ES2581844T3 - Método para proporcionar una terapia de pirfenidona a un paciente - Google Patents

Método para proporcionar una terapia de pirfenidona a un paciente Download PDF

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Abstract

Pirfenidona para su uso en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), en donde la pirfenidona es para su administración a un paciente en un régimen de escalado de dosis inicial que comprende: administrar una primera dosis diaria de 700 a 900 mg/día durante un periodo de los días 1 a 7; administrar una segunda dosis diaria de 1500 a 1700 mg/día durante los días 8 a 14; y administrar una tercera dosis diaria de 2300 a 2420 mg/día el día 15 durante un periodo de tiempo que está en el intervalo de un día a un número ilimitado de días; y en donde dichas dosis diarias son para tomar con alimentos.

Description

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DESCRIPCION
Metodo para proporcionar una terapia de pirfenidona a un paciente Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense con numero de serie 60/870.593, presentada el 18 de diciembre de 2006, cuya divulgacion se ha incorporado por referencia en su totalidad.
Antecedentes
Campo de la invencion
La invencion se refiere a la pirfenidona para disminuir los sucesos adversos asociados a la terapia de pirfenidona (5-metil-1-fenil-2-(1H)-piridona).
Descripcion del campo relacionado
La pirfenidona es una molecula pequena de medicamento cuyo nombre qmmico es 5-metil-1- fenil-2-(1 H)- piridona. Es una molecula sintetica no peptidica con un peso molecular de 185,23 daltons. Sus elementos quimicos estan expresados como C12H11NO, y su estructura y sintesis son conocidas. La pirfenidona se fabrica comercialmente y esta evaluada clinicamente como un medicamento antifibrotico de amplio espectro. Se han presentado actualmente varias solicitudes de nuevo medicamento en fase de investigacion (IND) para pirfenidona en la U.S. Food and Drug Administration. Estan en curso investigaciones en Fase II humana para fibrosis pulmonar, glomeruloesclerosis renal, y cirrosis hepatica o han finalizado recientemente. Se han realizado otros estudios de Fase II que emplearon pirfenidona para tratar hipertrofia benigna de prostata, cicatrization hipertrofica (queloides), y artritis reumatoide.
La pirfenidona esta siendo investigada por sus beneficios terapeuticos a pacientes que padecen afecciones de fibrosis tales como fibrosis pulmonar y fibrosis pulmonar idiopatica (IPF) asociadas al sindrome de Hermansky-Pudlak (BPS). Tambien se esta investigando la pirfenidona por su capacidad farmacologica para evitar o eliminar tejido excesivo de cicatriz hallado en fibrosis asociada a tejidos lesionados incluyendo pulmones, piel, articulaciones, rinones, glandula prostatica, e higado. La investigacion basica y clinica publicada y no publicada sugiere que la pirfenidona puede ralentizar o inhibir de forma segura la ampliation progresiva de lesiones fibroticas, y evitar la formation de nuevas lesiones fibroticas despues de lesiones de tejido.
Se entiende que un mecanismo por el cual la pirfenidona ejerce sus efectos terapeuticos es modulando las acciones de la citoquina. La pirfenidona es un inhibidor potente de citoquinas fibrogenicas y TNF-a. Esta bien documentado que la pirfenidona inhibe la biosintesis o liberation excesiva de diversas citoquinas fibrogenicas tales como TGF-p1, bFGF, pDgf, y EGF. Zhang S et al., Australian and New England J Ophthalmology 26:S74-S76 (1998). Informes experimentales tambien muestran que la pirfenidona bloquea la sintesis y liberacion de cantidades excesivas de TNF-a desde macrofagos y otras celulas. Cain et al., Int'l J Immunopharmacology 20:685-695 (1998). Babovic-Vuksanovic et al. (2006) Neurology 67:1860-2, describen un ensayo clinico en Fase II de pirfenidona en adultos con neurofibromatosis tipo 1. Bowen et al (2003) Multiple Sclerosis 9:280-3, describen un estudio abierto de pirfenidona en pacientes con formas progresivas de esclerosis multiple. Raghu et al (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159: 1061-9, describe el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopatica con pirfenidona.
Como medicamento en investigacion, la pirfenidona se proporciona en forma de comprimidos y capsulas principalmente para administration oral. Se han probado y utilizado varias formulas en ensayos clinicos y otras investigaciones y experimentos. Las reacciones o eventos adversos mas comunes asociados a la terapia de pirfenidona incluyen malestar gastrointestinal, nauseas, fatiga, somnolencia, vertigo, dolor de cabeza, y erupciones por fotosensibilidad. Varios de estos efectos pueden interferir con las actividades diarias y la calidad de vida. Estos efectos parecen estar relacionados con la dosis. Las reacciones adversas asociadas a la terapia de pirfenidona se agravan cuando la pirfenidona se administra en estas dosis mas elevadas.
Actualmente, los eventos adversos tras la administracion de la pirfenidona se mitigan con la reduction o suspension de la dosis de pirfenidona. En un reciente estudio, sobre acontecimientos adversos calificados de grado 2 o peor, la dosis se redujo de manera escalonada: de 9 comprimidos con 200 mg de pirfenidona por dia a 6 comprimidos con 200 mg de pirfenidona por dia y 6 comprimidos con 200 mg de pirfenidona por dia a 3 comprimidos con 200 mg de pirfenidona por dia. Azuma, A. et al., Am J Respir Crit Care Med 171:1040-47 (2005) ("Estudio de Azuma "). Mas especificamente, si tras un periodo de 14 dias de observation con dosis reducida, el acontecimiento adverso persistia o aumentaba, la dosis se reducia un escalon mas -de 6 comprimidos por dia a 3 comprimidos por dia-. Si el acontecimiento adverso persistia o aumentaba a pesar de reducir la dosis a 3 comprimidos por dia, la medication en estudio se suspendia.
El estudio de Azuma revela un programa de titulacion de dosis para todos los pacientes en el que los pacientes recibieron una dosis de 200 mg de pirfenidona tres veces al dia durante los primeros dos dias; luego una dosis de 400 mg de pirfenidona tres veces al dia durante los siguientes dos dias; y luego una dosis maxima de 600 mg de
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Resumen
La presente invencion supera la necesidad clinica no cubierta proporcionando un esquema de escalada de dosis optimizado mejorado para la administration de pirfenidona, tal como se define en las reivindicaciones. El esquema de escalada de dosis de la presente invencion proporciona pirfenidona en una cantidad tal que la dosis total maxima no se alcanza durante al menos una semana. La dosis total maxima de pirfenidona no se alcanza hasta alrededor del dia 15 del tratamiento en la presente invencion. La presente invencion permite administrar una dosis maxima de 2403 mg de pirfenidona por dia a un paciente y tambien reduce la incidencia de acontecimientos adversos asociados a la administracion de pirfenidona mediante una adaptation mas precisa de la escalada de dosis al desarrollo de tolerancia en el paciente. En realidad, se ha observado que incluso cuando la dosis aumenta usando el esquema de escalada de dosis descrito en el presente documento, disminuyen los acontecimientos adversos, tal como la somnolencia.
La presente invencion proporciona pirfenidona para proporcionar un tratamiento con pirfenidona a un paciente que comprende proporcionar una dosis diaria inicial de pirfenidona al paciente en una primera cantidad durante la duration de un primer periodo de tiempo; proporcionar una segunda dosis diaria de pirfenidona al paciente en una segunda cantidad durante un segundo periodo de tiempo, y proporcionar una dosis diaria final de pirfenidona al paciente en una cantidad final durante un periodo de tiempo final tal como se define en las reivindicaciones, en el que el primero y el segundo periodo de tiempo totalizan 14 dias.
En una realization, la primera cantidad es de aproximadamente 801 mg/dia; la segunda cantidad es de aproximadamente 1602 mg/dia; y la tercera cantidad es de aproximadamente 2403 mg/dia. El primer periodo de tiempo es 7 dias; el segundo periodo de tiempo es 7 dias; y el tercer periodo de tiempo esta en el intervalo entre aproximadamente 1 dia hasta un numero ilimitado de dias. En realizaciones especificas, el tercer periodo de tiempo dura al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente un ano, al menos aproximadamente 18 meses, al menos aproximadamente 2 anos, o mas de dos anos, al menos aproximadamente 3 anos, al menos aproximadamente 4 anos, al menos aproximadamente 5 anos, o durante tanto tiempo como el tratamiento con pirferidona sea necesario.
La presente invencion proporciona tambien para su uso un envase iniciador comprendiendo cantidades de dosificacion de pirfenidona y compartimentos que separan las cantidades de dosificacion de acuerdo a una dosis diaria de pirfenidona, como se define en las reivindicaciones. Ventajosamente, los compartimentos pueden ser colocados en columnas y en filas, aunque otras disposiciones son tambien contempladas.
En una realizacion ilustrativa, el envase iniciador comprende filas designando numeros de dias y columnas separadas para el numero de veces que una dosis de pirfenidona se toma cada dia. En una realizacion, el envase iniciador puede comprender filas separadas para los dias 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, y 14 con tres columnas separadas para tres cantidades de dosificacion a tomar cada dia. En una realizacion, cada uno de los tres compartimentos para los dias 1, 2, 3, 4, 5, 6, y 7 puede contener por separado una pastilla de 267 mg de pirfenidona y cada uno de los tres
compartimentos para los dias 8, 9, 10, 11, 12, 13, y 14 pueden contener dos pastillas de 267 mg de pirfenidona. En otra
realizacion, cada panel contenido dentro del envase iniciador puede ser aproximadamente de la misma medida. El envase iniciador tiene compartimentos distribuidos de tal modo que un usuario del envase iniciador puede administrar la pirfenidona de acuerdo con el metodo de escalado de dosis ensenado por la presente invencion.
Tambien se contempla el uso de pirfenidona en la preparation de un medicamento para el tratamiento de una dolencia de fibrosis que comprende administrar pirfenidona de acuerdo con un regimen de dosificacion tal como se divulga en el presente documento.
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 muestra una estructura de una parte de un envase iniciador para la primera semana de tratamiento.
La Fig. 2 muestra una estructura de una parte de un envase iniciador para la segunda semana de tratamiento.
La Fig. 3 muestra una estructura de una parte de un envase iniciador para la tercera semana de tratamiento.
La Fig. 4 muestra un envase iniciador con multiples paneles que estan plegados.
La Fig. 5 muestra un envase iniciador con multiples paneles en una position sin plegar.
La Fig. 6 muestra otra estructura de una parte de un envase iniciador para la primera semana de tratamiento.
La Fig. 7 muestra otra estructura de una parte de un envase iniciador para la segunda semana de tratamiento.
La Fig. 8 muestra otra estructura de una parte de un envase iniciador para la tercera semana de tratamiento.
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La Fig. 9 muestra un envase iniciador con un material de cubierta que tiene tres contenedores diferentes de tal modo que un usuario pueda facilmente deslizar un contenedor fuera del material de cubierta.
La Fig. 10 muestra un envase iniciador en donde un contenedor esta sacado parcialmente fuera del material de cubierta.
La Fig. 11 muestra un contenedor que consta de un panel con una pluralidad de compartimentos para contener una cantidad de dosificacion de pirfenidona.
La Fig. 12 muestra un contenedor en donde el panel ha sido sacado fuera del contenedor.
La Fig. 13 muestra un envase iniciador con material de cubierta teniendo al menos un panel circular conteniendo pirfenidona.
La Fig. 14 muestra otra estructura de una parte de un envase iniciador circular para la primera semana de tratamiento.
La Fig. 15 muestra otra estructura de una parte de un envase iniciador circular para la segunda semana de tratamiento.
La Fig. 16 muestra otra estructura de una parte de un envase iniciador circular para la tercera semana de tratamiento.
Descripcion detallada
La presente invencion revela el uso de pirfenidona para proporcionar un tratamiento con pirfenidona a un paciente con un regimen de dosificacion creciente, como se define en las reivindicaciones, que mitiga sucesos adversos asociados al uso de pirfenidona y que se considera que se adapta mejor al desarrollo de tolerancia a efectos potencialmente adversos del medicamento con incrementos en la dosificacion. En una realizacion de la presente invencion es pirfenidona para proporcionar un tratamiento con pirfenidona a un paciente que comprende proporcionar una dosis diaria inicial de pirfenidona al paciente en una primera cantidad durante la duracion de un primer periodo de tiempo; proporcionar una segunda dosis diaria de pirfenidona al paciente en una segunda cantidad durante un segundo periodo de tiempo, y proporcionar una dosis diaria final de pirfenidona al paciente en una cantidad final durante un periodo de tiempo final tal como se define en las reivindicaciones, en el que el primero y el segundo periodo de tiempo totalizan 14 dias.
Aunque la presente divulgacion ilustra regimenes de escalado de dosis que tienen tres etapas, es tambien posible tener mas etapas en el mismo periodo de tiempo, de tal forma que la dosificacion aumente en etapas mas pequenas. Sin embargo, si se desea, cada dosis se puede aumentar mas que la dosis anterior, o la dosis puede aumentar cada dia, cada dos dias, o cada tres o cuatro dias, por ejemplo. Independientemente del tamano de la etapa de escalado de dosis, se prefiere especialmente el uso de una dosis inicial y una dosis final en las cantidades descritas a continuacion.
La primera cantidad esta en el intervalo de 700 mg/dia a 900 mg/dia. En una realizacion esta en el intervalo de 780 mg/dia a aproximadamente 820 mg/dia. En otra realizacion, la primera cantidad es de aproximadamente 801 mg/dia.
La segunda cantidad esta en el intervalo de 1500 mg/dia a 1700 mg/dia. En una realizacion, la segunda cantidad esta en el intervalo de aproximadamente 1580 mg/dia a 1620 mg/dia. En otra realizacion, la segunda cantidad es de aproximadamente 1602 mg/dia.
En una realizacion, la tercera cantidad esta en el intervalo de aproximadamente 2300 mg/dia a aproximadamente 2400 mg/dia. En otra realizacion, la tercera cantidad esta en el intervalo de aproximadamente 2380 mg/dia a aproximadamente 2420 mg/dia. En otra realizacion, la tercera cantidad es de aproximadamente 2403 mg/dia.
El primer periodo de tiempo es de aproximadamente 7 dias.
El segundo periodo de tiempo es de aproximadamente 7 dias.
En una realizacion, el primer periodo de tiempo esta en el intervalo entre aproximadamente 1 dia y un numero ilimitado de dias. Preferiblemente, el periodo final de tiempo sera sin embargo tan largo como deba ser la duracion del tratamiento con pirfenidona.
En una realizacion de la presente invencion, es pirferidona que proporciona tratamiento con pirferidona a un paciente tal como se define en las reivindicaciones comprendiendo proporcionar una dosificacion inicial diaria de pirfenidona al paciente en una cantidad de 801 mg/dia en el curso del dia 1 al dia 7; proporcionar una segunda dosificacion diaria de pirfenidona al paciente en una cantidad de 1602 mg/dia en el curso del dia 8 al dia 14; y proporcionar una dosificacion final de pirfenidona al paciente en una cantidad de 2403 mg/dia al comienzo del dia 15 y continuar con la dosificacion de 2403 mg/dia cada dia despues del dia 15.
Se administra al paciente una capsula (una dosificacion subdiaria) comprendiendo 257 mg de pirfenidona tres veces al dia en el curso del dia 1 al dia 7, para proporcionar una dosificacion diaria de 801 mg de pirfenidona; luego se administra al paciente dos capsulas (una dosificacion subdiaria) comprendiendo 267 mg de pirfenidona tres veces al dia en el curso del dia 8 al dia 14, para proporcionar una dosificacion diaria de 1602 mg de pirfenidona; y luego se
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administra al paciente tres capsulas (una subdosificacion diaria) comprendiendo 267 mg de pirfenidona tres veces al dia en el dia 15 y cada dia a partir de entonces, para proporcionar una dosificacion diaria de 2403 mg de pirfenidona donde la terapia continua despues del dia 15.
En una realizacion, una cantidad de dosis de pirfenidona se toma con alimentos. En otra realizacion, se pide al paciente que tome la dosis de pirfenidona con alimentos.
En otra realizacion de la presente invencion, la pirfenidona se proporciona en un envase de inicio que comprende pirferidona tal como se define en las reivindicaciones. Los envases de inicio son un metodo relativamente facil para singularizar, transportar, almacenar y finalmente dispensar medicamentos orales solidos. Tales envases incluyen, por ejemplo, una pieza transparente plana de plastico provista de "blisteres" o protrusiones convexas configuradas en filas y columnas. Cada uno de los blisteres o protrusiones convexas tiene la medida para recibir una cantidad de dosificacion singularizada del particular medicamento oral solido a dispensar.
Normalmente, al menos una capa de soporte esta unida a un lado receptor solido del envase blister. Esta capa es una barrera de baja fuerza de retencion. Esta capa de baja fuerza de retencion se estira a lo largo de las partes traseras de las ampollas y retiene las cantidades de dosificacion oral singularizadas individualmente selladas en cada una de las ampollas.
El suministro de medicamentos de tales envases blister es facil de entender. El consumidor presiona hacia abajo sobre una ampolla desde el lado convexo de la ampolla. Tal presion carga directamente contra la cantidad de dosificacion oral contenida en la ampolla. El medicamento solido oral singularizado se fuerza entonces a traves de la barrera de baja fuerza de retencion. Esta barrera de baja fuerza de retencion se rasga al menos parcialmente y se desprende. Durante este rasgado y desprendimiento parcial, la cantidad de dosificacion oral singularizada queda parcialmente -pero normalmente no del todo- expulsada de su blister individual. Preferiblemente, durante su expulsion parcial, el usuario recoge el medicamento oral solido y lo consume tal como se le ha indicado. El resultado es un suministro seguro y esteril del medicamento en cantidades deseadas de dosis individuales del envase blister.
El envase iniciador para su uso en la presente invencion puede comprender diversas cantidades de dosificacion de pirfenidona designadas en los blisteres u otros compartimentos individuales de tal modo que el paciente tomara la cantidad apropiada de dosis del medicamento cada dia. El envase iniciador puede comprender muchas formas diferentes. Una realizacion del envase iniciador se muestra en las Figuras 1-3. La Figura 1 muestra una porcion de un envase iniciador comprendiendo cantidades de dosificacion para la primera semana de terapia con pirfenidona. El envase iniciador (10) durante la primera semana del tratamiento puede comprender un panel (12) con una pluralidad de compartimentos (16) para contener una cantidad de dosis (18) de pirfenidona. Los compartimentos (16) se pueden colocar en modo de columna y fila como se ilustra, aunque se contemplan otras distribuciones, incluyendo tener todos los compartimentos distribuidos en una linea, o tenerlos distribuidos en un modo circular. En una realizacion donde el envase iniciador comprende columnas y filas, cada dosis diaria puede estar representada en una fila singular o una columna singular.
La Figura 2 muestra una porcion de un envase iniciador comprendiendo cantidades de dosificacion para la segunda semana de terapia con pirfenidona. El envase iniciador (20) para la segunda semana del tratamiento puede comprender un panel (22) con una pluralidad de compartimentos (26) para contener una cantidad de dosificacion (28) de pirfenidona. Los compartimentos (26) para la segunda semana de tratamiento se pueden crear para contener una mayor cantidad de pirfenidona que los compartimentos (16) para la primera semana de tratamiento. La cantidad de dosis (28) de pirfenidona para la segunda semana puede ser mayor que la cantidad de dosis (18) de la primera semana.
La Figura 3 muestra una porcion de un envase iniciador comprendiendo cantidades de dosificacion para la tercera semana de terapia con pirfenidona. El envase iniciador (30) para la tercera semana de tratamiento puede comprender un panel (32) con una pluralidad de compartimentos (36) para contener una cantidad de dosificacion (38) de pirfenidona. Los compartimentos (36) para la tercera semana de tratamiento se pueden crear para contener una mayor cantidad de pirfenidona que los compartimentos (26) para la segunda semana de tratamiento. La cantidad de dosificacion (38) de pirfenidona para la tercera semana puede ser mayor que la cantidad de dosificacion (28) de la segunda semana.
Aunque las Figuras 1-3 muestran un envase iniciador en el que un panel representa una semana de dosis, se contempla que un panel se puede construir para comprender mas o menos compartimentos. Por ejemplo, un panel se puede construir para contener cantidades de dosificacion para tres dias de tratamiento. En otra realizacion, un panel se puede construir para contener cantidades de dosificacion para seis dias de tratamiento. En otra realizacion, un panel se puede construir para contener cantidades de dosificacion para diez dias de tratamiento. Cualquier numero de dias y dosis en un solo panel es contemplado por los inventores. Preferiblemente, el envase iniciador se puede disenar de tal modo que el usuario se administre pirfenidona de acuerdo al esquema de escalada de dosis de la presente invencion.
En una realizacion, el envase iniciador comprende paneles que dan cantidades de dosificacion de pirfenidona para la
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primera semana de tratamiento y la segunda semana de tratamiento. En otra realizacion, el envase iniciador ademas comprende un panel que da cantidades de dosificacion de pirfenidona para la tercera semana de tratamiento. En otra realizacion, el envase iniciador comprende un panel o una insertion que da instrucciones a un paciente para administrate la cantidad apropiada de dosis de pirfenidona.
En una realizacion, el envase iniciador puede comprender unicamente cantidades de dosificacion para la primera semana de tratamiento y la segunda semana de tratamiento. Preferiblemente, tal envase iniciador puede comprender instrucciones para el paciente para administrarse la pirfenidona de un frasco para la terapia despues de que la escalada de la dosis ha finalizado. Se contempla que el usuario del envase iniciador continuara la terapia con pastillas de pirfenidona de un frasco despues de que la escalada de dosis se haya completado.
El tamano del envase iniciador y los paneles que comprenden el envase iniciador puede ser tipico de envases de inicio similares ya conocidos. En una realizacion preferida, cada panel dentro de un envase iniciador es de dimensiones de tamano aproximadamente parecidas a los otros paneles del envase iniciador.
En algunas realizaciones, el envase iniciador comprende una estructura unitaria, en el que la estructura unitaria comprende mas de un panel y cada panel puede comprender cantidades de dosificacion para una semana de tratamiento. En algunas realizaciones, el envase iniciador comprende un panel que tiene instrucciones impresas sobre el. La Figura 4 muestra un envase iniciador (40) con multiples paneles (42, 44, 46) que estan plegados. El envase iniciador tiene al menos una region (48) capaz de doblarse de tal modo que los paneles separados (42, 44, 46) puedan ser apilados uno sobre otro mientras el envase iniciador (40) mantiene su estructura unitaria. En algunas realizaciones, el envase iniciador puede comprender paneles (42, 44) con compartimentos para contener dosificaciones de pirfenidona. Las dosificaciones pueden ser empujadas a traves de la barrera de baja fuerza de retention en puntos (45) opuestos a la localizacion de las ampollas.
La Figura 5 muestra un envase iniciador completamente desplegado (50) comprendiendo cuatro paneles (52, 54, 56, 58). El panel de la Semana 1 (54) puede tener compartimentos (54a) que comprenden una cantidad de dosificacion (54b) de pirfenidona relacionada con la primera semana de tratamiento. El panel de la Semana 2 (56) puede tener compartimentos (56a) que comprenden una cantidad de dosificacion (56b) de pirfenidona relacionada con la segunda semana de tratamiento. Opcionalmente, puede incluirse un panel para las cantidades de dosificacion de la Semana 3. El panel de la Semana 3 (58) puede tener compartimentos (58a) que comprendan una cantidad de dosificacion (58b) de pirfenidona relacionada con la tercera semana de uso. El otro panel (52) puede ser dejado vacio o provisto con instrucciones o cualquier otro tipo de indicaciones. En algunas realizaciones, el envase iniciador (50) puede comprender un cierre adhesivo o una pegatina que sujeta el envase iniciador en forma plegada hasta que el cierre adhesivo o pegatina es roto por el usuario. El envase iniciador puede comprender regiones (55) capaces de plegarse de tal modo que los paneles separados (52, 54, 56, 58) puedan ser apilados uno sobre otro mientras el envase iniciador (50) mantiene su estructura unitaria.
En una realizacion, un panel (54) puede comprender compartimentos (54a) dando la cantidad de dosificacion (54b) para los dias 1-7 del esquema de escalada de dosis y el segundo panel (56) puede comprender compartimentos (56a) dando la cantidad de dosificacion (56b) para los dias 8-14 del esquema de escalada de dosis. En otra realizacion, se puede proporcionar ademas un tercer panel opcional (58) para comprender compartimentos (58a) dando la cantidad de dosificacion (58b) para los dias 15-2l del esquema de escalada de dosis.
La Figura 6 muestra una portion de otro envase iniciador comprendiendo cantidades de dosificacion para la primera semana de terapia usando pirfenidona. El envase iniciador (60) para la primera semana de tratamiento puede comprender un panel (62) con una pluralidad de compartimentos (66) para contener una cantidad de dosificacion (68) de pirfenidona. Los compartimentos (66) pueden ser colocados en modo de columna y fila como se ilustra, aunque otras disposiciones son tambien contempladas, incluyendo tener todos los compartimentos colocados en una linea, o tenerlos colocados de forma circular. Adicionalmente, pueden proporcionarse instrucciones en el envase iniciador (60) indicando el dia y momento apropiado en el que la cantidad de dosificacion debe ser administrada (68).
La Figura 7 muestra una porcion de otro envase iniciador comprendiendo cantidades de dosificacion para la segunda semana de terapia con pirfenidona. El envase iniciador (70) para la segunda semana del tratamiento puede comprender un panel (72) con una pluralidad de compartimentos (76) para contener una cantidad de dosificacion (78) de pirfenidona. Los compartimentos (76) para la segunda semana del tratamiento pueden ser modelados para contener una cantidad mayor de pirfenidona que los compartimentos (66) para la primera semana de tratamiento. La cantidad de dosificacion (78) de pirfenidona para la segunda semana puede ser mayor que la cantidad de dosificacion (68) de la primera semana. Adicionalmente, las instrucciones pueden proporcionarse sobre el envase iniciador (70) indicando el dia y momento apropiados en el que debiera ser administrada la cantidad de dosificacion (78).
La Figura 8 muestra una porcion de otro envase iniciador comprendiendo cantidades de dosificacion para la tercera semana de terapia usando pirfenidona. El envase iniciador (80) para la tercera semana de tratamiento puede comprender un panel (82) con una pluralidad de compartimentos (86) para contener una cantidad de dosificacion (88) de pirfenidona. Los compartimentos (86) para la tercera semana de tratamiento pueden ser creados para contener una cantidad mayor de pirfenidona que los compartimentos (76) para la segunda semana de tratamiento. La cantidad de
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dosificacion (88) de pirfenidona para la tercera semana puede ser mayor que la cantidad de dosificacion (78) de la segunda semana. Adicionalmente, puede proporcionarse instrucciones sobre el envase iniciador (80) indicando el d^a y momento apropiados en el que deba administrate la cantidad de dosificacion debiera ser administrada (88).
En algunas realizaciones, el envase iniciador puede comprender un material de envase que tenga paneles separados, en el que al menos un panel comprende una pluralidad de compartimentos para contener una cantidad de dosis de pirfenidona. En algunas realizaciones, el panel se puede incluir dentro de un contenedor con superficies externas planas de tal modo que el contenedor se puede deslizar facilmente hacia dentro y hacia fuera del material de envase. La Figura 9 muestra un envase iniciador (90) con un material de envase (98) que tiene tres contenedores diferentes (92, 94, 96) de tal modo que un usuario puede facilmente deslizarlo hacia dentro y hacia fuera del material de envase (98). En una realizacion, cada contenedor puede comprender un panel que comprende una pluralidad de compartimentos que contienen una cantidad de dosificacion de pirfenidona. En algunas realizaciones, los paneles pueden comprender ademas instrucciones o indicaciones de modo que el usuario puede administrarse pirfenidona de acuerdo al esquema de escalada de dosis. En algunas realizaciones, se puede proporcionar por separado un panel para proporcionar instrucciones o indicaciones sobre como usar el medicamento. En algunas realizaciones, las instrucciones o indicaciones se pueden proporcionar en uno o mas de los contenedores (92, 94, 96).
La Figura 10 muestra un envase iniciador (100) comprendiendo un material de envase (108) y al menos un contenedor (102). El contenedor (102) se saca parcialmente del material de envase (108) y puede comprender un panel con una pluralidad de compartimentos para contener una cantidad de dosificacion de pirfenidona. Por ejemplo, el contenedor (102) puede comprender cualquiera de los paneles mostrados en las Figuras 1-3 y las Figuras 6-8. Preferiblemente, cada panel sera aproximadamente del mismo tamano para una facil y compacta insertion dentro del material de envase (108).
La Figura 11 muestra un contenedor (110) comprendiendo un panel (112) con una pluralidad de compartimentos (116) para contener una cantidad de dosificacion (118) de pirfenidona. El panel (112) esta parcialmente extraido del contenedor (110) y se puede deslizar dentro y fuera para su facil uso. La Figura 12 muestra un contenedor (120) en el que el panel (122) que tiene una pluralidad de compartimentos (126) para contener una cantidad de dosificacion (128) de pirfenidona se ha extraido completamente del contenedor (120). Las instrucciones pueden proporcionarse en una hoja separada (124) dentro del contenedor (120) ademas del panel (122). Alternativamente, las instrucciones u otras indicaciones pueden estar impresas directamente en el contenedor (120) o el panel (122).
Una realization de la presente invention es la pirferidona para su uso en un envase iniciador comprendiendo cantidades de dosificacion de pirfenidona y compartimentos que separan las cantidades de dosificacion de acuerdo a una dosificacion diaria de pirfenidona. En una realizacion, el envase iniciador comprende una fila designando numeros de dias y columnas separadas para el numero de veces que una dosis de pirfenidona es tomada cada dia. En una realizacion, el envase iniciador puede comprender filas separadas para los dias 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14 con tres columnas separadas para tres cantidades de dosificacion a tomar cada dia. En una realizacion, cada uno de los tres compartimentos para los dias 1,2, 3, 4, 5, 6 y 7 contiene por separado una pastilla de 267 mg de pirfenidona y cada uno de los tres compartimentos para los dias 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14 contiene por separado dos pastillas de 267 mg de pirfenidona. En otra realizacion, cada semana de tratamiento puede ser designada en un panel separado. En otra realizacion, cada panel contenido dentro del envase iniciador puede ser aproximadamente del mismo tamano. En otra realizacion, el envase iniciador tiene compartimentos colocados de tal modo que un usuario del envase iniciador administrara la pirfenidona segun el metodo de escalada de dosis ensenado por la presente invencion.
En una realizacion, el envase iniciador ademas comprende filas adicionales para los dias 15, 16, 17, 18, 19, 20 y 21. En otra realizacion, cada uno de los tres compartimentos correspondiendo a los dias 15, 16, 17, 18, 19, 20 y 21contienen por separado tres pastillas de 267 mg de pirfenidona. La adicion de las filas para los dias 15, 16, 17, 18, 19, 20 y 21 es para el fin de entrenar al paciente en cuanto a la correcta cantidad de dosificacion que se necesitara despues de que el envase iniciador se termine y el paciente comience a tomar pastillas de otro origen, tal como un frasco de pastillas. Al proporcionar el envase iniciador con una tercera semana a la dosis total de pirfenidona, el paciente estara mas acostumbrado a tomar la dosis de 2,403 mg/dia desde el dia 15 y cada dia a partir de entonces como se requiera por el metodo de la terapia para pirfenidona de la presente invencion.
En otra realizacion, el envase iniciador comprende una forma circular. La Figura 13 muestra un contenedor (130) que comprende una base (138) que tiene al menos un panel (132) con una pluralidad de compartimentos (136) para contener una cantidad de dosificacion de pirfenidona. El panel (132) es de forma circular con compartimentos (136) que se extienden en un modelo radial desde el centro y en donde cada radio designa su propio dia para el tratamiento con pirfenidona. Las dosificaciones para AM, mediodia, y PM pueden estar separadas de un modo mostrado en la Figura 13. El contenedor (130) tambien comprende una tapa (139) de modo que al menos un panel (132) conteniendo pirfenidona puede ser almacenado dentro del contenedor (130) y cerrado.
La Figura 14 muestra una portion de un envase iniciador comprendiendo cantidades de dosificacion para la primera semana de terapia usando pirfenidona. El envase iniciador (140) para la primera semana de tratamiento puede comprender un panel circular (142) con una pluralidad de compartimentos (146) para contener una cantidad de dosificacion (148) de pirfenidona. Los compartimentos (146) pueden estar colocados de modo que se extiendan
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radialmente desde el centro del panel (142). El panel (142) puede comprender indicaciones informando al paciente que dosis administrate en el momento apropiado.
La Figura 15 muestra una porcion de un envase iniciador comprendiendo cantidades de dosificacion para la segunda semana de terapia usando pirfenidona. El envase iniciador (150) para la segunda semana de tratamiento puede comprender un panel (152) con una pluralidad de compartimentos (156) para contener una cantidad de dosificacion (158) de pirfenidona. Los compartimentos (156) pueden ser colocados de tal modo que se extiendan radialmente desde el centro o de modo que encajen dentro de un panel. El panel (152) puede comprender indicaciones informando al paciente que dosis administrarse en el momento apropiado.
La Figura 16 muestra una porcion de un envase iniciador comprendiendo cantidades de dosificacion para la tercera semana de terapia usando pirfenidona. El panel para la tercera semana de terapia es proporcionado de manera opcional. El envase iniciador (160) para la tercera semana de tratamiento puede comprender un panel (162) con una pluralidad de compartimentos (166) para contener una cantidad de dosificacion (168) de pirfenidona. Los compartimentos (146) pueden ser colocados de tal modo que se extiendan radialmente desde el centro del panel (162). El panel (162) puede comprender indicaciones informando al paciente que dosis administrarse en el momento apropiado.
El envase iniciador tiene compartimentos colocados de tal modo que un usuario del envase iniciador se administrara la pirfenidona de acuerdo con el metodo de escalada de dosis ensenado por la presente invencion. Por supuesto, como alternativa a los envases blister, las dosis pueden estar contenidas en cualquier otro tipo de compartimento, tal como bolsas de plastico u otros contenedores cerrados juntos en forma de libro; contenedores plasticos con tapas de apertura rapida colocados en una fila u otro modelo geometrico, o cualquiera de una amplia variedad de otros envases conteniendo dosificacion.
En una realizacion, pirfenidona para administrar tratamiento con pirfenidona a un paciente comprende inicialmente administrar inicialmente una dosis inicial predeterminada de pirfenidona al paciente y escalar la dosis administrada al paciente durante un tiempo predeterminado a una dosis completa predeterminada de pirfenidona como se define en las reivindicaciones. En algunas reivindicaciones, el tiempo predeterminado se mide a partir de la dosis de partida inicial y es 14 dias. En algunas realizaciones, la dosis inicial es de aproximadamente 801 mg/dia. En algunas realizaciones, la dosis completa es de aproximadamente 2403 mg/dia. En algunas realizaciones, las dosis se dividen en tres administraciones diarias por via oral.

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Pirfenidona para su uso en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopatica (IPF), en donde la pirfenidona es para su administracion a un paciente en un regimen de escalado de dosis inicial que comprende:
    administrar una primera dosis diaria de 700 a 900 mg/dia durante un periodo de los dias administrar una segunda dosis diaria de 1500 a 1700 mg/dia durante los dias 8 a 14;
    y
    administrar una tercera dosis diaria de 2300 a 2420 mg/dia el dia 15 durante un periodo intervalo de un dia a un numero ilimitado de dias; y
    en donde dichas dosis diarias son para tomar con alimentos.
  2. 2. La pirfenidona de acuerdo con la reivindicacion 1 para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la primera dosis diaria es de 780 a 820 mg/dia.
  3. 3. La pirfenidona de acuerdo con la reivindicacion 1 para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la primera dosis diaria es de 801 mg/dia.
  4. 4. La pirfenidona de acuerdo con la reivindicacion 1 para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, segunda dosis diaria es 1580 a 1620 mg/dia.
  5. 5. La pirfenidona de acuerdo con la reivindicacion 1 para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, segunda dosis diaria es de 1602 mg/dia.
  6. 6. La pirfenidona de acuerdo con la reivindicacion 1 para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la tercera dosis diaria es de 2380 a 2420 mg/dia.
  7. 7. La pirfenidona de acuerdo con la reivindicacion 1 para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la tercera dosis diaria es de 2403 mg/dia.
  8. 8. La pirfenidona de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior para su uso de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en donde el regimen de escalado de dosis inicial reduce la incidencia de un acontecimiento adverso asociado a la administracion de pirfenidona.
  9. 9. La pirfenidona de acuerdo con la reivindicacion 1 para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la pirfenidona esta en un envase inicial que comprende:
    un primer panel que tienen una pluralidad de conjuntos de compartimentos, proporcionando cada conjunto una primera dosis diaria de 700 a 900 mg/dia de pirfenidona para un paciente para una duracion de 7 dias; un segundo panel que tiene una pluralidad de conjuntos de compartimentos, proporcionando cada conjunto una segunda dosis diaria de 1500 a 1700 mg/dia de pirfenidona para un paciente para una duracion de 7 dias; y opcionalmente el envase inicial comprende un tercer panel que tiene una pluralidad de conjuntos de compartimentos, proporcionando cada conjunto una tercera dosis diaria de 2300 a 2420 mg/dia de pirfenidona para un paciente el dia 15 para un periodo de tiempo que esta en el intervalo de un dia a un numero ilimitado de dias;
    y/o en donde la pirfenidona para proporcionar una dosis diaria de 2300 a 2420 mg/dia de pirfenidona el dia 15 para un periodo de tiempo que esta en el intervalo de un dia a un numero ilimitado de dias no se proporciona en el envase inicial.
  10. 10. La pirfenidona de acuerdo con la reivindicacion 9 para el uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde la primera dosis diaria del envase inicial es de 780 a 820 mg/dia.
  11. 11. La pirfenidona de acuerdo con la reivindicacion 9 para el uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde la primera dosis diaria del envase inicial es de 801 mg/dia.
  12. 12. La pirfenidona de acuerdo con la reivindicacion 9 para el uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde la segunda dosis diaria del envase inicial es de 1580 a 1620 mg/dia.
  13. 13. La pirfenidona de acuerdo con la reivindicacion 9 para el uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde la segunda dosis diaria del envase inicial es de 1602 mg/dia.
  14. 14. La pirfenidona de acuerdo con la reivindicacion 9 para el uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde la tercera dosis opcional del envase inicial es de 2380 a 2420 mg/dia.
    en donde la en donde la
    1 a 7;
    de tiempo que esta en el
  15. 15. La pirfenidona de acuerdo con la reivindicacion 9 para el uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde la tercera dosis opcional del envase inicial es de 2403 mg/dia.
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