RS54989B1 - Besilatne i tosilatne soli derivata dihidrokinazolina i njihova upotreba kao antivirusnih agenasa - Google Patents

Description

[0001 jOvaj pronalazak se odnosi na soli !8-iluoro-2-[4-(3-metoksifenir)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]-3.4-dihiđrokinazolin-4-il}sirćetne kiseline i njihove solvate.

[0002] Pronalazak se dalje odnosi na metode za njihovu proizvodnju, na njihovu upotrebu u metodima lečenja i/ili sprečavanja oboljenja, naročito virusnih infekcija, kao i na njihovu upotrebu u proizvodnji lekova za upotrebu u metodima lečenja i/ili sprečavanja virusnih infekcija, naročito u metodima lečenja i/ili sprečavanja citomegalovirusnih infekcija ili infekcija nekim drugim predstavnikom grupe Herpesa viridae.

[0003] {8-0uoro-2^4-(3MTietoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-il j sirćelna kiselina je poznata, na primer, iz WO 2004/096778; nju su razvili autori ove prijave kao obećavajućeg kandidata za antivirusno aktivnu supstancu. naročito za borbu protiv infekcija izazvanih humanim citomegalovirusom (HCMV). U postupku razvijanja, međutim, pokazalo se da je krajnje komplikovano dobiti ovo jedinjenje u kristalnom obliku, bilo kao cviter jon ili u obliku soli. i do danas se razvoj odvija korišćenjem cviter jona u amorfnom obliku. Naročito za prečišćavanje aktivnog sastojka, ali i za njegovu upotrebu u lekovima, bilo bi poželjno dobiti kristalne soli |8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]0-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-iljsirćetne kiseline koje bi se mogle proizvodili lako i sa velikim prinosom.

[0004]Jedan predmet ovog pronalaska je. dakle, da se opišu soli !8-t1uoro-2-[4-(3-metoksilenir)piperazin-l-il|-342-mtHoksi-5-(trifluorometii)fenil]Oi,4-dihidrokinazolin-4-iljsirćetne kiseline sa kojima se mogu dobiti kristalni proizvodi. Konkretno, ovi kristalni proizvodi bi trebalo da ispoljavajii visok nivo čistoće i da se lako proizvode. Bilo bi naročito poželjno kad bi proizvodi mogli da budu dobijeni tako da su uglavnom ili potpuno oslobođeni rastvarača.

[0005] Iznenađujuće, nedavno je otkriveno da |8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(trinuorometil)fenilj-3,4-dihidrokinazolin-4-ilJsirćetna kiselina formira dobro definišane kristalne soli sa besilatnim i tosilatnim anjonima. Još je otkriveno da se ove soli mogu lako proizvoditi sa visokim nivoom čistoće i da one kristališu bez rastvarača.

[0006]Predmet ovog pronalaska, dakle, uključuje kristalne besilatne soli i kristalne tosilatne soli {8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-I-ilj-3-[2-metoksi-5-(trinuorometil)fenirj-3.4-dihidrokinazolin-4-ilj sirćetne kiseline i njihove solvate.

[0007] Unutar opsega ovog pronalaska, besilatne i tosilatne soli ]8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(trifliiorometil)fenil]-3,4-dihidrokinazolin-4-iljsirćetne kiseline su adukti reakcije |8-nuQro-2-|4-(3-metoksifenil)pipera?:in-l-ir|-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)feniI|-3.4-dihidrokinazolin-4-il Jsirćctnc kiseline sa benzensulfonskom kiselinom ili toluensulfonskom kiselinom. J8-iluoro-2-|4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]o-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenilJ-3.4-dihidrokinazolin-4-iljsirćetna kiselina i besilatni il tosilalni joni suprotnog naelektrisanja mogu zbog toga da budu prisutni u bilo kom odnosu. Međutim, poželjan je odnos cei ih brojeva (npr. 1:1. 1:2. 1:3. 3:1. 2:1). Soli se. prema tome. mogu proizvoditi putem direktnih reakcija !8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(lrinuorometir)fenilj-3.4-dihidrokinazolin-4-Ujsirćetne kiseline sa benzensulfonskom kiselinom ili toluensulfonskom kiselinom ili proizvodnjom neke druge kisele soli |8-nuoro-2-|4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(trilluorometil)fenil]-3,4-dihiđrokinazolin-4-iI;sirćetne kiseline, kojoj se zatim izmeni jon suprotnog naelektrisanja.

[0008] Termin"kristalni proizvod" u kontekstu ovog pronalaska odnosi se na besilate S(+)-[8-nuoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il|o-[2-metoksi-5-(trinuorometil)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-il} sirćetne kiseline i tosilate S(+)-J8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(tritluorometil)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-ilJ sirćetne kiseline koji. u difrakcionoj analizi X-zracima. pokazuju karakteristične pikove, kao sto je prikazano na SL. 1 i 2 ili slične pikove.

[0009| Termini "visoka čistoća, čistoća i čist", u vezi sa besilatom S(+)-(8-fluoro-2-[4-(3-metoksifeniI)pipcrazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenilj-3.4-dihidrokinazolin-4-iljsirćetne kiseline i tosilatom S(+)-{8-tluoro-2-f4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5- {trifluoromelil j fen i I ]-3,4-d i h i clroki nazo 1 i n-4-i IJ sirćetne kiseline prema pronalasku, označavaju njihovo prisustvo kao supstance u smesi supstanci sa ukupnim sadržajem od

<0.1%. poželjno<<>0.08%. a najpoželjnije <0.05% poznatih nečistoća u njima, di-p-toluoil-D-vinske kiseline i/ili S-kinazolin piperazina. i/ili kinazolin etil estra i/ili kinazolin dipiperazina i/ili nespecifičnih nečistoća u njima kad se meri pomoću HPLC prema Metodu 4 (vidi primerne oblike C).

[001 Oj Unutar opsega ovog pronalaska, termin sol vat i se odnosi na one oblike soli {8-fluoro-2-|4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(trinuorometil)fenirj-3.4-dihidrokinazolin-4-iljsirćetne kiseline koje formiraju kompleks preko koordinacije sa molekulima rastvarača. Hidrati su poseban vid sol vata u kojima se koordinacija vrši sa vodom.

[00111 Unutar opsega ovog pronalaska. monobesilatna so [8-nuoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-{trifliKironietil)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-iljsirćetne kiseline je poželjna. Poželjna je. unutar opsega ovog pronalaska, i monotosilatna so

{8-niioro-2-[4-(3-metoksirenil)piperazin-1 -ti |-3-|2-meioksi-5-(tHnuoromctil)rcniI]-3.4-đihiđrukinazolin-4-ilJ sirćetne kiseline.

[0012]Poželjna je, unutar opsega ovog pronalaska, i bcsilatna so J8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l 41]-342-meUiksi-5-(trilluoronietil)renil]-3.4-dihidrokinazolin-4-iljsirćetne kiseline koja pokazuje karakteristične pikove na oko 6.9. 10.1 i 22.2 stcpena 2teta u rendgenskom difraktogramu praha (XRD).

[0013]Takođe je poželjna unutar opsega ovog pronalaska tosilatna so |8-l1uoro-2-[4-(3-metoksitenil)piperazin-l-ilj-3-|2-metoksi-5-(trinuorometil)lenil]-3.4-dihidrokinazoIin-4-iljsirćetne kiseline koja pokazuje karakteristične pikove na oko 6.9 i 20.7 stepeni 2teta u rendgenskom difraktogramu praha (XRD).

[0014]Kao što stručnjak odmah može da vidi. |<S-nuoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil |-3.4-dihidrokinazolin-4-il ] sirćetna kiselina ima stereocentar na ugljeniku na 4. položaju u dihidrokinazolinskom prstenu. Unutar opsega ovog pronalaska, naročito je poželjno da ovaj ugljerrik ima S4;onfiguraciju.

[0015] Soli prema pronalasku se uopšteno proizvode reagovanjem ;8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l -il]-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil |-3,4-dihidrokinazolin-4-iljsirćetne kiseline ili njene bazne soli sa benzensulfonskom kiselinom ili toluensulfonskom kiselinom u rastvaraču.

[0016|Termin"laka proizvodnja" u kontekstu ovog pronalaska odnosi se na đobijanje kristalnih proizvoda besilata S( + )-184luoro-2-[4-(3-metoksilenil)piperazin-1 -iI ]-3-| 2-metoksi-5-{trinuorometil)fenil]-3.4-dihidiokinazolin-4-il!sirćetne kiseline i tosilat S(+)-18-f1uoR>2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-ilj-3-[2-nietoksi-5-(trinuorometil)fenill-3.4-dihidrokinazolin-4-il}sirćetne kiseline putem gore opisane reakcije (+')- {8-lluoro-2-|4-{3-metoksiftMiil)piperazin-l-il]-342-metoksi-5-(triniKiro-metil)fenil|-3.4-dihidrokinazoiin-4-iljsirćetne kiseline ili njene bazne soli sa proporcionalnim količinama benzensulfonske kiseline ili toluensulfonske kiseline u rastvaraču.

[0017]Moguća je i reakcija kisele soli J8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-ilj-3-|2-metoksi-5-(trinuorometil)fenil|-3.4-dihidrokinazolin-4-il! sirćetne kiseline, koja nije besilatna ili tosilatna so. sa izvorom besilatnih ili tosilatnih anjona u rastvaraču.

[0018]Konkretno, gore pomenute reakcije uključuju upotrebu smese vode i bar jednog (Ci-C(,)alkanona u svojstvu rastvarača.

[0019]Predmet ovog pronalaska, dakle, uključuje i metođ za proizvodnju besilatne soli ili tosilatne soli |8-fluoro-2-[4-(3Hiietoksifenil)piperazm-l -il|-3-|2-metoksi-5-{trifIuorometiI)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-iI}sirćetne kiseline koji ima sledeće korake: a. ) rastvaranje {8-fluoro-2-|4-{3-metoksifenil)piperazin-l -il]-342-meloksi-5-(tri-nuorometil)fenil]-3,4-dihidrokinazolin-4-il J sirćetne kiseline ili njenog solvata u smesi vode i bar jednog (CrCf,)alkanona. ako je potrebno, uz zagrevanje: b. ) dodavanje benzensulfonske kiseline ili toluensulfonske kiseline u rastvor dobijen u koraku a.): c. ) hlađenje rastvora dobijenog u koraku b.) da bi se inicirala kristalizacija soli ili solvata soli; d. ) izdvajanje iskristalisane soli ili njenog solvata dobijenog u koraku c.) i e. ) sušenje soli ili solvata dobijenog u koraku d.).

[0020]Soli prema pronalasku dobijene na ovaj način mogu. po potrebi, dalje da se obrađuju, npr. da se rekristališu ili mikronizuju. da bi se njihove fizičke osobine dalje prilagodile namenjenoj upotrebi.

100211Soli prema pronalasku se takođe poželjno koriste za prečišćavanje (8-fluoro-244-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(trinuorometil)fenil]-3.4-dihidrokinazo]in-4-il} sirćetne kiseline. U ovom cilju. {8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluoromelil)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-il] sirćetna kiselina koju treba prečistiti reaguje u rastvaraču sa benzensulfonskom kiselinom ili toluensulfonskom kiselinom, izoluje se dobijena kristalna so i cviter jonska forma (8-tluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]-3.4-đihiđrokinazolin-4-il J sirćetne kiseline se ponovo oslobađa tretiranjem soli puferskim rastvorom na pl 1 u opsegu od 5 đo 7.

[0022]Predmet ovog pronalaska je. dakle, i metod za prečišćavanje j8-t1uoro-2-|4-{3-metoksifenil)piperazin-l-in-3-[2-meloksi-5-(trifluorometii)fenil]-3.4-đihidrokinazolin-4-iljsirćetne kiseline koji ima sledeće korake: 1. ) reagovanje j 841uoro-2-[4-(3-metoksilenil)piperazin-1 -i!|-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-il J sirćetne kiseline u rastvaraču sa benzensulfonskom kiselinom ili toluensulfonskom kiselinom da bi se dobila kristalna so; 2. ) izolovanje soli dobijene u koraku 1.}; 3. ) tretiranje izolovane soli dobijene u koraku 2.) puferskim rastvorom na pH u opsegu od 5 do 7 da bi se oslobodila cviter jonska forma }8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l -il]-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]-3.4-đihidrokinazolin-4-ilJsirćetnc kiseline i 4). izolovanje cviter jonske forme ,'8-nuoro-2-j4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il|-3-[2-metoksi-5-(trinuorometil)fenir]-3.4-dihidrokinazoiin-4-il \ sirćetne kiseline dobijene u koraku 3.).

[0023]j8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenill-3.4-dihidrokinazolin-4-ilJsirćetna kiselina, koja se koristi za dobijanje soli prema pronalasku, je poznata i može se dobiti, na primer, metodom opisanim u VVO 2006/133822.

[0024|Dobijanje se konkretno odvija saponifikacijom estra jedinjenja koje ima formulu (II)

sa bazom.

[0025]Jedinjenje koje ima formulu (II) se može proizvesti reagovanjem jedinjenja koje ima formulu (III) sa jedinjenjem koje ima formulu (IV) u prisustvu baze

[0026]Jedinjenje koje ima formulu (III) se može dobiti reagovanjem jedinjenja koje ima formulu (V)

sa fosfor oksihloridom. fosfor trihloridom ili fosfor pentahioridom u prisustvu baze.

[0027] Jedinjenje koje ima formulu (V) se može dobiti reagovanjem jedinjenja koje ima formulu (VI)

u prvom koraku sa metil estrom akrilne kiseline u prisustvu paladijumskog katalizatora i ulja. a u drugom koraku sa bazom.

[0028] Jedinjenja koja imaju formule (IV) i (VI) su u principu poznata stručnjaku ili se mogu dobiti uobičajenim metodima poznatim iz literature.

[0029] Saponifikacija estra jedinjenja koje ima formulu (II) da bi se formirala j 8-fiiioio-2-| 4-(3-metoksifeniI)piperazin-l-il]-3-[2-metok^^

iljsirćetna kiselina se postiže reagovanjem jedinjenja koje ima formulu (II) sa bazom u inertnom rastvaraču. u opsegu temperature od I 8°C sve do refluksa rastvarača. požel jno na I 8 do 50°C. poželjnije na 20 do 30°C\ na normalnom pritisku, u okviru perioda od. na primer. 0.5 do 10 sati, poželjno u okviru 1 do 5 sati.

[0030] Baze su, na primer. hidroksidi alkalnih metala, kao što je natrijum. litijum ili kalij um hidroksid, ili karbonati alkalnih metala, kao što je cezijum karbonat, natrijum ili kalij um karbonat, ili alkoholati kao što je natrijum ili kalij um metanolat. ili natrijum ili kalij um etanolat. gde baza može biti prisutna u vodenom rastvoru.

[00311 Inertni rastvarači su. na primer, etri. kao što je 1.2-dimetoksietan. metil/e/r-butil etar (MTBE), dioksan. tetrahidrofuran, glikol dimetil etar ili dietilen glikol dimetil etar. alkoholi

kao što je metanol. etanol. n-propanol. izo-propanol. n-butanol ililere-butanol. ili voda. ili smese rastvarača.

[0032] Natrijum hidroksid u vodi i MTBEi su poželjni.

[0033] Sinteza jedinjenja koje ima formulu (II) iz jedinjenja koje ima formulu (III) i jedinjenja koje ima formulu (IV). u prisustvu baze. se odvija u inertnom rastvaraču. u opsegu temperature od 40°C sve do refluksa rastvarača. poželjno na refluksu rastvarača. na normalnom pritisku, u okviru, na primer. 2 do 48 sati. poželjno u okviru 4 do 12 sati.

[0034] Baze su. na primer. aminske baze kao sto je 1.8-diazabiciklo[5.4.()jundek-7-en (DBU). !-(3-metoksifenil)piperazin ili trietiiamin. ili druge baze kao što je kalijum lerc-butilat.

[0035] Inertni rastvarači su, na primer. hlorobenzen ili etri ao što je 1.2 dimetoksietan. dioksan. glikol dimetil etar ili dietilen glikol dimetil etar.

[0036] DBU u dioksanu je poželjan.

[0037] Konverzija jedinjenja koje ima formulu (V) u jedinjenje koje ima formulu (III) se odvija reagovanjem jedinjenja koje ima formulu (V) sa fosfor oksihloridom. fosfor trihloridom ili fosfor pentahloridom; sa fosfor oksihloridom je poželjno, u prisustvu baze u inertnom rastvaraču, u opsegu temperature od 40°C pa sve do refluksa rastvarača, poželjno na refluksu rastvarača, na normalnom pritisku, u okviru, na primer I do 48 sali. poželjno u okviru 2 do 12 sati.

[0038] Baze su. na primer. amini kao što je 1.8-điazabiciklo|5.4.0]undek-7-en (DBU). piridin ili trietiiamin. ih druge baze kao što je kali jum terc-butilat.

[0039] Inertni rastvarači su. na primer. ugljovodonici kao što je benzen. ksilen. toluen ili hlorobenzen.

[0040jDBU u hlorobenzenu je poželjan.

[0041]Konverzija jedinjenja koje ima formulu (VI) u jedinjenje koje ima formulu (V) se odvija, u prvom koraku, reagovanjem jedinjenja koje ima formulu (VI) sa metil estrom akrilne kiseline u prisustvu paladijumskog katalizatora i ulja u rastvaraču, u opsegu temperature od 0°C do 40°C. poželjno na sobnoj temperaturi, a u drugom koraku, reagovanjem sa bazom u inertnom rastvaraču. u opsegu temperature od 40°C pa sve do refluksa rastvarača, poželjno na refluksu rastvarača. na normalnom pritisku, u okviru, na primer. I do 48 sati. poželjno u okviru 2 do 12 sati.

[0042]Paladijumski katalizatori u prvom koraku su. na primer. paladijum(ll) acetat. bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0). bis(tris(o-tolil)fosfin)paladijum-(ll)-hlorid. ili paladijumski katalizator napravljen iz bis(acetonitril)dihloropaladijum ili paladijum(ll) acetata i liganda. na primer. tris(o-toliI)fostlna, infenilfosfina ili difenilfosfino ferocena.

[0043]Rastvarači u prvom koraku su. na primer. organske kiseline kao što je sirćetna kiselina ili propionska kiselina.

[0044|Paladijum(II) acetat u sirćetnoj kiselini je poželjan.

[0045|Baze u drugom koraku su. na primer. DBU. trietiiamin ili diizopropiletilamin.

[0046| Inertni rastvarači u drugom koraku su, na primer, etri kao šio jc 1.2-dimetoksietan. dioksan, glikol dimetil etar ili dietilen glikol dimetil etar, ugljovodonici kao što je benzen. ksilen ili toluen. ili drugi rastvarači kao što je izobutironitril, acetonitril. aceton, nitrobenzen. dimetilformamid, dimetilacetamid. dimetilsulfoksid ili N-metilpirolidon.

[0047]DBU u acetonu je poželjan.

[0048]Dobijanje (8-fliioro-2-[4-(3-metoksirenil)piperazin-l-il|-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)feni]]-3.4-dihidrokinazolin-4-il) sirćetne kiseline koja se koristi za dobijanje soli prema pronalasku je opisano detaljnije kroz primere. na sledećem dijagramu sinteze I. Ovaj dijagram sinteze nije ništa drugo nego primer i ni na koji način ga ne treba razumeti kao ograničavajući.

Dijagram .sinteze 1

I0049JKao što već pomenuto gore, [8-nuoro-2-[4-{3-metoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihicirokinazolin-4-il!sirćetna kiselina se poželjno koristi u vidu S-enantiomera. Ovaj S-enantiomer se može dobiti kao što je pokazano, na primer. na sleđećem dijagramu sinteze 2.

Dijagram sinteze 2

[0050)vSoii prema pronalasku ispoljavaju antivirusno dejstvo na predstavnike grupe Herpes viridae (virusi herpesa), iznad svih. na citomegaloviruse (CMV). naročito na humani citomegalovirus (HCMV). Zato su pogodne za metode lečenja i/ili sprečavanja oboljenja, naročito infekcija virusima, pogotovo virusima o kojima se ovde govori i infektivnih oboljenja koja oni izazivaju. Pod virusnom infekcijom se podrazurneva i infekcija virusom i oboljenje prouzrokovano infekcijom virusom.

[0051 j Zbog svojih svojstava i karakteristika, soli prema pronalasku se mogu koristiti za proizvodnju lekova koji su pogodni za upotrebu u metodima lečenja i/ili sprečavanja oboljenja, naročito virusnih infekcija.

[0052] Mogu se pomenuti sledeće oblasti indikacija, u svojstvu primera: 1) lečenje i sprečavanje HCMV infekcija kod pacijenata sa AIDS-om (retinitis.

pneumonitis. gastrointestinalne infekcije):

2) lečenje i sprečavanje citomegalovirusnih infekcija kod pacijenata sa transplantatima

kostne srži i organa, koji su često u kontaktu sa životno ugrožavajućim HCMV pneumonitisom ili eneefalitisom, kao i gastrointestinalnim i sistemskim HCMV infekcijama:

3) lečenje i sprečavanje HCMV infekcija kod novorođenčadi i dece:

4) lečenje akutne HCMV infekcije kod trudnih žena:

5) lečenje HCMV infekcija kod pacijenata sa imunosupresijom koji pate od kancera i

koji su na terapiji kancera:

6) lečenje HCMV-pozitivnih pacijenata sa kancerom sa ciljem smanjenja

napredovanja tumora u kojima posreduje HCMV (cf. J. Cinatl, et aL FEMS Microbiology Revievvs 2004. 28, 59-77).

[0053] Soli prema pronalasku se poželjno koriste za pravljenje lekova koji su pogodni za upotrebu u metodima sprečavanja i/ili lečenja infekcija predstavnikom grupe Herpes viridae. naročito citomegalovirusom. još pre humanim citomegalovirusom.

[0054| Zbog svojih farmakoloških svojstava i karakteristika, soli prema pronalasku se mogu koristiti same i. po potrebi, i u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama. naročito antivirusntm supstancama. kao što su. na primer. valganciklovir, ganciklovir. valaciklovir. aciklovir. foskarnet. cidofovir i srodni derivati, u metodima lečenja i/ili sprečavanja virusnih infekcija, pogotovo infekcija HCMV-om.

10055] Još jedan predmet ovo pronalaska je upotreba soli prema pronalasku u metodu lečenja i/ili sprečavanja oboljenja, poželjno virusnih infekcija, naročito infekcija humanim citomegalovirusom (HCMV) ili nekim drugim predstavnikom grupe Herpes viridae.

[0056] Još jedan predmet ovo pronalaska je upotreba soli prema pronalasku u metodima lečenja i/ili sprečavanja oboljenja, naročito ranije pomenutih oboljenja.

[0057] Još jedan predmet ovo pronalaska je upotreba soli prema pronalasku za proizvodnju leka za upotrebu u metodima lečenja i/ili sprečavanja oboljenja, naročito ranije pomenutih oboljenja. [0058J Još jedan predmet ovo pronalaska je metod lečenja i/ili sprečavanja obol jenja, naročito ranije pomenutih oboljenja, korišćenjem antivirusno efektivne količine soli prema pronalasku.

[0059] Soli prema pronalasku mogu biti efektivne sistematski i/ili lokalno. U tu svrhu one se mogu davati na pogodan način, kao što je oralno, parenteralno. pulmonalno. nazalno, sublingvalno. lingvalno. bukalno. rektalno. dermalno. transdermalno. konjunktivno. otički ili kao implant ili stent.

[0060] Soli prema pronalasku se mogu davati ti pogodnim oblicima za ove puteve administracije.

[0061]Sredstva administracije koja funkcionišu u skladu sa stanjem u struci i koja oslobađaju soli prema pronalasku brzo i/ili u modifikovanom obliku su pogodna za oralnu administraciju: navedena sredstva administracije sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska u kristalnoj i/ili amorfizovanoj i/ili rastvorenoj formi, kao što su tablete (neobložene ili obložene tablete, na primer. sa oblogom koja je otporna na gastrične tečnosti ili sa oblogama koje se sporo rastvaraju ili su nerastvorljive i koje kontrolišu oslobađanje jedinjenja iz ovog pronalaska), tablete ili oblici prevučeni filmom/slični vaflu koji se brzo rastvaraju u ustima, oblici prevučeni fihnom/liofilizati. kapsule (na primer. tvrde ili meke želatinske kapsule), tablete obložene šećerom, granule, peleti. prahovi, emulzije, suspenzije, acrosoli ili rastvori.

[0062] Parenteralna administracija se može raditi zaobiilaženjern koraka resorpcije (npr.. intravenozno, intraarterijalno. intrakardijalno. intraspinalno ili intralumbalno) ili uključivanjem resorpcije (npr.. intramuskularno. subkutano. intrakutano. perkutano ili intraperitonealno). Za parenteralno davanje, pogodne forme administracije uključuju preparate za injekcije i infuzije u vidu rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata ili sterilnih prahova.

[0063| Za ostale puteve administracije, na primer. lekovi za inhalaciju (između ostalih, prahovi za inhaliranje. nebulizeri). kapi za nos. rastvori za nos. sprejevi za nos su pogodni, kao i lingvalno. sublingvalno ili bukalno administrirane tablete, lekovi prevučeni filmom/slični vaflu ili kapsule, supozitorije. preparati za uho ili oko. vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni. smese koje se promućkaju), lipofilne suspenzije, pomade. kremovi. transdermalni terapijski sistemi, mleko. paste. pene. puderi, implanti ili stentovi.

[0064] Soli prema pronalasku se mogu pretvoriti u inđikovane oblike za primenu. To se može uraditi na konvencionalan način mešanjem sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim ekseipijentitnn. Ovi ekscipijenti uključuju nosače (na primer, mikrokristalnu celulozu, laktozu. manitol). rastvarače (npr. tečne polietilen glikole). emulzifikatore i đisperzante ili agense za kvašenje (na primer. natrijum dodceil sulfat, polioksisorbitan oleat). veziva (na primer. polivinilpirolidon). sintetičke i prirodne polimere (na primer. albumin). stabilizatore (npr. antioksidanse kao što je askorbinska kiselina), boje (npr. neorganske pigmente kao što su oksidi gvožđa) i popravljače ukusa i/ili mirisa.

[0065] Još jedan predmet ovo pronalaska uključuje lekove koji sadrže bar jednu so prema pronalasku, obično sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski pogodnih ekscipijenata. i njihovu upotrebu u ranije pomenute svrhe.

[0066j U opšlem slučaju se pokazalo povoljno za oralne aplikacije da se daju količine čistog aktivnog sastojka između 0.01 i 25 mg/kg. poželjno oko 0.1 do 10 mg/kg telesne težine, da bi se postigli efektivni rezultati.

[0067|Međutim, može biti neophodno da se odstupi od pomenutih količina, naime, u zavisnosti od telesne težine, puta administracije, individualnog odgovora na aktivnu supstancu. tipa preparata i vremena ili intervala u kom se vrši administracija. Na primer. u određenim slučajevima može biti dovoljno i manje od ranije pomenute minimalne količine, dok u drugim slučajevima navedena gornja granica mora da se prede. Kad se daju velike količine, može biti preporučljivo da se one raspodele na nekoliko individualnih doza tokom dana.

[0068] Podrazumeva se da oblici pomenuti gore i oni koji će tek biti objašnjeni mogu da se koriste ne samo u individualno indikovanim kombinacijama, nego i u drugim kombinacijama ili izolovano. bez odstupanja od opsega ovog pronalaska.

[0069] U sledećem, pronalazak će biti opisan detaljnije na osnovu primera i sa pozivanjem na priložene crteže koji su dati na slikama: SL I rendgenski difraktogram praha (XRD) besilatne soli !8-lluoro-2-[4-(3- metoksifenil)piperazin-l-il]-342-metoksi-5-(trilluoromctil)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-il)sirćetne kiseline koja je dobijcna prema Primeru 1 i

SL. 2 rendgenski difraktogram praha (XRD) tosilatne soli [8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l -il]-34i2-metoksi-5-(trinuorometil)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-il j sirćetne kiseline koja je dobijena prema Primeru 2.

SL. 3 HPLC analiza besilata S(+)-[8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-ill-3-[2-metoksi-5-(trinuorometil)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-il] sirćetne kiseline metodom procenta relativne površine uključujući odgovarajuće faktore odgovora (RF): naziv

pika, retenciono vreme, procenat relativne površine (sa RF) % u formi tabele.

SL. 4 HPLC hromatogram čistoće besilata S(+)-'j8-tluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenilj-3.4-dihidrokinazolin-4-il] sirćetne kiseline.

SL. 5 Analiza HPLC tosilata S(+)-J84luoro-2-|4-(3HiitHoksifenil)piperazin-l-ilJ-3-[2-metoksi-5-(trinuorometii)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-ilj sirćetne kiseline metodom procenta relativne površine uključujući odgovarajuće faktore odgovora (RF); naziv

pika, retenciono vreme. procenat relativne površine (sa RF) % u formi tabele.

SL. 6 HPLC hromatogram čistoće tosilata S( + )-{8-fluoro-2-l4-(3-me1oksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(trinuorometil)feni!|-3,4-dihidrokinazolin-4-il j sirćetne kiseline.

[0070)Ako nije naznačeno drukčije, procenti dati u sledećim testovima i primerima su težinski procenti, delovi su težinske proporcije. Odnosi rastvarača. odnosi razblaženja i koncentracije tečnih rastvora se u svim slučajevima odnose na zapreminu.

Lista skraćenica:

10071|

ACN acetonitril

AP1 aktivni farmaceutski sastojak

API-ES-pos. ionizacija pod atmosferskim pritiskom, elektrosprej, pozitivna (u MS) API-ES-neg. jonizacija pod atmosferskim pritiskom, elektrosprej. negativna (u MS)

pri bi. približno

CI. NHi hemijskajonizacija (amonijakom)

conc. koncentrovan

DBU 1.8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en

DMAP 4-(dimetilamino)piridin

DMSO dimetil sulfoksid

HS I I) eksterna standardizacija

h sat(i)

HPLC tečna hromatografija pod visokim pritiskom

min. minut

MS masena spektroskopija

MTBB metil/erobutilctar

NMR spektroskopija nuklearnom magnetnom rezonancom

Rtretenciono vreme (u HPLC)

VTS vakuumska sušnica

Onšti metodi HPLC:

10072]

Metod 1 (11PLC): instrument: IIP 1050 sa detekcijom na različitim talasnim dužinama: kolona: Phcnomencx Prodigv ODS (3) 100 A. 150 mm * 3 mm, 3 um: elucnt A: (1.0 g KH2PO4 + 1,0 ml H3P04)/L vode. eluent B: acetonitril; gradijent: 0 min 10% B. 25 min 80% B. 35 min 80% B: protok: 0,5 ml/min: temp.: 45<C>C: UV detekcija: 210 nm.

Metod 2 (HPLC): instrument: HP 1050 sa detekcijom na različitim talasnim dužinama; kolona: hiralni AD-H. 250 mm * 4.6 mm. 5 um: eluent A:/7-heptan + 0.2% dietilamin. eluent B: izopropanol + 0.2% dietilamin: gradijent: 0 min 12.5% B. 30 min 12.5% B; protok: 1 ml/min; temp.: 25°C; UV detekcija: 250 nm.

Metod 3 (HPLC): instrument: HP 1050 sa detekcijom na različitim talasnim dužinama; kolona: hiralni AD-H, 250 mm*4.6 mm. 5 um: eluent A: «-heptan + 0.2% dietilamin. eluent B: izopropanol + 0.2% dietilamin: gradijent: 0 min 25% B. 15 min 25% B; protok: 1 ml/min; temp.: 30°C: UV detekcija: 250 nm.

Primeri

A.) Pobijanje { 8- nuoro- 2-| 4-( 3- mctoksifenil) r) ii) eray, in- l- ill- 3-[ 2- metoksi- 5-( trifluorometil) f' enil|- 3, 4- Uihiclrokinazolin- 4- il] sirćetne kiseline

Primer 1A

N-(2-niiorofeni!)-N'-[2-metoksi-5-(trinuorometil)fenil]urea

[0073j

|0()74] 2-metoksi-5-trilfuoronietillenil izocijanat (78 kg) je istopljen na pribl. 35°C i rastvoren u acetonitrilu (ukupno pribl. 270 L), a zatim je dodat 2-tluoroanilin (39.9 kg) i ispran je acetonitrilom (pribl. 25 L). Dobijeni bistar rastvor je mešan 4 h na refluksu. a zatim ohlađen do pribl. 75°C. Kad je ova temperatura dostignuta, u rastvor jc stavljeno seme kristala željenog krajnjeg proizvoda (200 g). mešan je dodatnih 15 min., a zatim ohlađen do 0°C

tokom 3 h. Dobijeni kristalni proizvod je izolovan cciitrifugiranjem. opran hladnim acetonitrilom (dvaput, korišćenjem pribl. 13 L). i osušen na 45°C u VTS pod strujom azola (pribl. 3.5 h). Ukupno 101,5k£N-( 2- fIii<) rofL' niI)- N'-\ 2- metoksi- 5-( lrif! uorometil) fcje dobijeno ovako u čvrstom stanju, sto je 85.9% teorijskog prinosa.

1H NMR (300 MHz. d6-DMSO): 6" = 8.93 (s. 1I I). S.84 (s. 1H). 8.52 (d. V - 2.3. 2H). 7.55 (d. -./- 7.7. IH). 7.38-7.26 (m. 3H). 7.22 (d. 2./= 8.5. HI). 4.00 (s. 311) ppm:

MS (API-ES-pos.): m/z = 409 |(M II)'. 100%]:

HPLC (Metod 1): R, = 22.4 i 30.6 min.

Primer 2A

Metil-(2Z)-3-[3-fluoro-2-( | [2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil]karbamoil |amino)fenil]akrilat

|0075j

[0076| yV-(2-fluorofenil)-;V'-[2-metoksi-5-(trilluorometil)fenil]urea(51 kg) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (pribl. 430 L) u reaktoru u atmosferi azota. Metil akrilat (20.1 kg) je dodat u dobijeni rastvor i dobijena suspenzija je mešana do dalje upotrebe. Sirćetna kiselina (950 L) je stavljena u drugi reaktor, pažljivo je dodat oleum (pirosumporna kiselina) (57 kg) i paladijum (U) acetat (7 kg) je rastvoren u smesi. Suspenzija obrazovana u prvom reaktoru je zatim dodata smesi iz drugog reaktora tokom pribl. 2 li: reakciona smesa je produvana smesom 96% azota i 4% kiseonika i dobijena reakciona smesa je mešana pribl. 18 h na sobnoj temperaturi. Deo sirćetne kiseline (pribl. 900 L) je zatim izbačen destilacijom: dodavana je voda (pribl. 500 1.) preostaloj reakcionoj smesi tokom pribl. 1 h i dobijena suspenzija je mešana 1 h. Dobijena čvrsta supstanca je odfiltrirana. oprana jednom smesom sirćetne kiseline i vode (1:1) i dvaput vodom, i konačno osušena na pribl. 30 mbara i 50°C. Ukupno 44.8 kgmdil-( 2Z)- 3-[ 3- jluoro- 2-(({ 2- metaksi- 5-( lrifJuor() mL' lil) fenil] karhamoil' j amino) feniI] akrihttuje ovako dobijeno u vidu čvrste supstance. sto je 65.0% teorijskog prinosa.

'H NMR (300 MHz. d„-DMSO): 5 = 9J6 (s. 1 H). 8.84 (s. IH). 8.45 (d. 1.7 Hz. IH). 7.73 (m. 2H). 7.33 (m. 3H). 7.22 (d. 8.6 Hz. IH). 6.70 (d. 16 Hz. 11 I). 3.99 (s. 311). 3.71 (s. 3H) ppm;

MS (API-ES-pos.): m/z = 429.9 [(M+N! U)*]: 412.9 |(M+H)'|

HPLC: R, =46.4 min.

[0077) Instrument: HP 1100 sa detekcijom na različitim talasnim dužinama; kolona: Phenomenex Prodigy ODS (3) 100 A, 150 mm x 3 mm. 3 um: eluent A: (1.36 g KlI,POi+0.7 ml IIjP04)/L vode. eluent B: acetonitril: gradijent: 0 min 20% B. 40 min 45% B. 50 min 80% B. 65 min 80% B; protok: 0.5 ml/min; temp.: 55°C: UV detekcija: 210 nm.

Primer3A

{8-nuoro-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenill-2-okso-l .2.3.4-tetrahidrokinazolin-4-ilj metil acetat

|0078|

[0079] Jedinjenje iz Primera 2A (75 kg) je suspendovano u acetonu (1600 L) i dodat je DBU (5,7 kg). Dobijena suspenzija je zagrevana do refluksa i mešana 4 h na refluksu. Dobijeni rastvor je ohlađen do temperature obloge od 55°C i profiltriran kroz diatomit. Deo rastvarača (pribl. 1125 L) je uklonjen destilacijom i ostatak je ohlađen do 0°C tokom 2 h. Dobijena čvrsta supstanca je odvojena centrifugiranjem. oprana dvaput hladnim acetonom (pribl. 15 L) i osušena preko noći na 45°C pod sniženim pritiskom u struji azota do konstantne mase. Ukupno 58,3 kglti- J} iioru- 3-[ 2- mL' t() ksi- 5-( trif} iH>romc' til) f<ini}]- 2- okso- I. 2. 3. 4-felrahicirokinazo! in- 4- i! j' metil acetalaje ovako dobijeno u vidu čvrste supstance. Sto je 84.1% teorijskog prinosa.

HPLC (Metod 1): Rr = 19,4 min.

Primer 4A

(2S.3S)-2.3-bis[(4-metilbenzoil)oksi]ćilibama kiselina-{(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-ill-3-[2-metoksi-5-(trifiuorometil)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-iljmetil acetat (1:1 so) hlorinacija/aminacija/kristalizacija

[0080|

[0081]Rastvor {8-fluoro-3-[2-metoksi-5-(trifluorornclil)fenill-2-okso-1.2.3.4-tetrahidrokinazolin-4-ilj metil acetata (Primer 3A. 129.2 kg) u hlorobenzenu (800 L) je zagrevan do refluksa i azeotropno osušen. Fosforni oksihlorid (144 kg) je dodat i reakciona smesa je mešana 3 h na refluksu. Zatim su dodati DBU (95 kg) i hlorobenzen (45 1.) i mešano je dodatnih 9 h na refluksu. Reakciona smesa je ohlađena do sobne temperature, hidrolizovana dodavanjem vode, razblažena hlorobenzenom (80 L) i neutralisana vođenim rastvorom amonijaka (25%). Faze su razdvojene, organska faza je oprana vodom i rastvarač je uklonjen destilacijom. Ostatak je rastvoren u dioksanu (170 L). 3-metoksifenilpiperazin (66 kg). DBU (52 kg) i dodatnih 90 L dioksana je dodato i reakciona smesa je zagrevana 4 h na refluksu. Reakciona smesa je ohlađena do sobne temperature, dodat je etii acetat (1300 L). smesa je oprana jedanput vodom, 3 puta 0.2 N-nom HCI i jedanput vodenim rastvorom NaCI i rastvarač je uklonjen destilacijom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (800 I.) i dodat u rastvor (2S,3/vy2.3-bis[(4-metilbenzoi!)oksi|ćiiibarne kiseline (121 kg) u etil acetatu (600 L). Dobijena smesa je mešana pribl. 60 min. na sobnoj temperaturi, a zatim joj je ubačen (2S.3,V)-2.3-bis[(4-metilbenzoil)oksi]-ćilibama kiselina- {(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l -il]-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)-fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-iljmetil acetat kao seme kristala i mešana je 3 dana na sobnoj temperaturi. Zatim je ohlađena do 0-5°C i mešana dodatna 3 h. Suspenzija je profiltrirana i preostala čvrsta supstanca je ponovo oprana u serijama etil acetatom. I iktipno oko 141 kg soli (izračunato kao težina suve) je ovako dobijeno u vidu čvrste supstance. što je oko 46.2% teorijskog prinosa, u tri stupnja (hlorinacija. arninacija i kristalizacija) u poredenju sa racematom. 'H NMR (300 MHz. đ6-DMSO): 6 = 7,90 (d.2J =7.8. 4H). 7.56 (d. -./ = 8.3. IH). 7.40 (d.\ l= 7.8. 411). 7.28-7.05 (m, 4H). 6.91-6.86 (m. 211). 6.45 (đ. V = 8.3. IH). 6.39-6.36 (m. 2H). 5.82 (s. 211), 4.94 (m. IH). 4,03 (q.<2>./= 7.1. 211). 3.83 (brs. 311). 3.69 (s. 311). 3.64 (s. 311). 3.47-3,36 <m. 8H i voda, 2H). 2.98-2.81 (m. 511). 2.58-2.52 (m. III). 2.41 (s. 6H). 1.99 (s. 3H). 1.18 (t. 2./=7.2. 3H)ppm;

HPLC (Metod 1): RT= 16.6 i 1 8.5 min.

Primer 5A

(2S.3.S>2.3-bis[(4-melilb«nzoil)oksijćilibama kiselina- ((4S)-8-nuoro-2-f4-(3-nKnoksilenil)piperazin-l-il]-3-[2-meto^ i 11metil acetat (1:1 so)/rekristalizacija

[0082] (2S.3.S>2.3-bis[(4-metilbenzoil)oksi]ćilibarna kiselina-(S) |'(4S)-8-tliioro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-14I]-3-[2-metoksi-5-(trifliiorometil)fenilJ-3.4-dihidrokinazolin-4-ii;metil acetat (1:1 so) (141 kg, izračunato kao težina suvog) je suspendovana u etil acetatu( 1400 L)i rastvorena zagrevanjem do refluksa (77°C). Rastvor je profil tri ran i polako ohlađen do sobne temperature, sto je dovelo do spontane kristalizacije. Suspenzija je mešana 16 h na sobnoj temperaturi, a zatim ohlađena do 0-5°C i mešana dodatna 3 h. Suspenzija je isisana i preostala čvrsta supstanca je ponovo oprana hladnim etil acetatom. Kristali su sušeni 16 h na vakuumu na oko 40°C. Ukupno 131.2 kg soli je dobijeno u vidu čvrste supstance. što je 93.0% teorijskog prinosa.

HPLC (Metod 1): RT= 16,9 i 18.8 min.:

HPLC (Metod 3): 99.9% e.e.

Primer 6A

(S)-[8-fluoro-2-[4-(3-metoksifeniI)piperazin-l -il]-3-(2-metoksi-5-tnfluorometilfenil)-3.4-difiidrokinazolin-4-il] sirćetna kiselina

[0083|

[0084|Smesa (2S.31V)-2.3-bis[(4-metilbenzoil)oksi|ćilibarna kiselina-1(4S)-8-tluoro-2-[4-(3-nunoksifeniijpiperazin-l-ilJod^-metoksio-O

iljmetil acetata (1:1 so) (30,8 kg), natrijum bikarbonata (16.4 kg) i vođe (315 L) je pomešana sa MTBE (160 L). Faze su razdvojene i organska laza je tretirana sa 35 L približno sedmoprocentnim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene i organska faza je dodata u 125 1 približno četvoroprocentnog vodenog rastvora natrijum hidroksida. Reakciona smesa je zagrevana do refluksa. rastvor je destilovan do suva i sadržaj reaktora je

zatim mešan dodatnih 5 h na 55-60°C. MTB1Z (160 L) i voda (65 1.) su zatim dodati rcakcionoj smesi na pribl. 22°C i mešani. Faze su razdvojene i organska faza je ekstrahovana približno šestoproeentnim vodenim rastvorom natrijum hlorida (30 L). Kombinovane vodene faze su mešane sa vodom (25 L) i MTBE (160 1.) i pH vrednost je podešena na pribl. 6.5 pribl. 1 N-nom hlorovodoničnom kiselinom. Organska laza je odvojena, rastvarač je uparen do suva i ostatak je rastvoren u acetonu (pribl. 75 L). Rastvarač je zamenjen acetonom (6 destilacija sa pribl. 130 L svaka). Konačan proizvod je zatim precipitiran dodavanjem vode. izolovan centrifugi ranjeni i osušen u sušaču u vakuumu. Ukupno 16.5 kg( S)- IH- fhioro- 2-[ 4-( 3- nwtoksifeml) piperazin- l- il]- 3-( 2- mL>loksi- 5- lrifh

iljsirćetne kiselineje dobijeno na ovaj način u vidu amorfne čvrste supstance. što je 96.4% teorijskog prinosa.

'H NMR (300 MHz. d6-DMSO): 8 = 7,53 (d.\ j =8.4. IH). 7.41 (brs. IH). 7.22 (đ.2J =8.5.

IH). 7.09-7.01 (m. 2H). 6.86 (m. 2H). 6.45 (dd.2J =8.2.:\ J =1.8. 111). 6.39-6.34 (m. 211). 4.87 (t.2J =7.3. IH). 3.79 (brs. 3H). 3.68 (s. 3H). 3.50-3.38 (m. 4H). 2.96-2.75 (m. 5H). 2.45-2.40 (m. IH) ppm;

MS (API-ES-neg.): m/z = 571 1(M-11). 100%];

HPLC (Metod I ): R, = 15.1 min;

HPLC (Metod 2): 99.8% e.e.: Pd (ICP): <! ppm.

U.) Primernioblici

Eksperimenti sa kristalizacijom

{0085] Izvedeni su eksperimenti sa kristalizacijom da bi se našla pogodna kristalna so [8-fluoro-2-[4-(3-metoksi fenil )piperazin-l-iI]-3-12-metoksi-5-( tri II uorometil)fenil 1-3.4-dihidrokinazolin-4-iljsirćetne kiseline. Eksperimenti sa kristalizacijom su zasnovani na (.V)-J8-fluoro-2-|4-(3-metoksi(enil)piperazin-l-il]v3-[2Miietoksi-5-(tritluorometil)fenil|-3.4-dihidrokinazoiin-4-ilJsirćetnoj kiselini i odgovarajućoj kiselini bilo suspendovanjem u individualno specifikovanom rastvaraču nedelju dana na 20°C. bilo kristalizacijom hladenjem/uparavanjem rastvora koji je 4 sata držan na 50°C. a zatim sporim hlađenjem do 20°C brzinom od 3°C/sat.

[0086] Rezultati eksperimenata sa kristalizacijom su dati u Tabeli 1 niže. gde skraćenica AP1 označava (1S')-{8-nuoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il|-3-|2-metoksi-5-(lrinuoromelil)lenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-il}sirćetnu kiselinu.

10087) ""AP1" je akronim za "aktivan farmaceutski sastojak" (od engl. active pharmaceutical ingredient)

[0088|Treba pomenufi da je u ovim eksperimentima bilo izuzetno teško napraviti kristalne kisele soli iz (S)-18-fiuoro-2-[4-(3-metoksifeniI)piperazin-1 -il|-3-[2-metoksi-5-(lrifluoro-metil)tenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-ilJ sirćetne kiseline, gde su prvi pokušaji kristalizacije

potpuno propali. Tokom daljeg istraživanja je. međutim, nađeno da je moguće dobiti kristalne soli i sa benzensulfonskom kiselinom i toluensulfonskom kiselinom. Pokazalo se da jelako proizvoditi dobijene besilatne i tosilatne soli i da su visokog stepena čistoće. Pored toga. rendgenski difraktogrami su otkrili da ove soli kristalizuju bez ugrađivanja molekula rastvarača.

Primemi oblici

Primer1

Besilatna so (S)-J8-fluoro-2-[4-(3-metoksilenil)piperazin-l-il]-j-[2-metoksi-.v (trifluorometil)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-il j sirćetne kiseline

|0()89| 235.00 g (0.41 mol)( Sj- !8-lluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l -ilj-3-[2-meloksi-5-(trifluorometil)fenil]-3.4-dihidrokinazoIin-4-il j sirćetne kiseline (Primer 6A) je rastvoreno u 1645 ml acetona i dodato je 16.45 ml vode u dobijenu smesu. Dobijeni žućkast rastvor je protlltriran i 64.92 g (0.41 mol) benzensulfonske kiseline u vidu čvrste supstance je dodato deo po deo. Dobijeni rastvor je zagrevan do oko 40°C i dodata su pogodna semena kristala na ovoj temperaturi. Dobijeni rastvor je ohlađen do sobne temperature uz mešanje i dobijena suspenzija je ohlađena do 0-5°C i mešana dodatna 2 sata na toj temperaturi. Dobijena čvrsta supstancaje proilllrirana. oprana 2X acetonom (100 ml, 0°C) i osušena na 60°C do konstantne težine. Ovaj postupak je dao ukupno 243.87 g (81.4% teorijskog prinosa) ciljnog jedinjenja.

[0090] Iz kristalne čvrste supstance dobijene u Primeru 1. rendgenski difraktogram praha (XRD) je zabeležen Siemens-ovim difraktometrom za prahove D5000. kao što je prikazano na SL. 1. pod sledećim uslovima.

0091] Liste pikova za so dobijenu u Primeru 1. kao i za so dobijenu u Primeru 2 su prikazane u Tabeli 2.

Uslovi merenja

[0092|

Bakarna anoda (talasna dužina 1.5418 A)

napon: 4000 V. struja: 30 mA

sekundarni gratitni monohromator,

varijabilna divergencija (zavisna od tete) i štit protiv difuzije

apertura detektora: 0.2 mm

6><10 mm efektivna površina uzorka

skeniranje 0.02° (2 teta). 2 sec.

Primer 2

Tosilatna so ^-{8-fluoro-2-|4-(3-metoksitenil)piperazin-l -ill-3-[2-meloksi-5-(trifluorometiI)feni 1 ]-3.4-dihidrokinazolin-4-i 1) sirćetne kiseline

[00931 235.00 g (0.41 mol) ^;-[8-nuoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-]-iIl-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenill-3.4-dihidrokinazolin-4-il Jsirćetne kiseline (Primer 6A) je rastvoreno u 1645 ml acetona i rastvoru je dodato 16.45 ml vode. Dobijeni žućkast rastvor je profiltriran i 78.07 g (0.41 mol) čvrstog monohidrata p-ioluensulfonske kiseline je dodato deo po deo na oko 36°C. Rastvor je ohlađen do sobne temperature uz mešan je i dobijena suspenzija je zatim ohlađena do 0-5°C i mešana dodatna 2 sata na toj temperaturi. Čvrst materijal je odvojen, opran 2x acetonom (100 ml. 0°C) i osušen na 60°C do konstantne težine. Ovaj postupak je dao ukupno 248.11 g (79.3% teorijskog prinosa) željenog konačnog proizvoda.

[0094]Iz kristalnog čvrstog materijala dobijenog u Primeru 2, rendgenski difraktogram praha (XRD). prikazan na SL. 2, je zabeležen pod istim uslovima kao u Primeru 1.

C.) Primerni oblici

Čistoća

J0095] Hemijska čistoća jedinjenja prema pronalasku, besilata S(+)-J8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il j-3-[2-metoksi-5-(trinuorometil)fenir]-3.4-dihidrokinazolin-4-il | sirćetne kiseline i tosilata S(+)-{8-fluoro-2-[4-(3Miietoksifenil)piperazin-l-il]-3-f2-metoksi-5-(trifiuorometil)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-ii; sirćetne kiseline je analizirana pomoću HPLC (Metod 4). kao što je opisano niže.

[0096] U kontekstu ovog pronalaska, termin "hemijska čistoća" opisuje količinu supstance - frakciju gore pomenute soli u odnosu na ukupnu smesu supstanci. Neželjene supstance se zovu nečistoće.

Primer aa)

[0097| Sinteza besilata S(+)-|-8-nuoro-2-(4-(3-metoksifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoksi-5-(trilluorometil)fenil|-3.4-dihidrokinazolin-4-il j sirćetne kiseline: 235 g (0.41 mol) navedenog besilata je rastvoreno u 1645 ml acetona i 16.45 ml vode. Dobijeni žućkast rastvor je profiltriran i tretiran deo po deo sa 64.92 g (0.41 mol) čvrste benzensulfonske kiseline na oko 40°C. Dobijeni bistar rastvor je ohlađen do sobne temperature uz mešan je. Ovako dobijena suspenzija je dalje ohlađena do 0-5°C uz mešanje tokom dva sata. Njen čvrst deo je izolovan. opran dvaput acetonom (100 ml na 0°C. svaki put) i osušen na 60°C da bi se dobilo 243.87 g (0.334 mol. 81.4%) kristalnog besilata S(+)-j-8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-ilJ-3-[2-metoksi-5-(trifiuorometil)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-il] sirćetne kiseline u cilju određivanja stcpena čistoće.

Primer bb)

J00981Sinteza tosilata Sf+)-J-8-fluoro-2-[4-{3-nKioksirenil)piperazin-l-il|-3-|2-metoksi-5-(tritluorometil)fenill-3.4-dihidrokinazolin-4-il} sirćetne kiseline: 235 g (0.41 mol) navedenog tosilata je rastvoreno u 1645 ml acetona i 16.45 ml vode. Dobijeni žućkast rastvor je profiltriran i tretiran deo po deo sa 78.07 g (0.41 mol) čvrstog monohidrata p-toluensulfonske kiseline na pribl. 36°C. Dobijeni rastvor je ohlađen do sobne temperature uz mešanje. Ovako dobijena suspenzija je dalje ohlađena do 0-5°C uz mešanje tokom dva sata. Njen čvrst deo je odvojen, opran dvaput acetonom (100 ml na 0°C svaki put) i osušen na 60°C da bi se dobilo 248.11 g (0.325 mol. 79.3%) kristalnog tosilata S(+)-|-8-nuoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)fenii]-3.4-dihidrokinazolin-4-il]

sirćetne kiseline u cilju određivanja stepena čistoće.

Određivan je čistoće

[0099| Metod 4 (HPLC): instrument: HP 1050 sa UV detekcijom: kolona: Phenomenex-Prodigy ODS (3) 100A. 150 mm*3 mm. 3 um; eluent A: (1.36 g KH2PO4+0.7 ml HjP04; 85%)/L vode: eluent B: acetonitril; gradijent: 0 min 20% B. 40 min 45% B. 50 min 80% B; 50 min 80% B. 65 min 80% B. 75 min 20% B: protok: 0.5 ml/min; temp.: 55°C: zapremina injekcije 3 ul. UV detekcija: 210 mn/BW: 4 nm: Temperaturni autosampler 5 ('

10100] Po 22 mg svake od testiranih supstanci. soli dobijenih prema Primeru aa) i Primeru bb) je rastvoreno u 50 ml acetonitrila (c=pribl. 0,44 mg/ml). Kao ekvivalentan referentni rastvor za oba. po 22 mg S{+)-[-8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il]-3-[2-nietoksi-5-(trifluorometil)fenil J-3.4-dihidrokinazolin-4-il |sirćetne kiseline je rastvoreno u 50 ml acetonitrila (c = pribl. 0.44 mg/ml).

[01011 Kao referentni rastvori poznatih nečistoća, po 5 mg svakog od đi-p-toluoil-D-vinske kiseline. S-kinazolin piperazina. kinazolin etil estra i kinazolin dipiperazina je pomešano zasebno sa acetonitrilom do 50 ml. Po 1 ml svakog od referentnih rastvora za poznate nečistoće je zatim rastvoreno zasebno u 10 ml acetonitrila (c~a pprox. 0.0! mg/ml).

[0102| Pored toga. po 10 ml svakog od referentnih rastvora S( + )-j-8-Huoro-2-|4-(3-metoksifenil)piperazin-I -iI]-3-[2-metoksi-5-{trifiuoronietil}feniI]-3.4-dihidrokinazolin-4-ilj sirćetne kiseline je pomešano sa 1 ml svakog od referentnih rastvora za gore pomenute nečistoće.

[103] Procena HPLC analize je rađena na bazi takozvanog metoda procenta relativne površine koji uzima u obzir odgovarajuće faktore odgovora (RF) (RF = 1.02 za kinazolin piperazin i 0.81 za kinazolin đipiperazin). Rezultati za besilat S( + )-|8-fluoro-2-|4-(3-metoksifeni!)piperazin-l - il]-3-[2-metoksi-5-(tnnuorometil)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-i!} sirćetne kiseline su prikazani na SL. 3 i 4. a za tosilat S( + )- ] 8-fluoro-2-|4-(3-metoksifenil)piperazin-l -il]-3-f2-metoksi-5-(tritluorometil)t'cnil |-3.4-diliidrokinazolin-4-il j sirćetne kiseline na SL. 5 i 6.

D.)Farmaceutskisastav

Tableta

Sastav:

r 1041128 mg soli iz Primera I (što odgovara 100 mg aktivnog sastojka). 50 mg laktoze (monohidrat). 50 mg škroba (nativnog). 10 mg polivinilpirolidona (PVP 25) (BASF. Ludvvigsbafen. German v ) i 2 mg magnezi j um stearata.

1105|Težina tablete 212 mg. Prečnik 8 mm. poluprečnik krivine 12 mm.

Proizvodnja:

10106jSmesa koja se sastoji od aktivnog sastojka, laktoze i škroba je granulisana sa 5%-nim rastvorom (m/m) PVP u vodi. Posle sušenja, granulat je mešan sa magnezij um stearatom 5 min. i dobijena smesa je presovana pomoću konvencionalne prese za tablete (videti gore format tablete). Sila pritiska od 15 kN je uzeta za referentnu vrednost za proces presovanja.

Claims (14)

1. So [8-fluoro-2-[4-(3-mctoksifenil)pipcTazin-1-ilj-3-[2-metoksi-5-{trifluorometil) fenil|-3.4-đihidrokinazolin-4-il)sirćetne kiseline ili njen solvat. odabrana iz grupe koja sadrži kristalne besilatne soli {8-fluoro-2-|4-(3-metoksifenil)piperazin-1 -i! |-3-[2-metoksi-5-(trinuoroinetir)fenir]-3.4-dihidrokinazolin-4-il|sirćetne kiseline, kristalne tosilatne soli (8-fluoro-2-[4-(3-metoksifbTil)piperaziiv^ dihidrokinazolin-4-il |sirćetne kiseline i njihove solvate.

2. So prema Zahtevu 1. koja je monobesilatna so (8-fluoro-2-|4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il|-3-[2-metoksi-5-(trifluorometil)tenil|-3.4-dihidrokinazolin-4-il ] sirćetne kiseline ili njen solvat.

3. So prema Zahtevu 2. koja je monobesilatna so 18-tluoro-2-[4-{3-metoksifenil)piperazin-l-il]o-[2-metoksi-5-(tritluorornetil)fenill-3.4-dihidrokinazolin-4-il | sirćetne kiseline.

4. So prema Zahtevu 3.kojaseodlikuje timešto pokazuje karakteristične pikove na oko 6.9. 10.1 i 22.2 stepeni 2teta u rendgenskom difraktogramu praha (XRD).

5. So prema Zahtevu 1, koja je monotosilatna so \ 8-nuoro-2-|4-(3-metoksifenil)piperazin-1 -il]-3-[2-metoksi-5-(trinuorometil)fenil j-3.4-dihidrokinazolin-4-il) sirćetne kiseline ili njen solvat.

6. So prema Zahtevu 5. koja je monotosilatna so j841uoro-2-[4-(3-meloksifenil)piperazin-1 -il]-3-[2-metoksi-5-(trinuorometil)fenil j-3.4-dibidrokinazolin-4-ilJ sirćetne kiseline.

7. So prema Zahtevu 6.koja se odlikuje timešto pokazuje karakteristične pikove na oko 6.9 i 20.7 stepeni 2teta u rendgenskom difraktogramu praha (XRD).

8. Metod za proizvodnju soli prema bilo kom od Zahteva 1 tlo 7 koji koristi sledeće korake: a. ) rastvaranje j 8-fluoro-2-[4-(3-metoksi fenil )piperazin-l-il]-3-|2-metoksi-5-(tri-tluorometil)fenil|-3.4-dihidrokinazolin-4-iljsirćetne kiseline ili njenog solvata u smesi vode i bar jednog (C3-Cft)alkanona. ako j e potrebno, uz zagrevanje, b. ) dodavanje benzensulfonske kiseline ili loluensulfonske kiseline u rastvor dobijen u koraku a.). c. ) hlađenje rastvora dobijenog u koraku b.) da bi se inicirala kristalizacija soli ili solvata soli; d. ) izdvajanje iskristalisane soli ili njenog solvata dobijenog u koraku c.) i e. ) sušenje soli ili solvata dobijenog u koraku d.).

9. Metod za prečišćavanje {8-fluoro-2-|4-(3-metoksiienil)piperazin-l-il|-3-[2-metoksi-5-(trinuorometiI)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-il'sirćetne kiseline koji koristi sledeće korake: 1. ) reagovanje {8-fluoro-2-[4-( 3-metoksi fenil )pi perazin-1 -il|-3-|2-metoksi-5-(tritluorometiI)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-il J sirćetne kiseline u rastvaraču sa benzensulfonskom kiselinom ili toluensulfonskom kiselinom da hi se dobila kristalna so prema Zahtevu 1. 2. ) izolovanje soli dobijene u koraku 1.). 3. ) tretiranje izolovane soli dobijene u koraku 2.) puferskim rastvorom na pH 5 do 7 da bi se oslobodila cviter jonska forma {8-fluoro-2-[4-(3-metoksifenii)piperazin-1 -il]-3-f2-metoksi-5-(trifluorometil)fenil |-3.4-dihidrokinazolin-4-ii; sirćetne kiseline i 4). izolovanje cviter jonske forme {8-lluoro-2-|4-(3-metoksifenil)piperazin-l-il|-3-[2-metoksi-5-{trilfuorometil)fenil]-3.4-dihidrokinazolin-4-il j sirćetne kiseline dobijene u koraku 3.).

10. So prema bilo kom od Zahteva 1 do 7 za upotrebu u metodu lečenja i/ili profilakse oboljenja, naročito virusnih infekcija, poželjno humanih citomegalovirusnih (HCMV) infekcija ili infekcija izazvanih nekim drugim predstavnikom grupeherpes viridae.

11. Lek koji sadrži so prema bilo kom od Zahteva I do 7 u kombinaciji sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim ckscipijentotn.

12. Lek prema Zahtevu 1 1 za upotrebu u metodu lečenja i/ili profilakse virusnih infekcija, poželjno humanih citomegalovirusnih (HCMV) infekcija ili infekcija izazvanih nekim drugim predstavnikom grupeherpes viridae.

13. Upotreba soli prema bilo kom od Zahteva 1 do 7 za proizvodnju leka za lečenje i/ili profilaksu virusnih infekcija, poželjno humanih citomegalovirusnih (HCMV) infekcija ili infekcija izazvanih nekim drugim članom grupeherpes viridae.

14. So prema bilo kom od Zahteva 1 do 7 za upotrebu u metodu borbu protiv virusnih infekcija, poželjno humanih citomegalovirusnih (HCMV) infekcija ili infekcija izazvanih nekim drugim predstavnikom grupeherpes viridae. uljudima i životinjama, davanjem navedene soli ili leka prema Zahtevu II ili 12 čoveku ili životinji kome ili kojoj je potrebno takvo lečenje.