JP7631193B2 - Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用 - Google Patents

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Description

相互参照
本特許出願は、2018年10月22日に出願された米国仮特許出願第62/749,003号明細書、2018年11月7日に出願された米国仮特許出願第62/756,942号明細書、2019年4月26日に出願された米国仮特許出願第62/839,459号明細書、2019年7月17日に出願された米国仮特許出願第62/875,449号明細書、2019年8月29日に出願された米国仮特許出願第62/893,721号明細書、および2019年9月27日に出願された米国仮特許出願第62/907,354号明細書の利益を主張するものであり、それら各出願は、その全体で参照により本明細書に援用される。
本明細書において、チロシンキナーゼ2としても知られている非受容体型チロシン-タンパク質キナーゼ2（TYK2：nonreceptor-protein kinase 2）を阻害する化合物、当該化合物の作製方法、当該化合物を含む医薬組成物および医薬品、ならびに当該化合物の使用方法が記載される。
TYK2は、タンパク質キナーゼのJanusキナーゼ(JAK：Janus kinase)ファミリーの非受容体型チロシンキナーゼのメンバーである。哺乳動物のJAKファミリーは、TYK2、JAK1、JAK2、およびJAK3の4種のメンバーからなる。TYK2を含むJAKタンパク質は、サイトカインのシグナル伝達に不可欠である。TYK2は、I型およびII型のサイトカイン受容体、ならびにI型およびIII型のインターフェロン受容体の細胞質ドメインと会合し、サイトカイン結合時にそれらの受容体により活性化される。TYK2活性化に関与するサイトカインとしては、インターフェロン(例えば、IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω、およびIFN-ζ(リミチン（limitin）としても知られている)）、およびインターロイキン(例えば、IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, L-22, IL-23, IL-27, IL-31, オンコスタチンM、毛様体神経栄養因子、カルジオトロフィン1（cardiotrophin 1)、カルジオトロフィン様サイトカイン、およびLIF)が挙げられる。その後、活性化されたTYK2は続いて、例えば、STAT1、STAT2、STAT4、およびSTAT6を含むSTATファミリーのメンバーなどのさらなるシグナル伝達タンパク質をリン酸化する。
IL-23によるTYK2の活性化は、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、および潰瘍性大腸炎と関連している。2,622人の乾癬患者に関するゲノムレベルの関連性研究により、疾患感受性とTYK2との間に関連性が特定された。TYK2のノックアウトまたはチロホスチン（tyrphostin）阻害は、IL-23およびIL-22の両方の誘導性皮膚炎を有意に減少させる。
TYK2は、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺癌、および嚢胞性線維症などの呼吸器疾患でも役割を果たしている。杯細胞の過形成(GCH：goblet cell hyperplasia)および粘液の過剰分泌は、IL-13誘導性のTYK2活性化により介在され、これが次にSTAT6を活性化する。
TYK2活性の低下は、ヒトのリウマチ性関節炎のモデルであるコラーゲン抗体誘導性関節炎からの関節の保護をもたらす。メカニズム的にTyk2活性の減少は、Th1/Th17関連のサイトカイン産生を低下させ、マトリクスメタロプロテアーゼおよび他の炎症の主要マーカーの産生を低下させる。
TYK2ノックアウトマウスは、実験的な自己免疫性脳脊髄炎(EAE：experimental autoimmune encephalomyelitis、多発性硬化症(MS：multiple sclerosis)の動物モデル)において完全な耐性を示し、対照と比較して脊髄中にCD4 T細胞は浸潤しなかった。このことからTYK2がMSにおける病原性CD4介在型疾患の発生に必須であることが示唆される。この事実は、TYK2発現の増加とMS感受性を結び付ける過去の研究を補強するものである。TYK2の機能喪失性変異は、脱髄の減少、およびニューロンの髄鞘再生の増加をもたらす。このことからも、MSおよび他のCNSの脱髄性障害の治療におけるTYK2阻害剤の役割が示唆される。
TYK2は、IL-12とIL-23の両方に共通する唯一のシグナル伝達メッセンジャーである。TYK2ノックアウトは、マウスにおいて、メチル化BSA注入により誘導される足蹠の厚みを低下させ、イミキモド誘発性の乾癬様皮膚炎、およびデキストラン硫酸ナトリウム誘発性または2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸誘発性の大腸炎を減少させた。
全身性エリテマトーデス(SLE、自己免疫性障害)と様々なI型IFNシグナル伝達遺伝子の結合連鎖および関連性に関する研究によって、影響を受けるメンバーを有するファミリーにおいて、TYK2の機能喪失性変異の消失と、SLEの有病率低下との間には強力で有意な相関性があることが示された。SLEコホートと、非罹患コホートの個体に関する、ゲノム規模の関連性研究によって、TYK2座位とSLEの間に高度に有意な相関が示された。
TYK2は、腫瘍サーベイランスの持続に重要な役割を果たすことが示されており、TYK2ノックアウトマウスは、細胞傷害性T細胞応答が損なわれ、腫瘍発達が加速したことが示されている。しかしながらこれらの効果は、ナチュラルキラー(NK)および細胞傷害性Tリンパ球の効率的な抑制と相関しており、このことから、TYK2阻害剤が自己免疫性障害または移植拒絶の治療に非常に適していることが示唆される。例えば、JAK3などの他のJAKファミリーメンバーは免疫系においてよく似た役割を有しているが、TYK2は、より少数で、より密接に関連するシグナル伝達経路に関与しており、それに伴いオフターゲット効果も低減されることから、優れた標的として提唱されている。
T細胞性急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)の研究から、T-ALLは、STAT1介在性シグナル伝達を介したTYK2によるIL-10に高度に依存し、抗アポトーシスタンパク質であるBCL2の上方制御を通して癌細胞の生存を持続させていることが示されている。他のJAKファミリーメンバーではなくTYK2をノックダウンすることで、細胞増殖が減少した。癌細胞の生存を促進する、具体的なTYK2の活性化変異としては、FERMドメイン(G36D、S47N、およびR425H)、JH2ドメイン(V731I)、およびキナーゼドメイン(E957DおよびR1027H)に対する変異が挙げられる。しかしながら、活性化変異(E957D)に加えてキナーゼ機能喪失性変異(M978YまたはM978F)を特徴とするTYK2酵素は、形質転換に失敗したことから、癌細胞の生存増加にはTYK2のキナーゼ機能が必要であることも特定された。
したがって、TYK2の選択的な阻害は、例えば成人型T細胞白血病の症例の70％を占める、IL-10および/またはBCL2依存性の腫瘍を有する患者に適した標的として提唱されている。TYK2介在性のSTAT3シグナル伝達も、アミロイド-β(Aβ)ペプチドによって引き起こされる神経細胞死を介在することが示されている。Aβ投与後のSTAT3のTYK2リン酸化の減少によって、神経細胞死が減少する。STAT3のリン酸化増加は、アルツハイマー患者の死後の脳において観察されている。
JAK-STATシグナル伝達経路の阻害は、毛髪の成長、および円形脱毛症に関連する脱毛の回復にも関与している。
したがって、TYK2の活性を阻害する化合物、特にJAK2を超える選択性を有する化合物が有益である。そうした化合物は、JAK2の阻害に関連する副作用を伴わずに、本明細書に記載される状態のうちの一つ以上を良好に治療する薬理学的な応答をもたらすはずである。
したがって、他のJAKキナーゼ(特にJAK2)を超える選択性といった、より有効な、または有利な薬学的に関連する性能を有する新規阻害剤を提供するニーズが存在する。
本明細書において、以下の式（XII）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000001
 式中：
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
R16は、-C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2, または -C(=O)R11であり；
R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、-P(=O)RbRb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
または-L-環Aは存在せず；
各Xは独立して、-CRx-または-N-であり；
各RXは独立して、水素、重水素、ハロゲン、, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール）で任意で置換され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ヒドロキシ重水素化アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
またはR8およびR9は、それらが結合される原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、 -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換され；
各R11aは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
本明細書において、以下の式（XIII）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物が開示される：
Figure 0007631193000002
 式中：
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
または-L-環Aは存在せず；
各Xは独立して、-CRx-または-N-であり；
各RXは独立して、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, 、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール）で任意で置換され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ヒドロキシ重水素化アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
またはR8およびR9は、それらが結合される原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換され；
各R11aは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb,C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
また本明細書において、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物の治療有効量、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が開示される。
さらに本明細書において、患者または生物学的サンプルにおいてTYK2酵素を阻害する方法も開示され、当該方法は、当該患者または生物学的サンプルと、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物を接触させることを含む。
さらに本明細書において、TYK2介在性障害を治療する方法も開示され、当該方法は、その必要のある患者に、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物を投与することを含む。一部の実施形態では、TYK2介在性障害は、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。一部の実施形態では、障害は、I型インターフェロン、IL-10、IL-12、またはIL-23のシグナル伝達と関連している。
参照による援用
本明細書において言及される全ての公表文献、特許、および特許出願は、本明細書に特定される具体的な目的に対し、参照により本明細書に組み込まれる。
定義
本明細書および添付の請求の範囲において使用される場合、文脈から別段であることが明白でない限り、単数形（a、anおよびthe）は複数の指示対象も含む。したがって例えば、「単数形の剤」への言及は、複数の当該剤を含み、「当該細胞」への言及は、当業者に公知の一つ以上の細胞（または複数の細胞）およびその均等物への言及を含む。例えば分子量などの物理的特性、または例えば化学式などの化学的特性に関し、本明細書において範囲が使用される場合、その中の範囲および特定の実施形態のすべての組み合わせ、および副次的な組み合わせが含まれることが意図される。数値または数値範囲を指す場合の用語「約」は、参照される数または数値範囲が、実験上の変動(または統計的な実験誤差内)内の近似値であることを指し、したがって、一部の例では当該数または当該数値範囲は、記載される数または数値範囲の1%～15%の間で変化する。「含むこと」という用語(および例えば、「含む」、または「有すること」もしくは「含有すること」などの関連用語)は、他の特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特性「からなる」または記載される特性「から本質的になる」ことを除外することは意図されない。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、反対であることが明記されない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する。
「脂肪族鎖」とは、炭素と水素のみからなる直鎖状の化学部分を指す。一部の実施形態では、脂肪族鎖は、飽和状態である。一部の実施形態では、脂肪族鎖は、不飽和状態である。一部の実施形態では、不飽和脂肪族鎖は、一つの不飽和を含む。一部の実施形態では、不飽和脂肪族鎖は、二つ以上の不飽和を含む。一部の実施形態では、不飽和脂肪族鎖は、二つの不飽和を含む。一部の実施形態では、不飽和脂肪族鎖は、一つの二重結合を含む。一部の実施形態では、不飽和脂肪族鎖は、二つの二重結合を含む。
「アルキル」とは、1個～約10個の炭素原子、または1個～6個の炭素原子を有する、任意で置換される直鎖状、または任意で置換される分岐鎖状の飽和炭化水素モノラジカルを指す。例としては限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、2-メチル-1プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-アミル、およびヘキシル、ならびに例えばヘプチル、億率などの長鎖アルキル基が挙げられる。本明細書中に表示されるとき、例えば、「C1-C6アルキル」などの数値範囲は、当該アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子、または6個の炭素原子からなることを意味し、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現時にも当てはめられる。一部の実施形態では、アルキルは、C1-C10アルキル、C1-C9アルキル、C1-C8アルキル、C1-C7アルキル、C1-C6アルキル、C1-C5アルキル、C1-C4アルキル、C1-C3アルキル、C1-C2アルキル、またはC1アルキルである。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、アルキル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどと任意で置換される。一部の実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、-CN, -CF3, OH, -OMe, NH2、または-NO2で任意で置換される。一部の実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで任意で置換される。一部の実施形態では、アルキルは、ハロゲンで任意で置換される。
「アルケニル」とは、1個以上の炭素-炭素の二重結合を有する、または2～約10個の炭素原子を有する、好ましくは2～約6個の炭素原子を有する、任意で置換される直鎖状、または任意で置換される分岐鎖状の炭化水素モノラジカルを指す。当該期は、二重結合に関してシスまたはトランスの立体配座のいずれにあってもよく、両方の異性体が含まれることを理解されたい。例としては限定されないが、エテニル(-CH=CH2)、1-プロペニル(-CH2CH=CH2)、イソプロペニル[-C(CH3)=CH2]、ブテニル、1,3-ブタジエニルなどが挙げられる。本明細書中に表示されるとき、例えば、「C2-C6アルケニル」などの数値範囲は、当該アルケニル基が、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子、または6個の炭素原子からなり得ることを意味し、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の出現時にも当てはめられる。一部の実施形態では、アルケニルは、C2-C10アルケニル、C2-C9アルケニル、C2-C8アルケニル、C2-C7アルケニル、C2-C6アルケニル、C2-C5アルケニル、C2-C4アルケニル、C2-C3アルケニル、またはC2アルケニルである。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、アルケニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどと任意で置換される。一部の実施形態では、アルケニルは、オキソ、ハロゲン、-CN, -CF3, OH, -OMe, NH2、または-NO2で任意で置換される。一部の実施形態では、アルケニルは、オキソ、ハロゲン、-CN, -CF3, OH、または-OMeで任意で置換される。一部の実施形態では、アルケニルは、ハロゲンで任意で置換される。
「アルキニル」とは、1個以上の炭素-炭素の三重結合を有する、または2～約10個の炭素原子を有する、より好ましくは2～約6個の炭素原子を有する、任意で置換される直鎖状、または任意で置換される分岐鎖状の炭化水素モノラジカルを指す。例としては、限定されないが、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、1,3-ブタジイニルなどが挙げられる。本明細書中に表示されるとき、例えば、「C2-C6アルキニル」などの数値範囲は、当該アルキニル基が、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子、または6個の炭素原子からなり得ることを意味し、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキニル」という用語の出現時にも当てはめられる。一部の実施形態では、アルキニルは、C2-C10アルキニル、C2-C9アルキニル、C2-C8アルキニル、C2-C7アルキニル、C2-C6アルキニル、C2-C5アルキニル、C2-C4アルキニル、C2-C3アルキニル、またはC2アルキニルである。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、アルキニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどと任意で置換される。一部の実施形態では、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、-CN, -CF3, OH, -OMe, NH2、または-NO2で任意で置換される。一部の実施形態では、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、-CN, -CF3, OH、または-OMeで任意で置換される。一部の実施形態では、アルキニルは、ハロゲンで任意で置換される。
「アルキレン」とは、直鎖状または分岐鎖状の二価炭化水素鎖を指す。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、アルキレン基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどと任意で置換され得る。一部の実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、-CN, -CF3, OH, -OMe, NH2、または-NO2で任意で置換される。一部の実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、, -CN, -CF3, OHまたは-OMeで任意で置換される。一部の実施形態では、アルキレンは、ハロゲンで任意で置換される。
「アルコキシ」とは、式-ORaのラジカルを指し、式中、Raは定義されるアルキルラジカルである。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、アルコキシ基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどと任意で置換され得る。一部の実施形態では、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、-CN, -CF3, OH, -OMe, NH2、または-NO2で任意で置換される。一部の実施形態では、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、CN, -CF3, OHまたは-OMeで任意で置換される。一部の実施形態では、アルコキシは、ハロゲンで任意で置換される。
「アミノアルキル」とは、一つ以上のアミンにより置換される、上記に定義されるアルキルラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキルは、1個のアミンで置換される。一部の実施形態では、アルキルは、1個、2個、または3個のアミンで置換される。ヒドロキシアルキルとしては例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、またはアミノペンチルが挙げられる。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、アミノメチルである。
「アリール」とは、水素、6～30個の炭素原子、および少なくとも一つの芳香族環を含む炭化水素の環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、縮合された（シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環と縮合される場合、アリールは、芳香族環の原子を介して結合される）環系、または架橋された環系を含み得る。一部の実施形態では、アリールは、6員～10員のアリールである。一部の実施形態では、アリールは、6員のアリールである。アリールラジカルとしては限定されないが、アントリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルが挙げられる。一部の実施形態では、アリールは、フェニルである。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、アリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどと任意で置換され得る。一部の実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、-CN, -CF3, OH, -OMe, NH2、または-NO2で任意で置換される。一部の実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、-CN, -CF3, OH、または-OMeで任意で置換される。一部の実施形態では、アリールは、ハロゲンで任意で置換される。
「シクロアルキル」とは、安定的で、部分的または完全に飽和した、単環式または多環式の炭素環を指し、縮合された(アリール環またはヘテロアリール環と縮合される場合、シクロアルキルは非芳香族環の原子を介して結合される)環系または架橋された環系を含み得る。代表的なシクロアルキルとしては限定されないが、3～15個の炭素原子(C3-C15シクロアルキル)、3～10個の炭素原子(C3-C10シクロアルキル)、3～8個の炭素原子(C3-C8シクロアルキル)、3～6個の炭素原子(C3-C6シクロアルキル)、3～5個の炭素原子(C3-C5シクロアルキル)、または3～4個の炭素原子(C3-C4シクロアルキル)を有するシクロアルキルが挙げられる。一部の実施形態では、シクロアルキルは、3員～6員のシクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、5員～6員のシクロアルキルである。単環式シクロアルキルとしては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式のシクロアルキルまたは炭素環としては例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、シス-デカリン、トランス-デカリン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、およびビシクロ[3.3.2]デカン、ならびに7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。部分飽和シクロアルキルとしては例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、シクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどと任意で置換される。一部の実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN, -CF3, OH, -OMe, NH2、または-NO2で任意で置換される。一部の実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN, -CF3, OH,、または-OMeで任意で置換される。一部の実施形態では、シクロアルキルは、ハロゲンで任意で置換される。
「重水素化アルキル（Deuteroalkyl）」とは、一つ以上の重水素原子により置換される、上記に定義されるアルキルラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキルは、1個の重水素原子で置換される。一部の実施形態では、アルキルは、1個、2個または3個の重水素原子で置換される。一部の実施形態では、アルキルは、1個、2個、3個、4個、5個または6個の重水素原子で置換される。重水素化アルキルとしては例えば、CD3, CH2D, CHD2, CH2CD3, CD2CD3, CHDCD3, CH2CH2D, またはCH2CHD2が挙げられる。一部の実施形態では、重水素化アルキルは、CD3である。
「ハロアルキル」とは、一つ以上のハロゲン原子により置換される、上記に定義されるアルキルラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキルは、1個、2個または3個のハロゲン原子で置換される。一部の実施形態では、アルキルは、1個、2個、3個、4個、5個または6個のハロゲンで置換される。ハロアルキルとしては例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1,2-ジブロモエチルなどが挙げられる。一部の実施形態では、ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。一部の実施形態では、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。一部の実施形態では、ハロゲンは、フルオロである。
「ヘテロアルキル」とは、当該アルキルの一つ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素(例えば、-NH-、-N(アルキル)-)、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、当該ヘテロアルキルの炭素原子で、当該分子の残りの部分に結合される。一つの態様では、ヘテロアルキルは、C1-C6ヘテロアルキルであり、この場合において当該ヘテロアルキルは、1～6個の炭素原子と、例えば、酸素、窒素（例えば、-NH-、-N(アルキル)-）、硫黄またはそれらの組み合わせなどの炭素以外の一つ以上の原子から構成され、この場合において当該ヘテロアルキルは、当該ヘテロアルキルの炭素原子で、当該分子の残りの部分に結合される。そのようなヘテロアルキルの例は例えば、-CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3、または-CH(CH3)OCH3である。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、ヘテロアルキルは例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどと任意で置換される。一部の実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN, -CF3, OH, -OMe, NH2、または-NO2で任意で置換される。一部の実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN, -CF3, OH、または-OMeで任意で置換される。一部の実施形態では、ヘテロアルキルは、ハロゲンで任意で置換される。
「ヒドロキシアルキル」とは、一つ以上のヒドロキシルにより置換される、上記に定義されるアルキルラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキルは、1個のヒドロキシルで置換される。一部の実施形態では、アルキルは、1個、2個、または3個のヒドロキシルで置換される。ヒドロキシアルキルとしては例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、またはヒドロキシペンチルが挙げられる。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチルである。
「ヘテロシクロアルキル」とは、2～23個の炭素原子と、窒素、酸素、リンおよび硫黄からなる群から選択される1～8個のヘテロ原子とを含む、安定的な3～24員の部分飽和または完全飽和の環ラジカルを指す。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素および酸素から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む。本明細書において別段であることの具体的な記載がない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、当該環系には、縮合された(アリール環またはヘテロアリール環と縮合される場合、当該ヘテロシクロアルキルは非芳香族の環原子を介して結合される)環系、または架橋された環系が含まれ得る。および当該ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意で酸化され得、当該窒素原子は任意で四級化され得る。代表的なヘテロシクロアルキルとしては限定されないが、2～15個の炭素原子(C2-C15ヘテロシクロアルキル)、2～10個の炭素原子(C2-C10ヘテロシクロアルキル)、2～8個の炭素原子(C2-C8ヘテロシクロアルキル)、2～6個の炭素原子(C2-C6ヘテロシクロアルキル）、2～5個の炭素原子(C2-C5ヘテロシクロアルキル）、または2～4個の炭素原子(C2-C4ヘテロシクロアルキル）を有するヘテロシクロアルキルが挙げられる。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、3員～6員のヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、5員～6員のヘテロシクロアルキルである。そのようなヘテロシクロアルキルラジカルの例としては 限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル[1, 3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル、3-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル、メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル、および2-オキソ-1,3-ジオキソ―ル-4-イルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルという用語には限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、すべての環型の炭水化物も含まれる。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数について言及する場合、当該ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、当該ヘテロシクロアルキルを構成する原子(ヘテロ原子を含む)(すなわち当該ヘテロシクロアルキル環の骨格原子)の総数と同じではないことが理解される。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、ヘテロシクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどと任意で置換される。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN, -CF3, OH, -OMe, NH2, 、または-NO2で任意で置換される。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN, -CF3, OH、または-OMeで任意で置換される。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲンで任意で置換される。
「ヘテロアルキル」とは、当該アルキルの一つ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素(例えば-NH-、-N(アルキル)-)、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、当該ヘテロアルキルの炭素原子で、当該分子の残りの部分に結合される。一つの態様では、ヘテロアルキルは、C1-C6ヘテロアルキルである。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、ヘテロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどと任意で置換される。一部の実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN, -CF3, OH, -OMe, NH2、または-NO2で任意で置換される。一部の実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN, -CF3, OH、または-OMeで任意で置換される。一部の実施形態では、ヘテロアルキルは、ハロゲンで任意で置換される。
「ヘテロアリール」とは、水素原子、1～13個の炭素原子、窒素、酸素、リンおよび硫黄からなる群から選択される1～6個のヘテロ原子、ならびに少なくとも一つの芳香族環を含む、5～14員の環系ラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、当該環系には、縮合された(シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環と縮合される場合、当該ヘテロアリールは芳香族の環原子を介して結合される)環系、または架橋された環系が含まれ得る。および当該ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意で酸化され得、当該窒素原子は任意で四級化され得る。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、5員～10員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、5員～6員のヘテロアリールである。例としては限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル(すなわち、 チエニル)が挙げられる。本明細書において別段であることが具体的に記載されない限り、ヘテロアリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどと任意で置換される。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、-CN, -CF3, OH, -OMe, NH2, 、または-NO2で任意で置換される。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、, -CN, -CF3, OH,、または-OMeで任意で置換される。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲンで任意で置換される。
本明細書において使用される場合、「治療する」、「予防する」、「改善する」、および「阻害する」という用語、ならびにそれに由来する文言は、必ずしも100%または完全な治療、予防、改善、または阻害を意味するものではない。むしろ様々な程度のその治療、予防、改善、および阻害があり、当業者であれば潜在的な利益または治療効果を有するとして認識する。この点に関して本開示方法は、哺乳動物において任意のレベルの治療、予防、改善、または阻害の任意の量を提供することができる。例えば、その症状または状態を含む障害は、約100%、約90%、約80%、約70%、約60%、約50%、約40%、約30%、約20%、または約10%まで低減され得る。さらに本明細書に開示される方法により提供される治療、予防、改善、または阻害は、例えば癌または炎症性疾患などの障害の一つ以上の状態または症状の治療、予防、改善、または阻害を含み得る。また本明細書の目的に対し、「治療」、「予防」、「改善」、または「阻害」は、障害の発症の遅延、またはその症状もしくは状態の発生の遅延を包含する。
本明細書において使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、例えば癌または炎症性疾患などの治療される疾患の症状、または状態のうちの一つ以上をある程度まで緩和する、投与される本明細書に開示される化合物の充分な量を指す。一部の実施形態では、その結果は、疾患の兆候、症状または原因の減少および／または軽減であり、または生物システムの任意の他の望ましい変化である。例えば治療用途に対する「有効量」は、疾患症状において臨床的に意義のある減少をもたらすために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。一部の実施形態では、任意の個体症例における適切な「有効」量は、例えば用量漸増試験などの技術を使用して決定される。
本明細書において使用される場合、「TYK2介在性」の障害、疾患、および/または状態という用語は、TYK2またはその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、別の実施形態は、TYK2またはその変異体が役割を果たすことが知られている一つ以上の疾患を治療すること、またはその重症度を低下させることに関する。そうしたTYK2介在性の障害としては限定されないが、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌障害、神経学的障害、および移植に関連する障害が挙げられる。
化合物
本明細書において、TYK2介在性障害の治療に有用な化合物が記載される。一部の実施形態では、TYK2介在性障害は、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。
本明細書において、以下の式（I）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000003
 式中：
Zは、結合、-CRZ 2-、または-(CRZ 2)2-であり；
各RZは独立して、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, 、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, 、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
式（I）の化合物の一部の実施形態では、Lは、結合である。式（I）の化合物の一部の実施形態では、Lは、-C(=O)-である。
式（I）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（I）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、5員のヘテロシクロアルキルまたは5員のヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（I）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、一つ以上のRAで任意で置換されるヘテロアリールである。
式（I）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（I）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（I）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、ハロゲンまたはC1-C6アルキルである。式（I）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、C1-C6アルキルである。
式（I）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（I）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素または-ORbである。式（I）の化合物の一部の実施形態では、R4は、-ORbである。式（I）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素である。
式（I）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、以下の式（Ia）の化合物である：
Figure 0007631193000004
式（I）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、以下の式（Ib）の化合物である：
Figure 0007631193000005
式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素またはC1-C6アルキルである。式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素である。
式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、Zは、結合または-CH2-である。式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、Zは、-CH2-である。式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、Zは、結合である。
式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R1およびR2は独立して、水素、またはC1-C6重水素化アルキルである 式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R1は、水素である。式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R2は、C1-C6アルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R2は、C1-C6重水素化アルキルである。
式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8,シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、または一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,C1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)R7である。式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R5は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R7は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるシクロアルキルである。式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R7は、非置換シクロアルキルである。
式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
本明細書において、以下の式（II）または（II'）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物が開示される：
Figure 0007631193000006
 式中：
R11は、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb,C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
Xは、-CRx-または-N-であり；
RXは、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり、
R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8,C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、 -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRXおよびR5は一緒に一つ以上のRDで任意で置換される環Dを形成し；
環Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各RDは独立して、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRDが一緒にオキソを形成し；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, 、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
式（II）または（II'）の化合物の一部の実施形態では、Lは、結合である。式（II）または（II'）の化合物の一部の実施形態では、Lは、-C(=O)-である。
式（II）または（II'）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（II）または（II'）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、5員のヘテロシクロアルキルまたは5員のヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（II）または（II'）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、一つ以上のRAで任意で置換されるヘテロアリールである。
式（II）または（II'）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（II）または（II'）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（II）または（II'）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、ハロゲンまたはC1-C6アルキルである。式（II）または（II'）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、C1-C6アルキルである。
式（II）または（II'）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素、重水素、ハロゲン、, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（II）または（II'）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素または-ORbである。式（II）または（II'）の化合物の一部の実施形態では、R4は、-ORbである。式（II）または（II'）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素である。
式（II）または（II'）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-CH-である。式（II）または（II'）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-N-である。
式（II）または式（II')の化合物の一部の実施形態では、 化合物は、以下の式（IIa）または式（II'a）の化合物である。
Figure 0007631193000007
式（II）または式（II')の化合物の一部の実施形態では、 化合物は、以下の式（IIb）または式（II'b）の化合物である。
Figure 0007631193000008
式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素またはC1-C6アルキルである。式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素である。
式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R1およびR2は独立して、水素、またはC1-C6重水素化アルキルである 式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R1は、水素である。式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R2は、C1-C6アルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R2は、C1-C6重水素化アルキルである。
式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8,、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、または一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)R7である。式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R5は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R7は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるシクロアルキルである。式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R7は、非置換シクロアルキルである。
式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R11は、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R11は、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R11は、ハロゲンである。式（II）、（II'）、（IIa）、（II'a）、（IIb）、または（II'b）の化合物の一部の実施形態では、R11は、水素である。
本明細書において、以下の式（III）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物が開示される：
Figure 0007631193000009
 式中：
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ただし、
Figure 0007631193000010
 ではなく；
各RBは独立して、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb,C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
または同じ炭素上の二つのRBが一緒にオキソを形成し；
または隣接する原子上の二つのRBが一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成し；各々が、一つ以上の重水素、オキソ、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
nは、0～4であり；
各Yは独立して、CまたはNであり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb,C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
Xは、-CRx-または-N-であり；
RXは、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb,C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRXおよびR5は一緒に一つ以上のRDで任意で置換される環Dを形成し；
環Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各RDは独立して、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRDが一緒にオキソを形成し；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
式（III）の化合物の一部の実施形態では、Lは、結合である。式（III）の化合物の一部の実施形態では、Lは、-C(=O)-である。
式（III）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（III）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、5員のヘテロシクロアルキルまたは5員のヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（III）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、一つ以上のRAで任意で置換されるヘテロアリールである。
式（III）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（III）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（III）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、ハロゲンまたはC1-C6アルキルである。式（III）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、C1-C6アルキルである。
式（III）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（III）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素または-ORbである。式（III）の化合物の一部の実施形態では、R4は、-ORbである。式（III）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素である。
式（III）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-CH-である。式（III）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-N-である。
式（III）の化合物の一部の実施形態では、 化合物は、以下の式（IIIa）の化合物である。
Figure 0007631193000011
式（III）の化合物の一部の実施形態では、 化合物は、以下の式（IIIb）の化合物である。
Figure 0007631193000012
式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素またはC1-C6アルキルである。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素である。
式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, 、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（III）、（IIIa）、または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、または一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,C1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（III）、（IIIa）、または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)R7である。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるシクロアルキルである。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、非置換シクロアルキルである。
式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式(III)、(IIIa)、または(IIIb)の化合物の一部の実施形態では、環Bは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである。
式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、
Figure 0007631193000013
 であり；およびn'は、0～3である。
式(III)、(IIIa)、または(IIIb)の化合物の一部の実施形態では、各RBは独立して、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；または同じ炭素上の二つのRBが一緒にオキソを形成する。式(III)、(IIIa)、または(IIIb)の化合物の一部の実施形態では、各RBは独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；または同じ炭素上の二つのRBが一緒にオキソを形成する。
式(III)、(IIIa)、または(IIIb)の化合物の一部の実施形態では、隣接する原子上の二つのRBが一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成し；各々が、一つ以上の重水素、オキソ、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式(III)、(IIIa)、または(IIIb)の化合物の一部の実施形態では、隣接する原子上の二つのRBが一緒にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し；各々が、一つ以上の重水素、オキソ、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、0である。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、1である。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、2である。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、0～2である。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、0または1である。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、1または2である。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、1～3である。
式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、ｎ’は、0である。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、ｎ’は、1である。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、ｎ’は、2である。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、ｎ’は、0～2である。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、ｎ’は、0または1である。式（III）、（IIIa）または（IIIb）の化合物の一部の実施形態では、ｎ’は、1または2である。
本明細書において、以下の式（IV）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物が開示される：
Figure 0007631193000014
 式中：
環Cは二環式の環系であり；
各RCは独立して、水素、オキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
ｍは、0～4であり；
R12は、-C(=O)NR1R2または-L1-R13であり；
R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
L1は、-O-、-NH-、または-N(CH3)-であり；
R13は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb,C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
Xは、-CRx-または-N-であり；
RXは、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRXおよびR5は一緒に一つ以上のRDで任意で置換される環Dを形成し；
環Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各RDは独立して、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRDが一緒にオキソを形成し；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
式（IV）の化合物の一部の実施形態では、Lは、結合である。式（IV）の化合物の一部の実施形態では、Lは、-C(=O)-である。
式（IV）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（IV）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、5員のヘテロシクロアルキルまたは5員のヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（IV）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、一つ以上のRAで任意で置換されるヘテロアリールである。
式（IV）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（IV）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（IV）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、ハロゲンまたはC1-C6アルキルである。式（IV）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、C1-C6アルキルである。
式（IV）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（IV）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素または-ORbである。式（IV）の化合物の一部の実施形態では、R4は、-ORbである。式（IV）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素である。
式（IV）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-CH-である。式（IV）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-N-である。
式（IV）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、以下の式（IVa）の化合物である：
Figure 0007631193000015
式（IV）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、以下の式（IVb）の化合物である：
Figure 0007631193000016
式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R12は、-C(=O)NR1R2である。
式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R1およびR2は独立して、水素、またはC1-C6重水素化アルキルである 式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R1は、水素である。式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R2は、C1-C6アルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R2は、C1-C6重水素化アルキルである。
式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R12は、-L1-R13である。
式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、L1は、-NH-である。式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、L1は、-O-または-NH-である。
式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R13は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。
式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8,、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（IV）、（IVa）、または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、または一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（IV）、（IVa）、または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)R7である。式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるシクロアルキルである。式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、非置換シクロアルキルである。
式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、環Cは、インドールまたはベンズイミダゾールである。
式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、各RCは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd,C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。
式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、各RCは独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（IV）、(IVa)または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、各RCは独立して、ハロゲンまたはC1-C6アルキルである。
式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、0である。式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、1である。式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、2である。式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、0または1である。式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、0～2である。式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、1または2である。式（IV）、（IVa）または（IVb）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、1～3である。
本明細書において、以下の式（V）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物が開示される：
Figure 0007631193000017
 式中：
環Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各RDは独立して、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRDが一緒にオキソを形成し；
または隣接する原子上の二つのRDが一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成し；各々が、一つ以上の重水素、オキソ、ハロゲン, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
ｒは、0～4であり；
各Yは独立して、CまたはNであり；
R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
各Xは独立して、-CRx-または-N-であり；
各RXは独立して、水素、重水素、ハロゲン、, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
式（V）の化合物の一部の実施形態では、Lは、結合である。式（V）の化合物の一部の実施形態では、Lは、-C(=O)-である。
式（V）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（V）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、5員のヘテロシクロアルキルまたは5員のヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（V）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、一つ以上のRAで任意で置換されるヘテロアリールである。
式（V）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（V）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（V）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、ハロゲンまたはC1-C6アルキルである。式（V）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、C1-C6アルキルである。
式（V）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（V）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素または-ORbである。式（V）の化合物の一部の実施形態では、R4は、-ORbである。式（V）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素である。
式（V）の化合物の一部の実施形態では、各Xは、-N-である。式（V）の化合物の一部の実施形態では、各Xは、-CH-である。式（V）の化合物の一部の実施形態では、一つのXは、-N-であり、他のXは、-CH-である。
式（V）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、以下の式（Va）の化合物である：
Figure 0007631193000018
式（V）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、以下の式（Vb）の化合物である：
Figure 0007631193000019
式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素またはC1-C6アルキルである。式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素である。
式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、R1およびR2は独立して、水素、またはC1-C6重水素化アルキルである 式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、R1は、水素である。式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、R2は、C1-C6アルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、R2は、C1-C6重水素化アルキルである。
式(V)、(Va)、または(Vb)の化合物の一部の実施形態では、環Dは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである。
式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、
Figure 0007631193000020
 であり；およびｒ’は、0～3である。
式（V）、(Va)または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、各RDは独立して、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（V）、(Va)または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、各RDは独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルである。式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、各RDは独立して、水素またはシクロアルキルである。
式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、ｒは、0である。式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、ｒは、1である。式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、ｒは、2である。式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、ｒは、0～2である。式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、ｒは、0または1である。式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、ｒは、1または2である。式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、ｒは、1～3である。
式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、ｒ’は、0である。式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、ｒ’は、1である。式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、ｒ’は、2である。式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、ｒ’は、0～2である。式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、ｒ’は、0または1である。式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、ｒ’は、1または2である。式（V）、（Va）または（Vb）の化合物の一部の実施形態では、ｒ’は、1～3である。
本明細書において、以下の式（VI）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物が開示される：
Figure 0007631193000021
 式中：
環Eは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のREで任意で置換され；
各REは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのREが一緒にオキソを形成し；
L2は、結合、-O-、または
Figure 0007631193000022
 であり；
R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
Xは、-CRx-または-N-であり；
RXは、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
式（VI）の化合物の一部の実施形態では、Lは、結合である。式（VI）の化合物の一部の実施形態では、Lは、-C(=O)-である。
式（VI）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（VI）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、5員のヘテロシクロアルキルまたは5員のヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（VI）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、一つ以上のRAで任意で置換されるヘテロアリールである。
式（VI）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（VI）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（VI）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、ハロゲンまたはC1-C6アルキルである。式（VI）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、C1-C6アルキルである。
式（VI）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（VI）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素または-ORbである。式（VI）の化合物の一部の実施形態では、R4は、-ORbである。式（VI）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素である。
式（VI）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-CH-である。式（VI）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-N-である。
式（VI）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、以下の式（VIa）の化合物である：
Figure 0007631193000023
式（VI）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、以下の式（VIb）の化合物である：
Figure 0007631193000024
式（VI）、（VIa）または（VIb）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素またはC1-C6アルキルである。式（VI）、（VIa）または（VIb）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素である。
式（VI）、（VIa）または（VIb）の化合物の一部の実施形態では、R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（VI）、（VIa）または（VIb）の化合物の一部の実施形態では、R1およびR2は独立して、水素、またはC1-C6重水素化アルキルである 式（VI）、（VIa）または（VIb）の化合物の一部の実施形態では、R1は、水素である。式（VI）、（VIa）または（VIb）の化合物の一部の実施形態では、R2は、C1-C6アルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（VI）、（VIa）または（VIb）の化合物の一部の実施形態では、R2は、C1-C6重水素化アルキルである。
式（VI）、（VIa）または（VIb）の化合物の一部の実施形態では、L2は、結合である。
式（VI）、（VIa）または（VIb）の化合物の一部の実施形態では、環Eは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであり；各々一つ以上のREで任意で置換される。
式（VI）、（VIa）または（VIb）の化合物の一部の実施形態では、環Eは、一つ以上のREで任意で置換されるアリールである。
式（VI）、（VIa）または（VIb）の化合物の一部の実施形態では、各REは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。
式（VI）、（VIa）または（VIb）の化合物の一部の実施形態では、各REは独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。
式（VI）、（VIa）または（VIb）の化合物の一部の実施形態では、各REは独立して、ハロゲンである。
本明細書において、以下の式（VII）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物が開示される：
Figure 0007631193000025
 式中：
R14は、水素、-S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキル(シクロアルキル)、C1-C6アルキル(ヘテロシクロアルキル)、C1-C6アルキル（アリール)、C1-C6アルキル（ヘテロアリール）、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
Xは、-CRx-または-N-であり；
RXは、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRXおよびR5は一緒に一つ以上のRDで任意で置換される環Dを形成し；
環Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各RDは独立して、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRDが一緒にオキソを形成し；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
式（VII）の化合物の一部の実施形態では、Lは、結合である。式（VII）の化合物の一部の実施形態では、Lは、-C(=O)-である。
式（VII）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（VII）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、5員のヘテロシクロアルキルまたは5員のヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（VII）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、一つ以上のRAで任意で置換されるヘテロアリールである。
式（VII）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（VII）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（VII）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、ハロゲンまたはC1-C6アルキルである。式（VII）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、C1-C6アルキルである。
式（VII）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（VII）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素または-ORbである。式（VII）の化合物の一部の実施形態では、R4は、-ORbである。式（VII）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素である。
式（VII）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-CH-である。式（VII）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-N-である。
式（VII）の化合物の一部の実施形態では、 化合物は、以下の式（VIIa）の化合物である。
Figure 0007631193000026
式（VII）の化合物の一部の実施形態では、 化合物は、以下の式（VIIb）の化合物である。
Figure 0007631193000027
式（VII）、（VIIa）または（VIIb）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素またはC1-C6アルキルである。式（VII）、（VIIa）または（VIIb）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素である。
式（VII）、（VIIa）または（VIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロゲン、-CN、-OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（VII）、（VIIa）、または（VIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（VII）、（VIIa）または（VIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、または一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（VII）、（VIIa）、または（VIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（VII）、（VIIa）または（VIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)R7である。式（VII）、（VIIa）または（VIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（VII）、（VIIa）または（VIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（VII）、（VIIa）または（VIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（VII）、（VIIa）または（VIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるシクロアルキルである。式（VII）、（VIIa）または（VIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、非置換シクロアルキルである。
式（VII）、（VIIa）または（VIIb）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（VII）、（VIIa）または（VIIb）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（VII）、（VIIa）または（VIIb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（VII）、（VIIa）または（VIIb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式(VII)、(VIIa)、または(VIIb)の化合物の一部の実施形態では、R14は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはC1-C6アルキル(シクロアルキル)である。式（VII）、（VIIa）または（VIIb）の化合物の一部の実施形態では、R14は、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルキル（シクロアルキル）である。
本明細書において、以下の式（VIII）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物が開示される：
Figure 0007631193000028
 式中：
R15は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
L3は、-O-、-NH-、または-N(CH3)-であり；
L4は、-NR3-または-C(=O)-であり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
Xは、-CRx-または-N-であり；
RXは、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRXおよびR5は一緒に一つ以上のRDで任意で置換される環Dを形成し；
環Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各RDは独立して、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRDが一緒にオキソを形成し；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
式（VIII）の化合物の一部の実施形態では、Lは、結合である。式（VIII）の化合物の一部の実施形態では、Lは、-C(=O)-である。
式（VIII）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（VIII）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、5員のヘテロシクロアルキルまたは5員のヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（VIII）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、一つ以上のRAで任意で置換されるヘテロアリールである。
式（VIII）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（VIII）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（VIII）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、ハロゲンまたはC1-C6アルキルである。式（VIII）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、C1-C6アルキルである。
式（VIII）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（VIII）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素または-ORbである。式（VIII）の化合物の一部の実施形態では、R4は、-ORbである。式（VIII）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素である。
式（VIII）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-CH-である。式（VIII）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-N-である。
式（VIII）の化合物の一部の実施形態では、 化合物は、以下の式（VIIIa）の化合物である。
Figure 0007631193000029
式（VIII）の化合物の一部の実施形態では、 化合物は、以下の式（VIIIb）の化合物である。
Figure 0007631193000030
式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロゲン、-CN、-OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（VIII）、（VIIIa）、または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、または一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（VIII）、（VIIIa）、または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)R7である。式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるシクロアルキルである。式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、非置換シクロアルキルである。
式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、L3は、-O-である。式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、L3は、-NH-である。
式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、R15は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルである。
式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、L4は、-NR3-である。
式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素またはC1-C6アルキルである。式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素である。
式（VIII）、（VIIIa）または（VIIIb）の化合物の一部の実施形態では、L4は、-C(=O)-である。
以下の式（IX）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体。
Figure 0007631193000031
 式中：
環Fは、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
各RFは独立して、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
または同じ炭素上の二つのRFが一緒にオキソを形成し；
または隣接する原子上の二つのRFが一緒にシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成し；各々が、一つ以上の重水素、オキソ、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
ｐは、0～4であり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
Xは、-CRx-または-N-であり；
RXは、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRXおよびR5は一緒に一つ以上のRDで任意で置換される環Dを形成し；
環Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各RDは独立して、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRDが一緒にオキソを形成し；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
式（IX）の化合物の一部の実施形態では、Lは、結合である。式（IX）の化合物の一部の実施形態では、Lは、-C(=O)-である。
式（IX）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（IX）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、5員のヘテロシクロアルキルまたは5員のヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（IX）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、一つ以上のRAで任意で置換されるヘテロアリールである。
式（IX）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（IX）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（IX）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、ハロゲンまたはC1-C6アルキルである。式（IX）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、C1-C6アルキルである。
式（IX）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（IX）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素または-ORbである。式（IX）の化合物の一部の実施形態では、R4は、-ORbである。式（IX）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素である。
式（IX）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-CH-である。式（IX）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-N-である。
式（IX）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、以下の式（IXa）の化合物である：
Figure 0007631193000032
式（IX）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、以下の式（IXb）の化合物である：
Figure 0007631193000033
式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素またはC1-C6アルキルである。式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素である。
式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロゲン、-CN、-OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（IX）、（IXa）、または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、または一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（IX）、（IXa）、または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)R7である。式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるシクロアルキルである。式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、非置換シクロアルキルである。
式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式(IX)、(IXa)、または(IXb)の化合物の一部の実施形態では、環Fは、ヘテロシクロアルキルである。
式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、
Figure 0007631193000034
 である。
式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、各RFは独立して、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、各RFは独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。
式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、ｐは、0である。式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、ｐは、1である。式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、ｐは、2である。式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、ｐは、0～2である。式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、ｐは、0または1である。式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、ｐは、1または2である。式（IX）、（IXa）または（IXb）の化合物の一部の実施形態では、ｐは、1～3である。
本明細書において、以下の式（X）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000035
 式中：
L5は、任意で一つ以上のRL5で置換される1～10個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1～5個の炭素原子は任意で、-NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-、または-P(=O)-で置き換えられ；
各RL5は独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
または同じ炭素原子上の二つのRL5が一緒にオキソを形成し；
R12は、-C(=O)NR1R2または-L1-R13であり；
R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
L1は、-O-、-NH-、または-N(CH3)-であり；
R13は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
Xは、-CRx-または-N-であり；
RXは、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
式（X）の化合物の一部の実施形態では、Lは、結合である。式（X）の化合物の一部の実施形態では、Lは、-C(=O)-である。
式（X）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（X）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、5員のヘテロシクロアルキルまたは5員のヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（X）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、一つ以上のRAで任意で置換されるヘテロアリールである。
式（X）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（X）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（X）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、ハロゲンまたはC1-C6アルキルである。式（X）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、C1-C6アルキルである。
式（X）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（X）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素または-ORbである。式（X）の化合物の一部の実施形態では、R4は、-ORbである。式（X）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素である。
式（X）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-CH-である。式（X）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-N-である。
式（X）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、式
Figure 0007631193000036
 の化合物である。式（X）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、式
Figure 0007631193000037
 の化合物である。
式（X）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、以下の式（Xa）の化合物である：
Figure 0007631193000038
式（X）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、以下の式（Xb）の化合物である：
Figure 0007631193000039
式（X）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、以下の式（Xa-1）の化合物である：
Figure 0007631193000040
式（X）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、以下の式（Xb-1）の化合物である：
Figure 0007631193000041
式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素またはC1-C6アルキルである。式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素である。
式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、R12は、-C(=O)NR1R2である。
式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、R1およびR2は独立して、水素、またはC1-C6重水素化アルキルである 式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、R1は、水素である。式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、R2は、C1-C6アルキルまたはC1-C6重水素化アルキルである。式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、R2は、C1-C6重水素化アルキルである。
式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、R12は、-L1-R13である。
式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、L1は、-NH-である。式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、L1は、-O-または-NH-である。
式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、R13は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。
式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、L5は、一つ以上のRL5で任意で置換される1～8個の炭素原子を有する飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-、または-P(=O)-で置き換えられる。式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、L5は、一つ以上のRL5で任意で置換される1～8個の炭素原子を有する飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-、-N(CH3)-、または-O-で置き換えられる。式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、L5は、一つ以上のRL5で任意で置換される1～8個の炭素原子を有する飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-または-O-で置き換えられる。
式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、L5は、1～8個の炭素原子を有する飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, または-S(=O)2-で置き換えられる。式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、L5は、1～8個の炭素原子を有する飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-、-N(CH3)-、または-O-で置き換えられる。式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、L5は、1～8個の炭素原子を有する飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-、または-O-で置き換えられる。
式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、L5は、一つ以上のRL5で任意で置換される1～8個の炭素原子を有する不飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, 、または-S(=O)2-で置き換えられる。式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、L5は、一つ以上のRL5で任意で置換される1～8個の炭素原子を有する不飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-、-N(CH3)-、または-O-で置き換えられる。式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、L5は、一つ以上のRL5で任意で置換される1～8個の炭素原子を有する不飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-または-O-で置き換えられる。
式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、L5は、1～8個の炭素原子を有する不飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-、または-P(=O)-で置き換えられる。式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、L5は、1～8個の炭素原子を有する不飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-、-N(CH3)-、または-O-で置き換えられる。式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、L5は、1～8個の炭素原子を有する不飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-、または-O-で置き換えられる。
式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、各RL5は独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、各RL5は独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、各RL5は独立して、重水素またはハロゲンである。
式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、同じ炭素原子上の二つのRL5が一緒にオキソを形成する。
式（X）、（Xa）、（Xa-1）、（Xb）または（Xb-1）の化合物の一部の実施形態では、L5は、
Figure 0007631193000042
 である。
本明細書において、以下の式（XI）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000043
 式中：
L6は、任意で一つ以上のRL6で置換される1～10個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1～5個の炭素原子は任意で、-NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-,-S(=O)2-, 、または-P(=O)-で置き換えられ；
各RL6は独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
または同じ炭素原子上の二つのRL6が一緒にオキソを形成し；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
Xは、-CRx-または-N-であり；
RXは、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R5は、水素、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8,C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRXおよびR5は一緒に一つ以上のRDで任意で置換される環Dを形成し；
環Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各RDは独立して、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRDが一緒にオキソを形成し；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
式（XI）の化合物の一部の実施形態では、Lは、結合である。式（XI）の化合物の一部の実施形態では、Lは、-C(=O)-である。
式（XI）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（XI）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、5員のヘテロシクロアルキルまたは5員のヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（XI）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、一つ以上のRAで任意で置換されるヘテロアリールである。
式（XI）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XI）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XI）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、ハロゲンまたはC1-C6アルキルである。式（XI）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、C1-C6アルキルである。
式（XI）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XI）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素または-ORbである。式（XI）の化合物の一部の実施形態では、R4は、-ORbである。式（XI）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素である。
式（XI）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-CH-である。式（XI）の化合物の一部の実施形態では、Xは、-N-である。
式（XI）の化合物の一部の実施形態では、 化合物は、以下の式（XIa）の化合物である。
Figure 0007631193000044
式（XI）の化合物の一部の実施形態では、 化合物は、以下の式（XIb）の化合物である。
Figure 0007631193000045
式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素またはC1-C6アルキルである。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素である。
式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロゲン、-CN、-OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、または一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)R7である。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるシクロアルキルである。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、非置換シクロアルキルである。
式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、L6は、一つ以上のRL6で任意で置換される1～8個の炭素原子を有する飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, 、または-S(=O)2-で置き換えられる。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、L6は、一つ以上のRL6で任意で置換される1～8個の炭素原子を有する飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-、-N(CH3)-、または-O-で置き換えられる。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、L6は、一つ以上のRL6で任意で置換される1～8個の炭素原子を有する飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-または-O-で置き換えられる。
式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、L6は、1～8個の炭素原子を有する飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, または-S(=O)2-で置き換えられる。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、L6は、1～8個の炭素原子を有する飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-、-N(CH3)-、または-O-で置き換えられる。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、L6は、1～8個の炭素原子を有する飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-、または-O-で置き換えられる。
式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、L6は、一つ以上のRL6で任意で置換される1～8個の炭素原子を有する不飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-、または-P(=O)-で置き換えられる。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、L6は、一つ以上のRL6で任意で置換される1～8個の炭素原子を有する不飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-、-N(CH3)-、または-O-で置き換えられる。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、L6は、一つ以上のRL6で任意で置換される1～8個の炭素原子を有する不飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-または-O-で置き換えられる。
式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、L6は、1～8個の炭素原子を有する不飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-、または-P(=O)-で置き換えられる。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、L6は、1～8個の炭素原子を有する不飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-、-N(CH3)-、または-O-で置き換えられる。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、L6は、1～8個の炭素原子を有する不飽和直鎖状脂肪族鎖であり、この場合において1、2、または3個の炭素原子は任意で、-NH-、または-O-で置き換えられる。
式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、各RL6は独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、各RL6は独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、各RL6は独立して、重水素またはハロゲンである。
式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、同じ炭素原子上の二つのRL6が一緒にオキソを形成する。
式（XI）、（XIa）または（XIb）の化合物の一部の実施形態では、L6は、
Figure 0007631193000046
 である。
本明細書において、以下の式（XII）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000047
 式中：
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
R16は、-C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2、または-C(=O)R11であり；
R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、-P(=O)RbRb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
または-L-環Aは存在せず；
各Xは独立して、-CRx-または-N-であり；
各RXは独立して、水素、重水素、ハロゲン、, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール)で任意で置換され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRXおよびR5は一緒に一つ以上のRDで任意で置換される環Dを形成し；
環Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各RDは独立して、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRDが一緒にオキソを形成し；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ヒドロキシ重水素化アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
またはR8およびR9は、それらが結合される原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換され；
各R11aは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
本明細書において、以下の式（XII）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物が開示される：
Figure 0007631193000048
 式中：
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
R16は、-C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2、または-C(=O)R11であり；
R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、-P(=O)RbRb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
または-L-環Aは存在せず；
各Xは独立して、-CRx-または-N-であり；
各RXは独立して、水素、重水素、ハロゲン、, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール）で任意で置換され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ヒドロキシ重水素化アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
またはR8およびR9は、それらが結合される原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換され；
各R11aは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
本明細書において、以下の式（XII）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000049
 式中：
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
R16は、-C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2、または-C(=O)R11であり；
R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、-P(=O)RbRb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
各Xは独立して、-CRx-または-N-であり；
各RXは独立して、水素、重水素、ハロゲン、, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール)で任意で置換され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRXおよびR5は一緒に一つ以上のRDで任意で置換される環Dを形成し；
環Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各RDは独立して、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRDが一緒にオキソを形成し；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ヒドロキシ重水素化アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
またはR8およびR9は、それらが結合される原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換され；
各R11aは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
本明細書において、以下の式（XII）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000050
 式中：
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
R16は、-C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2、または-C(=O)R11であり；
R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、-P(=O)RbRb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
各Xは独立して、-CRx-または-N-であり；
各RXは独立して、水素、重水素、ハロゲン、, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R5は、ハロゲン、 -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル)、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール）で任意で置換され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRXおよびR5は一緒に一つ以上のRDで任意で置換される環Dを形成し；
環Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各RDは独立して、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRDが一緒にオキソを形成し；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ヒドロキシ重水素化アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
またはR8およびR9は、それらが結合される原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換され；
各R11aは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
式(XII)の化合物の一部の実施形態では、環Bは、アリールまたはヘテロアリールである。式(XII)の化合物の一部の実施形態では、環Bは、アリールである。式(XII)の化合物の一部の実施形態では、環Bは、フェニルである。式(XII)の化合物の一部の実施形態では、環Bは、ヘテロアリールである。式(XII)の化合物の一部の実施形態では、環Bは、5員または6員のヘテロアリールである。式(XII)の化合物の一部の実施形態では、環Bは、6員のヘテロアリールである。式(XII)の化合物の一部の実施形態では、環Bは、ピリジルである。
本明細書において、以下の式（XII’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000051
 式中：
R16は、-C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2、または-C(=O)R11であり；
R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、-P(=O)RbRb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
各Xは独立して、-CRx-または-N-であり；
各RXは独立して、水素、重水素、ハロゲン、, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール）で任意で置換され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRXおよびR5は一緒に一つ以上のRDで任意で置換される環Dを形成し；
環Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各RDは独立して、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRDが一緒にオキソを形成し；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ヒドロキシ重水素化アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
またはR8およびR9は、それらが結合される原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換され；
各R11aは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
式（XII）または（XII'）の化合物の一部の実施形態では、Lは、結合である。式（XII）または（XII'）の化合物の一部の実施形態では、Lは、-C(=O)-である。
式（XII）または（XII'）の化合物の一部の実施形態では、-L-環Aは、存在しない。
式（XII）または（XII'）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（XII）または（XII'）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、5員のヘテロシクロアルキルまたは5員のヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（XII）または（XII'）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、一つ以上のRAで任意で置換されるヘテロアリールである。
式（XII）または（XII'）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XII）または（XII'）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XII）または（XII'）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、ハロゲンまたはC1-C6アルキルである。式（XII）または（XII'）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、C1-C6アルキルである。
式（XII）の化合物の一部の実施形態では、 化合物は、以下の式（XIIa）の化合物である。
Figure 0007631193000052
式（XII）の化合物の一部の実施形態では、 化合物は、以下の式（XIIb）の化合物である。
Figure 0007631193000053
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素または-ORbである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R4は、-ORbである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素である。式（XII）の化合物の一部の実施形態では、R4は、-P(=O)RbRbである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R4は、-S(=O)2Raである。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、各Xは、-N-である。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、各Xは、-CRX-である。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、二つのXは、-N-であり、他のXは、-CRX-である。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、一つのXは、-N-であり、他のXは、-CRX-である。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、各Xは、-CH-である。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、二つのXは、-N-であり、他のXは、-CH-である。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、一つのXは、-N-であり、他のXは、-CH-である。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、
Figure 0007631193000054
 である。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、
Figure 0007631193000055
 である。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、
Figure 0007631193000056
 である。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、各RXは独立して、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -NRcRd、-C(=O)Ra, -C(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アミノアルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、各RXは独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、各RXは独立して、水素、重水素、またはハロゲンである。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、
Figure 0007631193000057
 である。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、
Figure 0007631193000058
 である。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、
Figure 0007631193000059
 である。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素またはC1-C6アルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素である。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R16は、C(=O)NR1R2または-C(=O)R11である。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R16は、-C(=O)NR1R2である。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R16は、-C(=N-CN)NR1R2である。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R16は、-P(=O)R1R2である。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R16は、-C(=O)R11である。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R1およびR2は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R1およびR2は独立して、水素、またはC1-C6重水素化アルキルである 式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R1およびR2は独立して、C1-C6アルキルである 式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R1は、水素である。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R2は、C1-C6アルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R2は、C1-C6重水素化アルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R2は、C1-C6アルキルである。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換される。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換される。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換される。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキルおよびシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換される。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキルおよびシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換される。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6重水素化アルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6アルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R11は、シクロアルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルである。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、各R11aは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アミノアルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、各R11aは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アミノアルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、各R11aは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、各R11aは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -NRcRd、またはC1-C6アルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、各R11aは独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、（XIIb）、または（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、各R11aは独立して、重水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール）で任意で置換され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロゲン, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、-NR8C(=N-CN)R7, -NR8S(=O)(=NR8)R7、または一つ以上の重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキルもしくはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10、-NR8C(=N-CN)R7, -NR8S(=O)(=NR8)R7、または一つ以上の重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキルもしくはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10、または-NR8C(=N-CN)R7である。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR9R10である。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR9R10または-NR8C(=O)NR9R10である。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=N-CN)R7である。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8S(=O)(=NR8)R7である。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)NR9R10または-NR8C(=O)R7である。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)NR9R10である。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)R7である。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)R7ではない。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)NR9R10、または一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール）で任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール）で任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、またはC1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）で任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5は、一つ以上のオキソ、ハロゲン、-ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、またはC1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）で任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり；この場合においてアルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5のヘテロシクロアルキルは、
Figure 0007631193000060
 である。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R5のヘテロシクロアルキルは、
Figure 0007631193000061
 である。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキルおよびシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキルおよびシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるシクロアルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、非置換シクロアルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルである。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R7は、非置換ヘテロシクロアルキルである。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6ヒドロキシアルキルで任意で置換される。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6ヒドロキシアルキルで任意で置換される。
式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるC2-C8ヘテロシクロアルキルを形成する。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される二環式ヘテロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアルキルを形成する。式（XII）、（XII’）、（XIIa）、または（XIIb）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、各々が一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、2-アザビシクロ[1.1.1]ペンタニル、または2-アザスピロ[3.3]ヘプタニルから選択されるヘテロシクロアルキルを形成する。
式（XII）の化合物の一部の実施形態では、 化合物は、以下の式（XIIc）の化合物である。
Figure 0007631193000062
 式中、R5aは、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール）であり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R5aは、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール）であり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XIIc）の化合物の一部の実施形態では、R5aは、ハロゲン、-ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、またはC1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
本明細書において、以下の式（XIII）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000063
 式中：
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、-P(=O)RbRb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
または-L-環Aは存在せず；
各Xは独立して、-CRx-または-N-であり；
各RXは独立して、水素、重水素、ハロゲン、, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール）で任意で置換され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRXおよびR5は一緒に一つ以上のRDで任意で置換される環Dを形成し；
環Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各RDは独立して、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRDが一緒にオキソを形成し；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ヒドロキシ重水素化アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
またはR8およびR9は、それらが結合される原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換され；
各R11aは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
本明細書において、以下の式（XIII）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000064
 式中：
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、-P(=O)RbRb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
Lは、結合または-C(=O)-であり；
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；それら各々が一つ以上のRAで任意で置換され；
各RAは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRAが一緒にオキソを形成し；
各Xは独立して、-CRx-または-N-であり；
各RXは独立して、水素、重水素、ハロゲン、, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール）で任意で置換され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRXおよびR5は一緒に一つ以上のRDで任意で置換される環Dを形成し；
環Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各RDは独立して、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRDが一緒にオキソを形成し；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ヒドロキシ重水素化アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
またはR8およびR9は、それらが結合される原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換され；
各R11aは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
本明細書において、以下の式（XIII）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000065
 式中：
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルであり；
R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、-P(=O)RbRb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
またはR3およびR4は一緒に任意で置換される環を形成し；
各Xは独立して、-CRx-または-N-であり；
各RXは独立して、水素、重水素、ハロゲン、, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール）で任意で置換され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRXおよびR5は一緒に一つ以上のRDで任意で置換される環Dを形成し；
環Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各RDは独立して、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
または同じ炭素上の二つのRDが一緒にオキソを形成し；
R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各R8は独立して、水素、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ヒドロキシ重水素化アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで任意で置換され；
またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
またはR8およびR9は、それらが結合される原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換され；
各R11aは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり；
各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
式(XIII)の化合物の一部の実施形態では、環Bは、アリールまたはヘテロアリールである。式(XIII)の化合物の一部の実施形態では、環Bは、アリールである。式(XIII)の化合物の一部の実施形態では、環Bは、フェニルである。式(XIII)の化合物の一部の実施形態では、環Bは、ヘテロアリールである。式(XIII)の化合物の一部の実施形態では、環Bは、5員または6員のヘテロアリールである。式(XIII)の化合物の一部の実施形態では、環Bは、6員のヘテロアリールである。式(XIII)の化合物の一部の実施形態では、環Bは、6員のピリジルである。
式（XIII）の化合物の一部の実施形態では、Lは、結合である。式（XIII）の化合物の一部の実施形態では、Lは、-C(=O)-である。
式(XIII)の化合物の一部の実施形態では、L-環Aは、存在しない。
式（XIII）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（XIII）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、5員のヘテロシクロアルキルまたは5員のヘテロアリールであり；各々一つ以上のRAで任意で置換される。式（XIII）の化合物の一部の実施形態では、環Aは、一つ以上のRAで任意で置換されるヘテロアリールである。
式（XIII）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XIII）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XIII）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、ハロゲンまたはC1-C6アルキルである。式（XIII）の化合物の一部の実施形態では、各RAは独立して、C1-C6アルキルである。
式（XIII）の化合物の一部の実施形態では、 化合物は、以下の式（XIIIa）の化合物である。
Figure 0007631193000066
式（XIII）の化合物の一部の実施形態では、 化合物は、以下の式（XIIIb）の化合物である。
Figure 0007631193000067
式（XIII）の化合物の一部の実施形態では、 化合物は、以下の式（XIIIc）の化合物である。
Figure 0007631193000068
式（XIII）の化合物の一部の実施形態では、 化合物は、以下の式（XIIId）の化合物である。
Figure 0007631193000069
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -S(=O)2Ra, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素または-ORbである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R4は、-ORbである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R4は、水素である。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R4は、-P(=O)RbRbである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R4は、-S(=O)2Raである。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、各Xは、-N-である。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、各Xは、-CRX-である。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、二つのXは、-N-であり、他のXは、-CRX-である。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、一つのXは、-N-であり、他のXは、-CRX-である。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、各Xは、-CH-である。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、二つのXは、-N-であり、他のXは、-CH-である。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、一つのXは、-N-であり、他のXは、-CH-である。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、
Figure 0007631193000070
 である。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、
Figure 0007631193000071
 である。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、
Figure 0007631193000072
 である。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、各RXは独立して、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -NRcRd、-C(=O)Ra, -C(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アミノアルキルである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、各RXは独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、各RXは独立して、水素、重水素、またはハロゲンである。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、
Figure 0007631193000073
 である。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、
Figure 0007631193000074
 である。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、
Figure 0007631193000075
 である。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素またはC1-C6アルキルである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R3は、水素である。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換される。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換される。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換される。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキルおよびシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換される。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキルおよびシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換される。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6重水素化アルキルである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R11は、C1-C6アルキルである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R11は、シクロアルキルである。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、各R11aは独立して、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アミノアルキルである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、各R11aは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アミノアルキルである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、各R11aは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、各R11aは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -NRcRd、またはC1-C6アルキルである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、各R11aは独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、各R11aは独立して、重水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロゲン, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロゲン、-CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、-NR8C(=N-CN)R7, -NR8S(=O)(=NR8)R7、または一つ以上の重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキルもしくはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8S(=O)(=NR8)R7、または一つ以上の重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合においてシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)R7である。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるアリールである。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10、または-NR8C(=N-CN)R7である。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR9R10である。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR9R10または-NR8C(=O)NR9R10である。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=N-CN)R7である。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8S(=O)(=NR8)R7である。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)NR9R10または-NR8C(=O)R7である。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)NR9R10である。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)R7である。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、-NR8C(=O)NR9R10、または一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール）で任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール）で任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、またはC1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）で任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5は、一つ以上のオキソ、ハロゲン、-ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、またはC1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）で任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり；この場合においてアルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5のヘテロシクロアルキルは、
Figure 0007631193000076
 である。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R5のヘテロシクロアルキルは、
Figure 0007631193000077
 である。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキルおよびシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R7は、C1-C6アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキルおよびシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R7は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるシクロアルキルである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R7は、非置換シクロアルキルである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R7は、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルである。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R7は、非置換ヘテロシクロアルキルである。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R8は、水素、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6ヒドロキシアルキルで任意で置換される。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6ヒドロキシアルキルで任意で置換される。
式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるC2-C8ヘテロシクロアルキルを形成する。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される二環式ヘテロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアルキルを形成する。式（XIII）または（XIIIa）～（XIIId）の化合物の一部の実施形態では、R9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、各々が一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、2-アザビシクロ[1.1.1]ペンタニル、または2-アザスピロ[3.3]ヘプタニルから選択されるヘテロシクロアルキルを形成する。
上述の化合物の一部の実施形態では、各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキルおよびシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。上述の化合物の一部の実施形態では、各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。上述の化合物の一部の実施形態では、各Raは独立して、C1-C6アルキルである。
上述の化合物の一部の実施形態では、各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキルおよびシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。上述の化合物の一部の実施形態では、各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。上述の化合物の一部の実施形態では、各Rbは独立して、C1-C6アルキルまたはC1-C6重水素化アルキルである。上述の化合物の一部の実施形態では、各Rbは独立して、水素またはC1-C6アルキルである。上述の化合物の一部の実施形態では、各Rbは、水素である。上述の化合物の一部の実施形態では、各Rbは独立して、C1-C6アルキルである。
上述の化合物の一部の実施形態では、各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、またはシクロアルキルであり；この場合において、アルキルおよびシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される。上述の化合物の一部の実施形態では、各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである。上述の化合物の一部の実施形態では、各RcおよびRdは独立して、水素またはC1-C6アルキルである。上述の化合物の一部の実施形態では、各RcおよびRdは、水素である。上述の化合物の一部の実施形態では、各RcおよびRdは独立して、C1-C6アルキルである。
本明細書において、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000078
Figure 0007631193000079
Figure 0007631193000080
Figure 0007631193000081
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Figure 0007631193000093
Figure 0007631193000094
Figure 0007631193000095
Figure 0007631193000096
Figure 0007631193000097
本明細書において、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000098
本明細書において、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000099
本明細書において、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000100
Figure 0007631193000101
本明細書において、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000102
本明細書において、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000103
本明細書において、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000104
本明細書において、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000105
本明細書において、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000106
本明細書において、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000107
本明細書において、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000108
本明細書において、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000109
本明細書において、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000110
Figure 0007631193000111
本明細書において、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000112
本明細書において、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000113
本明細書において、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000114
Figure 0007631193000115
Figure 0007631193000116
Figure 0007631193000117
Figure 0007631193000118
Figure 0007631193000119
本明細書において、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体が開示される：
Figure 0007631193000120
 式中：
R1=-Et、-CH2-CD3、またはシクロプロピルであり；
R2=Me、CD3、またはEtであり、
R3=イソプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、またはt-ブチルである。
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体/立体異性体
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、一つ以上の二重結合を有する。本明細書に提示される化合物は、全てのcis、trans、syn、anti、entgegen（Ｅ）、およびzusammen（Ｚ）の異性体、ならびに対応するそれらの混合物を含む。一部の状況では、本明細書に記載の化合物は、一つ以上のキラル中心を有し、各中心は、R立体配置またはS立体配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、ならびに対応するそれらの混合物を含む。本明細書に提示される化合物および方法の追加の実施形態において、単一の分取工程、組み合わせ、または相互変換から生じるエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物と、光学的に活性な分割剤とを反応させて、一対のジアステレオマー化合物を形成させ、当該ジアステレオマーを分離させ、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。一部の実施形態では、分離可能な複合体が好ましい。一部の実施形態では、ジアステレオマーは、別個の物理的特性(例えば、融点、沸点、可溶性、反応性など)を有し、これら相違点を利用することによって分離される。一部の実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは可溶性の差異に基づく分離/分割技術によって分離される。一部の実施形態では、その後、光学的に純粋なエナンチオマーが分解剤と共に回収される。
標識化合物
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その同位体標識された形態で存在する。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識された化合物を投与することによって疾患を治療する方法を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。したがって一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、本明細書で列挙したものと同一であるが、一つ以上の原子が、通常自然界で存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという点では異なる同位体標識化合物を含む。本明細書に記載される化合物、またはその溶媒和物もしくは立体異性体に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が挙げられ、それぞれ例えば、2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどがある。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、本開示の範囲内である。例えば、例えば3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれた特定の同位体標識化合物は、薬剤および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14Cといった同位体は、調製および検出の容易さから特に好ましい。さらに例えば重水素、すなわち2Hなどの重い同位体を用いた置換は、代謝安定性の高さから生じる特定の治療上の有益性、例えばインビボ半減期の延長または必要用量の低下をもたらす。一部の実施形態では、同位体標識された化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、任意の適切な方法によって調製される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含む、他の手段によって標識される。
薬学的に許容可能な塩
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性または塩基性の基を有し、それに対して、多くの無機塩基または有機塩基、および無機酸と有機酸のうちのいずれかが反応し、薬学的に許容可能な塩が形成される。一部の実施形態では、これらの塩は、本明細書に開示される化合物の最終的な単離と精製の間に原位置で調製され、またはその遊離形態にある精製化合物を適切な酸または塩基と別々に反応させ、形成された塩を単離することによって、調製される。
薬学的に許容可能な塩の例としては、本明細書に記載の化合物と、ミネラル、有機酸または無機塩基との反応により調製される塩が挙げられ、例えば、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、1-ナフタレンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸ウンデコネート（tosylateundeconate）、およびキシレンスルホン酸塩などの塩が挙げられる。
さらに本明細書に記載される化合物は、当該化合物の遊離塩基形態と、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸とを反応させることにより形成される薬学的に許容可能な塩として調製されることができ、限定されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等の無機酸；および例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸が挙げられる。
一部の実施形態では、遊離酸基を含む本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、または硫酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容可能な有機一級アミン、二級アミン、三級アミン、もしくは四級アミンと反応する。代表的な塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムおよびアルミニウムの塩などのアルカリ塩またはアルカリ土類塩が挙げられる。塩基の例示的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、N+(C1-4アルキル)4などが挙げられる。
塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。本明細書に記載される化合物は、それらが含有する任意の塩基性窒素含有基の四級化も含むことを理解されたい。一部の実施形態では、水溶性生成物または油溶性生成物または分散性生成物は、そうした四級化によって取得される。
溶媒和物
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。本開示は、そうした溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本開示はさらに、そうした溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的のいずれかの量の溶媒を含有し、一部の実施形態では、例えば、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化プロセス中に形成される。水和物は、溶媒が水であるときに形成される。アルコラートは、溶媒がアルコールであるときに形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に簡便に調製または形成されることができる。さらに、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和の形態、ならびに溶媒和の形態で存在することができる。概して、溶媒和の形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的に対して、非溶媒和の形態と同等であるとみなされる。
互変異性体
一部の状況では、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内の全ての可能性のある互変異性体を含む。互変異性体は、水素原子の遊走によって相互交換が可能な化合物であり、一重結合と隣接する二重結合のスイッチが付随する。互変異性化が可能である接合配置では、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物のすべての互変異性体が予期される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびpHを含むいくつかの要因に依存する。

化合物の調製
本明細書に記載される反応で使用される化合物は、市販の化学物質および/または化学文献に記載される化合物から出発して、当業者に公知の有機合成技術に従って作製される。「市販の化学物質」は、 Acros Organics社(ペンシルバニア州ピッツバーグ）、Aldrich Chemical社（ウィスコンシン州ミルウォーキー、Sigma Chemical社とFluka社を含む)、Apin Chemicals Ltd. (英国、ミルトンパーク）、Avocado Research社(英国ランカシャー州）、BDH, Inc.(カナダ、トロント）、Bionet社(英国コーンウォール）、Chem Service Inc.(ペンシルベニア州ウェストチェスター）、Crescent Chemical Co.(ニューヨーク州ハウパージュ)、Eastman Organic Chemicals社、Eastman Kodak Company(ニューヨーク州ロチェスター)、Fisher Scientific Co. (ペンシルバニア州ピッツバーグ)、Fisons Chemicals社(英国、レスターシャー)、Frontier Scientific社(ユタ州、ローガン)、ICN Biomedicals, Inc. (カリフォルニア州コスタメサ)、Key Organics社(英国、コーンウォール)、Lancaster Synthesis社(ニューハンプシャー州ウィンドハム)、Maybridge Chemical Co.Ltd. (英国、コーンウォール)、Parish Chemical Co. (ユタ州オレム）、Pfaltz & Bauer, Inc. (コネチカット州ウォーターバリー)、Polyorganix社(テキサス州ヒューストン)、Pierce Chemical Co. (イリノイ州ロックフォード)、Riedel de Haen AG社(ドイツ、ハノーバー)、Spectrum Quality Product, Inc. (ニュージャージー州ニューブランズウィック)、TCI America社(オレゴン州ポートランド)、Trans World Chemicals, Inc. (メリーランド州ロックビル)、および和光ケミカルズUSA, Inc. (バージニア州リッチモンド)をはじめとする標準的な商業的供給源から取得される。
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成について詳述する、または調製について記載する記事への参照を提供する適切な参考図書および論文としては例えば、“Synthetic Organic Chemistry”、John Wiley & Sons, Inc.、New York;S. R. Sandlerら、”Organic Functional Group Preparations,”第二版、Academic Press、ニューヨーク、1983; H. O. House、“Modern Synthetic Reactions”、第二版、W. A. Benjamin, Inc. カリフォルニア州メンロパーク、1972; T. L. Gilchrist、“Heterocyclic Chemistry”、第二版、John Wiley & Sons、ニューヨーク、1992; J. March、“Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”、第四版、Wiley-Interscience、ニューヨーク、1992が挙げられる。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成について詳述する、または調製について記載する記事への参照を提供する、追加の適切な参考図書および論文としては例えば、Fuhrhop, J. and Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”、第二版、改訂および拡張版(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”、第二版 (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”第四版 (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (編集者) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry”第七版 (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry”第二版(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X、8巻; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons、55巻以上;および“Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons、73巻、が挙げられる。
特異的反応物および類似反応物は、任意で、American Chemical SocietyのChemical Abstract Serviceによって作成された既知化学物質のインデックスを介して識別される。このサービスは、ほとんどの公共図書館および大学図書館、ならびにオンラインを通じて利用可能である。カタログで市販されていないが公知である化学物質は、任意で、カスタム化学物質合成会社により調製される。標準的な化学物質供給会社(例えば、上記の会社）は、カスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載される化合物の医薬塩の調製および選択に関する参照は、P. H. Stahl & C. G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002である。

医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、純粋な化学物質として投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、選択された投与経路、および例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21stEd. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))に記載される標準的な薬学的手順に基づき選択される、薬学的に適切な、または許容可能な担体（本明細書において薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼称される）と混合される。
したがって本明細書において、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体と、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、例えば、合成方法の工程のうちの一つ以上で生成される非反応中間体または合成副産物などの他の有機低分子を、約5%未満、または約1%未満、または約0.1%未満で含有するという点で、実質的に純粋である。
医薬組成物は、治療される(または予防される)疾患に適切な様式で投与される。適切な用量、ならびに適した投与期間および投与頻度は、例えば、患者の状態、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、ならびに投与方法などの要因によって決定される。概して、適切な用量と治療レジメンは、治療利益および/または予防利益(例えば、より頻繁な完全寛解もしくは部分寛解、または無病生存期間の延長および/もしくは全生存期間の延長、または症状の重症度の低減などの臨床転帰の改善)を提供するのに充分な量で組成物を提供する。最適な用量は概して、実験モデルおよび/または臨床試験を使用して決定される。最適な用量は、患者の体重、重量、または血液量に依存する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口、局所(口腔および舌下を含む)、直腸、膣、経皮、非経口、肺内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外、ならびに鼻腔内の投与用に製剤化される。非経口投与には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与または皮下投与が含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、静脈内注射、経口投与、吸入、鼻腔投与、局所投与、または眼投与用に製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、静脈内注射用に製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、液体、吸入剤、鼻腔スプレー溶液、座薬、懸濁液、ゲル、コロイド、分散液、懸濁液、溶液、エマルション、軟膏、ローション、点眼液、または耳滴として製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤として製剤化される。
適切な用量および投薬レジメンは、当業者に公知の従来的な範囲発見技術によって決定される。概して治療は本明細書に開示される化合物の最適用量よりも少ない低用量で開始される。その後、当該状況下で最適な効果が得られるまで、投薬量は少しずつ増加される。一部の実施形態では、本方法は、対象の体重1kg当たり、約0.1μg～約50mgの本明細書に記載の少なくとも一つの化合物の投与を含む。70kgの患者については、対象の生理学的反応に応じて、約10μg～約200mgの本明細書に開示される化合物の投薬量が一般的に使用される。
例示としてだが、本明細書に記載の疾患の治療方法に対する本明細書に記載の化合物の用量は、1日当たり、対象の体重1kg当たり、約0.001～約1mgであり、例えば、1日当たり、約0.001mg、約0.002mg、約0.005mg、約0.010mg、約0.015mg、約0.020mg、約0.025mg、約0.050mg、約0.075mg、約0.1mg、約0.15mg、約0.2mg、約0.25mg、約0.5mg、約0.75mg、または約1mg/体重kgなどである。一部の実施形態では、記載の方法に対する本明細書に記載の化合物の用量は、1日当たり、治療される対象の体重1kg当たり、約1～約1000mgであり、例えば、1日当たり、約1mg、約2mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約500mg、約750mg、または約1000mgなどである。

治療方法
本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、一つ以上の酵素のキナーゼ活性の阻害に有用である。一部の実施形態では、化合物および方法により阻害されるキナーゼは、TYK2である。
本明細書において、TYK2の阻害剤であり、ゆえにTYK2またはその変異体の活性に関連する一つ以上の障害の治療に有用である化合物が提供される。
本明細書において、疾患または障害を治療するための方法が提供され、当該疾患または障害は、自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌障害、神経学的障害、または移植に関連する障害であり、当該方法は、その必要のある患者に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む。
一部の実施形態では、疾患または障害は、自己免疫性障害である。一部の実施形態では、疾患または障害は、1型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、ベーチェット病、POEMS症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される。
一部の実施形態では、疾患または障害は、炎症性障害である。一部の実施形態では、炎症性障害は、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝腫大、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、増殖性障害である。一部の実施形態では、増殖性障害は、血液の癌である。一部の実施形態では、増殖性障害は、白血病である。一部の実施形態では、白血病は、T細胞性白血病である。一部の実施形態では、T細胞性白血病は、T細胞性急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)である。一部の実施形態では、増殖性障害は、真性多血症、骨髄線維症、または本態性血小板血症である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、内分泌障害である。一部の実施形態では、内分泌障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または1型糖尿病である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、神経学的障害である。一部の実施形態では、神経学的障害は、アルツハイマー病である。
一部の実施形態では、増殖性障害は、TYK2における一つ以上の活性化変異と関連している。一部の実施形態では、TYK2における活性化変異は、FERMドメイン、JH2ドメイン、またはキナーゼドメインに対する変異である。一部の実施形態では、TYK2における活性化変異は、G36D、S47N、R425H、V731I、E957D、およびR1027Hから選択される。
一部の実施形態では、疾患または障害は、移植に関連する。一部の実施形態では、移植に関連する疾患または障害は、移植拒絶または移植片対宿主病である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、I型インターフェロン、IL-10、IL-12、またはIL-23のシグナル伝達と関連している。一部の実施形態では、疾患または障害は、I型インターフェロンのシグナル伝達と関連している。一部の実施形態では、疾患または障害は、IL-10のシグナル伝達と関連している。一部の実施形態では、障害は、IL-12のシグナル伝達と関連している。一部の実施形態では、疾患または障害は、IL-23のシグナル伝達と関連している。
本明細書において、皮膚の炎症またはアレルギー状態を治療するための方法が提供され、 例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんましん、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、および皮膚のその他の炎症またはアレルギー状態を治療するための方法が提供される。
本明細書において、例えば炎症性の構成要素を有する疾患または状態などの他の疾患または状態を治療する方法が提供され、例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季カタルなどの眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫性反応が関与する炎症性疾患、または自己免疫性の構成要素もしくは病因を有する炎症性疾患の治療のための方法が提供され、そうした疾患としては、自己免疫性の血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、純赤血球性貧血、および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、多発軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病)、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、ヒアリン膜症、腎臓病、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、多発性硬化症、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含むネフローゼ症候群を伴う、および伴わない)、慢性肉芽腫性疾患、子宮内膜症、レプトスピラ腎疾患、緑内障、網膜疾患、老化、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉の衰弱、異化障害、肥満、胎児の成長遅延、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無汗性外肺葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、遺伝性周期熱症候群、喘息(アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、および運動誘発性)、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、好酸球増多症、過敏性、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発性疾患、COPD(損傷、気道炎症、気管支過反応性、リモデリングまたは疾患進行の低下）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘発性肺損傷、肺高血圧症、多発性ニューロパチー、白内障、全身性硬化症に伴う結合組織における筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、1型糖尿病、または2型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶反応、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎（enteritis）、腸炎（enterocolitis）、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンA腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎または外陰部炎が挙げられる。
一部の実施形態では、炎症性疾患は、急性および慢性の痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、全身性若年性特発性関節炎(SJIA)、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、または変形性関節症である。
一部の実施形態では、炎症性疾患は、Th1またはTh17介在性の疾患である。一部の実施形態では、Th17介在性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性大腸炎を含む）から選択される。
一部の実施形態では、炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、例えば眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季カタルなどの目の状態、または例えばアレルギー性鼻炎などの鼻に影響を及ぼす疾患などである。

併用治療
特定の例では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、第二の治療剤と併用されて投与される。
一部の実施形態では、患者に経験される利益は、本明細書に記載される化合物のうちの一つと、治療的利益も有する第二の治療剤(治療レジメンも含む)を投与することにより増加する。
一つの特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、第二の治療剤と共投与され、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と第二の治療剤は、治療される疾患、障害または状態の異なる態様を調節し、その結果、いずれか治療剤単独の投与よりも高い全体的利益を提供する。
いずれの例でも、治療される疾患、障害、または状態にかかわらず、患者により経験される全体的な利益は、二つの治療剤の単純な加算であるか、または患者は相乗的な利益を経験する。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物が第二の治療剤と併用されて投与される場合に、医薬組成物の製剤化において、および／または治療レジメンにおいて、異なる治療有効投与量の本明細書に開示される化合物が利用される。併用治療レジメンにおける使用のための薬剤および他の剤の治療有効投与量は、活性自体について上記に記載されるものと類似した手段によって任意選択的に決定される。さらに本明細書に記載される予防/治療の方法は、メトロノームのような投与の使用を包含する。すなわち、毒性のある副作用を最小化するために、低用量をより頻繁に提供する。一部の実施形態では、併用治療レジメンは、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体の投与が、本明細書に記載の第二の剤を用いた治療の前、間、または後に開始され、当該第二の剤を用いた治療の間、または当該第二の剤を用いた治療の終了後の任意のときまで継続する、治療レジメンを包含する。また、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体と、併用されて使用される第二の剤が、治療期間中、同時に、または異なる時間に、および/または減少もしくは増加する間隔で投与される治療を含む。併用治療は、患者の臨床管理を支援するために、様々な時点で開始および停止する周期的な治療をさらに含む。
軽減が求められる状態を治療、予防、または改善するための投与レジメンは、様々な要因(例えば、対象が罹患する疾患、障害または状態;対象の年齢、体重、性別、食事、および医学的状態)に従って調節されることが理解される。したがって一部の例では、実際に用いられる投与レジメンは変化し、一部の実施形態では、本明細書に記載される投与レジメンから逸脱する。
本明細書に記載される併用治療について、共投与される化合物の投与量は、採用される共薬剤のタイプ、採用される具体的な薬剤、治療される疾患または状態などに応じて変化する。追加的な実施形態では、第二の治療剤と共投与される場合、本明細書に提供される化合物は、当該第二の治療剤と同時に、または連続のいずれかで投与される。
併用治療では、複数の治療剤(その一つは本明細書に記載される化合物のうちの一つである)は、任意の順序で、または同時に投与される。投与が同時である場合、当該複数の治療薬は、例として、単一の統一形態で、または複数の形態で提供される(例えば、単一の丸薬として、または二つの別個の丸薬として)。
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、ならびに併用治療は、疾患または状態の発生の前、間、または後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変化する。したがって一つの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、予防として使用され、疾患または状態の発生を防止するために、疾患または状態が発展する傾向を有する対象に連続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間、または症状の発生後、可能な限りすぐに対象に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または状態の発生が検出されるか、または疑われた後、可能な限りすぐに、および疾患の治療に必要な期間、投与される。一部の実施形態では、治療に必要な期間は変化し、治療期間は、各対象の具体的なニーズに合うように調整される。例えば、特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または当該化合物を含有する製剤は、少なくとも2週間、約1か月～約5年間、投与される。
特定の例では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体は、第二のアジュバントと併用されて投与される。一つの実施形態では、本明細書に記載の化合物のうちの一つの治療有効性は、アジュバントの投与により強化される(すなわち、アジュバント自体は最小限の治療的利益であるが、別の治療剤との組み合わせで、患者への全体的な治療的利益が強化される)。
中間体A:
Figure 0007631193000121
 工程1:化合物Abの合成
室温で2-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸メチル(10g、50.7mmol)のDMF（100mL）の溶液に、炭酸カリウム(14.02g、101mmol)を加え、続いてヨウ化メチル(6.34mL、101mmol)を加え、得られたオレンジ色の混合物を60℃に1時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、次いで砕氷(約100mL)を加え、続いて水を加えて約400mL 10の総量にして、黄色固形物を溶液から結晶化させた。スラリーを数分間攪拌し、次いで真空濾過によって収集し、得られた当初には黄色の固形物を追加の水（約100mL）を用いて、黄色の全てが濾過液に流されて漏斗にほぼ白色の固形物が残るまでリンスした。漏斗中で部分的に空気乾燥させた固形物をフラスコに移し、さらに一晩真空下で乾燥させて、所望の生成物として黄色固形物のAb(10.5g、98%)を得た。LCMS [M+1]+ = 197.1.
工程2:化合物Acの合成
2-メトキシ-3-ニトロ安息香酸メチル(11g、52.1mmol)を、アンモニアのメタノール(7N、250mL)の冷却溶液に溶解させ、濃水酸化アンモニウム水溶液(100mL)を加えた。フラスコを密封し、得られた溶液を室温で一晩(約17時間)、穏やかに攪拌させた。反応混合物を濃縮して、黄色固形物としてAc(1.67g、86%)を得た。LCMS [M+1]+ = 196.1.
工程3:化合物Adの合成
2-メトキシ-3-ニトロベンズアミド(6.5g、33.1mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(39.5g、331mmol)中でスラリー化させ、混合物を95℃に加熱して、透明で淡黄色の溶液を得た。約30分間、95℃で加熱した後、反応物を冷却し、ロトバップ（rotovap）上で濃縮して、得られた黄色油状物を1,2-ジクロロエタン(40mLずつ)で2回、共沸混合を行い、残留したジメチルホルムアミドジメチルアセタールをすべて完全に除去した。そうして得られた粗油状物を直ちに35mLのエタノールに溶解させ、すぐに次の工程で使用した。
別のフラスコに、エタノール(150mL)と酢酸(AcOH、35mL)の混合液を調製し、得られた溶液を氷浴中で冷却した。冷却された時点でヒドラジン水和物(16.1mL、331mmol)を滴下して加えた。この時点で上記で調製された粗ジメチルホルムアミドジメチルアセタール付加物を含有する溶液が、カニューレにより約15分かけて、予め充分に攪拌されて調製されたヒドラジン含有氷冷混合液に滴下して移された。添加の間、溶液中に淡黄色の固形物が形成された。添加が完了した後、得られた混濁黄色混合物を室温まで温め、約4時間攪拌した。この時点で反応混合物をロトバップ上で濃縮してエタノールの一部を除去し、追加の水で希釈し、濾過して固形物を収集した。追加の水で固形物を洗浄し、次いで真空下、漏斗中で空気乾燥させて所望の生成物として淡黄色固形物のAd(4.0g、54.8%)を得た。LCMS [M+1]+ = 221.1.
工程4:化合物Aeの合成
3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール(5.00g、22.71mmol)のDMF（20mL）の溶液を、炭酸カリウム(4.20g、30.4mmol)で処理した。得られた混合物を氷浴中で冷却した後、ヨードメタン(4.20g、29.59mmol)のDMF（5mL）の溶液を、シリンジによって2分間にわたり滴下して徐々に加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで温めた。室温で約4時間攪拌した後、LCMS分析は、それぞれ約2:1の比率で生成物の位置-異性体混合物への完全でクリーンな変換を示した。反応物を氷浴中で冷却し、水(約50mL)で希釈し、溶液をEtOAc(3×40mL)で抽出して、一つにまとめた抽出物を10％ LiCl(2×20mL)、水(20mL)で洗浄し、次いでブライン(20mL)で洗浄して、濃縮し、CCにより精製して、淡黄色固形物として主要異性体のAe(2.0g、38%)を得た。 LCMS [M+1]+ = 235.1. IH NMR (400MHz, methanol-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
工程5:中間体Aの合成
3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(2.20g、10.77mmol)のEtOH（50mL）の溶液を、窒素で数分間スパージした後、10% Pd-C(0.90g、0.43mmol)を添加し、その後、バルーンから数分間,水素をスパージして、混合物を室温で1.5時間、水素バルーン下で攪拌させた。次いで混合物を窒素でスパージして触媒を不活化した。セライト床を通して混合物をろ過し、追加量のEtOHで洗浄して、生成物を含有する透明無色なろ過液を得て、これを濃縮し、CCにより精製して、オフホワイト色の固形物である中間体A(1.5g、68%)を得た。LCMS [M+1]+ = 205.2. IH NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.35 ( dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
中間体1:
Figure 0007631193000122
 工程1:化合物Xbの合成：
Xa(10g、64.1mmol)を1Lフラスコに入れ、トリエチルアミン(8.9mL、64.1mmol)を添加し、次いでリン酸塩化物(50mL、546mmol)を加えた。混合物を110℃に加熱して120分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。200mLの無水1,2-ジクロロエタンを残留物に添加し、混合物をソニケートして濃縮した。残留物をTHF(200mL)に溶解させ、重水素化メチルアミン(HCl塩、2.26g、32mmol)を添加し、続いてN,N'-ジイソプロピルエチルアミン(18mL、103mmol)を加えた。1時間後、反応物を濃縮し、残留物をジクロロメタンを使用してセライト上に吸着させた。ろ過液を再濃縮し、CCにより精製して、黄色固形物のXb(5.1g、37%)を得た。
工程2:中間体1の合成：
N2下でXb(5.00g、23.92mmol)と中間体A(4.88g、23.92mmol)のTHF（50mL）の溶液に、LiHMDS(1M、71.80mL、71.80mmol)を0℃で添加し、若干の発熱が生じた。反応物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和 NH4Cl(水溶液)を加えることによりクエンチして、水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)により抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc =3/1)により精製して、所望の生成物である中間体1(6.5g、収率72.2%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 377.1.
中間体2:
Figure 0007631193000123
 工程1：化合物2Aeの合成
3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール（Ad）(5.00g、22.71mmol)のDMF（20mL）の溶液を、炭酸カリウム(4.20g、30.4mmol)で処理した。得られた混合物を氷浴中で冷却した後、ヨードメタン-d3(4.20g、29.59mmol)のDMF（5mL）の溶液を、シリンジによって2分間にわたり滴下して徐々に加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで温めた。室温で約4時間攪拌した後、LCMS分析は、それぞれ約2:1の比率で生成物の位置異性体混合物への完全でクリーンな変換を示した。反応物を氷浴中で冷却し、水(約50mL)で希釈し、溶液をEtOAc(3×40mL)で抽出して、一つにまとめた抽出物を10％ LiCl(2×20mL)、水(20mL)で洗浄し、次いでブライン(20mL)で洗浄して、濃縮し、CCにより精製して、淡黄色固形物として主要異性体の2Ae(2.0g、38%)を得た。LCMS [M+1]+ = 238.1.
工程2：化合物2Aの合成
3-(2-メトキシ-3-ニトロフェニル)-1-(メチル-d3)-1H-1,2,4-トリアゾール(2.20g、10.77mmol)のEtOH（50mL）の溶液を、窒素で数分間スパージした後、10% Pd-C(0.90g、0.43mmol)を添加し、その後、バルーンから数分間,水素をスパージして、混合物を室温で1.5時間、水素バルーン下で攪拌させた。次いで混合物を窒素でスパージして触媒を不活化した。CELITE（登録商標）床を通して混合物をろ過し、追加量のEtOHで洗浄して、生成物を含有する透明無色なろ過液を得て、これを濃縮し、CCにより精製して、オフホワイト色の固形物である2A(1.5g、68%)を得た。LCMS [M+1]+ = 208.2.
工程3：中間体2の合成：
N2下でXb(5.00g、23.92mmol)と例2A(4.88g、23.92mmol)のTHF（50mL）の溶液に、LiHMDS(1M、71.80mL、71.80mmol)を0℃で添加し、若干の発熱が生じた。反応物を室温で攪拌した。完了した時点で、反応混合物を0℃に冷却し、飽和 NH4Cl(水溶液)を加えることによりクエンチして、水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL× 3)により抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc=3/1)により精製して、所望の生成物である中間体2(6.5g、収率72.2%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 380.1.
中間体3A:
Figure 0007631193000124
 工程1：化合物3Abの合成
室温で2-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸メチル(7g、35.5mmol)のDMF（70mL）の溶液に、炭酸カリウム(9.8g、71.0mmol)を加え、続いてヨードメタン-d3(4.42mL、71.0mmol)を加え、得られたオレンジ色の混合物を60℃に1時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、次いで砕氷(約100mL)を加え、続いて水を加えて約400mLの総量にして、黄色固形物を溶液から結晶化させた。スラリーを数分間攪拌し、次いで真空濾過によって収集し、得られた当初には黄色の固形物を追加の水（約100mL）を用いて、黄色の全てが濾過液に流されて漏斗にほぼ白色の固形物が残るまでリンスした。漏斗中で部分的に空気乾燥させた固形物をフラスコに移し、さらに一晩真空下で乾燥させて、所望の生成物として黄色固形物の3Ab(6.5g、86%)を得た。LCMS [M+1]+ = 215.1.
工程2：化合物3Acの合成
2-（メトキシ-d3）-3-ニトロ安息香酸メチル3Ab(6.5g、30.3mmol)を、アンモニアのメタノール(7N、140mL)の冷却溶液に溶解させ、濃水酸化アンモニウム水溶液(60mL)を加えた。フラスコを密封し、得られた溶液を室温で一晩(約17時間)、穏やかに攪拌させた。反応混合物を濃縮して、黄色固形物として3Ac(5.8g、96%)を得た。LCMS [M+1]+ = 200.1
工程3：化合物3Adの合成
2-（メトキシ-d3)-3-ニトロベンズアミド3Ac(5.8g、29.1mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(38.6mL、291mmol)中でスラリー化させ、混合物を95℃に加熱して、透明で淡黄色の溶液を得た。約30分間、この温度で加熱した後、反応物を冷却し、ロトバップ（rotovap）上で濃縮して、得られた黄色油状物を1,2-ジクロロエタン(40mLずつ)で2回、共沸混合を行い、残留したジメチルホルムアミドジメチルアセタールをすべて完全に除去した。そうして得られた粗油状物を直ちに35mLのエタノールに溶解させ、すぐに次の工程で使用した。
別のフラスコに、エタノール(150mL)と酢酸(AcOH、35mL)の混合液を調製し、得られた溶液を氷浴中で冷却した。冷却された時点でヒドラジン水和物(14.1mL、291mmol)を滴下して加えた。この時点で上記で調製された粗ジメチルホルムアミドジメチルアセタール付加物を含有する溶液が、カニューレにより約15分かけて、予め充分に攪拌されて調製されたヒドラジン含有氷冷混合液に滴下して移された。添加の間、溶液中に淡黄色の固形物が形成された。添加が完了した後、得られた混濁黄色混合物を室温まで温め、約4時間攪拌した。この時点で反応混合物をロトバップ上で濃縮してエタノールの一部を除去し、追加の水で希釈し、濾過して固形物を収集した。追加の水で固形物を洗浄し、次いで真空下、漏斗中で空気乾燥させて所望の生成物として淡黄色固形物の3Ad(5.0g、77.0%)を得た。LCMS [M+1]+ = 224.1
工程4：化合物3Aeの合成
3-(2-(メトキシ-d3)-3-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール3Ad(5.00g、22.4mmol)のDMF（20mL）の溶液を、炭酸カリウム(9.28g、67.2mmol)で処理した。得られた混合物を氷浴中で冷却した後、ヨードメタン(1.9mL、30.2mmol)のDMF（5mL）の溶液を、シリンジによって2分間にわたり滴下して徐々に加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで温めた。室温で約4時間攪拌した後、LCMS分析は、それぞれ約2:1の比率で生成物の位置異性体混合物への完全でクリーンな変換を示した。反応物を氷浴中で冷却し、水(約50mL)で希釈し、溶液をEtOAc(3×40mL)で抽出して、一つにまとめた抽出物を10％ LiCl(2×20mL)、水(20mL)で洗浄し、次いでブライン(20mL)で洗浄して、濃縮し、CCにより精製して、淡黄色固形物として主要異性体の3Ae(2.1g、39.54%)を得た。LCMS [M+1]+ = 238.2.
工程5：化合物3Aの合成
3-(2-(メトキシ-d3)-3-ニトロフェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール3Ae(1.6g、6.75mmol)のEtOH（50mL）の溶液を、窒素で数分間スパージした後、10% Pd-C(0.8g)を添加し、その後、バルーンから数分間,水素をスパージして、混合物を室温で1.5時間、水素バルーン下で攪拌させた。次いで混合物を窒素でスパージして触媒を不活化した。CELITE（登録商標）床を通して混合物をろ過し、追加量のEtOHで洗浄して、生成物を含有する透明無色なろ過液を得て、これを濃縮し、CCにより精製して、オフホワイト色の固形物である3A(1.1g、68%)を得た。
LCMS [M+1]+ = 208.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.83 (dd, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80 - 3.45 (m, 2H).

中間体3:
Figure 0007631193000125
N2下でXb(0.9g、4.32mmol)と3A(0.9g、4.32mmol)のTHF（15mL）の溶液に、LiHMDS(1M、13mL、13mmol)を0℃で添加し、若干の発熱が生じた。反応物を室温で攪拌した。完了した時点で、反応混合物を0℃に冷却し、飽和 NH4Cl(水溶液)を加えることによりクエンチして、水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)により抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc=3/1)により精製して、所望の生成物である中間体3(1.3g、収率79.26%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 380.2.
実施例1:4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-6-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000126
 工程1：6-(3-アセチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
中間体1(60mg、0.16mmol）および1A(41mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(100mg、0.32mmol)、Pd2(dba)3(43mg、0.048mmol)、およびキサントホス(46mg、0.08mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、4時間、120℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50／50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物である例1(6mg、収率:8%)を黄色固形物として得た。LM-MS: m/z = 469.2[M+H]+
工程2：4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-6-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
1B(6mg、0.013mmol)のメタノール（3mL）の溶液に、NaOH(1.04mg、0.026mmol)を添加した。混合物を40℃に2時間加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物である例1(3mg、収率:50%)を黄色固形物として得た。LM-MS: m/z = 428.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.49 - 3.37 (m, 2H）。
実施例2：4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-6-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000127
中間体1(60mg、0.16mmol)および2A(32mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン（8mL）の溶液に、炭酸セシウム(100mg、0.32mmol)、Pd2(dba)3(43mg、0.048mmol)、およびキサントホス(46mg、0.08mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、4時間、120℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物である2.(6mg、収率:9%)を黄色固形物として得た。LM-MS: m/z = 441.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 - 7.88 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 2.91 (s, 3H).
実施例3：4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-メチル-6-(2-オキソアゼチジン-1-イル) ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000128
中間体1(0.05g、0.133mmol)、アゼチジン-2-オン(0.02g、0.282mmol)、炭酸セシウム(0.086g、0.264mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.012g、0.013mmoL)およびキサントホス(0.012g、0.021mmol)を45mLの密封管に加えた。10mLの1,4-ジオキサンを混合物に加えた。得られた溶液をN2下で1時間、130℃で攪拌した。混合液を蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、明黄色固形物として3(0.0121g、20%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.25 (t, J = 4.8 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z = 412.2 [M+H]+.
実施例4：4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-6-(4-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000129
中間体1(60mg、0.16mmol)および4A(35mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(100mg、0.32mmol)、Pd2(dba)3(43mg、0.048mmol)、およびキサントホス(46mg、0.08mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、4時間、110℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/50、続いてDCM/MeOH=97/3)により精製して、表題化合物の例4(24mg、33.33%)を白色固形物として得た。LM-MS: m/z =452.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 1.28 - 1.24 (m, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 2H).
例5：6-(3-シクロプロピル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000130
 工程1:1-(2-クロロエチル)-3-シクロプロピル-ウレア
シクロプロパンアミン(2.0g、35.03mmol)のアセトニトリル（20mL）の溶液に1-クロロ-2-イソシアナト-エタン(3.70g、35.03mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。固形沈殿物を濾過し、所望の生成物である5B(4.05g、71.1%)を白色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。LM-MS: m/z =163.2 [M+H]+
工程2: 1-シクロプロピルイミダゾリジン-2-オン
5B(0.5g、3.07mmol)のTHF(30ml)の溶液に、水素化ナトリウム(0.15g、6.0mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。水(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)により抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=1/1)により精製して、所望の生成物である5C(0.17g、収率38.67%)を白色固形物として得た。LM-MS:m/z =127.2 [M+H]+
工程3: 6-(3-シクロプロピル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
中間体1(70mg、0.18mmol)および5C(35mg、0.28mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(100mg、0.32mmol)、Pd2(dba)3(43mg、0.048mmol)、およびキサントホス(46mg、0.08mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、4時間、120℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50／50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物である例5(10mg、収率:10%)を黄色固形物として得た。LM-MS:m/z = 467.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (t, 2H),2.56-2.52(m, 1H), 0.77-0.72(m, 4H).
実施例6：6-(3-イソプロピル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000131
 工程1:1-(2-クロロエチル)-3-イソプロピル-ウレア
プロパン-2-アミン(2.0g、33.8mmol)のアセトニトリル（20mL）の溶液に1-クロロ-2-イソシアナト-エタン(3.57g、33.8mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。固形沈殿物を濾過し、所望の生成物である例6B(4.2g、75.4%)を白色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。LM-MS: m/z =165.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39 - 4.32 (m, 2H), 3.85 (dt, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 1.15 (d, 6H).
工程2:1-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン
6B(0.5g、3.0mmol)のTHF(30ml)の溶液に、水素化ナトリウム(0.15g、6.0mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。水(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)により抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=1/1)により精製して、所望の生成物である例6C(0.17g、収率44%)を白色固形物として得た。LM-MS: m/z =129.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36 (s, 1H), 4.14 (dt, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 4H), 1.14 (d, 3H), 1.12 (s, 3H).
工程3: 6-(3-イソプロピル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
中間体1(60mg、0.16mmol）および6C(41mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(100mg、0.32mmol)、Pd2(dba)3(43mg、0.048mmol)、およびキサントホス(46mg、0.08mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、4時間、120℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物である例6(5mg、収率:5%)を黄色固形物として得た。LM-MS: m/z =469.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.47 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 4.21 (dd, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 1.19 (d, 6H).
実施例7：6-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000132
中間体1(60mg、0.16mmol)および7A(36mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン（8mL）の溶液に、炭酸セシウム(100mg、0.32mmol)、Pd2(dba)3(43mg、0.048mmol)、およびキサントホス(46mg、0.08mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、4時間、120℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50／50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物である例7(24mg、収率:30%)を黄色固形物として得た。LM-MS: m/z = 455.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.08 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.02 (t, 2H), 1.25 (s, 6H).
実施例8：6-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
Figure 0007631193000133
 工程1:1-(2-クロロエチル)-3-(2,2-ジフルオロエチル)ウレア
2,2-ジフルオロエタンアミン(2.0g、24.67mmol)のアセトニトリル（20mL）の溶液に1-クロロ-2-イソシアナト-エタン(2.60g、24.67mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。固形沈殿物を濾過し、所望の生成物である8B(2.80g、60.83%)を白色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。LM-MS: m/z =187.2 [M+H]+
工程2:1-(2,2-ジフルオロエチル)イミダゾリジン-2-オン
8B(0.5g、2.68mmol)のTHF(30ml)の溶液に、水素化ナトリウム(0.15g、6.0mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。水(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)により抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=1/1)により精製して、所望の生成物である8C(0.15g、収率37.29%)を白色固形物として得た。LM-MS: m/z =151.2 [M+H]+
工程3:6-[3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸
中間体1(80mg、0.21mmol)および8C(47mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(100mg、0.32mmol)、Pd2(dba)3(43mg、0.048mmol)、およびキサントホス(46mg、0.08mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、4時間、120℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50／50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物である例8.(4mg、収率:4%)を黄色固形物として得た。LM-MS: m/z = 491.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.77-7.71 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.18-5.91 (m, 1H), 4.09 (t, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.72-3.72 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 2H).
実施例9：6-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000134
 工程1: 1-(2-クロロエチル)-3-(2-メトキシエチル)ウレア
2-メトキシエタンアミン(0.38g、5mmol)のTHF（10mL）の溶液に1-クロロ-2-イソシアナト-エタン(0.53g、5mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌し、所望の生成物である9B(0.81g、90%)を無色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z =180.6 [M+H]+
工程2: 1-(3-メチルオキセタン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン
9B(0.81g、4.5mmol)のTHF(20ml)の溶液に、水素化ナトリウム(0.13g、5.4mmol)を加え、次いで室温で4時間攪拌した。水(20mL)でクエンチし、EtOAc(40mL×2)により抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=1/1)により精製して、所望の生成物である9C(0.25g、収率40%)を無色油状物として得た。LC-MS: m/z =144.2 [M+H]+
工程3: 6-[3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
中間体1(60mg、0.16mmol)および9C(30mg、0.2mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(160mg、0.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg、0.02mmol)、およびキサントホス(24mg、0.04mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、2時間、130℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/50、次いでDCM/MeOH=95/5)を行い、所望の生成物である例9(8.4mg、収率:11%)を白色固形物として得た。LM-MS: m/z = 484.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.03 (s, 1H), 8.36 (s, 1H),8.13 - 8.11 (m, 2H), 7.80 - 7.79 (d, 1H), 7.55 -7.53 (d, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 4.30 - 4.26 (q, 2H),4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.68 - 3.64 (q, 2H), 3.56 - 3.53 (q, 2H), 3.49 - 3.46 (q, 2H),3.35 (s, 3H).
実施例10：6-[3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000135
 工程1:1-(2-クロロエチル)-3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ウレア
3,3-ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩(10A)(1.0g、6.96mmol)およびTEA(1.94mL、13.93mmol)のTHF（15mL）の溶液に、1-クロロ-2-イソシアナト-エタン(0.6mL、6.96mmol)をシリンジを介して添加し、次いで室温で2時間攪拌した。混合液を蒸発乾固し、EtOAc(80mL)中に再溶解させた。次いで有機層をNaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮を個なって表題化合物10B(550mg、37.4%)を白色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。LM-MS: m/z =213.1 [M+H]+
工程2:1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)イミダゾリジン-2-オン
10B(0.5g、2.35mmol)のTHF(30ml)の溶液に、水素化ナトリウム(0.19g、4.7mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。水(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)により抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=1/1)により精製して、所望の生成物である10C(0.23g、収率55.4%)を白色固形物として得た。
工程3：6-[3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
中間体1(60mg、0.16mmol)および10C(56mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(100mg、0.32mmol)、Pd2(dba)3(43mg、0.048mmol)、およびキサントホス(46mg、0.08mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、4時間、110℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
(PE/EtOAc=50/50、次いでDCM/MeOH=97/3)により精製して、表題化合物の例10（12mg、収率:13.95%)を白色固形物として得た。LM-MS: m/z =517.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.55 - 7.49 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 2.95 - 2.71 (m, 4H).
実施例11：6-(3-シクロブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000136
 工程1:1-(2-クロロエチル)-3-シクロブチル-ウレア
シクロブタンアミン(1.0g、14.1mmol)のアセトニトリル（20mL）の溶液に1-クロロ-2-イソシアナト-エタン(1.48g、14.1mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。固形沈殿物を濾過し、所望の生成物である例11B(1.5g、60.4%)を白色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。LM-MS: m/z =177.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.57 (s, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H).
工程2:1-シクロブチルイミダゾリジン-2-オン
1-(2-クロロエチル)-3-シクロブチル-ウレア(1.0g、5.7mmol)のTHF(30ml)の溶液に、水素化ナトリウム(0.27g、11mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。水(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)により抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=1/1)により精製して、所望の生成物である例11C(0.70g、収率88%)を白色固形物として得た。 LM-MS: m/z =141.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 (t, 1H), 3.50 (dd, 2H), 3.40 (dd, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 4H), 1.68 - 1.61 (m, 2H).
工程3:6-(3-シクロブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
中間体1(60mg、0.16mmol）および11C(45mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(100mg、0.32mmol)、Pd2(dba)3(43mg、0.048mmol)、およびキサントホス(46mg、0.08mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、4時間、120℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物である11(5mg、収率:7%)を黄色固形物として得た。LM-MS: m/z =481.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.63 (td, 2H), 7.29 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.13 (dd, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H).
実施例12：6-(3-エチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000137
 工程1：1-(2-クロロエチル)-3-エチル-ウレア
エチルアミン塩酸塩(1.0g、12.3mmol)のアセトニトリル（20mL）の溶液に、トリエチルアミン（2.48g、24.6mmol）および1-クロロ-2-イソシアナト-エタン(1.24g、12.3mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。固形沈殿物を濾過し、所望の生成物である例12B(1.5g、81%)を白色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
工程2：1-エチルイミダゾリジン-2-オン
12B(1.0g、6.6mmol)のTHF(30ml)の溶液に、水素化ナトリウム(0.32g、13mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。水(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)により抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=1/1)により精製して、所望の生成物である例12C(0.70g、収率92%)を白色固形物として得た。
工程3: 6-(3-エチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
中間体1(60mg、0.16mmol)および12C(36mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(100mg、0.32mmol)、Pd2(dba)3(43mg、0.048mmol)、およびキサントホス(46mg、0.08mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、4時間、120℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物である例12(5mg、収率:6%)を黄色固形物として得た。LM-MS: m/z =455.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.53 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.13 - 3.94 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 1.19 (t, 3H).
実施例13：6-(3-イソプロピル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000138
 工程1：1-(2-クロロエチル)-3-[2,2,2-トリ重水素-1-(トリ重水素化メチル)エチル]ウレア
1,1,1,3,3,3-ヘキサ重水素化プロパン-2-アミン(0.20g、3.1mmol)のアセトニトリル（20mL）の溶液に1-クロロ-2-イソシアナト-エタン(0.32g、3.1mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。固形沈殿物を濾過し、所望の生成物である13B(0.4g、76%)を白色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。LM-MS: m/z =171.2 [M+H]+
工程2：1-[2,2,2-トリ重水素-1-(トリ重水素化メチル)エチル]イミダゾリジン-2-オン
13B(0.2g、1.2mmol)のTHF(10ml)の溶液に、水素化ナトリウム(0.056g、2.4mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。水(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)により抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=1/1)により精製して、所望の生成物である例13C(0.070g、収率40%)を白色固形物として得た。
工程3：6-(3-イソプロピル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
中間体1(80mg、0.21mmol)および13C(57mg、0.42mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(140mg、0.42mmol)、Pd2(dba)3(57mg、0.063mmol)、およびキサントホス(72mg、0.126mmol)を添加した。混合物を、N2により3回脱気し、4時間、120℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物である例13(7mg、収率:7%)を黄色固形物として得た。LM-MS: m/z = 475.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.46 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 4.14 (dd, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.58 - 3.52 (m, 2H).
実施例14：6-(3-イソプロピル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(トリ重水素化メトキシ)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000139
中間体3(160mg、0.42mmol)および1-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン(110mg、0.84mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(270mg、0.84mmol)、Pd2(dba)3(115.3mg,0.126mmol)、およびキサントホス(145.6mg、0.252mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、4時間、120℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物である例14(60mg、収率:24%)を黄色固形物として得た。LM-MS: m/z =472.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.10 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 1.18 (d, 6H).
実施例15：6-(3-イソプロピル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3-[1-(トリ重水素化メチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000140
中間体2(60mg、0.16mmol)および1-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン(41mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(100mg、0.32mmol)、Pd2(dba)3(43mg,0.048mmol)およびキサントホス(46mg、0.08mmol)を加えた。混合物をN2により3回脱気し、120℃で4時間加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50／50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物である例15.(6mg、収率:8%)を黄色固形物として得た。LM-MS: m/z = 472.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.25 (ddd, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 1.18 (d, 6H).
実施例16。4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-6-[3-(3-メチルオキセタン-3-イル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000141
 工程1：1-(2-クロロエチル)-3-(3-メチルオキセタン-3-イル)ウレア
3-メトキシエタン-3-アミン(0.87g、10mmol)のTHF（20mL）の溶液に1-クロロ-2-イソシアナト-エタン(1.06g、10mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌し、所望の生成物である16B(1.82g、94%)を無色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z =192.6 [M+H]+
工程2: 1-(3-メチルオキセタン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン
16B(1.82g、9.2mmol)のTHF(30ml)の溶液に、水素化ナトリウム(0.29g、12mmol)を加え、次いで室温で4時間攪拌した。水(20mL)でクエンチし、EtOAc(40mL×2)により抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=1/1)により精製して、所望の生成物である16C(1.0g、収率69%)を白色固形物として得た。LC-MS: m/z =156.2 [M+H]+
工程3：4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-6-[3-(3-メチルオキセタン-3-イル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
中間体1(110mg、0.3mmol)および16C(63mg、0.4mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(300mg、0.9mmol)、Pd2(dba)3(30mg、0.03mmol)、およびキサントホス(35mg、0.06mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、2時間、130℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/50、次いでDCM/MeOH=95/5)を行い、所望の生成物である例16(40mg、収率:30%)を白色固形物として得た。LM-MS: m/z = 496.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.09 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.83 - 4.81 (d, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 4H),3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.39 (m, 2H). 1.57 (s, 3H)
実施例17：6-(3-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000142
 工程1：1-(2-クロロエチル)-3-イソブチル-ウレア
2-メチルプロパン-1-アミン(1.0g、14mmol)のアセトニトリル（20mL）の溶液に1-クロロ-2-イソシアナト-エタン(1.4g、14mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。固形沈殿物を濾過し、所望の生成物である例17B(1.5g、61%)を白色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。LM-MS: m/z =171.2 [M+H]+
工程2：1-(2-クロロエチル)-3-イソブチル-ウレア
1-(2-クロロエチル)-3-イソブチル-ウレア(1.2g、6.7mmol)のTHF(10ml)の溶液に、水素化ナトリウム(0.32g、13mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。水(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)により抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc /PE=1/1)により精製して、所望の生成物である17C(0.5g、収率50%)を白色固形物として得た。
工程3：6-(3-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3- (1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
中間体1(110mg、0.292mmol)および1-(2-クロロエチル)-3-イソブチル-ウレア(83mg、0.584mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(190mg、0.584mmol)、Pd2(dba)3(80mg,0.087mmol)およびキサントホス(100.7mg、0.175mmol)を加えた。混合物をN2により3回脱気し、120℃で4時間加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物である例17(55mg、収率:39%)を黄色固形物として得た。. LM-MS: m/z = 483.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.01 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.09 (d, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 0.91 (dd, 6H).
実施例18：6-(3-シクロペンチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3- (1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000143
 工程1：1-(2-クロロエチル)-3-シクロペンチル-ウレア
シクロペンチルアミン(18A)(1.0g、11.7mmol)のTHF（15mL）の溶液に、1-クロロ-2-イソシアナト-エタン(1mL、11.7mmol)をシリンジを介して添加し、次いで室温で2時間攪拌した。混合液を蒸発させて、表題化合物である18B(780mg、34.97%)を無色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。LM-MS: m/z =191.1[M+H]+
工程2:1-シクロペンチルイミダゾリジン-2-オン
T177B(0.5g、2.63mmol)のTHF(30ml)の溶液に、水素化ナトリウム(0.21g、5.26mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。水(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)により抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮して、表題化合物（18C）(310mg、76.54%)を無色油状物として得た。LM-MS: m/z =155.2 [M+H]+
工程3：6-(3-シクロペンチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3- (1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
中間体1(60mg、0.16mmol)および18C(49mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(100mg、0.32mmol)、Pd2(dba)3(43mg、0.048mmol)、およびキサントホス(46mg、0.08mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、4時間、110℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/50、続いてDCM/MeOH=97/3)により精製して、表題化合物の例18(16mg、20.3%)を白色固形物として得た。. LM-MS: m/z =495.3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.05 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.41 - 4.32(m, 1H),4.31- 4.25 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 4H).
実施例19：6-[3-(3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000144
 工程1：1-(3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-3-(2-クロロエチル)ウレア
ビシクロ[1.1.1]ペンタン-3-アミン(0.5g、4.2mmol)のアセトニトリル（20mL）の溶液に1-クロロ-2-イソシアナト-エタン(0.44g、4.2mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。固形沈殿物を濾過し、所望の生成物である例19B(0.5g、63%)を白色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。LM-MS: m/z =189.1 [M+H]+
工程2：1-(3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)イミダゾリジン-2-オン
19B(0.5g、2.7mmol)のTHF(10ml)の溶液に、水素化ナトリウム(0.13g、5.3mmol)を加え、次いで室温で2時間攪拌した。水(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)により抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=1/1)により精製して、所望の生成物であるT202C(0.35g、収率87%)を白色固形物として得た。
工程3：6-[3-(3-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-[2-メトキシ- 3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
中間体1(170mg、0.451mmol)および19C(103mg、0.677mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(293mg、0.902mmol)、Pd2(dba)3(123.8mg、0.135mmol)、およびキサントホス(155mg、0.27mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、4時間、120℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物である例19(55mg、収率:39%)を黄色固形物として得た。LM-MS: m/z =493.3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.94 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.13 (s, 6H).
実施例20：6-(3-シクロブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)- 2-(トリ重水素化メトキシ)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000145
中間体3(60mg、0.16mmol)および20C(45mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(100mg、0.32mmol)、Pd2(dba)3(43mg、0.048mmol)、およびキサントホス(46mg、0.08mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、4時間、120℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50／50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物である例20(6mg、収率:8%)を黄色固形物として得た。LM-MS: m/z = 484.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.85 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 2.26 - 2.03 (m, 4H), 1.70 (dt, 2H).
実施例21：6-(3-イソプロピル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3-(1-メチル- 1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000146
中間体2(200mg、0.527mmol)および21C(141mg、1.05mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(342mg、1.05mmol)、Pd2(dba)3(144.6mg、0.158mmol)、およびキサントホス(182.6mg、0.316mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、4時間、120°Cに加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物である例21(60mg、収率:24%)を黄色固形物として得た。LM-MS: m/z = 478.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.04 - 10.91 (m, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 2H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 2H).
実施例22：6-(3-シクロブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[2-メトキシ-3-[1- (トリ重水素化メチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]アニリノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 0007631193000147
中間体2(60mg、0.16mmol)および22C(45mg、0.32mmol)の1,4-ジオキサン(8mL）の溶液に、炭酸セシウム(100mg、0.32mmol)、Pd2(dba)3(43mg、0.048mmol)、およびキサントホス(46mg、0.08mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、4時間、120℃に加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50／50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物である例22.(6mg、収率:8%)を黄色固形物として得た。LM-MS: m/z = 484.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.97 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 4H), 1.74 - 1.65 (m, 2H).
実施例23：
Figure 0007631193000148
 工程1：実施例23b
3-オキソペンタン二酸ジメチル(5.0g、28.7mmol)およびNi(acac)2(738mg、2.87mmol)のジオキサン（30mL）の溶液に、NH2-CN(3.6g、86.2mmol)を添加した。混合液を110℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを収集してMeOH(20mL)で洗浄し、真空中で濃縮して所望の生成物である例23b(3.0g、収率56.6%)を黄色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 185.0
工程2：実施例23c
例23b(2.5g、13.58mmol)のPOCl3(15mL)の溶液に、DIEA(2mL)を0℃で加え、これを30℃に加熱して一晩攪拌した。反応物を真空中で濃縮した。H2O(15mL)およびMeOH(3mL)を0℃で加え、これを室温で1時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをろ過により収集して、例23c(1.5g、収率50.1%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 221.0
工程3：実施例23e
例23c(1.2g、5.42mmol)および例23d(1.21g、5.96mmol)のEtOH（30mL）の溶液に、濃HCl(5mL)を加え、溶液を一晩加熱かん流した。反応物を真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)およびH2O(50mL)に溶解させ、飽和NaHCO3を用いてpHを約8に調整した。 有機層を分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30/1)により精製して、生成物の例23e(700mg、収率33.1%)を黄色固形物として得た。. LCMS [M+1]+ = 389.1
工程4：実施例23f
0℃に冷却されたTHF(30mL)およびH2O(10mL)中で、例23e(690mg、1.78mmol)の溶液にLiOH.H2O(112mg、2.67mmol)を加え、溶液を、室温で一晩攪拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物をH2O(50mL)に溶解させ、HCl(2mol/L)を用いてpHを約4を調整して、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物の例23f(750mg、粗収率100%)を黄色固形物として得た。. LCMS [M+1]+ = 375.2
工程5：実施例23g
例23f(500mg、1.33mmol)のDMF（10mL）の溶液に、DIEA(515mg、3.99mmol)、HATU(610mg、1.60mmol)およびCD3-NH2.HCl(110mg、1.59mmol)を加え、溶液を室温で2時間攪拌した。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(10mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30/1)により精製して、生成物の例14g(510mg、収率98%)を明黄色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 391.0
工程6：実施例23h
例23g(500mg、1.278mmol)、例23h(33mg、1.917mmol)およびCs2CO3(167mg、2.55mmol)のジオキサン（5mL）の混合液に、3級 t-Bu-Xphos-Pd (22.5mg、0.128mmol)を加えた。混合物を、N2で3回脱気し、次いで100°Cに加熱して一晩攪拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCによりさらに精製して、所望の生成物である例23h(60mg、収率54.2%）を白色固形物として得た。. LCMS [M+1]+ = 440.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.65-1.80 (m, 1H), 0.8-0.94 (m, 4H).
工程7：実施例23
例23h(50mg、0.11mmol、1.0当量)のピリジン（2.0mL）の溶液に、フッ化水素ピリジン(ピリジン中70%、0.5mL)を加え、続いてNaNO2(10mg、0.15mmol、1.4当量)を0℃で非常にゆっくりと加え、得られた混合物を20分間攪拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物である例23(13.5mg、収率28.1%）を明黄色固形物として得た。. LCMS [M+1]+ = 443.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89 (s, 1H),7.61 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H),3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.95-1.91 (m, 1H), 0.79-0.77 (m, 4H).
実施例24：
Figure 0007631193000149
 工程1：実施例24c
例24a(50.00g、287mmol、1.0当量)およびTEA(31.9g、316mmol、1.1当量）のCH3CN(1L)の溶液に、例24b(70.3g、293mmol、1.02当量)を0℃数回に分けて加えた。添加後、室温で1時間攪拌した。固形物を濾過により除去し、MTBEでリンスした。ろ過液を濃縮し、次いでMTBEで希釈した。スラリーを30分間攪拌し、ろ過し、ろ過液を濃縮して、例24c(52.47g、粗)を褐色油状物として得た。
工程2：実施例24d
例24c(52.47g、262mmol、1.0当量)をMTBE(600mL)に溶解し、PPh3(68.74g、262mmol、1.0当量)を加えた。反応溶液を室温で16時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留スラッジに、AcOH(500mL)およびH2O(50mL)を加えた。容器にコンデンサーを備え、混合物を6時間、かん流加熱して真空中で濃縮した。粗生成物（115.0g、粗）をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
工程3：実施例24e
THF(150mL)/MeOH(50mL)/H2O(50mL)に溶解した最終工程の粗生成物例24d(115.0g、純度32%、216mmol、1.0当量)に、LiOH.H2O(36.3g、864mmol、4.0当量)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応が完了した後、MeOHおよびTHFを濃縮した。残留物をH2O(200mL)で希釈し、次いでEtOAc(300mLx3)で抽出した。次いで、水層のpHを、濃HClを用いて3に調整した。水溶液の酸性化により褐色の沈殿物が産生され、これを濾過により収集し、真空中で乾燥させて、例24e(31.5g、収率93.5%)を黄色固形物として得た。
工程4：実施例24f
例24e(15.0g、96.15mmol、1.0当量)のPOCl3(150mL)の溶液を100℃で4時間攪拌した。反応が完了した後、真空中で濃縮して、例24f(17.4g、粗)を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
工程5：実施例24h
例24g(2.30g、23.70mmol、2.0当量)およびDIEA(12.23g、94.79mmol、8.0当量)のTHF（50mL）の溶液に、例24f(2.5g、11.85mmol、1.0当量)のDCM（25mL）の溶液を0℃で滴下して加えた。反応溶液を室温で30分間攪拌した。反応溶液をEtOAc（100mL)で希釈し、ブライン(80mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/2)により精製して、生成物の例24h(1.8mg、収率64.4%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ =236.2
工程6：実施例24j
例24h(700mg、2.98mmol、1.0当量)および例24i(611mg、2.98mmol、1.0当量)の無水THF（15mL）の溶液に、LiHMDS(5.96mL、1M、2.0当量)をN2下、-30℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)により精製して、生成物の例24j(450mg、収率37.5%)を黄色固形物として得た。. LCMS [M+1]+ = 404.2
工程7：実施例24l
例24j(450mg、1.12mmol、1.0当量)のジオキサン（5mL）の溶液に、Cs2CO3(728mg、2.23mmol、2.0当量)、例24k(285mg、3.35mmol、3.0当量)および3級t-Bu-Xphos触媒(99mg、0.11mmol、0.1当量)を加え、反応混合物をN2下、110℃で4時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)により精製して、生成物の例24l（320mg、収率63.5%）を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ =453.2.
工程5：実施例24
例24h(120mg、0.27mmol、1.0当量)のTHF（3mL）の溶液に、CH3MgBr(0.27mL、3.0M、3.0当量)をN2下、0℃で滴下して加えた。反応溶液を室温で30分間攪拌した。反応溶液を、飽和NH4Cl水溶液(10mL)に注いで、DCM(10mL*3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物である例24(8.8mg、収率8.0%)をオフホワイト色の固形物として得た。. LCMS [M+1]+ = 408.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.09-1.03 (m, 1H), 0.86-0.83 (m, 4H).
実施例25：
Figure 0007631193000150
 工程1実施例25
例25a(50mg、0.11mmol、1.0当量)のTHF（1mL）の溶液に、CH3MgBr(0.55mL、1.0M、5.0当量)をN2下、0℃で滴下して加えた。反応溶液を、室温で30分間攪拌した。反応溶液を分取TLC(DCM/MeOH=12/1)により精製して、粗生成物(27mg)を得て、これをさらに分取HPLC（Prep-C18、5μM XBridgeカラム、19×150mm、Waters;7分間にわたる、40% MeCN水溶液～50% MeCN水溶液の勾配溶出、両溶媒とも0.1％ギ酸を含有する）により精製して、所望の生成物である例25（6.8mg、収率14.6%）を黄色固形物として得た（FA塩）。). LCMS [M+1]+ =422.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (br, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85-0.81 (m, 4H).
実施例26：
Figure 0007631193000151
例26a(135mg、0.3mmol)の無水THF（10mL）の溶液に、窒素下、0℃で例26b(1.2mL、THF中、1M、1.2mmol)を滴下して加えた。添加後（約5分）、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで反応物をMeOH(1mL)でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、生成物である例26（19.5mg、収率15%)をオフホワイト色の固形物として得た。. LCMS [M+1]+ = 434.3/. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 4H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.24-1.16 (m, 4H), 0.85-0.82 (m, 4H).
実施例27：
Figure 0007631193000152
 工程1：実施例027c
例057a(5g、21.3mmol)および例027b(2.28g、23.4mmol)のTHF(20mL)の溶液に、Et3N(3.28g、31.9mmol)およびEDCI(6g、31.9mmmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をブライン(60mL)で洗浄して、DCM(60mL*3)により抽出した。一つにまとめた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、乾燥させて、例027c(4.4g、収率95%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 234.9/236.9
工程2：実施例027e
例027c(4.4g、18.7mmol)、例027d(CAS: 1609394-10-6、4.2g、20.6mmol)のTHF(20mL)の溶液に、N2下でLiHMDS(1mol/L、28mL、28.05mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をブライン(60mL)で洗浄し、DCM(60mL*3)により抽出した。一つにまとめた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュC-18カラム(H2O/CH3CN=3/1)により精製して、例027e(2.4g、収率32%)を黄色油状物として得た。 LCMS [M+1]+ = 403.1
工程3：実施例027g
例027e(500mg、1.24mmol)のTHF(10mL)の溶液に、N2下、例027f(1mol/L、10mL、12.4mmol)を一度で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をブライン(40mL)で洗浄し、EtOAc(40mL*3)により抽出した。一つにまとめた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物(600mg、粗)を黄色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。LCMS [M+1]+ = 384.1
工程4：実施例027
例027g(100mg、0.26mmol)、例027h(33.3mg、0.92mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)の溶液に、Cs2CO3(127.3 mg、0.392mmol)、Pd2(dba)3 (23.9mg、0.026mmol)、およびキサントホス(15.1mg、0.026mmol)を加えた。混合物をArにより脱気し、90℃に加熱して一晩攪拌した。反応混合物を、DCMにより希釈し、濾過した。ろ過液を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、これをさらに分取HPLCにより精製して、例027(17.5mg、収率15%）を白色固形物として得た。. LCMS [M+1]+ = 433.2. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.25 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.54-2.60 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.26-1.29 (m, 2H), 1.04-1.10 (m, 4H), 0.87-0.93 (m, 2H).
実施例28：
Figure 0007631193000153
 工程1：実施例028b
例028a(20g、96.6mmol)のMeCN(100mL)およびH2O(15mL)の溶液に、LiBr(25.2g、289.8mmol)、DIPEA(35.4g、289.8mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間攪拌した。反応混合物を、濾過により単離した。粗固形物を、MeCN(25mL)で洗浄し、45℃で真空下で乾燥させて、例028b(17.8g、収率93%)を明黄色固形物として得た。
工程2：実施例028d
例028b(17.5g、88.2mmol)および例028c(15.0g、73.5mmol)のH2O(90mL)と2-プロパノール(15mL)の懸濁液に、Zn(OAc)2(13.4g、73.5mmol)を加えた。混合物を65℃で15時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却して、ろ過により単離した。粗固形物を水（45mL)およびTHF(45mL)で洗浄した。固形物を、70℃で真空下で乾燥させて、例028d(25.2g、収率61%)を明黄色固形物として得た。
工程3：実施例28b
例28d(2.0g、5.10mmol)、CD3NH2.HCl(431mg、6.12mmol)およびNMI(293mg、3.57mmol)のNMP/ACN(20mL/20mL)の懸濁液に、HOBt(344mg、2.55mmol)およびEDCI(1.37g、7.13mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。0℃に冷却した後、混合物を0℃で2時間熟成した。生成物を濾過により単離した。湿潤ケーキをH2O(20mL)で洗浄し、次いでACN(20mL)で洗浄した。固形物を収集し、真空下で乾燥させて、28b(1.1g、収率57.3%)を白色固形物として得た。. LCMS [M+1]+ = 377.0
工程4：実施例28d
例28b(1.1g、2.92mmol)および例28c(512mg、4.38mmol)の1,4-ジオキサン（15mL）の溶液に、Pd2(dba)3(267mg、0.29mmol)、キサントホス(337mg、0.58mmol)およびCs2CO3(1.9g、5.84mmol)を添加した。混合物を、窒素により3回脱気し、120℃で4時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=85/15)により精製して、所望の粗生成物である例28d(1.08g、収率81.2%、純度約35％)を黄色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。LCMS [M+1]+ = 458.0
工程5：実施例28e
粗例28d（1.08g、2.36mmol）のDCM/MeOH(10mL)の溶液に6N HCl/iPrOAc(20mL)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=85/15)により精製して、所望の生成物である例28e(240mg、収率28.4%)を黄色固形物として得た。. CMS [M+1]+ = 358.0
工程6：実施例28h
例28g(200mg、3.51mmol)とTEA(709mg、7.02mmol)のDCM（15mL）の溶液に、0℃で、例28f(707mg、3.51mmol)のDCM（5mL）の溶液を徐々に添加した。次いで混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=92/8)により精製して、所望の生成物である例28h(470mg、収率60.4%)を黄色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 223.0
工程7：実施例28
窒素雰囲気下、NaH(14.5mg、0.36mmol、鉱油中、60重量%)のDMF（1mL）の氷冷溶液に、例28e(35.7mg、0.1mmol)のDMF（1mL）の溶液を(滴下して)添加した。15分後、例28h(20.2mg、0.091mmol)のDMF（1mL）の溶液を添加した。5分後、冷却浴を取り除き、反応物を80℃に加温し、2時間攪拌した。水を加えることにより混合物をクエンチし、分取HPLCにより精製して、所望の生成物である例28(1.1mg、収率2.8%)を黄色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 441.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.13 (p, J = 7.6 Hz, 2H).
実施例29：
Figure 0007631193000154
 工程1：実施例29c
例29b(1.0g、7.30mmol)の1,4-ジオキサン（15mL）のを、例29a(2mL、24.1mmol)で処理し、室温で16時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を濃縮し、残留物をDCM(5mL)中に懸濁してソニケートを行った。得られた固形物を濾過を介して収集し、乾燥させて、所望の生成物である例29c(665mg、収率80%)を白色固形物を得た。. LCMS [M+1]+ = 115.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.62 (s, 2H), 3.18-3.12 (m, 4H), 1.80-1.68 (m, 4H).
工程2：実施例29
例29d(50mg、0.13mmol)と例29c(22.7mg、0.20mmol)の1,4-ジオキサン（1mL）の溶液に、Pd2(dba)3(12.1mg、0.013mmol)、キサントホス(15.3mg、0.026mmol)とCs2CO3(86.5mg、0.27mmol)を添加した。 混合物を密封し、窒素により3回脱気し、110℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、濾過した。ろ過液を、分取HPLCにより直接精製して、所望の生成物である例29(13mg、収率21.7%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 455.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.42-3.37 (m, 4H), 1.81 (s, 4H).
実施例30：
Figure 0007631193000155
 工程1：実施例30b
例30a(1.0g、2.55mmol)、CH3NH2.HCl(206mg、3.06mmol)、およびNMI(146mg、1.78mmol)のNMP/ACN (7mL /7mL)の懸濁液に、HOBt(172mg、1.27mmol)およびEDCI(685mg、3.57mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。0℃に冷却した後、混合物を0℃で2時間熟成した。生成物を濾過により単離した。湿潤ケーキをH2O(10mL)で洗浄し、次いでACN(10mL)で洗浄した。固形物を収集し、真空下で乾燥させて、例30b(417mg、収率43.9%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 374.0
工程2：実施例30
例68b(72mg、0.19mmol)と例30c(23mg、0.23mmol)の1,4-ジオキサン（2mL）の溶液に、Pd2(dba)3(17.6mg、0.019mmol)、キサントホス(22.3mg、0.038mmol)およびCs2CO3(125.5mg、0.38mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で3.5時間、密閉管中で攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、濾過した。ろ過液を、分取HPLCにより直接精製して、所望の生成物である例30(16mg、収率19.0%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 438.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.13 (t, J = 7.8 Hz, 2H).
実施例31：
Figure 0007631193000156
 工程1：実施例31b
例31a(2.0g、5.4mmol)、TsNH2(1.1g、6.52mmol)、K2CO3(1.1g、6.52mmol)のMeOH（5mL）の溶液を室温で10分間攪拌し、次いで例31b(1.86g、13.6mmol)の無水DMSO（20mL）の溶液を添加し、これを110℃で一晩攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル/EtOAc=4/1)により精製して、例031b(600mg、収率52.1%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 214.1. 1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.76 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H).
工程2：実施例31c
Mg(676mg、28mmol)のMeOH（5mL）の溶液を室温で10分間攪拌し、次いで例31b(600mg、2.8mmol)のMeOH（5mL）の溶液を加え、混合反応物を密封管中で一晩、室温で攪拌した。もう一度Mg(676mg、28mmol)を添加し、混合反応物を室温でさらに6時間攪拌した。混合物をろ過し、固形物をMeOHで洗浄した。ろ過液の例31cを次の工程に直接使用した。LCMS [M+1]+ =61.2
工程3：実施例31d
実施例31cの溶液(粗生成物のMeOH溶液)に、(Boc)2O(940mg、5.6mmol)を加え、これを室温で一晩攪拌した。混合物をろ過し、固形物をMeOHで洗浄した。有機層に追加の(Boc)2O(940mg、5.6mmol)を加え、これを室温でさらに4時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル/EtOAc=5/1)により精製して、例031d（500mg、粗、(Boc)2Oを含有）を白色固形物として得た。LCMS [M+1-56]+ = 104.1. 1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) 3.93 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H).
工程4：実施例31c
例31dの溶液(500mg、3.1mmol)の濃HCl(1mL)の溶液を0.5時間、室温で攪拌した。反応が完了した後、真空中で濃縮して、例31c(200mg、収率67.9％)を白色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。LCMS [M+1]+ = 60.2。
工程5：実施例31f
例31c(200mg、3.3mmol)とDIEA(3.3g、33mmol)の1,4-ジオキサン（5mL）の溶液に、例31e(230mg、1.67mmol)を加え、これを室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(DCM/MeOH=10/1)により直接精製して、所望の生成物である例31f(230mg、粗、DIEA含有、収率67.6%)を無色油状物として得た。LCMS [M]+ = 103.2
工程6：実施例31
例31f(200mg、純度約50%、0.5mmol)および例31g(188mg、0.5mmol)の1,4-ジオキサン（5mL）の溶液に、Pd2(dba)3(45mg、0.05mmol)、キサントホス(30mg、0.05mmol)およびCs2CO3(489mg、1.5mmol)を添加した。混合物を、窒素により3回脱気し、密封して110℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製して、所望の生成物である例31(2.2mg、収率1%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 442.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
実施例32：
Figure 0007631193000157
 工程1：実施例32c
例32a(300mg、2.19mmol)の1,4-ジオキサン（5mL）の溶液を、例32b(623mg、3.28mmol)およびTEA(664mg、6.57mmol)で処理した。混合物を室温で16時間攪拌した。完了後、混合物を濃縮し、残留物をDCM(5mL)中に懸濁し、ソニケートを行った。得られた固形物をろ過を介して収集し、乾燥させて所望の生成物である例32c(226mg、収率73.9%)を白色固形物として得た。
LCMS [M+1]+ = 141.0
工程2：実施例32
例32d(60mg、0.16mmol)および例32c(26.7mg、0.19mmol)の1,4-ジオキサン(0.6mL）の溶液に、Pd2(dba)3(14.6mg、0.016mmol)、キサントホス(18.4mg、0.032mmol)およびCs2CO3(104mg、0.32mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で16時間、密閉管中で攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例32(6.6mg、収率8.7%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 481.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 7H), 3.69 (s, 3H), 2.08 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.80 -1.67 (m, 2H).
実施例33：
Figure 0007631193000158
 工程1：実施例33c
例33a(500mg、3.65mmol、1.0当量)のジオキサン（6ml）の溶液に、例33b(624mg、10.95mmol、3.0当量)を加えた。反応溶液を室温で16時間攪拌し、濃縮した。残留物をDCMで処理した。得られた固形物ろ過により収集し、例33c(190mg、収率52%)を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.72 (brs, 2H), 3.76 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.14-2.04 (m, 2H).
工程2：実施例33
例33d(100mg、0.26mmol、1.0当量)および例33c(78.0mg、0.78mmol、3.0当量)のジオキサン（4mL）の溶液に、キサントホス(30.1mg、0.05mmol、0.2当量)、Cs2CO3(169.5mg、0.52mmol、2.0当量)およびPd2(dba)3.CHCl3(26.9mg、0.03mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で、4時間攪拌した。固形物を濾過し、ろ過液を濃縮して残留物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、例33(43.3mg、収率37%)をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 448.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00-3.70 (m, 7H), 3.70 (s, 3H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.12-0.99 (m, 4H).
実施例34：
Figure 0007631193000159
 工程1：実施例34b
例34a(10.0g、42.7mmol、1.0当量)のDCM（100mL）の溶液に、BBr3(11.8g、46.9mmol、1.1当量)を0℃で滴下して加えた。混合物を2時間、室温で攪拌した。混合物をMeOH(12mL)でクエンチし、ブライン(50mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ濃縮して、生成物である例34b(9.2g、収率98%)をオレンジ色の固形物として得た。LCMS [M+1]+ =221.2.
工程2：実施例34c
例34b(9.2g、41.8mmol、1.0当量)のACN（184mL）の溶液に、K2CO3(11.6g、83.6mmol、2.0当量)およびCD3I(7.3g、50.2mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を80℃で6時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)により精製して、生成物である例34c(3.9g、収率39%)をオレンジ色の固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 238.2.
工程3：実施例34d
例34c(3.9g、16.4mmol、1.0当量)のMeOH（78mL）の溶液に、N2保護下、Pd/C(780mg)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で3回パージした。反応混合物をH2バルーン下、室温で48時間攪拌した。固形物をろ過し、ろ過液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)により精製して、生成物である例34d(1.9g、収率56%)をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS [M+1]+ =208.2.
工程4：実施例34f
例34e(450mg、1.91mmol、1.0当量)および例34d(396mg、1.91mmol、1.0当量)の無水THF（15mL）の溶液に、LiHMDS(3.8mL、1MのTHF溶液、2.0当量)を、N2保護下、-20℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。次いでシリカを混合物に加え、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、生成物の例34f(450mg、収率58%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 406.2.
工程5：実施例34h
例34f(200mg、0.49mmol、1.0当量)のTHF（4mL）の溶液に、例34g(3.0mL、1.0MのTHF溶液、6.0当量)を、N2保護下、0℃で滴下して加えた。混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)に注いで、EtOAc(15mL*3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、生成物である例34h(160mg、収率84%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 387.1.
工程6：実施例34
例34h(100mg、0.26mmol、1.0当量)のジオキサン（4mL）の溶液に、Cs2CO3(169mg、0.52mmol、2.0当量)、例34l(66mg、0.77mmol、3.0当量)、キサントホス(30mg、0.05mmol、0.2当量)およびPd2(dba)3.CHCl3(27mg、0.03mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、生成物の例34(30.9mg、収率27%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 436.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.14-1.03 (m, 4H), 0.81 (d, J= 6.4 Hz, 4H).
実施例35：
Figure 0007631193000160
 工程1：実施例35c
例35a(10.0g、94.79mmol、1.0当量)のCH3CN (50mL)の溶液に、プロパン-2-アミン(5.59g、94.79mmol、1.0当量)を0℃で添加した。反応溶液を室温で2時間攪拌した。得られた固形物ろ過により収集し、例35b(8.07g)を白色固形物として得た。固形物をTHF(150mL)に溶解し、続いてNaH(5.83g、鉱油中60%、145.8mmol、3.0当量)を0℃で数回に分けて加えた。混合液を室温で16時間攪拌した。反応物をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30/1)により精製して、所望の生成物である例35c(3.50g、収率29%)を白色固形物として得た。. 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 5.07 (s, 1H), 4.21-4.06 (m, 1H), 3.38 (s, 4H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
工程2：実施例35f
例35d(10.0g、52.08mmol、1.0当量)のDCM（200mL）の溶液に、DIEA(33.59g、260.4mmol、5.0当量)およびHATU(23.75g、62.50mmol、1.2当量)を添加した。30分間攪拌した後、例35e(6.09g、62.50mmol、1.2当量)を溶液に加えた。反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1)により精製して、所望の生成物である例35f(11.5g、収率94.0%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 235.0.
工程3：実施例35h
例35f(5.0g、21.28mmol、1.0当量)および例35g(4.36g、21.28mmol、1.0当量)のTHF（100mL）の溶液に、LiHMDS(42.55mL、1MのTHF溶液、2.0当量)をN2下、-15℃で滴下して加えた。反応溶液を室温で1時間攪拌した。および、次いでシリカを混合物に添加し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50/1)により精製して、所望の生成物である例35h(4.02g、収率46.9%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 403.2.
工程4：実施例35j
例35h(2.0g、4.98mmol、1.0当量)のTHF（100mL）の溶液に、例35i(39.80mL、39.80mmol、1M、8.0当量)を、N2下、-10℃で滴下して加えた。反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、所望の生成物である例35j(1.90g、収率99.7%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ =384.2.
工程5：実施例35
例35j(100mg、0.26mmol、1.0当量)のジオキサン（3mL）の溶液に、例70c(100mg、0.78mmol、3.0当量)、Cs2CO3(170mg、0.52mmol、2.0当量)、キサントホス(15mg、0.026mmol、0.1当量)およびPd2(dba)3CHCl3(27mg、0.026mmol、0.1当量)を添加した。反応溶液を110℃、N2下、4時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物を、分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、所望の生成物である例35(31.3mg、収率25.3%)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 476.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.12-3.99 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.04-2.91 (m, 1H), 1.17-1.06 (m, 8H), 1.06-0.98 (m, 2H).
実施例36：
Figure 0007631193000161
例36a(70mg、0.18mmol、1.0当量)のジオキサン（2mL）の溶液に、例36b(48mg、0.55mmol、3.0当量)、Cs2CO3(119mg、0.37mmol、2.0当量)、キサントホス(11mg、0.018mmol、0.1当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(19mg、0.018mmol、0.1当量)を添加した。反応溶液を110℃、N2下、4時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、所望の生成物である例36(30.9mg、収率39.0%)をオフホワイト色の固形物として得た。
LCMS [M+1]+ = 435.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.83-2.69 (m, 1H), 1.15-1.08 (m, 2H), 1.08-0.98 (m, 8H).
実施例37：
Figure 0007631193000162
例37a(100mg、0.26mmol、1.0当量)のジオキサン(3mL)の溶液に、例37b(49mg、0.52mmol、3.0当量)、Cs2CO3 (170mg、0.52mmol、2.0当量)、および3級t-Bu-Xphos Pd (23mg、0.026mmol、0.1当量)を加えた。反応溶液を110℃、N2下、6時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製し、所望の生成物である例37(21.0mg、収率18.3%)を明黄色固形物として得た。. LCMS [M+1]+ =442.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.04-2.91 (m, 1H), 1.14-0.94 (m, 4H).
実施例38：
Figure 0007631193000163
 工程1：実施例38c
例38b(1.13g、8.2mmol)の1,4-ジオキサン（10mL）の溶液を、例38a(1.0g、8.2mmol)およびTEA(2.5g、24.7mmol)で処理した。混合物を室温で16時間攪拌した。反応が完了した後、溶液を濃縮し、残留物を混合溶液(石油エーテル/EtOAc＝1/1、10mL)中に懸濁し、ソニケートを行った。得られた固形物をろ過を介して収集し、乾燥させ、所望の生成物である例38c(1.0g、収率94.3%)を白色固形物として得た。当該固形物はいくつかのTEA.HCl. LCMS [M+1]+ = 129.0を含有した。
工程2：実施例38
例38d(250mg、0.66mmol)および例38c(127mg、0.99mmol)の1,4-ジオキサン（4mL）の溶液に、Pd2(dba)3(60mg、0.068mmol)、キサントホス(77.5mg、0.13mmol)およびCs2CO3(433mg、1.32mmol)を添加した。混合物を密封し、窒素により3回脱気し、110℃で16時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例38(116mg、収率37.4%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 469.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 1.17 (s, 6H).
実施例39-104は、実施例1-38に記載されるように合成した。
実施例105：
例105a(100mg、0.26mmol、1.0当量)、例105b(57.0mg、0.78mmol、3.0当量)のジオキサン（3mL）の溶液に、Cs2CO3(169.5mg、0.52mmol、2.0当量)および3級-t-Bu-xphos-Pd(26.7mg、0.03mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で、4時間攪拌した。固形物をろ過し、ろ過液を濃縮した。残留物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製し、例105(36.1mg、収率33%)を黄色固形物として得た。. LCMS [M+1]+ = 421.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.39 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 - 0.96 (m, 7H).
実施例106：
Figure 0007631193000165
例106a(50mg、0.13mmol、1.0当量）および例106b(13.9mg、0.20mmol、1.5当量)のジオキサン(3mL)の溶液に、Cs2CO3(84.9mg、0.26mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(13.5mg、0.013mmol、0.1当量）およびキサントホス(15.1mg、0.026mmol、0.2当量）を加えた。反応混合物を、N2保護下、110℃で2時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(DCM/MeOH=25/1)により精製して、所望の生成物である例106(5.9mg、収率10.8%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 419.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.56(m, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H),5.81(d, J = 11.7 Hz,1H), 3.96 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 1.15 - 0.95 (m, 4H).
実施例107：
Figure 0007631193000166
例107a(110mg、0.29mmol)および例107b(93mg、0.86mmol)の1,4-ジオキサン（2mL）の溶液に、Pd2(dba)3(26mg、0.029mmol)、キサントホス(33mg、0.057mmol)およびCs2CO3(187mg、0.57mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で1時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例107(24mg、収率18.5%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 456.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.05 (s, 2H), 0.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
実施例108：
Figure 0007631193000167
例108a(100mg、0.26mmol)および例108b(44mg、0.39mmol)の1,4-ジオキサン（2mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)およびCs2CO3(170mg、0.52mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例108(18mg、収率15.1%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 460.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (q, J = 8.2, 5.8 Hz, 3H), 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.95 (s, 1H), 1.07 (s, 2H), 1.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
実施例109：
Figure 0007631193000168
 例109a(100mg、0.26mmol)および例109b(30mg、0.31mmol)のDMA（2.5mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)およびCs2CO3(340mg、1.04mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、130℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例109(25mg、収率21.7%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 443.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 12.0, 8.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
実施例110：
Figure 0007631193000169
 工程1：実施例110c
例110a(1.0g、5.78mmol)、xphos(551mg、1.16mmol)、Pd2(dba)3(530mg、0.58mmol)および例110b(2.5g、28.9mmol)のTHF（12mL）の攪拌溶液に、LiHMDS(32mL、1.0MのTHF溶液)を加え、得られた反応物を65℃に加熱し、2時間攪拌を継続した。反応物を水(100mL)中に注いで、EtOAc(150mL*2)およびDCM(150mL*2)で抽出した。一つにまとめた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮して残留物を得て、これを40gのシリカゲルカラム(PE/EtOAc=0/100)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例110c(900mg、収率87.4%)を褐色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 180.0
工程2：実施例110
例110c(70mg、0.39mmol)および例110d(100mg、0.26mmol)の1,4-ジオキサン（2mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)およびCs2CO3(170mg、0.52mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例110(22mg、収率16.1%)を黄色固形物として得た。. LCMS [M+1]+ = 527.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.04 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.92 (s, 1H), 1.04 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
実施例111：
Figure 0007631193000170
例111a(100mg、0.26mmol)、例111b(96mg、0.76mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(8mg、0.013mmol)およびCs2CO3(170mg、0.52mmol)のジオキサン（3mL）の溶液を、Ar雰囲気下、110℃に2時間加熱した。この混合物を濾過し、分取HPLCにより直接精製して、例111(37mg、収率30.1%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 471.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 13.6, 7.9 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.11 - 0.96 (m, 4H).
実施例112：
Figure 0007631193000171
例112a(100mg、0.26mmol)、例112b(80mg、0.78mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(8mg、0.013mmol)およびCs2CO3(170mg、0.52mmol)のジオキサン（3mL）の溶液を、Ar雰囲気下、110℃に2時間加熱した。この混合物を濾過し、分取HPLCにより直接精製して、例112(34mg、収率28.6%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 456.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.09 - 0.94 (m, 4H).
実施例113：
Figure 0007631193000172
例113a(100mg、0.26mmol)、例113b(30mg、0.26mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(8mg、0.013mmol)およびCs2CO3(170mg、0.52mmol)のDMA（3mL）の溶液を、Ar雰囲気下、130℃に2時間加熱した。この混合物を濾過し、分取HPLCにより直接精製して、例113(13mg、収率10.9%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 457.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 15.5, 8.4 Hz, 3H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.94 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 1.09 - 0.96 (m, 4H).
実施例114：
Figure 0007631193000173
 工程1：実施例114b
例114a(500mg、1.24mmol、1.0当量)のTHF（15mL）の溶液に、EtMgBr(9.93mL、1.0MのTHF溶液、9.93mmol、5.0当量)を-10℃で滴下して加えた。反応溶液を、室温で30分間攪拌した。反応溶液を0℃の飽和NH4Cl水溶液(20mL)に注いで、EtOAc(20mL*3)で抽出し、一つにまとめた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(10/1)で溶出して、所望の生成物である例114b(367mg、収率79.5%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 372.3.
工程2：実施例114
例114b(100mg、0.27mmol、1.0当量）のジオキサン（5mL）の溶液に、例114c(81mg、0.81mmol、3.0当量）、Cs2CO3 (175mg、0.54mmol、2.0当量）および3級 t-Bu-Xphos Pd (24mg、0.027mmol、0.1当量）を加えた。反応物を、N2下、110℃で4時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製し、所望の生成物である例114(43.7mg、収率37.3%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 436.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 7H), 3.73 (s, 3H), 3.10 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例115：
Figure 0007631193000174
例115a(100mg、0.27mmol、1.0当量)のジオキサン（5mL）の溶液に、例115b(103mg、0.81mmol、3.0当量)、Cs2CO3(175mg、0.54mmol、2.0当量)、キサントホス(31mg、0.054mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3CHCl3(28mg、0.027mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2下、110℃で4時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、所望の生成物である例115(40.3mg、収率32.3%)を明黄色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 464.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.96 (m 3H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.39 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 - 1.03 (m, 9H).
実施例116：
Figure 0007631193000175
例116a(100mg、0.27mmol、1.0当量)のジオキサン（5mL）の溶液に、例116b(69mg、0.81mmol、3.0当量)、Cs2CO3(175mg、0.54mmol、2.0当量)、キサントホス(31mg、0.054mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3CHCl3(28mg、0.027mmol、0.1当量)を添加した。反応溶液を110℃、N2下、4時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、所望の生成物である例116(40.7mg、収率36.0%)を明黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 421.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J= 6.0 Hz, 4H).
実施例117：
Figure 0007631193000176
 工程1：実施例117b
3-オキソペンタン二酸ジメチル(5.0g、28.7mmol)およびNi(acac)2(738mg、2.87mmol)のジオキサン（30mL）の溶液に、NH2-CN(3.6g、86.2mmol)を添加した。混合液を110℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを収集してMeOH(20mL)で洗浄し、真空中で濃縮して所望の生成物である例117b(3.0g、収率56.6%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 185.0
工程2：実施例117c
例117b(2.5g、13.58mmol)のPOCl3(15mL)の溶液に、DIEA(2mL)を0℃で加え、これを30℃に加熱して一晩攪拌した。反応物を真空中で濃縮した。H2O(15mL)およびMeOH(3mL)を0℃で加え、これを室温で1時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをろ過により収集して、例117c(1.5g、収率50.1%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+= 221.0
工程3：実施例117e
例117c(1.2g、5.42mmol)および例117d(1.21g、5.96mmol)のEtOH（30mL）の溶液に、濃HCl(5mL)を加え、溶液を一晩加熱かん流した。反応物を真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)およびH2O(50mL)に溶解させ、飽和NaHCO3を用いてpHを約8に調整した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30/1)により精製して、生成物の例117e(700mg、収率33.1%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 389.11.
工程4：実施例117f
0℃に冷却されたTHF(30mL)およびH2O(10mL)中で、例117e(690mg、1.78mmol)の溶液にLiOH.H2O(112mg、2.67mmol)を加え、溶液を、室温で一晩攪拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物をH2O(50mL)に溶解させ、HCl(2mol/L)を用いてpHを約4を調整して、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物の例117f(750mg、粗収率100%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 375.2
工程5：実施例117g
例117f(500mg、1.33mmol)のDMF（10mL）の溶液に、DIEA(515mg、3.99mmol)、HATU(610mg、1.60mmol)およびCD3-NH2.HCl(110mg、1.59mmol)を加え、溶液を室温で2時間攪拌した。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(10mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30/1)により精製して、生成物の例117g(510mg、収率98%)を明黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 391.0
工程6：実施例117
例117g(500mg、1.278mmol)、例117h(33mg、1.917mmol)およびCs2CO3(167mg、2.55mmol)のジオキサン（5mL）の混合液に、3級t-Bu-Xphos-Pd (22.5mg、0.128mmol)を加えた。混合物を、N2で3回脱気し、次いで100°Cに加熱して一晩攪拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCによりさらに精製して、所望の生成物である例117(60mg、収率54.2%）を白色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 440.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.65-1.80 (m, 1H), 0.8-0.94 (m, 4H).
実施例118：
Figure 0007631193000177
例118a(100mg、0.26mmol、1.0当量)のジオキサン（5mL）の溶液に、例118b(95mg、0.78mmol、3.0当量)、Cs2CO3(170mg、0.52mmol、2.0当量)、キサントホス(15mg、0.026mmol、0.1当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(27mg、0.026mmol、0.1当量)を添加した。反応溶液を110℃、N2下、4時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、所望の生成物である例118(21.9mg、収率17.9%)を明黄色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 469.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.13 - 1.00 (m, 4H).
実施例119：
Figure 0007631193000178
 工程1：実施例119
例119a(100mg、0.26mmol)および例119b(44mg、0.39mmol)の1,4-ジオキサン（2mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)およびCs2CO3(170mg、0.52mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例119(19.7mg、収率16.6%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 460.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (q, J = 8.1, 5.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.95 (dt, J = 8.1, 3.7 Hz, 1H), 1.07 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 0.99 (dd, J = 7.9, 4.5 Hz, 2H).
実施例120：
Figure 0007631193000179
 工程1：実施例120b
例120a(5.37g、47.9mmol、1.0当量)のACN（250mL）の溶液に、N2保護下、0℃でNBS(6.2g、52.7mmol、1.1当量)を添加した。反応溶液を室温で1時間攪拌し、混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1)により精製して、生成物である例120b(6.8g、収率75%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 190.2.
工程2：実施例120c
例120b(6.0g、31.4mmol、1.0当量)の無水THF（150mL）の溶液に、n-BuLi(44mL、2.5MのTHF溶液、110mmol、3.5当量)を、N2保護下、-78℃で滴下して加えた。混合物を、同温度で5分間攪拌した。アセトン(18.2g、314mmol、10.0当量)のTHF（50mL）溶液を、N2保護下、-78℃で滴下して加えた。混合物を室温に加温し、30分間攪拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液(100mL)に注いで、EtOAc(200mL*2)で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1)により精製して、生成物である例120c(3.5g、収率65%)を緑色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 171.2.
工程3：実施例120
例120d(100mg、0.26mmol、1.0当量)のジオキサン（3mL）の溶液に、Cs2CO3(169mg、0.52mmol、2.0当量)、例120c(132mg、0.77mmol、3.0当量)、キサントホス(29mg、0.05mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(31mg、0.03mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、生成物である例120(48.4mg、収率36%)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 518.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.16 - 0.94 (m, 4H).
実施例121：
Figure 0007631193000180
 工程1：実施例121c
例121a(200mg、1.5mmol、1.0当量)のジオキサン（3mL）の溶液に、例121b(265.5mg、4.5mmol、3.0当量）を加えた。反応溶液を室温で16時間攪拌し、濃縮して乾燥させた。残留物をDCM中に懸濁し、ソニケートを行った。得られた固形物をろ過により収集し、例121c(57mg、収率37%)を白色固形物として得た。
工程2：実施例121
例121d(60mg、0.16mmol、1.0当量)および例121c(49mg、0.48mmol、3.0当量)のジオキサン（2mL）の溶液に、Cs2CO3(104.3mg、0.32mmol、2.0当量)、キサントホス(17.4mg、0.03mmol、0.2当量)およびPd2(dba)3.CHCl3(20.7mg、0.02mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で、4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、生成物の例121(40.1mg、収率56%)を黄色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 450.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86-3.73 (m, 1H), 3.70 (s,3H),3.00-2.88 (m, 1H), 1.16 - 0.95 (m, 10H).
実施例122：
Figure 0007631193000181
 工程1：実施例122b
例122a(700mg、4.61mmol)のTHF（65mL）の溶液に、アルゴン保護下、0℃でMeMgCl(15mL、45mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、16時間攪拌した。次いで混合物を、NH4Cl水溶液によりクエンチし、、EA(50mL*2)で抽出した。一つにまとめた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、例122b(600mg、収率85.7%)を褐色油状物として得た。これを次の工程に直接使用した。
工程1：実施例122
例122c(100mg、0.26mmol)および例122b(59mg、0.39mmol)の1,4-ジオキサン（2.5mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)およびCs2CO3(170mg、0.52mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により直接精製して、所望の生成物である例122(16mg、収率11.5%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 500.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.05 (s, 2H), 0.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H).
実施例123：
Figure 0007631193000182
例123a(100mg、0.26mmol、1.0当量)のジオキサン（5mL）の溶液に、例123b(95mg、0.78mmol、3.0当量)、Cs2CO3(170mg、0.52mmol、2.0当量)、キサントホス(15mg、0.026mmol、0.1当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(27mg、0.026mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2下、110℃で4時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、所望の生成物である例123(26.1mg、収率21.4%)を明黄色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 469.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.91 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.67 (dd, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.12 - 0.99 (m, 4H).
実施例124：
Figure 0007631193000183
 工程1：実施例124c
例124b(465mg、5.28mmol、1.5当量)のDMF（10mL）の溶液に、Cs2CO3(2.3g、7.04mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌し、続いて例124a(500mg、3.52mmol、1.0当量)のDMF（3mL）の溶液を添加した。混合物を4時間、80℃で攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(25mL)に注いで、EtOAc(50mL*2)で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル/EtOAc(1/1)で溶出させて、生成物の例124c(250mg、収率32%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 211.2.
工程2：実施例124d
例124c(250mg、1.19mmol、1.0当量)のMeOH（30mL）の溶液に、N2保護下、Pd/C(25mg)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で3回パージし、反応混合物をH2バルーン下で0.5時間、室温で攪拌した。固形物をろ過し、ろ過液を濃縮して生成物の例124d(230mg、粗、収率:定量)を黄色油状物として得た。LCMS [M+1] + = 181.2.
工程3：実施例124
例124e(100mg、0.26mmol、1.0当量)のジオキサン（3mL）の溶液に、Cs2CO3(169.5mg、0.52mmol、2.0当量)、例124d(93.7mg、0.52mmol、2.0当量)、および3級-t-Bu-xphos-Pd(26.7mg、0.03mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、生成物の例124(37.0mg、収率27%)を黄色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 528.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.40 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H),5.08 - 4.99 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 - 3.75 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.29 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.15 - 0.91 (m, 4H).
実施例125：
Figure 0007631193000184
 工程1：実施例125b
例125a(5.0g、35.2mmol、1.0当量)のDMF（50mL）の溶液に、NaSMe(18.5g、20%水溶液、53mmol、1.5当量)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル/EtOAc(2/1)で溶出させて、生成物の例125b（4.9g、収率82%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 171.2.
工程2：実施例125c
例125b(4.8g、28mmol、1.0当量)のMeOH（100mL）の溶液に、Fe粉末(7.9g、141mmol、5.0当量)、NH4Cl(7.5g、141mmol、5.0当量)およびAcOH(3mL)を添加した。反応混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物をK2CO3(pH=7～8)で塩基性化した。固形物をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル/EtOAc(2/1)で溶出させて、生成物の例125c(3.6g、収率92%)を赤色油状物として得た。
LCMS [M+1]+ = 141.2.
工程3：実施例125f
例125d(5.0g、21mmol、1.0当量)の無水THF（50mL）の溶液に、例125e(105mL、1.0MのTHF溶液、105mmol、5.0当量)を、N2保護下、-15℃で滴下して加えた。混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl(100mL)水溶液に注ぎ、EtOAc(150mL*2)で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル/EtOAc(10/1)で溶出させて、生成物の例125f(2.8g、収率62%)を黄色油状物として得た。 LCMS [M+1]+ = 216.2
工程4：実施例125g
例125c(500mg、3.57mmol、1.0当量)のDMF（10mL）の溶液に、NaH(1.43g、鉱油中、60%、35.7mmol、10.0当量)を0℃で数回に分けて添加した。添加後、反応物を0℃で30分間攪拌し、続いて例125f(768mg、3.57mmol、1.0当量)のDMF溶液を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶液を水に注いで、EtOAc(50mL*2)で抽出し、一つにまとめた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル/EtOAc(3/1)で溶出して、生成物の例125g(370mg、収率32%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 320.1
工程5：実施例125h
例125g(200mg、0.627mmol、1.0当量)のDCM（4mL）の溶液に、0℃でm-CPBA(434mg、2.51mmol、4.0当量)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応物をDCM(50mL)で希釈し、NaOH水溶液(1M)、Na2SO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル/EtOAc(1/1)で溶出させて、生成物の例125h（60mg、収率27%)を黄色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 352.2
工程6：実施例125
例125h(50mg、0.142mmol、1.0当量)のジオキサン（2mL）の溶液に、Cs2CO3(93mg、0.285mmol、2.0当量)、例125i(27mg、0.285mmol、2.0当量)、キサントホス(17mg、0.028mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(15mg、0.014mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、そして粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、生成物の例125(17mg、収率29%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ =411.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.86- 8.78 (m, 2H), 8.62 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.03-2.90 (m, 1H), 1.16-0.99(m, 4H).
実施例126：
Figure 0007631193000185
 工程1：実施例126c
例126a(1.54g、7.1mmol、1.0当量)のDMF（20mL）の溶液に、NaH(2.86g、鉱油中、60%、71mmol、10.0当量)を0℃で数回に分けて加えた。例126b(1.0g、7.1mmol、1.0当量)のDMF溶液をこの溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応物を水(100mL)に注いで、EtOAc(100mL*3)で抽出し、一つにまとめた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル/EtOAc(3/1)で溶出して、生成物の例126c(570mg、収率25%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 320.1
工程2：実施例126d
例126c(740mg、2.32mmol、1.0当量)のDCM（8mL）の溶液に、0℃で、m-CPBA(1.61g、9.28mmol、4.0当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応物をDCM(20mL)で希釈し、NaOH水溶液(1M)、Na2SO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル/EtOAc(1/1)で溶出させて、生成物の例126d(470mg、収率57%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 352.2.
工程3：実施例126
例126d(100mg、0.285mmol、1.0当量)のジオキサン（2mL）の溶液に、Cs2CO3(186mg、0.57mmol、2.0当量)、例126e(87mg、0.57mmol、2.0当量)、BINAP(36mg、0.057mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(30mg、0.028mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、生成物である例126(12mg、収率9%)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 468.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.84 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.69 - 8.63 (m, 1H), 8.35 (dd,J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H),7.78 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H),3.31 (s, 3H), 3.01-2.88 (m, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.12-0.97 (m, 4H).
実施例127：
Figure 0007631193000186
 工程1：実施例127b
例127a(550mg、2.32mmol、1.0当量)のDCM（10mL）の溶液に、BBr3(1.15g、4.64mmol、2.0当量)を-20℃で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、DCM(20mL*3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、生成物の例127b(500mg、粗、収率96%)を褐色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 224.3.
工程2：実施例127c
例127b(500mg、2.24mmol、1.0当量)およびK2CO3(927mg、6.72mmol、3.0当量)のACN（10mL）の混合液に、CD3I(487.2mg、3.36mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を80℃で6時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、PE/EtOAc(1/3)で溶出させて、生成物の例127c(200mg、収率37%)を黄色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 241.2.
工程3：実施例127d
例127c(200mg、0.84mmol、1.0当量)のMeOH（20mL）の溶液に、Pd/C(20mg)をN2保護下で添加し、懸濁液を真空下で脱気してH2で3回パージし、反応混合物を室温でH2バルーン下、1時間攪拌した。固形物をろ過し、ろ過液を濃縮して、生成物の例127d(160mg、収率90%)を黄色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 211.2.
工程4：実施例127f
例127e(170mg、0.72mmol、1.0当量)および例127d(151.2mg、0.72mmol、1.0当量)の無水THF（6mL）の溶液に、LiHMDS(1.4mL、1MのTHF溶液、1.44mmol、2.0当量)を、N2保護下、-20℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、次いでシリカを混合物に加え、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、DCM/MeOH(20/1)で溶出して生成物の例127f(45mg、収率15%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 409.4.
工程5：実施例127h
例127f(45mg、0.11mmol、1.0当量)のTHF（3mL）の溶液に、例127g(0.9mL、1.0MのTHF溶液、0.88mmol、8.0当量)を0℃、N2保護下で滴下して加えた。混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液(10mL)に注いで、EtOAc(15mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、生成物の例127f(40mg、収率93%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 390.3.
工程6：実施例127
例127f(40mg、0.10mmol、1.0当量)のジオキサン（3mL）の溶液に、Cs2CO3(65.2mg、0.20mmol、2.0当量)、例127l(26.2mg、0.30mmol、3.0当量)、キサントホス(11.6mg、0.02mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(10.4mg、0.01mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、生成物である例127(3.1mg、収率7%)を黄色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 439.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), 1.18 - 0.98 (m, 4H), 0.81 (d, J= 6.0 Hz, 4H).
実施例128：
Figure 0007631193000187
例128a(100mg、0.26mmol、1.0当量)のジオキサン（5mL）の溶液に、例128b(95mg、0.78mmol、3.0当量)、Cs2CO3(170mg、0.52mmol、2.0当量)、キサントホス(15mg、0.026mmol、0.1当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(27mg、0.026mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2下、110℃で4時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、32.0mgの粗生成物(純度90%)を得て、これをさらに分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、所望の生成物である例128(12.1mg、収率9.9%)を黄色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 469.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.91 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.67 (dd, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.12 - 0.99 (m, 4H).
実施例129：
Figure 0007631193000188
 工程1：実施例129c
例129b(300mg、2.19mmol)のの1,4-ジオキサン（5mL）の溶液を、例129a(353mg、3.28mmol)およびTEA(664mg、6.57mmol)で処理した。混合物を室温で16時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を濃縮し、残留物をDCM(5mL)中に懸濁し、ソニケートを行って、得られた固形物をろ過を介して収集し、乾燥させて、所望の生成物である例129c(253mg、粗)を白色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 115.0.
工程2：実施例129
例129a(80mg、0.21mmol)および例129c(29.3mg、0.26mmol)の1,4-ジオキサン（2mL）の溶液に、Pd2(dba)3(19.6mg、0.021mmol)、キサントホス(24.7mg、0.042mmol)およびCs2CO3(140mg、0.43mmol)を添加した。混合物を密封し、窒素により3回脱気し、110℃で16時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例129(21.8mg、収率22.7%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 452.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例130：
Figure 0007631193000189
 工程1：実施例130c
例130a(200mg、1.92mmol)のアセトン（4mL）の溶液に、0～5℃でTEA(291mg、2.88mmol)を加え、次いで例130b(311mg、2.88mmol)を滴下して加えた。混合物をN2下、室温で1時間攪拌した。白色固形物をろ過した。ろ過物にNH3-H2O(5当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合液を濃縮した。残留物を冷却し、石油エーテル/EtOAc=1/1(3mL)を加えた。固形物をろ過により収集し、乾燥させて例130c(17mg、収率8%)を白色固形物として得た。
工程2：実施例130
例130d(63mg、0.16mmol)のジオキサン（1.5mL）の溶液に、例130c(17mg、0.16mmol)、Pd2(dba)3(15mg、0.016mmol)、キサントホス(10mg、0.016mmol)、およびCs2CO3(108mg、0.33mmol)を添加した。混合物を密封し、120℃に2時間加熱した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製し、例130(8.7mg、収率12%)を黄色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 451.1. 1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 11.12 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.22-8.03 (m, 3H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.78 (d, J = 65.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 2H), 1.27-1.17 (m, 3H), 1.07-1.0 (m, 2H).
実施例131：
Figure 0007631193000190
例131a(40mg、0.104mmol、1.0当量)および例131b(35.4mg、0.208mmol、2.0当量)のジオキサン（3mL）の溶液に、キサントホス(12.0mg、0.02mmol、0.2当量)、Cs2CO3(67.8mg、0.208mmol、2.0当量)およびPd2(dba)3.CHCl3(10.4mg、0.01mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で、4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、生成物の例131(7.4mg、収率14%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 519.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.16 - 0.98 (m, 4H).
実施例132：
Figure 0007631193000191
例132a(100mg、0.26mmol)および例132b(43mg、0.39mmol)のDMA（2.5mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)およびCs2CO3(340mg、1.04mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、130℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例132(1.3mg、収率3.5%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 459.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 0H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.88 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.03 (s, 2H), 0.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H).
実施例133：
Figure 0007631193000192
例133a(180mg、0.47mmol、)および例133b(180mg、1.41mmol)の1,4-ジオキサン（2mL）の溶液に、Pd2(dba)3(43mg、0.047mmol)、キサントホス(54mg、0.094mmol)およびCs2CO3(306mg、0.94mmol)を添加した。混合物を、窒素により3回脱気し、密封して120℃で16時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例133(67.3mg、収率30.3%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 476.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (s, 4H), 2.94 (s, 1H), 1.18 (s, 6H), 1.06 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
実施例134：
Figure 0007631193000193
例134a(130mg、0.35mmol)および例134b(67mg、0.52mmol)の1,4-ジオキサン（4mL）の溶液に、Pd2(dba)3(32mg、0.035mmol)、キサントホス(40mg、0.070mmol)およびCs2CO3(227mg、0.70mmol)を添加した。混合物を密封し、窒素により3回脱気し、110℃で16時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例134(34mg、収率21.0%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 466.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.44 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
実施例135：
Figure 0007631193000194
例135a(100mg、0.26mmol、)および例135b(43mg、0.39mmol)の1,4-ジオキサン（2mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)およびCs2CO3(170mg、0.52mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、120℃で16時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製して所望の生成物である例135（41.8mg、収率35.1%)を白色固形物として得た（ 1HNMRにより0.43FA塩を含有)。 LCMS [M+1]+ = 459.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 1.03 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 2H).
実施例136：
Figure 0007631193000195
例136a(100mg、0.26mmol、)および例136b(37mg、0.31mmol)の1,4-ジオキサン（1mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)およびCs2CO3(170mg、0.52mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例136(4.5mg、収率3.7%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 467.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.97 (br, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 4H).
実施例137：
Figure 0007631193000196
例137a(60mg、0.171mmol、1.0当量)のジオキサン(2mL）の溶液に、Cs2CO3(111mg、0.342mmol、2.0当量)、例137b(32mg、0.342mmol、2.0当量)、BINAP(21.3mg、0.034mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(17.7mg、0.017mmol、0.1eq)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=30/1)により精製して、生成物である例137(8mg、収率11%)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS [M+1]+ =410.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.03 (s, 1H),8.66 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.30-8.22 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.31 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.91(m, 1H), 3.12, (m, 3H), 3.01-2.89 (m, 1H), 1.12 - 0.97 (m, 4H).
実施例138：
Figure 0007631193000197
例138a(277mg、0.72mmol)および例138b(84mg、0.87mmol)の1,4-ジオキサン（4mL）の溶液に、Pd2(dba)3(66mg、0.072mmol)、キサントホス(83mg、0.14mmol)およびCs2CO3(470mg、1.44mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で16時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例138(21mg、収率6.6%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 445.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 2.89 (s, 1H), 1.03 (s, 2H), 0.95 (s, 2H).
実施例139：
Figure 0007631193000198
例139a(100mg、0.26mmol)および例139b(37mg、0.31mmol)の1,4-ジオキサン（1mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)およびCs2CO3(170mg、0.52mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取TLC(MeOH/DCM=1/15)により直接精製して、所望の生成物である例139(14.6mg、収率12.1%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 467.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.97 (br, 1H), 1.21 - 1.01 (m, 4H).
実施例140：
Figure 0007631193000199
例140a(100mg、0.26mmol、)および例140b(37mg、0.31mmol)の1,4-ジオキサン（1mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)およびCs2CO3(170mg、0.52mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により直接精製して、所望の生成物である例140(12.2mg、収率10.1%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 467.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.24 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.96 (br, 1H), 1.21 - 1.00 (m, 4H).
実施例141：
Figure 0007631193000200
 工程1：実施例141c
例141a(182mg、1.94mmol、1.0当量)のジオキサン（10mL）の溶液に、Cs2CO3(1.25g、3.87mmol、2.0当量)、例141b(500mg、2.32mmol、1.2当量)、BINAP(240mg、0.387mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(199mg、0.194mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、(DCM/MeOH=30/1)で溶出して、生成物の例141c(490mg、収率72%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ =293.1.
工程2：実施例141e
例141c(490mg、1.678mmol、1.0当量)のTHF（10mL）の溶液に、例141d(25.17mL、1.0MのTHF溶液、25.17mmol、15.0当量)を0℃でN2保護下、滴下して加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)に注いで、EtOAc(50mL*2)で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH=(30/1)で溶出して、生成物の例141e(170mg、収率37%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ =274.1.
工程3：実施例141
例141e(60mg、0.22mmol、1.0当量)のジオキサン（2mL）の溶液に、Cs2CO3(143mg、0.44mmol、2.0当量)、例141f(90mg、0.44mmol、2.0当量)、3級-t-Bu-xphos-Pd(39mg、0.044mmol、0.2当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、生成物の例141(29mg、収率29%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 443.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 - 8.32 (m, 1H), 8.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.64 (m, 2H), 7.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 1.67 - 0.97 (m, 4H).
実施例142：
Figure 0007631193000201
 工程1：実施例142c
例142a(250mg、2.0mmol)、例142b(276mg、2.0mmol)およびTEA(610mg、6.0mmol)の1,4-ジオキサン（2mL）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をろ過し、所望の生成物である例142c(350mg、収率51.4%)を白色固形物として得た。. LCMS [M+1] + = 133.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.97 (s, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 1.51 (d, J = 24.0 Hz, 3H).
工程2：実施例142
例142c(40mg、0.31mmol)および例142d(96mg、0.25mmol)の1,4-ジオキサン（1mL）の溶液に、Pd2(dba)3(23mg、0.025mmol)、キサントホス(29mg、0.051mmol)およびCs2CO3(166mg、0.51mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例142(46.7mg、収率38.9%)を黄色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 473.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.54 (d, J= 24.0 Hz, 3H).
実施例143：
Figure 0007631193000202
 工程1：実施例143b
例143a(2.0g、15.5mmol)のDMSO/H2O (20 mL/ 20 mL)の溶液を、NaCN(1.52g、31.0mmol)およびDABCO(1.74g、15.5mmol)で処理した。混合物を60℃で6時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒をDCM(50mL)により抽出し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCにより直接精製して、所望の生成物である例143b(500mg、収率26.8%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 121.0
工程2：実施例143
例143b(60mg、0.5mmol)および例143c(191mg、0.5mmol)のジオキサン（5mL）の溶液に、Pd2(dba)3(50mg、0.05mmol)、キサントホス(30mg、0.05mmol)およびCs2CO3(224.5mg、0.75mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で一晩かけて攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例143(7.4mg、収率3.2%)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 468.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.60 - 8.51 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.98 (s, 1H), 1.21 (s, 1H), 1.09 (s, 2H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 2H)。
実施例144：
Figure 0007631193000203
 工程1：実施例144c
例144a(250mg、2.1mmol)、例144b(288mg、2.1mmol)およびTEA(637mg、6.3mmol)の1,4-ジオキサン（2mL）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をろ過して、所望の生成物である例144c(200mg、収率76.3%)を白色固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.04 (s, 2H), 4.03 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 1H).
工程2：実施例144
例144c(66mg、0.53mmol)および例144d(100mg、0.27mmol)の1,4-ジオキサン（2mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.027mmol)、キサントホス(31mg、0.053mmol)およびCs2CO3(173mg、0.53mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で一晩攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、CH3CN(5mL)で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例144(61.3mg、収率49.7%)を黄色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 466.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 4H).
実施例145：
Figure 0007631193000204
例145a(100mg、0.26mmol)および例145b(98mg、0.78mmol)の1,4-ジオキサン（2mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)およびCs2CO3(170mg、0.52mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例145(32mg、収率26.0%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 474.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.05 (s, 2H), 0.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H）。
実施例146：
Figure 0007631193000205
 工程1：実施例146b
例146a(3.0g、19.2mmol、1.0当量)のPOCl3(30mL)の溶液を100℃で4時間攪拌した。反応が完了した後、真空下で濃縮して粗生成物(3.0g、粗)を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
工程2：実施例146d
例146c(1.96g、28.4mmol、2.0当量)およびDIEA(14.7g、113.6mmol、8.0当量)のTHF（30mL）の溶液に、例146b(3.0g、粗)のDCM（20mL）の溶液を0℃で滴下して加えた。反応溶液を、室温で30分間攪拌した。反応溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(50mL*3)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル/EtOAc＝(3/1)で溶出させて、生成物の例146d(400mg、収率14%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 206.2.
工程3：実施例146f
例146d(400mg、1.94mmol、1.0当量)および例146e(402mg、1.94mmol、1.0当量)の無水THF（15mL）の溶液に、LiHMDS(3.88mL、1MのTHF溶液、3.88mmol、2.0当量)をN2保護下、0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。次いでシリカを混合物に添加し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH=(20/1)で溶出して、生成物の例146f(310mg、収率42%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 377.3.
工程4：実施例146
例146f(290mg、0.77mmol、1.0当量)のジオキサン（5mL）の溶液に、Cs2CO3(502.0mg、1.54mmol、2.0当量)、例146g(231mg、2.31mmol、3.0当量)およびBINAP(95.9mg、0.15mmol、0.2当量)およびPd2(dba)3CHCl3(82.8mg、0.08mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、そして粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、生成物である例146(80.5mg、収率24%)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 441.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H), 2.87 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.23-2.08 (m, 2H).
実施例147：
Figure 0007631193000206
 工程1：2-クロロ-3-メトキシイソニコチン酸
-78℃で、2-クロロ-3-メトキシピリジン(50g、0.348mol)のTHF（500mL）の溶液に、LDA(1.0MのTHF溶液、418mL、0.418mmol)を滴下して加えた。添加後、混合物を-78℃で30分間攪拌し、次いでドライアイスを反応物に30分間の間に加えた。反応物を5重量%のNaOH水溶液(200mL)でクエンチし、水層をEtOAc(200mL×2)で洗浄した。有機画分を廃棄し、水層のpHを6M HCl水溶液で2に調整した。水層をEtOAc(30mL×3)で抽出し、一つにまとめた有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濾過、濃縮して、所望の化合物を黄色固形物(35g、53.8%)として得た。
工程2：2-クロロ-3-メトキシイソニコチンアミド
2-クロロ-3-メトキシイソニコチン酸(37g、0.197mol)、Boc2O (49.84mL、0.217mol)、およびピリジン(19.14mL、0.239mol)のDCM（600mL）の溶液に、0℃でNH4HCO3 (78.0g、0.985mol)を加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温に温めた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物をロトバップ上で濃縮して、DCMの一部を除去し、濾過して液体を収集した。ろ過液をH2O(100mL×2)で洗浄した。一つにまとめた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、表題化合物を褐色固形物(24.0g、収率65.3%)として得た。LM-MS: m/z =187.6[M+H]+
工程3：2-クロロ-3-メトキシ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン
2-クロロ-3メトキシイソニコチンアミド(24g、0.129mol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(173mL、1.29mol)中でスラリー化させ、混合物を95℃に加熱して、透明で淡黄色の溶液を得た。1時間加熱した後、反応物を冷却し、ロトバップ（rotovap）上で濃縮して、得られた黄色油状物を1,2-ジクロロエタン(40mLずつ)で2回、共沸混合を行い、残留したジメチルホルムアミドジメチルアセタールをすべて完全に除去した。そうして得られた粗油状物を直ちに50mLのエタノールに溶解させ、すぐに次の工程で使用した。
別のフラスコに、エタノール(500mL)と酢酸(AcOH、130mL)の混合液を調製し、得られた溶液を氷浴中で冷却した。冷却された時点でヒドラジン水和物(64mL、1.29mol)を滴下して加えた。この時点で上記で調製された粗ジメチルホルムアミドジメチルアセタール付加物を含有する溶液が、カニューレにより15分かけて、予め充分に攪拌されて調製されたヒドラジン含有氷冷混合液に滴下して移された。添加の間、溶液中に淡黄色の固形物が形成された。添加が完了した後、得られた混濁黄色混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この時点で反応混合物をロトバップ上で濃縮してエタノールの一部を除去し、追加の水で希釈し、濾過して固形物を収集した。追加の水で固形物を洗浄し、次いで真空下、漏斗中で空気乾燥させて所望の生成物として淡黄色固形物を24g(88%)得た。LM-MS: m/z =211.6 [M+H]+
工程4：2-クロロ-3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1, 2, 4-トリアゾール-3-イル)ピリジン
2-クロロ-3-メトキシ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(9.00g、42.7mmol)のDMF（80mL）の溶液を、炭酸カリウム(17.7g、128.1mmol)で処理した。得られた混合物を氷浴中で冷却した後、ヨードメタン(8.1g、57.6mmol)のDMF（5mL）の溶液を、シリンジによって2分間にわたり滴下して徐々に加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで温めた。室温で一晩攪拌した後、LCMS分析は、それぞれ約3:1の比率で生成物の位置異性体混合物への完全でクリーンな変換を示した。反応物を氷浴中で冷却し、水(約50mL)で希釈し、溶液をEtOAc(3×40mL)で抽出して、一つにまとめた抽出物を10％ LiCl(2×20mL)、水(20mL)、次いでブライン(20mL)で洗浄して、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)により精製して、淡黄色固形物として主要異性体の表題化合物（5.0g、52%)を得た。LM-MS: m/z =225.6[M+H]+
工程5：3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン
2-クロロ-3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(5g、22.3mmol)、ジフェニルメタンイミン(6.01g、33.45mmol)、tert-ブトキシドナトリウム(3.2g、33.45mmol)、およびDPEphos(2.4g、4.46mmol)の1,4-ジオキサン（100mL）の溶液に、Pd2(dba)3 (2.0g、2.23mmol）を加えた。混合物をN2により3回脱気し、1時間、100°Cに加熱した。反応が完了したら、ろ過し、ろ過液を真空中で除去して、室温で20分間攪拌しながらDCM 50mL、2M HCl 50mlを加え、水層をDCM(20mL×2)で洗浄した。水層のpHを5% w/vのNaOH水溶液で9に調整した。水層をDCM(50mL×6)で抽出し、一つにまとめた有機画分を乾燥させ（Na2SO4)、ろ過および濃縮して、クロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)を行い、表題化合物(2.6g、56.8%)を白色固形物として得た。
工程6：6-クロロ-4-((3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4,6-ジクロロ-N-(トリ重水素化メチル）ピリダジン-3-カルボキサミド(3.97g、19.0mmol)および3-メトキシ-4-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(3.00g、14.6mmol)のTHF（50mL）の溶液に、N2下でLiHMDS(1M、43.80mL、43.80mmol)を0℃で加え、若干の発熱が生じた。反応物を室温で攪拌した。完了した時点で、反応混合物を0℃に冷却し、飽和 NH4Cl(水溶液)を加えることによりクエンチして、水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)により抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc=3／1)により精製して、表題化合物を黄色固形物(2.70g、収率48.9%)として得た。
工程7：6-(3-イソプロピル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[[3-メトキシ-4-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-ピリジル]アミノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-クロロ-4-((3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(3.6g、9.5mmol)および1-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン（2.4g、19mmol）の1,4-ジオキサン（30mL）の溶液に、炭酸セシウム(6.2g、19mmol）、Pd2(dba)3(2.6g、2.9 mmol)、およびキサントホス(3.3g、5.7mmol)を加えた。混合物をN2で3回脱気し、120℃に4時間加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物であるT241(0.55g、12%)を黄色固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.20 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 1.23 (d, 6H). LM-MS: m/z =470.3 [M+H]+
実施例148：
Figure 0007631193000207
 工程1：実施例148b
例148a(1.0g、5.21mmol、1.0当量)のDCM（15mL）の溶液に、CD3NH2.HCl(438mg、6.25mmol、1.2当量)、DIEA(3.36g、26.04mmol、5.0当量)、およびHATU(2.37g、6.25mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、PE/EtOAc(1/1)で溶出して、生成物の例148b(670mg、収率61.8%)をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 208.2.
工程2：実施例148d
例148b(200mg、0.96mmol、1.0当量)および例148c(196mg、0.96mmol、1.0当量)の無水THF（5mL）の溶液に、LiHMDS(1.92mL、1MのTHF溶液、1.92mmol、2.0当量)を、-15℃で滴下して加えた。反応溶液を室温で30分間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(20/1)で溶出させて、生成物の例148d(212mg、収率58.7%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 376.3
工程3：実施例148
例148d(100mg、0.27mmol、1.0当量)のジオキサン(3mL）の溶液に、Cs2CO3(260mg、0.80mmol、3.0当量)、例148e(102mg、0.80mmol、3.0当量)および3級Brettphos触媒(48mg、0.05mmol、0.2当量)を添加した。反応混合物を、N2下、120℃で6時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、生成物の例148(26.1mg、収率21.0%)を明黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 468.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 4H), 1.21 (s, 6H).
実施例149：
Figure 0007631193000208
 工程1：実施例149c
例149a(200mg、0.90mmol)、例149b(95mg、0.91mmol)、例149c(26mg、0.18mmol)、CuI(18mg、0.09mmol)およびK3PO4(380mg、1.82mmol)の1,4-ジオキサン（5mL）の溶液を、110℃で一晩攪拌した。反応物をCH3CN(5mL)で希釈し、濾過および濃縮して、粗生成物の例149d(210mg、定量)を黒色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (br, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.91 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J= 4.0 Hz, 2H).
工程2：実施例149
例149d(210mg、0.90mmol)および例149e(200mg、0.52mmol)の1,4-ジオキサン（5mL）の溶液に、Pd2(dba)3(48mg、0.05mmol)、キサントホス(60mg、0.10mmol)およびCs2CO3(340mg、1.04mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で一晩攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例149(11.5mg、収率4.1%)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS [M+1] += 541.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.05 (s, 1H), 10.08(s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 4H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.96 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.72 - 3.70 (m, 5H), 2.95 (br, 1H), 1.06 - 0.97 (m, 4H).
実施例150：
Figure 0007631193000209
 工程1：実施例150c
例150a(240mg、2.0mmol)のジオキサン（4mL）の溶液に、例150b(411mg、3.0mmol)およびTEA(606mg、6.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を石油エーテル/EtOAc=1/1(5mL)で粉末化した。固形物をろ過により収集し、乾燥させて例150c(120mg、収率47.5%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 127.1
工程2：実施例150
例150d(100mg、0.27mmol)のジオキサン（3mL）の溶液に、例150c(50mg、0.4mmol)、Pd2(dba)3(25mg、0.027mmol)、キサントホス(16mg、0.027mmol)、およびCs2CO3(176mg、0.26mmol)を添加した。混合物を密封し、120℃に一晩加熱した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、例150(47mg、収率37.3%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 467.2. 1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 10.94 (s, 1H), 8.14-8.02 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (s,1H), 7.14 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 0.69 (br, 4H).
実施例151：
Figure 0007631193000210
 工程1：実施例151c
例151a(200mg、1.1mmol)の1,4-ジオキサン（35mL）の溶液を、例151b(274mg、2.0mmol)およびTEA(300mg、3.0mmol)で処理した。混合物を室温で16時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を濃縮し、残留物をDCM(5mL)中に懸濁し、ソニケートを行った。得られた固形物をろ過を介して収集し、乾燥させて所望の粗生成物である例151c(300mg、粗、収率190.7%)を白色固形物として得た。
工程2：実施例151
例151d(94mg、0.25mmol)および例151c(150mg粗製、1.0mmol)のジオキサン（5mL）の溶液に、Pd2(dba)3(91mg、0.1mmol)、キサントホス(59mg、0.1mmol)およびCs2CO3(652mg、2.0mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で一晩かけて攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例151(3.7mg、収率0.7%)をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS [M+1] + = 484.2. 1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 11.12 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97-7.83 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 21.4, 10.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
実施例152：
Figure 0007631193000211
例152a(100mg、0.26mmol)および例152b(45mg、0.41mmol)のDMA（2.5mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)およびCs2CO3(340mg、1.04mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、130℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例152(10.0mg、収率8.4%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 457.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.93 (s,3H), 3.69 (s,3H), 2.96 (s, 1H), 2.37 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.06 (s, 2H), 0.99 (s, 2H).
実施例153：
Figure 0007631193000212
例153a(100mg、0.26mmol)および例153b(45mg、0.41mmol)のDMA（2.5mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)およびCs2CO3(340mg、1.04mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、130℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例153(20.0mg、収率17.1%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 457.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.08 (s,2H), 1.02 (s,2H).
実施例154：
Figure 0007631193000213
例154a(100mg、0.26mmol)および例154b(45mg、0.39mmol)のDMA（2.5mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)およびCs2CO3(340mg、1.04mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、130℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例154(40.0mg、収率34.2%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 457.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65-7.57 (m,3H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.07 (s, 2H), 1.01 (s 2H).
実施例155：
Figure 0007631193000214
 工程1：実施例155c
例155a(120mg、0.585mmol、1.0当量)のDMF(10mL）の溶液に、NaH(234mg、鉱油中、60%、5.85mmol、10.0当量)を0℃で数回に分けて加えた。例155b(188.8mg、0.878mmol、1.5当量)のDMF溶液を混合物に加えた後、反応混合物を室温で1.5時間、攪拌した。反応溶液を水(50mL)中に注いで、EtOAc(50mL*3)で抽出し、一つにまとめた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(20/1)で溶出させて、生成物の例155c(24mg、収率11%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ =385.1.
工程2：実施例155
例155c(18mg、0.047mmol、1.0当量)のジオキサン（2mL）の溶液に、Cs2CO3(30.1mg、0.094mmol、2.0当量)、例155d(10.2mg、0.094mmol、2.0当量)、BINAP(5.8mg、0.009mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(4.9mg、0.005mmol、0.1当量）を加えた。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、生成物の例155(8.6mg、収率41%)を黄色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ =458.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.17 - 0.99 (m, 4H).
実施例156：
Figure 0007631193000215
 工程1：実施例156b
例156a(5.0g、22.73mmol、1.0当量)のDMF（100mL）の溶液に、0℃で、K2CO3(9.41g、68.18mmol、3.0当量)およびCD3I(6.60g、45.45mmol、2.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル/EtOAc(1/1)で溶出させて、生成物の例156b（1.58g、収率29.3%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 238.2.
工程2：実施例156c
例156b(500mg、2.11mmol、1.0当量)のMeOH（10mL）の溶液に、Pd/C(200mg)をN2保護下、数回に分けて加えた。懸濁液を真空下で脱気し、H2で3回パージした。反応混合物をH2バルーン下、室温で30分間攪拌した。固形物をろ過し、ろ過液を濃縮して、生成物の例156c(425mg、粗、収率97.3%)を灰色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 208.2.
工程3：実施例156e
例156c(425mg、2.05mmol、1.0当量)および例156d(429mg、2.05mmol、1.0当量)の無水THF（15mL）の溶液に、LiHMDS(4.11mL、1MのTHF溶液、4.11mmol、2.0当量)を-15℃で滴下して加えた。反応溶液を、-15℃で30分間攪拌した。反応が完了した後、反応溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル/EtOAc(1/2)で溶出させて、生成物の例156e(170mg、収率27.8%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 380.3.
工程4：実施例156
例156e(100mg、0.26mmol、1.0当量)のジオキサン（3mL）の溶液に、例156f(102mg、0.79mmol、3.0当量)、Cs2CO3(257mg、0.79mmol、3.0当量)、BINAP(66mg、0.11mmol、0.4当量)、およびPd2(dba)3CHCl3(54mg、0.05mmol、0.2当量)を添加した。反応溶液を120℃、N2下、4時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製して、所望の生成物である例156(18.0mg、収率28.2%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 472.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.19 (s, 6H).
実施例157：
Figure 0007631193000216
 工程1：実施例157c
例157a(200mg、1.4mmol)の1,4-ジオキサン（3mL）の溶液を、例157b(374mg、2.8mmol)およびTEA(420mg、4.2mmol)で処理した。混合物を室温で16時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を濃縮し、残留物をDCM(5mL)中に懸濁し、ソニケートを行った。得られた固形物をろ過を介して収集し、乾燥させて所望の生成物である例157c(130mg、収率62%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 151.0
工程2：実施例157
例157d(157mg、0.42mmol)および例157c(300mg、2.1mmol)のジオキサン（5mL）の溶液に、Pd2(dba)3(91mg、0.1mmol)、キサントホス(59mg、0.1mmol)およびCs2CO3(325.8mg、1.0mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で一晩かけて攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例157(14.8mg、収率7.2%)をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS [M+1] + = 491.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.16-6.44 (t, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.93 (s, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.06 (s, 1H )。
実施例158：
Figure 0007631193000217
 工程1：実施例158c
例158a(200mg、2.29mmol)のジオキサン（5mL）の溶液に、例158b(400mg、2.91mmol)、およびTEA(795mg、7.87mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濃縮して、粗生成物の例158c(170mg、収率57.2%)を得て、次の工程に直接使用した。
工程2：実施例158
例158d(100mg、0.26mmol)および例158c(120mg、0.92mmol)のDMA（2.5mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)およびCs2CO3(340mg、1.04mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、130℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例158(14.0mg、収率13.1%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 471.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.1 Hz, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.18 (s, 3H).
実施例159：
Figure 0007631193000218
 工程1：実施例159c
例159a(1.0g、4.2mmol、1.0当量)のジオキサン（15mL）の溶液に、Cs2CO3(2.7g、8.4mmol、2.0当量)、例159b(861.8mg、5.04mmol、1.2当量)、BINAP(523.3mg、0.84mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(434.7mg、0.42mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、生成物の例159c(1.0g、収率67%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 369.3.
工程2：実施例159e
例159c(1.0g、2.7mmol、1.0当量)のTHF（10mL）の溶液に、例159d(40.5mL、1.0MのTHF溶液、40.5mmol、15.0当量)を0℃、N2保護下で滴下して加えた。混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(70mL)中に注いで、EtOAc(100mL*3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、生成物の例159e(640mg、収率68%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 350.2.
工程3：実施例159
例159e(300mg、0.86mmol、1.0当量)のジオキサン（5mL）の溶液に、Cs2CO3(560mg、1.72mmol、2.0当量)、例159f(176mg、1.0mmol、1.2当量)、BINAP(107.2mg、0.172mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(89mg、0.086mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、270mgの粗生成物(純度90%)を得て、さらに分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、生成物の例159(120mg、収率32%)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 486.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.1,2.1Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.01-2.86 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.14 - 0.97 (m, 4H).
実施例160：
Figure 0007631193000219
 工程1：2-クロロ-3-メトキシ-4-[1-(トリ重水素化メチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン
2-クロロ-3-メトキシ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(10.00g、47.5mmol)のDMF(50mL)の溶液を、炭酸カリウム(13.1g、95.0mmol)で処置した。トリ重水素化ヨードメタン(8.26g、57.0mmol)のDMF(5mL)の溶液をシリンジにより2分かけてゆっくりと滴下して加えた。反応物を室温で4時間攪拌した。反応物を氷浴中で冷却し、水（50mL）で希釈し、溶液をEtOAc（3x50mL）で抽出して、一つにまとめた抽出物を水（50mL）、次いでブライン（50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝3/1）により精製して、表題化合物を黄色固形物として得た（8.0g、74％）。
工程2：3-メトキシ-4-[1-(トリ重水素化メチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン
2-クロロ-3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(8.0g、35.1mmol)、ジフェニルメタンイミン(7.64g、42.2mmol)、tert-ブトキシドナトリウム(6.75g、70.3mmol)およびDPEphos(1.88g、3.51mmol)の1,4-ジオキサン（100mL）の溶液に、Pd2(dba)3 (3.22g、3.51mmol)を添加した。混合物をN2により3回脱気し、1時間、100°Cに加熱した。反応が完了したら、ろ過し、ろ過液を真空中で除去した。室温で20分間攪拌しながらDCM 50mL、2NHCl 50mlを加え、水層をDCM(20mL×2)で洗浄した。水層のpHを5% w/vのNaOH水溶液で9に調整した。水層をDCM(50mL×6)で抽出し、一つにまとめた有機画分を乾燥させ（Na2SO4)、ろ過および濃縮して、クロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)を行い、表題化合物(3.2g、43.7%)を白色固形物として得た。
工程3：6-クロロ-4-[[3-メトキシ-4-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-ピリジル]アミノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
4,6-ジクロロ-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド (4.18g、20.0mmol)および3-メトキシ-4-[1-(トリ重水素化メチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン(3.20g、15.4mmol)のTHF(50mL)の溶液に、N2下、0℃でLiHMDS (1M, 46.2mL, 46.2mmol)を加え、若干の発熱が生じた。反応物を室温で攪拌した。完了した時点で、反応混合物を0℃に冷却し、飽和 NH4Cl(水溶液)を加えることによりクエンチして、水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)により抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc=3/1)により精製して、表題化合物を黄色固形物(2.70g、収率46.1%)として得た。
工程4：6-(3-イソプロピル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-[[3-メトキシ-4-[1-(トリ重水素化メチル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-ピリジル]アミノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-クロロ-4-[[3-メトキシ-4-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-ピリジル]アミノ]-N-(トリ重水素化メチル)ピリダジン-3-カルボキサミド(2.8g、7.4mmol)および1-イソプロピルイミダゾリジン-2-オン (1.9g、15mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)の溶液に、炭酸セシウム(4.8g、15mmol)、Pd2(dba)3(2.0g、2.2mmol)、およびキサントホス(2.6g、4.4mmol)を加えた。混合物をN2で3回脱気し、120℃に4時間加熱した。反応が完了した時点でろ過し、ろ過液を真空中で除去してクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50/50、次いでDCM/MeOH=97/3)を行い、所望の生成物であるT311(0.58g、17%)を黄色固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.20 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 1.23 (d, 6H). LM-MS: m/z =473.3[M+H]+
実施例161：
Figure 0007631193000220
 工程1：実施例161b
例161a(383mg、1.0mmol)のジオキサン（10mL）の溶液に、NH2Boc(176mg、1.5mmol)、Pd2(dba)3(91mg、0.1mmol)、キサントホス(60mg、0.1mmol)、およびCs2CO3(652mg、2.0mmol)を添加した。混合物を密封し、100℃に8時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈して水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH=(10/1)で溶出して、生成物の例161b(401mg、収率86.4%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 465.2.
工程2：実施例161c
例169b(401mg、0.86mmol)のHCl/EtOAc (2mL) の溶液を、室温で3時間攪拌した。次いで混合物を濃縮し、次の工程に直接使用した。
工程3：実施例161
例161c(40mg、0.1mmol)および例161d(10.4mg、0.1mmol)のピリジン（3mL）の溶液に、POCl3(77mg、0.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で10分間攪拌した。次いで水(5mL)を滴下して加え、混合物をDCM(6mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、例161(12.1mg、収率26.9%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 451.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.58 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 1.21 (s, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 4H).
実施例162：
Figure 0007631193000221
 工程1：実施例162c
例162a(800mg、17.34mmol)の1,4-ジオキサン（35mL）の溶液を、例162b(1.0g、7.34mmol)およびNa2CO3(1.2g、11.1mmol)で処理した。混合物を室温で16時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を濃縮し、残留物をDCM(5mL)中に懸濁してソニケートを行い、得られた固形物を濾過を介して収集し、乾燥させて所望の生成物である例162c(300mg、収率35.3%)を白色固形物として得た。
工程2：実施例162
例162d(58mg、0.5mmol)および例162c(94mg、0.25mmol)のジオキサン（3mL）の溶液に、Pd2(dba)3(46mg、0.05mmol)、キサントホス(30mg、0.05mmol)およびCs2CO3(163mg、0.5mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で一晩かけて攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例162(2.7mg、収率:11.8%)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 457.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 5H).
実施例163：
Figure 0007631193000222
 工程1：実施例163c
例163a(7.5g、43.0mmol、1.0当量)のTHF（100mL）の溶液に、例163b(21.4mL、3.0MのTHF溶液、64.2mmol、1.5当量)を、N2保護下、-20℃で滴下して加えた。混合物を室温で、0.5時間攪拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(80mL)でクエンチし、EtOAc(150mL*2)で抽出した。 一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1)により精製して、生成物の例163c(4.0g、収率45.8%)を黄色油状物として得た。LCMS [M+1] + = 206.1.
工程2：実施例163d
例163c(3.8g、18.0mmol、1.0当量)のDCM（100mL）の溶液に、MnO2(40.1g、450mmol、25.0当量)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)により精製して、生成物の例163d(2.5g、収率66.5%)をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS [M+1] + = 204.1.
工程3：実施例163f
例163d(100mg、0.49mmol、1.0当量)のジオキサン（2.0mL）の溶液に、Cs2CO3(320mg、0.98mmol、2.0当量)、例163e(41.9mg、0.49mmol、1.0当量)、BINAP(61.3mg、0.098mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(50.9mg、0.049mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、80℃で2時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1)により精製して、生成物の例163f(60mg、収率48.4%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 253.2.
工程4：実施例163i
例163g(28.0g、243.4mmol、1.0当量)のMeOH（400mL）の溶液に、0℃（氷浴槽）で例163h(16.0g、267.7mmol、1.1当量)を滴下して加えた。添加後、反応物を室温で16時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、次いでTHF(80mL*4)と交換して、MeOH残留物を除去した。蒸発により溶媒を除去した後、例163i(15.0g、収率83.8%)を黄色油状物として得た。
工程5：実施例163k
例163jの溶液(40.0g、279.7mmol、1.0当量)の無水THF（400mL）の溶液に、-70℃でLDA(181.8mL、2MのTHF溶液、363.6mmol、1.3当量)を滴下して加え、添加後、同じ温度でさらに40分間攪拌した。I2(92.3g、363.6mmol、1.3当量)のTHF（100mL）の溶液を、この溶液に滴下して加えた。添加後、反応物を室温に加温し、2時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)でクエンチし、EtOAc(200mL*3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=80/1)により精製して、所望の生成物である例163k(20.0g、収率26.6%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 270.1.
工程6：実施例163l
例163k(15.0g、55.6mmol、1.0当量)のNMP(50mL)の溶液に、CuCN(9.9g、111.2mmol、2.0当量)を加え、混合物を120℃で5時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、濾過した。ろ過液をブライン(50mL*3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=50/1)により精製して、所望の生成物である例163l(7.5g、収率80.1%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 169.2.
工程7：実施例163m
例163l(5.0g、29.8mmol、1.0当量)および例163i(4.4g、59.6mmol、2.0当量)のTHF（150mL）の溶液に、t-BuOK(7.3g、65.6mmol、2.2当量)を0℃で数回に分けて加えた。添加後、混合物を室温に加温し、5時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)により精製して、生成物の例163m(2.6g、収率42.7%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 225.2.
工程8：実施例163o
例163m(1.1g、4.9mmol、1.0当量)のジオキサン（20mL）の溶液に、Cs2CO3(3.26g、9.8mmol、2.0当量)、例163n(1.37g、5.39mmol、1.1当量)、BINAP(623mg、0.98mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(517mg、0.49mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、90℃で3時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、生成物の例163o(1.4g、収率89.3%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 326.3.
工程9：実施例163p
例163o(1.4g、4.29mmol、1.0当量)のTFA（20mL）の溶液を、70℃で1時間攪拌した。反応が完了した後、これを真空中で濃縮した。残留物をMeOH(20mL)に溶解させ、NaHCO3(910mg、8.58mmol、2.0当量)で塩基性化した。固形物をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して生成物の例163p(750mg、収率84.9%)を明灰色の固形物として得た。[M+1]+ = 206.2.
工程10：実施例163
例163f(22mg、0.11mmol、1.0当量)および例163p（30mg、0.12mmol、0.9当量)のジオキサン（2mL）の溶液に、Cs2CO3(77.3mg、0.22mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(12.3mg、0.011mmol、0.1当量)およびBINAP(15.0mg、0.022mmol、0.2当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で3時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=30/1)により精製して、所望の生成物である例163(13.8mg、収率27.6%)を明黄色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 422.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.89 -0.82 (m, 4H).
実施例164：
Figure 0007631193000223
 工程1:2-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド
2-メチルアゼチジン塩酸塩(120mg、1.12mmol)、カルバミン酸フェニル(184mg、1.34mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)の溶液に、NEt3(0.5mL, 3.36mmol)を加え、室温で16時間、攪拌した。反応が完了した後、溶媒を濃縮し、残留物をDCM(5mL)中に懸濁してソニケートを行い、得られた固形物を濾過を介して収集し、乾燥させて所望の生成物(150mg、収率89%)を白色固形物として得た。LM-MS: m/z =115.1[M+H]+
工程2：
4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-(2-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)
フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド (244.7mg、0.65mmol)および2-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド(150mg、1.0mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)の溶液に、Pd2(dba)3(60mg、0.065mmol)、キサントホス(75mg、0.13mmol)およびCs2CO3(635mg、1.95mmol)を加えた。混合物を密閉し、窒素により3回脱気して、120℃で4時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、白色固形物としてラセミ生成物(125mg、収率:42%)を得た。LM-MS: m/z =455.3[M+H]+
ラセミ化合物をSFCにより分離し、エナンチオマーA(49.5mg、R.T.:3.008分)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 4.53 (dd, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.53 - 2.36 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.50 (d, 3H). ee% = 100% ；LM-MS: m/z =455.3[M+H]+
エナンチオマーB(49.9mg、R.T.:4.240分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.13 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.57 - 2.35 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 1H), 1.50 (d, 3H). ee% = 100%；LM-MS: m/z = 455.3 [M+H]+
実施例165：
Figure 0007631193000224
 工程1：実施例165c
例165a(270mg、3.1mmol)のジオキサン（5mL）の溶液に、例165b(500mg、3.64mmol)、およびTEA(795mg、7.87mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濃縮して、粗生成物の例165c(200mg、収率49.6%)を得て、次の工程に直接使用した。
工程2：実施例165
例165d(100mg、0.26mmol)および例165c(120mg、0.92mmol)のDMA（2.5mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)およびCs2CO3(340mg、1.04mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、130℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例165(46.0mg、収率37.6%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 471.50. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (br, 4H), 3.71 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
実施例166：
Figure 0007631193000225
 工程1：実施例166c
例166a(2.0g、8.0mmol、1.0当量)のジオキサン（20mL）の溶液に、Cs2CO3(5.2g、16mmol、2.0当量)、例166b(1.36g、16mmol、2.0当量)、BINAP(997mg、1.6mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(800mg、0.8mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)により精製して、生成物の例166c(1.9g、収率86%)を黄色油状物として得た。 LCMS [M+1] + = 284.2.
工程2：実施例166e
例166c(1.9g、7.0mmol、1.0当量)のTHF（20mL）の溶液に、例166d(210mL、1.0MのTHF溶液、210mmol、30.0当量)を0℃、N2保護下で滴下して加えた。混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)中に注いで、EtOAc(150mL*3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)により精製して、生成物の例166e(850mg、収率47%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 265.2.
工程3：実施例166
例166e(650mg、2.33mmol、1.2当量)のジオキサン（10mL）の溶液に、Cs2CO3(1.3g、3.88mmol、2.0当量)、例166f(400mg、1.94mmol、1.0当量)、BINAP(241.7mg、0.388mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(200.8mg、0.194mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却したのち、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製し、580mgの粗生成物(純度90%)を得て、これをさらに分取HPLC(Prep-C18、5μM XBridge カラム、19 × 150 mm、Waters;7分間にわたり、35% MeCN水溶液～55％ MeCN水溶液の勾配溶出。水層は10 mM NH4HCO3 + 0.5%アンモニアを含有）により精製して、生成物の例166(401.4mg、収率48%）を白色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 434.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.11-2.96 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H),1.19 - 1.03 (m, 4H), 0.92 - 0.80 (m, 4H).
実施例169：
Figure 0007631193000226
 工程1：実施例169c
例169a(123mg、1.0mmol)および例169b(206mg、1.5mmol)のジオキサン（3mL）の溶液に、Na2CO3(212mg、2.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、固形物をDCMで洗浄して、一つにまとめたろ過液を次の工程で直接使用した。
工程2：実施例169d
例169cの溶液にイミダゾール(350mg、5.0mmol)を数回に分けて加え、続いてTBSCl(300mg、2.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、(DCM/MeOH=30/1)で溶出して、生成物の例169d(60mg、収率24.5%)を白色固形物として得た。
工程3：実施例169f
例169d(60mg、0.26mmol)のジオキサン（5mL）の溶液に、例169e(100mg、0.26mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.027mmol)、キサントホス(16mg、0.027mmol)、およびCs2CO3(130mg、0.40mmol)を添加した。混合物を密封し、110℃に一晩加熱した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物の例169f(190mg、定量)を得た。
工程4：実施例169
例169f(130mg、粗、0.22mmol)のDCM（4mL）の溶液に、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC(Prep-C18、5μM XBridge、19×150mm、Waters；7分間にわたり、35% MeCN水溶液～55％ MeCN水溶液の勾配溶出。水層は、10mM NH4HCO3+0.5%のアンモニアを含有する)により精製して、例169(2mg、2工程で収率1.9%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 471.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.94 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz,1H), 4.14 (br, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (s, 5H), 2.83 (br, 1H), 1.25 (s, 1H).
実施例171：
Figure 0007631193000227
 工程1：実施例171c
例171a(5.0g、26.3mmol、1.0当量)の例171b（50mL）の溶液に、NaH(3.15g、鉱油中、60%、78.9mmol、3.0当量)を0℃で数回に分けて加えた。反応混合物を室温で、3時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、2NのHCl水溶液(15mL)でクエンチしてブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1)により精製して、所望の生成物である例171c(4.1g、収率64.0%)を明黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 244.2.
工程2：実施例171d
例171c(4.1g、16.80mmol、1.0当量)およびK2CO3(2.55g、18.48mmol、1.1当量)のDMF（50mL）の溶液に、CD3I(2.68g、18.48mmol、1.1当量)を0℃で加えた。反応混合物を室温で、6時間攪拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(50mL*3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1)により精製して、所望の生成物である例171d(2.83g、収率64.5%)を無色油状物として得た。LCMS [M+1]+ = 261.1.
工程3：実施例171e
例171d(2.83g、10.84mmol、1.0当量)のAcOH（20mL）の溶液に、濃 HCl(40mL)を加えた。反応溶液を、100℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮してH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL*3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1)により精製して、所望の生成物である例171e(1.12g、収率54.7%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 189.2.
工程4：実施例171f
例171e(1.12g、5.94mmol、1.0当量)のCH3CN (15mL)の溶液に、POCl3(2mL)を添加した。反応溶液を、85℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、EtOAc(5mL)で希釈した。溶液を、EtOAc(20mL)と飽和NaHCO3水溶液(20mL)の混合溶液に加えた。分離後、水層をEtOAc(20mL*3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=8/1)により精製して、所望の生成物である例171f(1.05g、収率85.4%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 207.1.
工程5：実施例171h
例171f(100mg、0.48mmol、1.0当量)のジオキサン（4mL）の溶液に、例171g(37mg、0.43mmol、0.9当量)、Cs2CO3(315mg、0.97mmol、2.0当量)、BINAP(30mg、0.048mmol、0.1当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(50mg、0.048mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2下、110℃で4時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(石油エーテル/EtOAc=3/1)により精製して、所望の生成物である例171h(40.0mg、収率32.4%)を明黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 256.3.
工程6：実施例171
例171h(40mg、0.16mmol、1.0当量)のジオキサン（3mL）の溶液に、例171i(29mg、0.14mol、0.9当量)、Cs2CO3(102mg、0.31mmol、2.0当量)、BINAP(10mg、0.016mmol、0.1当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(16mg、0.016mmol、0.1当量)を添加した。反応溶液を110℃、N2下、6時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、所望の生成物である例171(8.2mg、収率12.3%)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 424.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
実施例172：
Figure 0007631193000228
 工程1：実施例172c
例172a(150mg、0.72mmol、1.0当量)のジオキサン（5mL）の溶液に、例172b(88mg、0.58mmol、0.8当量)、Cs2CO3(472mg、1.45mmol、2.0当量)、BINAP(45mg、0.072mmol、0.1当量)、およびPd2(dba)3CHCl3(75mg、0.072mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2下、110℃で4時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(石油エーテル/EtOAc=1/1)により精製して、所望の生成物である例172c(62mg、収率26.5%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 323.3.
工程2：実施例172
例172c(62mg、0.19mmol、1.0当量)のジオキサン（5mL）の溶液に、例172d(33mg、0.19mol、1.0当量)、Cs2CO3(126mg、0.39mmol、2.0当量)、BINAP(24mg、0.039mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3CHCl3(20mg、0.019mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2下、110℃で6時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、所望の生成物である例172(16.1mg、収率18.3%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 459.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (dd, J= 4.8, 2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 1.45 (s, 6H).
実施例173：
Figure 0007631193000229
 工程1：実施例173b
例173a(1.0g、3.7mmol、1.0当量)のNaOH水溶液(11.1mL、1M、11.1mmol、3.0当量）に、（Boc)2O(1.29g、5.92mmol、1.6当量)のDCM（11.1mL）の溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応完了時に、二つの相を分離させた。有機層を水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル/EtOAc(1/1)で溶出させて、生成物の例173b(505mg、収率74%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 184.2.
工程2：実施例173
例173c(150mg、0.39mmol、1.0当量)のジオキサン（5mL）の溶液に、Cs2CO3(254.3mg、0.78mmol、2.0当量)、例173b(143.5mg、0.78mmol、2.0当量)、BINAP(48.6mg、0.078mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(40.4mg、0.039mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=10/1)により精製し、粗生成物を42mg(純度90%)を得て、これを分取HPLC(Prep-C18、5μM XBridgeカラム、19x150mm、Waters；7分間にわたり、35% MeCN水溶液～55％ MeCN水溶液の勾配溶出、水層は10mMのNH4HCO3 + 0.5%アンモニアを含有する）により精製して、生成物の例173(14.2mg、収率8％）を白色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 431.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br, 1H), 10.97 (s, 1H), 10.22 (br, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H),7.01 (br, 1H),6.74 (br, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.97-2.81 (m, 1H), 1.18 - 0.93 (m, 4H).
実施例174：
Figure 0007631193000230
 工程1：実施例174c
例174a(500mg、2.45mmol)のジオキサン（20mL）の溶液に、例174b(417mg、2.45mmol)、K2CO3(676mg、4.9mmol)、BINAP(304mg、0.49mmol)、およびPd2(dba)3CHCl3(252mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をN2下、90℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)により精製して、生成物の例174c(170mg、収率20.5%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 338.2.
工程2：実施例174
例174c(170mg、0.5mmol)のジオキサン（5mL）の混合物に、例174d(86mg、0.5mmol)、Cs2CO3(326mg、1.0mmol)、BINAP(125mg、0.1mmol)、およびPd2(dba)3CHCl3(51mg、0.05mmol)を添加した。反応混合物を、N2下、110℃で、4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、分取TLC(DCM/EtOAc=1/2)により精製して、生成物の例174(66.6mg、収率28.0%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 474.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.00 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.66 (dd, J= 4.8, 2.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J= 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 10.8, 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
実施例175：
Figure 0007631193000231
 工程1：実施例175c
例175a(500mg、2.46mmol、1.0当量)のジオキサン（10mL）の溶液に、K2CO3(680mg、4.93mmol、2.0当量)、例175b(293mg、2.46mmol、1.0当量)、キサントホス(285mg、0.493mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(255mg、0.246mmol、0.1当量)を添加した。 反応混合物を、N2保護下、110℃で16時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、(DCM/MeOH=30/1)で溶出させて、生成物の例175c(380mg、収率53.8%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + =287.1.
工程2：実施例175
例175c(300mg、1.05mmol、1.0当量)のジオキサン（6mL）の溶液に、Cs2CO3(683.9mg、2.10mmol、2.0当量)、例175d(193.5mg、0.94mmol、0.9当量)、BINAP(130.7mg、0.21mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(108.5mg、0.105mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(DCM/MeOH=20/1)で溶出させ、160mgの生成物(粗、純度80%)を得て、これをさらに分取HPLC(Prep-C18、5μM XBridge カラム、19 × 150 mm、Waters;7分間にわたり、35% MeCN水溶液～55％ MeCN水溶液の勾配溶出。水層は10 mM NH4HCO3 + 0.5%アンモニアを含有）により精製して、生成物の例175(58.3mg、収率12.2%）を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 456.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.17 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
実施例176：
Figure 0007631193000232
 工程1：実施例176c
例176a(500mg、2.46mmol、1.0当量)のジオキサン（10mL）の溶液に、K2CO3(680mg、4.93mmol、2.0当量)、例176b(293mg、2.46mmol、1.0当量)、キサントホス(285mg、0.493mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(255mg、0.246mmol、0.1当量)を添加した。 反応混合物を、N2保護下、110℃で16時間攪拌した。溶媒を濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、(DCM/MeOH=30/1)で溶出させて生成物の例176c(310mg、収率44%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ =287.1.
工程2：実施例176
例176c(310mg、1.084mmol、1.0当量)のジオキサン(6mL）の溶液に、Cs2CO3(683.9mg、2.168mmol、2.0当量)、例176d(167.8mg、0.975mmol、0.9当量)、BINAP(130.7mg、0.217mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(112.2mg、0.108mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、(DCM/MeOH=15/1)で溶出させて粗生成物を120mg(純度80%)得て、これをさらに分取HPLCにより精製して、生成物の例176(61.1mg、収率13%)をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS [M+1]+ =423.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.77 (dd, J= 4.8, 2.1 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例177：
Figure 0007631193000233
例177a(371mg、1.0mmol)および例177b(119mg、1.0mmol)のジオキサン(10mL）の溶液に、Pd2(dba)3(91.5mg、0.1mmol)、キサントホス(59.5mg、0.1mmol)およびCs2CO3(489mg、1.5mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、100℃で3時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例177(154.2mg、収率33.9%)を淡黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 455.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 17.3, 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.11 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
実施例178：
Figure 0007631193000234
例178a(371mg、1.0mmol)および例178b(111mg、1.0mmol)のジオキサン(10mL）の溶液に、Pd2(dba)3(91.5mg、0.1mmol)、キサントホス(59.5mg、0.1mmol)およびCs2CO3(489mg、1.5mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で3時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例178(8.4mg、収率1.9%)を淡黄色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 447.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.12 - 1.08 (m, 3H).
実施例179：
Figure 0007631193000235
 工程1：実施例179c
例179a(650mg、3.19mmol、1.0当量)のジオキサン(10mL）の溶液に、NaHCO3(548.7mg、6.38mmol、2.0当量)、例179b(354.1mg、0.319mmol、1.0当量)、BINAP(398.7mg、0.638mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(331.2mg、0.319mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、100℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)により精製して、生成物の例179c(250mg、収率28%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ =279.2.
工程2：実施例179
例179c(250mg、0.899mmol、1.0当量)のジオキサン（5mL）の溶液に、Cs2CO3(586mg、1.80mmol、2.0当量)、例179d(139mg、0.809mmol、0.9当量)、BINAP(112mg、0.180mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(90mg、0.087mmol、0.1当量)を添加した。 反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(20/1)で溶出させて、粗生成物を140mg(純度90%)得て、これをさらに分取HPLCにより精製して、生成物の例179(84.6mg、収率23%)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS [M+1]+ =415.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.53 (brs, 1H), 8.27 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例180：
Figure 0007631193000236
 工程1：実施例180c
例180a(1.0g、4.9mmol、1.0当量)のジオキサン（20mL）の溶液に、NaHCO3(842.8mg、9.8mmol、2.0当量)、例180b(543.9mg、4.9mmol、1.0当量)、BINAP(610.5mg、0.98mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(507.2mg、0.49mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、100℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)により精製して、生成物の例180c(380mg、収率28%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 279.2.
工程2：実施例180
例180c(340mg、1.22mmol、1.0当量)のジオキサン（5mL）の溶液に、Cs2CO3(795.4mg、2.44mmol、2.0当量)、例180d(226.6mg、0.32mmol、1.1当量)、BINAP(152.0mg、0.24mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(126.3mg、0.12mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製し、粗生成物（220mg）を得て、これをさらに分取HPLC(Prep-C18、5μM XBridge カラム、19 × 150 mm、Waters;7分間にわたり、35% MeCN水溶液～55％ MeCN水溶液の勾配溶出。水層は10mM NH4HCO3 + 0.5%アンモニアを含有）により精製して、生成物の例180(61.9mg、収率11%）を白色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 448.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例181：
Figure 0007631193000237
 工程1：実施例181c
例181a(1g、10.0mmol)のジオキサン（15mL）の溶液に、例181b(2g、14.6mmol)およびTEA(2g、19.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で、16時間攪拌した。次いで混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶液を濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)により精製して、生成物の例181c(1g、収率69.8%)を白色固形物として得た。
工程2：実施例181
例181d(100mg、0.26mmol)および例181c(38.3mg、0.26mmol)のDMA（2.5mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(15.6mg、0.026mmol)およびCs2CO3(172mg、0.53mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、130℃で2時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、MeOH（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例181(24.3mg、収率18.9%)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 484.3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.33 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.35 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H).
実施例182：
Figure 0007631193000238
 工程1：実施例182c
例182a(400mg、2.65mmol)のジオキサン（5mL）の溶液に、例182b(365mg、2.56mmol)、およびTEA(795mg、7.87mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで混合物を次の工程に直接使用した。
工程2：実施例182d
例182cのジオキサンの溶液に、Boc2O(687mg、3.18mmol)を添加し、続いてNa2CO3(5mLのH2O中、687mg)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌させた。次いで混合物をEtOAcにより抽出し、無水Na2SO4で乾燥させて濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(10/1)で溶出させて、生成物の例182d(170mg、収率27.8%)を白色固形物として得た。
工程3：実施例182f
例182e(75mg、0.2mmol)のジオキサン（5mL）の溶液に、例182d(46mg、0.2mmol)、Pd2(dba)3(18mg、0.02mmol)、キサントホス(13mg、0.02mmol)、およびCs2CO3(130mg、0.4mmol)を添加した。混合物を密封し、110℃に3時間加熱した。混合物を減圧下でろ過および濃縮し、粗生成物の例182f(200mg、定量)を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。
工程4：実施例182
例182f(200mg、粗、0.2mmol)のDCM（5mL）の溶液に、TFA(2mL)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。次いで混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製して、例182(15.7mg、収率9.5%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 477.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.53 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.15 - 0.99 (m, 4H).
実施例183：
Figure 0007631193000239
 工程1：実施例183c
例183a(61mg、0.27mmol)のジオキサン（5mL）の溶液に、例183b(100mg、0.27mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.027mmol)、キサントホス(16mg、0.027mmol)、およびCs2CO3(173mg、0.53mmol)を添加した。混合物を密封し、110℃に一晩加熱した。混合物を減圧下でろ過および濃縮して、粗生成物の例183c(170mg)を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。
工程2：実施例183
例183c(170mg、粗、0.27mmol)のDCM（5mL）の溶液に、TFA(2mL)を添加した。混合液を室温で、2時間攪拌した。次いで混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製して、例183(14.6mg、収率10.4%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1] + = 470.2. 1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.48 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
実施例184：
Figure 0007631193000240
例184a(50mg、0.15mmol、1.0当量)のジオキサン（2mL）の溶液に、例184b(25mg、0.15mmol、1.0当量)、Cs2CO3(96mg、0.29mmol、2.0当量)、BINAP(18mg、0.029mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3CHCl3(15mg、0.015mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2下、110℃で4時間攪拌した。固形物をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製し、所望の生成物である例184(23.5mg、収率33.6%)を明黄色固形物として得た。. LCMS [M+1] + = 477.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 1.48 (s, 6H).
実施例185：
Figure 0007631193000241
例185a(50mg、0.15mmol、1.0当量)のジオキサン(2mL）の溶液に、例185b(30mg、0.15mmol、1.0当量)、Cs2CO3(96mg、0.29mmol、2.0当量)、BINAP(18mg、0.029mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3CHCl3(15mg、0.015mmol、0.1当量)を添加した。反応溶液を110℃、N2下、4時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、所望の生成物である例185(35.0mg、収率46.8%)を明黄色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 510.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 1.50 (s, 6H).
実施例188：
Figure 0007631193000242
例188a(100mg、0.27mmol)および例188b(30mg、0.27mmol)のジオキサン（10mL）の溶液に、Pd2(dba)3(24.6mg、0.027mmol)、キサントホス(16mg、0.027mmol)およびCs2CO3(131mg、0.40mmol)を添加した。混合物を窒素により3回脱気し、110℃で4時間攪拌した。完了した時点で反応物を室温に冷却し、EtOAc（5mL）で希釈し、濾過した。ろ過液を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物である例188(27.5mg、収率22.4%)を淡黄色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 445.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例189：
Figure 0007631193000243
例189b(869mg、3.45mmol、1.1当量)のジオキサン（100mL）の溶液に、例189a(650mg、3.14mmol、1.0当量)、Cs2CO3(2.04g、6.27mmol、2.0当量)、BINAP(391mg、0.63mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3CHCl3(325mg、0.31mmol、0.1当量)を添加した。反応溶液を110℃、N2下、4時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(v/v=25/1)で溶出させて、所望の生成物である例189(1.1g、粗、純度85％)を黄色固形物として得て、これをさらに逆相分取MPLCにより精製して、所望の生成物である例189(512.6mg、収率38.6%)を白色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 424.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
実施例190：
Figure 0007631193000244
 工程1：実施例190c
例190a(150mg、0.73mmol、1.0当量)および例190b（79mg、0.73mmol、1.0当量)のジオキサン（3mL）の溶液に、K2CO3(201mg、1.46mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(75mg、0.073mmol、0.1当量)およびBINAP(15.0mg、0.15mmol、0.2当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、80℃で16時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)により精製して、所望の生成物である例190c(65mg、収率32.0%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ =280.2.
工程2：実施例190
例190c(60mg、0.22mmol、1.0当量)のジオキサン（3mL）の溶液、および例190d(37mg、0.22mmol、1.0当量)の溶液に、Cs2CO3(139.7mg、0.44mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(22.2mg、0.022mmol、0.1当量)およびBINAP(25mg、0.044mmol、0.2当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=30/1)により精製して、所望の生成物である例190(9.2mg、収率10.3%)を明黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 416.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 - 8.59 (m, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
実施例191：
Figure 0007631193000245
 工程1：実施例191c
例191a(150mg、0.73mmol、1.0当量)および例191b（89.5mg、0.73mmol、1.0当量)のジオキサン（10mL）の溶液に、K2CO3(201mg、1.46mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(75.3mg、0.073mmol、0.1当量)およびBINAP(90.6mg、0.15mmol、0.2当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、80℃で16時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=40/1)により精製して、所望の生成物である例191c(60mg、収率28.4%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 294.2.
工程2：実施例191
例191c（60mg、0.22mmol、1.0当量)および例191d(35mg、0.22mmol、1.0当量)のジオキサン（3mL）の溶液に、Cs2CO3(132mg、0.44mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(21mg、0.022mmol、0.1当量)およびBINAP(25.4mg、0.044mmol、0.2当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=30/1)により精製して、所望の生成物である例191(19.2mg、収率22.3%)を明黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ =430.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (dd, J= 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
実施例193：
Figure 0007631193000246
例193a(750mg、2.93mmol、1.0当量)のジオキサン（25mL）の溶液に、例193b(900mg、4.39mmol、1.5当量)、Cs2CO3(1.91g、5.86mmol、2.0当量)、BINAP(365mg、0.59mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3CHCl3(303mg、0.29mmol、0.1当量)を添加した。反応溶液を110℃、N2下、6時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(v/v=20/1)で溶出させて、所望の生成物である例193(411.8mg、収率33.1%)を明黄色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 425.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.13-2.01 (m, 1H), 0.91-0.79 (m, 4H).
実施例195：
Figure 0007631193000247
例195b(700mg、2.73mmol、1.0当量)のジオキサン（20mL）の溶液に、Cs2CO3(1.8g、5.46mmol、2.0当量)、例195a(847.6mg、4.09mmol、1.5当量)、BINAP(340.2mg、0.55mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(279.5mg、0.27mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製し、1.2gの粗生成物を得て、これをさらに分取HPLC(Prep-C18、5μM XBridge カラム、19 × 150 mm、Waters;7分間にわたり、35% MeCN水溶液～55％ MeCN水溶液の勾配溶出。水層は10mM NH4HCO3 + 0.5%アンモニアを含有）により精製して、生成物の例195(401.9mg、収率35%）をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS [M+1] + = 427.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.08- 1.95 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.3 Hz, 4H).
実施例196：
Figure 0007631193000248
 工程1：実施例196b
例196a(100mg、0.75mmol、1.0当量)の1M NaOH水溶液（2.25mL、2.25mmol、3.0当量）の溶液に、(Boc)2O (261.6mg、1.2mmol、1.6当量)のDCM(5mL)の溶液を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応完了時に、二つの相を分離させた。有機層を水(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製して、生成物の例196b(78mg、収率53%)を黄色油状物として得た。LCMS [M+1] + = 198.2.
工程2：実施例196
例196c(50mg、0.13mmol、1.0当量)のDMA（2mL）の溶液に、Cs2CO3(84.8mg、0.26mmol、2.0当量)、例196b(51mg、0.26mmol、2.0当量)、BINAP(16.2mg、0.03mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(13.5mg、0.01mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=10/1)により精製して、生成物の例196(9.1mg、収率16%)を黄色固形物として得た。 LCMS [M+1] + = 445.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10(br,1H), 10.98 (s, 1H), 10.03 (brs, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (brs, 1H), 6.45 (brs, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.12-0.96 (m, 4H).
実施例198：
Figure 0007631193000249
 工程1：実施例198
例198a(200mg、0.97mmol、1.0当量)のジオキサン（5mL）の溶液に、K2CO3(267.7mg、1.94mmol、2.0当量)、例198b(115.4mg、0.97mmol、1.0当量)およびキサントホス(112.3mg、0.194mmol、0.2当量)およびPd2(dba)3.CHCl3(100.4mg、0.097mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で6時間攪拌した。 室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、生成物の例198c(120mg、収率43%)を黄色固形物として得た。
LCMS [M+1] + = 290.2
工程2：実施例198
例198c(60mg、0.21mmol、1.0当量)のジオキサン(3mL）の溶液に、Cs2CO3(136.9mg、0.42mmol、2.0当量)、例198d(65.2mg、0.32mmol、1.5当量)、BINAP(26.2mg、0.042mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(21.7mg、0.021mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製し、60mgの粗生成物を得て、これを分取HPLC(Prep-C18、5μM XBridgeカラム、19x150mm、Waters；7分間にわたり、35% MeCN水溶液～55％ MeCN水溶液の勾配溶出、水層は10mMのNH4HCO3 + 0.5%アンモニアを含有する）によりさらに精製して、生成物の例198(15.4mg、収率16％）をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS [M+1] + =461.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 10.40 (brs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 -7.86 (m,1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (s, 2H).
実施例199：
Figure 0007631193000250
例199a(60mg、0.204mmol、1.2当量)のジオキサン(3mL）の溶液に、Cs2CO3(110.8mg、0.34mmol、2.0当量)、例199b(35mg、0.17mmol、1.0当量)、BINAP(21.2mg、0.034mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3CHCl3(17.6mg、0.017mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製し、生成物の例199(19.3mg、収率24%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ =462.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (s, 2H).
実施例200：
Figure 0007631193000251
 工程1：実施例200b
例200a(3.2g、18.93mmol、1.0当量）のEtOH（20mL）とH2O（4mL）の溶液に、NaOH(908mg、22.72mmol、1.2当量)を室温で加えた。混合物を50℃で1時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=20/1)により精製して、生成物の例200b(1.2g、収率33.9%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 187.2.
工程2：実施例200c
例200b(1.2g、6.45mmol、1.0当量)のDMF-DMA(3.07g、25.8mmol、4.0当量）の溶液を95℃で2時間攪拌した。反応が完了した後、これを真空下で濃縮した。残留物をAcOH(5mL)およびEtOH(20mL)に溶解し、N2H4.H2O(3.2g、80%水溶液、51.6mmol、8.0当量)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。完了後、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、生成物の例200c(600mg、収率44.4%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 211.2.
工程3：実施例200d
例200c(600mg、2.86mmol、1.0当量)のDMF（10mL）の溶液に、0℃でK2CO3(789mg、5.72mmol、2.0当量)およびCD3I(621mg、4.29mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル/EtOAc(v/v=1/3)で溶出して、生成物の例200d(550mg、収率84.8%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 228.2.
工程4：実施例200f
例200d(550mg、2.42mmol、1.0当量)のジオキサン（10mL）の溶液に、Cs2CO3(1.57g、4.84mmol、2.0当量)、例200e(399mg、2.9mmol、1.2当量)、BINAP(302mg、0.48mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3.CHCl3(251mg、0.24mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で3時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して、生成物の例200f(505mg、収率63.5%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 329.3.
工程5：実施例200g
例200f(505mg、1.54mmol、1.0当量)のTFA（20mL）の溶液を、70℃で1時間攪拌した。反応が完了した後、これを真空中で濃縮した。残留物をMeOH(20mL)に溶解させ、NaHCO3(910mg、8.58mmol、2.0当量)で塩基性化した。固形物をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製して生成物の例200g(180mg、収率56.3%)を明灰色の固形物として得た。[M+1]+ = 209.4.
工程6：実施例200
例200g(40mg、0.19mmol、1.0当量)および例200h(59.1mg、0.23mmol、1.2当量)のジオキサン（2mL）の溶液に、Cs2CO3(125mg、0.38mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(19.9mg、0.019mmol、0.1当量)およびBINAP(23.9mg、0.038mmol、0.2当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で3時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=30/1)により精製して、所望の生成物である例200(19.6mg、収率23.9%)を明黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 428.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.06-2.08 (m, 1H), 0.83-0.88 (m, 4H).
実施例201：
Figure 0007631193000252
 工程1：実施例201c
例201a(1.7g、8.21mmol、1.0当量)および例201b(1.39g、8.21mmol、1.0当量)のジオキサン（25mL）の溶液に、NaHCO3(1.38g、16.4mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(850mg、0.82mmol、0.1当量)およびBINAP(15.0mg、1.64mmol、0.2当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、100℃で16時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)により精製して、所望の生成物である例201c(1.01mg、収率36.2%)を明褐色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 341.3.
工程2：実施例201
例201c(78.7mg、0.23mmol、1.2当量)および例201d(40mg、0.19mmol、1.0当量)のジオキサン（2mL）の溶液に、Cs2CO3(125mg、0.38mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(19.9mg、0.019mmol、0.1当量)およびBINAP(23.9mg、0.038mmol、0.2当量)を添加した。反応混合物を、N2保護下、110℃で4時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=30/1)により精製して、所望の生成物である例201(18.9mg、収率19.3%)を明黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ =513.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.51(d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 1.50 (s, 6H).
実施例202：
Figure 0007631193000253
例202b(750mg、2.20mmol、1.0当量)のジオキサン（25mL）の溶液に、例202a(546mg、2.64mmol、1.2当量)、Cs2CO3(1.43g、4.40mmol、2.0当量)、BINAP(274mg、0.44mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3CHCl3(228mg、0.22mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2下、110℃で4時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(v/v=20/1)で溶出させて、所望の生成物である例202(401.3mg、収率35.67%)を明黄色固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 512.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.96 (dd, J= 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 1.46 (s, 6H).
実施例203：
Figure 0007631193000254
 工程1：実施例203b
例203aの溶液(50.0g、0.446mol、1.0当量)のACN（1000mL）の溶液に、N2保護下、で0℃でNBS(87.0g、0.491mol、1.1当量)を添加した。反応溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1)により精製して、生成物の例203b(68.1g、収率80.3%)を白色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 191.2.
工程2：実施例203c
例211b(10.0g、52.63mmol、1.0当量)のTHF（200mL）の溶液に、n-BuLi(73.68mL、2.5Mのヘキサン溶液、184.21mmol、3.5当量)を、N2下、-78℃で滴下して加えた。反応物を同温度で30分間攪拌した。アセトン-d6(16.84g、263.16mmol、5.0当量)のTHF（30mL）の溶液を-78℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(200mL)でクエンチして、EtOAc(300mL*3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル/EtOAc(1/1)で溶出されるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例203c(5.9g、収率64.0%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 177.2.
工程3：実施例203e
例203d(2.0g、9.66mmol、1.0当量)のジオキサン（50mL）の溶液に、例203c(1.71g、9.66mol、1.0当量)、NaHCO3(1.62g、19.32mmol、2.0当量)、BINAP(1.2g、1.93mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3CHCl3(1.0g、0.97mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2下、100℃で16時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物を石油エーテル/EtOAc(1/1)で溶出されるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例203e(960mg、収率28.7%)を黄色固形物として得た。LCMS [M+1]+ = 347.3.
工程4：実施例203
例203e(860mg、2.48mmol、1.0当量)のジオキサン(40mL）の溶液に、例203f(512mg、2.97mol、1.2当量)、Cs2CO3(1.62g、4.96mmol、2.0当量)、BINAP(309mg、0.50mmol、0.2当量)、およびPd2(dba)3CHCl3(257mg、0.25mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を、N2下、110℃で4時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物を、DCM/MeOH(20/1)で溶出されるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である例203(425.0mg、収率35.5%)をオフホワイト色の固形物として得た。 LCMS [M+1]+ = 483.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.66 (dd, J= 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.09 (s, 2H).
実施例A. TYK2 JH2ドメインの結合アッセイ
DiscoverX社のKINOMEscan(商標)は、キナーゼプロファイリングの一般的なプラットフォームであり、学術界および産業界で頻繁に使用され、公表文献に散見される。そこで本発明者らはこのプラットフォームを一次セルフリースクリーニングアッセイとして選択し、相対的な結合力を決定し、化学SAR（chemistry SAR）を導いた。
DiscoverXが開発したKINOMEScan（商標）は独自の活性部位依存型競合結合アッセイを採用し、化合物がどのようにキナーゼに結合するかを判定する。KINOMEscan(商標)は、固定化された活性部位誘導型リガンドと競合する化合物の能力を定量的に測定する競合結合アッセイに基づいている。アッセイは、以下の三つの成分を組み合わせることによって実施される：DNAタグ付きキナーゼ；固定リガンド；および被験化合物。被験化合物が固定リガンドと競合する能力は、DNAタグの定量的PCRを介して測定される。
ストレプトアビジン被覆磁気ビーズを、ビオチン化低分子リガンドで30分間、室温で処理して、キナーゼアッセイ用のアフィニティ樹脂を生成した。リガンド付きビーズを、余剰量のビオチンでブロッキングし、ブロッキング緩衝液(SeaBlock(Pierce社)、1%BSA、0.05% Tween20、1mM DTT)で洗浄して非結合リガンドを除去し、非特異的結合を減少させた。TYK2(JH2ドメイン-シュードキナーゼ)、リガンド付きアフィニティビーズ、および被験化合物を1x結合緩衝液（20％ SeaBlock、0.17xPBS、0.05％ Tween20、6mM DTT)中で混合することにより、結合反応物が構築された。被験化合物は、100%DMSO中、111Xストックとして調製された。すべての被験化合物は、10mMの濃度でDMSO中でDiscoverXに輸送された。Kdsは、3点のDMSO対照点とともに、11点の3倍化合物連続希釈を使用して決定された。各化合物は2回ずつ試験された。Kd測定用のすべての化合物は、100% DMSO中、吸音輸送（非接触調剤）により流通された。次いで化合物をアッセイ中に直接希釈し、それに伴いDMSOの最終濃度は0.9%となった。すべての反応は、ポリプロピレン384-ウェルプレートで実施された。各々の最終量は0.02mlであった。アッセイプレートを振とうしながら室温で1時間インキュベートし、アフィニティビーズは洗浄緩衝液（1xPBS、0.05% Tween20)で洗浄された。次いでビーズを溶出緩衝液（1xPBS、0.05% Tween20、0.5μM 非ビオチン化アフィニティリガンド)中に再懸濁させ、30分間振とうしながら室温でインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度は、qPCRによって測定された。
qPCR(シグナル；y軸)により測定されるキナーゼの量は、対応する化合物濃度に対して、nM単位、log10スケール(x軸)でグラフ化された。結合定数(Kds)は、以下のHill方程式を使用し、標準的な用量応答曲線を用いて計算された:
Figure 0007631193000255
Hill Slopeは、-1に設定された。
曲線は、Levenberg-Marquardtアルゴリズムとの非線形最小二乗適合を使用して適合された。
結果を表1に示す。
Figure 0007631193000256
Figure 0007631193000257
 実施例B：ヒトPBMCにおける、IL-12誘導型pSTAT4
新鮮なヒトPBMCを、10% FBSを含むRPMI1640培地中に再懸濁した。細胞を、20万細胞/ウェルの濃度で丸底96-ウェルプレートに播種した。被験化合物の10点連続希釈(最高用量は10uM、1：5希釈)を、液体ディスペンサー(Tecan D300e）を使用してウェルに加え、37℃で1時間インキュベートした。次いで、ヒトIL-12組み換えタンパク質(R&D Systems社)を、最終濃度10ng/mlでウェルに加え、37℃で15分間インキュベートした。細胞溶解物を調製し、メーカーのプロトコルに従って、Phospho STAT4 (Tyr693）キット(Meso Scale Discovery社)により分析した。
阻害率の計算については、各ウェルの相対的pSTAT4シグナル=各ウェルのpSTAT4シグナル－ベースラインの平均pSTAT4シグナルとした。
阻害％＝(IL-12処理ウェルの平均pSTAT4シグナル－各化合物含有ウェルのpSTAT4シグナルの相対値)/IL-12処理ウェルの平均pSTAT4シグナル*100%
曲線は、化合物濃度(x軸)に対する阻害%(y軸)としてグラフ化され、正規化応答に対するlog(阻害剤)--GraphPad Prism7.0による可変スロープ、で適合された。
対照は、BMS-986165:
Figure 0007631193000258
 である。
結果を表2に示す。
Figure 0007631193000259
Figure 0007631193000260
 実施例C：ヒトPBMCにおける、INFα誘導型pSTAT3またはpSTAT5
新鮮なヒトPBMCを、10% FBSを含むRPMI1640培地中に再懸濁した。細胞を、20万細胞/ウェルの濃度で丸底96-ウェルプレートに播種した。被験化合物の10点連続希釈(最高用量は10uM、1：5希釈)を、液体ディスペンサー(Tecan D300e）を使用してウェルに加え、37℃で1時間インキュベートした。次いで、ヒトINFα組み換えタンパク質(R&D Systems社)を、最終濃度5000単位/mlでウェルに加え、37℃で15分間インキュベートした。細胞溶解物を調製し、メーカーのプロトコルに従って、Phospho STAT3 (Tyr705)細胞キット(Cisbio社)、またはPhospho STAT5 (Tyr693)キット(Meso Scale Discovery社)により分析した。
阻害率の計算については、各ウェルの相対的pSTATシグナル=各ウェルのpSTATシグナル－ベースラインの平均pSTATシグナルとした。
阻害％＝(INFα処理ウェルの平均pSTATシグナル－各化合物含有ウェルのpSTATシグナルの相対値)/INFα処理ウェルの平均pSTATシグナル*100%
曲線は、化合物濃度(x軸)に対する阻害%(y軸)としてグラフ化され、正規化応答に対するlog(阻害剤)--GraphPad Prism7.0による可変スロープ、で適合された。
結果を表3に示す。
Figure 0007631193000261
Figure 0007631193000262
Figure 0007631193000263
Figure 0007631193000264
 実施例D：JAK1 JH2ドメインおよびJAK2 JH1ドメインの結合アッセイ
上述のTYK2 JH2結合の方法と同様に、JAK1 JH2ドメインおよびJAK2 JH1ドメインの結合アッセイを、DiscoverX社のKINOMEScan(商標)を使用して行ったが、キナーゼドメインには変化が伴っていた。これらのアッセイを実施して、被験化合物のJAK1 JH2ドメインとJAK2 JH1ドメインに対する結合選択性を比較した。結果を表4に示す。
Figure 0007631193000265
 実施例E：ヒトPBMCにおける、GM-CSF誘導型pSTAT5およびIL-2誘導型pSTAT5
上述のヒトPBMCにおけるIL-12誘導型pSTAT4に対する方法と同様に、これらのアッセイを実施して、被験化合物がJAK1に対する交差活性を有するかをチェックした。ヒトPBMCにおけるJAK2経路およびJAK3経路。手順は記載されるとおりであったが、10ng/mlのGM-CSF、または20ng/mlのIL-2への刺激変更を行った。データを表5に示す。
Figure 0007631193000266
 実施例F：薬物動態試験
被験化合物の薬物動態は、オスのC57BL/6マウス、Sprague Dawleyラット、ビーグル犬、およびカニクイザルで評価され、経口強制投与またはIV注射を介して投与された。各被験化合物の製剤を表6に要約する。動物は投与前に一晩絶食した。血漿試料は、投与前、および投与後0.5、1、3、6、9、12、および24時間で採取した。試料をLC/MS/MSにより分析し、各時点での被験化合物の濃度を線形回帰により決定した。薬物動態パラメータは、Pheonix WinNonlinを使用して血漿濃度から計算された。PKの結果を表7～10に要約する。





実施例G：医薬組成物
実施例G1：非経口組成物
注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物
の水溶性塩を100mg、DMSOに溶解し、次いで10mLの0.9% 滅菌生理食塩水と混合する。当該混合物は、注射による投与に適した単位剤形に組み込まれる。
実施例G2：経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記載の化合物を、750mgのデンプンと混合する。混合物は、例えば硬質ゼラチンカプセルなどの経口投与に適した経口単位剤形に組み込まれる。
実施例G3：舌下(硬質トローチ)組成物
例えば硬質トローチなどの口腔送達用の医薬組成物を調製するために、1.6mLのライトコーンシロップ、2.4mLの蒸留水、および0.42mLのミント抽出物と混合された420mgの粉末糖と、100mgの本明細書に記載の化合物を混合する。混合物を穏やかに混ぜ、型に注いで、口腔投与に適したトローチを成形する。
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示のみを目的としている。一部の実施形態では、様々な修正または変更が、開示の範囲および添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。

Claims (23)

  1. 下式で表される、式（XII）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって：
    式中：
    下式で表される、式（XII）中の部分構造
    が、下式で表される基
    または
    であり；
    環Bは、フェニル、またはピリジルであり；
    R16は、-C(=O)R11であり；
    R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、およびC1-C6重水素化アルキルからなる群から選択され；
    R4は、水素、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、-P(=O)RbRb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルからなる群から選択され；
    Lは、結合であり；
    環Aは、5員のヘテロアリールであり；環Aは、一つ以上のRAで任意で置換され；
    各RAは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
    各RXは独立して、水素、重水素、ハロゲン、, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルからなる群から選択され；
    R5は、-NR9R10, -NR8S(=O)R7, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；この場合において、ヘテロシクロアルキルは独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール）で任意で置換され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
    R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
    各R8は独立して、水素、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
    この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
    R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ヒドロキシ重水素化アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで任意で置換され；
    またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
    またはR8およびR9は、それらが結合される原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
    R11は、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；この場合において、アルキルおよびシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換され；
    各R11aは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルからなる群から選択され；
    各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
    各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
    各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
    またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、化合物。
  2. 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    各RAが独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、およびC1-C6重水素化アルキルからなる群から選択される、化合物。
  3. 請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    R4が、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、およびC1-C6重水素化アルキルである、化合物。
  4. 前記化合物が、下式で表される、式(XIIa)である、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって：
    式中：
    下式で表される、式（XIIa）中の部分構造
    が、下式で表される基
    または
    であり；
    R3は、水素であり；
    R4は、水素または-ORbであり、および
    式中、Rx, R5、およびR16は、請求項１に定義されるとおりである、化合物。
  5. 請求項1～4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    R3が、水素である、化合物。
  6. 請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    下式で表される、式（XII）または式（XIIa）中の部分構造
    が、下式で表される基
    または
    である、化合物。
  7. 請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    R5が、NR8C(=O)R7であり；この場合において、R7が、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるシクロアルキルである、化合物。
  8. 請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    R5が、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル（シクロアルキル）、C1-C6アルキル（ヘテロシクロアルキル）、C1-C6アルキル（アリール）、またはC1-C6アルキル（ヘテロアリール）で任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルで任意で置換される、化合物。
  9. 請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    R5が、-NR8C(=O)NR9R10である、化合物。
  10. 請求項1～6および9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    R9およびR10が、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、化合物。
  11. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって：
    前記化合物が、下式で表される、式（XIII）によって示され：
    式中：
    下式で表される、式（XIII）中の部分構造
    が、下式で表される基
    であり；
    環Bは、フェニル、またはピリジルであり；
    R3は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、およびC1-C6重水素化アルキルからなる群から選択され；
    R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1C6alkyl, C1C6ハロアルキル、および C1C6重水素化アルキルからなる群から選択され；
    Lは、結合であり；
    環Aは、一つ以上のRAで任意で置換される5員のヘテロアリールであり；
    各RAは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；この場合においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
    R5は、NR8C(=O)R7または-NR8C(=O)NR9R10であり；
    R7は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
    各R8は独立して、水素、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
    R9およびR10は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ヒドロキシ重水素化アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで任意で置換され；
    またはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
    またはR8およびR9は、それらが結合される原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
    R11は、C1-C6アルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ハロアルキル、シクロアルキルからなる群から選択され；この場合において、アルキルおよびシクロアルキルの各々は独立して、一つ以上のR11aで任意で置換され； 各R11aは独立して、重水素、ハロゲン, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、およびC2-C6アルキニルからなる群から選択され；
    各Raは独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
    各Rbは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
    各RcおよびRdは独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6重水素化アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールでからなる群から選択され；この場合において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換され；
    またはRcおよびRdは、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、化合物。
  12. 請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    各RAが独立して、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6重水素化アルキルである、化合物。
  13. 請求項11または12に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    R4が、水素または-ORbである、化合物。
  14. 請求項11～13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    R3が、水素である、化合物。
  15. 請求項11～14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    R5が、-NR8C(=O)NR9R10である、化合物。
  16. 請求項11～15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    R9およびR10が、それらが結合される窒素原子と一緒に、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、化合物。
  17. 請求項11～14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物であって、
    R5が、-NR8C(=O)R7である、化合物。
  18. 請求項11～14もしくは17のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物であって、
    R7が、一つ以上のオキソ、重水素、ハロゲン、-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで任意で置換されるシクロアルキルである、化合物。
  19. 下式で表される化合物
    からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  20. 下式で表される化合物
    からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  21. 請求項1～20のいずれか一項に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物の治療有効量、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  22. 患者または生物学的サンプルにおいてTYK2酵素を阻害するための請求項1～20のいずれか一項に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、前記患者または生物学的サンプルと、請求項1～20のいずれか一項に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を接触させることを含む、医薬組成物。
  23. 自己免疫性障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌障害、または神経学的障害を治療するための請求項1～20のいずれか一項に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、その必要のある患者に、請求項1～20のいずれか一項に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物を投与することを含む、医薬組成物。
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