, APRECIESE EL CAMBIO DE ESCALA. Columnas, en cada conjunto de columnas, en secuencia de izquierda a derecha, representan LYM-X 5,60 GI (SLIMFASTTM), LYM-X 5,60 G2 (Agua desionizada) y Capsula 4-HPR en SLIMFAST™.
Figura 3. Comparacion de 4-HPR en matriz LXSTM vs Formulacion de Capsula a 560 mg/kg/dia.En un
experimento piloto, se proporciono 560 mg/kg/dia de 4-HPR formulado en diversas composiciones de LXS o 4- HPR expresado a partir de capsulas 4-HPR a ratones individuales, BID dividido, x 4,5 dias. Los animales se sacrificaron 3 horas despues de la ultima dosis y se sometieron a ensayo los niveles de 4-HPR en plasma y tejidos mediante HPLC. Los resultados mostraron que todas las formulaciones de LXS obtuvieron aparentemente niveles mucho mas elevados que en la formulacion de capsula en plasma e higado y tejidos de pulmon, y LYM-X
5.60 supero los niveles de capsula en tejido de rinon. Los niveles de 4-HPR logrados en tejido de cerebro usando las composiciones LYM-X 5,59 y LYM-X 5,60 fueron aproximadamente el doble que los obtenidos usando la formulacion de capsula. Las columnas, en cada conjunto de columnas, en secuencia de izquierda a derecha,
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representan LYM-X 5,57, LYM-X 5,58, LYM-X 5,60, LYM-X 5,59 y Capsula Lote # R-6124.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
La presente invencion se explica con mas detalle a continuation. Los solicitantes pretenden de manera espetifica que todas las patentes de Estados Unidos citadas en la presente memoria se incorporen por referencia en su totalidad.
1. Principios activos
Mientras que la presente invencion inicialmente esta relacionada con la administration de retinidas, se puede usar diversos principios activos para llevar a cabo la presente invencion. Los ejemplos de principios activos que se pueden incorporar en las composiciones y formulaciones de la presente invencion incluyen, pero sin limitarse a, paclitaxel, insulina, histrelina, p estradiol, analogos de nifedipina, hidroclorotiazida, McN-5703, capsaicina, diltiazeno, inhibidores de renina, hidrocortisona, cromolina, pramoxina, buprenorfina, progesterona, ciclosporina A, metronidazol y gentamicina. Actualmente se prefieren las retinidas, en particular fenretinida.
Las retinidas usadas para llevar a cabo la presente invencion son, en general, retinoides que generan ceramida o derivados de acido retinoico. Dichos compuestos incluyen los descritos en la patente de Estados Unidos n.° 4.190.594 de Gander (las divulgaciones de todas las referencias de patente citadas en la presente memoria se incorporan en la misma por referencia). Los retinoides generadores de ceramida incluyen todos los derivados de acido trans-retinoico (ATRA) y acido retinoico, incluyendo pero sin limitarse a:
(A) Esteres de acidos todo trans-retinoicos que tienen la formula siguiente:
imagen2
en la que X es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en:
imagen3
2-ciclohexiletilo; 10-carbometoxidecilo; 4-hidroxibutilo; colesterilo; m- y p-vinilbencilo mixtos; y 4-bromobencilo;
(B) Esteres acidos todo trans-retinoicos que tienen la formula siguiente:
imagen4
en la que Y es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en: colesteriloxi; fenilo; 4-bromofenilo; 4- metoxifenilo; 4-nitrofenilo; 4-hidroxifenilo; 4-metilfenilo; 4-cianofenilo; 4-etoxifenilo; 4-acetoxifenilo; 2-naftilo; 4- bifenilo; 2,5-dimetoxifenilo; 2,4-diclorofenilo; 2,4-dimetilfenilo; 3,4-diacetoxifenilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; y 2,4,6- trimetilfenilo; y
(C) Esteres de acidos todo trans-retinoicos que tienen la formula siguiente:
(D)
imagen5
en la que Z es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en: n-propilamino; terc-butilamino; 1,1,3,3- tetrametilbutilamino; 1-morfolino; 4-hidroxifenilamino; 4-carbometoxi-2-hidroxifenilamino; beta-(3,4-dimetoxifenil)-
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etilamino; 2-benzotiazolilamino; 1 -imidazolMo; 1 -(2-nicotinoilhidrazolilo); 1-benzotriaazolilo; 1 -(1,2,4-triazolilo);
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Se prefiere particularmente todo trans-N-(4-hidroxifenil)retinamida, tambien denominada fenretinida, que tiene un numero de registro CAS 65646-68-6, y tiene la estructura:
imagen7
Los compuestos anteriores se pueden preparar de acuerdo con tecnicas conocidas. Vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 4.190.594 de Gander et al.; patente de Estados Unidos n.° 4.665.098 de Gibbs.
Los derivados adicionales de acido retinoico que se pueden usar para llevar a cabo la presente invencion incluyen analogos de G-glicosido de N-(4-hidroxifenil)retinamida-O-glucuronida. Dichos compuestos y su preparation se conocen y se describen en las patentes de Estados Unidos Nos. 5.663.377 y 5.599.953, ambas de Culey et al, cuyas divulgaciones se incorporan en su totalidad por referencia en la presente memoria. Dichos compuestos pueden tener la formula general:
imagen8
en la que R es COOH, CH2OH o H, y n es 0 o 1.
Ejemplos espetificos de dichos compuestos incluyen: 4-(retinamido)-fenil-C-glucuronida; 4-(retinamido)fenil-C- glucosido: 4-(retinamido)fenil-C-xilosida; 4-(retinamido)bencil-C-glucuronida; 4-(retinamido)bencil-C-glucosido; 4- (retinamido)bencil-C-xilosida; 1 -(P-D-glucopiranosil)retinamida; y 1 -(D-glucopiranosiluronosil)retinamida.
2. Composiciones de matriz lipidica
Las composiciones de matriz lip^dica que se pueden usar para llevar a cabo la presente invencion generalmente comprenden una combination de lisofosfatidilcolina, monoglicerido, y acido graso. Sin pretender quedar ligado a teoria particular alguna de la invencion, se piensa que la composition de matriz lipidica es no-liposomica (por ejemplo, en fase lamelar, y fase no hexagonal o minimamente hexagonal y/o fase hexagonal inversa) y forma una matriz lipidica organizada de lisofosfatidilcolina, monoglicerido y acido graso que envuelve el principio activo en los constituyentes acilo de las cadenas principales monomericas de la matriz lipidica para absorcion en el intestino proximal, formando los monomeros elementos de tipo quilomicron que penentran en el torrente sanguineo por medio del conducto toracico.
Las composiciones de matriz lipidica apropiadas para su uso con el fin de llevar a cabo la presente invencion se conocen y se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos n.° 4.874.795; patente de Estados Unidos n.° 5.891.466; patente de Estados Unidos n.° 5.972.911; patente de Estados Unidos n.° 6.426.069; y Solicitud PCT WO ‘03/031593, cuyas divulgaciones, segun la intention del solicitante, se incorporan en su totalidad por referencia en la presente memoria. En una realization util para llevar a cabo la presente invencion, la composicion de matriz lipidica comprende:
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(a) al menos un acido graso no esterificado que tiene de 14 a 18, o de 14 a 22, atomos de carbono (por ejemplo, acidos grasos palmitoleico, oleico, linoleico o linolenico);
(b) al menos un monoglicerido que es un monoester de glicerol y un acido graso que tiene de 14 a 18, o de 14 a 22 atomos de carbono (por ejemplo, acidos grasos palmitoleico, oleico, linoleico o linolenico); y
(c) lisofosfatidilcolina en la que el resto de acido graso tiene de 14 a 18, o de 14 a 22 atomos de carbono (por ejemplo, en el que el resto de acido graso es un acido graso palmitoleico, oleico, linoleico o linolenico).
En general, los acidos grasos y monogliceridos juntos pueden comprender de aproximadamente un 70 por ciento en moles a aproximadamente un 99 por ciento en moles de la composition de matriz lipidica, la relation molar de los acidos grasos con respecto a los monogliceridos puede ser de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2, y la lisofosfatidilcolina puede comprender de aproximadamente 1 por ciento en moles a aproximadamente 30 por ciento en moles de la composicion de matriz lipidica.
Las composiciones de matriz lipidica pueden ser no acuosas o pueden estar minimamente hidratadas (por ejemplo, contienen menos de 5, 6, 7 u 8, y preferentemente no mas de 1, 2, 3 o 4 moles de agua por cada mol de la composicion de matriz lipidica). La composicion de matriz lipidica puede estar en forma de particulas coloidales. Cuando son minimamente acuosas, las composiciones pueden comprender ademas (d) bicarbonato (por ejemplo, en el que la concentration de la lisofosfatidilcolina es de al menos 0,1 mM en el entorno minimamente acuoso y la relacion molar del bicarbonato con respecto a lisofosfatidilcolina es mayor de 1:1, mayor de 1,4:1, o mayor de 7:1), y opcionalmente puede comprender de manera adicional (e) sales biliares tales como taurocolato de sodio (por ejemplo, en las que la relacion molar de las sales biliares con respecto a la lisofosfatidilcolina puede ser de al menos 10:1).
Una composicion particularmente preferida para combination con el principio activo es una composicion de matriz de farmaco de LYM-X-SORB™ (vease, por ejemplo, G. Lepage, D. Yesair et al., J. Pediatrics 141, 178-185 (2002)), disponible en BioMolecular Products, Inc., 136 Main Street, Byfield, MA 01922 EE.UU. (telefono 978-462-2244) o Avanti Polar Lipids, Inc., 700 Industrial Park Drive, Alabaster, Alabama 35007 EE.UU. (telefono 205-663-24924; fax 205-663-0756) en una forma de matriz lipidica no acuosa, no protonada y no acidificada (por ejemplo, minimamente hidratada) o una fase predominantemente lamelar y con una fase hexagonal minima o hexagonal inversa.
El principio activo (por ejemplo, una retinida tal como fenretinida) se puede combinar facilmente con la composicion de matriz lipidica en cualquier cantidad apropiada, generalmente en una relacion en moles de retinida:composicion de matriz lipidica de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 2:1, mas particularmente de aproximadamente 0,4:1 a 1,5:1, y todavia mas particularmente de aproximadamente 0,6:1 a 1:1. La cantidad de ingrediente(s) activo(s) de la composicion se puede expresar como una cantidad en peso de la formulation en forma de polvo comestible, como se explica adicionalmente a continuation.
Aunque se prefieren las composiciones de matriz lipidica como se han descrito anteriormente para llevar a cabo la presente invention, la invention tambien se puede llevar a cabo con composiciones de liposomas. Los liposomas apropiados para su uso en la composicion de la presente invencion incluyen los formados principalmente por lipidos formadores de vesiculas, como queda ejemplificado mediante los fosfolipidos. Los liposomas tambien pueden incluir otros lipidos incorporados en las bicapas lipidicas, con el resto hidrofobo en contacto con el interior, la region hidrofoba de la membrana de bicapa, y el resto de grupo de cabecera orientado hacia el exterior, la superficie polar de la membrana de bicapa. Los lipidos formadores de vesiculas son preferentemente los que tienen dos cadenas de hidrocarburos, normalmente cadenas de acilo, y un grupo de cabecera, ya sean polares o no polares. Existen varios lipidos sinteticos formadores de vesicula y lipidos formadores de vesicula de origen natural, incluyendo los fosfolipidos, tales como fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, acido fosfatidico, fosfatidilinositol y esfingomielina, en la que las dos cadenas de hidrocarburos tienen normalmente entre aproximadamente 14-22 atomos de carbono de longitud, y tienen grados variables de insaturacion. Los lipidos y fosfolipidos descritos anteriormente cuyas cadenas tienen grados variables de saturation se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con metodos publicados. Otros lipidos apropiados incluyen glicolipidos y esteroles tales como colesterol, vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 6.355.268; veanse tambien las patentes de Estados Unidos Nos. 6.673.364; 6.660.525 y 5.773.027 (cuyas divulgaciones, segun pretenden especificamente los solicitantes, se incorporan por referencia en la presente memoria).
3. Formulaciones en forma de polvo aptas para ingestion
En una realization preferida de la invencion, la mezcla o complejo de principio activo (tal como retinida) y la composicion de matriz lipidica se mezcla con ingredientes adicionales para formar un polvo apto para ingestion, fluido, de material solido, en forma de particulas (por ejemplo, al contrario de un liquido). Dichos ingredientes adicionales incluyen edulcorantes, harinas, humectantes, etc. En general, dicha composicion puede comprender o consistir esencialmente en:
(a) de aproximadamente un 1 o 2 hasta aproximadamente un 4, 6 o 10 por ciento en peso de un principio activo (tal como una retinida);
(b) de aproximadamente un 5 o un 10 hasta un 30 o un 40 por ciento en peso de una composicion de matriz
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lipidica, como se ha descrito anteriormente;
(c) opcionalmente, pero en algunas realizaciones preferentemente, de aproximadamente un 1, 2, 5 o un 10
hasta aproximadamente un 30 o un 40 por ciento en peso de un edulcorante (siendo posible cantidades menores
mediante inclusion de edulcorantes de elevada intensidad como se ha comentado anteriormente);
(d) de aproximadamente un 20, 30 o un 40 hasta aproximadamente un 60, 70 o 80 por ciento en peso de
harina; y
(e) opcionalmente, de un 0 o 1 hasta aproximadamente un 10, 16 o 20 por ciento en peso de un humectante
(segun sea necesario o deseable dependiendo de la eleccion del edulcorante y los otros ingredientes).
Los ingredientes adicionales opcionales pueden incluir cantidades pequenas de sal, colorantes, conservantes, estabilizadores, antimicrobianos, aditivos anti-apelmazamiento, etc, como resulta convencional en la tecnica.
Los edulcorantes que se pueden usar en la preparacion de la formulacion de la invencion incluyen, pero sin limitarse a, azucares tales como sacarosa, dextrosa, fructosa, maltodextrina, glucosa, tagatosa, lactosa, azucar invertido, maltosa, etc., asi como tambien edulcorantes de alta intensidad tales como sucralosa, ciclamato de sodio, sacarina de sodio, aspartamo, etc. Dichos edulcorantes se pueden usar solos o en combinacion con otro.
Se puede usar cualquier polvo seco fino apto para ingestion por medio de molienda de un fruto seco, grano de cereal u otra fuente de almidon vegetal o carbohidrato como harina en la presente invencion. Las harinas apropiadas incluyen, pero sin limitarse a, harina de arroz, harina de patata, harina de maiz, harina de maiz en masa, harina de tapioca, harina de trigo sarraceno, harina de trigo, harina de avena, harina de judia, harina de cebada, harina de centeno, harina de mijo, harina de sorgo, harina de pasta de castanas y sus mezclas. La harina puede opcionalmente tener ingredientes adicionales tales como conservantes y agentes de fluencia incluidos en la misma.
Los humectantes se pueden incluir opcionalmente en la composicion cuando resulte necesario o deseable para, entre otras cosas, rebajar el aw de la composicion. Ejemplos de humectantes incluyen, pero sin limitarse a, jarabe de maiz, jarabe de maiz de elevado contenido de fructosa, poli(alcoholes hidricos) (por ejemplo, sorbitol, glicerol, xilitol y similares), polidextrosa, sus combinaciones, etc. En algunas realizaciones, las composiciones tienen una actividad de agua menor de 0,85 (para reducir el crecimiento de patogenos en la misma); en algunas realizaciones las composiciones tienen un aw menor de 0,65 (para reducir el crecimiento de levaduras osmotolerantes y mohos en las mismas).
Los aromatizantes que se pueden incluir opcionalmente en la composicion incluyen, pero sin limitarse a: fruto seco de almendra, amareto, anisete, platano, tapioca, brandy, capuchino, menta, canela, almendra de canela, crema de menta, naranja, barritas de menta piperita, pistacho, regaliz, manzana, camomila, especia de canela, nata, vainilla, vainilla francesa, limon, nuez de macadamia, naranja, hoja de naranja, melocoton, fresa, uva, frambuesa, cereza, cafe, chocolate y similares, mejoradores de aroma tales como acetaldehido, hierbas, especias, moca, nuez moscada, avellana, horchata, dulce de leche, etc., asi como mezclas de estos sabores. Vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 6.207.206.
Las composiciones de la invencion se pueden preparar, en primer lugar, combinando un principio activo (tal como una retinida) con una composicion de matriz lipidica como se ha descrito con anterioridad. La composicion de matriz lipidica es preferentemente no acida o basica, y preferentemente contiene menos de 7 o 8 moles de agua (y mas preferentemente no mas de 3 moles de agua) por mol de matriz lipidica. La etapa de combinacion se puede llevar a cabo calentando la composicion de matriz lipidica para formar una composicion oleosa o viscosa o suave y despues agitando o mezclando el principio activo de la misma para formar un producto oleoso o viscoso o suave. El producto viscoso/oleoso se mezcla despues con harina y opcionalmente un edulcorante (y otros ingredientes opcionales segun se desee), llevandose a cabo la mezcla con suficiente tension de cizalla (por ejemplo, mediante agitacion o insuflado) para producir una composicion en forma de polvo apta para fluencia como se ha descrito en la presente memoria. Por ejemplo, la mezcla se puede llevar a cabo vertiendo la harina (y opcionalmente el edulcorante) en el producto oleoso/viscoso con agitacion concurrente en un procesador de alimentos, mezclador, mezclador comercial o similar. La velocidad del aparato de mezcla se puede variar segun se desee durante todo el proceso, por ejemplo, llevandose a cabo la mezcla a una velocidad mas baja para inicialmente combinar los ingredientes, y despues aumentando la velocidad segun se desee para producir la composicion en forma de polvo apta para fluencia descrita en la presente memoria.
El polvo apto para fluencia se puede envasar en masa o en recipientes de dosis unitaria tales como envases o copas selladas para uso posterior, conteniendo preferentemente los recipientes de dosis unitaria de 1 a 10 o 20 gramos del polvo apto para fluencia.
El polvo apto para fluencia se puede consumir o administrar de por si a un sujeto. El polvo apto para fluencia puede, si se desea, calentarse para dar lugar a un producto alimentario formado tal como una galleta, oblea, o barra para consumo posterior por parte del sujeto. El polvo apto para fluencia, si se desea, se puede mezclar con otro alimento liquido, solido o semi-solido o complemento nutricional para administracion a un paciente (incluyendo los ejemplos pero sin limitarse a harina de avellana u otras harinas de grano, pudin, helados, sorbetes, salsa de manzana, composiciones liquidas de complemento nutricional basadas en soja tales como SLIM-FAST™ y zumo de frutas).
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Preferentemente, los alimentos o composiciones con las cuales se mezcla el polvo no contienen agentes desestabilizadores de matriz-Kpidos tales como grasa de leche (por ejemplo, sustituyendo las grasas de la leche por grasas de soja).
4. Tratamiento y administracion
Las presentes composiciones y formulaciones se pueden administrar para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como tumores, cancer y trastornos neoplasicos, as^ como tambien trastornos hiperproliferativos no cancerigenos o no neoplasicos y pre-cancerigenos, o para el tratamiento de otras afecciones medicas que precisen tratamiento, tales como hipertension, infeccion, inflamacion, injerto frente a enfermedad de hospedador, etc.
Los sujetos a tratar mediante las composiciones, formulaciones y metodos descritos en la presente memoria son, en general, sujetos mamiferos, incluyendo tanto sujetos humanos como sujetos animales tales como perros, gatos, caballos, etc., con fines veterinarios. Los sujetos son, en algunas realizaciones, lactantes, adolescentes o sujetos geriatricos.
Los ejemplos de tumores, cancer y tejidos neoplasicos que se pueden tratar mediante la presente invencion incluyen, pero sin limitarse a, trastornos cancerigenos tales como cancer de mama; osteosarcomas; angiosarcomas; fibrosarcomas y otros sarcomas; leucemias; linfomas; tumores sinusales; ovario; uretra, vejiga, prostata y otros tipos de cancer genitourinario; cancer de colon, esofagico y de estomago y otros tipos de cancer gastrointestinales; cancer de pulmon; mielomas, cancer de pancreas; cancer de higado; cancer de rinon; cancer endocrino; cancer de piel; y tumores del sistema nervioso periferico (CNS) y central y de cerebro, malignos y benignos, incluyendo gliomas y neuroblastomas.
Los ejemplos de trastornos hiperproliferativos no cancerigenos o no neoplasicos y pre-cancerigenos incluyen, pero sin limitarse a, trastornos mielodisplasicos; cancer in situ de cuello uterino; polipos intestinales familiares tales como sindrome de Gardner; leucoplasias orales; histiocitosis; queloides; hemangiomas; estenosis arterial hiperproliferativa; artritis inflamatoria; hiperqueratosis y erupciones papuloescamosas incluyendo artritis. Tambien se incluyen enfermedades hiperproliferativas inducidas por virus tales como enfermedad inducida por verrugas o EBV (es decir, mononucleosis infecciosa), formation de cicatrices y similares. Los metodos de tratamiento divulgados en la presente memoria se pueden emplear con cualquier sujeto conocido o que se piense que se encuentra en riesgo de desarrollar un trastorno hiperproliferativo como se define en la presente memoria.
Segun se usa en la presente memoria, "tratamiento" de un trastorno hiperproliferativo se refiere a metodos para matar, inhibir o ralentizar el crecimiento o aumento de tamano de un cuerpo o poblacion de celulas hiperproliferativas o tumor o crecimiento cancerigeno, reduciendo el numero de celulas hiperproliferativas, o evitando la dispersion a otros puntos de la anatomia, asi como reduciendo el tamano de un crecimiento hiperproliferativo o numero de celulas hiperproliferativas. Segun se usa en la presente memoria, "tratamiento" no necesariamente indica o implica la curacion o abolition completa de los crecimientos hiperproliferativos. Segun se usa en la presente memoria, una cantidad eficaz de tratamiento es una cantidad eficaz para dar lugar a la muerte, ralentizacion de la tasa de crecimiento de celulas hiperproliferativas, disminucion de tamano de un cuerpo de celulas hiperproliferativas y/o reduction del numero de celulas hiperproliferativas.
La dosificacion terapeuticamente eficaz de un principio activo cualquiera, cuyo uso esta dentro del alcance de la presente invencion, varia bastante de un compuesto a otro, de un paciente a otro, y depende de factores tales como el estado del paciente y la ruta de administracion. Dichas dosificaciones se pueden determinar de acuerdo con procedimientos farmaceuticos rutinarios conocidos por los expertos en la tecnica, en particular a la luz de la divulgation que se proporciona en la presente memoria. Para fenretinida, se emplea una dosis para lograr una cantidad en plasma de aproximadamente 1 |jM a 10 o 50 |jM (por ejemplo, una dosis oral de l0 o 20 a 500 o 1000 mg de fenretinida).
La alimentation de las composiciones de la invencion se puede llevar a cabo mediante cualquier diversidad de procedimientos. Se puede alimentar la composition al sujeto por via oral y de manera directa. La composition se puede diluir o combinar en un alimento o bebida antes de la alimentacion al sujeto.
La alimentacion se puede llevar a cabo mediante alimentacion al sujeto a traves de un tubo gastrico, yeyunal, naso- gastrico o naso-yeyunal, en cuyo caso la alimentacion preferentemente implica (i) combinar un polvo seco con un liquido desestabilizador de matriz preferentemente no lipidica (por ejemplo, uno sustancialmente libre de grasa de leche) para producir una composicion liquida, y despues (ii) administrar la composicion liquida al sujeto a traves de un tubo de alimentacion.
Los sujetos particularmente apropiados para administracion o alimentacion de las composiciones descritas en la presente memoria son lactantes, adolescentes o sujetos geriatricos.
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Las composiciones descritas en la presente memoria se pueden usar en terapias de combinacion, tales como las descritas en B. Mauer et al, la patente de Estados Unidos 6.368.831 o B. Maurer et al., patente de Estados Unidos 6.352.844, cuyas divulgaciones se incorporan por referencia en su totalidad en la presente memoria.
La presente invencion se ejemplifica adicionalmente en los Ejemplos no limitantes explicados a continuacion.
Ejemplo 1
Composiciones Orales de 4-HPR
La dosis real de 4-HPR a administrar a pacientes define de manera final el volumen de mezcla resultante, una vez que se determina. Estos valores arbitrarios representan dosis de 4-HPR de 0,5 a 2,5 gramos por volumen de mezcla.
Una mezcla de LXS-PHR concentrada seria > 1000 mg de HPR por 10 cc. Como inconveniente a esto puede ser para calculos de dosificacion normales, los autores normalmente describen las relaciones [farmaco]-LXS en terminos de moles. Esto es porque el trabajo anterior de los autores sugiere que 1 mol de farmaco interacciona de forma satisfactoria dentro del espacio de inclusion de 1 mol de LXS. De este modo, si se usa una relacion en moles de 0,8 (0,8 moles de farmaco por mol de LXS), la dosificacion maxima concentrada seria de 397*0,8/2429, o 131 mg de HPR por gramo de LXS.
En la lectura de la Tabla 1, despues, con una relacion en moles de 0,8, 2,5 g de 4-HPR formarian complejo con 19,09 g de LXS con un volumen total resultante de 17,18 ml, o aproximadamente 1400 mg por cada 10 cc. Se incluyen los calculos para rebajar las relaciones molares.
Preferentemente, la composition de LXS (en forma de un aceite) se mezcla con 4-HPR en primer lugar. Una vez disuelto en el aceite, se mezcla una pequena cantidad inicial de agua (de manera que contenga el bicarbonato de sosa) en la composicion para suavizar la composicion hasta obtener una espuma. La espuma resultante se mezcla despues con un agente de suspension (por ejemplo, bebida de soja SLIMFASTTM o mas agua) por medio de tratamiento de ultrasonidos con sonda. Alternativamente, la composicion que contiene 4-HPR u otro agente medicinal en LXS se puede someter directamente a formation de compuestos con las composiciones de alimento o excipientes aptos para ingestion.
Tabla 1: Concentraciones de la Mezcla 4-HPR:LXS
Relacion Molar 4-HPR- Peso de 4-HPR (g) Peso correspondiente de Volumen de la Mezcla
_________LXS__________________________________________LXS (g)___________________(cc]__________
0,60
0,50 5,09 4,58
1,00 10,18 9,16
1,50 15,27 13,75
2,00 20,36 18,33
2,50 25,45 22,91
0,65
0,50 4,70 4,23
1,00 9,40 8,46
1,50 14,10 12,69
2,00 18,80 16,92
2,50 23,50 21,15
0,70
0,50 4,36 3,93
1,00 8,73 7,85
1,50 13,09 11,78
2,00 17,45 15,71
2,50 21,82 19,64
0,75
0,50 4,07 3,67
1,00 8,15 7,33
1,50 12,22 11,00
2,00 16,29 14,66
2,50 20,36 18,33
0,80
0,50 3,82 3,44
1,00 7,64 6,87
1,50 11,45 10,31
2,00 15,27 13,75
2,50 19,09 17,18
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Ejemplo 2
Biodisponibilidad Mejorada de 4-HPR usando Matriz de Lipidos LYM-X-SORT™
La matriz lip^dica LYM-X-SORB™ (Lymphatic Xenobiotic Absorbability) (tambien denominada matriz LXS™ en la presente memoria) es una tecnologia patentada y sometida a derechos de propiedad de LYM-DRUG PRODUCTS, LLC y BioMolecular Products, Inc., Byfield, MA, util para aumentar la biodisponibilidad oral de compuestos insolubles en agua. LXSTM es un sistema de administracion de farmacos, basado en lipidos, no liposomico formado por lipidos GRAS aceptados por FDA (Generalmente considerado seguro) (lisofosfatidilcolina (LPC), monogliceridos (MG) y acidos grasos (FA)). LXS™ actua como "guante de dedos para lipidos" que se enrolla alrededor del farmaco de interes con una relacion molar de 1:1. En presencia de bicarbonato sodico y sales biliares, la matriz LXS/farmaco forma particulas de tamano < 10 nm que se absorben de forma sencilla. Ni el monomero de LXS™, ni la matriz LXS/farmaco, danan la zona intestinal. Se ha demostrado que LXS™ es seguro en un ensayo de alimentacion oral con anonimato doble durante un ano en ninos con fibrosis quistica (CF) (Lepage, et al, J Pediatr. 114:178-185, 2002). Se ha demostrado que diversos farmacos minimamente solubles son compatibles con LXS™, incluyendo 4- HPR (patente de Estados Unidos n.° 4.874.795). En perros Beagle, LXS™ aumento la concentracion maxima en plasma de dosis de 200 mg de 4-HPR en 5 veces, y aumento el area media bajo la curva (UAC) en 4,2 veces en comparacion con la formulacion capsular oral actual (de Gibbs) (patente de Estados Unidos n.° 4.665.098)(). En experimentos de dosis individual en voluntarios humanos sanos, las concentraciones en plasma equivalentes a las obtenidas usando la formulacion 4-HPR capsular actual se lograron usando 1/5 parte de la dosis de 4-HPR en una formulacion de LXS™. Estos resultados sugirieron que una formulacion liquida de 4-HPR con mayor biodisponibilidad podria resultar posible usando la tecnologia de LXS™.
Para someter a ensayo esta hipotesis, los inventores disponian de diversas composiciones de LXS™ de 4-HPR preparadas que variaron en cuanto a las relaciones de LPC:MG:FA de la matriz de LXS™. Despues, los inventores alimentaron ratones con dosis iguales de 4-HPR en las composiciones de LXS™, o expresadas como suspension a partir de las capsulas de 4-HPR orales actuales. Se sometieron a ensayo los niveles de 4-HPR en plasma y tejido en estado estacionario tras el sacrificio de los animales. Los resultados demostraron que los niveles de 4-HPR en tejido y plasma fueron dependientes de la dosis, y que determinadas formulaciones de LXS™ obtuvieron niveles de 4-HPR en plasma y tejidos en estado estacionario significativamente mas elevados que los logrados mediante la formulacion capsular actual, especialmente con dosis elevadas (Figuras 1, 2 y 3). Todos los animales completaron los experimentos.
LYM-X 5,57 = 1:2:4 lisofosfatidilcolina:monogliceridos:acido graso (LPC:MG:FA)
LYM-X 5,58 = 1:4:2;
LYM-X 5,59 = 1:4:2 con cierta base (bicarb) anadida durante el procesado en una cantidad suficiente para suavizar la mezcla oleosa hasta obtener una espuma como se ha comentado con anterioridad;
LYM-X 5,60 = 1:3:3; y
G1, G2 = LYM-X 5,60 en agua o bebida de soja SLIMFAST™. Actualmente, se prefiere la composition de LYMX- X-5,59.
Ejemplo 3
Proceso de Formulacion de Polvo
Se mezclo una combination de composicion de matriz de farmaco LYM-X-SORBTM de relacion en moles de 1:0,8 con fenretinida de acuerdo con tecnicas conocidas y como se describe en el Ejemplo 1 anterior en una relacion en moles de 1:0,8 para formar un complejo LXS/4-HPR. La matriz lipidica no se acidifico o se hidrato significativamente para formar una matriz lipidica acuosa protonada de fase predominantemente hexagonal o hexagonal inversa. En lugar de ello, la matriz iipidica es basica, se encuentra minimamente hidratada y de fase predominantemente lamelar. Se mezcla LXS/4-HPR hasta obtener un aceite y se almacena a -20 °C. El aceite es == 88,8 % (peso) de LXS y 11,2 % (peso) de 4-HPR (relacion en moles de 1:0,8).
Se usa un procesador de alimentos para mezclar hasta obtener un polvo, pero esto se puede sustituir por un recipiente de reactor mucho mas grande con paletas de corte internas u otro dispositivo de mezcla para procesar multiples kilos simultaneamente. En cualquier caso, se anaden la harina y el azucar al recipiente de mezcla y se mezcla durante == 1 minuto o mas a temperatura ambiente. Despues se introduce LXS/4-HPR a temperatura ambiente en forma semi-solida en el harina/azucar. Permitiendo el calentamiento de LSX/4-HPR hasta temperatura ambiente durante == 1 hora antes de la carga, permite la obtencion de un material espeso susceptible de recogida en piezas solidas similar a la mantequilla. Despues la combinacion se mezcla a temperatura ambiente por medio de un dispositivo de mezcla (a elevada) durante == 2-3 minutos o hasta que no se aprecie solido alguno de LXS/4-HPR. El polvo resultante es amarillo brillante y fluido con aglomeraciones suaves que se rompen facilmente tras el examen. Este material se descarga y se pesa en los respectivos recipientes. Los intervalos de constituyentes son:
53.5 % (peso) de harina de trigo,
19.6 % (peso) de azucar granulado,
23,8 % (peso) de LXS y 3,1 % (peso) de 4-HPR.
Estos pesos, hasta la fecha, no tienen mucha discrepancia, de manera que los intervalos son relativamente 5 estrechos (± 1 %) pero en algunas realizaciones preferidas el producto final puede comprender al menos un 22-27 % de lipidos totales y un 2,5-3,5 % de 4-HPR.
Se puede anadir sal y bicarbonato en cantidades limitadas (preferentemente no mas de aproximadamente un 1 %). Se puede anadir jarabe de maiz hasta un 15 %, pero en combinacion con 15 % de LXS la mezcla se vuelve 10 demasiado espesa para procesar el polvo.

Claims (22)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion comestible para administracion oral de una retinida que comprende, en forma de polvo seco apto para fluencia:
    (a) de un 1 a un 10 por ciento en peso de la retinida;
    (b) de un 5 a un 40 por ciento en peso de una composicion de matriz lipidica no acida, comprendiendo dicha composicion de matriz al menos un acido graso, al menos un monoglicerido y lisofosfatidilcolina y conteniendo dicha composicion de matriz lipidica no mas de 4 moles de agua por mol de matriz lipidica;
    (c) de un 1 a un 30 por ciento en peso de edulcorante;
    (d) de un 20 a un 80 por ciento en peso de harina; y
    (e) de un 0 a un 16 por ciento en peso de un humectante.
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, en la que dicha retinida es fenretinida.
  3. 3. La composicion de la reivindicacion 1 o de la reivindicacion 2, en la que dicha composicion de matriz lipidica comprende (i) al menos un acido graso no esterificado que tiene de 14 a 22 atomos de carbono, (ii) al menos un monoglicerido que es un monoester de glicerol y un acido graso que tiene de 14 a 22 atomos de carbono y (iii) lisofosfatidilcolina en la que el resto de acido graso tienen de 14 a 22 atomos de carbono, en donde dichos acidos grasos y monogliceridos juntos comprenden de un 70 por ciento en moles a un 99 por ciento en moles de dicha composicion de matriz lipidica, siendo la relacion molar de dichos acidos con respecto a los monogliceridos de 2:1 a 1:2, y comprendiendo dicha lisofosfatidilcolina del 1 por ciento en moles al 30 por ciento en moles de dicha composicion de matriz lipidica.
  4. 4. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, en la que el edulcorante se selecciona del grupo que consiste en sacarosa, dextrosa, fructosa, maltodextrina, glucosa, tagatosa, lactosa, azucar invertido, maltosa, sucralosa, ciclamato de sodio, sacarina de sodio y aspartamo.
  5. 5. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, en la que dicha harina se selecciona del grupo que consiste en harina de arroz, harina de patata, harina de maiz, harina de maiz en masa, harina de tapioca, harina de trigo sarraceno, harina de trigo, harina de avena, harina de judia, harina de cebada, harina de centeno, harina de mijo, harina de sorgo, harina de pasta de castanas y sus mezclas.
  6. 6. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, teniendo dicha composicion un aw menor de 0,85.
  7. 7. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, en la que se incluye dicho humectante en dicha composicion en una cantidad de al menos un 1 % en peso y se selecciona del grupo que consiste en jarabe de maiz, jarabe de maiz de elevado contenido de fructosa, poli(alcoholes hidricos), polidextrosa y sus combinaciones.
  8. 8. La composicion de cualquiera reivindicacion anterior, en la que dicha composicion de matriz lipidica ademas comprende agua en una cantidad no mayor de 3 moles de agua por mol de matriz lipidica.
  9. 9. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, en la que dicha composicion comprende:
    (a) de un 2 a un 6 por ciento en peso de dicha retinida;
    (b) de un 10 a un 30 por ciento en peso de dicha composicion de matriz lipidica;
    (c) de un 5 a un 30 por ciento en peso de dicho edulcorante (siendo posibles cantidades mas pequenas mediante la inclusion de edulcorantes de alta intensidad como se comenta a continuacion);
    (d) de un 30 a un 60 por ciento en peso de harina.
  10. 10. Una composicion alimentaria mixta que comprende la composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en combinacion con un vehiculo alimentario.
  11. 11. La composicion alimentaria mixta de la reivindicacion 10, en la que dicho vehiculo alimentario se selecciona del grupo que consiste en complemento nutricional liquido a base de soja, harina de avena, pudin, helados, sorbete, salsa de manzana y zumo de frutas.
  12. 12. Un producto alimentario aglutinado formado a partir de una composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
  13. 13. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 envasada en un recipiente de dosis unitaria o en masa.
  14. 14. Un metodo de preparacion de una composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende las etapas de:
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    35
    combinar la retinida con una composition de matriz lipidica no acida, comprendiendo dicha composition de matriz al menos un acido graso, al menos un monoglicerido y lisofosfatidilcolina, y conteniendo dicha composicion de matriz lipidica no mas de 4 moles de agua por mol de matriz lipidica para formar un fluido viscoso; y despues
    mezclar dicho fluido viscoso con edulcorante y harina con suficiente tension de cizalla para producir una composicion en forma de polvo apto para fluencia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
  15. 15. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un sujeto que lo precisa, alimentando dicho sujeto con una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en una cantidad eficaz para tratar dicho trastorno hiperproliferativo.
  16. 16. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso de la reivindicacion 15, en la que dicha etapa de alimentation se lleva a cabo mediante alimentation oral directa de dicha composicion a dicho sujeto.
  17. 17. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso de la reivindicacion 15 o la reivindicacion 16, que ademas comprende la etapa de diluir dicha composicion en un alimento o una bebida antes de dicha etapa de alimentacion.
  18. 18. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso de la reivindicacion 17, en la que dichos alimento o bebida comprenden un complemento liquido nutricional a base de soja.
  19. 19. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 15-18, en la que el sujeto es un lactante o un sujeto adolescente.
  20. 20. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 15-18, en la que dicho sujeto es un sujeto geriatrico.
  21. 21. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 15-20, en donde dicha etapa de alimentacion comprende alimentar dicha composicion a dicho sujeto a traves de un tubo de alimentacion gastrica, yeyunal, naso-gastrica o naso-yeyunal.
  22. 22. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso de la reivindicacion 21, en donde dicha etapa de alimentacion se lleva a cabo mediante (i) combination de dicho polvo seco con un liquido para producir una composicion liquida, y despues (ii) administration de dicha composicion liquida a dicho sujeto a traves de dicho tubo de alimentacion.
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