ES2585555T3 - Derivados espirocíclicos de isoxazolina como agentes antiparasitarios - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (1)**Fórmula** en la que X es -O- y W es -CH2-; cada uno de R1a, R1b y R1c es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo C1-C6; R3 es haloalquilo C1-C6; R4 es -C(O)R5; R5 es alquilo C1-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6; en los que cada alquilo C1-C6 o alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6 del resto R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxilalquil C1-C6-, -S(O)pRc, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, NRaC(O)Rb, -SC(O)R, -SCN o -C(O)NRaRb; y en el que cada alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6 del resto R5 puede estar además opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halo, oxo, >=S, >=NR7, hidroxilo, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxilalquilo C1-C6-, -SH, -S(O)pR y haloalcoxi C1-C6; R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxilo, ciano, nitro, -S(O)pRc o alcoxi C1-C6; R es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halo; Ra es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6; en el que el alquilo y alquilcicloalquilo están opcionalmente sustituidos con ciano o al menos un sustituyente halo; Rb es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido, cuando sea químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, ciano, halo o -S(O)pR; Rc es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, -S(O)pR, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)R, -SCN o -C(O)NRaRb; p es el número entero 0, 1 o 2; y n es el número entero 0; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.

Description

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Rc es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, -S(O)pR, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)R, -SCN o -C(O)NRaRb;
5 en el que el resto alquilo C1-C6 o alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6 de R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialquil C1-C6-, haloalquilo C1-C6, -S(O)pRc, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)R, -SCN o -C(O)NRaRb; y en el que el resto alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6 de R5 puede estar opcionalmente sustituido
10 adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, oxo, =S, =NR7, hidroxilo, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxialquil C1-C6-, haloalquilo C1-C6, -SH, -S(O)pR, y C1-C6haloalcoxi; n es el número entero 0; p es el número entero 0, 1 o 2; y
* representa un centro quiral, estereoisómeros del mismo, y sales veterinariamente aceptables del mismo, 15 comprendiendo dicho procedimiento, opcionalmente en un disolvente,
a) metalación de un derivado de yodobromobencilo de Fórmula 57 con un reactivo de Grignard o intercambio halógeno-metal con un alquillitio y reacción con una azetidinona protegida en un procedimiento en un solo reactor o en un procedimiento por etapas para proporcionar un compuesto de Fórmula 58, en la que Y2 es bromo, cloro, yodo, hidroxilo o un grupo saliente de sulfonato;
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b) condensación catalizada por paladio de un compuesto de Fórmula 58 con un vinil éter para proporcionar un compuesto de Fórmula 59, en la que R8 es un alquilo C1-C6;
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c) condensación de un compuesto de Fórmula 59 con una trifluoroacetofenona sustituida de Fórmula 56 para proporcionar un compuesto de Fórmula 60;
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d) adición de hidroxilamina a un compuesto de Fórmula 60 y ciclación en presencia de un catalizador quiral basado en quinina para proporcionar un compuesto de Fórmula 61;
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monocíclico o parte de un anillo condensado o resto de anillo espiro. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano. El anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.
"Quiral", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a las características estructurales de una molécula que hace imposible que se superponga sobre su imagen especular, (por ejemplo, enantiómeros "R" y "S"). El término también se representa como un asterisco (es decir,*) en los Ejemplos y preparaciones, y se refiere a un centro quiral que incluye ambos enantiómeros S y R.
"Los compuestos de la presente invención", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a compuestos de Fórmula (1), y estereoisómeros de los mismos.
"Cicloalquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo carbocíclicos totalmente saturados o parcialmente saturados. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos parcialmente saturados incluyen: ciclopropeno, ciclobuteno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclohepta-1,3-dieno y similares. Son cicloalquilos preferidos, anillos monocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalquilo puede estar unido al resto quiral por uno cualquiera de los átomos de carbono en el anillo carbocíclico. Los grupos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente. Además, cuando se usan en palabras de compuesto, tales como alquilcicloalquilo, dicho alquilo y resto cicloalquilo tiene el mismo significado que se define en el presente documento y puede estar unido al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Los ejemplos de alquil C0-C6cicloalquilo C3-C6 incluyen, metilciclopropano (alquil C1-cicloalquilo C3 o -CH2ciclopropano), etilciclopropano (alquil C2-cicloalquilo C3 o -CH2CH2ciclopropano), metilciclobutano (alquil C1-cicloalquilo C4 o -CH2ciclobutano), etilciclobutano (alquil C2-cicloalquilo C4 o -CH2CH2ciclobutano), metilciclohexano (alquil C1-cicloalquilo C6 o -CH2ciclohexano) y similares. Alquil C0-cicloalquilo C3-C6 es cicloalquilo C3-C6. Los restos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos como se describe en el presente documento.
"Halógeno" o "halo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Además, cuando se usan en palabras de compuesto, tales como "haloalquilo" o "haloalcoxi", dichos alquilo o alcoxi pueden estar parcial o totalmente sustituidos con átomos de halógeno que pueden ser iguales
o diferentes y dichos restos alquilo o alcoxi tienen el mismo significado de antes y pueden estar unidos al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Los ejemplos de "haloalquilo" incluyen F3C-, ClCH2-, CF3CH2-y CF3CCI2-y similares. El término "haloalcoxi" se define de forma análoga al término "haloalquilo". Los ejemplos de "haloalcoxi" incluyen CF3O-, CCl3CH2O-, HCF2CH2CH2O-y CF3CH2O-y similares.
"Heteroarilo" o "Het", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un anillo monocíclico aromático de 5 a 6 miembros o un anillo aromático condensado de 8 a 10 miembros, en el que dicho resto de anillo condensado y monocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre N, O o S, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos. Los ejemplos no exclusivos de heteroarilos monocíclicos incluyen pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y similares. Los ejemplos no exclusivos de heteroarilos condensados incluyen: benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-b]piridina, benzo[1,2,5]tiadiazol y similares. El grupo heteroarilo puede estar unido al resto químico por uno cualquiera de los átomos de carbono o heteroátomos de nitrógeno en el anillo monocíclico o condensado. Además, cuando se usan en palabras de compuesto, tales como alquilheteroarilo, dichos restos alquilo y heteroarilo tienen el mismo significado que se ha definido en el presente documento y pueden estar unidos al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Por ejemplo, alquilheteroarilo C0 es heteroarilo, alquilheteroarilo C1 es -CH2heteroarilo, alquilheteroarilo C2 es –CH2CH2heteroarilo, y similares. Los heteroarilos están opcionalmente sustituidos como se describe en el presente documento.
"Heterociclo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un anillo monocíclico parcialmente saturado o saturado de 3 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre N, O o S, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos. El anillo heterocíclico puede ser parte de un anillo condensado o un resto de anillo espiro. Los ejemplos no exclusivos de heterociclo incluyen oxirano, tiarano, aziridina, oxetano, azetidina, tiatano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, tetrahidropirano, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, 2H-azirina, 2,3-dihidro-azeto, 3,4-dihidro-2H-pirrol, y similares. El grupo heterociclo puede estar unido al resto químico por uno cualquiera de los átomos de carbono o heteroátomos de nitrógeno en el anillo. Además, cuando se usan en palabras de compuesto, tales como alquilheterociclo, dicho resto alquilo y heterociclo tienen el mismo significado que se ha definido en el presente documento y pueden estar unidos al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Por ejemplo, alquilheterociclo C0 es heterociclo, alquilheterociclo C1 es -CH2heterociclo, alquilheterociclo C2 es -CH2CH2heterociclo, y similares. Los heterociclos están opcionalmente sustituidos como se describe en el presente documento.
"Opcionalmente sustituido", se usa en el presente documento de forma intercambiable con le frase sustituido o sin sustituir. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada
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posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de la otra. Un grupo opcionalmente sustituido también puede no tener sustituyente. Por tanto, la frase "opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente" significa que el número de sustituyentes puede variar de cero hasta varias posiciones disponibles para sustitución.
“Parásito(o parásitos)”, como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se refiere a endoparásitos y ectoparásitos. Los endoparásitos son parásitos que viven dentro del cuerpo de su hospedador e incluyen helmintos (por ejemplo, trematodos, cestodos y nematodos) y protozoos. Los ectoparásitos son organismos del Filo Artrópodos (por ejemplo, arácnidos, insectos y crustáceos (por ejemplo, copépodos-pulgas de mar) que se alimentan a través o sobre la piel de su hospedador. Los arácnidos preferidos son el orden Acarina, por ejemplo, garrapatas y ácaros. Los insectos preferidos son mosquitos pequeños, pulgas, mosquitos, moscas mordedoras (mosca de los establos, mosca de los cuernos, moscardón, mosca del caballo y similares), chinches y piojos. Los compuestos preferidos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de parásitos, es decir, el tratamiento de una infección o infestación parasitaria.
"Grupo protector" o "Gp", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un sustituyente que se emplea habitualmente para bloquear o proteger una amina en el compuesto protegiendo de esta manera su funcionalidad aunque permitiendo la reacción de otros grupos funcionales en el compuesto. Los ejemplos no exclusivos de un grupo protector de amina incluyen: grupos acilo (por ejemplo, formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloro-acetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, onitrocinnamoílo, picolinoílo, acilisotiocianato, aminocaproilo, benzoílo y similares), grupos aciloxi (por ejemplo, 1-tercbutiloxicarbonilo (Boc), metoxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 2trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1,1-dimetil-propiniloxicarbonilo, benciloxi-carbonilo, pnitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo y similares), difenilmetano, y bencilcarbamatos.
"Grupo saliente sulfonato", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a aniones con la fórmula general RSO2O-. Los ejemplos no limitantes de un grupo saliente sulfonato incluyen: mesilato (R=CH3), triflato (R=CF3), tosilato (R=CH3C6H4), besilato (R=C6H5), tresilato (R=CH2CF3) y similares.
"Cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se refiere a una cantidad de los compuestos de la presente invención que (i) trata la infección o infestación parasitaria particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la infección o infestación parasitaria particular o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la infección o infestación parasitaria particular descritos en el presente documento.
"Tratamiento", "tratar", y términos similares, como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se refiere a invertir, aliviar o inhibir la infección, infestación o afección parasitaria. Como se usa en el presente documento, estos términos también incluyen, dependiendo de la afección del animal, la prevención de la aparición de un trastorno o afección, o de los síntomas asociados con un trastorno o afección, incluyendo la reducción de la gravedad de un trastorno o afección o síntomas asociados con esto antes de padecer dicha infección o infestación. Por tanto, tratamiento puede referirse a la administración de los compuestos de la presente invención a un animal que, en el momento de la administración, no padece la infección o infestación. Tratar también incluye prevenir la reaparición de una infección o infestación o de los síntomas asociados con esto, así como referencias a “combatir” (por ejemplo, destruir, repeler, expulsar, incapacitar, impedir, eliminar, aliviar, minimizar y erradicar).
La expresión "veterinariamente aceptable”, como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, indica que la sustancia o la composición debe ser química y/o toxicológicamente compatible con el resto de principios que comprenden una formulación, composición, y/o con el animal que se está tratando con los mismos. La expresión "farmacéuticamente" aceptable posee el mismo significado que el indicado para "veterinariamente" aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (1), estereoisómeros de los mismos, así como composiciones veterinarias que son útiles como agentes antiparasitarios para animales, en particular, compuestos que actúan como ectoparasiticidas.
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por rutas sintéticas que incluyen procedimientos análogos a los que se conocen bien en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en el presente documento. Los materiales de partida están generalmente disponibles en el mercado, tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) o se preparan fácilmente usando procedimientos bien conocidos para los expertos en la materia (por ejemplo, preparados por procedimientos que se describen de manera general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", 1; 19, Wiley, Nueva York (1967, 1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo suplementos (también disponibles mediante la base de datos en línea de Beilstein)). Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción representados más adelante demuestran rutas potenciales para sintetizar compuestos de la presente invención e intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos posterior.
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Un experto en la materia apreciará que otros materiales de partida adecuados, reactivos y rutas sintéticas pueden usarse para sintetizar los compuestos de la presente invención y una diversidad de derivados de los mismos. Además, muchos de los compuestos preparados por los procedimientos que se describen más adelante pueden modificarse adicionalmente a la luz de la presente divulgación usando procedimientos químicos convencionales bien conocidos para el experto en la materia.
Los compuestos de la presente invención descritos en el presente documento contienen al menos un centro asimétrico o quiral; y, por tanto, existen en formas estereoisoméricas diferentes. Las configuraciones R y S se basan en el conocimiento de la química de inversión/retención conocida. A menos que se especifique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la presente invención asó como mezclas de las mismas, incluyendo mezclas racémicas y mezclas diastereoméricas, formen parte de la presente invención.
Pueden separarse mezclas enantioméricas en sus enantiómeros individuales basándose en sus diferencias físicoquímicas por procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia, tales como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Una descripción más detallada de técnicas que pueden usarse para resolver estereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica pueden encontrarse en Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates y Resolutions, John Wiley y Sons, Inc. (1981).
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Un experto en la materia apreciará que uno estereoisómero puede ser más activo y/o puede mostrar efectos beneficiosos cuando se enriquecen en relación al otro u otros estereoisómeros o cuando se separa del otro u otros estereoisómeros. Además, el experto en la materia sabe cómo separar, enriquecer y/o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma de una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales o como una forma ópticamente activa. Por ejemplo, dos enantiómeros posibles de Fórmula 1 se representan como Fórmula 1a y Fórmula 1b, implicando el centro quiral de isoxazolina espirocíclica identificado con un asterisco (*). Las representaciones moleculares trazadas en el presente documento siguen convenciones convencionales para representar estereoquímica. Los sustituyentes, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, W, X y n son como se define en el presente documento.
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Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción representados más adelante demuestras rutas potenciales para sintetizar intermedios clave y compuestos de la presente invención. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos posterior. Los expertos en la materia apreciarán que pueden usarse otros materiales de partida adecuados, reactivos y rutas sintéticas para sintetizar los intermedios y compuestos de la presente invención y una diversidad de derivados de los mismos. Además, muchos de los compuestos preparados por los procedimientos descritos más adelante pueden modificarse adicionalmente a la luz de la presente divulgación usando procedimientos químicos convencionales. Los esquemas 1-17 indican los procedimientos generales útiles para la preparación y aislamiento de compuestos de la presente invención. Debe entenderse que, sin embargo, la presente invención, según se describe en su totalidad en el presente documento y como se enumera en las reivindicaciones, no pretende quedar limitada por los detalles de los siguientes esquemas o modos de preparación.
En la preparación de compuestos de la presente invención, la protección de funcionalidades aisladas o intermedios de reacciones indeseadas puede realizarse con un grupo protector. El término "grupo protector" o "Gp" se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un grupo protector de amina es un sustituyente unido a una amina que bloquea o protege la funcionalidad amina del compuesto o intermedio. Los grupos protectores de amina adecuados incluyen: 1-terc-butiloxicarbonilo (Boc), grupos acilo que incluyen: formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloro-acetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinnamoílo, picolinoílo, acilisotiocianato, aminocaproilo, benzoílo y similares; y grupos aciloxi que incluyen: metoxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1,1-dimetil-propiniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4diclorobenciloxicarbonilo y similares. De forma análoga, pueden usarse difenilmetano y bencilcarbamatos como grupos protectores de amina. Los grupos protectores adecuados y sus usos respectivos se determinan fácilmente por un experto en la materia. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene,
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proporcionar la azetidina sustituida 44.
Esquema 5
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R1a, R1b, R1c, R2, R5 y n son como se definen en el presente documento.
5 Los enantiómeros individuales de los compuestos descrito en el presente documento pueden obtenerse a partir de separación por cromatografía quiral de fluidos supercríticos (SFC). La separación por SFC quiral del intermedio 53 proporciona un intermedio quiral que puede desarrollarse para dar el enantiómero individual de las espiroazetidinas descritas. Como alternativa, puede realizarse separación quiral en el producto racémico final para proporcionar ambos enantiómeros de 54 como productos discretos. Pueden encontrarse condiciones para la separación quiral en
10 la sección de ejemplos.
17
Esquema 6 – Síntesis quiral
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R1a, R1b, R1c, R2, R5 y n son como se definen en el presente documento. El sustituyente R8 representa un resto alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares). Pg es un grupo protector, por ejemplo 5 Boc, difenilmetano o un carbamato de bencilo e Y2 puede ser bromo, cloro, yodo, hidroxilo o un grupo saliente. El asterisco (*) representa un centro quiral, (es decir, estereoquímica R o S).
Una síntesis quiral de los compuestos descritos en el, puede conseguirse de acuerdo con el Esquema 16. A partir de derivado de yodobromobencilo 57, la formación de Grignard y condensación con proporciona 3-oxoazetidin-1carboxilato de terc-butilo proporciona el 5'-bromo-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo 10 ciclado en una reacción en un solo reactor o de una manera por etapas. La condensación catalizada por paladio con un vinil éter proporciona la acetofenona 59 que puede someterse a condensación con la trifluoroacetofenona 56 para dar la chalcona 60. La adición de hidroxilamina y ciclación en presencia de un catalizador quiral, tal como 64 proporciona el enantiómero deseado de la isoxazolina 61 con un 80 % ee. La eliminación del grupo protector Boc puede conseguirse en condiciones ácidas, tales como ácido para-toluenosulfónico en una mezcla de etanol/agua
15 para proporcionar la azetidina quiral 62 que puede someterse a acoplamientos como se ha descrito previamente para proporcionar las amidas quirales 63.
Un experto en la materia reconocerá que, en algunos casos, después de la introducción de un reactivo dado como se representa en los esquemas, puede ser necesario realizar etapa sintéticas rutinarias habituales no descritas en detalle para completar la síntesis de los compuestos de Fórmula (1).
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Preparación 20: Clorhidrato de 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'Hespiro[azetidin-3,1'-isobenzofurano] quiral
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Se disolvió 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo quiral (Preparación 19, 1,1 g, 2,0 mmol) en metanol (50 ml). Una solución metanólica de HCl (5 ml de una solución 1,25 M) se añadió y la reacción se calentó a 65 ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío para proporcionar el intermedio (980 mg, 100 %), un sólido. RMN 1H, 300 MHz (d6-DMSO)  ppm: 9,86 (1H), 9,45 (1H), 8,14 (1H), 7,82 (3H), 7,70 (1H), 5,15 (2H), 4,41-4,30 (6H); m/z (CI) 461 [M+H] (amina libre). El asterisco (*) representa un centro quiral.
Preparación 21: para-tolueno sulfonato de 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofurano] quiral
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Se disolvió 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo quiral (Preparación 19, 162 g, 289 mmol) en etanol (1800 ml) y agua (200 ml). Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (113 g, 577 mmol) y la solución se calentó a 75 ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió a 20 ºC y se filtró para aislar el producto. El producto se secó para proporcionar 167,4 g (92 %) de un polvo de color blanco. RMN 1H, 600 MHz (d6-DMSO)  ppm: 8,98 (s a, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,40 (m, 6H), 2,25 (s, 3H); m/z (CI) 461 [M+H] (amina libre). El asterisco (*) representa un centro quiral.
Ejemplo 4: 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'isobenzofuran]-1-il)-2-(metiltio)etanona quiral
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A una solución de ácido 2-(metiltio)acético (210 mg, 2,0 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió CDI (390 mg, 2,3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se añadieron TEA (1,4 ml, 9,7 mmol) y clorhidrato de 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'isobenzofuran] quiral (Preparación 20, 970 mg, 2,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluyó con NaOH 0,1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). La fase orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (columna de gel de sílice de 40 g) eluyendo de hexanos al 100 % a 40:60 de EtOAc:hexanos para proporcionar el producto deseado (772 mg, 72 %) en forma de un sólido. RMN 1H (CDCl3)  ppm: 7,68 (1H), 7,60 (3H), 7,54 (1H), 5,18 (2H), 4,64 (1H), 4,45 (2H), 4,32 (1H) 4,11 (1H), 3,72 (1H), 3,15 (2H), 2,30 (3H); m/z (CI) 549 [M+H]+. El asterisco (*) representa un centro quiral.
Ejemplo 5: 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona quiral– mezcla de diastereómeros en el sulfóxido
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Condiciones convencionales
Instrumento -Waters Alliance 2795 con ZQ EM IEN+ Columna -Gemini-NX 5 µm, C18, 110A, 100 x 4,6 mm Flujo -1 ml/minuto
5 FM A -Agua con ácido fórmico al 0,1 % FM B -Acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 % Gradiente -B al 50 % a B al 95 % en 5 minutos, retención 5 minutos Volumen de inyección -2 µl Tiempo de operación -10 minutos
10 Detector -PDA (260 nm) e IEN+
Mediante los procedimientos descritos en el presente documento, los siguientes Ejemplos de éteres espirocíclicos de la Tabla 1 se prepararon a partir de la Fórmula 1.2a.
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Tabla 1. Éteres espirocíclicos
Nº Ejemplo
R1a R1b R1c R5 m/z (IEN) [M+H]+ Tiempo de retención (minutos)
29
Cl F Cl isopropilo 531,1 3,86
30
Cl F Cl -CH2OH 519 3,1
31
Cl F Cl ciclobutilo 543,1 3,99
32
Cl F Cl 545,1 3,31
33
Cl F Cl CH2NHCHO 546,1 2,98
34
Cl F Cl metilo 503 3,41
35
Cl F Cl etilo 517,1 3,66
36
Cl F Cl -C(OH)(CH3)2 547,1 3,35
37
Cl F Cl -CH2-ciclopropilo 543,1 3,88
38
Cl F Cl t-butilo 545,1 4,14
39
Cl F Cl 597,1 4,23
40
Cl F Cl -CH(CH3)CH2OH 547,1 3,16
41
Cl F Cl 583,1 3,50
42
Cl F Cl isobutilo 545,1 4,07
43
Cl F Cl 569,1 3,46
44
Cl F Cl -CH2CH(CH3)(OH) 547,1 3,19
45
Cl F Cl ciclopropilo 529,1 3,75
46
Cl F Cl propilo 531,1 3,87
32 5
10
15
20
25
30
47
Cl F Cl 561 ne
48
Cl F Cl CH2S(O)2CH3 581 3,43
48a^, idéntico al Ejemplo 6
Cl F Cl CH2S(O)2CH3 581 ne
48b^
Cl F Cl CH2S(O)2CH3 581 ne
49a^
Cl F Cl 593 ne
50
Cl Cl Cl -CH2S(O)2CH3 599 3,52
51
Cl H Cl -CH2S(O)2CH3 563 3,40
52
Cl H CF3 -CH2S(O)2CH3 597 3,45
53
Cl Cl CF3 -CH2S(O)2CH3 631 3,57
54
Cl Br Cl -CH2S(O)2CH3 642 3,48
55
CF3 H CF3 -CH2S(O)2CH3 631 ne
56
Cl H Br -CH2S(O)2CH3 609 ne
57
CF3 Cl CF3 -CH2S(O)2CH3 665 ne
58
Cl H F -CH2S(O)2CH3 547 ne
59
Cl F H -CH2S(O)2CH3 547 ne
60
CF3 H H -CH2S(O)2CH3 563 ne
^ indica un solo enantiómero obtenido por separación por SFC quiral de producto racémico. ^a indica enantiómero que se eluye en primer lugar. ^b indica enantiómero que se eluye en segundo lugar. ne – no ensayado.
Los ejemplos de la Tabla 1 se nombraron usando ChemBioDraw Ultra 12.0 de ChemBioOffice 2010 e incluyen:
1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]1-il)-2-metilpropan-1-ona (29); 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]1-il)-2-hidroxietanona (30); ciclobutil(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'isobenzofuran]-1-il)metanona (31); (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1il)(1-hidroxiciclopropil)metanona (32); N-(2-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'isobenzofuran]-1-il)-2-oxoetil)formamida (33); 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]1-il)etanona (34); 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]1-il)propan-1-ona (35); 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]1-il)-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona (36); 2-ciclopropil-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'isobenzofuran]-1-il)etanona (37); 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona (38); (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1il)(1-(trifluorometil)ciclopropil)-metanona (39); 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]1-il)-3-hidroxi-2-metilpropan-1-ona (40); 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]1-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)etanona (41); 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]1-il)-3-metilbutan-1-ona (42); 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)etanona (43); 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (44);
33
imagen34
Ensayo de alimentación en membrana en pulgas (Ctenocephalides felis) adultas
Los compuestos de Fórmula (1) se disolvieron en DMSO y se añadieron alícuotas a sangre de bovino citrada en una placa de Petri cubierta con una membrana pre-calentada a 37 °C. Los tubos de alimentación que contenían aproximadamente 30-35 pulgas adultas se colocaron sobre las placas de Petri. Se dejó que las pulgas se
5 alimentasen durante 2 horas aproximadamente. Se observó la destrucción y/o muerte de las pulgas aproximadamente a las 2 y 24 horas. Los datos de punto final se registraron como una dosis letal al 80 % (DL80) en µg/ml. En este ensayo, los Ejemplos 1-3, 6, 29-30, 35, 37, 42-43, 45-46, 48, 49a, 52, y 54-60 tuvieron una DL80  1 µg/ml; los Ejemplos 5, 36, 48b, 51, y 53 tuvieron una DL80  3 µg/ml.
Ensayo de alimentación en sangre en garrapatas blandas (Ornithidorus turicata)
10 Los compuestos de Fórmula (1) se disolvieron dimetilsulfóxido (DMSO) y se añadieron alícuotas a sangre de bovino citrada en una placa de Petri cubierta con una membrana. La placa de Petri se colocó en una bandeja con calor. Sobre la membrana se colocaron aproximadamente 5 garrapatas en fase ninfa, se taparon y se dejó que se alimentasen. Las garrapatas alimentadas se sacaron y se colocaron en una placa de Petri con arena. Se observó a las garrapatas alimentadas a aproximadamente 24, 48 y 72 horas para detectar parálisis y/o muerte. Los datos de
15 punto final se registraron como una DE100 y/o una DL100 en µg/ml. Como control positivo se usó fipronil y como control negativo DMSO. En este ensayo, los Ejemplos 3, 6, 29, 35, 49a, y 51-59 tuvieron una DL100  0,01 µg/ml; y los Ejemplos 1, 30, 36-37, 42-43, 45-46, 48, 50 y 60 tuvieron una DL100  0,03 µg/ml.
Ensayo de alimentación en moscas de los cuernos (Haematobia irritans)
Los compuestos de Fórmula (1) se disolvieron en DMSO y se añadieron alícuotas a sangre de bovino citrada en una
20 placa de Petri cubierta con una membrana. Sobre cada placa de Petri se colocaron aproximadamente diez moscas de los cuernos y se taparon. Después se dejó que las moscas se alimentasen sobre las células sanguíneas tratadas. Las moscas se mantuvieron a aproximadamente 26,67 ºC con un mínimo de humedad relativa de aproximadamente 50 %. Se examinó la destrucción y mortalidad de las moscas a aproximadamente 2 y 24 horas. Los datos de punto final se registraron como una dosis letal al 90 % (DL90) en µg/ml. En este ensayo, los Ejemplos 6, 35, 37 y 49a
25 tuvieron una DL90 0,3 µg/ml; los Ejemplos 29, 30, 45, 46 y 48 tuvieron una DL90 1 µg/ml; y los Ejemplos 1, 3, 42 y 43 tuvieron una DL90 3 µg/ml.
35

Claims (1)

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