ES2583477T3 - Inhibidores macrocíclicos de cinasa de LRRK2 - Google Patents

Inhibidores macrocíclicos de cinasa de LRRK2 Download PDF

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ES2583477T3 ES12798824.4T ES12798824T ES2583477T3 ES 2583477 T3 ES2583477 T3 ES 2583477T3 ES 12798824 T ES12798824 T ES 12798824T ES 2583477 T3 ES2583477 T3 ES 2583477T3
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I o un estereoisómero, tautómero, racémico, sal, hidrato, forma N-óxido o solvato del mismo, en la que A1 y A2 están seleccionados de C y N; donde cuando A1 es C, entonces A2 es N; y donde cuando A2 es C, entonces A1 es N; R1 está seleccionado de -H, -halo, -OH, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR9R10, -(C>=O)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Het1; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -NR11R12, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6; R2 está seleccionado de -H, -halo, -OH, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -(C>=O)- alquilo C1-6, -(C>=O)-O-alquilo C1-6, -(C>=O)-NR27R28, -Het3, -(C>=O)-Het3, -SO2-alquilo C1-6; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -Het3, -Ar2, -NR13R14; R3 está seleccionado de -H, -halo, -OH, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -(C>=O)- alquilo C1-6, -(C>=O)-O-alquilo C1-6, -Het2, -(C>=O)-Het2, -(C>=O)-NR29R30, -SO2alquilo C1-6; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -Oalquilo C1-6, -Salquilo C1-6, -NR15R16, -Het2, -Ar4; R4 está seleccionado de -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR17R18, -Het4; R5 y R7 están seleccionados cada uno independientemente de -H, -halo, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -Het5, -Ar1, -cicloalquilo C3-6, -SO2-Ar3, -SO2, -SO2-alquilo C1-6, -(C>=O), -(C>=O)-alquilo C1-6, -O-(C>=O)-alquilo C1-6, -(C>=O)-O-alquilo C1-6; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -Oalquilo C1-6, -Salquilo C1-6, -Het5, -NR23R24; R6 está seleccionado de -SO2, -SO2-alquilo C1-6, -(C>=O), -(C>=S), -(C>=O)-O-alquilo C1-6, -(C>=S)-O-alquilo C1-6, -(C>=O)-alquilo C1-6, -(C>=O)-alquenilo C2-6, -(C>=S)-alquilo C1-6, -(C>=S)-alquenilo C2-6, -alquil C1-6-(C>=O)-NR31R32, -alquil C1-6-(C>=S)-NR31R32, -alquil C1-6-NR33(C>=O)-NR31R32, -alquil C1-6-NR33(C>=S)-NR31R32, -SO2-cicloalquilo C3-5, -(C>=O)-cicloalquilo C3-5, -(C>=S)-cicloalquilo C3-5, -(C>=O)-NR31R32, -(C>=S)-NR31R32, -(C>=O)-Het5, -(C>=S)-Het5, -(C>=O)-Ar6, -(C>=S)-Ar6, -(C>=O)-NR31-(C>=O)-R32; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -Oalquilo C1-6, -Salquilo C1-6, -Het5, -NR25R26; R8 está seleccionado de -NR34-(C>=O)-R35, -NR36-(C>=O)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C>=O)-O-R35, -O-(C>=O)- NR34R35; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39 y R40 están seleccionados cada uno independientemente de -H, -halo, O, -OH, -Oalquilo C1-6, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 o -Het1; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -Het6, -Ar5; X1 está seleccionado de -alquil C1-6-, -O-alquil C1-6-, -S-alquil C1-6-, -(C>=O)-, -NR3-(C>=O)-, -NR3(C>=O)-alquilo C1-6, -(C>=O)-NR3-alquil C1-6-, -NR3-alquil C1-6-, -alquil C1-6-NR3-alquil C1-6-, -SO2-NR3-; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR37R38; X2 está seleccionado de -alquil C1-6-, -O-alquil C1-6-, -O-alquil C1-6-O-alquil C1-6-, -S-alquil C1-6-, -(C>=O)-, -(C>=O)- NR2-, -NR2-alquil C1-6-, -NR2-, -SO2-NR2-; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR39R4o; B está seleccionado de -(C>=O)-, -(C>=N)-R39-, -(SO2)-, -(C>=O)-NR5-, -(C>=S)-NR5-, -NR5-(C>=O)-NR7-, -NR5-(C>=S)- NR7-, -SO2-NR5-, -NR6-, -NR5-(C>=O)-O-, -NR5-(C>=S)-O-, -CHR8-; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5 y Ar6 son cada uno independientemente un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que opcionalmente comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; estando cada uno de dichos Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y Ar5 opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -NR19R20, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6; Het1, Het2, Het3, Het4, Het5 y Het6 son cada uno independientemente un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, estando cada heterociclo opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, -Salquilo C1-6, -NR21R22; estando cada uno de dichos -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 -halo; Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 están seleccionados cada uno independientemente de C y N.

Description

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diferentes aspectos de la invención. Cada aspecto así definido puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos, a no ser que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como preferente o ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características que sean preferentes o ventajosas.
A no ser que el contexto dictamine otra cosa, los asteriscos se usan en el presente documento para indicar el punto en el cual un radical mono-o bivalente representado está conectado a la estructura a la que se refiere y de la cual forma parte el radical.
Como ya se ha indicado antes en el presente documento, en un primer aspecto, la presente invención proporciona compuesto de Fórmula I o un o un estereoisómero, tautómero, racémico, sal, hidrato, forma N-óxido o solvato del mismo,
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en la que
A1 y A2 están seleccionados de C y N; donde cuando A1 es C, entonces A2 es N; y donde cuando A2 es C, entonces A1 es N;
R1 está seleccionado de -H, -halo, -OH, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR9R10, -(C=O)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -Het1; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -NR11R12, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6;
R2 está seleccionado de -H, -halo, -OH, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -(C=O)alquilo C1-6, -(C=O)-O-alquilo C1-6, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-alquilo C1-6; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -Het3, -Ar2, -NR13R14;
R3 está seleccionado de -H, -halo, -OH, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -(C=O)alquilo C1-6, -(C=O)-O-alquilo C1-6, -Het2, -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30, -SO2-alquilo C1-6; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -Oalquilo C1-6, -Salquilo C1-6, -NR15R16, -Het2, -Ar4;
R4 está seleccionado de -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR17R18, -Het4;
R5 y R7 están seleccionados cada uno independientemente de -H, -halo, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -Het5, -Ar1, -cicloalquilo C3-6, -SO2Ar3, -SO2, -SO2-alquilo C1-6, -(C=O), -(C=O)-alquilo C1-6, -O-(C=O)-alquilo C1-6, -(C=O)-O-alquilo C1-6; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -Oalquilo C1-6, -Salquilo C1-6, -Het5, -NR23R24;
R6 está seleccionado de -SO2, -SO2-alquilo C1-6, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-alquilo C1-6, -(C=S)-O-alquilo C1-6, -(C=O)-alquilo C1-6, -(C=O)-alquenilo C2-6, -(C=S)-alquilo C1-6, -(C=S)-alquenilo C2-6, -alquil C1-6-(C=O)-NR31R32, -alquil C1-6-(C=S)-NR31R32, -alquil C1-6-NR33(C=O)-NR31R32, -alquil C1-6-NR33(C=S)-NR31R32, -SO2-cicloalquilo C35, -(C=O)-cicloalquilo C3-5, -(C=S)-cicloalquilo C3-5, -(C=O)-NR31R32, -(C=S)-NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=S)-Het5, -(C=O)-Ar6, -(C=S)-Ar6, -(C=O)-NR31-(C=O)-R32; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -Oalquilo C1-6, -Salquilo C1-6, -Het5, -NR25R26;
R8 está seleccionado de -NR34-(C=O)-R35, -NR36-(C=O)-NR34R35, -NR34-(SO2)-R35, -NR34-(C=O)-O-R35, -O(C=O)-NR34R35;
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-SO2-NR2-; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR39R40;
B está seleccionado de -(C=O)-, -(C=N)R39-, -(SO2)-, -(C=O)-NR5-, -(C=S)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -NR5-(C=S)-NR7, -SO2-NR5-, -NR6-, -NR5-(C=S)-O-, -CHR8-;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, y Ar6 son cada uno independientemente un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que opcionalmente comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; estando cada uno de dichos Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, y Ar5 opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -NR19R20, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6;
Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, y Het6 son cada uno independientemente un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, estando cada heterociclo opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, -Salquilo C1-6, -NR21R22; estando cada uno de dichos -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 -halo;
Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son cada uno C.
En otra realización particular la presente invención proporciona compuestos de fórmula I o un estereoisómero, tautómero, racémico, sal, hidrato, forma N-óxido o solvato del mismo, en la que
A1 y A2 están seleccionados de C y N; donde cuando A1 es C, entonces A2 es N; y donde cuando A2 es C, entonces A1 es N;
R1 está seleccionado de -H, -halo, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -(C=O)-R4, y -CN; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 -OH;
R2 está seleccionado de -H y -alquilo C1-6; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -O-alquilo C1-6, -NR13R14;
R3 está seleccionado de -H y -alquilo C1-6;
R4 es -NR17R18;
R5 y R7 están seleccionados cada uno independientemente de -H, -alquilo C1-6; donde cada uno de dichos alquilo C16 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, y -NR23R24;
R6 está seleccionado de -SO2, -(C=O)-O-alquilo C1-6, -(C=O)-alquilo C1-6, -(C=O)-alquenilo C2-6, -alquil C1-6-(C=O)-NR31R32, -SO2cicloalquilo C3-5, -(C=O)-cicloalquilo C3-5, -(C=O)-NR31R32, -(C=O)-Het5, -(C=O)-Ar6; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -Oalquilo C1-6, -Het5, -NR25R26;
R8 es -NR34-(C=O)-R35;
R13, R14, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R31, R32, R34 y R35 están seleccionados cada uno independientemente de -H, -alquilo C1-6, y -cicloalquilo C3-6;
X1 está seleccionado de -O-alquil C1-6-, -NR3-(C=O)-alquilo C1-6, -(C=O)-NR3-alquil C1-6-, -NR3-alquil C1-6-, -alquil C16-NR3-alquil C1-6-, -SO2-NR3-; donde cada uno de dichos alquilo C1-6 está opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 -alquilo C1-6;
X2 está seleccionado de -O-alquil C1-6-, -S-alquil C1-6-, -NR2-alquil C1-6-; B está seleccionado de -(C=O)-NR5-, -NR5-(C=O)-NR7-, -SO2-NR5-, -NR6-, -NR5-(C=O)-O-, -CHR8-; Ar6 es un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que opcionalmente comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados
de O, N y S; Het5 es un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S,
estando cada heterociclo opcional e independientemente sustituido con de 1 a 3 -alquilo C1-6; estando cada uno de dichos -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 3 -halo; Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 están seleccionados cada uno independientemente de C y N En otra realización particular la presente invención proporciona compuestos de fórmula I o un estereoisómero,
tautómero, racémico, sal, hidrato, forma N-óxido o solvato del mismo, en la que A1 es N yA2es C;
R1, R2, R3 y R5 son cada uno -H;
19
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imagen133
imagen134
Tabla 1
Compuesto 1, Ejemplo 1
Compuesto 2, Ejemplo 2
Compuesto 3, Ejemplo 3
Compuesto 4, Ejemplo 4
Compuesto 5, Ejemplo 5
Compuesto 6, Ejemplo 6
Compuesto 7, Ejemplo 7
Compuesto 8, Ejemplo 8
137 138 139 140 141 142 143 144
Compuesto 9
Compuesto 10, Ejemplo 9
Compuesto 11, Ejemplo 10
Compuesto 12, Ejemplo 11
Compuesto 13, Ejemplo 12
Compuesto 14, Ejemplo 13
Compuesto 15
Compuesto 16
Compuesto 17, Ejemplo 14
Compuesto 18, Ejemplo 67
Compuesto 19, Ejemplo 16
Compuesto 20
Compuesto 21, Ejemplo 61
Compuesto 22, Ejemplo 62
Compuesto 23
Compuesto 24
Compuesto 25
Compuesto 26
Compuesto 27
Compuesto 28
Compuesto 29, Ejemplo 17
Compuesto 30, Ejemplo 15
Compuesto 31, Ejemplo 18
Compuesto 32, Ejemplo 19
Compuesto 33, Ejemplo 20
Compuesto 34, Ejemplo 21
Compuesto 35, Ejemplo 22
Compuesto 36, Ejemplo 23
Compuesto 37, Ejemplo 24
Compuesto 38, Ejemplo 25
Compuesto 39, Ejemplo 26
Compuesto 40, Ejemplo 27
Compuesto 41, Ejemplo 28
Compuesto 42, Ejemplo 29
Compuesto 43, Ejemplo 30
Compuesto 44, Ejemplo 31
Compuesto 45, Ejemplo 32
Compuesto 46, Ejemplo 33
Compuesto 47, Ejemplo 34
Compuesto 48, Ejemplo 35
Compuesto 49, Ejemplo 36
Compuesto 50, Ejemplo 37
Compuesto 51, Ejemplo 38
Compuesto 52, Ejemplo 39
Compuesto 53, Ejemplo 40
Compuesto 54, Ejemplo 41
Compuesto 55, Ejemplo 42
Compuesto 56, Ejemplo 43
Compuesto 57, Ejemplo 44
Compuesto 58, Ejemplo 45
Compuesto 59, Ejemplo 46
Compuesto 60, Ejemplo 47
Compuesto 61, Ejemplo 48
Compuesto 62, Ejemplo 49
Compuesto 63, Ejemplo 50
Compuesto 64, Ejemplo 51
Compuesto 65, Ejemplo 52
Compuesto 66, Ejemplo 53
Compuesto 67, Ejemplo 54
Compuesto 68, Ejemplo 55
Compuesto 69 Ejemplo 56
Compuesto 70, Ejemplo 57
Compuesto 71, Ejemplo 58
Compuesto 72, Ejemplo 59
Compuesto 73, Ejemplo 60
Compuesto 74, Ejemplo 63
imagen135
COMPUESTO N°
PUNTO DE FUSIÓN (°C) COMPUESTO N° PUNTO DE FUSIÓN (°C)
13
> 300 57 > 300
14
ND* 58 > 300
17
> 300 59 > 300
18
251,7 60 239,1
19
> 300 61 > 300
21
> 300 62 > 300
22
ND* 63 286,8
29
ND* 64 > 300
30
185,2 65 ND*
31
ND* 66 ND*
32
> 300 67 ND*
33
> 300 68 295,1
34
ND* 69 > 300
35
> 300 70 > 300
36
270,4 71 > 300
37
ND* 72 272,5
38
> 300 73 > 300
39
230,7 74 ND*
40
> 300 75 ND*
41
295 76 ND*
42
> 300 77 ND*
43
ND*
44
ND*
45
ND*
* No determinado
CLEM
Para la caracterización por CLEM de los compuestos de la presente invención, se usó el siguiente procedimiento.
Procedimiento general de CLEM
5 Todos los análisis se llevaron a cabo en cuadrupolo LC/MSD Agilent serie 6110 acoplado a un sistema de cromatografía líquida (CL) Agilent serie 1290 que consiste en una bomba binaria con desgasificador, automuestreador, compartimento de columna termostatizado y detector Diode Array. El espectrómetro de masas (EM) se operó con una fuente de ionización por electropulverización a presión atmosférica (API-ES) en modo de ion positivo. El voltaje de capilaridad se ajustó a 3000 V, el voltaje de fragmentador a 70 V y la temperatura del
10 cuadrupolo se mantuvo a 100 °C. Los valores de caudal de gas de secado y temperatura fueron 12,0 l/min y 350 °C
146
respectivamente. Se usó nitrógeno como gas nebulizador a una presión de 231,31 kPa. La adquisición de datos se realizó con un software Agilent Chemstation.
Procedimiento de CLEM 1
Además del procedimiento general CLEM1: Los análisis se llevaron a cabo en una columna Phenomenex Kinetex 5 C18 (50 mm de longitud x 2,1 mm de d.i.; partículas de 1,7 µm) a 60 °C, con un caudal de 1,5 ml/min. Se realizó una elución con gradiente desde 90 % (agua + ácido fórmico al 0,1 %) / acetonitrilo al 10 % hasta 10 % (agua + ácido fórmico al 0,1 %) / acetonitrilo al 90 % en 1,50 minutos, a continuación se mantuvo una composición final de fase móvil durante otros 0,40 min. El volumen de inyección convencional fue 2 µl. Los intervalos de adquisición se ajustaron a 254 nm para el detector UV-PDA y 80-800 m/z para el detector EM.
10 Procedimiento de CLEM 2
Además del procedimiento general CLEM1: Los análisis se llevaron a cabo en una columna YMC pack ODS-AQ C18 (50 mm de longitud x 4,6 mm de d.i.; partículas de 3 µm) a 35 °C, con un caudal de 2,6 ml/min. Se realizó una elución con gradiente desde 95 % (agua + ácido fórmico al 0,1 %) / acetonitrilo al 5 % hasta 5 % (agua + ácido fórmico al 0,1 %) / acetonitrilo al 95 % en 4,80 minutos, a continuación se mantuvo una composición final de fase
15 móvil durante otros 1,00 min. El volumen de inyección convencional fue 2 µl. Los intervalos de adquisición se ajustaron a 190-400nm para el detector UV-PDA y 100-1400 m/z para el detector EM.
Tabla 3: Datos de CLEM
NÚMERO DE COMPUESTO
PICO MASA (MH)+ TIEMPO DE RETENCIÓN (min) PROCEDIMIENTO CLEM
1
364 3,022 2
2
338 2,267
2
3
365 2,285 2
4
368 2,433 2
5
324 2,097 2
6
339 1,528 2
7
324 2,275 2
8
374 2,590 2
10
370 2,917 2
11
367 2,939 2
12
382 3,414 2
13
353 1,889 2
14
374 3,011 2
17
351 2,700 2
18
382 2,548 2
19
409 2,224 2
21
367 1,771 2
22
310 1,168 2
29
454 2,032 2
30
395 1,910 2
31
382 2,813 2
147 148
NÚMERO DE COMPUESTO
PICO MASA (MH)+ TIEMPO DE RETENCIÓN (min) PROCEDIMIENTO CLEM
32
389 3,208 2
33
391 2,988 2
34
400 3,288 2
35
363 2,740 2
36
423 1,942 2
37
367 1,875 2
38
339 2,412 2
39
436 1,930 2
40
421 2,050 2
41
395 1,977 2
42
389 3,056 2
43
352 2,612 2
44
352 2,507 2
45
391 2,410 2
46
381 2
47
388 2,887 2
48
435 2,265 2
49
309 1,757 2
50
356 2,790 2
51
377 1,685 2
52
351 1,073 2
53
379 1,911 2
54
395 1,623 2
55
379 1,206 2
56
408 0,733 2
57
324 1,071 2
58
395 1,225 2
59
337 0,998 2
60
351 1,036 2
61
323 1,605 2
62
337 1,090 2
63
408 2,247 2
NÚMERO DE COMPUESTO
PICO MASA (MH)+ TIEMPO DE RETENCIÓN (min) PROCEDIMIENTO CLEM
64
337 1,074 2
65
366 2,150 2
66
394 2,788 2
67
377 2,331 2
68
366 2,158 2
69
407 2,276 2
70
350 2,915 2
71
365 3,060 2
72
354 2,218 2
73
338 2,425 2
74
342 2,556 2
75
394 2,426 2
76
391 0,314 1
77
354 2,785 2
B. Ensayo de actividad cinasa
La inhibición de las actividades cinasa de LRRK2 y LRRK1 se valoró usando proteína recombinante LRRK2 y LRRK1 en un ensayo de cinasa in vitro basado en péptidos.
5 Protocolo 1
Expresión y purificación de proteína LRRK2 recombinante
Se prepara proteína LRRK2 como se describe en Daniëls et al. ((2011) J Neurochem 116, 304-315.). Se transfectan células HEK293T con plásmido pCHMWS-3xflag-LRRK2 usando polietilenoimina y se lisan después de 48-72 horas en tampón de lisis (Tris 20 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, Triton al 1 %, Glicerol al 10 %, cóctel inhibidor 10 de proteasa). Los lisados se aclaran por centrifugación a 20.000 g durante 10 minutos y se incuban con IgGs de ratón normal unido a perlas de agarosa para separar proteínas que se unen específicamente a agarosa o IgGs de ratón. Después de separar la suspensión de perlas de IgG, los lisados se incuban durante 3 a 18 horas con flagM2 unida a perlas de agarosa. Las perlas se lavan 4 veces con tampón de lavado (Tris 25 mM pH 7,5, NaCl 400 mM, Triton al 1 %) y se aclaran con tampón cinasa (Tris-HCl 25 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 2 mM (DTT), tritón al 15 0,02 %, beta-glicerofosfato 5 mM, Na3VO4 0,1 mM). Las proteínas eluyen en 5 volúmenes de tampón cinasa que contiene 100 µg/ml de péptido 3xflag. Para los ensayos que usan proteína purificada unida a resina de afinidad, la perlas se resuspenden en un volumen igual de tampón cinasa a no ser que se indique de otro modo. Se valoran la pureza y concentración por SDS-PAGE (tris-acetato al 3-8 % gel SDS) y tinción con azul de Coomassie Brilliant o con plata. De forma alternativa, se usan una enzima LRRK2 truncada (LRRK2 marcada con GST de aminoácidos
20 970-2527) y una LRRK2-G2019S truncada (LRRK2-G2019S marcada con GST de aminoácidos 970-2527).
Ensayo de la actividad cinasa de LRRK2
Para la fosforilación de lrrktide se incuba LRRK2 recombinante con 6 µCi de 32P-ATP (3000 Ci/mmol), 200 µM de lrrktide, 10 µM de ATP y compuesto o disolvente por 40 µl de reacción durante 30 minutos a 30 °C. Los compuestos se prueban en concentraciones que varían de 10 µM a 10 pM; la cantidad final de DMSO en la reacción de cinasa es
25 de un 1 %. Las reacciones se detienen y salpican en papel de fosfocelulosa P81 y se lavan 4 x 10 minutos en ácido fosfórico 75 mM. Se miden los niveles de fosforilación de lrrktide por autorradiografía. Los ensayos de actividad cinasa se llevan a cabo para cada condición por triplicado.
Los niveles de fosforilación de LRRKtide se representan frente al log de la concentración de compuesto y se ajustan curvas de inhibición a partir de las cuales se obtienen los valores de CI50.
149
Protocolo 2 Se usa un ensayo de proteína cinasa radiométrico (33PanQinase® Activity Assay) para medir la actividad cinasa. Todos los ensayos se llevan a cabo en placas de 96 pocillos FlashPlates™ de Perkin Elmer en un volumen de reacción de 50 µl. El cóctel de reacción se añade con pipeta en 4 etapas en el siguiente orden:
5 10 µl de solución de ATP no radiactivo (en H2O) 25 µl de mezcla de tampón de ensayo / [-33P]-ATP 5 µl de muestra de prueba en DMSO al 10 % 10 µl de mezcla enzima/sustrato
El ensayo contiene HEPES 70 mM-NaOH pH 7,5, MgCl2 3 mM, MnCl2 3 mM, ortovanadato de Na 3 µM, DTT 1,2 10 mM, ATP (0,3 µM), [-33P]-ATP (aprox. 4 x 1005 cpm por pocillo), proteína cinasa (7,3 nM) y sustrato (GSK3(14-27), 1,0 µg/50 µl).
La cinasa se obtiene de Invitrogen Corporation. Los cócteles de reacción se incubaron a 30 °C durante 60 minutos. La reacción se detuvo con 50 µl de H3PO4 al 2 % (v/v), las placas se aspiraron y se lavaron dos veces con 200 µl de NaCl 0,9 % (w/v). Se determinó la incorporación
15 de 33Pi (recuentos de “cpm (recuentos por minuto)”) con un contador de centelleo de microplacas. Compuestos Los compuestos se disuelven hasta 10 mM en DMSO. Cuando se necesita, se someten soluciones a ultrasonidos en
un sonicador de baño. Se extraen alícuotas de los compuestos y se almacenan a -20 °C. La Tabla 4 proporciona los valores de CI50 de los compuestos de acuerdo con la invención, obtenidos usando el 20 ensayo de cinasa antes citado. Tabla 4
Compuesto N.°
CI50 para LRRK2 de longitud completa CI50 para LRRK2 truncada CI50 para LRRK2-G2019S truncada Protocolo
1
N/D +++ +++
1
2
+++ ++ ++ 1
3
+++ +++ +++ 1
4
N/D +++ +++ 1
5
++ ++ ++ 1
6
N/D N/D N/D
7
N/D N/D N/D
8
N/D N/D N/D
10
N/D +++ N/D 2
11
N/D +++ N/D 2
12
N/D ++ N/D 2
13
N/D +++ N/D 2
14
N/D ++ N/D 2
17
N/D +++ N/D 2
18
N/D N/D N/D
150 151
Compuesto N.°
CI50 para LRRK2 de longitud completa CI50 para LRRK2 truncada CI50 para LRRK2-G2019S truncada Protocolo
19
N/D ++ N/D 2
21
N/D N/D N/D 2
22
N/D N/D N/D 2
29
N/D ++ N/D 2
30
N/D +++ N/D 2
31
N/D ++ N/D 2
32
N/D +++ N/D 2
33
N/D +++ N/D 2
34
N/D ++ N/D 2
35
N/D +++ N/D 2
36
N/D ++ N/D 2
37
N/D +++ N/D 2
38
N/D +++ N/D 2
39
N/D ++ N/D 2
40
N/D +++ N/D 2
41
N/D +++ N/D 2
42
N/D +++ N/D 2
43
N/D ++ N/D 2
44
N/D + N/D 2
45
N/D ++ N/D 2
46
N/D + N/D 2
47
N/D ++ N/D 2
48
N/D ++ N/D 2
49
N/D ++ N/D 2
50
N/D +++ N/D 2
51
N/D ++ N/D 2
52
N/D ++ N/D 2
53
N/D + N/D 2
54
N/D ++ N/D 2
55
N/D + N/D 2
Compuesto N.°
CI50 para LRRK2 de longitud completa CI50 para LRRK2 truncada CI50 para LRRK2-G2019S truncada Protocolo
56
N/D + N/D 2
57
N/D + N/D 2
58
N/D + N/D 2
59
N/D + N/D 2
60
N/D +++ N/D 2
61
N/D + N/D 2
62
N/D + N/D 2
63
N/D ++ N/D 2
64
N/D + N/D 2
65
N/D + N/D 2
66
N/D ++ N/D 2
67
N/D + N/D 2
68
N/D + N/D 2
69
N/D + N/D 2
70
N/D +++ N/D 2
71
N/D N/D N/D
72
N/D N/D N/D
73
N/D N/D N/D
74
N/D N/D N/D
75
N/D N/D N/D
76
N/D N/D N/D
77
N/D N/D N/D
+ indica una CI50 > 1µM, ++ indica una CI50 de 100 nM y +++ indica una CI50 < 100nM N/D indica no disponible
Expresión y purificación de proteína LRRK1 recombinante
Se prepara proteína LRRK1 esencialmente como se describe por Daniels et al. ((2011) J Neurochem 116, 304-315.). Se transfectan células HEK293T con plásmido pCHMWS-3xflag-LRRK1 usando polietilenoimina y se lisa después 5 de 48-72 horas en tampón de lisis (Tris 20 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, Triton al 1 %, Glicerol al 10 %, cóctel inhibidor de proteasa). Los lisados se aclaran por centrifugación a 20.000 g durante 10 minutos y se incuban con IgGs de ratón normal unido a perlas de agarosa para separar proteínas que se unen específicamente a agarosa
o IgGs de ratón. Después de separar la suspensión de perlas de IgG, los lisados se incuban durante 3 a 18 horas con flagM2 unida a perlas de agarosa. Las perlas se lavan 4 veces con tampón de lavado (Tris 25 mM pH 7,5, NaCl
10 400 mM, Triton al 1 %) y se aclaran con tampón cinasa (Tris-HCl 25 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, ditiotreitol 2 mM (DTT), tritón al 0,02 %, beta-glicerofosfato 5 mM, Na3VO4 0,1 mM). Las proteínas eluyen en 5 volúmenes de tampón cinasa que contiene 100 µg/ml de péptido 3xflag. Se valoran la pureza y concentración por SDS-PAGE (tris-acetato al 3-8 % gel SDS) y tinción con azul de Coomassie Brilliant o con plata.
152
imagen136

Claims (1)

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    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
ES12798824.4T 2011-09-30 2012-09-28 Inhibidores macrocíclicos de cinasa de LRRK2 Active ES2583477T3 (es)

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EP2011067086 2011-09-30
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