ES2333165T3 - Derivados de piperidina sustituida como antagonistas del receptor sst1 de somatostatina. - Google Patents

Derivados de piperidina sustituida como antagonistas del receptor sst1 de somatostatina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) ** ver fórmula** en donde R1 es arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido; R2 es arilo no sustituido o sustituido o heterociclilo no sustituido o sustituido; y cada uno de n y m, independientemente del otro, es 0, 1 o 2; o una sal de los mismos; en donde cuando R1 y/o R2 es arilo sustituido, los sustituyentes son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo-alcoxi C1-C7, nitro, ciano, halo; alcoxi C1- C7 no sustituido-fenilo sustituido o halosustituido -alquilo C1-C7; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-C7; alcoxi, alcoxi C1- C7, fenoxi; alcanoiloxi, alcanoiloxi C1-C7; alcanoiltio C1-C7; halo; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C1-C7)amino; alcanoilamino C1-C7; alcanoilo C1-C7; carboxi; alcoxicarbonilo C1-C7; ciano; carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C1-C7)carbamoilo; alquilsulfonilo C1-C7; sulfamoilo; y nitro; y en donde cuando R1 y/o R2 es heterociclilo sustituido, los sustituyentes son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo-alcoxi C1-C7, nitro, ciano, halo; alcoxi C1-C7 no sustituido-fenilo sustituido o halosustituido - alquilo C1-C7; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-C7; alcoxi, alcoxi C1-C7, fenoxi; alcanoiloxi, alcanoiloxi C1-C7; alcanoiltio C1-C7; halo; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C1- C7)amino; alcanoilamino C1-C7; alcanoilo C1-C7; carboxi; alcoxicarbonilo C1-C7; ciano; carbamoilo, N-mono- o N,Ndi-( alquilo C1-C7)carbamoilo; alquilsulfonilo C1-C7; sulfamoilo; nitro y oxo.

Description

Derivados de piperidina sustituida como antagonistas del receptor sst1 de somatostatina.
Resumen de la invención
La presente invención se relaciona con derivados de 3-piperidina sustituida, su preparación, con su uso como o productos farmacéuticos y con composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Antecedente de la invención
Se conoce un número de compuestos que tienen actividad antagonista sst1, por ejemplo de la Solicitud Internacional WO 03/40125.
Un problema a ser resuelto por la presente invención es proporcionar compuestos adicionales con esta actividad y/o otras actividades y propiedades farmacéuticas útiles.
Se ha encontrado una clase novedosa de compuestos que resuelven este problema y muestran utilidad farmacéutica como se describe más adelante.
Descripción de detallada de la invención
La presente invención se relaciona especialmente con un compuesto de fórmula I
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en donde
R1 es arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido;
R2 es arilo no sustituido o sustituido o heterociclilo no sustituido o sustituido;
y cada uno de n y m, independientemente del otro, es 0, 1 o 2;
o una sal del mismo.
En adición, la presente invención se relaciona con métodos para la fabricación o un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo, el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, en el tratamiento terapéutico y/o diagnóstico del cuerpo del animal o humano o para la fabricación de productos farmacéuticos y composiciones farmacéuticas que los comprenden, así como también con otras realizaciones de la invención dadas adelante en más detalle.
A menos que se indique de otra forma, los términos generales y nombres utilizados en la descripción de la presente invención preferiblemente tienen los siguientes significados (cuando se puedan utilizar más definiciones específicas, en cada caso por separado, o en combinación, para reemplazar más términos generales con el fin de definir más realizaciones preferidas de la invención):
El término "inferior" o "C_{1}-C_{7}-" define un grupo funcional con hasta y que incluye en forma máxima 7, especialmente hasta y que incluye máximo 4, átomos de carbono, dicho grupo funcional es de cadena recta o ramificada. Alquilo C_{1}-C_{7} inferior, por ejemplo, es n-pentilo, n-hexilo o n-heptilo o preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, especialmente como metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo.
En arilo no sustituido o sustituido, el arilo es preferiblemente un grupo hidrocarburo mono-, bi- o tricíclico con 6 a 14 átomos en el anillo de carbono, especialmente fenilo, naftilo o fluorenilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno más, especialmente 1 a 3, sustituyentes independientemente seleccionados preferiblemente de alquilo, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo (especialmente n-hexilo); cicloalquilo, especialmente cicloalquilo C_{3}-C_{8}; fenilo o (1- o 2-) naptilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como metoxi, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi, nitro, ciano, y halo; alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido-fenilo sustituido o halosustituido- alquilo C_{1}-C_{7}; hidroxi; hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}; alcoxi, preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{7}, especialmente metoxi; fenoxi; alcanoiloxi, especialmente alcanoiloxi C_{1}-C_{7}; alcanoiltio C_{1}-C_{7}; halo; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino; alcanoilamino C_{1}-C_{7}; alcanoilo C_{1}-C_{7}; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}; ciano; carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})carbamoilo; alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}; sulfamoilo; y nitro. Muy preferido como arilo no sustituido o sustituido es fenilo que es no sustituido o sustituido por uno o más, especialmente hasta tre, sustituyentes como se describió anteriormente para arilo, especialmente ciano, alcoxi C_{1}-C_{7}, nitro y/o especialmente halo. Ejemplos de grupos funcionales arilo no sustituidos s sustituidos preferidos son 3-fluoro-4-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-ciano-2,6-difluorofenilo, 4- nitro-fenilo, 4-fluorofenilo o (especialmente 9-) fluorenilo.
En el heterociclilo no sustituido o sustituido, el heterociclilo es preferiblemente un anillo con 3 a 20, preferiblemente 5 a 14 átomos en el anillo que es no saturado, parcialmente saturado o saturado, tiene uno a cuatro, preferiblemente uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, N (o NH) y S, es mono-, bi- o tricíclico, por ejemplo un heterociclo monocíclico con 3 a 8, preferiblemente 5 a 7, miembros en el anillo hibridados a uno o dos anillos independientemente seleccionados de benzo, piridino, pirazino, pirimidino o piridazino, y es no sustituido o sustituido por uno o más, especialmente hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de aquellos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo sustituido y oxo; heterociclilo no sustituido o sustituido es, preferiblemente, un grupo funcional seleccionado de (i) piridinilo, especialmente 2-piridinilo; (ii) piridinilo sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más, especialmente uno o dos de hidroxi, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}, especialmente alcoxi-piridinilo, especialmente alcoxi C_{1}-C_{7}-piridin-2-, -3- o -4-ilo, o dialcoxi-piridinilo, especialmente di-(alcoxi C_{1}-C_{7})-piridin-2-, -3- o -4-ilo; (iii) 1-alquil-oxo-dihidropiridinilo, especialmente 1-(alquilo C_{1}-C_{7})-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-ilo; (iv) benzo[1,2,5]oxadiazolilo, especialmente benzo[1,2,5]oxadiazol-5- o -6-ilo; (v) benzo[1,2,5]tiadiazolilo, especialmente benzo[1,2,5]tiadiazol-5- o -6-ilo; (vi) imidazo[1,2-b]piridazin-8-, -7- o preferiblemente -6-ilo; (vii) 4-[1,2,5]-tiadiazolo- [3,4-b]piridin-7-, -6- o -5-ilo, (viii) xantenilo, especialmente xanten-9-ilo; (ix) tioxantenilo, especialmente tioxanten-9-ilo; (x) benzo[1,3]dioxol-4- o preferiblemente -5-ilo; y (xi) 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5- o preferiblemente -6-ilo; por lo tanto se prefieren especialmente como los grupos funcionales R^{1} mencionados (ii), (viii), (ix), (x) y (xi), aunque aquellos bajo (i) y (iii) a (vii) se prefieren especialmente como R^{2}. Cuando en cualesquier grupos funcionales heterociclilos se menciona "no saturado" está destinado a significar que el número máximo de enlaces dobles no acumulados está presente en el sistema de anillo.
Halo (=halógeno) es preferiblemente flúor, cloro o bromo, si no se indica de otra manera.
Los símbolos m y n cada uno preferiblemente significa 1.
Debido a los átomos de carbono asimétricos presentes en los compuestos de fórmula I y sus sales, los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa como enantiómeros aislados en la forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en la forma de mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos únicos así como también sus mezclas que incluyen las mezclas racémicas son parte de la presente invención. Preferiblemente, los compuestos de la fórmula I están en la forma de isómeros ópticos puros.
Las sales de los compuestos de fórmula I son especialmente sales de adición ácida (como grupos básicos, tal como los átomos de nitrógeno en los anillos de piperazina y piperidina están presentes, o, cuando varios grupos que forman sal están presentes, también se pueden mezclar sales, también con bases, o sales internas. Las sales son especialmente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Se forman las sales se adición ácida, por ejemplo, de los compuestos de fórmula I con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos hidrohálicos, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos carboxílico, sulfónico, sulfo o fosfo o ácidos sulfámicos N-sustituidos, por ejemplo ácido fumárico o ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido N-ciclohexilsulfámico (que forma ciclamatos) o con otros compuestos orgánicos acídicos compuestos, tal como ácido ascórbico. Los grupos ácidos en un compuesto de la fórmula I, tal como carboxi, son, por ejemplo, sales de los mismos con bases adecuadas, tal como sales de metal no tóxicas derivadas de los metales de los grupos Ia, Ib, IIa y IIb de la Tabla Periódica de los Elementos, por ejemplo sales de sodio o potasio, o sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de magnesio o calcio, también sales de zinc o sales de amonio, así como también sales formadas con amoniaco o aminas orgánicas o con compuestos de amonio cuaternario. Los compuestos de fórmula I que tienen ambos grupos ácidos o básicos también pueden formar sales internas. Para propósitos de fabricación, aislamiento, Para propósitos de fabricación, aislamiento y/o purificación, es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo una sal perclorato o picolinato.
Cuando se mencionan aquí los compuestos o un compuesto (especialmente de fórmula I), esto (si no se menciona explícitamente de otra forma) siempre está destinado a significar el compuesto libre y/o una sal de los mismos, donde están presentes los grupos formadores de sal, y también está destinado a comprender solvatos de tal un compuesto o sal, por ejemplo hidratos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, referido aquí adelante como agentes de la invención, exhiben propiedades farmacológicas valiosas cuando se prueban in vitro utilizando Cultivos celulares que expresan el receptor SRIF y en animales, y son por lo tanto útiles como productos farmacéuticos o para la preparación de productos farmacéuticos.
En particular los agentes de la invención se unen a receptores somatostatina. Más particularmente ellos son oralmente activos, antagonistas del receptor somatostatina sst1 no péptido (previamente llamado receptor SSTR-1 receptor). Entre las indicaciones preferidas están: trastornos bipolares, fobias sociales y deterioro de la memoria en varios trastornos neurológicos tal como enfermedad de Alzheimer, deterioro de la memoria asociado con la edad y otras demencias. En adición, los compuestos ayudan a tratar trastornos de déficit de atención e hiperactividad (ADHD). Adicionalmente, los compuestos se indican para el tratamiento de estados agresivos en una variedad de afecciones, que incluyen esquizofrenia. Todavía adicionalmente, los compuestos se indican para el tratamiento de síntomas negativos de esquizofrenia.
En adición, los agentes de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de tumores, para el tratamiento de trastornos vasculares y/o para el tratamiento de enfermedades inmunológicas.
Se puede confirmar la base para las indicaciones mediante el rango de pruebas estándar como se indica adelante: Los agentes de la invención se pueden mostrar por tener alta afinidad y selectividad para los receptores somatostatina sst1 (ver, por ejemplo, Hoyer D, Bell Gl, Berelowitz M, Epelbaum J, Feniuk W, Humphrey PPA, O'Carroll AM, Patel YC, Schonbrunn A, Taylor JE, Reisine T (1995); clasificacion and nomenclature of receptors somatostatina. TiPS, 16: 86-88) en corteza cerebral de rata y con versiones de ratón y humano recombinantes (que muestra un pKd en el rango de aproximadamente 6 a 9, preferiblemente en el rango de 7.8 a 9.0) como se describe (ver, por ejemplo, Siehler S., K. Seuwen & D. Hoyer. Characterisation of human recombinant receptors somatostatin: 1) radioligand binding studies (1999) Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 360: 488-499).
Los agentes de la invención se pueden mostrar adicionalmente para antagonizar la actividad de ciclasa adenilato estimulada por la inhibición de forscolina que induce SRIF-14 (pKb = 7.5-8.5) (ver, por ejemplo, Siehler S. & D. Hoyer. Characterization of human recombinant receptors somatostatin: 3) modulation adenylate cyclase activity. (1999) Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 360: 510-521) y/o estimulación inducida por SRIF-28 de actividad de luciferasa y está desprovista de actividad intrínseca en los receptores sst1 (ver D. Hoyer, C. Nunn, J. Hannon, P. Schoeffter, D. Feuerbach, E. Schuepbach, D. Langenegger, R. Bouhelal, K. Hurth, P. Neumann, T. Troxler, P. Pfaeffli (2004) SRA880, a non peptide somatostatin sst1 receptor antagonist, Neuroscience letters, 361 (1-3): 132-5).
Ellos pueden mostrar que tienen afinidad significativamente inferior para un rango de receptores neurotransmisores y canales de ligando como se determina en varias pruebas de unión de radioligando (ver, por ejemplo, Kalkman HO, N Subramanian, D Hoyer (2001) Comprehensive radioligand binding profile of iloperidone: a broad spectrum dopamine/serotonin/norepinephrine receptor antagonist for the management of psychotic disorders. Neuropsychopharmacology, 25: 9104-914).
También se pueden mostrar los agentes de la invención para reducir el comportamiento agresivo en dos modelos de ratones para agresión, los encuentros del par macho agresivo y residente agresivo coinciden (1-10 mg/kg s.c. y 3-30 mg/kg/p.o.) (ver Dixon A.K, Huber C, Lowe DA (1994): Clozapine Promotes Approach-Oriented behaviour in male Mice. J.Clin.Psychiatry. 55: (9) Suppl.B. 4-7). Ellos también se pueden mostrar por reversar la característica ensimismamiento social de ratones "intrusos" ratones expuestos a ataques de residentes agresivos. Luego del tratamiento con los compuestos (1-10 mg/kg, s.c. o 3-30 mg/kg/p.o.), se pueden mostrar que los ratones intrusos incrementan el comportamiento de acercamiento hacia el oponente agresivo y reduce el comportamiento evasivo (ver Dixon A.K, Huber C, Lowe DA (1994): Clozapine Promotes Approach-Oriented behaviour in male Mice. J.Clin. Psychiatry. 55: (9) Suppl.B. 4-7). Los agentes de la invención, preferiblemente cuando se administran en un rango de dosis de 0.03 a 3 mg/kg p.o., se pueden mostrar que mejoran la exploración social de ratas "intrusas" confrontadas con ratas "residentes" similar a benzodiazepinas (ver Vassout A, Veenstra S, Hauser K, Ofner S, Brugger F, Schilling W, Gentsch C. (2000) NKP608: a selective NK-1 receptor antagonist with anxiolytic-like effects in the social interaction y social exploration test in rats. Regulatory Peptides 96, 7-16.). Los efectos marcados antiagresivos y sociotrópicos de los agentes de la invención se imitan por los agentes antimaniacos de litio y carbamazepina o valproato (ver Dixon AK (1990) Ethopharmacology: A biological approach to the study of drug-induced changes in behaviour: Adv.study. Behaviour 19: 171-204. Dixon AK, Fisch HU, Huber C, Walser A (1989) Ethological studies in animals y man, their use in psychiatry. Pharmacopsychiatry 22 (suppl): 44-50).
Los agentes de la invención, preferiblemente en un rango de dosificación de 0.01 a 10 mg/kg, se pueden mostrar que mejoran el desempeño en evasión pasiva con paso hacia atrás en los ratones (luego de pre- y post administración de la prueba). Ellos se pueden mostrar que mejoran el desempeño recuperado en evasión pasiva en la marcha (0.1-10 mg/kg p.o.) y parcialmente se contrarresta la amnesia inducida por choque E (0.01-10 mg/kg p.o.). Los agentes de la invención pueden mostrar que mejoran específicamente el reconocimiento social de las ratas de la familia, pero no de ratas jóvenes no familiares, preferiblemente en un rango de dosificación de 0.03 a -3 mg/kg p.o.. De forma similar, ellas se pueden mostrar que incrementan el reconocimiento social en ratones, por ejemplo en el rango de dosificación de 0.03 a -3 mg/kg p.o. (ver Mondadori C., Jaekel J. y Preiswerk G., (1993) CGP 36742: the first orally active GABA B blocker improves the cognitive performance of mice, rats and rhesus monkeys. Behavioral and Neural Biology 60, 62-68. Thor D.H. y Holloway W.R., (1982) Social memory in the male laboratory rat. Journal of Comparative y Physiological Psychology, 96; 1000-1006). Así, los agentes de la invención pueden mostrar claramente incremento del aprendizaje, memoria y atención.
En la prueba de observación principal de ratas, los agentes de la invención cuando se prueban en una dosis de, por ejemplo, 30 mg/kg p.o. se pueden mostrar que exhiben afectos activadores del SNC. Consistentemente, en el ciclo de sueño-vigilia en ratas, los agentes de la invención (por ejemplo a 30 mg/kg p.o.) se pueden mostrar que inducen un incremento marcado de la fase de vigilia durante las tres horas iniciales aunque se reduce las fases de sueño REM y clásica.
Los efectos positivos en la adquisición de memoria/retención, combinados con los componentes sociotrópicos y anti-agresivos exhibidos por los agentes de la invención, sugieren que estos probarán ser útiles en el tratamiento de ADHD (trastornos de déficit de atención e hiperactividad).
También son efectivos los agentes de la invención en el tratamiento de varios tipos de tumores, particularmente de tumores que llevan al receptor sst1, como se indica en las pruebas de proliferación con varias estirpes celulares de cáncer diferentes y en experimentos de crecimiento de tumor en ratones sin pelo con tumores dependientes de hormona [ver por ejemplo: G. Weckbecker et al., Cancer Research 1994, 54: 6334-6337]. Así los compuestos se indican en el tratamiento de, por ejemplo, cánceres de mamá, de próstata, de colon, de páncreas, de cerebro y de pulmón (cáncer de pulmón de célula pequeña).
Para todas las indicaciones mencionadas anteriormente, la dosificación apropiada por supuesto variará dependiendo de, por ejemplo, el compuesto empleado, el anfitrión, el modo de administración y la naturaleza y severidad de la afección a ser tratada. Sin embargo, en general, los resultados satisfactorios en animales se indican por ser obtenidos en una dosificación diaria de de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos más grandes, por ejemplo humanos, una dosis diaria indicada está en el rango de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg, preferiblemente aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg del compuesto administrado convenientemente en dosis divididas hasta 4 veces al día.
Los agentes de la invención se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Tales se pueden preparar en forma convencional y exhiben el mismo orden de actividad como los compuestos libres.
De acuerdo con lo anterior en un aspecto adicional la presente invención proporciona los agentes de la invención para uso en el tratamiento diagnóstico y terapéutico (que incluye profiláctico) del cuerpo del animal o humano, especialmente como productos farmacéuticos, más específicamente para tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, por ejemplo trastornos bipolares, fobias sociales, deterioro de la memoria, déficit de atención y trastornos hiperactivos, estados agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia.
La presente invención adicionalmente proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con por lo menos un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Se pueden formular tales composiciones de forma convencional. Las formas de dosificación unitaria contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 50 mg de un agente de acuerdo con la invención.
Los agentes de la invención se pueden administrar mediante cualquier ruta convencional, por ejemplo parenteralmente por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, o entéricamente, preferiblemente oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos o cápsulas.
Los agentes de la invención se pueden administrar alternativamente por ejemplo tópicamente en la forma de una crema, gel o similares, o por inhalación, por ejemplo en forma de polvo seco.
Ejemplos para las composiciones que comprenden un agente de la invención incluyen, por ejemplo una dispersión sólida, una solución acuosa, por ejemplo que contiene un agente solubilizante, una microemulsión y una suspensión de un agente de la invención. La composición se puede amortiguar a un pH en el rango de por ejemplo de 3.5 a 9.5, mediante un amortiguador adecuado.
Los agentes de la invención se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos efectivos en el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente.
Así, los agentes de la invención se pueden utilizar para el tratamiento de síntomas depresivos en combinación con: tricíclicos, inhibidores MAO, antagonistas del receptor SSRI, SNRI, NK, antagonistas del receptor CRF, antagonistas del receptor 5HT7, agonistas/antagonistas/moduladores del receptor mGlu, agonistas/antagonistas o moduladores del receptor GABA-A o GABA-A/B, antagonistas del receptor vasopresina, choque electroconvulsivo, privación del sueño, o medicina herbal tal como St.John's Wort.
Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de síntomas de ansiedad en combinación con: benzodiazepinas que incluyen ligados de benzodiazepina mitocondrial, agonistas del receptor 5-HT1A; antagonistas del receptor SSRI, SNRI, NK, antagonistas del receptor CRF, antagonistas del receptor vasopresina, agonistas/antagonistas/moduladores del receptor mGlu, agonistas/antagonistas o moduladores del receptor GABA-A o GABA-A/B.
Los agentes de la invención se pueden utilizar adicionalmente para el tratamiento de cualesquier formas de demencia, que incluyen enfermedad de Alzheimer (SDAT) en combinación con: inhibidores acetilcolina-esterasa, tal como rivastigmina y donepezil, mezclados con inhibidores acetilcolina/butirilcolina esterasa y agonistas del receptor nicotínico-alfa7.
Más aún los agentes de la invención se pueden utilizar para el tratamiento de síntomas sicóticos, que incluyen síntomas positivos y negativos en esquizofrenia y síndromes del tipo esquizoide en combinación con: cualquier antisicótico típico o atípico, tal como clozapina o haloperidol, y agonistas del receptor nicotínico-alfa7.
Adicionalmente los agentes de la invención se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos bipolares en combinación con: cualquier agente antimaniaco (por ejemplo Litio, Carbamazepina, Valproato) o cualquier antisocótico típico o atípico.
Las composiciones farmacéuticas para la administración separada de los patrones de combinación y para la administración en una combinación fija, es decir una composición galénica única que comprende por lo menos dos patrones de combinación de acuerdo con la invención, se pueden preparar en una forma conocida per se y son así adecuados para administración entérica, tal como oral o rectal, y parenteral a los mamíferos, que incluyen hombres, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un patrón de combinación farmacológicamente activo solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación entérica o parenteral.
En particular, una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los patrones de combinación se puede administrar simultáneamente o secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar separadamente o como combinación fija.
De acuerdo con lo anterior la invención también proporciona una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención y una segunda sustancia de fármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde los grupos formadores de sal están presentes, dicha segunda sustancia de fármaco es por ejemplo para uso en cualquiera de las indicaciones particulares establecidas aquí anteriormente.
Las indicaciones preferidas son depresión, ansiedad y trastornos afectivos, especialmente trastornos bipolares, por ejemplo manía, fobias sociales, deterioro de la memoria, déficit de atención, trastornos hiperactivos, estados agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona el uso de un agente de la invención como un farmacéutico, por ejemplo el uso para el tratamiento de uno cualquiera o más de los trastornos mencionados anteriormente, especialmente de por ejemplo trastornos bipolares, fobias sociales, deterioro de la memoria, déficit de atención, trastornos hiperactivos, estados agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia.
Más aún la presente invención proporciona el uso de un agente de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una cualquiera o más de las afecciones o trastornos mencionados anteriormente, por ejemplo trastornos bipolares, fobias sociales, deterioro de la memoria, déficit de atención, trastornos hiperactivos, estados agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia.
También se describe un método para el tratamiento (este término siempre que sea utilizado antes o después también comprende profilaxis) de cualquiera una o más de las afecciones o trastornos mencionados anteriormente, por ejemplo trastornos bipolares, fobias sociales, deterioro de la memoria, déficit de atención, trastornos hiperactivos, estados agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia, en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar a tal sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención.
En todavía un aspecto adicional, la presente invención se relaciona con un método para preparar una preparación farmacéutica para el tratamiento de una cualquiera o más de las afecciones o trastornos mencionados anteriormente, que comprende mezclar un agente de la invención con uno o más portadores y/o diluyentes.
Los compuestos preferidos de la invención tiene alta afinidad para los receptores somatostatina, independientemente de las especies, el sistema de expresión y el radioligando utilizado, y son sst1 selectivos.
Ellos pueden ser mostrados por incrementar significativamente la duración de contactos sociales de la rata intrusa hacia la rata residente. En la prueba de reconocimiento social en ratones, se pueden mostrar compuestos que exhiben un efecto de mejoramiento específico en el desempeño del aprendizaje/memoria.
Modalidades preferidas de la invención
Se prefiere un compuesto de la fórmula I en donde
R_{1} es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de
2
200
R2 es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de grupos funcionales de las fórmulas
3
en donde
X es CH o N,
Y es O o S,
R_{3} y R_{4}, independientemente uno del otro, son hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}, y
R_{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
y cada uno de n y m es, independientemente uno del otro, 1 o 2, preferiblemente 1;
o una sal (especialmente farmacéuticamente aceptable) del mismo, así como también una cualquiera o más de las combinaciones, usos y métodos mencionados anteriormente con tal compuesto o sal.
Se prefiere más un compuesto de la fórmula seleccionado de los compuestos mencionados en los ejemplos, o una sal (especialmente farmacéuticamente aceptable) del mismo, así como también una cualquiera o más de las combinaciones, usos y métodos mencionados anteriormente con tal compuesto o sal.
Procesos de fabricación
Los compuestos de la invención se pueden preparar en forma análoga a los métodos que, per se, aunque no para los compuestos de fórmula I, que se conocen en la técnica.
En la siguiente descripción de procesos de fabricación preferidos para los compuestos de la fórmula I, R1, R2, m y n son como se define para los compuestos de la fórmula I o las versiones preferidas de los mismos, como se da anteriormente y adelante.
Todas las etapas de proceso descritas aquí se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, preferiblemente bajo aquellas mencionadas específicamente, en la ausencia de o usualmente en la presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente tal como son inertes para los reactivos utilizados y que son capaces de disolver los mismos, en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de ión, típicamente intercambiadores de catión, por ejemplo en la forma H+, que dependen del tipo de reacción y/o reactivos en temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en el rango de -100ºC a aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo de -80 a -60ºC, a temperatura ambiente, de - 20 a 40ºC o en el punto de ebullición del disolvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando es apropiado o conveniente bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno.
Los disolventes de aquellos disolventes que son adecuados para cualquier reacción particular que se pueden seleccionar incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, tal como alquilo inferior -alcanoato inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tal como éteres alifáticos, por ejemplo éter de dietilo, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tal como benceno o tolueno, alcoholes, tal como metanol, etanol o 1- o 2-propanol, o fenoles, tal como fenol, nitrilos, tal como acetato de nitrilo, hidrocarburos halogenados, tal como cloruro de metileno, amidas ácidas, tal como dimetilformamida, bases, tal como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina, anhídridos de ácido cartboxílico, tal como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos lineales o ramificados, cíclicos, tal como ciclohexano, hexano o iso pentano, o mezclas de aquellos disolventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra forma en la descripción de los procesos. Tales mezclas de disolvente también se pueden utilizar en el trabajo, por ejemplo mediante cromatografía o partición.
En la siguiente descripción de algunos métodos preferidos de la preparación de compuestos de la fórmula I o las sales de los mismos y de materiales de partida así como también en otros procesos mencionados anteriormente y adelante, los grupos funcionales que no participan en la respectiva reacción y que podrían perturbar la reacción deseada o que conducen a reacciones colaterales están presentes en forma protegida, donde se requieran. La protección de los grupos funcionales y los grupos protectores respectivos, por ejemplo, se describen en la literatura, por ejemplo en textos estándar tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, Wiley, New York 1999; en "The Peptides"; Volumen 3 (editors: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie", Houben Weilo, 4. Ausgabe, Band 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, y/o en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrato: Monosaccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Es posible la remoción de los grupos protectores bajo condiciones habituales, preferiblemente como se describe en las referencias mencionadas, y en etapas y fases de reacción apropiadas. Los grupos que se han protegido se conocen por la persona experta en la técnica, y por lo tanto se mencionan la introducción, presencia y/o remoción de los grupos protectores solo si es muy importante para las etapas de proceso descritas adelante. Aunque no se menciona especialmente, es claro que los materiales de partida también se pueden utilizar en la forma de sales donde está presente el grupo formador de sal y la formación de sales no conduce a reacciones indeseadas.
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Preferiblemente, un compuesto de la fórmula I se prepara al
a) hacer reaccionar un compuesto N-acriloilo-piperazina de la fórmula II,
4
en donde R^{2} es como se define para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto amino de la fórmula III,
5
en donde R1, m y n son como se define para un compuesto de la fórmula I anteriormente o adelante, o
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b) hacer reaccionar un compuesto de ácido carbónico de fórmula IV
6
en donde R1, m y n son como se define para un compuesto de la fórmula I anteriormente o adelante, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de piperazina de la fórmula V,
7
en donde R2 es como se define para un compuesto de la fórmula I anteriormente o adelante;
y, si se desea, transformar un compuesto de fórmula I en un compuesto diferente de la fórmula I, transformar una sal de un compuesto obtenido de la fórmula I en el compuesto libre o una sal diferente, transformar un compuesto libre obtenible de fórmula I en una sal, y/o separar mezclas obtenibles de los isómeros de los compuestos de fórmula I en los isómeros individuales.
La reacción a) tiene lugar preferiblemente en la presencia de un disolvente apropiado que en sí mismo no es reactivo bajo las condiciones de reacción, tal como un éter, especialmente un éter cíclico, por ejemplo tetrahidrofurano, preferiblemente en una temperatura en el rango de 0 a 50ºC, por ejemplo a temperatura ambiente, preferiblemente en la presencia de una base, especialmente una base de nitrógeno terciaria, tal como una tri-alquilamina inferior, por ejemplo trietilamina.
En la reacción b), el ácido carbónico de la fórmula IV se convierte in situ en un derivado de reactivo, por ejemplo al disolver los compuestos de las Fórmulas IV y V en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, cloruro de metileno, o una mezcla de dos o más de tales disolventes, y mediante la adición de una base adecuada, por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA) o N-metilmorfolino y un agente de acoplamiento adecuado que forma un derivado reactivo preferido del ácido carbónico de fórmula III in situ, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol (DCC/HOBT); O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N''-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TPTU); O-benzotriazol-1-il)-N,N,N', N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU); o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC). Para revisión de otros posibles agentes de acoplamiento, ver por ejemplo Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. La mezcla de reacción se agita preferiblemente en una temperatura de entre aproximadamente -20 y 50ºC, especialmente entre 0ºC y temperatura ambiente, para producir un compuesto de fórmula I. Alternativamente, el ácido carbónico de la fórmula IV se utiliza en la forma de un derivado de reactivo, por ejemplo como el haluro de ácido carbónico, tal como cloruro, como un anhídrido con un ácido carbónico, por ejemplo con un ácido alcanoico C_{1}-C_{7}, como un éster activo, o en la forma de una sal de metal álcali, por ejemplo una sal de sodio, litio o potasio. En ambos casos, la reacción se puede llevar a cabo preferiblemente bajo un gas inerte, por ejemplo nitrógeno o argón.
Se puede llevar a cabo el trabajo de las mezclas de reacción de acuerdo con los procesos anteriores y purificación de los compuestos así obtenidos de acuerdo con procedimientos conocidos.
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Reacciones Opcionales/Conversiones
Se pueden convertir los compuestos de la fórmula I en diferentes compuestos de la fórmula I. Por ejemplo, sustituyentes alcoxicarbonilo inferiores se pueden convertir en carboxilo mediante saponificación, se pueden hidrogenar sustituyentes nitro en amino.
Las sales de un compuesto de fórmula I con un grupo formador de sal se pueden prepara en una forma conocida per se a partir del compuesto libre. Por ejemplo, las sales de adición ácida de los compuestos de fórmula I se pueden obtener mediante el tratamiento del compuesto libre con un ácido o con un reactivo de intercambio de anión adecuado. Las sales de un compuesto de la fórmula I se pueden convertir usualmente a compuestos libres, por ejemplo al tratar con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metal álcali, hidrogencarbonatos, o hidróxidos, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Las sales de un compuesto de la fórmula I también se pueden convertir en sales diferentes mediante tratamiento con sales apropiadas. Por ejemplo utilizando un exceso molar del mismo sobre la sal de un compuesto de la fórmula I.
Las mezclas estereoisoméricas de un compuesto de la fórmula I, por ejemplo mezclas de enantiómeros, así como también de materiales de partida se pueden separar en sus isómeros correspondientes en una forma conocida per se por medio de métodos se separación adecuados. Las mezclas enantioméricas por ejemplo se pueden separar en sus enantiómeros individuales a través de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo mediante formación de sal con un ácido quiral enantioméricamente puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando fases sólidas cromatográficas con ligandos quirales.
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Materiales de partida
En vista de la relación cercana entre los materiales de partida (materiales de partida e intermedios) en forma libre y en la forma de sus sales, cualquier referencia aquí anteriormente o delante de un compuesto libre o una sal del mismo se debe entender que significa también la sal correspondiente o compuesto libre o la mezcla de sal/compuesto libre, respectivamente, cuando sea apropiado y conveniente.
Los materiales de partida se conocen en la técnica o se pueden preparar de acuerdo con o en forma análoga a los métodos que se conocen en la técnica o en los ejemplos.
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Un material de partida de la fórmula II, o una sal del mismo, se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto piperidina de la fórmula VI,
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en donde R2 es como se define para un compuesto de la fórmula I, con ácido acrílico o un derivado activo del mismo, preferiblemente haluro de ácido acrílico, por ejemplo el cloruro, en un disolvente apropiado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, preferiblemente en temperaturas inferiores, tal como en el rango de -20 a 15ºC, por ejemplo de aproximadamente = a 5ºC, preferiblemente en la presencia de una base, tal como una base de nitrógeno terciario, por ejemplo una tri-alquilamina C_{1}-C_{7}, por ejemplo trietilamina.
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Los materiales de partida de la fórmula VI se pueden producir mediante o en forma análoga a los métodos que se conocen en la técnica, por ejemplo en forma análoga a el método descrito en el Ejemplo 1 mediante la reacción de compuestos de la fórmula VII,
(VII)R2-Hal
en donde R2 es como se define para un compuesto de la fórmula I, especialmente arilo sustituido, y Hal es halo, especialmente fluoro, con piperazina, por ejemplo en un disolvente aprótico apropiado, tal como un nitrilo, por ejemplo acetonitrilo, en la presencia de una base, por ejemplo un carbonato de metal álcali, tal como carbonato de potasio, en temperaturas preferidas en el rango de 0 a 50ºC, por ejemplo a aproximadamente temperatura ambiente.
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Un compuesto de la fórmula III, o una sal del mismo, se pueden preparar al reducir una lactama compuesto de la fórmula VIII,
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en donde R1, m y n son como se define para un compuesto de la fórmula I y Pr es un grupo amino protector, por ejemplo bencilo, con un hidruro complejo apropiado, por ejemplo hidruro de aluminio litio, en un disolvente apropiado, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, en temperaturas preferidas de 10ºC a la temperatura de reflujo, por ejemplo de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla; y posteriormente remover el grupo protector, por ejemplo bencilo, preferiblemente mediante hidrogenación en la presencia de un catalizador de metal noble, por ejemplo paladio sobre carbono (Pd/C), en un disolvente apropiado, por ejemplo una mezcla de un alcohol, tal como metanol, y un ácido carboxílico, por ejemplo ácido acético, en temperaturas preferidas en el rango de 0 a 50ºC, por ejemplo a aproximadamente temperatura ambiente.
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Un compuesto de la fórmula VIII, por ejemplo, se puede obtener al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX,
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en donde Pr y n son como se definió recientemente, en un disolvente apropiado, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, en la ausencia o presencia de uno o más disolventes adicionales, por ejemplo alcanos inferiores o cicloalcanos inferiores, tal como hexano o ciclohexano, en temperaturas bajas, por ejemplo en el rango de -80 a -50ºC, tal como aproximadamente -70ºC, preferiblemente bajo un gas inerte, tal como argón, primero en la presencia de un agente de metalación, por ejemplo butanida de litio, tal como sec.-butillitio, y luego con un compuesto de la fórmula en donde R1 y m se definen como un compuesto de la fórmula I
11
donde m es preferiblemente 1 o 2) y A es halo, especialmente bromo.
Un material de partida de la fórmula IV, por ejemplo, se puede obtener al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III, que se puede obtener como se describió anteriormente, con una forma protegida carboxilo de ácido acrílico en forma análoga a las condiciones de reacción mencionadas anteriormente bajo el proceso a) o de un ácido 3-halo-propiónico, tal como de un ácido 3-bromo-propiónico, y la remoción posterior del grupo protector.
Los materiales de partida de la fórmula V son idénticos a aquellos de la fórmula VI descrita anteriormente.
Otros materiales de partida se pueden obtener de acuerdo con o en forma análoga a procedimientos conocidos o que están disponibles comercialmente.
La invención también se relaciona con aquellas formas del proceso en las que un compuesto obtenible como el intermedio en cualquier etapa del proceso se utiliza como el material de partida y se llevan a cabo las etapas de proceso restantes, o en los que se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto obtenible por el procesos de acuerdo con la invención se produce bajo las condiciones de proceso y se procesa adicionalmente in situ. En el proceso de la presente invención existen preferiblemente aquellos materiales de partida que resultan en los compuestos de fórmula I descritos al inicio por ser especialmente valiosos. Se da especial preferencia a las condiciones de reacción y procesos de fabricación que son análogos a aquellos mencionados en los Ejemplos. La invención también se relaciona con materiales de partida novedosos descritos anteriormente y adelante que son útiles en la síntesis de los compuestos de la fórmula I.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar el alcance de la misma:
Abreviaturas
abs.
Absoluto
AcOH
ácido acético
AcOEt
ácido acético
ac.
Acuoso
sec.-BuLi
sec.-butilitio (litio-2-butanida)
Celite®
filtración basada en kieselguhr (Celite Corporation, Lompoc, USA)
d
días
DMSO
dimetilsulfóxido
ESI-MS
Espectrometría de Masa de Ionización de Electrorociado
Éter
dietiléter
EtOH
etanol
h
hora (s)
HPLC
Cromatografía Líquida de Alto Desempeño
MeOH
metanol
Min
minuto (s)
MPLC
Cromatografía líquida de presión media
^{1}H-RMN
Resonancia Magnética Nuclear de Protón
Pd/C
Paladio sobre carbono
Ta
temperatura ambiente
Sat.
Saturado
THF
tetrahidrofurano
Relaciones de disolvente, por ejemplo en eluyentes o mezclas de disolvente, se dan en v/v (volumen por volumen), temperaturas en ºC (no corregidas).
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Ejemplo 1
(+)-4-{4-[3-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperidin-1-il)-propionil]-piperazin-1-il}-2-fluoro-benzonitrilo
Una solución de 4-(4-acriloil-piperazin-1-il)-2-fluoro-benzonitrilo (0.125 g, 0.48 mmol), (+)-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperidina (0.106 g, 0.48 mmol) y trietilamina (0.088 ml, 0.629 ml) en THF (1.6 ml) se agita a ta durante 25 h. La mezcla se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava con solución de Na_{2}CO_{3} ac. sat. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. El residuo se purifica por MPLC (60 g de gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1) para dar el compuesto del título, (+)-4-{4-[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperidin-1-il)-propionil]-piperazin-1-il}-2-fluoro-benzonitrilo, como una espuma incolora:
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta = 7.68-7.61 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1 H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1 H), 5.97 (s, 2H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.50-3.37 (m, 4H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.51-2.33 (m, 6H), 1.96-1.87 (m, 1 H), 1.74-1.52 (m, 4H), 1.43-1.34 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 1H); [\alpha]_{D} ^{ta} = + 14.7º (c=0.5, EtOH), ESI-MS
M+H^{+}= 479.3; pureza óptica > 99.9%, como se determina por HPLC en comparación con el racemato utilizando una columna Chiralcel® OD-RH 150x4.6 mm (Daicel Chiral Technologies, Inc., Exton USA; una fase estacionaria quiral), eluyente CH_{3}CN + 0.1% dietilamina, velocidad de flujo 0.8 ml/min, detección UV (226 nM), tiempo de retención 4.8 min.
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Los materiales de partida se preparan como sigue:
a) (-)-3-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1-bencil-piperidin-2-ona
1-Bencil-piperidin-2-ona (4.8 g, 25.4 mmol) en abs. Se enfría THF (200 ml) a -70ºC; sec.-BuLi (23.4 ml de una solución 1.3 M en ciclohexano; 30.4 mmol) se agrega en forma de gotas bajo una atmósfera de Ar y la mezcla se agita a -70ºC durante 30 min. Una solución de 5-bromometilbenzo[1,3]dioxol (ver Harrowven et al., Tetrahedron (2001), 57 (29), 4447) (8.0 g, 37.2 mmol) en abs. Se agrega en forma de gotas THF (80 ml), se continúa la agitación a -70ºC durante 3h, luego a ta durante 15h. Se agrega solución NH_{4}Cl ac. sat., la capa orgánica se separa, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. El residuo aceitoso se purifica por MPLC (140 g gel de sílice, eluyente ciclohexano, luego ciclohexano: AcOEt 7:3) para dar 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1-bencil-piperidin-2-ona como un aceite amarillo. La resolución preparativa utilizando una columna Chiralpak AD 5x50 cm/20 \mum (Daicel Chiral Technologies, Inc., Exton USA; una fase estacionaria quiral); eluyente hexano: isopropanol 90:10; flujo 80 ml/min; detección UV (210 nM) da (-)-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1-bencil-piperidin-2-ona ([\alpha]_{D}^{ta} = -61.1º (c=0.5, EtOH)).
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b) (+)-3-Benzo[1.3]dioxol-5-ilmetil-1-bencil-piperidina
A una solución de (-)-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1-bencil-piperidin-2-ona (1.73 g, 5.3 mmol) en THF (21 ml), LiAlH_{4} (6.5 ml de una solución 1 M en THF, 6.5 mmol) se agrega en forma de gotas a ta. La mezcla se pone en reflujo durante 2.5h, se enfría a ta, se apaga con agua y se filtra sobre Celite®. El filtrado se evapora, el residuo se disuelve en AcOEt, se lava con agua y solución salina, y las capas acuosas se reextraen con AcOEt, las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan para dar (+)-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1-bencil-piperidina
([\alpha]_{D}^{ta} = 28.2º (c=0.5, EtOH)).
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c) (+)-3-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperidina
Se disuelve 1.40 g (4.5 mmol) de (+)-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1-bencil-piperidina en 35 ml MeOH y 1 ml AcOH y se hidrogena sobre Pd/C 10% (0.3 g) durante 2d hasta que se completa la absorción de hidrógeno. La mezcla se filtra sobre Celite®, y el filtrado se evapora, se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se lava con solución de Na_{2}CO_{3} ac. sat. y se evapora para dar (+)-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperidina ([\alpha]_{D} ^{ta} = 5.9º (c=0.5, DMSO)) que se utiliza sin purificación adicional.
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d) 2-Fluoro-4-(piperazin-1-il)-benzonitrilo
Se disuelven piperazina (20.0 g, 232.3 mmol) y K_{2}CO_{3} (16.0 g, 118.5 mmol) en CH_{3}CN (85 ml). Se agrega 2,4-Difluorobenzonitrilo (8.5 g, 61.1 mmol) y la mezcla se agita durante 2h a ta, luego se diluye con AcOEt y se lava con agua. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se remueve el exceso de piperazina por MPLC (100 g de gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH 85:15). Una segunda purificación cromatográfica (300 g de gel de sílice, eluyente tolueno:EtOH: AcOH 4:4:1) produce la sal de acetato de 2-fluoro-4-(piperazin-1-il)-benzonitrilo que se cristaliza de AcOEt, se filtra y se lava con éter. La base libre se aísla mediante extracción con solución de Na_{2}CO_{3} ac. sat./AcOEt.
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e) 4-(4-Acriloil-piperazin-1-il)-2-fluoro-benzonitrilo
Una solución de 2-fluoro-4-(piperazin-1-il)-benzonitrilo (0.53 g, 2.56 mmol) y trietilamina (0.5 ml, 3.59 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (13 ml) se agrega en forma de gotas a una solución fría (0-5ºC) de cloruro acriloilo (0.25 ml, 3.15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). Después de la adición completa, la mezcla se agita a ta durante 1h, se agrega solución de Na_{2}CO_{3} ac. sat. y se continúa agitando durante 20 min. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. Luego de la adición de AcOEt, se cristaliza 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-fluoro-benzonitrilo, se filtra, se lava con AcOEt y se seca en aire.
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En forma análoga al ejemplo 1 y/o los métodos mencionados anteriormente, se preparan los siguientes ejemplos:
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12 
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13
14 
\newpage
Ejemplo 17
Cápsulas Blandas
5000 cápsulas de gelatina blanda, cada uno comprende como ingrediente activo 0.05 g de uno de los compuestos de fórmula I mencionados en uno cualquiera de los Ejemplos precedentes, se preparan como sigue:
Composición
Ingrediente activo
250 g
Lauroglicol
2 litros
Proceso de Preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (propilenglicol laurato, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 \mum. Porciones de 0.419 g de la mezcla luego se introducen en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina de relleno de cápsula.
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Ejemplo 18
Comprimidos que comprenden compuestos de la fórmula I
Comprimidos, que comprenden, como ingrediente activo, 100 mg de uno cualquiera de los compuestos de fórmula I de los Ejemplos 1 a 16 se preparan con la siguiente composición, siguiendo los procedimientos estándar:
Composición
Ingrediente activo
100 mg
Lactosa cristalina
240 mg
Avicel
80 mg
PVPPXL
20 mg
Aerosil
2 mg
Estearato de magnesio
\underbar{5 mg}
\quad
447 mg
Fabricación: El ingrediente se mezcla con los materiales portadores y se comprimen por medio de una máquina formadora de comprimidos (Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm).
Avicel® es celulosa microcristalina (FMC, Filadelfia, USA).
PVPPXL es polivinilpolipirrolidona, reticulado (BASF, Alemania).
Aerosil® es dióxido de sílice (Degussa, Alemania).

Claims (11)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
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16 
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en donde
R^{1} es arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido;
R^{2} es arilo no sustituido o sustituido o heterociclilo no sustituido o sustituido;
y cada uno de n y m, independientemente del otro, es 0, 1 o 2;
o una sal de los mismos;
en donde cuando R^{1} y/o R^{2} es arilo sustituido, los sustituyentes son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, nitro, ciano, halo; alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido-fenilo sustituido o halosustituido -alquilo C_{1}-C_{7}; hidroxi; hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}; alcoxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, fenoxi; alcanoiloxi, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}; alcanoiltio C_{1}-C_{7}; halo; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino; alcanoilamino C_{1}-C_{7}; alcanoilo C_{1}-C_{7}; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}; ciano; carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})carbamoilo; alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}; sulfamoilo; y nitro;
y en donde cuando R^{1} y/o R^{2} es heterociclilo sustituido, los sustituyentes son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, nitro, ciano, halo; alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido-fenilo sustituido o halosustituido - alquilo C_{1}-C_{7}; hidroxi; hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}; alcoxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, fenoxi; alcanoiloxi, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}; alcanoiltio C_{1}-C_{7}; halo; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino; alcanoilamino C_{1}-C_{7}; alcanoilo C_{1}-C_{7}; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}; ciano; carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})carbamoilo; alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}; sulfamoilo; nitro y oxo.
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2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R^{1} es arilo no sustituido o sustituido en donde arilo es fenilo, naftilo o fluorenilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo; cicloalquilo; fenilo o (1- o 2-) naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, halo- alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, nitro, ciano, y halo; alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido-fenilo sustituido o halosustituido- alquilo C_{1}-C_{7}; hidroxi; hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}; alcoxi; fenoxi; alcanoiloxi, alcanoiltio C_{1}-C_{7}-; halo; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino; alcanoilamino C_{1}-C_{7}; alcanoilo C_{1}-C_{7}; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}; ciano; carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})carbamoilo; alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}; sulfamoilo; y nitro;
o es heterociclilo no sustituido o sustituido, en donde el heterociclilo es preferiblemente un anillo con 3 a 20 átomos en el anillo que es no saturado, parcialmente saturado o saturado, tiene uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de O, N (o NH) y S, es mono-, bi- o tricíclico, y es no sustituido o sustituido por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de aquellos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo sustituido y oxo;
R^{2}, se selecciona independientemente de los grupos funcionales mencionados para R^{1} y es así idéntico a o diferente de R^{1}, es arilo no sustituido o sustituido o heterociclilo no sustituido o sustituido como se menciona bajo R^{1} en el párrafo precedente,
n es 1 o 2, y
m es 1 o 2,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} es fenilo que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de ciano, alcoxi C_{1}-C_{7}, nitro y halo, fluorenilo o es heterociclilo no sustituido o sustituido seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, piridinilo sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más de hidroxi, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}, 1-alquil-oxo-dihidropiridinilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo, imidazo[1,2-b]piridazin-8-, -7- o -6-ilo, 4-[1,2,5]-tiadiazolo-[3,4-b]piridin-7-, -6- o -5-ilo, xantenilo, tioxantenilo, benzo[1,3]dioxol-4- o -5-ilo; y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5- o -6-ilo;
R^{2}, que se selecciona independientemente de los grupos funcionales mencionados para R^{1} y es así idéntico a o diferente de R^{1}, es fenilo no sustituido o sustituido o heterociclilo no sustituido o sustituido como se menciona bajo R^{1} en el párrafo precedente;
y cada uno de n y m es 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R_{1} es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de
17
R^{2} es un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de grupos funcionales de las fórmulas
18
X es CH o N,
Y es O o S,
R_{3} y R_{4}, independientemente uno del otro, son hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}, y
R_{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
y cada uno de m y n es independientemente del otro 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de la fórmula I, seleccionado del grupo que consiste del compuesto denominado (+)-4-{4-[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperidin-1-il)-propionil]-piperazin-1-il}-2-fluoro-benzonitrilo y los compuestos 2 a 16 en la siguiente tabla de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
19
20 
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6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la forma de un enantiómero puro.
\newpage
7. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto N-acriloilo-piperazina de la fórmula II,
22 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} es como se define para un compuesto de fórmula I, con compuesto de fórmula III,
23 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R1, m y n son como se define para un compuesto de la fórmula I antes o adelante, o
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de ácido carbónico de fórmula IV
24 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R1, m y n son como se define para un compuesto de la fórmula I antes o adelante, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de piperazina de la fórmula V,
25
en donde R^{2} es como se define para un compuesto de la fórmula I antes o después;
y, si se desea, transformar un compuesto de fórmula I en un compuesto diferente de fórmula I, transformar una sal de un compuesto de fórmula I obtenible en el compuesto libre o una sal diferente, transformar un compuesto libre obtenible de fórmula I en una sal, y/o separar las mezclas obtenibles de los isómeros de los compuestos de fórmula I en los isómeros individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el diagnóstico y/o tratamiento terapéutico del animal, especialmente cuerpo de mamífero, o de humano.
10. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste de trastornos mentales, trastornos del sistema nervioso, tumores, trastornos vasculares y enfermedades inmunológicas; especialmente para el tratamiento de trastornos bipolares, fobias sociales, deterioro de la memoria, déficit de atención, trastornos hiperactivos, estados agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia.
11. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y una segunda sustancia de fármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, dicha segunda sustancia de fármaco es para uso en el tratamiento de trastornos mentales, trastornos del sistema nervioso, tumores, trastornos vasculares y/o para enfermedades inmunológicas; especialmente de trastornos bipolares, fobias sociales, deterioro de la memoria, déficit de atención, trastornos hiperactivos, estados agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia.
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