ES2581540T3 - Derivados de espiro-tetrahidro-benzotiofeno útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas - Google Patents

Derivados de espiro-tetrahidro-benzotiofeno útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas Download PDF

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Anna Quattropani
Dominique Swinnen
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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que X indica un grupo seleccionado de -S-CH2-, -SO-CH2, mientras que Y indica un grupo -CH2-, o 5 alternativamente X-Y forman juntos un grupo -NR5-O-, -NR5-CO-, Q indica un anillo de tiofeno, L indica un enlace sencillo o un grupo -NR5-CO-, U indica un grupo fenilo, piridina o pirimidina, R1, R2, R3 se seleccionan independientemente entre sí de H, CN, halógeno, Ar, Het, A, OA, SO2A, CO2A, O(CH2)Ar, o 2 de R1, R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo de 5 a 8 miembros condensado al anillo U y que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, Ra Rb son independientemente entre sí H, A, Ar, (CH2)Ar, (CH2)Het, R5 se selecciona de H, A, (CH2)-Ar, A es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en el que de 1 a 6 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos independientemente por un grupo seleccionado de halógeno, -O-alquilo C1-C6, CN, Ar es un anillo aromático de 6 miembros que puede estar sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados de A, OA, fenilo, piridina, CN, OH, CO2A, Het es un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, N o CO, y sustituido opcionalmente con de 1 a 3 grupos seleccionados de A, OA, fenilo, piridina, CN, OH, CO2A, n es 0, 1 ó 2, así como enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros de los mismos en todas las razones, y sales de los mismos.

Description

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Los compuestos preferidos de la presente invención son los siguientes:
Ej.
Compuesto Ej. Compuesto
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Ej.
Compuesto Ej. Compuesto
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Ej.
Compuesto Ej. Compuesto
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Ej.
Compuesto Ej. Compuesto
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Descripción general de métodos
Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las definiciones a continuación:
ac. (acuoso), h (hora), g (gramo), l (litro), mg (miligramo), MHz (megahercio), µM (micromolar), min (minuto), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), p.f. (punto de fusión), eq. (equivalente), ml (mililitro), µl (microlitro), ACN (acetonitrilo), BINAP (2,2’-bis(disfenilfosfino)-1,1’-binaftaleno), BOC (terc-butoxi-carbonilo), CBZ (carbobenzoxilo), CDCl3 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), c-hex (ciclohexano), DCC (diciclohexilcarbodiimida), DCM (diclorometano), dppf (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno), DIC (diisopropilcarbodiimida), DIEA (diisopropiletil-amina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado), EDC (1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodiimida), ESI (ionización por electropulverización), EtOAc (acetato de etilo), Et2O (dietil éter), EtOH (etanol), FMOC (fluorenilmetiloxicarbonilo), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio), HPLC (cromatografía de líquidos de alta resolución), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potasio), CL (cromatografía de líquidos), MD Autoprep (HPLC preparativa dirigida por masas), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio), NMI (N-metil-imidazol), EM (espectrometría de masas), MTBE (metil terc-butil éter), Mtr. (4-Metoxi-2,3,6trimetilbencensulfonilo), MW (microondas), NBS (N-bromosuccinimida), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), NaBH4 (borohidruro de sodio), NMM (N-metilmorfolina), RMN (resonancia magnética nuclear), POA (fenoxiacetato), Py (piridina), PyBOP® (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio), T.A. (temperatura ambiente), Tr (tiempo de retención), SFC (cromatografía con fluidos supercríticos), SPE (extracción en fase sólida), T3P (anhídrido propilfosfónico), TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1il)-1,1,3,3-tetrametiluronio), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), CCF (cromatografía en capa fina), UV (ultravioleta).
En general, los compuestos de imidazo-oxadiazol e imidazo-tiadiazol según la fórmula (I) y fórmulas relacionadas de esta invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si tales materiales de partida no están disponibles comercialmente, pueden prepararse mediante técnicas de síntesis convencionales. En general, las rutas de síntesis para cualquier compuesto individual de fórmula (I) y fórmulas relacionadas dependerán de los sustituyentes específicos de cada molécula, apreciando tales factores los expertos habituales en la técnica. Los siguientes métodos y procedimientos generales descritos a continuación en el presente documento en los ejemplos pueden emplearse para preparar compuestos de fórmula (I) y fórmulas relacionadas. Las condiciones de reacción representadas en los siguientes esquemas, tales como temperaturas, disolventes, o co-reactivos, se facilitan como ejemplos únicamente y no son limitativos. Se apreciará que cuando se facilitan condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas, tiempo, moles de reactivos, disolventes de reacción etc.), también pueden usarse otras condiciones experimentales a menos que se defina de otro modo. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o disolventes particulares usados, pero tales condiciones puede determinarlas el experto en la técnica, usando procedimientos de optimización de rutina. Para todos los métodos de protección y desprotección, véanse Philip J. Kocienski, en “Protecting Groups”, Georg Thieme
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(2 H, m), 3,01-2,91 (1 H, m), 2,81 (1 H, dt, J = 16,94, 5,24 Hz), 2,44-2,36 (1 H, m), 2,28-2,09 (3 H, m), 2,01-1,89 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. HPLC (Método a) Tr 7,75 (min) m/z 340 (MH+).
Ejemplo 2: (R)-3-(2’-Amino-5’,6,6’,7-tetrahidro-5H-espiro[benzo[b]tiofen-4,4’-[1,3]tiazin]-2-il)benzonitrilo
Se purificó 3-(2’-amino-5’,6,6’,7-tetrahidro-5H-espiro[benzo[b]tiofen-4,4’-[1,3]tiazin]-2-il)benzonitrilo usando HPLC
5 preparativa quiral para dar el compuesto del título como un sólido blanco (5,9 mg, tiempo de retención = 10,68 min) y su enantiómero como un sólido blanco, (S)-3-(2’-amino-5’,6,6’,7-tetrahidro-5H-espiro[benzo[b]tiofen-4,4’-[1,3]tiazin]2-il)benzonitrilo (3,9 mg, tiempo de retención = 13,66 min). (Enantiómero R): 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 7,79 (1 H, s), 7,73 (1 H, dt, J = 7,85, 1,52 Hz), 7,52-7,40 (2 H, m), 7,13 (1 H, s), 3,24-3,15 (1 H, m), 3,07 (1 H, ddd, J = 12,47, 6,49,4,13 Hz), 2,93-2,77 (2 H, m), 2,10-1,95 (3 H, m), 1,95-1,78 (3 H, m). No se observaron picos de NH2. CLEM
10 (método e) Tr 2,67 (min) m/z 340 (MH+). Enantiómero (S): 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 7,79 (1 H, t, J = 1,68 Hz), 7,73 (1 H, dt, J = 7,84, 1,55 Hz), 7,52-7,41 (2 H, m), 7,13 (1 H, s), 3,20 (1 H, ddd, J =12,43, 9,74, 4,38 Hz), 3,06 (1 H, ddd, J = 12,45, 6,23,4,26 Hz), 2,92-2,77 (2 H, m), 2,09-1,93 (3 H, m), 1,94-1,80 (3 H, m). No se observaron picos de NH2. CLEM (método e) Tr 2,67 (min) m/z 340 (MH+).
Se prepararon de forma similar usando el método 1 con diferentes derivados de éster o ácido borónico:
Estructura
MH+ Tr de HPLC RMN
3
333 7,87ª 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 7,51-7,44 (2 H, m), 7,05-6,98 (3 H, m), 4,28 (2 H, s), 3,19 (1 H, ddd, J = 12,41, 10,00, 4,04 Hz), 3,07 (1 H, ddd, J = 12,41, 6,44, 4,12 Hz), 2,91-2,75 (2 H, m), 2,091,97 (2 H, m), 1,98-1,78 (4 H, m). (Sólido blanquecino)
4
316 6,7ª 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,69 (1 H, d, J= 2,36 Hz), 8,35 (1 H, dd, J = 4,85, 1,57 Hz), 7,80 (1 H, dt, J = 8,00, 1,95 Hz), 7,29-7,14 (1 H, m, solapándose con el pico de disolvente), 7,02 (1 H, s), 3,09-3,00 (1 H, m), 2,91 (1 H, ddd, J = 12,47, 6,35, 4,07 Hz), 2,79-2,63 (2 H, m), 1,951,64 (6 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
5 sal de formiato
346 2,15b 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,48 (1 H, s), 8,34 (1 H, d, J = 2,52 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 8,62, 2,56 Hz), 6,99 (1 H, s), 6,76 (1 H, d, J= 8,61 Hz), 3,96 (3 H, s), 3,21 (2 H, t, J= 6,02 Hz), 3,002,89 (1 H, m), 2,79 (1 H, dt, J = 16,85, 5,19 Hz), 2,45-2,37 (1 H, m), 2,25 (1 H, t, J = 12,27 Hz), 2,18-2,08 (2 H, m), 2,00-1,89 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
6 sal de formiato
357 2,29b 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,45 (1 H, s), 7,31 (1 H s), 7,21 (1 H, dd, J = 8,44, 2,28), 6,94 (1 H, s), 6,77 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 4,60 (2 H, t, J= 8,68 Hz), 3,28-3,14 (4 H, m), 2,92 (1 H, ddd, J = 16,94, 8,30, 5,79 Hz), 2,78 (1 H, dt, J= 16,84, 5,30 Hz), 2,47-2,38 (1 H, m), 2,21-2,02 (3 H, m), 2,00-1,87 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
7
317 8,92c 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 9,07 (1 H, s), 8,88 (2 H, s), 7,19 (1 H, s), 3,22 (1 H, ddd, J = 12,45, 9,24, 5,07 Hz), 3,07 (1 H, dt, J = 12,48, 5,13 Hz), 2,92-2,81 (2 H, m), 2,11-1,82 (6 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
Estructura
MH+ Tr de HPLC RMN
8
359 2,29b 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,36 (0,5 H, s), 7,06,88 (2 H, m), 6,87 (1 H, s), 6,73 (1 H, d, J = 8,07 Hz), 5,90 (2 H, s), 3,23-3,11 (2 H, m), 2,892,78 (1 H, m), 2,70 (1 H, d, J= 16,70 Hz), 2,382,29 (1 H, m), 2,08 (2 H, t, J = 13,81 Hz), 2,00 (1 H, s), 1,85 (2 H, s). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
9
393 2,07b 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,08 (1 H, t, J = 1,88 Hz), 7,78 (2 H, d, J = 7,76 Hz), 7,56-7,49 (1 H, m), 7,21-7,17 (1 H, m), 3,21 (1 H, ddd, J= 12,44, 9,25, 5,18 Hz), 3,12-3,02 (4 H, m), 2,94-2,78 (2 H, m), 2,10-1,79 (6 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
10 sal de formiato
370 2,69e 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,48 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J= 2,09 Hz), 7,54 (1 H, dd, J = 8,59, 2,12 Hz), 7,30 (1 H, s), 7,03-6,96 (1 H, m), 3,98 (3 H, s), 3,25-3,18 (2 H, m), 3,01-2,90 (1 H, m), 2,82 (1 H, dt, J = 17,24, 4,97 Hz), 2,46-2,37 (1 H, m), 2,27 (1 H, t, J = 12,42 Hz), 2,19-2,07 (2 H, m), 2,01-1,90 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
11 sal de formiato
388 7,83a 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,39 (1 H, s), 7,45 (1 H, dd, J = 6,00,1,92 Hz), 7,27 (1H, s, oscurecido por pico de disolvente), 7,10-7,05 (1 H, m), 3,91 (3 H, s), 3,25-3,10 (2 H, m), 3,00-2,88 (2 H, m), 2,85-2,74 (1 H, m), 2,41-2,32 (1 H, m), 2,222,06 (2 H, m), 2,00-1,86 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
12 sal de formiato
358 3,37d 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,38 (1 H, s), 7,617,57 (1 H, m), 7,45 (1 H, dt, J= 9,54, 1,98 Hz), 7,24-7,15 (2 H, m), 3,23 (1 H, ddd, J = 12,94, 9,58, 3,61 Hz), 3,15-3,06 (1 H, m), 3,03-2,90 (1 H, m), 2,83-2,72 (2 H, m), 2,39-2,30 (1 H, m), 2,20-2,03 (2 H, m), 1,99-1,85 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanco)
13 sal de formiato
373 3,36d 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,46 (1 H, s), 8,19 (1 H, t, J = 1,76 Hz), 7,92 (1 H, d, J= 7,78 Hz), 7,73-7,69 (1 H, m), 7,43 (1 H, t, J = 7,78 Hz), 7,15 (1 H, s), 3,95 (3 H, s), 3,21 (2 H, t, J= 6,02 Hz), 3,01-2,91 (1 H, m), 2,81 (1 H, dt, J = 16,82, 5,22 Hz), 2,47-2,39 (1 H, m), 2,31-2,23 (1 H, m), 2,18-2,08 (2 H, m), 2,00-1,88 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanco)
14 sal de formiato
358 7,86a 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,43 (1 H, s), 7,787,68 (2 H, m), 7,24-7,14 (1 H, m), 7,08 (1 H, s), 3,27-3,11 (2 H, m), 3,00-2,89 (1 H, m), 2,80 (1 H, dt, J = 16,97, 5,27 Hz), 2,43-2,34 (1 H, m), 2,25-2,08 (3 H, m), 2,02-1,88 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
Estructura
MH+ Tr de HPLC RMN
15 sal de formiato
358 7,76a 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,46 (1 H, s), 7,87 (1 H, dd, J = 7,04,2,09 Hz), 7,53 (1 H, ddd, J = 8,55, 4,45,2,11 Hz), 7,31 (1 H, s), 7,24-7,18 (1H, m), 3,27-3,15 (2 H, m), 3,03-2,93 (1 H, m), 2,83 (1 H, dt, J= 17,01, 5,25 Hz), 2,44-2,36 (1 H, m), 2,30-2,21 (1 H, m), 2,19-2,08 (2 H, m), 2,01-1,90 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
16 sal de formiato
374 7,91a 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,39 (1 H, s), 7,75 (1 H, d, J= 1,97 Hz), 7,52 (1 H, t, J= 8,30 Hz), 7,50-7,44 (1 H, m), 7,15 (1 H, s), 3,25-3,11 (2 H, m), 3,00-2,87 (2 H, m), 2,84-2,74 (1 H, m), 2,412,32 (1 H, m), 2,21-2,05 (2 H, m), 1,97-1,86 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
17 sal de formiato
370 2,76e 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,41 (1 H, s), 7,39 (1 H, t, J= 1,43 Hz), 7,25-7,22 (1 H, m), 7,11 (1 H, s), 7,04-6,99 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 3,28-3,15 (2 H, m), 3,01-2,91 (1 H, m), 2,81 (1 H, dt, J = 17,06, 5,23 Hz), 2,46-2,37 (1 H, m), 2,27-2,09 (3 H, m), 2,00-1,89 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
18 sal de formiato
371 7,76a 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,49 (1 H, d, J = 2,50 Hz), 8,36 (1 H, s), 8,00 (1 H, d, J = 2,51 Hz), 7,04 (1 H, s), 4,07 (3 H, s), 3,29-3,13 (2 H, m), 3,01-2,90 (1 H, m), 2,80 (1 H, dd, J= 17,32, 0,04 Hz), 2,45-2,36 (1 H, m), 2,28-2,08 (3 H, m), 1,98-1,90 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanco)
19 sal de formiato
341 7,35a 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,91 (1 H, d, J= 2,27 Hz), 8,67 (1 H, d, J = 1,87 Hz), 8,27 (1 H, s), 8,08 (1 H, t, J = 2,08 Hz), 7,25 (1 H, s), 3,283,19 (1 H, m), 3,15-3,07 (1 H, m), 3,00-2,89 (1 H, m), 2,78 (1 H, dt, J = 17,22, 5,49 Hz), 2,37 (1 H, ddd, J= 14,34, 9,84, 3,73 Hz), 2,24-2,04 (3 H, m), 1,96-1,85 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
20
341 2,49e 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,65 (1 H, d, J = 5,26 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 1,77 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 5,25,1,87 Hz), 7,35-7,30 (1 H, m), 3,333,17 (2 H, m), 3,04-2,97 (1 H, m), 2,87 (1 H, dt, J = 17,64, 5,20 Hz), 2,49-2,41 (1 H, m), 2,292,14 (3 H, m), 2,04-1,96 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
21 sal de formiato
391 3,05e 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,44 (1 H, s), 7,70 (1 H, s), 7,61-7,56 (2 H, m), 7,54-7,32 (6 H, m), 7,11 (1 H, s), 3,24-3,10 (2 H, m), 2,93 (1 H, ddd, J = 17,04, 8,37, 5,79 Hz), 2,78 (1 H, dt, J = 17,15, 5,58 Hz), 2,44-2,34 (1 H, m), 2,21-2,04 (3 H, m), 1,99-1,82 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
22 sal de formiato
370 7,78a 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,39 (1 H, s), 7,727,66 (2 H, m), 7,03-6,95 (2 H, m), 3,96 (3 H, s), 3,27-3,16 (2 H, m), 3,00-2,89 (1 H, m), 2,80 (1 H, dt, J = 16,92, 5,15 Hz), 2,47-2,38 (1 H, m), 2,28-2,09 (3 H, m), 1,99-1,90 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
Estructura
MH+ Tr de HPLC RMN
23 sal de formiato
359 7,79a 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,48 (1 H, s), 7,547,40 (2 H, m), 7,42-7,28 (1 H, m), 7,29-7,20 (1 H, m), 7,09 (1 H, s), 4,51-4,42 (2 H, m), 3,433,33 (3 H, m), 3,17 (2 H, s), 2,99-2,88 (1 H, m), 2,78 (1 H, d, J = 16,74 Hz), 2,44-2,35 (1 H, m), 2,28-2,15 (1 H, m), 2,14-2,05 (2 H, m),1,91 (2 H, s). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
24 sal de formiato
399 3,33d 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,46 (1 H, s), 7,47 (1 H, d, J= 7,88 Hz), 7,42-7,34 (2 H, m), 7,15-7,11 (2 H, m), 3,25-3,13 (2 H, m), 3,01-2,91 (1 H, m), 2,80 (1 H, dt, J = 16,95, 5,21 Hz), 2,46-2,37 (1 H, m), 2,27-2,07 (3 H, m), 2,01-1,89 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
25 sal de formiato
383 3,87d 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,48 (1 H, s), 7,797,66 (2 H, m), 7,54-7,44 (2 H, m), 7,15 (1 H, s), 3,24-3,12 (2 H, m), 2,97 (1 H, ddd, J = 17,11, 8,46, 5,92 Hz), 2,81 (1 H, dt, J = 16,99, 5,25 Hz), 2,46-2,36 (1 H, m), 2,28-2,08 (3 H, m), 2,02-1,88 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido marrón)
26 sal de formiato
407 2,6b 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,46 (1 H, s), 7,417,25 (5 H, m), 7,22 (1 H, s), 7,16-7,02 (3 H, m), 6,90-6,85 (1 H, m), 3,20 (2 H, t, J= 6,01 Hz), 3,00-2,89 (1 H, m), 2,79 (1 H, dt, J = 16,99, 5,31 Hz), 2,46-2,38 (1 H, m), 2,26 (1 H, t, J = 12,20 Hz), 2,20-2,06 (2 H, m), 1,93 (2 H, dd, J = 12,72, 5,43 Hz). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
27 sal de formiato
357 3,59d 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,51 (1 H, s), 7,36 (2 H, d, J = 8,83 Hz), 7,31-7,24 (1 H, m), 7,14 (1 H, d, J= 7,63 Hz), 7,07 (1 H, s), 3,15 (2 H, t, J= 6,04 Hz), 3,00-2,87 (2 H, m), 2,78 (1 H, dt, J = 16,84, 5,11 Hz), 2,42-2,32 (1 H, m), 2,29-2,15 (1 H, m), 2,15-1,97 (2 H, m), 1,96-1,86 (2 H, m), 1,28 (6 H, d, J = 6,92 Hz). No se observaron picos de NH2. (Sólido marrón)
28
349 2,43b 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,45 (1 H, s), 7,52 (1 H, s), 7,41 (1 H, d,J= 7,64 Hz), 7,36-7,18 (2 H, m), 7,10 (1 H, s), 3,21 (2 H, t, J = 5,97 Hz), 3,02-2,92 (1 H, m), 2,85-2,74 (1 H, m), 2,472,39 (1 H, m), 2,25 (1 H, d, J = 12,76 Hz), 2,202,09 (2 H, m), 1,94 (2 H, dd, J = 13,27,6,45 Hz). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
29 sal de formiato
391 8,99a 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,49 (1 H, s), 7,657,58 (6 H, m), 7,46 (2 H, t, J = 7,56 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 7,35 Hz), 7,13 (1 H, s), 3,24 (1 H, dt, J = 7,65, 4,02 Hz), 2,28 (1 H, s), 2,21-2,09 (6 H, m), 2,00-1,91 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
imagen53
Se prepararon de forma similar usando el método 2 con diferentes bromuro de arilo o heteroarilo:
Estructura
MH+ Tr de HPLC RMN
31
341 7,84ª 1H-RMN δ (ppm)(DMSO-d6): 8,27-8,16 (1 H, m), 8,05 (1 H, t, J = 7,90 Hz), 7,90-7,81 (2 H, m), 3,30 (1 H, t, J = 12,22 Hz), 3,16 (1 H, d, J = 13,32 Hz), 2,88-2,73 (2 H, m), 2,20 (1 H, t, J = 11,83 Hz), 2,10 (1 H, d, J = 11,07 Hz), 1,91 (3 H, s), 1,83 (1 H, d, J = 13,17 Hz). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
408
2,91e 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,42 (1 H, s), 7,95 (2 H, d, J = 9,31 Hz), 7,76 (1 H, s), 7,23 (1 H, s), 3,27 (1 H, t, J = 10,76 Hz), 3,21-3,13 (1 H, m), 3,05-2,95 (1 H, m), 2,88-2,78 (1 H, m), 2,44-2,35 (1 H, m), 2,30-2,10 (3 H, m), 1,96 (2 H, t, J = 11,28 Hz). No se observaron picos de NH2. (Sólido marrón)
32
33 sal de formiato
421 3,07e 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,51 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,56 (2 H, d, J = 8,37 Hz), 7,48-7,37 (3 H, m), 7,10 (1 H, s), 7,00 (2 H, d, J= 8,23 Hz), 3,86 (3 H, s), 3,20 (2 H, s), 3,02-2,74 (2H, m), 2,44-2,03 (4 H m), 1,94 (2 H, s). No se observaron picos de NH2. (Sólido marrón)
34 sal de formiato
374 7,93 ª 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,43 (1 H, s), 7,70 (2 H, dt, J = 14,93, 1,68 Hz), 7,50 (1 H, t, J = 1,60 Hz), 7,16 (1 H, s), 3,27-3,14 (2 H, m), 3,00-2,93 (1 H, m), 2,84 (1 H, t, J = 5,30 Hz), 2,42-2,35 (1 H, m), 2,23 (1 H, d, J = 10,17 Hz), 2,16 (2 H, ddd, J = 14,41, 7,84, 3,84 Hz), 1,94 (2 H, dd, J = 13,36, 6,80 Hz). No se observaron picos de NH2. (Sólido marrón)
35 sal de formiato
354 7,84 ª 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,46 (1 H, s), 7,60 (1H, s), 7,54(1H, s), 7,34(1H, s), 7,11(1H, s), 3,25-3,17 (2 H, m), 2,99-2,90 (1 H, m), 2,83 (1 H, s), 2,49-2,31 (3 H, m), 2,25 (1 H, t, J = 12,12 Hz), 2,18-2,10 (2 H, m), 1,94 (3 H, d, J = 11,98 Hz). No se observaron picos de NH2. (Sólido beis)
36 sal de formiato
392 2,16b 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,71 (1 H, d, J = 4,88 Hz), 8,47 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 7,86 (1 H, d, J = 7,88 Hz), 7,77 (2 H, s), 7,58 (1 H, d, J = 7,83 Hz), 7,53-7,41 (1 H, m), 7,17 (2 H, s), 3,19 (2 H, s), 3,02-2,90 (1 H, m), 2,80 (1 H, d, J = 17,26 Hz), 2,48-2,38 (1 H, m), 2,25 (1 H, t, J = 12,30 Hz), 2,17-2,07 (2 H, m), 1,93 (2 H, t, J =6,83 Hz). No se observaron picos de NH2. (Sólido amarillo)
Estructura
MH+ Tr de HPLC RMN
37 sal de formiato
371 2,65b 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,48 (1 H, s), 7,52 (1 H, s), 7,40-7,24 (3 H, m, solapándose con el pico de disolvente), 7,05 (1 H, s), 3,20 (2 H, s), 3,00-2,90 (1 H, m), 2,84-2,74 (1 H, m), 2,472,38 (1 H, m), 2,26 (1 H, t, J = 11,75 Hz), 2,172,04 (2 H, m), 1,94 (2 H, t, J = 11,26 Hz), 1,35 (9 H, s). No se observaron picos de NH2. (Sólido marrón)
38 sal de formiato
421 2,59b 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,47 (1 H, s), 7,71 (1 H, s), 7,51-7,34 (4 H, m), 7,20 (1 H, d, J= 7,93 Hz), 7,13 (2 H, d, J= 12,05 Hz), 6,98-6,88 (1H, m), 3,88 (3 H, s), 3,31-3,16 (2 H, m), 3,042,89 (1 H, m), 2,87-2,76 (1 H, m), 2,54-2,39 (1 H, m), 2,34-2,21 (1 H, m), 2,20-2,06 (2 H, m), 1,99-1,88 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido marrón)
39 sal de formiato
397 2,46b 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,49 (0,25 H, s), 7,52 (1 H, d, J = 7,89 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,37 (1 H, t, J = 7,73 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 7,68 Hz), 7,08 (1 H, s), 3,42 (2 H, q, J = 10,77 Hz), 3,22 (2 H, d, J = 6,37 Hz), 3,02-2,91 (1 H, m), 2,872,78 (1 H, m), 2,49-2,40 (1 H, m), 2,25 (1 H, t, J = 12,53 Hz), 2,17-2,08 (2 H, m), 2,00-1,93 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido amarillo)
a-f Ta se refiere a método de HPLC A a F
Método 3:
Etapa 1: 2-Nitro-6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
Se prepararon de manera similar usando el método 4 partiendo de 5-fenilciclohexano-1,3-diona y diferentes derivados de éster o ácido borónico:
Estructura
MH+ Tr de HPLC RMN
43 sal de formiato
469 2,69b 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,44 (1 H, s), 7,727,70 (1 H, m), 7,47 (1 H, d, J = 7,86 Hz), 7,417,16 (8 H, m, solapándose con el pico de disolvente), 3,57 (1 H, t, J = 12,71 Hz), 3,40 (1 H, td, J = 12,72, 3,70 Hz), 3,27 (1 H, dd, J = 16,61, 4,79 Hz), 3,13 (1 H, dt, J = 12,63, 4,15 Hz), 2,87 (1 H, dd, J = 16,61, 11,56 Hz), 2,47 (1 H, td, J = 13,48, 4,22 Hz), 2,34 (1 H, d, J = 13,05 Hz), 2,22 (1 H, dt, J = 14,23, 3,87 Hz), 1,93 (1 H, t, J = 13,00 Hz). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanco)
44 sal de HCl
497 3,32e 1H-RMN δ (ppm)(DMSO-d6): 10,60 (1 H, s), 7,95 (2 H, d, J = 11,94 Hz), 7,75 (2 H, d, J = 8,53 Hz), 7,61 (2 H, dd, J = 7,51, 4,78 Hz), 7,53 (1 H, t, J= 7,65 Hz), 7,43 (4 H, d, J = 4,34 Hz), 7,397,29 (1 H, m), 7,11 (2 H, d, J = 8,53 Hz), 3,87 (3 H, s), 3,62-3,51 (1 H, m), 3,47-3,30 (1 H, m, por debajo del pico de agua), 3,26-3,18 (1 H, m), 3,01-2,91 (1 H, sm), 2,78-2,66 (1 H, m), 2,422,37 (3 H, dd, J = 26,26, 13,32 Hz), 2,22-2,14 (1 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido beis)
a-f Ta se refiere a método de HPLC A a F Para los ejemplos 43 y 44, en la etapa 5 del método 4, solo se aisló un diasteroisómero como una mezcla racémica. 5 Ejemplo 45: 3-(2’-Amino-6-(metoximetil)-5’,6,6’,7-tetrahidro-5H-espiro[benzo[b]tiofen-4,4’-[1,3]tiazin]-2il)benzonitrilo, sal de clorhidrato
Método 5
imagen58
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imagen63
Ejemplo 51: Enantiómero (S): 1H-RMN δ (ppm)(CH3OH-d4): 6,40-6,36 (1 H, m), 6,30 (1 H, dt, J = 7,86, 1,51 Hz), 6,10-5,97 (2 H, m), 5,50 (1 H, s), 1,61 (3 H, s), 1,38-1,31 (2 H, m), 0,78-0,71 (1 H, m), 0,56-0,47 (2 H, m), 0,38-0,32 (1 H, m). No se observaron picos de NH2. CLEM (método e) Tr 2,67 (min) m/z 337 (MH+).
Se prepararon de forma similar usando el método 8 con diferentes derivados de éster o ácido borónico:
Estructura
MH+ Tr de HPLC RMN
52
313 6,69a 1H-RMN δ (ppm)(DMSO-d6): 8,80 (1 H, d, J = 2,38 Hz), 8,46 (1 H, dd, J = 4,76,1,51 Hz), 7,96 (1 H, dt, J = 8,04, 1,93 Hz), 7,40 (1 H, dd, J = 8,02,4,77 Hz), 7,06 (1 H, s), 3,01 (3 H, s), 2,88-2,74 (2 H, m), 2,18-2,10 (1 H, m), 1,95-1,84 (2 H, m), 1,77-1,67 (1 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
53 sal de formiato
396 10,91a 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 8,50 (1 H, s), 7,45-7,31 (3 H, m), 7,12-7,09 (1 H, m), 6,80 (1 H, s), 3,28-3,19 (3 H, m), 2,93-2,82 (2 H, m), 2,38-2,28 (1 H, m), 2,25-2,14 (1 H, m), 2,06-1,95 (2 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
54
380 2,4b 1H-RMN δ (ppm)(DMSO-d6): 7,83 (2 H, s), 7,65-7,50 (2 H, m), 7,05 (1 H, s), 6,39 (2 H, s), 2,99 (3 H, s), 2,83-2,75 (2 H, m), 2,10 (1 H, s), 1,95-1,75 (2 H, m), 1,66 (1 H, d, J = 9,74 Hz). (Sólido blanquecino)
55 sal de formiato
367 2,85b 1H-RMN δ (ppm)(DMSO-d6): 8,18 (1 H, s), 7,64 (1 H, t, J = 1,45 Hz), 7,33-7,30 (2 H, m), 7,17 (1 H, s), 3,83 (3 H, s), 3,01 (3 H, s), 2,86-2,71 (2 H, m), 2,14-2,03 (1 H, m), 1,87 (2 H, t, J = 9,60 Hz), 1,71 (1 H, t, J = 8,95 Hz). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
56 sal de formiato
346 2,35b 1H-RMN δ (ppm)(DMSO-d6): 8,18 (1 H, s), 7,64 (1 H, t, J = 1,89 Hz), 7,48 (1 H, dt, J = 7,79,1,37 Hz), 7,37 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 7,30 (1 H, ddd, J = 7,96, 2,05, 1,06 Hz), 7,07 (1 H, s), 3,00 (3 H, s), 2,81-2,74 (2 H, m), 2,09 (1 H, s), 1,88 (2 H, d, J = 9,66 Hz), 1,76-1,65 (1 H, m). No se observaron picos de NH2. (Sólido blanquecino)
a-f Ta se refiere a método de HPLC A a F
imagen64
imagen65
5
10
15
20
25
30
Etapa 1: 2-(3-(Trifluorometil)fenil)-6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona
Se suspendieron 2-bromo-6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona (0,118 g, 0,48 mmol), ácido 3-trifluorometilborónico (0,137 g, 0,72 mmol) y Cs2CO3 (0,313 g, 0,96 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (0,5 ml). La disolución se degasificó bajo una corriente de nitrógeno durante 10 min. Se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (17 mg, 0,024 mmol) y la mezcla se calentó por irradiación con microondas a 110ºC durante 30 min. Se enfrió la reacción y se vertió en agua. Se extrajo el producto con diclorometano (x3). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo en bruto se purificó sobre gel de sílice usando acetato de etilo en iso-hexano (1:3) para dar el compuesto del título como un sólido (93 mg, 65%).
Etapa 2: (E)-N-(2-(3-(Trifluorometil)fenil)-6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-iliden)cianamida
Se disolvió 2-(3-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona (0,252 g, 0,85 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añadió tetracloruro de titanio (1,7 ml, disolución en diclorometano 1,0 M, 1,7 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió después bis-trimetilsililcarbodiimida (0,42 ml, 1,87 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua y se extrajo el producto con diclorometano. Volvió a extraerse éste con agua y disolución de carbonato de sodio saturada (ac.). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido de color crema (0,27 g, 99%).
Etapa 3: 2’-Metil-2-(3-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-2’H,5H-espiro[benzo[b]tiofen-4,5’-[1,2,4]oxadiazol]-3’-amina
A una disolución de clorhidrato de metilhidroxilamina (23 mg, 0,28 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió carbonato de potasio (44 mg, 0,32 mmol) seguido por (E)-N-(2-(3-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)iliden)cianamida (50 mg, 0,16 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla a vacío y se repartió el residuo en bruto entre diclorometano y agua. Se extrajo el producto en diclorometano (x3). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo en bruto usando HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (34,2 mg, 58%). (Mezcla regioisomérica con 2’-metil-2-(3-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-2’H, 5Hespiro[benzo[b]tiofen-4,3’-[1,2,4]oxadiazol]-5’-amina). 1H-RMN δ (ppm)(DMSO-d6): 7,87-7,80 (2 H, m), 7,64-7,58 (2 H, m), 7,34 (1 H, s), 6,12 (2 H, s), 2,94 (3 H, s), 2,80-2,60 (2 H, m), 1,93-1,80 (3 H, m), 1,80-1,69 (1 H, m). HPLC (método a) Tr 8,05 (min) m/z 368 (MH+).
Se preparó de forma similar usando el método 10 y clorhidrato de N-bencilhidroxilamina en la etapa 3:
Estructura
MH+ Tr de HPLC RMN
59
444 8,46a 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 7,71 (1 H, s), 7,63 (1 H, d, J = 7,47 Hz), 7,50-7,40 (4 H, m), 7,38-7,25 (3 H, m, solapándose con el pico de disolvente), 6,88 (1 H, s), 4,44 (2 H, s), 4,17 (2 H, s), 2,842,67 (2 H, m), 2,06-1,96 (2 H, m), 1,95-1,87 (1 H, m), 1,86-1,78 (1 H, m). (Sólido blanquecino)
60
401 8,08a 1H-RMN δ (ppm)(CHCl3-d): 7,74-7,73 (1 H, m), 7,67 (1 H, dt, J= 7,87, 1,51 Hz), 7,54-7,40 (4 H, m), 7,39-7,30 (3 H, m), 6,87 (1 H, s), 4,44 (2 H, s), 4,24 (2 H, s), 2,85-2,67 (2 H, m), 2,05-1,94 (2 H, m), 1,96-1,77 (2 H, m). (Sólido blanquecino)
a-f Ta se refiere a método de HPLC A a F
Se prepararon de forma similar usando el método 1 y partiendo de 5,6-dihidrobenzo[b]tiofen-7(4H)-ona y diversos derivados de éster o ácido borónico:
imagen66
7500 pg/ml y se inhhibió la secreción mediante tratamiento con un inhibidor de γ-secretasa (Calbiochem 565789) con una CI50 de 200 pM.
Se evaluó la inhibición de la secreción resultante de la toxicidad del compuesto usando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® de Promega (número de catálogo G7570). Cuantificando el ATP generado por células metabólicamente activas, es posible confirmar que los compuestos activos no estaban ejerciendo su efecto mediante la inducción de muerte celular.
Los resultados se dan en la tabla I siguiente:
Ejemplo
Compuesto Intervalos de CI50 del ensayo enzimático Intervalos de CE50 del ensayo celular
1
b a
2
a a
3
c c
4
c c
5
c c
6
c c
7
c c
Ejemplo
Compuesto Intervalos de CI50 del ensayo enzimático Intervalos de CE50 del ensayo celular
8
c c
9
c b
10
b a
11
c b
12
c b
13
c c
14
b b
15
b a
Ejemplo
Compuesto Intervalos de CI50 del ensayo enzimático Intervalos de CE50 del ensayo celular
16
b a
17
imagen67 b b
18
c b
19
c b
20
c b
21
imagen68 b c
22
c b
23
c b
24
b c
Ejemplo
Compuesto Intervalos de CI50 del ensayo enzimático Intervalos de CE50 del ensayo celular
25
b c
26
b c
27
b c
28
b c
29
b c
30
b c
31
b b
32
b c
Ejemplo
Compuesto Intervalos de CI50 del ensayo enzimático Intervalos de CE50 del ensayo celular
33
b c
34
imagen23 b b
35
imagen24 b b
36
c c
37
c c
38
b c
39
c c
40
c c
Ejemplo
Compuesto Intervalos de CI50 del ensayo enzimático Intervalos de CE50 del ensayo celular
41
b c
42
imagen29 b c
43
c c
44
b c
45
c b
46
c c
47
c b
Ejemplo
Compuesto Intervalos de CI50 del ensayo enzimático Intervalos de CE50 del ensayo celular
48
b c
49
a a
50
c b
51
a a
52
c b
53
b c
54
a b
55
b b
56
b b
57
a c
58
b c
59
b c
60
a c
61
imagen69 b c
62
imagen38 c c
lIntervalos de CI50 ensayo enzimático
del a: CI50 ≤ 1 uM b: 1 um < CI50 ≤ 5 um Intervalos de CE50 del ensayo celular a: CE50 ≤ 1 uM b: 1 um < CE50 ≤ 5 um
c: 5 um < CI50 ≤ 65 um
c: 5 um < CE50 ≤ 50 um
55
imagen70

Claims (9)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    Ej.
    Compuesto Ej. Compuesto
    5
    imagen6 6 imagen7
    7
    8 imagen8
    9
    imagen9 10
    11
    12 imagen10
    13
    14
    15
    imagen11 16
    17
    imagen12 18 imagen13
    19
    20
    Ej.
    Compuesto Ej. Compuesto
    21
    imagen14 22 imagen15
    23
    imagen16 24
    25
    26 imagen17
    27
    imagen18 28
    29
    imagen19 30 imagen20
    31
    imagen21 32
    33
    34 imagen22
    35
    36 imagen23
    Ej.
    Compuesto Ej. Compuesto
    37
    imagen24 38 imagen25
    39
    imagen26 40 imagen27
    41
    42
    43
    imagen28 44
    45
    imagen29 46
    47
    48 imagen30
    49
    imagen31 50 imagen32
    51
    imagen33 52
    Ej.
    Compuesto Ej. Compuesto
    53
    imagen34 54 imagen35
    55
    56 imagen36
    57
    58 imagen37
    59
    imagen38 60 imagen39
    61
    62 imagen40
  2. 6.
    Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso como medicamento.
  3. 7.
    Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o un trastorno del sistema nervioso central.
  4. 8. Compuesto para su uso según la reivindicación 7, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de 5 enfermedad de Alzheimer, demencia, síndrome de Down, trastornos de la memoria, dolor crónico y neuropático.
  5. 9.
    Compuesto según la reivindicación 7, en el que el trastorno del sistema nervioso central es enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, trastornos del movimiento y trastornos de la memoria, dolor crónico y neuropático, trastornos del sueño, epilepsia.
  6. 10.
    Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según una o más de las
    10 reivindicaciones 1 a 5 y/o derivados farmacéuticamente útiles, tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
  7. 11.
    Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 y/o derivados farmacéuticamente útiles, tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y al menos un principio activo adicional.
  8. 12.
    Conjunto (kit) que consiste en envases separados de
    15
    (a)
    una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 y/o derivados farmacéuticamente útiles, tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y
    (b)
    una cantidad eficaz de un principio activo medicamentoso adicional.
  9. 13. Procedimiento para fabricar los compuestos de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 5 en la que L es un enlace sencillo que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XX)
    imagen41
    en la que Q, X, Y, Ra, Rb, y n son tal como se definen en la reivindicación 1, y en la que T se selecciona de 10 halógeno, nitro, carboxilo, ácido borónico o éster de boronato,
    con el siguiente derivado de boronato
    imagen42
    en la que U, R1, R2 y R3 son tal como se definen en la reivindicación 1, y en la que R es grupo alquilo o hidrógeno.
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