ES2583360T3 - Sales de besilato y tosilato de un derivado de dihidroquinazolina y su utilización como agentes antivíricos - Google Patents

Sales de besilato y tosilato de un derivado de dihidroquinazolina y su utilización como agentes antivíricos Download PDF

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Abstract

Sal del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4- il}acético o un solvato de la misma, seleccionada del grupo constituido por las sales de besilato cristalinas del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético, las sales de tosilato cristalinas del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4- dihidroquinazolin-4-il}acético y sus solvatos.

Description

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Por lo tanto, un objeto de la invención es también un procedimiento de purificación de ácido {8-fluoro-2-[4-(3metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético con las etapas siguientes:
5 1.) hacer reaccionar ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4dihidroquinazolin-4-il}acético con ácido bencenosulfónico o ácido toluenosulfónico en un disolvente para obtener una sal cristalina,
2.) aislar la sal obtenida en la etapa 1.), 10
3.) tratar la sal aislada en la etapa 2.) con una solución tampón a pH de 5 a 7 para liberar la forma iónica bipolar del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4il}acético y
15 4.) aislar la forma iónica bipolar obtenida en la etapa 3.) del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético.
El ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético utilizado para la preparación de las sales según la invención es conocido y puede prepararse, por ejemplo, según el 20 procedimiento descrito en el documento WO 2006/133822.
En particular, la preparación se realiza mediante la saponificación del éster de un compuesto de la fórmula (II)
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con una base. El compuesto de la fórmula (II) puede prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (III)
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en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (IV)
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El compuesto de la fórmula (III) puede prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (V)
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con oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo en presencia de una base. El compuesto de la fórmula (V) puede prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (VI)
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en la primera etapa con éster metílico del ácido acrílico en presencia de un catalizador de paladio y óleum y en la 10 segunda etapa con una base.
Los compuestos de las fórmulas (IV) y (VI) son conocidos de por sí por el experto o pueden prepararse según procedimientos habituales conocidos por la literatura.
15 La saponificación del éster de un compuesto de la fórmula (II) para dar ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético se realiza mediante reacción de un compuesto de la fórmula (II) con una base en un disolvente inerte, en un intervalo de temperatura de 18 °C hasta el reflujo del disolvente, preferentemente de 18 a 50 °C, de forma particularmente preferida a de 20 a 30 °C, a presión normal, dentro de un periodo de, por ejemplo, 0,5 a 10 horas, preferentemente dentro de un periodo de 1 a 5 horas.
20 Las bases son, por ejemplo, hidróxidos alcalinos tales como hidróxido de sodio, de litio o de potasio o carbonatos alcalinos tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio o de potasio, o alcoholatos tales como metanolato de sodio o potasio o etanolato de sodio o de potasio, estando presente la base, eventualmente, en solución acuosa.
25 Los disolventes inertes son, por ejemplo, éteres tales como 1,2-dimetoxietano, metil-terc-butil-éter (MTBE), dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terbutanol, o agua, o mezclas de disolventes.
Se prefiere hidróxido de sodio en agua y MTBE.
30 La síntesis de un compuesto de la fórmula (II) a partir de un compuesto de la fórmula (III) y un compuesto de la fórmula (IV) en presencia de una base se realiza en un disolvente inerte, en un intervalo de temperatura de 40 °C hasta reflujo del disolvente, preferentemente a reflujo del disolvente, a presión normal, dentro de un periodo de, por ejemplo, 2 a 48 horas, preferentemente dentro de un periodo de 4 a 12 horas.
35 Las bases son, por ejemplo, bases amínicas tales como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1-(3metoxifenil)piperazina o trietilamina, u otras bases tales como terc-butilato de potasio.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, clorobenceno o éteres tales como 1,2-dimetoxietano, dioxano, 40 glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter.
Se prefiere DBU en dioxano.
La conversión de un compuesto de la fórmula (V) en un compuesto de la fórmula (III) se realiza mediante reacción
45 de un compuesto de la fórmula (V) con oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, prefiriéndose el oxicloruro de fósforo, en presencia de una base en un disolvente inerte, en un intervalo de temperatura de 40 °C hasta reflujo del disolvente, preferentemente a reflujo del disolvente, a presión normal, dentro
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250 nm.
Ejemplos
5 A.) Preparación de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4dihidroquinazolin-4-il}acético. Ejemplo 1A
10 N-(2-Fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea
imagen12
Se funde 2-metoxi-5-trifluorometilfenilisocianato (78 kg) a aproximadamente 35 °C y se disuelve en ace tonitrilo (en
15 total aproximadamente 270 l), después se añade 2-fluoroanilina (39,9 kg) y se enjuaga con acetonitrilo (aproximadamente 25 l). La solución transparente resultante se agita 4 h a reflujo y después se enfría a aproximadamente 75 ºC. A esta temperatura la solución se siembra con gérmenes cristalinos del producto final deseado (200 g), se agita durante otros 15 min y después se enfría en un periodo de 3 h a 0 °C. El pro ducto cristalino obtenido se aísla mediante centrifugación, se lava con acetonitrilo frío (dos veces, aproximadamente 13 l) y
20 se seca a 45 °C en la CSV con nitrógeno de arrastre (aproximadamente 3,5 h). Se obtienen en total 101,5 kg de N(2-fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea como un sólido, correspondientes al 85,9% del valor teórico.
RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8,93 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,52 (d, 3 J = 2,3, 2H), 7,55 (d, 2 J = 7,7, 1H), 7,387,26 (m, 3H), 7,22 (d, 2 J = 8,5, 1H), 4,00 (s, 3H) ppm;
25 EM (API-ES-pos.): m/z = 409 [(M+H)+, 100%];
HPLC (procedimiento 1): TR = 22,4 y 30,6 min.
30 Ejemplo 2A
(2Z)-3-[3-Fluoro-2-({[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-fenil]acrilato de metilo
imagen13
35 En un primer reactor se disuelve N-(2-fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea (51 kg) en una atmósfera de nitrógeno en ácido acético (aproximadamente 430 l). A la solución producida se añade acrilato de metilo (20,1 kg) y la suspensión producida se agita hasta su utilización posterior. En un segundo reactor se dispone ácido acético (950 l), se añade cuidadosamente óleum (57 kg) y se disuelve acetato de paladio (II) (7 kg) en la mezcla obtenida. La
40 suspensión formada en el primer reactor se añade ahora en un periodo de aproximadamente 2 h a la mezcla presente en el segundo reactor, haciéndose fluir una mezcla del 96% de nitrógeno y el 4% de oxígeno a través de la mezcla de reacción y la mezcla de reacción obtenida se agita durante aproximadamente 18 h a temperatura ambiente. A continuación se separa por destilación una parte del ácido acético (aproximadamente 900 l), a la mezcla de reacción se añade en un periodo de aproximadamente 1 h agua (aproximadamente 500 l) y la suspensión
45 obtenida se agita durante 1 h. El sólido obtenido se separa por filtración, se lava una vez con una mezcla de ácido acético y agua (1:1) y dos veces con agua y, a continuación, se seca a aproximadamente 30 mbar y 50 °C . Así se obtienen en total 44,8 kg de (2Z)-3-[3-Fluoro-2-({[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-fenil]acrilato de
metilo como un sólido, correspondientes al 65,0% de la teoría.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9,16 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,45 (d, 1,7Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,22 (d, 8,6Hz, 1H), 6,70 (d, 16Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) ppm; 5 EM (API-ES-pos.): m/z = 429,9 [(M+NH4)+]; 412,9 [(M+H)+]
HPLC : TR = 46,4 min.
10 instrumento: HP 1100 con detección de longitud de onda variable; columna: Phenomenex-Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm x 3 mm, 3 µm; eluyente A: (1,36 g de KH2PO4 + 0,7 ml de H3PO4)/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 20% de B, 40 min 45% de B, 50 min 80% de B, 65 min 80% de B; caudal: 0,5 ml/min; temperatura: 55 °C; detección UV: 210 nm.
15 Ejemplo 3A
Éster metílico del ácido {8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acético
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20 El compuesto del ejemplo 2A (75 kg) se suspende en acetona (1600 l) y se añade DBU (5,7 kg). La suspensión resultante se calienta a reflujo y se agita 4 h a reflujo. La solución obtenida se enfría a una temperatura de camisa de 55 °C y se filtra a través de tierra de diatomeas. Una parte del disolvente se elimina por destilación de la mezcla de reacción (aproximadamente 1125 l) y el residuo remanente se enfría durante 2 h a 0 °C. El sólido produ cido se
25 separa mediante centrifugación y se lava dos veces con acetona fría (aproximadamente 15 l) y se seca a lo largo de la noche a 45 °C a presión reducida con nitrógeno d e arrastre hasta una masa constante. Así se obtienen en total 58,3 kg de éster metílico del ácido {8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4il}acético como un sólido, correspondiente al 84,1% del valor teórico.
30 HPLC (procedimiento 1): TR = 19,4 min.
Ejemplo 4A
Acido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico-éster metílico del ácido {(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)35 piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}-acético (sal 1:1) cloración/aminación/cristalización
imagen15
40 Una solución del ácido {8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acético (ejemplo 3A, 129,2 kg) en clorobenceno (800 l) se calienta a reflujo y se seca azeotrópicamente. Se añade oxicloruro de fósforo (144 kg) y la mezcla de reacción se agita 3 h a reflujo. A continuación se añade DBU (95 kg) y clorobenceno (45 1) y se agita durante otras 9 h a reflujo. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se hidroliza mediante la adición de agua, se diluye con clorobenceno (80 l) y se neutraliza con solución acuosa de
45 amoniaco (25%). Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua y el disolvente se elimina por destilación.
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El residuo remanente se disuelve en dioxano (170 l). Se añaden 3-metoxifenilpiperazina (66 kg), DBU (52 kg) y otros 90 l de dioxano y la mezcla de reacción se calienta 4 h a reflujo. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se añade acetato de etilo (1300 l), se lava 1x con agua, 3x con HCl 0,2 N y 1x con solución acuosa de NaCl y el disolvente se elimina por destilación. El residuo remanente se disuelve en acetato de etilo (800 l) y se añade a una solución de ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico (121 kg) en acetato de etilo (600 l). La mezcla resultante se agita aproximadamente 60 min a temperatura ambiente, después se siembran gérmenes cristalinos de ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico-éster metílico del ácido {(4S)-8-fluoro-2-[4-(3metoxifenil)-piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}-acético y se agita 3 días a temperatura ambiente. A continuación se enfría a 0 – 5 °C y se agita otras 3 h. La suspensión se filtr a con succión y se lava en porciones con acetato de etilo. Así se obtienen en total aproximadamente 141 kg (calculados en seco) de la sal como un sólido, correspondiente a aproximadamente el 46,2 % del valor teórico a lo largo de tres etapas (cloración, aminación y cristalización) con respecto al racemato.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,90 (d, 2J = 7,8, 4H), 7,56 (d, 2J = 8,3, 1H), 7,40 (d, 2J = 7,8, 4H), 7,28-7,05 (m, 4H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,45 (d, 2J = 8,3, 1H), 6,39-6,36 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,94 (m, 1H), 4,03 (c, 2J = 7,1, 2H), 3,83 (s ancho, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,47-3,36 (m, 8H y agua, 2H), 2,98-2,81 (m, 5H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,41 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,18 (t, 2J = 7,2, 3H) ppm;
HPLC (procedimiento 1): TR = 16,6 y 18,5 min.
Ejemplo 5A
Acido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico-éster metílico del ácido {(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}-acético (sal 1:1) / recristalización
Se suspende ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico-éster metílico del ácido (S){(4S)-8-fluoro-2-[4-(3metoxifenil)-piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}-acético (sal 1:1) (141 kg, calculado en forma seca) en acetato de etilo (1400 l) y se disuelve por calentamiento a reflujo (77 ºC). La solución se filtra y se enfría lentamente a temperatura ambiente. A este respecto se realiza una cristalización espontánea. La suspensión se agita 16 h a TA, a continuación se enfría a 0-5 °C y se agita otras 3 h. La suspensión s e filtra con succión y se lava con acetato de etilo frío. Los cristales se secan 16 h al vacío a aproximadamente 40 °C. Así se obtienen en total 131,2 kg de la sal como un sólido, correspondientes al 93, 0 % del valor teórico.
HPLC (procedimiento 1): TR = 16,9 y 18,8 min.
HPLC (procedimiento 3): 99,9 % de exceso enantiomérico (e.e.).
Ejemplo 6A
Ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4il}acético
imagen16
Una mezcla de ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico-éster metílico del ácido {(4S)-8-fluoro-2-[4-(3metoxifenil)-piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}-acético (sal 1:1) (30,8 kg), hidrogenocarbonato de sodio (16,4 kg) y agua (315 l) se agita con MTBE (160 l). Las fases se separan y la fase orgánica se trata con 35 l de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio aproximadamente al siete por ciento. Las fases se separan y a la fase orgánica se añaden 125 l de una solución acuosa de hidróxido de sodio aproximadamente al cuatro por ciento. La mezcla de reacción se calienta a reflujo, el disolvente se destila cuidadosamente hasta que se agote y el contenido del reactor se agita a continuación otras 5 h a 55 -60 °C. A la mezcla de reacción se añade después a 22 °C MTBE (1 60 l) y agua (65 l) y se agita. Las fases se separan y la fase orgánica se extrae con una solución de cloruro de sodio acuosa a aproximadamente el 7 % (30 l). Las fases acuosas reunidas se agitan con agua (25 l) y MTBE (160 l) el valor del pH se ajusta con ácido clorhídrico aproximadamente
1 N a aproximadamente 6,5. La fase orgánica se separa, el disolvente se destila cuidadosamente hasta que se agote y el residuo se disuelve en acetona (aproximadamente 75 l). Se lleva a cabo un intercambio de disolvente a acetona (6 procesos de destilación con aproximadamente 130 l en cada caso). El producto objetivo se precipita a continuación mediante la adición de agua, se aísla por centrifugación y se seca en una secadora de vacío. Así se
5 obtienen en total 16,5 kg del ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético como un sólido amorfo, que corresponden al 96,4 % del valor teórico.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,53 (d, 2 J = 8,4, 1H), 7,41 (brs, 1H), 7,22 (d, 2J = 8,5, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,45 (dd, 2J = 8,2, 3J = 1,8, 1H), 6,39-6,34 (m, 2H), 4,87 (t, 2J = 7,3, 1 H), 3,79 (s ancho, 3H), 3,68 (s, 10 3H), 3,50-3,38 (m, 4H), 2,96-2,75 (m, 5H), 2,45-2,40 (m, 1H) ppm;
EM (API-ES-neg.): m/z = 571 [(M-H), 100 %];
HPLC (procedimiento 1): TR = 15,1 min; 15 HPLC (procedimiento 2): 99,8 % de e.e.; Pd (ICP): < 1 ppm.
B.) Ejemplos de formas de realización
20 Ensayos de cristalización
Se llevaron a cabo ensayos de cristalización para la detección de una sal cristalina adecuada de ácido {8-fluoro-2-[4(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético. Los ensayos de cristalización se realizaron partiendo de ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5
25 (trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético y el ácido correspondiente o bien mediante formación de una suspensión en el disolvente indicado en cada caso durante una semana a 20 °C o bien mediante una crist alización mediante enfriamiento/evaporación partiendo de una solución, que se mantuvo durante 4 horas a 50 °C, s eguida por un enfriamiento lento a 20 °C con una velocidad de 3 °C/hora.
30 Los resultados de los ensayos de cristalización se indican a continuación en la tabla 1, en la que la abreviatura API representa ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4dihidroquinazolin-4-il}acético.
“API" es el acrónimo de "active pharmaceutical ingredient" (ingrediente farmacéuticamente activo en inglés). 35 Tabla 1
Ensayos de cristalización utilizando contraiones ácidos
Contraiones
Relación API: contraiones Procedimiento Disolvente Resultado (XRPD)
HCl
1:2 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido cítrico
1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido fosfórico
1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido glucónico
1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido láctico
1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido maleico
1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido succínico
1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido sulfúrico
1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Contraiones
Relación API: contraiones Procedimiento Disolvente Resultado (XRPD)
Ácido tartárico
1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido benzoico
1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido fumárico
1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido maleico
1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido metanosulfónico
1:1 Enfriamiento Formación de una suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Lo que es llamativo en estos experimentos, es que se ha demostrado en general que es extraordinariamente complicado preparar sales de ácido cristalinas de ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}-acético, fracasando la cristalización por lo menos de forma inicial
5 completamente. En el transcurso del desarrollo posterior se ha encontrado, no obstante, que las sales cristalinas pueden obtenerse tanto de ácido bencenosulfónico como también de ácido toluenosulfónico. Se ha demostrado, a este respecto, que las sales de besilato y de tosilato halladas pueden prepararse fácilmente y con una alta pureza. Además se ha demostrado con los difractogramas de rayos X que estas sales cristalizan sin incorporar moléculas de disolvente.
10
Ejemplos de formas de realización
Ejemplo 1
15 Sal de besilato del ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4dihidroquinazolin-4-il}acético
Se disuelven 235,00 (0,41 mol) de ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético (ejemplo 6A) en 1645 ml de acetona y a la mezcla obtenida se 20 añaden 16,45 ml de agua. La solución amarillenta resultante se filtró y se añadieron 64,92 g (0,41 mol) de ácido bencenosulfónico como un sólido en porciones. La solución obtenida se calentó a aproximadamente 40 °C y se añadieron a esta temperatura gérmenes cristalinos adecuados. La solución resultante se deja enfriar con agitación a temperatura ambiente y la suspensión obtenida se enfría a 0-5 °C y se agita a esta temperatura durante otras 2 h. El sólido obtenido se separa mediante filtración, se lava 2x con acetona (100 ml, 0 °C) y se seca a 60 °C hasta peso
25 constante. De esta forma se obtienen en total 243,87 g (81,4% del valor teórico) del compuesto objetivo.
Del sólido cristalino obtenido en el ejemplo 1 se registró en un difractómetro de polvo de Siemens D5000 en las condiciones siguientes un difractograma de XRD de polvo, que se representa en la figura 1.
30 Los listados de picos para la sal del ejemplo 1 y para la sal del ejemplo 2 se muestran en la tabla 2 siguiente.
Condiciones de medición
Ánodo de cobre (longitud de onda: 1,5418 Å)
35 Tensión: 4000 V, corriente: 30 mA Monocromador de grafito secundario, Divergencia variable (dependiente de theta) y apantallamiento antidifusión Apertura del detector: 0,2 mm 6 x 10 mm de superficie de muestra eficaz
40 Barrido 0,02°(2 theta), 2 s.
Ejemplo 2
Sal de tosilato del ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,445 dihidroquinazolin-4-il}acético.
Se disuelven 235,00 (0,41 mol) de ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5
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