ES2583642T3 - Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** en el que: p es 0, 1, 2 o 3; q is 0, 1,2, o 3; X es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, carboxilo, éster de carboxilo, -C(O)N(R4)R5, ciano, halo, nitro, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquinilo o cicloalquinilo sustituido; Y es un grupo alquileno, cicloalquileno o cicloalquileno sustituido C1-6 de cadena lineal o ramificada; R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; cada R2 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, carboxilo, éster de carboxilo, éster de carbonato, - C(O)N(R4)R5, nitro o halo; cada R3 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, carboxilo, éster de carboxilo, éster de carbonato, nitro o halo; cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, carboxilo, éster de carboxilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo o M+, en el que M+ es K+, Na+, Li+ o +N(R9)4, en el que cada R9 es independientemente hidrógeno o alquilo, y el nitrógeno inmediatamente adyacente a R5 es aniónico; o R4 y R5 junto con el átomo o los átomos inermedios unidos a los mismos, forman un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, carboxilo, éster de carboxilo o acilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido o acilo; o R6 es un grupo alquileno, cicloalquileno o cicloalquileno sustituido C1-6 de cadena lineal o ramificada, que enlaza el R6 que porta el nitrogeno y el Y portador del anillo; R7 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido o acilo; R8 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido o acilo; or R7 y R8 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido; en el que al menos uno de R7 y R8 no es hidrógeno; cada uno de R6, R7, y R8 es opcionalmente M+, en el que M+ es K+, Na+, Li+ o +N(R9)4, en el que cada R9 es independientemente hidrógeno o alquilo, y el M+ que porta el nitrógeno es aniónico; y en el que dicho grupo arilo es un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados pudiendo ser los anillos condensados aromáticos o no con la condición de que el punto de unión sea a través de un átomo del anillo aromático; dicho grupo heterociclilo es un sistema de anillo aromático o no aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de tres a quince miembros que consisten en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos en el que los miembros de anillo de átomo de nitrógeno, fósforo, carbono o azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y los miembros de anillo de átomo de nitrógeno anular pueden estar opcionalmente cuaternizados; y dicho grupo heteroarilo es un grupo aromático que tiene de 1 a 10 átomos de carbono anulares y de 1 a 4 heteroátomos anulares (por ejemplo, átomos de anillo de nitrógeno, fósforo y/o azufre que están opcionalmente oxidados) dentro del anillo y que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, pudiendo ser los anillos condensados aromáticos o no y/o contener un heteroátomo, con la condición de que el punto de unión a la molécula parental sea a través de un átomo de la parte aromática del grupo heteroarilo.
Description
5
15
25
35
45
55
65
-M+
-NR70C(O)R70 , -NR70C(S)R70 , -NR70CO2 , -NR70CO2R70 , -NR70C(S)OR70 , -NR70C(O)NR80R80 , -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, en los que R60, R70, R80 y M+ son tal como se definieron previamente, siempre que en caso de alqueno o alquino sustituido, los sustituyentes no sean -O -M+, -OR70, -SR70 o -S -M+.
Los grupos de sustituyentes para reemplazar hidrógenos o átomos de nitrógeno en los grupos heteroalquilo y
cicloheteroalquilo “sustituidos” son, a menos que se especifique lo contrario, -R60 , -O -M+, -OR70 , -SR70 , -S -M+, -NR80R80
, trihalometilo, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70 , -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70 , -OS(O)2R70 , -OS(O)2O-M+, OS(O)2OR70, -P(O)2(O -)2-(M+)2, -P(O)(OR70)O -M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)OR70 , C(S)OR70 , -C(O)NR80R80 , -C(NR70)NR80R80 , -OC(O)R70 , -OC(S)R70 , -OC(O)OR70 , -OC(S)OR70 , -NR70C(O)R70 , -NR70C(S)R70 , -NR70C(O)OR70 , -NR70C(S)OR70 , -NR70C(O)NR80R80 , -NR70C(NR70)R70 y NR70C(NR70)NR80R80, en los que R60, R70, R80 y M+ son tal como se definieron previamente.
En una realización preferida, un grupo que está sustituido tiene 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, 1, 2 o 3 sustituyentes, 1 o 2 sustituyentes o 1 sustituyente.
Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, no se pretende que los polímeros a los que se llega definiendo sustituyentes con sustituyentes adicionales a los mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, que además está sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) se incluyan en el presente documento. En dichos casos, el número máximo de dichas sustituciones es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos están limitadas a arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido.
“Paciente” se refiere a animales humanos y no humanos, especialmente a mamíferos.
“Sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto, sales que se derivan de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica e incluyen, a modo de ejemplo sólo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato, y similares.
"Profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto activo de 4-pirimidinamina (fármaco) que puede necesitar una transformación en las condiciones de uso, tal como en el organismo, para liberar al fármaco de 2,4pirimidindiamina activo. Los profármacos se encuentran con frecuencia, pero no necesariamente, farmacológicamente inactivo hasta que se convierten en el fármaco activo. Los profármacos se obtienen típicamente enmascarando uno o más grupos funcionales en un fármaco activo de 2,4-pirimidindiamina que se cree que es en parte necesario para la actividad con un progrupo (definido más adelante) para formar un prorresto que sufre una transformación, tal como escisión, en las condiciones de uso para liberar al grupo funcional y de este modo el fármaco de 2,4-pirimidindiamina activo. La escisión del prorresto puede suceder de manera espontánea, tal como mediante una reacción de hidrólisis o puede catalizarse o inducirse por otro agente, tal como una enzima, luz, un ácido o base o un cambio de o exposición a un parámetro físico o ambiental, tal como temperatura. El agente puede ser endógeno para las condiciones de uso, tales como una enzima presente en las células a las que se suministra el profármaco o las condiciones ácidas del estómago o puede suministrarse de manera exógena.
"Progrupos" se refiere a un tipo de grupo protector que, cuando se usa para enmascarar un grupo funcional en un fármaco activo de 2,4-pirimidindiamina para formar un prorresto, convierte al fármaco en un profármaco. Los progrupos están típicamente unidos al grupo funcional del fármaco a través de enlaces que pueden escindirse en condiciones de uso específicas. Por lo tanto, un progrupo es aquella porción de un prorresto que escinde para liberar el grupo funcional en las condiciones de uso especificadas. Como ejemplo específico, un prorresto amida de la fórmula -NH-C(O)CH3 incluye el progrupo -C(O)CH3.
“Cantidad farmacéuticamente eficaz” y “cantidad terapéuticamente eficaz” se refieren a una cantidad de un compuesto suficiente para tratar un trastorno o enfermedad especificados o uno o más de sus síntomas y/o para prevenir la aparición de la enfermedad o trastorno. En referencia a trastornos proliferativos, una cantidad farmacéuticamente o terapéuticamente eficaz incluye una cantidad suficiente para, entre otras cosas, provocar que un tumor encoja o reducir la velocidad de crecimiento del tumor.
“Solvato” se refiere a un complejo formado mediante combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones del soluto. El disolvente puede ser un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico, o una mezcla de ambos. Algunos ejemplos de disolventes incluyen, pero no se limitan a, metanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido y agua.
Un experto habitual en la materia apreciará que los compuestos de la invención pueden mostrar los fenómenos de tautomerismo, isomerismo conformacional, isomerismo geométrido y/o isomerismo óptico. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden incluir uno o más centros quirales y/o doble enlaces y como consecuencia pueden existir en forma de estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas. Como otro ejemplo, los
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cada uno de R6, R7 y R8 está opcionalmente sustituido con M+, en el que M+ es K+, Na+, Li+ o +N(R9)a, en el que cada R9 es independientemente hidrógeno o alquilo y el M+ que porta el nitrógeno es aniónico.
Otra realización es un compuesto seleccionado de las tablas I y II o un estereoisómero, tautómero, solvato, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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