RS54860B1 - Spirociklični derivati izoksazolina kao antiparazitska sredstva - Google Patents

Abstract

Jedinjenje Formule (1)naznačeno time štoX je-O-i W je-CH2- grupa;R1a, R1b i R1c su svaki nezavisno vodonik, halo ili C1-C6haloalkil grupa;R3 je C1-C6haloalkil grupa;R4 je-C(O)R5grupa;R5 je C1-C6alkil, C0-C6alkilC3-C6cikloalkil, C0-C6alkilheteroaril ili C0-C6alkilheterociklil grupa; pri čemu svaki od R5 C1-C6alkil ili C0-C6alkilC3-C6cikloalkil radikala može opciono i nezavisno da bude supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od cijano, halo, hidroksil, okso, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6alkil, hidroksilC1-Cealkil-, -S(O)pRc, -SH, -S(O)PNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)R, -SCN ili -C(O)NRaRb grupe; ipri čemu svaki od R5 C0-C6alkilheteroaril ili C0-C6alkilheterociklil radikala može da bude dalje opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od cijano, halo, okso, =S, =NR7, hidroksi, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, hidroksiC1-C6alkil-, -SH, -S(O)pR i C1-C6haloalkoksi grupe;R7 je vodonik, C1-C6alkil, hidroksi, cijano, nitro, -S(O)pRc ili C1-C6alkoksi grupa;R je C1-C6alkil ili C3-C6cikloalkil grupa opciono supstituisana sa najmanje jednim halo supstituentom;Ra je vodonik, C1-C6alkil ili C0-C3alkilC3-C6cikloalkil grupa; pri čemu je alkil i alkilcikloalkil grupa opciono supstituisana sa cijano grupom ili najmanje jednim halo supstituentom;Rb je vodonik, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, C0-C3alkilfenil, C0-C3alkilheteroaril ili C0-C3alkilheterociklil grupa, svaka opciono supstituisana, gde je to hemijski moguće, sa najmanje jednim supstituentom izabranim od hidroksi, cijano, halo ili -S(O)pR grupe;Rc je C1-Cealkil, C1-C6haloalkil, C1-C6haloalkilC3-C6cikloalkil, C0-C3alkilC3-alkil, C0-C3alkilfenil, C0-C3alkilheteroaril ili C0-C3alkilheterociklil grupa svaka opciono supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od cijano, halo, hidroksi, okso, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6haloalkil, -S(O)pR, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)R, -SCN ili -C(O)NRaRb grupe;p je ceo broj 0, 1 ili 2; i n je ceo broj 0;njegovi stereoizomeri i njegove veterinarski prihvatljive soli.Prijava sadrži još 18 patentnih zahteva.

Description

POLJE PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na spirociklične derivate izoksazolina koji imaju paraziticidno delovanje. Jedinjenja iz ovog pronalaska su spirociklični derivati izoksazolina sa azetidin radikalom. Pronalazak se takođe odnosi na procese za izradu ovih spirocikličnih derivata izoksazolina, njihovih kompozicija i na njihovu upotrebu.

POREKLO PRONALASKA

[0002] Postoji potreba za unapređenjem antiparazitskih sredstava za upotrebu na životinjama, a postoji posebna potreba za unapređenjem insekticida i akaricida. Osim toga, postoji potreba za poboljšanjem topičnih i oralnih produkata sa podesnom primenom a koji sadrže jedno ili više ovih antiparazitskih sredstava koja mogu da se koriste za efikasno Iečenje ektoparazita, kao što su insekti (na primer, buve, vaši i muve) i akaridi (na primer, grinje i krpelji). Ovakvi produkti treba da budu posebno korisni za tretman životinja, uključujući: ptice (na primer, kokoške i ćurke), ribe, domaće životinje (na primer, mačke, psi, lame i konji) i životinje za ishranu (na primer, goveda, bizoni, svinje, ovce, jeleni, losovi i koze).

[0003]Jedinjenja koja su trenutno raspoloživa za insekticidni i akaricidni treleman životinja ne pokazuju uvek zadovoljavajuće delovanje. zadovoljavajuću brzinu delovanja ili dugotrajnost delovanja. Najveći broj preparata sadrži rizične hemikalije što može da ima ozbiljne posledice, uključujući neurotoksičnost i smrtnost u slučaju nepredviđenog gutanja. Osobe koje primenjuju ova sredstva se generalno savetuju da ograniče izloženost istim. Ogrlice i privesci kućnih ljubimaca se koriste za prevazilaženje nekih problema, ali životinje mogu da ih sažvaću, progutaju i tako toksično ugroze životinje. Prema tome, savremeni tretmani imaju različite stepene uspeha koji delimično zavise od toksičnosti, postupka primene i efikasnosti. Neka savremena sredstva su postala neefikasna zbog rezistencije parazita.

[0004]U tehnici je otkriveno da derivati izoksazolina imaju insekticidno i akaricidno delovanje. Na primer, WO2007/105814, WO2008/l22375 i WO2009/035004 navode izivesne alkilen vezane amide, WO2010/032437 otkriva da benzil amid može da se premesti na orto položaj izoksazolina. Dalje, WO2007/075459 otkriva fenil izoksazoline supstituisane sa 5- do 6-članim heterociklusima a WO2010/084067 i WO2010/025998 otkrivaju fenil izoksazoline supstituisane sa 10- do 11-Članim spojenim arilom i heteroarilima. Asimetrični procesi za proizvodnju izoksazolina su objavljeni u WO2011/104089 i WO2009/063910. Neki spiro-azetidin derivati izobenzofurana za tretman dijabetesa i hiperlipidemije su opisani u WO2008/096746. Međutim, ni jedan od ovih navedenih ne navodi primere spirociklično supstituisanih izioksazolina ili procese za proizvodnju spirocikličnih jedinjenja, a ni u stanju tehnike ne ukazuju da ova jedinjenja mogu da budu korisna protiv velikog broja parazitnih vrsta relevantnih za domaće životinje, stoku za ishranu ili pernatu živinu u nizu morfoloških stadijuma u životnom ciklusu parazita.

[0005]Uprkos raspoloživosti efikasnih, antiparazitskih sredstava širokog spektra, ostaje potreba za bezbednijim, pogodnijim, efikasnijim produktom koji je bezbedniji za životnu sredinu I koji će da prevazide stalno prisutnu pretnju od pojave rezistencije.

[0006]Ovaj pronalazak prevazilazi jedan ili više od različitih nedostataka ili poboljšava osobine postojećih jedinjenja. Posebno, ovaj pronalazak razvija nova spirociklično izoklsazolin supstituisana azetidin jedinjenja koja ispoljavaju ove osobine.

KRATAK SADRŽAJ

[0007] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (1), njihove stcreoizomere i njihove veterinarski prihvatljive soli, koji deluju kao paraziticidi, posebno kao ektoparaziticidi; stoga mogu da se koriste za prevenciju, lečenje, suzbijanje i kontrolu akarida i infekciju i infektivna stanja izazvana insektima kod životinja. Pored toga, pronalazak pruža kontrolu i prevenciju bolesti izazvane krpeljima, na primer, Lajmska bolest, anaplazmoze pasa i goveda, ehrilhioze pasa, rikecioze pasa, babesioze pasa i goveda, pobačaje goveda izazvanih epizootijom i teilerioze. Prema tome, u skladu sa pronalaskom, dato je jedinjenje Formule (1).

pri Čemu

Xje -O- i W je -CH2- grupa;

R<I>a,Rl<b>i R<lc>su svaki nezavisno vodonik, halo ili Ci-CV,haloalkil grupa;

R3 je Ci-Cćhaloalkil grupa;

R4je-C(0)R5 grupa:

R5 je Ci-C6alkil, Cc-CealkilCs-Cecikloalkil, Co-C&alkilheteroaril ili Co-Csalkilheterociklil grupa; pri čemu svaki od R-"1 Ci-Cealkil ili Co-CdalkilCvCccikloalkil radikala može opciono i nezavisno da bude supstiluisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od cijano, halo. hidroksil, okso, CVCčalkoksi, Ci-C&haloaIkoksi, Ci-Cchaloalkil, Ci-Ccalkil, hidroksilCi-CcalkiF, -S(0)pR<c>, -Sli -S(0)pNR<a>R<b>, -NRaR<b>, -NR<!i>C(0)R<b>, -SC(0)R, -SCN ili -C(0)NR<a>R<b>grupe; i pri čemu svaki od R<J>Co-C6alkilheteroaril ili Co-Cf,alkilheterociklil radikala može da bude dalje opciono supstiluisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od cijano, halo. okso, -S, =NR<7>, hiđroksi, Ci-Ctalkoksi. CVCoalkil. Ci-Cehaloalkil. hidroksiO-Q,alkil-, -SH, -S(0)pR i Ci-C(,haloalkoksi grupe;

R7 je vodonik, O-Csalkil, hiđroksi. cijano, nitro, -S(0)pRc ili O-C^alkoksi grupa: Rje Ci-Cftalkil ili C3-C6cikIoalki3 grupa opciono supstituisana sa najmanje jednim halo supstituentom;

Ra je vodonik. Ci-C6alkil ili Co-C3alkilC3-C6cikloalkil grupa; pri čemu je alkil i alkilcikloalkil grupa opciono supstituisana sa cijano grupom ili najmanje jednim halo supstituentom;

Rb je vodonik, Ci-Cealkil, CVOcikloalkil, Co-C3alkilfenil, Co-C3alkilheteroaril ili Cu-Cjalkilheterociklil grupa, svaka opciono supstituisana, gde je to hemijski moguće, sa najmanje jednim supstituentom izabranim od hiđroksi. cijano. halo ili -S(0)pR grupe;

Rc je Ci-Cealkil, Ci-Cahaloalkil, Ci-Cf)haloalkilC3-C6cikloalkil, Co-C3alkilC3-alkil, Co-C3alkilfenil, Co-C3alkilheteroaril ili Co-C3alkilheterociklil grupa svaka opciono supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od cijano, halo, hiđroksi, okso, Ci-Cealkoksi. Ci-Cshaloalkoksi, Ci-C6haloaikil, -S(0)pR. -SH. -S(0)PNR<a>R<b>. -NRaRb, - NR<a>C(0)R<b>, -SC(0)R, -SCN ili -C(0)NRaRbgrupe;

nje ceo broj 0; i

p jc ceo broj 0, 1 ili 2;

njegovi stereoizomeri i njegove veterinarski prihvatljive soli.

[000S] Jedinjenje Formule (1) gđe je X = -O- a W je -CHi- grupa jelakođe predstavljeno kao formula (1.2).

k[0009J U još jednom aspektu pronalaska, svaki od R<l>a, Rlb i Rlc je nezavisno izabran od vodonika. fluora, hlora, broma i Ci-C(, haloalkil grupe. U još jednom aspektu pronalaska,

svaki od R<la>, R<lh>i Rlc je nezavisno izabran od vodonika, fluora, lilora, broma i -CF3grupe. U još jednom aspektu pronalaska.R] ai Rk su oba hlor i Rlh je fluor.

[0010] U još jednom aspektu pronalaska, R'je -CF3, -CHF2. -CH2F i -CF2CI grupa. U još jednom aspektu pronalaska, R3 je -CF3, -CIFF2 i -CII2F grupa. U još jednom aspektu pronalaska, R<3>je -CF3grupa. [00111 U još jednom aspektu pronalaska, R5 jc CVC(>alkil grupa. U još jednom aspektu pronalaska, R^ je metil, etil, propil, izopropil, t-butil i izobulil grupa. Svaka od R<5>Ci-C(,alkil grupa može da bude opciono supstituisana kako je ovdc defmisano, na primer, sa najmanje jednim supstituentom izabranim od hiđroksi, haio. trifiuormetii, tiometil, tiotrifluormetil, - SO2CH3, -SO2CF3i —NHCHO grupe. U još jednom aspektu pronalaska, R5 je Co-C(,alkilC3-Cćcikloalkil grupa. U još jednom aspektu pronalaska. R\je ciklopropil, ciklobutil, ciklopropilmetil, ciklopropiletil, ciklobutilmetil i ciklopentil grupa. Svaka od R"1 Co-C6alkilC3-Cćcikloalkil grupa može da bude opciono supstituisana kako je ovdc dcfinisano, na primer, sa najmanje jednim supstituentom izabranim od hiđroksi, -CH2OH, halo. metil, etil i trifiuormetii grupe. U još jednom aspektu pronalaska, R5 je Co-Cr,alkilheteroaril grupa. U još jednom aspektu pronalaska, R- je -CH2pirazol i -CFhpiridazin grupa. Svaki od R"<1>Co-C^alkilheteroaril radikala može da bude opciono supstituisan kako je ovde đefinisano, na primer, sa najmanje jednim supstituentom izabranim od hiđroksi, metil, halo i trifiuormetii grupe. U još jednom aspektu pronalaska, R? je Co-Cfialkilheterociklil grupa. U još jednom aspektu pronalaska R<?>je oksetan, tiatan, azetidin, tetrahidrofuran. tetrahidrotiofen i pirolidin grupa. Svaki od R? Co-C(,alkilheterociklil radikala može da bude opciono supstituisan kako je ovde đefinisano. na primer, sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halo, -CH2OH, metil, okso i trifiuormetii grupe.

[0012] U još jednom aspektu pronalaska, jedinjenja Formule (1) su izabrana iz grupe koja sadrži: l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trilfuornietil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'IF spiro[azetidin-3,l'-izobcnzofuranJ-l-il)-2-((trifluormetil)tio)etanon; (5'<5-(3,5-dihloM-lfuorofenil)-5-(trifluormetil)^,5^ihiđroizoksazol-3-il)-3,H-spiro[azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-l -il)( 1 -oksidotietan-3-il)metanon; (5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)(l ,l-dioksidotietan-3-il)metanon; l-(5'-(5^3,5-dihloM-lfuorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidorizoksazol-3-iI)-3,H-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-l -il)-2-(meliltio)etanon; (R)-l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-nuorofenil)-5-(lrinuormetil)-4,5-dihidroizoksazo]-3-il)-3,H-spirofazetidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)-2-fmetiltio)etanon; (S)-l-(5'-(5-(3,5-dih]or-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazo!-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuarn]-]-il)-2-(metiltio)etanon: l-fSHS-CS^-dihloM-lfuorofeniO-S-ttrilfuormetilH.S-dihidroizoksazol-S-nj^'H-spiro[azetidin-3.r-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsu3fonil)etanon; (R)-l^(5'-(5-(355-dihlor-4-iluorofcnil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazo]-3-il)-3'H-spirofazetidin-3.r-izobenzofuran]-l-il)-2-(metiIsulfonil)eianon; (S)-l-(5^(5-(3,5-dihlor-4-fluorofeml)-5-(trifluormetii)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3(r-izobenzofuran]-l-i])-2-{metilsulfonil)etanori: l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spirofazetidin-3,1 '-izobenzofuran]-l -il)-2-(mctilsulfonil)ctanon; (R)-l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofeniI)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanon; (S)-l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4J-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-i])-2-(mctilsulfonil)ctanon; l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H- spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-1 -il)-2-metilpropan-l -on; l-(5'-(5-(3,5-dihIor-4-fluorofenil)-5-(trilfuormetil)-4;5-dihidroizoksazo]-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 -izobenzofuran]-1 -il)-2-hidroksietanon; ciklobutil(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spirofazetidin-3,1 -izobenzofuran]-1 -il)metanon; (5'-(5-(3,5-dihlor-4-nuorofenil)-5-(trinuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spirofazetidin-3,l'-izobenzofuran]-l -il)(l -hidroksiciklopropil)mctanon; N-(2-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofeniI)-5-(trifluonneti])-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azctidin-3,l -izobenzofuran]-l-il)-2-oksoctil)formamid; l-(5,-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trilfuormetil)-4:5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spirofazetidin-3,l'-izobenzofuran]-l-il)etanon; l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fjuorofeni])-5-(trilfuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-i])-3'II-spiro [-3, l'-i zobenzofuran] -1-i l)propan-1 -on; I-(5'-(5-{3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trinuormeli])-4,5-dihidroizoksazo$-3-i])-3'H-spiro[azetidin-3,lMzobenzofuran]-l -il)-2 hidroksi-2-metilpropan-l-on; 2-ciklopropil-l -(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofcni])-5-(trifluormctil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'I I-spiro[azctidin-3.1 '-izobenzofuran]-1 -il)etaiion; l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofeni])-5-(trifluormetiI)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-34'-izobenzofuran]-l-iI)-2,2-dimetilpropan-l-on; (5'-(5-{3,5-dihior-4-fiuorofenil)-5-(trifiuonTictil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)(I-(trifluormctil)ciklopropil)-metanon; l-(5'-(5-(3,5-dihIor-4-fluorofenil)--5-(trifluormetil)-4.5-dihidroizoksazo]-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1-izobenzofuran]-]-il)-3-hidroksi-2-metilpropan-l-on; l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazoI-3-il)-3'H-spirofazetidin-3,l'-izobenzofuran]-l -il)-2-(3-metil-lH-pirazol-l -il)etanon; l-(5,-(5-(3,5-dihlor-4-fiuorofenil)-5-(trinuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-i3)-3'II-spirofazetidin-3.1'-izobenzofuran]-l -il)-3-metilbutan-l -on; l-(5'-(5-(3.5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(lrifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)-2-{lII-pirazol-l-il)etanon; l-(5'-(5-(3!5-dihlor-4-fluorofeniI)-5-(triifuormetii)-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3.1 '-izobenzofuran]-1 -il)-3-hidroksibulan-l-on; ciklopropil(5'-(5-(3,5-dihlor-4-lfuorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H- spiro[azctidin-3,T-izobenzofuran]-l-il)metanon; 1- (5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3.1'-izobenzofuran]-l-il)butan-l-on; (5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifiuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azctidin-34'-izobenzofuran]-l -il)(tietan-3-il)metanon; (5'-(5-(3.5-dihlor-4-fluorofcnil)-5-(trilfuormetil)-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-l-i])( 1,1 -dioksidolietan-3-il)metanon; (R)-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofeniI)-5-{trifiuormctil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'Il-spiro[azetiđin-3,l '-izobenzofuran]-l -il)( I. l-dioksidotietan-3-il)metanon; (S)-(5,-(5-(3.5-dihlor-4-fluorofeniI)-5-(trinuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-iI)-3'H-spiro[azetidin-3,1 -izobenzofuran]-l-il)(l,l-dioksidotietan-3-il)metanon; 2- (metilsulfonil)-l-(5'-(5-(3,4?5-triblorfenil)-5-(trifluormetiI)-4!5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-l-i])etanon; l-(5'-(5-(3,5-dihlorfeniI)-5-(tril1uormetil)-4.5-dihiđroizoksazol-3-il)-3'l-I-spiro]azetidin-3,1 -izobenzofuran]-! -il)-2-(metilsulfonil)elanon: l-(5'-(5-(3-hlor-5-(triniion^ spiro[azetiđin-3J -izobenzofuran]-!-il)-2-(metilsulfonil)etanon; l-(5'-(5-(314-dihLor-5-(trifluormetil)fenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidro-izoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,I'-izobenzofuran]-1 -il)-2-(meti]sulfonil)-ctanon; 1 -(5'-(5-(4-brom-3,5-dih]orfeni])-5-(trinuormetiI)-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-i])-2-(mctilsulfoniI)ctanon; l-(5'-(5-(3,5-bis(trif]uormetil)fenil)-5-(trii]uormelil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobcnzofuran]-l-il)-2-(metilsulfoniI)etanon; (R)-l-(5'-(5-(3,5-bis(trifluormelil)fenil)-5-(irifluorrneliI)-4?5-dihidroizoksazol-3-il)-3'n-spiro[azetidin-3,rizobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanon; (S)-l-(5'-(5-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazo]-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l -izobenzofuran]-l-il)-2-(melilsuIfonil)etanon; i-(5'-(5-(3-brom-5-h]orfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dibidroizoksazol-3-il)-3'II-spiro[azctidin-3,r-izobenzofuranj-l-il)-2-(metilsulfonil)etanon; l.(5,.(5-(4-hlor-3,5-bis(trinuomietil)fenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)-2-(mctilsulfonil)ctanon; l-(5'.(5.(3-hlor-5-lfuorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-i])-3'H-spiro[azetidin-3,1 -izobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanon;

1- (5'-(5-(3-hlor-4-fluorofenil)-5-(trifiuomietil)-4,5-dihidroizoksazoI-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 -izobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanon;

(R)-l-(5'-(5-(3-hlor-4-fluorofenil)-5-(trinuormelii)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfoniI)etanon;

(S)-l-(5,-(5-(3-hlor-4-fluorofenil)-5-(trifiuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l-izobenzofuran]-1-il)-2-(metilsu]fonil)ctanon;

2- (metilsuIfonil)-l-(5'-(5-(trifluormetil)-5-(3-(trifluorrnetil)fenil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-1-il)etanon;

(R)-2-(metilsulfonil)-I-(5'-(5-(lrifluormctil)-5-(3-(trifluormetil)fenil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azctidin-3,l'-izobenzofuran]-l-il)etanon; i (S)-2-(metilsulfonil)-l-(5'-(5-(trifluormetil)-5-(3-(trifluormetil)fenil)-4,5-đihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azctidin-3,l -izobenzofuran]-l-il)etanon ili njihov stereoisomer. ili njihovu veterinarski prihvatljivu so.

[0013]U još jednom aspektu pronalaska, jedinjenjc Formule (1) je:

l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofeni])-5-(trilfuormetil)-4,5-dihidroizoksazo]-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)-2-(metiltio)etanon; (R)-l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5<lrifluormetiI)-4,5-dihidroizoksazol-3-il) spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-l-il)-2-(metiltio)etanon; {S)-lK5'-(5-(3,5-dihlor-4-nuorofenil)-5-(trifluormetiI)-4,5-dihidroizoksazoi-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,T-izobenzofuran]-l -il)-2-(mctiltio)etanon; l-tS'-tS^S^-dihlor^-fluorofeniO-S-^rifluonrietiO^^-dihidroizoksazol-S-ilJ-S'H-spiro[azetidin-3,I '-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsuIfonil)elanon; (R)-l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azctidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfoniI)etanon; (S)-l-(5,-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'II-spiro[azetidin-3,1 -izobenzofuran]-1 -il)-2-(melilsulfonil)etanon; l-(5'-(5-(3,5-dih]or-4-fiuorofenil)-5-(trifiuotmctil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-ii)-2-(meti]sulfoniI)etanon; (R)-l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorolenil)-5-(trifluorraetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il}-3,H-spiro[azetidin-3,1 -izobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanon; (S)-l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-i])-3'H-spiro[azetidin-37l'-izobenzofuran]-l-il)-2-(metiisulfonil)etanon; (5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4.5-dihidroizoksazol-3-i])-3,II-spirorazetidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)(lJ-dioksidotietan-3-il)metanon; (R)-(5'-(5-(3,5-dihIor-4-fluorofenil)-5-(lrifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l-izobenzofuran]-l-il)(l ,l-dioksidotietan-3-il)metanon; (S)-(5'-(5-(3.5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(lriIluormetil)-4,5-dihidroizoksazoi-3-iI)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)(lJ-dioksidolietan-3-il)metanon; l-(5'-(5-(375-bis(trilfuormetil)fenil)-5-(trifluorrnetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-iI)-3'H-spiro[azetidin-3,l '-izobenzofuran]-1 -il)-2-(melilsuIfonil)etanon; (R)-l-(5'-(5-(3,5-bis(triiluormetil)reni])-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazo]-3-i])-3'II-spirofazetidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsuIfonil)etanon; (S)-l-(5'-(5-(3,5-bis(trifluormetil)Ieni])-5-ttrifiuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3J'-izobenzofuran]-l-il)-2-(meti]sulfoniI)ctanon; l-(5'-(5-(3-hlor-4-fluorofenil)-5-(lrinuormetil)-4J5-dihidroizoksazoi-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l '-izobenzofuran]-!-il)-2-(metilsulfonil)etanon;

(R)-l-(5X5-(3-hlor-4-fluorofc^ spiro[azetidin-3,l'-izobcnzofuran]-l-il)-2-(metilsulfoniI)etanon;

(S)-]-(5'-(5-(3-h]or-4-fluorofenil)-5-(trilfuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-34'-izobenzofuran]-l-il)-2-{metilsulfonil)etanon;

2-(mctilsulfonil)-l-(5'-(5-(trifluormetil)-5-(3-(trilfuoniietil)fenil)-4,5-dihidroizo il)-3'H-spiro[azetidirt-3,I '-izobenzofuranj-l -il)ctanon;

(R)-2-(mctilsu]fonil)-l-(5'-(5-(triiluormetil)-5-(3-(trii1uormetiI)fenil)-4,5-dibidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azelidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)etanon; i (S)-2-(metilsulfonil)-l-(5'-(5-(trifluormetil)-5-(3-(trifluormetil)fenil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l -il)etanon ili njihov stereoizomer ili njihova veterinarski prihvatljiva so.

[0014]U još jednom aspektu pronalaska, jedinjenje Formule (1) je: l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trijluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)-2-(melilsulfonil)etanon i (S)-l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofeni])-5-(trifluormetil)-4,5-di-hiđroi7.oksazol-3-il)-3'H- spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanon.

[0015]U još jednom aspektu pronalaska je proces za izradu asimetričnih spiroizoksazolina Formule (63) po Semi 6,

pri čemu

Rla, R<lb>i R<lc>su svaki nezavisno vodonik, halo ili Ci-Cćlialoalkil grupa;

R5 jc Ci-Ccalkil, C0-CGalkilC3-C6cikloalkiI. Co-C6alkilheteroaril ili Co-C^alkilheterociklil grupa;

R7 je vodonik, Ci-Cćalkil, hiđroksi, cijano, nitro, -S(0)pR<c>ili Ci-Csalkoksi grupa;

Rje C]-C6alkil ili C3-Cr,cikIoalkil grupa opciono supstituisana sa najmanje jednim halo supstituentom;

R<a>je vodonik, Ci-C&alki) ili Co-C3alkilC3-C6cikloalkil grupa; pri Čemujealkil i alkilcikloalkil grupa opciono supstituisana sa cijano grupom ili najmanje jednim halo supstituentom;

Rb je vodonik, Ci-Cealkil, C3-Cćcikloalkil, Co-C3alkilfenil. Co-C3alkilheteroaril ili Co-Cialkilheterociklil grupa, svaka opciono supstituisana. gde je to hemijski moguće, sa najmanje jednim supstituentom izabranim od hiđroksi, cijano, halo,

ili -S(0)PR grupe;

Rc je Ci-Cfialkil, Ci-Cćhaloalkil, Ci-CflhaloaIkilC3-C(,cikloalkil. Co-C3alkilC3-C6cikloalkil. Co-C3alkilfenil, Co-C3alkilheteroaril ili Co-C3alkilheterociklil grupa svaka opciono supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od cijano, halo, hiđroksi, okso, Ci-Ccalkoksi. C,-C6haloalkoksi, Ci-C6haloalkil, -S(0)PR, -SI I, -S(0)PNR<a>R<b>, -NR<a>R<b>, - NR<a>C(0)R<b>, -SC(0)R, -SCN ili -C(0)NRaRb grupe;

pri Čemu je R<5>Ct-Cćalkil ili Co-C6alkilC3-C6cikloalkil radikal I može opciono i nezavisno da bude supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od cijano, halo, hiđroksi, okso, Ci-C(,alkoksi, Ci-Cćhaloalkoksi, hidroksiCi-CY,aikil-, G-C6haloalkil, - S(0)„R<c>, -SH, -S(0)pNR<a>R<b>, -NRaR<b>, -NR<a>C(0)R<b>, -SC(0)R, -SCN ili -C(0)NRaRb grupe; i

pri čemu R^ Co-Cćalkilheteroaril ili Co-C&alkilheterociklil radikal može da bude dalje opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od cijano, halo, okso, =S, =NR<7>, hiđroksi, Ci-Cealkoksi, Ci-Cealkil, hidroksiCi-Ccalkil-, Ci-C6haloalkil, -SH, - S(0)pR i Ci-Cehaloalkoksi grupe: nje ceo broj 0;

p je ceo broj 0, 1 ili 2; i

<*>opisani asimetrični centar, njihovi slereoizomeri i njihove veterinarski prihvatljive soli, pri čemu navedeni proces uključuje, opciono u rastvaraČu,

a) metalizaciju jođbrombcnzil derivata Formule 57 sa Grignard-ovim reagensom ili izmenu halogen-metal sa alkillitijumom i reakciju sa zaštićenim azetidinonom u

jednofaznom procesu ili u višefaznom procesu, da se dobije jedi nj enje Formule 58, gde je Y<2>brom, hlor, jod, hiđroksi ili sulfonat odlazeća grupa;

b) kondenzaciju jedinjenja Formule 58 sa vinil etrom, uz paladijum kao katalizatorom, da se dobije jedinjenje Formule 59, gde je R<8>Ci-C6alkil grupa: c) kondenzaciju jedinjenja Formule 59 sa supstituisanim trifluoracctofcnonom Formule 56 da se dobije jedinjenje Formule 60; d) dodavanje hidroksiamina ujedinjenje Formule 60 i ciklizaeiju u prisustvu asimetričnog katalizatora za bazi kinina da se dobije jedinjenje Formule 61; e) uklanjanje azetidin zaštitne grupe jedinjenja Formula 61 da se dobije jedinjenje Formule 62; i f) udvajanje jedinjenja Formule 62 sa kiselinom ili hloridom kiseline pod standardnim uslovima formiranja amida da se dobije jedinjenje Formule 63

[0016]U još jednom aspektu pronalaska je proces/a izradu asimetričnih spiroizoksazolina Formule (63) po Šemi 6, gde je R<5>G-Cf,alkil ili Co-C6alkilC3-C6cikIoalkil radikal i može opciono i nezavisno da bude supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halo, hiđroksi, hidroksiCi-C^alkil-, Ci-C<jhaloalkil ili -S(0),,R<c>grupe; i gde R<5>Co-Cfialkilheteroaril ili Co-Cfialkilheterociklil radikal može da bude dalje opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od okso, hiđroksi, hidroksiCi-Cftalkil-, Ci-Cćalkil ili Ci-Cehaloalkil grupe; R<c>je Ci-Cealkil grupa; nje ceo broj 0; i

[0017] p je ceo broj 0, 1 ili 2; njihovih stereoizomera i njihovih veterinarski prihvatljivih soli.

[0018] U još jednom aspektu pronalaska je proces za izradu asimetričnih spiroizoksazolina Formule (63) po Šemi 6, gde su R<l>a,RIbiR<lc>svaki nezavisno vodonik, hlor, fluor, brom ili trifiuormetii grupa; R5 je metil, etil, propil. izopropil, butik izobutil,l-butil, ciklopropil ili ciklobutil grupa, pri čemu svaki supstituent može opciono i nezavisno da bude supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halo. hiđroksi, Ci-Cehaloalkil ili -S(0)pRc grupe; ili R5 je tietanil, pirazolil ili -Clbpirazolil grupa, pri čemu svaki supstituent može da bude dalje opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od okso ili G-C6alkil grupe; i Rc je metil ili etil grupa; njihovih stereoizomera i njihovih veterinarski prihvatljivih soli.

[0019] U još jednom aspektu pronalaska je proces za izradu asimetričnih spiroizoksazolina Formule (63) po Šemi 6, koji uključuje, opciono u rastvaraču, gde je derivat jodbrombenziia 4-brom-2-(hlormetil)-l-jodbenzen a zaštićeni azetidinon je terc-butil estar 3-oksoazetidin-l-karboksilne kiseline ili l-benzohidrilazetidin-3-on.

[0020] U još jednom aspektu pronalaska je proces za izradu asimetričnih spiroizoksazolina Formule (63) po Šemi 6, gde suRla i R<lc>svaki hlor, R<lb>jc fluor i R5 je -ClhSfO^CIb grupa; njihovih stereoizomera i njihovih veterinarski prihvatljivih soli.

[0021] U još jednom aspektu pronalaska su jedinjenja izabrana iz grupe koja sadrži: terc-butil 5'-brom-3'H-spiro[azetiđin-3,l'-izobenzofuran]-]-karboksilat; l-benzohidril-5'-brom-3'II-spiro[azetidin-3,l '-izobenzofuran]; terc-butil 5'-acetil-3'H-spiro[azetidin-3.1 '-izobenzofuran]-1 -karboksilat; 1 -(1 -benzohidril-3'H-spiro[azetidin-3,1 -izobenzofuran]-5'-il)etanon; terc-butil 5'-(3-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorbiit-2-enoil)-3,ll-spiro[azetidin-3,1 -izobenzofuran]-1 -karboksilat; (R)-terc-butil 5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofcnil)-5-(trifluormetiI)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'M-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l -karboksilat; (S)-terc-butil 5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azctidin-3,1 '-izobenzofuran]-l -karboksilat; (E/Z)-l-(l-benzohidriI-3'H-spiro[azetidin-3,F-izobenzofuran]-5'-il)-3-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobul-2-en-1 -on; terc-butil 5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3,M-spirofazetidin-3,l'-izobenzofuran]-l -karboksilat; (R)-5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trinuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobcnzofuran] para-toluen sulfonat; (S)-5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran] para-toluen sulfonat; I-benzohidril-5,-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofeniI)-5-(lrifluormetiI)-4,5-dihidroizoksazoI-3-il)-3'H-spiro [azetidin-3,1'-izobenzofuran];

(R)-l-bcnzohidriI-5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetiI)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran];

(S)-l-benzohidril-5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil>5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 '-izobenzofuran]; i

5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3,H-spiro[azeddin-3,1 -izobenzofuran] para-toluen sulfonat.

[0022] U još jednom aspektu pronalaska je veterinarska kompozicija koja uključuje a) jedinjenje Formule (1), njegove stereoizomerc ili njegovu veterinarski prihvatljivu so i (b) veterinarski prihvatljiv ekscipijent, razblaživač ili nosač. Preferirano, kompozicija uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule (1), njegovog stereoizomera ili njegove veterinarski prihvatljive soli i veterinarski prihvatljiv ekscipijent. razblaživač ili nosač.

[0023] kompozicija može da uključi najmanje jedno dodatno veterinarsko sredstvo. Preferirana dodatna veterinarska sredstva uključuju endoparaziticide, endcktocide. ectoparaziticide, insekticide i anhelmintike, i ovde su opisani.

[0024] Kompozicija može da uključi najmanje jedno dodatno veterinarsko sredstvo. U preferirana dodatna veterinarska sredstva spadaju endoparaziticidi, endektocidi, ekloparaziticidi, insekticidi i anhelmintici, i ovde su opisani. U jednom aspektu pronalaska, dodatno veterinarsko sredstvo je izabrano iz grupe koja sadrži amitraz, amino acetonitrile, anthclmintike (na primer, albendazol, kambendazol. fenbendazol, flubendazol, mebendazol. oktadepsipeptide, oksfendazol, oksibendazol, paraherkvamid, parbendazol, piperazine, prazikvantel, tiabendazol, tetramizol. triklabendazol, levamizol, pirantel pamoat, oksantel. morantel i slično), avermektine (na primer, abamektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, moksidektin, selamektin i slično), milbemicin, milbemicin oksim, demiditraz, dietilkarbamazin, fipronil, hidropren, kinopren, metopren, metaflumizon, niklozamid, permetrin, piretrine, piriproksifen i spinosad. U još jednom aspektu pronalaska, dodatno sredstvo jc izabrano iz grupe koja sadrži amino acetonilril, albendazol. kambendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oksfendazol, oksibendazol, paraherkvamid, parbendazol, prazikvantel, tiabendazol, tetramizol, triklabendazol, levamizol, pirantel pamoat, oksantel, morantel, abamektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, moksidektin. selamektin, milbemicin, milbemicin oksim, demiditraz, dietilkarbamazin, Fipronil, hidropren, kinopren, metopren, metaflumizon, niklozamid, piriproksifen i spinosad. U još jednom aspektu pronalaska, dodatno sredstvo je izabrano iz grupe koja sadrži amino acetonitril, paraherkvamid, prazikvantel, abamektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, moksidektin, selamektin, milbemicin i milbemicin oksim. U još jednom aspektu pronalaska, dodatno sredstvo je izabrano iz grupe koja sadrži abamektin. doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, moksidektin, selamektin, milbemicin i milbemicin oksim. U još jednom aspektu pronalaska, dodatno sredstvo jc izabrano iz grupe koja sadrži abamektin, doramektin, eprinomektin, ivermektin, moksidektin. selamektin, milbemicin i milbemicin oksim. U još jednom aspektu pronalaska, dodatno sredstvo je izabrano od moksidektina, selamektina i milbemicin oksima. U još jednom aspektu pronalaska, dodatno sredstvo je izabrano od moksidektina i milbemicin oksima.

[0025] Jedinjenja Formule (1) mogu da se koriste za proizvodnju medikamenta.

[0026] U još jednom aspektu pronalaska dalo je jedinjenje Formule (1) iz pronalaska za upotrebu u tretmanu parazitnih infekcija i infestacija kod životinja. Ovakav tretman obuhvata fazu primene na toj životinji, kojoj jc takav tretman potreban, terapeutski efektivne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, njegovog stereoizomera ili njegove veterinarski prihvatljive soli. Životinja može da bude sisar, a u jednom specifičnom aspektu pronalaska, životinja je domaća životinja (na primer, pas, mačka ili konj). Životinja može takođe da bude stoka za ishranu (na primer, ovce, koze, goveda i svinje) ili jc životinja ptica, posebno živina (na primer, kokoške, ćurke, patke i guske) ili je životinja riba. Jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove kompozicije, mogu da se primene na životinji oralno ili topično. Jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove kompozicije, mogu takođe da sc primene na životinji intramuskularnom, intraperitonealnom ili subkutanom injekcijom. Preferirano, jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove kompozicije, mogu da se primene na životinji oralno ili topično. [0027JU još jednom aspektu pronalaska jc data upotreba jedinjenja Formule (1) u tretmanu parazitskih infekcija ili infestacija kod životinja koja uključuje fazu primene na toj životinji, kojoj je potreban takav tretman, terapeutski efektivne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, njegovog stereoizomera ili njegove veterinarski prihvatljive soli, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim veterinarskim sredstvom. Životinja je sisar, što se u jednom aspektu pronalaska odnosi na domaću životinju (na primer. pas, mačka ili konj). Životinja može da bude stoka za ishranu (na primer, ovce. koze, goveda i svinje) ili ptice, posebno živina (na primer, kokoška, ćurka, patka i guska) ili riba. Jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove kompozicije, mogu da se primene na životinji oralno ili topično. Jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove kompozicije, mogu takodc da se primene na životinji intramuskularnom, intraperitonealnom ili subkutanom injekcijom. Preferirano, jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove kompozicije, mogu da sc primene na životinji oralno ili topično. Podjednako preferirano, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene putem injekcije.

[0028] Jedinjenja iz ovog pronalaska, sama ili u kombinaciji sa dodatnim veterinarskim sredstvom(ima), mogu da se primene kao (a) pojedinačna veterinarska kompozicija koja uključuje jedinjenje iz ovog pronalaska, njegov stereoizomer. njegovu veterinarski prihvatljivu so i opciono, najmanje jedno dodatno veterinarsko sredstvo kako je ovde opisano i veterinarski prihvatljiv ekscipijent, razblaživač ili nosač; ili (b) dve odvojene veterinarke kompozicije koje uključuju (i) prvu kompoziciju koja uključuje jedinjenje iz ovog pronalaska, njegov stereoizomer, njegovu veterinarski prihvatljivu so i veterinarski prihvatljiv ekscipijent, razblaživač ili nosač i (ii) drugu komopoziciju koja uključuju najmanje jedno dodatno veterinarsko sredstvo, kako je ovde opisano, i veterinarski prihvatljiv ekscipijent, razblaživač ili nosač. Veterinarske kompozicije mogu da se primene istovremeno, ili jedna za drugom po bilo kom rcdoslcdu.

DEFINICIJE

[0029]U svrhu ovog pronalaska, kako jc ovde opisano i traženo u patentnim zahtevima, naredni nazivi i fraze su defmisani kako sledi: "Dodatno veterinarsko sredstvo(a)", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na druga veterinarska ili farmaceutska jedinjenja ili produkte koji obezbeđuju terapeutski efektivnu količinu tih sredstava koja su korisna za tretman parazitnih infekcija kod životinja, kako je ovde opisano. "Alkoksi", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na kiseonični radikal koji ima dodatni alkil supstituent. Alkil deo (to jest, alkil radikal alkoksi grupe ima istu definiciju kao u daljem tekstu. Ne-ograničavajući primeri uključuju: -OCH3, - OCH2CH3i slično.

[0030]"Alkil", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na zasićene monovalentne ugljovodonične alkan radikale opšte formule Cnlhn+i. Alkan radikal može da bude ravan ili račvast i može da bude nesupstituisan ili supstituisan. Na primer. naziv "(Ci-C6)aikil" se odnosi na monovalentu, ravnu ili račvastu alifatičnu grupu koja sadrži 1 do 6 atoma ugljenika. U ne-ogrančavajuće primere (C1-C6) alkil grupa spadaju, ali bez ograničenja samo na, metil, etil, propil, izopropil, sec-butil. t-butil, n-propil. n-butil, i-butil, s-butil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, neopentil, 3.3-dimetilpropil, 2-metilpentil, heksil i slično. Alkil radikal može da bude vezan za hemijski radikal bilo kojim od atoma ugljenika ali faličnog lanca. Alkil grupe su opciono supstituisane kako je ovde opisano. Dalje, kada se korsti u nazivu jedinjenja kao što je alkilfenil, navedeni alkil deo ima isto značenje kao stoje ovde đefinisano i može da bude vezan za hemijski radikal bilo kojim od atoma ugljenika alifatičnog lanca. Ne-ograničavajući primeri naziva jedinjenja koji uključuju alkilfenil su: Cjalkilfenil je -Ohfenil, Cialkilfenil je -CHbCHifenil. Cofenil je fenil i slično.

[0031]"Zivotinja(e)". kako se ovdc koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na pojedinačnu životinju koja je sisar, ptica ili riba. Posebno, sisar se odnosi na životinje sa kčimom, to jest humane i ne-humane, koje su članovi taksonomične klase Mammalia. Ne-ekskluzivni primeri ne-humanih sisara obuhvataju domaće životinje i stoku za ishranu. U ne-ekskluzivne primere domaćih životinja spadaju: pas, mačka, lama i konj. Preferirane domaće životinje su pas, mačka i konj. Još više preferiranje pas. U ne-ekskluzivne primere stoke za ishranu spadaju svinja, kamila, zečevi, koza, ovca. jelen, los, goveda i bizon. Preferirana stoka za ishranu je goveče i svinja. Posebno, ptice spadaju u životinje sa kičmom taksonomične klase Aves. Ptice su prekrivene perjem, imaju krila, dve noge, endotermne su i leže na jajima. Ne-ekskluzivni primeri ptica obuhvataju, živinu (na primer, kokoške, ćurke, patke i guske) koja je sva ovde označena kao perad. Posebno, ribe spadaju u taksonomičnu klasu. Posebno, ribe spadaju u taksonomičnu klasu Chondrichthves (kartilaginozne ribe, na primer, ajkule i raže) i Osteichthves (ribe sa kostima) koje žive u vodi. imaju škrge ili mukozom prekrivenu kožu za respiraciju, peraja i mogu da imaju krljušt. U ne-ekskluzivne primere riba spadaju ajkula, losos, pastrmka, bela riba, som, tilapija. morski grgeč. tuna. halibut, raža, tilapia, iverak, list, sole, trakasti grgeč, jegulja, žutorepka, kernja i slično.

[0032] "Karbociklični", kako sc ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na delimično zasićeni ili zasićeni 5- do 7-člani prsten koji sadrži samo atome ugljenika i može da bude monocikličan ili deo spojenog prstena ili radikal spiro prstena. U primere karbocikličnih prstenova spadaju ciklopentan, cikloheksan i cikloheptan. Karbociklični prstenje opciono supstituisan kako je ovde opisano.

[0033] "Asimetričan", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na strukturnu karakteristiku molekule koja čini nemogućim poklapanje sa svojim likom u ogledalu, (na primer, "R" i "S" enantiomeri). Naziv je takođe označen sa zvezdicom (to jest,*) u Primerima i Izradama i odnosi sc na asimetrični centar koji uključuje i S i R enantiomere.

[0034] "Jedinjenja iz ovog pronalaska", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na jedinjenja Formule (1) i njegove stereoizomerc.

[0035] "Cikloalkil". kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, uključuje potpuno zasićene ili delimično zasićene karbociklične alkil radikale. U ne-ograničavajuće primere delimično zasićenih cikloalkila spadaju: ciklopropen. ciklobuten, ciklohepten, ciklooklen, ciklohepta-1.3-dien i slično. Preferirani cikloalkili su 3- do 6-člani zasićeni monociklični prstenovi, uključujući ciklopropil, ciklobutil. ciklopentil i cikloheksil. Cikloalkil grupa može da bude vezana za hemijski radikal bilo kojim od atoma ugljenika u okviru karbocikličnog prstena. Cikloalkil grupe su opciono supstituisane sa najmanje jednim supstituentom. Dalje, kada sc koriste u nazivima jedinjenja kao stoje alkilcikloalkil, navedeni alkil i cikloalkil radikal imaju isto značenje kako je ovde đefinisano i mogu da budu vezani za hemijski radikal bilo kojim od atoma ugljenika alifatičnog lanca. U primere Co-C6alkilC3-C(,cikloalkil radikala spadaju, metilciklopropan (GalkilCjcikloalkil ili -CH^ciklopropan). etilciklopropan (C2alkilCicikloalkil ili -CH2CH2ciklopropan), metil-eiklobutan (CialkilC4cikloalkil ili - CH2ciklobutan), etilciklobutan (C2aIki3C4cikloalkil ili -CHzCl-bciklobutan). metilcikloheksan (CialkilC6cikIoa!kil ili -CH2Cikloheksan) i slično. CoalkiiC3-C(,cikloalkil jc C3-C6cikloalkil. Cikloalkil radikali su opciono supstituisani kako je ovde opisano.

[0036]"Halogen" ili "halo", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na fluor, hlor, brom i jod. Dalje, kada se koriste u nazivu jedinjenja kao Što su "haloalkil" ili "haloalkoksi", navedeni alkil ili alkoksi mogu da budu delimično ili potpuno supstituisani sa atomima halogena koji mogu da budu isti ili različiti a navedeni alkil ili alkoksi radikal ima isto značenje kao prethodno i može da bude vezan za hemijski radikai bilo kojim od atoma ugljenika alifatičnog lanca. U primere "haloalkil" spadaju F3C-, CICH2-, CF3CII2- i CF3CCI2-i slično. Naziv "haloalkoksi" se definiše analogno sa nazivom "haloalkil". U primere "haloalkoksi" spadaju CF3O-, CCI3CH2O-, HCF2CH2CH2O- i CF3CH2O- i slično.

[0037]"Heteroaril" ili "Het", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na 5- do 6-člani aromatični monociklični prsten ili na 8- do 10-člani spojeni aromatični prsten gde navedeni monociklični i spojeni prsten radikal sadrži jedan ili više heteroatoma koji je svaki nezavisno izabran od N, O ili S, preferirano od jedan do četiri heteroatoma. Nc-ekskluzivni primeri monocikličnih heteroarila uključuju pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil. triazolil, tetrazolil, tiazolil, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinl, pirazinil i slično. Ne-ekskluzivni primeri spojenih heteroarila uključuju: benzofuranil, benzotiofenil, indolil, benzimidazolil, indazolil, bcnzotriazolil, tieno[2,3-c]piridin. ticno[3,2-b]piridin, benzo[l,2.5]tiadiazol i slično. Heteroaril grupa može da bude vezana za hemijski radikal bilo kojim od atoma ugljenika ili heteroatoma azota koji grade monociklični ili spojeni prsten. Dalje, kada se koriste u nazivu jedinjenja kao što je alkilheteroaril, navedeni alkil i heteroaril radikal imaju isto značenje kako je ovde đefinisano i mogu da budu vezani za hemijski radikal bilo kojim od atoma ugljenika alifatičnog lanca. Na primer, Coalkilheteroaril je heteroaril, Galkilheteroaril je -CFhheteroaril, C2alkilhetcroaril je - CH2CI hheteroaril i slično. Heteroarili su opciono supstituisani kako je ovdc opisano. [0038["Heterociklus", kako se ovdc koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na delimično zasićeni ili zasićeni 3- do 7-člani monociklični prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma koji je svaki nezavisno izabran od N, O ili S, preferirano od jedan do četiri heteroatoma. Helerociklični prsten može da bude deo spojenog prstena ili radikal spiro prstena Nc-ckskluzivni primeri heterociklusa uključuju oksiran, liaran, azeridin, oksetan, azetidin, tiatan, tetrahidrofuran. tetrahidrotiofen, pirolidin, tctrahiđropiran, pipcridin, piperazin, tetrahidropiridin, 2H-azirin, 2,3-dihidroazctc. 3,4-dihidro-2H-pirol i slično. HeterocikliČna grupa može da bude vezana za hemijski radikal bilo kojim od atoma ugljenika ili heteroatoma azota koji sačinjavaju prsten. Dalje, kada se koristi u nazivu jedinjenja kao što je alkilheterociklil. navedeni alkil i hetcrociklil radikal ima isto značenje kako je ovde đefinisano i može da bude vezan za hemijski radikal bilo kojim od atoma ugljenika alifatičnog lanca. Na primer. Coalkilheterocikltl je heterociklil, Cialkilheterociklil je -CH2heterociklil, Cjalkilheterociklil je -C^CHbheterocikhl i slično. Heterociklusi su opciono supstituisani kako jc ovde opisano. {0039]"Opciono supstituisan", se ovde koristi kao zamena istog značenja sa izrazom supstituisan ili nesupstituisan. Ukoliko nije drugačije navedeno, opciono supstituisana grupa može da ima supstituent na svakom položaju koji može da bude supstituisan u grupi a svaka supstitucija je nezavisna od ostalih. Opciono supstituisana grupa može takođe da bude bez supstituenata. Prema tome, izraz "opciono supstituisana sa najmanje jednim supstituentom" označava da broj supstituenata može da varira od nula do broja raspoloživih položaja za supstituciju.

[0040]"Parazit(i)", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na endoparazite i ektoparazite. Endoparaziti su paraziti koji žive u telu svoga domaćina i uključuju crevne gliste (na primer, metilji, pantljičare i valjkasti crvi) i protozoe. Ektoparaziti su organizmi iz kola zglavkara (na primer. pauci, insekti) i ljuskara (na primer, morske vaši) koji se hrane kroz ili na koži svog domaćina. Preferirani pauci su iz reda Akarina, na primer krpelji i grinje. Preferirani insekti su mušice, buve, komarči, muve koje grizu (štalske muve. obad, muva zunzara, konjska muva i slično), krevetna stenica i vaši. Preferirana jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sc koriste za tretman parazita, to jest, za tretman parazitnih infekcija ili infestacija.

[0041]"Zaštitna grupa" ili "Pg", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na supstituent koji se često uvodi da blokira ili zaštiti amino grupu na jedinjenju čime se štiti njegova funkcionalnost a da se ne utiče na reakciju drugih funkcionalnih grupa na jedinjenju. Ne-ekskluzivni primeri amino-zaštitnih grupa uključuju: acil grupe (na primer, formil, acetil, hloracetil, trihloracetil, O-nitrofenilacetil. O-nitrofenoksiacetil, trifluoracetil, acetoacetil, 4-hlorbuturil, izobuturil, O-nitrocinamoil, pikolinil, acilizotiocijanat, aminokaproil, bcnzoil i slično), aciloksi grupe (na primer. 1-terc-butiloksikarbonil (Boe), metoksikarbonil, 9-fiuorenil-metoksikarboni], 2,2,2-trifiuorcthoksikarbonil, 2-trimetilsililetoksikarbonil, viniloksikarbonil, aliloksikarbonil, 1,1 -dimetil-propaniloksikarbonil, benziloksi-karbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, 2,4-dihlorbenziloksikarbonil i slično), dilenilmetan i benzilkarbamat.

[0042] "Sulfonat odlazeća grupa", kako sc ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na anjone opšte formule RSCbO-. Ne ograničavajući primeri sulfonatne odlazeće grupe uključuju: mesilat (R=CH3), triflat (R=CF3), tosilat (R=CH3C6H4), besilat (R=C6H5), tresilat (R=CH2CF3) i slično.

[0043] "Terapeutski efektivna količina", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja (i) leci određenu parzitnu infekciju ili infestaciju, (ii) ublažava, poboljšava ili eliminiše jedan ili vise simptoma određene parazitne infekcije ili infestacije ili (iii) sprečava ili odlaže početak jednog ili više simptoma određene parazitne infekcije ili infestacije koje su ovde opisane.

[0044] "Treatman", "treatiranje" i slično, kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na izlečenje, poboljšanje ili inhibiciju parazitne infekcije, infestacije ili stanja. Kako se ovde koristi, ovi termini takođe obuhvataju, u zavisnosti od stanja životinje, prevenciju početka poremećaja ili slanja ili simptoma povezanih sa poremećajem ili stanjem, uključujući smanjenje ozbiljnosti poremećaja ili stanja ili simptoma povezanih sa njima pre problema izazvanih navedenom infekcijom ili infestacijom. Prema tome, tretman može da se odnosi na primenu jedinjenja iz ovog pronalaska na životinji kod koje u vreme primene nema simptoma infekcije ili infestacije. Tretiranje takođe obuhvata prevenciju od povratka infekcije ili infestacije ili simptoma povezanih sa njima, kao i reference za "kontrolu" (na primer, ubijanje, odbijanje, isterivanje, onesposobljavanje, zastrašivanje, eliminisanje, olakšanje, umanjenje i iskorcnjivanje).

[0045] "Veterinarski prihvatljiv" kako sc ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, se odnosi na supstancu ili kompoziciju koja mora da bude hemijski i/ili toksikološki kompatibilna sa drugim sastojcima koji ulaze u sastav formulacije, kompozicije i/ili sredstvom kojim se tretira životinja. Naziv "farmaceutski" prihvatljiv ima ista značenja kao što je navedeno za "veterinarski" prihvatljiv.

DETALJAN OPIS

[0046]Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule (1), njihove stereoizomere, kao i veterinarske kompozicije koje su korisne kao antiparazitna sredstva za životinje, posebno, jedinjenja koja deluju kao ektoparaziticidi.

[0047]Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se sintetišu procesima sinteze koji uključuju procese analogne sa procesima dobro poznatim u hemijskoj tehnici, posebno u svetlu ovde datih opisa. Početni materijali su generalno raspoloživi iz komercijalnih izvora kao stoje Aldrich Chemicals (Milvvaukee, Wis.) ili se lako izrađuju postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici (na primer, izrada po postupcima koji su generalno opisani u Louis F. Fieser and Mary Fiescr, "Reagents for Organic Svnthesis", 1; 19, Wiley, Ncw York (1967, 1999 ed.) ili Beilsteins Fiandbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. cd. Springer-Verlag, Berlin, uključujući dodatke (takođe raspoloživ preko Beilstein online baze podataka)). U svrhu ilistracijc, niže opisane šeme reakcija pokazuju potencijalne načine za sintezu jedinjenja iz ovog pronalaska i ključnih međuproizvoda. Za mnogo detaljiniji opis pojedinih faza reakcije, videti niže dat deo sa Primerima. Stručnjak sa iskustvom će da razume đa mogu da se koriste i drugi pogodni početni materijali, reagensi i postupci sinteze za sintezu jedinjenja iz ovog pronalaska i njihovih različitih derivata. Osim toga, mnoga jedinjenja izrađena po niže opisanim postupcima mogu dalje da se mođifikuju u svetlu ovog otkrića koristeći uobičajene hemijske postupke koji su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom.

[0048]Ovde opisana jedinjenja iz ovog pronalaska sadrže najmanje jedan asimetričan ili čiralni centar, i stoga, egzistiraju u različitim stereoizomernim oblicima. R i S konfiguracije su bazirane na znanju iz poznate hernije asimetrične inverzije/retencije. Ukoliko nije drugačije navedeno, namera je da svi stereoizomerni oblici jedinjenja iz ovog pronalaska, kao i njihove smeše, uključujući racematne smeše i diastereomerne smeŠe, Čine deo ovog pronalaska.

[0049]Enantiomerne smeše mogu da se razdvoje na svoje pojedinačne enantiomere na osnovu svojih fizikčo-hemijskih razlika postupcima koji su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici, kao što su hromatografija i/ili frakciona kristalizacija. Detaljniji opis tehnika koje mogu da sc koriste za izdvajanje stereoizomera jedinjenja iz njihovih racematnih smeŠa može da se nađe u Jean Jacques Andre Collet. Samuel H. Wilen. Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc. (1981).

[0050]Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da egzistiraju kao jedan ili više stereoizomera. Različiti stereoizomeri uključuju enantiomere. diastercomere i atopizomere. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će uvažiti da jedan stereoizomer može da bude mnogo aktivniji i/ili može da iskaže poboljšane efekte kada je obogaćen u odnosu na drugi stereoizomer(c) ili kada sc odvoji od drugog stereoizomera. Pored toga, stručnjak sa iskustvom zna kako da razdvoji, obogati i/ili selektivno izradi navedene stereoizomere. Jedinjenja iz pronalaska mogu da budu prisutna kao smeša stereoizomera, kao pojedinačni stereoizomeri ili kao optički aktivni oblik. Na primer, dva moguća enantiomera Formule 1 su opisani kao formula 1 i formula lb uključujući spirociklični izoksazolin asimetrični centar označen sa zvezdicom (<*>). Opisi ovde dalih Šema molekule odgovaraju standardnim konvencijama za prikazivanje stereohemije. SupstituentiRla,Rlh,Rlc, R<2>,R<3>, R<4>, W, X. i n su kako je ovde đefinisano.

[0051JU cilju ilustracije, niže opisane šeme reakcija pokazuju potencijalne načine za sintezu ključnih međuproizvođa i jedinjenja iz ovog pronalaska. Za detaljniji opis pojedinačnih faza reakcije, videti niže dat deo Primera. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će ceniti da I drugi odgovarajući početni materijali, reagensi i putevi sinteze mogu da se koriste za sintezu međuproizvođa i jedinjenja iz ovog pronalaska i njihovih različitih derivata. Osim toga, mnoga od jedinjenja koja su izrađena po niže opisanim postupcima mogu dalje da se modifikuju u svetlu ovog otkrića, koristeći uobičajene hemijske postupke. Šeme 1-17 pokazuju opšte procedure korisne za izradu i izdvajanje jedinjenja iz ovog pronalaska. Međutim, treba da se razume da pronalazak, kako je ovde u potpunosti opisan i kako je navedeno u patentnim zahtevima, nema za cilj da bude ograničen detaljima iz šema koje slede ili modelima iz Izrade.

[0052] U izradi jedinjenja iz ovog pronalaska, zaštita udaljenih funkcionalnih grupa međuproizvođa od neželjenih reakcija može da se postigne pomoću zaštitne grupe. Naziv "zaštitna grupa" ili "Zg" se odnosi na supstituent koji se uobičajeno uzima da blokira ili zaštiti određenu funkcionalnu grupu u toku reakcije drugih funkcionalnih grupa na jedinjenju. Na primer. amin-zaštitna grupa je supstituent vezan za amin da blokira ili zaštiti amino funkcionalnu grupu jedinjenja ili međuproizvođa. U pogodne zašlhne grupe amina spadaju: 1-tcrc-butiloksikarbonil (Boe), acil grupe uključujući: formil, acetil, hloracetil, trihlor-acetil. o-nilrofenilacetil, o-nitrofcnoksiacctil, trifluoracetil, acetoacetil. 4-hlorbuturil, izobuturil, o-nitrocinamoil, pikolinil, acilizotiocijanat, aminokaproil. benzoil i slično; i aciloksi grupe uključujući: metoksikarbonil, 9-fluorenil-metoksikarbonil, 2,2,2-lrifluoreloksikarbonil. 2-trimetilsililetoksikarbonil, viniloksikarbonil, aliloksikarbonil, 1,1-dimetil-propaniloksikarbonil, benziloksi-karbonil. p-nitrobenziloksikarbonil, 2,4-dihlorbenziloksikarbonil i slično. Isto tako, difenilmetan i benzilkarbamati mogu da se koriste kao zaštitne grupe amina. Stručnjak sa iskustvom u tehnici može lako da odredi pogodne zaštitne grupe i njihovu odgovarajuću upotrebu. Za opšti opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu, videti T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons. NewYork, 1991.

[0053] U niže datim Semama i Primerima, koriste se sledeći katalizatori/reaktanti i različite skraćenice: mobilna faza (MP); superkritična tečna hromatografija (SFC); N.N-dimetil formamid (DMF); dimetil acetamid (DMA); acetonitril (ACN ili Acn); mravlja kiselina (FA); dihlormetan (DCM); N-hlor-sukcinimid (NCS); etanol (EtOI 1); metil terc-butil etar (MTBE); trietilamin (TEA); metanol (MeOH), tetrahidrofuran (THF); etil acetat (EtOAc); trifluorsirćetna kiselina (TFA); trifenilfosfin paladijum (Pd(PPh3)4); (2,2,6,6-letrametilpiperidin-l-il)oksil (TEMPO); i diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL-H); 4-dimetilaminopiridin (DMAP); N-hlorsukcinimid (NCS); l,3-bis(difenilfosfino)propan (DPPP); amidkarbonildiimidazol (CDI); 1-hiđroksibenzolriazol hidrat (HOBt); i N,N,N'.N'-Tetrametil-0-(7-azabcnzotriazol-l-il)uronijum heksafluorofosfat (HATU), metansulfonil hlorid (mesil hlorid, MsCl); izopropilmagnezijum hlorid (iPrMgCl); t-butiloksikarbonil (BOC); paladijum(II) acetat (Pd(OAc)2); i litijum borhidrid (LiBH4).

R<la>, R<lb>i R<lc>su kako je ovde đefinisano.

[0054]Aril olefini (1AB) mogu da se izrade u skladu sa Šemom 1. Potrebni organoborati

mogu da se izrade kao mcduproizvodi u obliku boratnog estra (1 B2) po postupcima koji su dati u literaturi (Org. Lett. 2007, 9, 761-764) ili da se nabave u obliku bornih kiselina (1 Al) kao što je 3,5-dihlorborna kiselina, proizvođača Aldrich. Jedinjenja međuproizvodi 1A1 ili 1 B2 mogu da se dodaju u dioksan ili THF i vodu, a nakon toga se dodaju 2-brom-3.3,3-trifluorpropen, kalijum karbonat i bis (trifenilfosfin) paladijum II hlorid da se dobije jedinjenja olefina (1AB) kao međuproizvod.

[0055] Jodestar 2 može da se izradi tretmanom aminoestra 1 sa natrij um nitritom i kalijum jodidom. Redukcijom estra u alkoholu sa điizobutilaluminijum hidridom a nakon toga oksidacijom sa TEMPO ili Dess-Martin dobija se jodaldehid4.Ovaj aldehid može da se podvrgne kondenzaciji sa hiđroksilaminom, hlorinaciji i ciklizaciji da se dobije izoksazolin 6. Grignard-ovo formiranje korišćenjem iPrMgCl se odvija selektivno sa jodom a nastali organo-metal sc doda u N-zaŠtićcni azetidinon da se dobije fenilazetidin 7. Lakton 8 može da se izradi cijanizacijom uz metal kao katalizator a nakon toga intramolekularnom ciklizacijom nakon postupka u vodi.

R<la>, R<lb>, Rlc, R<2>i n su kako je ovde đefinisano.

[0056] Fenilazetidin 7 može da se podvrgne intramolekularnoj ciklizaciji uz katalitičku ulogu metala u prisustvu ugljen monoksida da se dobije lakton 21. Redukcijom 21, koristeći redukciono sredstvo kao Što su LiBFU, dobij a sc bis-alkohol 22. Zatim se vrši melilaci ja uz upotrebu metansulfonil hlorida a nakonloga se uklanjanjem odlazeće grupe dobija etar 23. Poredloga, azot ili sumpor analozi etra 23 mogu da se izrade na sličan način, uvođenjem derivata amina ili tioacetata. Uklanjanjem benzohidril zaštitne grupe sa hloretil-hloroformatom, dobija se azetidin 24.

R<l>a,RIb, Rlc,R<2>.R\ X, W i n su kako je ovde đefinisano.

[0057] Amid analozi azetidin prstena mogu da se izrade kako je pokazano u Semi 10. Acilacija azetidin prstena može da se izvrši reakcijom azetidina 43 sa hloridom kiseline u smeši piridin/DMA ili kondenzacijom sa karboksilnom kiselinom uz upotrebu sredstva za kondenzaciju, kao što su HATU ili HOBt, da se dobije supstituisani azetidin44.

R<l>a,R,b,R<lc>, R<2>, R<5>i n su kako je ovde đefinisano.

[0058] Pojedinačni enantiomeri ovde opisanih jedinjenja mogu da se dobiju razdvajanjem hromatografijom asimetričnim superkritičnim fluidom (SFC). Razdvajanjem asimetričnim SFC međuproizvođa 53 dobija se asimetrični međuproizvod koji može da se nastavi na pojedinačni enantiomer opisanih spiroazetidina. Alternativno, asimetrično razdvajanje može da se izvede na finalnom racematnom produktu da se dobiju oba enantiomera iz 54 kao osctljivi produkti. Uslovi za asimetrično razdvajanje mogu da se nađu u delu sa primerima. R<la>, R<l>b,RIc. R<2>,R<5>i n su kako je ovde đefinisano.R8 supstituent predstavlja Ci-C6alkil radikal (na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil i slično). Pg je zaštitna grupa, na primer Boe, difenilmetan ili benzilkarbamat a Y2 može da bude brom, hlor, jod, hiđroksi ili sulfonat odlazeća grupa. Zvezdica (<*>) predstavlja asimetrični centar, (to jest, R ili S stereohemiju).

[0059J Asimetrične sinteze jedinjenja koja su ovde opisana mogu da sc izvedu u skladu sa Šemom 6. Od jodbrombenzil derivata 57, formiranjem Grignarda i kondenzacijom sa terc-butil 3-oksoazetidin-l-karboksilatom dobija se ciklizovan terc-butil 5'-brom-3'H-

spiro[azetidin-3,F-izobenzofuran]-l-karboksilat u jednofaznoj reakciji ili u procesu od više faza. Kondenzacijom sa vini! etrom, uz palađijum kao katalizator, dobija sc acctofenon 59 koji može da se podvrgne kondenzaciji sa trifluoracetofenonom 56 da se dobije halkon 60. Adicijom hidroksilamina i ciklizacijom u prisustvu asimetričnog katalizatora kao sto je 64, dobija se traženi enantiomer izoksazolina 61 sa 80% ee. Uklanjanje Boe zaštitne grupe može da se izvrši pod kiselim uslovima kao što je paratoluensulfonska kiselina, u smeši etanol/voda, da se dobije asimetrični azetidin 62 koji može da se podvrgne udvajanjima, kako je prethodno opisano, da se dobiju asimetrični amidi 63.

[0060] Stručnjak sa iskustvom u tehnici će znat, da u nekim slučajevima, nakon uvođenja datog reagensa kako je to opisano u šemama, može da bude neophodno da sc izvedu dodatne rutinske faze sinteze koje nisu detaljno opisane, da bi sc do kraja dovele sinteze jedinjenja formule (1).

[0061] Ovaj pronalazak uključuje sva veterinarski prihvatljiva izotopno obeležena jedinjenja Formule (1), u kojima je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomima koji imaju isti atomski broj ali su im atomska masa i masoni broj različiti od atomske mase i masenog broja koji se uobičajeno nalaze u prirodi.

[0062] Primeri izotopa pogodnih za uvođenje u jedinjenje iz ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, kao štosu<2>H i<3>FI, ugljenika, kao Što su<n>C,l3Ci<l4>C, hlora. kao što je<36>C1, fiuora, kao stoje 1KF, joda, kao što su<l23>I i<125>I, azota, kao što su<13>N i<l;i>N, kiseonika, kao što su<ls>O,<l7>0 i<18>0 i sumpora, kao stoje 3:>S.

[0063] Stručnjak sa iskustvom će da razume đa jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izrade postupcima koji se razlikuju od ovde opisanih postupaka kako su inkorporisani kroz reference, prilagođavanjem ovde opisanih postupaka i/ili prilagođavanjem postupaka koji su poznati u tehnici, na primer, u tehnici koja je ovde opisana, ili korišćenjem standardnih udžbenika kao što su "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 ili kasnija izdanja).

[0064] Jedinjenja Formule (1) su korisna kao antiparazitska sredstva, pa je prema tome naredno otelotvorenje ovog pronalaska veterinarska kompozicija koja uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule (1), njegovog strereoizomera i veterinarski prihvatljiv ekscipijent, razblaživač ili nosač. Jedinjenja iz ovog pronalaska (uključujući kompozicije i procese koji su ovdc korišćeni) mogu takođe da se koriste u tretmanu paratizne infekcije ili infestacije kod životinja ili u proizvodnji medikamenta za terapeutsku primenu koja je ovde opisana.

[0065]Uobičajena formulacija sc izrađuje mešanjem jedinjenja Formule (1) sa nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom. Odgovarajući nosači, razblaživači i ekscipijenli su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici i obuhvataju materijale kao što su ugljovodonici, voskovi, polimeri rastvorljivi u vodi i/ili koji bubre, hidrofilni ili hidrofobni materijali, želatin. ulja, rastvarači, voda i slično. Koji određeni nosač, razblaživač ili ekscipijent će da se koristi zavisi od načina i svrhe za koje se jedinjenje iz ovog pronalaska primenjuje. Rastvarači su generalno izabrani od rastvarača koje stručnjak sa iskustvom u tehnici prepoznaje kao rastvarače koji su bezbedni za primenu na životinjama. Formulacije mogu takođe da uključe jedan ili više pufera, sredstava za stabilizaciju, surfaktanata, sredstava za vlaženje, lubrikansa, emulgatora, sredstava za suspendovanje, konzervansa, anlioksidanasa, sredstava za bistrenje, glidansa, sredstava za poboljšanje toka procesa, sredstava za bojenje, zaslađivača, sredstava za korigovanje mirisa, sredstava za korigovanje ukusa i drugih poznatih aditiva, da se dobije privlačna prezentacija leka (to jest, jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegove veterinarske kompozicije) ili da se pomogne u proizvodnji veterinarskog produkta (to jest, medikamenta).

[0066[Formulacije mogu da se izrade po uobičajenim procedurama rastvaranja i mešanja. Ovakve kompozicije i postupci za njihovu izradu mogu da se nadu, na primer, u 'Remington's Veterinarv Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Companv, 1995; i "Veterinarv Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", autora H. Lieberman and L. Lachman, Marccl Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Na primer, određena količina lekovite supstance (to jest, jedinjenja iz ovog pronalaska ili stabilizovanog oblika jedinjenja (na primer, kompleks sa derivatom ciklodekstrina ili drugim poznatim sredstvom za kompleksiranje)) se rstvori u odgovarajućem rastvaraču u prisustvu jednog ili više drugih ekscipijenata. Jedinjenja iz ovog pronalaska su obično formulisana u veterinarskim doznim oblicima kako bi se obezbedio lakše kontrolisani dozni oblik za primenu.

[0067]Jedinjenja mogu da se primene sama ili u formulaciji koja odgovara predviđenom načinu upotrebe, određenoj vrsti životinje domaćina koji se tretira i parazitu koji se tretira. Generalno, jedinjenja se primenjuju kao formulacija zajedno sa jednim ili više veterinarski prihvatljivih ekscipijenata, razblaživača ili nosača. Naziv "ekscipijent", "razblaživač" ili "nosač" se ovde koristi da opiše bilo koji sastojak koji nije jedinjenje Formule (1) ili bilo koje drugo antiparazitno sredstvo. Izbor ekscipijenta, razblaživača ili nosača će u velikoj meri da zavisi od faktora kao što su određeni način primene, uticaj ekscipijenta, nosača ili razblaživača na rastvorljivost i stabilnost i priroda doznog oblika.

[0068]Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene oralnim, topičnim i subkutanim načinima. Preferirani način primene jedinjenja Formule (1) je u obliku oralnog Čvrstog doznog oblika ili oralnog tečnog doznog oblika.

[0069] Jedinjenja Formule (1) mogu da se primene oralno kao kapsule, bolusi. tablete, praškovi, lozenge, preparati za žvakanje, multi i nano partikulati, geli, čvrsti rastvori, filmovi, sprejovi ili tečni oblici. Ovo je preferirani način primene i zbog toga je poželjno da se razviju aktivna jedinjenja Formule (1) koja su posebno pogodna za ovakve formulacije. Ove formulacije mogu da se koriste kao punioci u mekim i čvrstim kapsulama i obično uključuju nosač, na primer, vodu, etanol, polietilen glikol, N-metilpirolidin. propilen glikol. metilcelulozu ili odgovarajuće ulje i jedno ili više sredstava za emulgovanje i/ili sredstava za suspendovanje. U tečne oblike spadaju suspenzije, rastvori, sirupi, lekoviti napici i eliksiri. Tečne formulacije mogu takođe da se izrade rekonstitucijom čvrstog oblika, na primer, saheta. Oralni lekoviti napici se obično izrađuju rastvaranjem ili suspenđovanjem aktivnog sastojka u pogodnom medijumu. Oralne formulacije mogu da sadrže od približno 0.5 mg/kg do 50 mg/kg jedinjenja Formule (1) apreferirano približno 1 mg/kg do 30 mg/kg jedinjenja Formule (1).

[0070] Jedinjenja mogu da se primene topično na kožu ili mukozu, to jest dermalno ili transdermalno. Ovo je preferirani način primene i zbog toga je poželjno da se razviju aktivna jedinjenja Formule (1) koja su posebno pogodna za ovakve formulacije, na primer, tečni oblici. Uobičajene formulacije za ovu svrhu uključuju preparate za prelivanje, nanošenje u tačkama, nanošenje u više tačaka, nanošenje u trakama, nanošenje češljevima, nanošenje kuglicama, potapanje, sprejove, museve, šampone, praskaste formulacije, gele, hidro gel e, losione, rastvore, kreme, masti, praškove za posipanje. prelive, pene, filmove, flastere za kožu. pločice, implanle, sunđere, gaze, bandaže i mikro emulzije. Takođe mogu da se koriste lipozomi. U uobičajene nosače spadaju alkohol, voda, mineralno ul je, tečni vazelin, beli vazelin, glicerin. N-metil fbrmamid, glikol monometil etri, polietilen glikol, propilen glikol i slično. Mogu da se inkorporiraju pojačivaČi penetracije, videti, na primer, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 autori Finnin and Morgan (oktobar 1999.). Formulacije za prelivanje ili nanošenje u tačkama mogu da sc izrade rastvaranjem aktivnih sastojaka u prihvatljivom tečnom vehikulumu kao Što su butil digol, tečni parafin ili ne-isparljivi eslar, opciono uz dodatak isparljive komponente kao što su propan-2-ol ili glikol elar. Alternativno, formulacije za prelivanje, nanošenje u tačkama ili sprej formulacije mogu da se izrade enkapsulacijom, kako bi se ostavio ostatak aktivnog sastojka na površini životinje, čime može da se osigura da jedinjenja Formule (1) imaju produženo delovanje i da su mnogo postojaniji, na primer, mogu da imaju mnogo manji sadržaj vode. Topične formulacije kombinacija koje se ovde koriste mogu da sadrže od približno 0.5 mg/kg do 50 mg/kg jedinjenja Formule (1) i preferirano približno 1 mg/kg do 10 mg/kg jedinjenja Formule (1).

[0071]Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se primene topično preko nosača, kao na primer sintetičke ili prirodne smole, plastike, tkanine, kože ili drugih takvih polimernih sistema u obliku ogrlice ili priveska za uši. Ove ogrlice ili privesci za uši mogu da budu presvučeni, impregnirani, prevučeni bilo kojim načinom tako da obezbede veterinarski prihvatljivu količiinu samog jedinjenja iz ovog pronalaska ili sa veterinarski prihvatljivim ekscipijentom, razblaživačem ih nosačem i opciono sa dodatnim veterinarskim sredstvom ili njegovom veterinarski prihvatljivom solju.

[0072]Kompozicije pogodne za primenu u obliku tačke, u skladu sa pronalaskom, mogu da se izrade uobičajenim postupkom mešanja. Zapremina nanete kompozicije može da bude od približno 0.5 mL/kg do 5 mL/kg i preferirano od približno 1 mL/kg do 3mL/kg.

[0073] U formulacije iz ovog pronalaska mogu da se dodaju sredstva za poboljšanje perzistencije ovakvih formulacija na površini životinje na koju se nanose, na primer, da poboljšaju njihovu perzistenciju na spoljašnjem sloju životinje. Posebno je preferirano da se ovakva sredstva uključe u formulaciju koja treba da se nanese kao formulacija za prelivanje ili nanošenje tačkama. U primere ovakvih sredstva spadaju akrilni kopolimeri a posebno fluorisani akrilni kopolimeri. Posebno je pogodan reagens sa zaštićenim imenom "Foraperle"

(Redline Products Ine, Texas, USA).

[0074]Izvesne topične formulacije mogu da uključe neukusne aditive kako bi minimiziralo oralno uzimanje.

[0075] Formulacije za subkutane injekcije mogu da se izrade u obliku sterilnog rastvora, koji može da sadrži druge supstanec, na primer, dovoljno soli ili glukoze da se izradi rastvor izotoničan sa krvlju. U prihvatljive tečne nosače spadaju biljna ulja kao stoje susamovo ulje, gliceridi kao što je triacetin, estri kao što su benzil benzoat, izopropil miristat i propilen glikol derivati masnih kiselina, kao i organski rastvarači kao što su pirolidin-2-on i glicerol formal. Formulacije se izrađuju rastvaranjem ili suspenđovanjem jedinjenja iz ovog pronalaska samih ili sa dodatnim veterinarskim sredstvom u tečnom nosaču, tako da finalna formulacija sadrži težinski od približno 0.01 do 10% aktivne sastojke.

[0076] Pogodni uređaji za subkutanu primenu uključuju injektore sa iglom (uključujući mikro iglu), injektore bez igle i infuzione tehnike. Subkutane formulacije su obično vodeni rastvori koji mogu da sadrže ekscipijente kao što su soli, ugljovodonici i sredstva za puferovanje (preferirano do pll od 3 do 9), ali, za neke aplikacije, mogu da budu mnogo pogodnije formulacije u obliku sterilnih nevodenih rastvora ili u obliku suvih praškova koji se koriste u konjukciji sa odgovarajućim vehikulumom kao sto je sterilna, aprigoena voda. Izrada subkutanih formulacija pod sterilnim uslovima. na primer, liofilizacijom, može lako da se izvede koristeći standardne veterinarske tehnike koje su dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Rastvorljivost jedinjenja Formule (1) koja se koriste u izradi subkutanih rastvora može da se poveća upotrebom odgovarajućih tehnika za formulisanje, kao što je inkorporiranje sredstava za povećanje rastvori]ivosti.

[0077]Ovakve formulacije se izrađuju uobičajenim načinom u skladu sa standardnom medicinskom ili veterinarskom praksom. Osim toga, ove formulacije variraju u odnosu na težinu aktivnog sastojka koji sadrže, u zavisnosti od vrste životinje koja se tretira, težine i tipa infekcije ili infestacije i telesne težine životinje.

[0078]Kako je ovde opisano, jedinjenja i ovog pronalaska mogu da se primene sama ili u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim veterinarskim sredstvom, uključujući insekticide, akaricide, anhelmintike, fungicide, nematocidc, antiprotozoale, baktericide i regulatore rasta da se formira multi-komponento sredstvo koje ima Čak širi spektar veterinarske koristi. Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na kompoziciju koja sadrži efektivnu količinu jedinjenja Formule (1), njegovog stereoizomera i efektivnu količinu najmanje jednog dodatnog veterinarskog sredstva i može dalje da uključi jedan ili više veterinarski prihvatljiv ekscipijent, razblaživač ili nosač.

[0079]Naredna lista dodatnih veterinarskih sredstava sa kojima jedinjenja iz ovog pronalaska mogu zajedno da se koriste treba da ilustruje moguće kombinacije ali ne predstavlja nikakvo ograničenje. Ne-ograničavajući primeri dodatnih veterinarskih sredstava uključuju: amitraz, arilpirazole kao Što su navedeni u publikacijama W01998/24767 i V/O2005/060749, amino acetonitrilc, anthelmintike (na primer, albendazol, kambendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oktadepsipeptide, oksfendazol, oksibendazol, paraherkvamid, parbendazol, piperazine, prazikvantel, tiabendazol, tetramizol. triklabendazol, levamizol, pirantel pamoat. oksantel, morantel i slično), avermektine (na primer, abamektin, doramektin. emamektin, eprinomektin, ivermektin, moksidektin, selamektin i slično), milbemicin, milbemicin oksim, DEET, demiditraz, dietilkarbamazin, fipronil, regulatore rasta insekata (na primer, hidropren. kinopren, metopren i slično), metaflumizon, niklozamid, permetrin, piretrine, piriproksifen, spinosad i slično. U pojedinim slučajevima, kombinacije jedinjenja Formule (1) sa dodatnim veterinarskim sređstvom(ima) može da ima efekal veći od očekivanog. Uvek je poželjno smanjiti količine aktivnih sastojaka koji se oslobađaju u okolinu a u isto vreme osigurati efikasnu kontrolu štetočina.

[0080] Može da bude poželjno da se jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegovi stereoizomeri, primeni samo ili u kompoziciji koja uključuje veterinarski prihvatljiv ekscipijent, razblaživač ili nosač, na primer, u svrhu lečenja određene parazitne infekcije ili infestacije ili stanja povezanih sa tim. U okviru ovog pronalaska je da, dve ili više veterinarskih kompozicija od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje Formule (1) u skladu sa ovim pronalaskom i drugo dodatno veterinarsko, sredstvo mogu pogodno da se kombinuju u obliku kita pogodnog za koprimenu kompozicija.

[0081] Jedinjenja iz ovog pronalaska (uključujući kompozicije i procese koji se ovde koriste) mogu takođe da se koriste u tretmanu parazitnih infekcija ili infestacija kod životinja ili u proizvodnji medikamenta za terapeutske aplikacije koje su ovde opisane.

[0082] Jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovi stereoizomeri i kompozicije koje sadrže terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule (1) i veterinarski prihvatljiv ekscipijent, razblaživač ili nosač su korisni kao ektoparaziticidi za kontrolu i tretman infekcija ili infestacija koje su posledica ovih cktoparazita kod životinja. Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna kao ektoparaziticidi, posebno kao akaricidi i insekticidi. Posebno, mogu da sc koriste na polju veterinarske medicine, poljoprivrednim gazdinstvima sa stokom za ishranu i u održavanju javnog zdravlja: protiv akarida, insekata i kopepoda koji su paraziti na kičmenjacima, posebno toplokrvnim kičmenjacima, uključujući domaće životinje, stoku za ishranu i na peradima i hladnokrvnim kičmenjacima kao što su ribe. Neki ne-ograničavajući primeri akarida, insekata i kopepodnih parazita uključuju: krpelje (na primer,Ixodes spp.,

Rhipicephahts spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Hyalommaspp., HaemaphysaUsspp.,

Dermacentorspp., Ornithodorusspp. islično); grinje (na primer,Dermcmyssus spp., Sarcopies spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodexspp. islično); vaši koje grizu i sisaju (na primer,Damalinia spp., Linognathus spp. islično); copepode (na primer, morske vaši u okviru Order Siphonostomatoiđa, uključujući rod Lepeophthcirus i Caligus); buve (na primer,Siphonaptera spp., Ctenocephalidesspp. islično); muve koje grizu i mušice (na primer,

Tabanidae spp., Haematobia spp., Stomoksis spp., Dermatobia spp., Simuliidae spp.,

Ceratopo- gonidae spp., Psychodidae spp. islično); i krevetne stenice (na primer. insekti u okviru roda Cimex i familije Cimicidac).

[0083] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se koriste za tretman endoparazita. na primer, srčanih crva, valjkastih crva. kukastih glista, bičastih crva i pantljičara.

[0084] Jedinjenja iz ovog pronalaska i kompozicije koje sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska u konjukciji sa najmanje još jednim veterinarskim sredstvom su posebno vredni u kontroli ektoparazita, endoparazita i insekata koji su štetni za ili se šire ili deluju kao prenosioci bolesti kod domaćih životinja, stoke za ishranu, ptica i riba. Ektoparaziti, insekti i endoparaziti koji mogu da se tretiraju sa kombinacijom jedinjenja Formule (1) i dodatnim veterinarskim sredstvom uključuju one koji su ovde prethodno opisani i uključuju crevne gliste grupe pljosnatih crevnih glista (na primer, metilji, eucestode i pantljičare) i valjkaste crevne gliste (na primer, nematode).

[0085] Bilo koje od jedinjenja iz ovog pronalaska ili pogodna kombinacija jedinjenja iz ovog pronalaska i opciono, sa najmanje jednim dodatnim veterinarskim sredstvom, mogu da se primene direktno na životinji i/ili indirektno nanošenjem u lokalnom okruženju u kome životinja obitava (kao što su prostirke, obori i slično). Direktna primena uključuje dovođenje u kontakt kože, krzna ili perja određene životinje sa jedinjenjem(ima) ili hranjenjem ili injektovanjem jedinjenja u životinju.

[0086] Jedinjenja Formule (1), njihovi stereoizomeri i kombinacije s najmanje jednim dodatnim veterinarskim sredstvom kako je ovde opisano, su korisni za tretman i kontrolu različitih stanja životnog ciklusa insekata i parazita, uključujući stanja jaja, čaura, larvi, mladih i odraslih jedinki.

[0087] Takođe je otkriven postupak za primenu jedinjenja iz ovog pronalaska, samog ili u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim veterinarskim sredstvom i opciono veterinarski prihvatljivim ekscipijentom, razblaživačem ili nosačem, na životinjama u dobrom zdravstvenom stanju koji uključuje primenu preparata na navedenoj životinji kako bi se smanjila ili eliminisala potencijalna mogućnost od parazitne infekcije ili infestacije ljudi od parazita koje životinje nose i da se poboljša sredina u kojoj borave životinje. [0088| Niže date reakcije se generalno izvode pod pozitivnim pritiskom argona ili azota ili sa kivetama za sušenje, na sobnoj temperaturi (ukoliko nije drugačije navedeno), u anhidrovanim rastvaračima i u reaktivnim bocama koje imaju gumenu pregradu za uvođenje supstrata i reagenasa pomoću brizgalica. Stakleno posude sc osuši u sušnici i/ili suši toplotom. Analiza hromatografijom na tankom sloju (HTS) se izvodi na staklenim pločama prevučenim silika gelom 60 F 254 uz eluiranje sa odgovarajućim odnosima rastvarača (v/v). Reakcije se ispituju pomoću HTS ili HPLC i prekidaju kada se proceni da je utrošen početni materijal. Vizuelizacija HTS ploča se vrši sa UV svetlom (254 nM talasna dužina) ili sa odgovarajućim rastvaračem za vizuelizaciju HTS i aktivacijom sa toplotom. Gasna hromatografija na koloni (Still i saradnici, J. Org. Chem. 43, 2923, (1978) se izvodi korišćenjem silika gela (RediSep Rf) ili različitih MPLC sistema, kao što su Biotage ili ISCO sistem za prečišćavanje.

[0089]Za izdvajanje jedinjenja iz ovog pronalaska kao i za različite međuproizvođe povezane sa njima, mogu da se koriste uobičajeni postupci i/ili tehnike razdvajanja i prečišćavanja koji su poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Ovakve tehnike su dobro poznate stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici i mogu da uključe, na primer, sve tipove hromalografije (visoko efikasnu tečnu hromatografiju (HPLC), hromatografiju na koloni uz korišćenje uobičajenih adsorbenasa kao stoje silika gel i hromatografiju na tankom sloju (HTS), rekristalizaciju i diferencijalne (to jest. tečnost-tečnost) tehnike ekstrakcije.

[0090]Strukture jedinjenja iz niže datih primera su potvrđene jednim ili više od sledećih postupaka: proton magnetnom rezonantnom spektroskopijom i masenom spektroskopijom. Proton magnetno rezonantni ('H NMR) spektar se određuje korišćenjem Bruker spektrometra koji radi u polju snage od 400 megaherca (MHz). Hcmijske promene su izražene u delovima po milion (dpm, 5) opadajuće od internog tetrametilsilan standarda. Rezultati masenog spektra (MS) su dobijeni korišćenjem Agilent masenog spektrometra sa hemijskom jonizacijom pod atmosferskim pritiskom. Postupak: Acquity UPLC sa hromatografijom izvedenom na Waters BCH Cl 8 koloni (2.1 x 50 mm, 1.7 pm) na 50°C. Mobilna faza je binarni gradijent acetonitrila (sadrži 0.1 % trifluorsirćetne kiseline) i vode (5-100%).

[0091]Otelotvorcnja ovog pronalaska su ilustrovana prirnerima koji slede. Međutim, jasno je da otelotvorenja pronalaska nisu ograničena na specifične detalje iz ovih primera pošto su stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici poznale i njihove druge varijante ili može da ih prepozna u svetlu ovog otkrića.

PRIMERI

[0092]Naredni primeri pružaju detaljniji opis uslova postupaka za izradu jedinjenja iz ovog pronalaska. Međutim, jasno je da pronalazak, kako je u celini ovde opisan i naveden u patentnim zahtevima, ne može da bude ograničen detaljima u šemama koje slede ili načinima izrade.

Izrada 1: Metil 3-brom-4-jodbenzoal

[0093]

[0094]Rastvor metil estra 4-amino-3-bronvbenzoeve kiseline (5.0g, 22.0mmol firme Aldrich) u acetonu (35mL) se tretira sa 6M rstvorom HC1 (35mL). Rastvor se ohladi na 0°C i u kapima tretira sa NaNCh (1.84gf26.1 mmol) rastvorenim u 1 OmL vode. Nakon 2 sata mešanja na 0°C, reakcija se polako tretira sa kalijum jodidom (5.47g, 32.6mmol) rastvorenom u 20mL vode. Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 1 sat. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 150mL). Kombinovana organska faza se suši (NaiSCU) i koncentruje pod vakuumom. Ostatak sc prečisti hromatografijom (80g Redi-Sep kolona) uz eluiranje od 100% heptan do 20:80 EtOAc:heptan da se dobije međuproizvod (4.1g, 55%) kao čvrsta supstanca. 'II NMR (CDC13) 5 ppm: 8.27 (1 H). 7.98 (1 H), 7.64 (1 H), 3.94 (3H).

Izrada 2: (3-brom-4-jodfenil)metanol

[0095]

[0096]Rastvor metil 3-brom-4-jodbenzoata (4.3g, 12.6mmol) u CH2Cb se ohladi na -78°C, u atmosferi N2. U rastvor se polako dodaje DIBAL-H (25.2mL IM rastvor u CH2CI2), koji se meša 45 minula na -78°C a nakon toga ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Nakon toga se reaktivna smeša razblaži sa 1 M rastvorom HCI, (40mE) i meša 30 minuta. Reakcija se dalje razblaži sa vodom i ekslrahuje sa CH2CI2. Organska faza se suši (Na2S04) i koncentruje pod vakuumom da se dobije međuproizvod (3.2g, 82%) kao čvrsta supstanca. "H NMR (CDCb) 8 ppm: 7.85 (1 H). 7.67 (1 H), 7.02 (1 H), 4.65 (211), 1.76 (1 II, OH).

Izrada 3: 3-brom-4-jođbenzaldehiđ

[0097]

[0098]Rastvor (3-brom-4-jodfenil)metanoia (3.1 g, 9.9mmol) u smeŠi ClbCb/voda (2:1, 225mL) se tretira sa NaHC03(915mg, 10.9mmol), NaBr (1060mg, 10.2mmol) i TEMPO slobodnim radikalom (40mg, 0.2mmol). Dobijena smeša se ohladi na 0°C i u kapima se doda rastvor NaOCl (0.8mL, 10% aq.). Reaktivna smeša se ostavi uz inešanje da dostigne sobnu temperaturu. HTS sa smešom 25:75 EtOAc:heptan nakon 30 minuta pokazuje približdno 50% konverzije u manje polarnu tačku. Postupak se ponovi koristeći isti ekvivalent rcgenasa. HTS I dalje pokazuje neizreagovani početni material. Reaktivna smeša se izdvoji i organska faza se tretira sa 1.0x Dess-Martin perjodinanom (2.1g, 4.9mmol), uz mešanje. HTS nakon 10 minuta pokzujc potpunu konverziju u manje polarnu tačku. Organska faza sc ispere sa zasićenim NaHCOj, suši preko Na2S04, filtrira i upari da se dobije narandžasta čvrsta supstanca. Sirovi materija] sc prečisti hromatografijom (80g Redi-Sep kolona) uz eluiranje od 100% heptan do 50:50 EtOAc/heptan da se dobije međuproizvod (2.7g, 87%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (CDCb) 5 ppm: 9.94 (1 H), 8.10 (211), 7.50 (1 H).

Izrada 4: (E/Z)-3-brom-4-jođbenzaldehiđ oksim

[0099]

[0100JU rastvor 3-brom-4-jođbenzaldehida (lOOOmg, 3.2mmoI) u EtOH (50mL) se dodaju NH2OH, HC1 (345mg. 4.8mmol) i voda (lOmL). Reakcija se zagreva 1 sat na 50°C i nakon toga ostavi da se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod

vakuumom da se ukloni EtOH. U ostatak se doda voda i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 75mL). Kombinovana organska faza se suši (Na2SC>4) i koncentruje pod vakuumom da se dobije međuproizvod (1035mg, 98%) kao staklo, m/z (CI) = 326 [M+H]<+>.

Izrada 5: 3-(3-brom-4-jodfenil)-5-(3,4.5-trihlorfenil)-5-(trifluormetil)"4,5-dihidroizoksazol

[0101]

[0102]U rastvor (E/Z)-3-brom-4-jođbenzaldehid oksima (lOOOmg, 3.1 mmol) u DMF (25mL) sc u porcijama doda NCS (500mg, 3.7mmoi). Reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. HTS sa smešom 50:50 EtOAc:heptan pokazuje blago smanjenu polarnu tačku, bez početnog materijala. Reaktivna smeša se razblaži sa EtOAc (100 mL) i ispere sa vodom (2 x 50mL). Organska faza sc suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije hloroksim međuproizvod (1056mg, 96%) kao čvrsta supstanca. Nakon toga se u rastvor hloroksima (1 g, 2.8mmol) i l,2,3-trihlor-5-(l,l,l-trifluorprop-2-en-2-iI)benzena (765mg, 2.8mmol) u etil acetatu (70 mL) doda kalijum bikarbonat (31 Omg. 3.1 mmol). Smeša se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi preko vikenda. Reaktivna smeša se filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom (80g RedbSep kolona) uz eluiranje od 100% heptan do 20:80 EtOAc:heptan da se dobije međuproizvod (1.53g, 92%) kao čvrsta supstanca.<1>11 NMR (CDCb) 5 ppm: 7.95 (1 H), 7.88 (1 H), 7.65 (2H), 7.33 (1 H), 4.07 (1 H). 3.67 (1 H).

Izrada 6: l-benzohidri]-3-(2-brom-4-(5-(3,4,5-trihIorfenil)-5-(trifluonnetil)-4,5-dihiđroizoksazol-3- il)fcnil)azetidin-3-ol

[0103]

[0104]U bocu osušenu u sušnici u kojoj se nalazi 3-(3-brom-4-jodfeniI)-5-(3A5-trihlorfenil)-5- (trifluormetil)-4,5-di-hidroizoksazoi (lOOOmg. 1.67mmol) u THF (25mL) se na -40°C polako dodaje izopropil magnezijum hlorid (1.7mL 2.OM rastvor). Reakcija se meša 1.5 sat na približno -40°C u atmosferi azota. Polako se dodaje 1-benzohidriIazetidin-3-on (520mg u 4mL THF). Reakcija se meša još 30 minuta na -40°C i ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. MeŠanje se nastavlja još 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutrališe sa zasićenim NH4CI i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 75mL). Kombinovana organska faza se suši (Na2S04) i koncentruje pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom (40g Rcdi-Scp kolona) uz eluiranje od 100% heptan do 60:40 HtOAc:hcptan, a međuproizvođi sakupe (615mg, 52%) kao staklo.<>>H NMR (CDCb) 8 ppm: 7.87 (1 H), 7.66-7.63 (3H), 7.45 (4H), 7.36-7.21 (7H), 4.39(1 H), 4.07(1 H), 3.73-3.58 (5H). 3.06(1 H); m/z(CI)711

[M+H]<+>.

Izrada 7: 14jenzohidril-5'-(5-(3,4,5-trihlorfenil)-5-(trifiuormetil)-4,5-dihidroizoksazoF3-il)-3'H- spiro|azetidin-3,r-izobenzofuran]-3'-on

[0105]

[0106]U rastvor l-benzohidril-3-(2-brom-4-(5-(3,4,5-trihlorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazoF3-il)fenil)azetidin-3-ola (500mg, 0.7mmol) u DMF (12mL) se doda Zn(CN)2(180mg, 1.5mmoI) i reakcija se degasira propuštanjem N2. Doda se Pd(PPh3)4(40mg, 0.04mmol) i reaktivna smeša sc zagreva 15 minuta na 150°C uz zračenje mikrotalasima. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom, ekstrahuje sa EtOAc, suši i koncentruje pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom (40g Redi-Sep kolona) uz eluiranje od 100% heptan do 50:50 EtOAc:heptan da se dobije međuproizvod (268mg, 58%) kao staklo. !H NMR (CDCb) 8 ppm: 8.32(1 U), 8.18(1 11), 7.95 (1 I I), 7.68 (211), 7.51 (4H), 7.35-7.23 (6H), 4.55 (1 H), 4.15 (1 H), 3.79-3.69 (3H). 3.60 (2H); m/z (CI) 657 ([M+Hj<1>.

Izrada 8: l-benzohidril-3-(2-brom-4-(5-(3,5-dihlor-4-nuororenil)-5-(triilLiormetil)- 4,5-dihidroizoksazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol

[0107]

[0108]Ovo jedinjenje se izrađuje od jedinjenja iz Izrade 4 u skladu sa postupcima za Izrade 5 i 6, koristeći l,3-dihlor-2-fluor-5-(l,l,l-trifluorprop-2-en-2-iI)benzen umesto l,2,3-trihlor-5-(l, l,l-trifluoroprop-2-en-2-il)benzcna. m/z (CI) = 695 [M+H]'.

Izrada 9: l-benzohidril-5'-(5-(3,5-dihlor -4-fluorofenil)-5-(trilfuormctil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro|azetidin-3,r-izobcnzofuran]-3'-on

[0109]

[0110]Struja gasa ugljen monoksida sc u mehurićima, u toku 30 sekundi, propušta kroz rastvor l-benzohidril-3-(2-brom-4-(5-t3,5-dihlorfenil-4-fluor)-5-(trifluormetiI)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)fenil)azetidin-3-ola (Izrada 8, 50g. 72mmol) u toluenu (lOOmL) i trietilaminu (lOOmL). U ovo se dodaju paladijum acetat (260mg) i Xantphos (680mg, 1.2mmol). Balon u kome se nalazi ugljen monoksid se poveže sa reaktivnom bocom i sve se zagreva 4 sata na 85°C. Tada se dodaju dodatne, identične količine paladijum acetata i Xantphos. Reakcija se zagreva još osam sati na 85°C. Reakcija se ohladi na temperaturu sredine i filtrira da se ukloni katalizator. Produkt sc izdvoji hromatografijom na koloni silika gela: 400g silika gela, uz eluiranje sa gradijentom 0% do 10% etil acetal u smeši 1:1 CH2Cb:heksan. Materijal se suši pod vakuumom na 50°C da se dobije 35g bele čvrste supstance. m/z (CI) = 642 [M+H]'.

Izrada 10: 1 -bcnzohidril-3-(2-hidroksimetiI-4-(5-(3.5-dihlor-4-fiuorofenil)-5-(trifluonnetil)-4,5-dihidroi- soksazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol

[0111]

[0112|U rastvor l-benzohidril-5'-(5-(3,5-dihlor-4-ifuorolenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-iI)-3'H-spiro[azetidin-3J'-izobenzofuran]-3'-ona (Izrada 9, 20.0g, 31 mmol) u TUF (200mL) se na temperaturi sredine doda litijum borhidrid (1.03g, 47mmol). Reakcija se meša 16 sati i nakon toga neutrališe sporim dodavanjem metanola (20mL). Rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se rastvori u EtOAc (200mL) i nakon toga ispere sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(2xl00mL). Organske faze se koncentruju i ostatak se prečisti na koloni silika gela: 400g silika gela sa gradijentom eluacije 0% do 30% EtOAc u CH2CI2. Produkt se suši pod vakuumom na 50°C da se dobije 10.Og bele čvrste supstance. m/z (CI) = 646 [M+H]".

Izrada II: ]-berizohidril-5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol- 3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]

[0113]

[0114]Rastvor l-benzohidril-3-(2-hidroksimetil-4-(5-(3,5-dih]or-4-fluorofeniI)-5-{trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3--il)feriil)azetidiri-3-ola (Izrada 10. 9.8g, 15.2mmol) u toluenu (lOOmL) sc ohladi na 0°C. U ovo se doda trietilamin (5g) a nakon toga p-toluen sulfonski anhidrid (5.7g, 17.4mmol). Reakcija sc ostavi da se zagreje na temperaturu sredine i meša 16 sati. Reakcija se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CO:? (2x50mL) i nakon toga sa vodom (50mL)- Organski rastvor se filtrira kroz ploču silika gela (1 Og) i koncentruje pod sniženim pritiskom, m/z (CI) = 628 [M+H]<+>.

Izrada 12: 5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluoroleniI)-5-(trilfuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 -izobenzofuran]

[0115]

[0116]U rastvor l-benzohidril-5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofcnil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro|azetidin-3,r-izobenzofurana] (Izrada 11, 10.Og, 16mmol) u MeCN (lOOmL) se na temperaturi sredine doda 1 -hloretil-hlorformat (9.8g. 68mmol). Reakcija sc zagreva 2 sata na 75°C. Reakcija se ohladi na temperaturu sredine i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvori u anhidrovanom metanolu (200mL) i zagreva pod refluksom 1 sat. Reakcija se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti na koloni silika gela: 200g silika gela, gradijent 0 do 20% EtOH u metilen hloridu.<1>11 NMR (d&-DMSO) 5 ppm: 8.10 (1 H), 7.81 (3H), 7.70 (1 H). 5.10 (2H). 4.37 (2H), 4.24 <2H). 4.15 (2H), m/z (CI) 462 [M+Hf.

Primer 1: l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluororenil)-5-(trilfuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'II-spiro jazetidin-3,1 '-izobenzofuran] -1 -il)-2-((trifluormeti l)tio)etanon

[0117]

[0118]5'-[5-(3,5-dihlor-4-lfuorofcnil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihiđro-l,2-oksazol-3-il]-3'H-spiro[azetidin-3,l'-[2]benzofuran] (0.05mmol) se rastvori u DMF (0.5ml); ovo sc doda u [(trifluormetil)sulfanil]sirćetnu kiselinu (0.1 mmol), a nakon toga se doda rastvor 0-(7-azabenzotriazoI-l-il)-N,N,N',N'-tetramctil-uronijumheksafluorofosfata u DMF (0.5ml) i trictilamin (0.5mmol). Dobijena smeša se mućka 16 sati na temperaturi sredine. Rastvarač sc ukloni destilaci jom pod vakuumom a sirovi produkt prečisti preparativnom HPLC da se dobije 3.2 mg naslovljenog jedinjenja.m/z[M+H]<4>603; vreme retencije 4.21 minuta.

Primer 2: (5'-(5-(3.5-dihlor-4-nuorofenil)-5-(trifluormetiI)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spirofazctidin-3,l'-izobenzofuran]-l-il)(l-oksidotietan-3-il)metanon

[0119]

[0120]U rastvor 1-oksida tictan-3-karboksilnc kiseline (53mg, 0.4inmol) u DMF (5mL) sc doda CDI (65mg, 0.4mmol). Reakcija se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi i dodaju se TEA (0.25mL, l.ćmmol) i SHS-tS.S-dihloM-fluorofenilJ-S-CrifluormetilH^-dihidroizoksazol- 3-il)-3'H-spiro[azetidin-3.1'-izobenzofuran] (Izrada 12, 150mg, O.jmmol). Reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi, a nakon toga razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 75 mL). Kombinovana organska faza se suši (NaiSO^i) i koncentruje pod vakuumom da se dobije međuproizvod (lOOmg, 53%) kao čvrsta supstanca. m/z (Cl) 577

[M+H]<+>.

Primer 3: (5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetilH.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-l-il)(l,l-đioksidotietan-3-il)metanon

I0121j

[0122]U posudu zapremine 20mL u kojoj se nalazi rastvor oksona (320mg, 0.52mmol) u vodi (2mL) se na 0°C doda (5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormctil)-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H- spiro[azetiđin-3,l'-izobenzofuran]-l-il)(l-oksiđotietan-3-il)metanon iz Primera 2 (lOOmg, 0.17mmol) kao rastvor u metanolu (4mL). Reakcija se meša na 0°C i uz mešanje ostavi da sc zagreje na sobnu temperaturu u toku 2 sata. Nakon toga se reaktivna smeša koncentruje da se ukloni višak MeOH i razblaži sa vodom. Sirovi produkt se ekstrahuje sa CH2CI2(75mL) a organska faza se suši (Na2S04) i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije finalni produkt (16mg, 16%) kao čvrsta supstanca.

'II NMR (CDCb) S ppm: 7.69 (1 H), 7.63-7.60 (3H), 7.49 (1 H). 5.19 (211), 4.61-4.45 (411), 4.36 (2H), 4.24-4.09 (3H). 3.72 (1 H), 3.30 (1 H); m/z (CI) 593 [M+H]<+>.

Izrada 13: Generalno, udvajanje amida može da se izvede paralelnim postupkom

|0123]

[0124]Odgovarajući amin (0.05mmol) se rastvori u DMF (0.5ml); ovo se doda u odgovarajuću kiselinu (O.Immol), a nakon toga se dada rastvor 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijumheksalfuorofosfata u DMF (0.5ml) i trietilamin (0.5mmol). Dobijena smeša se mućka 16 sati na temperaturi sredine. Rastvarač se ukloni destilacijom pod vakuumom a sirovi produkt prečisti preparativnom HPLC. HPLC uslovi: Instrument: Waters Albance 2795 sa ZQ MS-ESI+; Kolona: 4.6 x 100 NXC18, 5u.m; Brzina protoka: 1.0 mL/minut; rastvarač A 0.05% TFA u vodi; rastvarač B ACN; Gradijent: 50 do 95 %B od 0 do 10 minuta; Zapremina injekcije: 2ml; Vreme protoka: 12 minuta; Detekcija: 254 nm i ođgovarjuća masa. Uslovi preparativne HPLC:

Instrument - Waters Autopurifer

Kolona - Gemini-NX 5um,C18, 110A, 100 x 21.1 mm

Protok - 20 mL/minut

MP A - voda sa 0.1 % mravlje kiseline

MP B - Acetonilril sa 0.1 % mravlje kiseline

Gradijent - 60% B do 95% B u 5 minuta, zadržavanje 5 minuta

Zapremina injekcije - 1000 ml

Vreme protoka - 10 minuta

Detektor - PDA (260 nm) i ESI+

Izrada 14: Asimetrično razdvajanje racematnih produkata

[0125]Asimetrično razdvajanje enantiomera racematnih produkata se izvodi na preparativnoj SFC koloni. Prep SFC = Berger Multigram, Kolona = Chiralcel OJ 30x250mm 5um, MP A = C02MP B = 0.1 % TEA u MeOH:CIbCb, Izokratično 23% B, I20bar, lOOmL/minut.

Izrada 15: terc-butil 5'-brom-3'H-spiro[azetidino,l'-izobenzofuran]-l-karboksilal

[0126]

[0127] 4-brom-2-(hlormetil)-l-jodbenzen (500g, 1.509 moles) se rastvori u tetrahidrofuranu (3750mL) i ohladi na -20°C. Doda se /-PrMgCI-LiCl (1.3M rastvor u THF) (1275ml. 1.66 moles) na temperature nižoj od -15°C. Reaktivna smeša se ohladi na -20°C. Doda se terc-butil estar 3-okso-azetidin-l-karboksilne kiseline, (310g, 1.81 moles), kao rastvor u tetrahidrofuranu (750mL). Reakcija se zagreje na sobnu temperaturu u toku 90 minuta i nakon toga meša u toku noći. Doda se 1 M vodeni rastvor limunske kiseline (2L), a nakon toga terc-butilmetiletar (2L). Smeša se mućka. Organska faza se izdvoji, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrira i upari do sušenja da se dobije narandžasto ulje. Ulje se rastvori u EtOH (2.5L) i rastvor razblaži sa vodom (1 L). Smeša se ostavi na sobnoj temperaturi, u toku noći. Dobijeni kristali terc-butil 5'-brom-3TI-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-1-karboksilata se izdvoje filtriranjem pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom na 50°C, da se dobije 290g. 1H NMR (CDCl3)5ppm: 1.49 (9H, s), 4.15 (2H, d), 4.34 (2H, d), 5.11 (2H, s),7.38(2H, m), 7.56(1 H, d).

Izrada 16: terc-butil 5'-acetil-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobcnzofuran]-l-karboksilat

[0128|

10129]U posudi za scintilaciju u kojoj se nalazi 15mL ClOH se dodaju Pd(OAc)2(8.3mg, 0.037mmol) i DPPP (31 mg, 0.073mmol). Reaktivna posuda se prečisti sa azot gasom, zatvori i zagreva 18 sati na 60°C. U ovo sc dodaju terc-butil 5'-brom-3'H-spiro[azetidin-3J '-izobenzofuran]-1-karboksilat (Izrada 15, 250mg, 0.74mmol) i trietilamin (205 mL, l.Smmol)

i smeša se zagreva 5 minuta na 90°C. Nakon toga se doda butil vinil etar (190uL, 1.5mmol) i reakcija se zagreva 4 sata na 90°C u atmosferi azota. Reakcija se ohladi i na sobnoj temperaturi se doda 1.0N rastvor 1IC1 (2mL) i meša 2 sata. Reakcija se neutrališe sa zasićenim NaHCChi ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se suši (Na2S04) i koncentruje pod vakuumom. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom (12g Redi-Sep kolona) uz eluiranje od 100% heksani do 35:65 EtOAc:heksani da sc dobije međuproizvod (172mg, 77%) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (CDCI3) 6 ppm: 8.01 (1 H), 7.83 (1 H), 7.58(1 H), 5.17 (2H) 4.35 (2H), 4.16 (2M), 2.64 (3H), 1.51 (9H); m/z (CI) 204 [M+II-100T".

Izrada 17: 1-(4-hIor-3,5-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanon

[0130]

[0131]5-brom-2-hIor-l,3-difluorbcnzcn (2000 mg, 8.2 mmol) u THF se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi N2i u toku približno 1 minut sc dodaje izopropilmagnezijum hlorid/LiCl reagens (1310 mg, 9.02 mmol. 6.94 mL) - uočava se veoma blaga egzotermna reakcija do~30°C. Reakcija se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, nakon toga se u toku približno 1 minut dodaje metil trifluoracetal (1580 mg, 12.3 mmol, 1.24 mL) - blaga egzotermna reakcija do~40°C. Rastvarači se upare pod sniženim pritiskom da se dobije traženi produkt. 'H NMR (CDCI3) 5 ppm: 8.05 (s, 211).

Izrada 18: terc-butil 5,-(3-(3,5-dihlor-4-nuororenil)-4.4?4-trinuorbut-2-enoil)-3,H-spiro[azetidin-3.1'-izobenzofuran]-l -karboksilat

[01321

[0133]]-(3,5-dihlor-4-fiuorofenil)-2,2,2-trifluoretanon (Izrada 17. 59.4g, 227 mmols) i terc-butil 5'-acetil-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-karboksilat (Izrada 16, 60.Og, 198 mmols) se izmešaju u smiši 1:1 toluena i trifluormetilbenzena (250ml) u boci sa tri grla zaprem ine 1 L. U jedno grlo se stavi mod i fi kovani skraćeni deo Dean-Stark-ove glave sa kondenzatorom na vrhu a kroz drugo grlo se veoma sporo ubacuje azot (ubacivanje azota se prekida sa početkom reakcije). Reakcija se zagreva na 110°C. Početni material sc brzo rastvori a nakon toga se doda CS2CO3(5g, 16 mmol). Uočava sc intenzivna efervescencija i nastavlja se protok azota. Reakcija se meša 1 sat, i ukoliko je potrebno, isprazni se Dean-Stark rezervoar. HPLC-MS pokazuje približno 75% progresa. U sirovu smešu se doda još lg C.S2CO3i reakcija se mesa još 1 sat. HPLC-MS pokazuje >95% konverzije. Sirova reakcija se nakon toga sipa u 500mL TBME i filtrira kroz pogaču silika gela promera 2". Rastvarači se uklone pod vakuumom a dobij ena smeđa guma se ponovo rastvori u 1:1 smeši TBME:heksani, filtrira kroz pogaču silika gela promera 5" i eluira sa 2L istog rastvora. Organski slojevi se koncentruju do sušenja. Čvrste čestice se rastvore u 95:5 smeši topli heptan:TBME (približno 250ml). Rastvor se nakon toga polako, uz mešanje, ohladi na 0°C i zasejc sa čvrstim česticama iz prethodne serije. Nakon 30 minuta se formira bež čvrsta supstanca. Suspenzija se ostavi 2 sata uz mešanje na 0°C. Bledo bež čvrste čestice se izdvoje filtriranjem (90g, 83% prinos), a pomoću HPLC je pokazana čistoća >99% i odnos dvostruko vezanih izomera 85:15. Preostala osnovna lečnost se koncentruje do konzistencije ulja (približno 30g) i prečisti na kertridžu silika gela (400g, 10-100% TBME u heksanima preko

12CV, lOOml/minut,~254nm). Izdvoji se dodatnih 13g materijala. Postupak analize: Xbridge fenil kolona (250mmx3.0mm); 70% do 100% u toku 25 minuta, metanol sa 0.1 % TFA u vodi sa 0.1 % TFA.~254nm: 16.019 minuta (84.5% glavni izomer) i 16.439 minuta (14.9%, manji

izomer). LC-MS postupak: Xbridge C18 kolona; 90% do 100% Acetonitril/Metanol 1:1 sa vodom; [546J Ms"~4.970 minuta,~254nm (pojedinačni pik).

Izrada 19: Asimetrični-terc-butil 5'-(5-(3,5-dihIor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3.r-izobenzofuranJ-l-karboksilat

[0134]

[0135] Rastvor (Z)-terc-butil 5,-(3-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-4!4,4-trifluorbut-2-enoil)-3,H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-karboksilata (Izrada 18, 1.0 g, 1.83 mmol) u dihlorelanu (8mL) se ohladi na -2°C. Doda se katalizator, (2S)-1-(acridin-9-ilmetil)-2-((R)-hidroksi(6-metoksihinolin-4-il)metil)-5-vinilhinuklidin-l-ium bromid (180mg, 0.37mmol) i mesa da se rastvori. U posebnu bocu se dodaju 10N vodeni rastvor natrij um hidroksida (0.42mL) ohlađen na 5°C i 50 mt% vodeni rastvor hiđroksi I amina (254mg, 3.84mmoi) i smeša meša 10 minuta. Ovaj bazni rastvor se odjedanput doda u reaktivni rastvor. Dobijeni rastvor se meša 1 sat na

0°C. Reaktivna smeša se ispere sa vodom (2xl0mL). Rastvor se koncentruje do zapremine od 3M1, nakon toga se doda 15mL metil terc-butil etra i heterogena smeša se mesa 15 minuta na temperaturu sredine. Istaloženi katalizator sc ukloni filtriranjem. U ovom trenutku, organski rastvor sadrži 90:10 smeŠu izoksazolin enantiomera. Organska faza se koncentruje do zapremine od 3mL a produkt se ostavi da polako kristališe na temperaturi sredine i nakon toga ohladi na 0°C. Produkt se izdvoji filtriranjem da sc dobije 910mg (89%) belih kristala. Kristalizacijom se generalno dobija enantiomerno povećanje tako daje procenat aktivnog izomera >95%. Asimetrična LC: Chiralpak AD 250x3.0mm kolona, 70:30 heksametanol (0.2% dietilamin), l.OmL/minut, 260nm detekcija. Vreme retencije: 5.4 minuta i 12.4 minula.

'H NMR. 600MHz (CDCh) 8 ppm: 7.70 (đ. 1 H). 7.60 (m, 411). 5.18 (s, 211), 4.36 (d. 2H), 4.15 (m, 3H), 3.72 (d, 1 H), 1.55 (s, 9H). m/z 462 ([M+H]-Boc). Zvezdica (<*>) označava asimetrični centar.

Izrada 20: Asimetrični - 5'-(5-(3,5-đihlor-4-fluoroefnil)-5-(trifluomietil)-4,5-dihidroizoksazol-3-i3)-3'H-spiro[azetidin-3.1'-izobenzofuran] hidrohlorid

[0136]

[0137]Asimetrični-terc-butil 5'-(5-(3,5-dihlor-4-fIuorofenil)-5-(lrifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'll-spiro[azetiđin-3.1-izobenzofuran]-1-karboksilat (Izrada 19, l.lg, 2.0mmol) se rastvori u metanolu (50 mL). Doda se metanolni rastvor HC1 (5mL 1.25M rastvor) i reakcija se zagreva 18 sati na 65°C. Reakcija se ohladi i koncentruje pod vakuumom da se dobije međuproizvod (980mg, 100%) kao čvrsta supstanca. 'H NMR, 300MIlz ( dc-DMSO) 5 ppm: 9.86 (1 U), 9.45 (1 H), 8.14 (1 H), 7.82 (3H), 7.70 (1 H), 5.15 (2H), 4.41-4.30 (6H); m/z (CI) 461 [M+H] (slobodni amin). Zvezdica (<*>) označava asimetrični centar.

Izrada 21: AsimetriČni-5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetiđin-3,1 '-izobenzofuran] paratoluen sulfonat

[53]

[0139]AsimetriČni-/erc-butil 5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetiI)-4,5-dihiđroizoksazoI-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l -karboksilat (Izrada 19, 162g, 289mmoI) se rastvori u etanolu (1800 mL) i vodi (200 mL). Doda se p-toluenesulfonska kiselina monohidrat (113 g, 577 mmol) i rastvor se zagreva 3 sata na 75°C. Reakcija se ohladi na 20°C i filtrira da se izdvoji produkt. Produkt se suši da se dobije 167.4g (92%) belog praška. 'II NMR. 600MHz (oVDMSO) 5 ppm: 8.98 (br s, 2H), 7.92 (d, 1 H), 7.80 (m, 3H), 7.70 (s, 1 H). 7.50 (d, 2H), 7.15 (d. 2H), 5.15 (s, 211), 4.40 (m, 6H), 2.25 (s, 3H); m/z (CI) 461 [M+Il] (slobodni amin). Zvezdica (<*>) označava asimetrični centar.

Primer 4: Asimetrični-1 -(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormclil)-4,5-đihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3.1 '-izobenzofuran] -l-il)-2-(meti]tio)etanon

[01401

(0141]U rastvor 2-(metiltio)sirćetne kiseline (210mg, 2.0mmol) u DMF (I5mL) se doda CDI (390mg, 2.3mmoI). Reakcija se meša 1 5 minuta na sobnoj temperaturi a nakon toga se dodaju TEA (1.4mL, 9.7mmol) i asimetrični - 5'-(5-(3.5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifiuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran] hidrohlorid (Izrada 20, 970mg, 2.0mmol). Reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi, nakon toga razblaži sa 0.1 N NaOH i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 75 mL). Kombinovana organska faza se suši (Na2S04) i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom (40g silika gel kolona) uz eluiranje od 100% heksani do 40:60 EtOAc:heksani da se dobije traženi produkt (772mg, 72%) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (CDCb) 8 ppm: 7.68 (1 II), 7.60 (3H). 7.54 (1 H), 5.18 (2H), 4.64 (1 H), 4.45 (2H), 4.32(1 11)4.11 (III), 3.72(1 II), 3.15 (2H), 2.30 (3 H); m/z (CI) 549 [M+H]'. Zvezdica (<*>) označava asimetrični centar.

Primer 5: Asimetrični-1-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-lfuorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazoI-3-il)-3'I I-spiro[azctidin-3,l -izobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanon - smeša điastereomera sulfoksida

[0142]

[0143]U bocu u kojoj se nalazi 18mL vode se na 0°C doda natrij um perjodat (3 45 mg. 1.6mmol). Nakon toga se uz mešanje doda rastvor asimetričnog-1 -(5'-(5-(3.5-dihIor-4-fluorofenil)-5-(trilfuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'II-spiro[azetidin-3.r-izobenzofuran]-l-il)-2-(mctiltio)etanona (Primer 4, 770mg, 1.4mmol) u metanolu (30mL). Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Nakon toga, reakcija sc razblaži sa vodom (lOOmL) a sirovi produkt se ekstrahuje sa CH2Cb (2 x 75mL). Kombinovana organska faza sc suši (Na2S04) i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom (40g silika gel kolona) uz eluiranje od 100% heksani do 90:10 CH2Cl2:MeOH da se dobije produkt (658mg, 83%) kao smeša diastereomera.<!>H NMR (CDCb) 5 ppm: 7.72-7.60 (5H), 5.18 (2H), 4.69-4.62 (211), 4.48-4.38 (2H), 4.10 (1 H) 3.86-3.33 (3H), 2.87-2.83 (3H); m/z (CI) 565 [M+II]<+.>Zvezdica (<*>) označava asimetrični centar.

Primer 6: Asimetrični-1-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(lrifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'M-spiro[azetidin-3.r-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanon

[0144]

[0145] So asimetričnog -5,-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihiđroisoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobcnzofurana] i p-toluensulfonske kiseline (Izrada 21,157 g, 248 mmol) se meša kao suspenzija u metil terc-butil etru (700mL), na temperaturi sredine. U ovo se doda 0.5N vodeni rastvor natrij um hidroksida (600mL, 300mmol) i smeša se meša 15 minuta za koje vreme se jasno izdvoje dva sloja. Vodeni sloj se izdvoji a organski se ispere sa zasićenim slanim rastvorom (200mL) i suši sa natrijum sulfatom (5gm). Organska faza se filtrira da se uklone vrste čestice.

[0146]U posebnoj boci se 43.2g (297mmol) 2-methansulfoniIsirćetne kiseline rastvori u DMF (300mL) na temperaturi sredine. U rastvor se. u toku 15 minuta, u porcijama dodaje karbonildiimidazol (45.1gm, 271 mmol) uz kontrolu stvaranja penc. Nakon dodavanja, rastvor se meša 15 minuta na temperaturi sredine. U ovu reakciju se u jednoj porciji doda prethodni eteralni rastvor amina. Dobijeni rastvor se meša na temperaturu sredine 30 minuta. Doda se voda (SOOmL) da se neutrališe reakcija. Nakon dva minuta mešanja, vodeni sloj se odvoji i ukloni. Organski sloj se mesa jedan sat na temperaturi sredine. U toku ovog vremena, racemal precipitira iz reaktivne smeše. Smeša se nakon toga filtrira kroz filter ploču (Celite 545) da se ukloni racematni materijal. Preostali sulfonamid u rastvoru je veći od 99% pojedinačnog izomera. Organski rastvor se ispere dva puta sa vodom (2x1 L) i koncentruje do beličaste čvrste supstance (138.2gm, 96%). Zaostala boja može da se ukloni rastvaranjem materijala u ctanolu, mešanjem sa 10 mt% drvenog uglja (Darco G-60), filtriranjem i koncentrovanjem do čvrste supstance.

[0147]Asimetrična HPLC enantiomera sulfonamida: Chiralpak IA kolona (250x3.Omm), izokratik 50/50 metil terc-butil etar/ etanol sa 0.2% dietilamina, brzina protoka 1 .OmL/minul. detekcija na 260nm. Vreme retencije: 8.5 minuta (produkt aktivnog izomera), 16.5 minuta (produkt inaktivnog manjeg izomera). Izolovana čvrsta supstanca je 99% aktivni izomer i 1% ili manje inaktivni izomer. Naknadno enantiomerno obogaćivanje može da se postigne mešanjem u MTBE (na primer) i filtriranjem bilo kojih Čvrstih čestica koje se formiraju. Produkt je identičan sa prvim eluiranim enantiomerom racemata pod uslovima preparativne asimetrične SFC opisane u Izradi 14.<l>HNMR, 600MHz (de-DMSO): 7.88 (d. 2H). 7.82 (d, 1 II), 7.73 (m, 211), 5.18 (s, 211), 4.62 (dd, 211), 4.42 (dd, 2H), 4.28 (m, 4H), 3.20 (s, 3H);

m/z(CI) 582 [M+H]. Zvezdica (<*>) označava asimetrični centar.

[0148]Naredni uslovi hromalografije se upotrebljavaju za dobijanje navedenih vremena retencije za sintezu jedinjenja iz Tabela 1 i 2.

Standard uslovi

[0149]Instrument - Waters Alliance 2795 sa ZQ MS ESI+ Kolona - Gcmini-NX 5mm, C18. 11OA. 100 x 4.6 mm Protok - 1 mL/minut

MP A - voda sa 0.1 % mravlje kiseline

MP B - Acetonitril sa 0.1 % mravlje kiseline

Gradijent - 50% B do 95% B u 5 minuta, zadržavanje 5 minuta Zapremina injekcije - 2 u.1

Vreme protoka -10 minuta

Detektor - PDA (260 nm) i ESI+

[0150]Po postupcima koji su ovde opisani, iz Formule 1.2a se izrađuju Primeri spirocikličnog etra dati u Tabeli 1.

[01511Primeri iz Tabele 1 su imenovani po ChemBioDravv Ultra 12.0 ChemBioOffice 2010 i uključuju: l-fS'-fS-fS^-dihlor^-fluorofeniO-S-ttrifluormctiO^J-dihidroizoksazol^-iO-S'H-spiro[azefiđin-3,1 -izobenzofuran]-1 -il)-2-metilpropan-1 -on (29); l^S'-tS^S^-dihloM-fluorofeniO-S-ttrifluormetilj^^-dihidroizoksazol-a-iO-S'H-spiro[azctidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)-2-hidroksietanon (30); ciklobuti](5'-(5-(3,5-dihlor-4-nuorofenil)-5-(trifIuormelil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3,H-spiro[azetidin-3, r-izobenzofuran]-l-il)metanon (31); (5,-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifiuormetil)-4,5-dihidroizoksazo3-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-l-il)(l-hidroksicik!opropiI)meianon (32); N-(2-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trinuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3,H-spiro[azetidin-3,l -izobenzofuran]-l-il)-2-oksoetil)formamid (33); l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3,H-spirofazctidin-3,1 '-izobenzofuran]-l-il)etanon (34); l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-1 -il)propan-1 -on (35); 1- (5,-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trinuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)-2-hidroksi-2-mctilpropan-l-on (36); 2- ciklo<p>ro<p>iI-l-(<5>'-(5-(3,5-dihlor-4-<f>luorofenil)-5-(trifluormetiI)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3J-izobenzofuran]-l-il)elanon (37); l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trinuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l -izobenzofuran]-l-iI)-2,2-dimetilpropan-l-on (38); (5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trilfuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3.1'-izobenzofuran]-l-il)(l-(trifIuormetil)cikIopropil)-metanon (39); l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trinuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3<r>H-spiro[azetidin-3.1 '-izobenzofuran]-1 -il)-3-hidroksi-2-metilpropan-l -on (40); l-(5'-(5-(3;5-dihIor-4-fluororenil)-5-(lriflLiormetil)-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'n-spiro[azelidin-3,1 '-izobenzofuranj-1 -il)-2-(3-mctil-l 11-pirazol-l -il)etanon (41); l.(5<L>(5.(3!5.dihloi--4-fluorofenil)-5-(trifluormetii)-4,5-dihidroizoksazol-341)-3,H-spiro [azetidin-3,1-izobenzofuran]-!-i 1)-3-metilbutan-1 -on (42); l-(5H5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)-2-(lH-pirazol-l-il)etanon (43); l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-f]uorofeni])-5-(trinuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 -izobenzofuran]-1 -il)-3-hidroksibutan-1 -on (44); ciklopropil(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l -izobenzofuran]-!-il)metanon (45); l.(5^(5-(3i5-dihlor-4-iluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoLsazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-1 -il)butan-1 -on (46); (5'-(5-(3,5-dihlor-4-ftuorofenil)-5-(trinuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3.1 '-izobenzofuran]-l-il)(tietan-3-il)metanon (47); 1- (5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trinuormetil)-4,5-đihidroizoksazol-3-il)-3,H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanon (48); Asimetrični -1 -(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluonTietil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l -izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanon (48a,b); Asimetrični-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fiuorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobcnzofuran]-l-il)Cl,l-dioksidotietan-3-il)metanon (49a); 2- (metilsulfonil)-l-(5'-(5-(3,4,5-trihlorfenil)-5-(trifJuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-1 -il)etanon (50); l-(5'-(5-(3,5-dihlorfenil)-5-(trifluornietil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 -izobenzofuran]-1-il)-2-(mctilsulfonil)etanon (51); l-(5'-(5-(3-hIor-5-(triftuormetil)fenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 -izobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanon (52); l-(5'-(5-(3,4-dihlor-5-(trinuormetiI)fcnil)-5-(trifiuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-ii)-3'H-spiro[azetidin-3<J->izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)-etanon (53); l.(5'-(5_(4.brom-3,5-đihlorfcnil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazoI-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)ctanon (54); l-(5'-(5-(3,5-bis(trinuormetil)fenil)-5-(trifluormetil)-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3.1 -izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanon (55); l-(5'-(5-(3-brom-5-hlorfeni])-5-(trifluormctil)-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spirotazetidin-SJ'-izobcnzoiiiranl-l-iO^-fmetilsulfoniOetanon (56); l-(5X5-(4-hlor-3,5-bis(trifluorm^^ spiro[azetidin-3,l -izobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanon (57); l-(5,-(5-(3-hlor-5-fluorofenil)-5-(lrinuormelil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro|azeudin-3,l-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanon (58);

1- (5'-(5-(3-hlor-4-nuorofenil)-5-(lrifiuormetil)-4,5-dihiđroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanon (59); i 2- (metilsulfonil)-l-(5'-(5-(trifluormetil)-5-(3-(trifluormetil)fenil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3. 1 '-izobenzofuran]-1 -il)etanon (60).

[0152]Dodatni NMR rezultati su dobijeni za specifične Primere u Tabeli 2.

BIOLOŠKA ISPITIVANJA

[0153]Biološka aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska može da se testira na larvama krpelja tvrdog oklopa, larvama krpelja mekog oklopa, buvama i stočnim muvama, po test postupcima koji su niže opisani.

Ispitivanje odraslih huva( Ctenocephalides felis )hranjenih preko membrane

[0154]Jedinjenja Formule (1) se rastvore u DMSO i alikvote dodaju u citrisanu krv govečela u Petri šolji pokrivenoj membranom i prethodno zagrejanoj na 37°C. Epruvete za hranjenje u kojima sc nalazi približno 30-35 odraslih buva se stave na Petri šolje. Buve se ostave da se hrane približno 2 sata. Buve se posmatraju u toku približno 2 i 24 sata da se uoči paraliza i/ili smrt. Konačni rezultati su zabclcženi kao letalna doza 80% (LD<80>) u ug/mL. U ovom ispitivanju, Primeri 1-3,6, 29-30, 35, 37, 42-43, 45-46, 48, 49a, 52 i 54-60 su imali LD<80>< 1 pg/mL; a Primeri 5, 36, 48b, 51 i 53 su imali LD<80>< 3 ug/mL.

Ispitivanje krpeljamekog oklopa ( Ornithidorus titricata )hranjenih krvlju

[0155]Fedinjenja Formule (1) se rastvore u đimetilsulfoksidu (DMSO) i u alikvotama dodaju u citrisanu krv govečeta u Petri šolji prekrivenoj membranom. Petri šolja se stavi na zagrejanu tacnu. Približno 5 krpelja u nimfa fazi se stavi na membranu, pokrije i ostavi da se hrani. Hranjeni krpelji se uklone i prenesu u Petri šolju sa peskom. Hranjeni krpelji se posmatraju u toku približno 24, 48 i 72 sata da se uoči paraliza i/ili smrt. Konačni rezultati su zabeleženi kaoED<100>i/ili LD<100>u pg/mL. Pozitivna kontrola je bila fipronil a DMSO se koristio kao negativna kontrola. U ovom ispitivanju, Primeri 3, 6, 29, 35, 49a i 51-59 su imali LD<100>< 0.01 ug/mL; a Primeri 1, 30, 36-37, 42-43, 45-46, 48, 50 i 60 su imali LD<100>< 0.03 ug/mL.

Ispitivanja hranjenih stočnih muva( Haematobia irrilans )

[0156]Jedinjenja Formule (1) se rastvore u DMSO i u alikvotama sc dodaju u citrisanu krv govečela u Petri šolji prekrivenoj membranom. Približno deset stočnih muva se nanese na svaku Petri šolju i pokrije. Muve se nakon toga ostave da se hrane na ćelijama tretirane krvi. Muve sc drže na približno 80°F sa minimum 50% relativne vlažnosti. Muve se ispituju na paralizu i smrtnost u toku približno 2 i 24 sala. Konačni rezultati su zabeleženi kao letalna doza 90% (LD<90>) u ug/mL. U ovom ispitivanju, Primeri 6. 35. 37 i 49a su imali LD<90><0.3 ug/mL; Primeri 29, 30, 45, 46 i 48 su imali LD'<X>) <1 ug/mL; a Primeri 1, 3, 42 i 43 su imali LD90<3 ug/mL.

Claims (19)

1. Jedinjenje Formule (1) naznačeno time što Xje-0-i Wje-CFh- grupa; R<la>, R<lb>i R,<c>su svaki nezavisno vodonik, halo ili Ci-C&haloalkil grupa; R3 je Ci-Cfihaloalkil grupa; R4je-C(0)R5 grupa; R5 je Ci-C(,alkil, Co-CealkilCa-Cćcikloalkil, Co-Cealkilheteroaril ili Co-Cf,alkilheterociklil grupa; pri čemu svaki od R<5>Ci-Cćalkil ili Co-C^alkilCi-Cecikloalkil radikala može opciono i nezavisno da bude supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od cijano, halo, hidroksil, okso, Ci-Cćalkoksi, O-Cehaioalkoksi, O-Cćlialoalkil, Ci-Cealkil, hidroksiiCi-C6alkil-, -S(0)pR<c>, -SH, -S(0)pNR<a>R<b>. -NR<a>R<b>, -NR<a>C(0)R<b>, -SC(0)R, -SCN ili -C(0)NR<a>R<b>grupe; i pri čemu svaki od R<5>Co-Cealkilheteroaril ili Co-C6alkilhelerociklil radikala može da bude dalje opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od cijano, halo, okso, =S, =NR<7>, hiđroksi, Ci-C6alkoksi, Ci-Cealkil, Ci-C6haloalkil, hidroksiCi-C6alkil-, -SH, -S(0)pR i Ci-C(,haloalkoksi grupe; R7 je vodonik, O-Cćalkil, hiđroksi, cijano, nitro, -S(0)pR<c>ili O-Ccalkoksi grupa; R je Ci-C&alkil ili C3-C6cikloalkil grupa opciono supstituisana sa najmanje jednim halo supstituentom; R<a>je vodonik, O-Cćalkil ili Co-C3alkilCYC6cikloa]ki] grupa; pri čemu je alkil i alkilcikloalkil grupa opciono supstituisana sa cijano grupom ili najmanje jednim halo supstituentom; Rb je vodonik, Ci-Caalkil, C3-C6cikloalkiI. Co-C3alkilfenil, Co-C3alkilheteroaril ili Co-C^alkilheterociklil grupa, svaka opciono supstituisana, gde je to hemijski moguće, sa najmanje jednim supstituentom izabranim od hiđroksi, cijano, halo ili -S(0)pR grupe: Rc je Ci-C(,alkil, O-Cćhaloalkil, Ci-C6haIoalkilC3-C6cikloalkil, Co-C3alkilC3-alkil, Co-C3alkilfenil, Co-C3alkilheteroari] ili Co-Cialkilheterociklil grupa svaka opciono supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od cijano, halo, hiđroksi, okso, Ci-Cćalkoksi, Ci-C6haIoalkoksi, Ci-Cehaloalkil, -S(0)pR, -SH, -S(0)pNR<a>R<b>.-NR<a>R<h>, -NR<a>C(0)R<h>, -SC(0)R, -SCN ili -C(0)NR<a>R<b>grupe; p je ceo broj 0, 1 ili 2; i n je ceo broj 0; njegovi stereoizomeri i njegove veterinarski prihvatljive soli.

2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahlevorn , naznačeno time sto je R<3>je -CF3grupa; njegovi stereoizomeri i njihove veterinarski prihvatljive soli.

3. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je izabrano iz grupe koja sadrži: l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-nuorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-đihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobcnzofuran]-l-il)-2-((trifluormelil)tio)etanon; (5'-(5-(3,5-đihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3, -izobenzofuran]-1-i l)(l-oksidotietan-3-il)metanon; (5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'II-spiro|azetidin-3,l '-izobenzofuran]-l-iI)(l ,l-dioksidotietan-3-il)metanon; l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trilfuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-l-il)-2-(metiltio)etanon; (R)-l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofeni])-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetiđin-3,r-izobenzofuran]-l-il)-2-(metiltio)ctanon; (S)-l-f5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro [azetidin-3,1 '-izobenzofuran] -1 -il)-2-(metiltio)etanon; l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4.5-dihidroizoksazol-3-iI)-3'H-spiro [azetidin-3, r-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanon: (R)-l-(5'-(5-(3,5-đihlor-4-fluorofenil)-5-(trifiuormetil)-4,5-dihidroizok spiro [azetidin-3, l'-izo benzofuran]-1 -il)-2-(melilsulfoniI)etanon; (S)-l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro [azetidin-3,1'-izobenzofuran]-l-i])-2-(metilsulfoniI)etanon; l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(lrilluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-ir)-3'H-spiro[azetidin-3, l'-izo benzofuran]-l-il)-2-(mctilsu]fonil)etanon; (R).l.(5'.(5.(3,5.dihlor-4-nuorofenil)-5-(trifluormetii)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsu]fonil)etanon; (S)-l-(5'-(5-(3,5-dihior-4-fluorofenil)-5-{trifluormetiI)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro [azetidin-3,1 -izobenzofuran] -l-il)-2-(metilsu!fonil)etanon; l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormctil)-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro [azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-1-il)-2-metilpropan-l -on; l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trilfuorrnetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'Il-spiro [azetidin-3,1 -izobenzofuran]-1 -il)-2-hidroksietanon; ciklobutil(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'Il-spiro [azetidin-3,1 '-izobenzofuran] -1 -il)metanon; (5'-(5-(3,5-dihlor-4-f1uorofcnil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro [azetidin-3,1 '-izobenzofuran] -l-il)(l-hidroksiciklopropil)metanon; N-(2-(5'-(5-(3,5-đihlor-4-fluorofenil)-5-(trilfuoi-metil)-4,5-dihidi-oizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azelidin-3,1 -izobenzofuran]-1 -il)-2-oksoetil)formamid; l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trilfuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-<3>'H-spiro [azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-l-il)etanon; l.(5<L>(5_(3?5_dihIor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 -izobenzofuran] -1 -il)propan-1 -on; 1- (5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(triniiormeti])-4,5-dihiđroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-l-il)-2-hidroksi-2-metilpropan-l-on; 2- ciklopropil-l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-iI)-3'H-spiro [azetidin-3,1 -izobenzofuran]-l-il)etanon; l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trinuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro [azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-l-il)-2.2-dimetilpropan-l-on; (5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifiuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'I-I-spiro [azetidin-3,1 -izobenzofuran]-l-il)(l -(trifluormetil)ciklopropil)-metanon; l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluoro spiro[ azetidin-3,1 -izobenzofuran] -l-il)-3-hidroksi-2-metilpropan-l -on; l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifiuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-ii)-3'H-spiro[azetidin-3,l '-izobenzofuran]-1 -il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)etanon; l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trif]uormetiI)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 -izobenzofuran]-1 -i l)-3 -metilbutan-1 -on; l_(5,.(5.(355.ciihlor-4-fluorofenil)-5-{trifluormetiI)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3,H-spiro [azetidin-3,1 -izobenzofuran]-!-il)-2-(l H-pirazol-l-il)etanon; l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trilfuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3.r-izobenzofuran]-l-il)-3-hidroksibutan-l-on; ciklopropil(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fIuorofenil)-5-(trifluonnelil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spirofazetidin-3,l '-izobenzofuran]-1 -i l)metanon; 1- (5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trilfuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-l-il)butan-l-on; (5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trilfuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-iI)-3'H-spiro [azetidin-3,1 -izobenzofuran]-l-il)(tietan-3-il)melanon; (5'-(5-(3,5-dih]or-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l '-izobenzofuran]-1-i 1)(1 ,l-dioksidotietan-3-il)metanon; (R)-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-1 -il)( 1,1 -dioksidotietan-3-il)melanon; (S)-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofeniI)-5-(trifluormelil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-l-il)(l,l-dioksidotietan-3-il)metanon; 2- (metilsulfonil)-l-(5'-(5-(3,4,5-trihlorfenil)-5-(trifluorrnctil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izo benzofuran]-l-il)etanon; l-(5'-(5-(3,5-dihlorfeniI)-5-(trifluormctil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 -izobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanon; l-(5'-(5-(3-hlor-5-(trifluormetil)fenil)-5-{trinuomielil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanon; l-(5'-(5-(3,4-dihlor-5-(trifluormetil)fenil)-5-(trifluonTietil)-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'II-spiro[azetidin-3,l '-izobenzofuran]-! -il)-2-(metilsulfonil)-etanon; l-(5'-(5-(4-brom-3,5-dihlorfenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro [azetidin-3,1 -izobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanon; l-(5'-(5-(3,5-bis(trifiuorm^ spiro[azetidin-3,l -izobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfoniI)etanon; (R)-l-(5'-(5-(3,5-bis(trifluormetil)fcniI)-5-(trif]uormeti])-4,5-dihidroizoksazo]-3-i])-3'H-spiro [azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfoniI)etanon; (S)-l-(5'-(5-(3,5-bis(trifluormctil)fcni1)-5-(trifluormctil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)ctanon; l-(5'.(5-(3-brom-5-hiorfenil)-5-(trifiuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-i])-3'H-spiro[azelidin-3, l-izobenzofuran]-l-il)-2-{meti]sulfonil)etanon; l-(5'-(5-(4-hlor-3,5-bis(trifluormctil)fenil)-5-(trifiuormetil)-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azctidin-3,l '-izobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanon; l-(5,-(5-(3-hlor-5-lfuorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'l I-spiro[azetiđin-3,l -izobenzofuran]- 1-il)-2-(metilsulfonil)etanon; 1- (5'-(5-(3-hlor-4-lluorofeni])-5-(trinuormelil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro [azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanon; (R)-l-(5'-(5-(3-hlor4-iluorofeni])-5-(trilfuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'II-spiro [azetidin-3,1 -izobenzofuran]-] -il)-2-(metilsulfonil)etanon; (S)-l-(5'-(5-(3-hlor-4-fluorofenil)-5-(trifiuornictil)-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro [azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanon; 2- (metilsulfonil)-l -(5'-(5-(trinuormetil)-5-{3-(trifluorrnetil)fcnil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azctidin-3,l'-izobenzofuran]-l-il)etanon; (R)-2-(metilsulfonil)-l-(5'-(5-(trifluormetil)-5-(3-(trifluorrnetil)fenil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3TI-spiro[azetidin-3, 1 -izobenzofuran]-l-il)etanon; i (S)-2-(metilsulfoni])-l-(5'-(5-(trifluormetil)-5-(3-(trifluormetil)fenil)-4,5-dihidroizoksa 3- il)-3'H-spiro[azetidin-3, r-izobenzofuran]-l-il)etanon ili njihov stereoizomer ili njihovu veterinarski prihvatljivu so.

4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačeno time što je izabrano od: l_(5,.(5.(3!5.ciihlor-4-fluorofenil)-5-(trilfuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-l-il)-2-(metiltio)etanona; (R)-l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofcnil)-5-(trinuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l -izobenzofuran]-l-il)-2-(metiltio)etanona; (S)-l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluoro spiro [azctidin-3,1 -izobenzofuran]-1 -i l)-2-{metiltio)etanona; l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trinuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro [azetidin-3.1 -izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-l-(5'-(5-(3!5-dihior-4-fluorofeniI)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazo]-3-il)-3'H-spiro [azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-3-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (S)-l-(5'-(5-(3.5-dih]or-4-fluorofenil)-5-(tnfluormelil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3, l'-izo benzofuran]-l-il)-2-(mctilsulfonil)etanona; l-(5,-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazo3-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3J -izobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-nuorofenil)-5-(trifluormetiI)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azctidin-3,l'-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (S)-l-(5'-(5-(3.5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4i5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro | azetidin-3,1 -izobenzofuran]-l-il)-2-(mctilsuIfonil)etanona; (5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro [azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-l-il)(l,l-dioksidotietan-3-il)metanona; (R)-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluonrietil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-1 -il)( 1,1 -dioksidotietan-3-il)metanona; (S)-(5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)(l,l-dioksidotietan-3-il)metanona; l-(5'-(5-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-5-(trifIuorrnetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-l-(5'-(5-(3,5-bis(trifluorrnetil)fenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazoi-3-il)-3'H-spiro [azetidin-3,1 -izobenzofuran]- 1-i l)-2-(metiIsulfonil)etanona; (S)-l-(5'-(5-(3,5-bis(trinuormetil)fenil)-5-(trifIuormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l '-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsuIfonil)etanona; l-(5'-(5-(3-hIor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro [azetidin-3,1 '-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-l-(5'-(5-(3-hlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormctil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (S)-l-(5'-(5-(3-hlor-4-fluorofeniI)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro [azetidin-3,1 -izobenzofuran] -l-il)-2-(metilsulfonil)etanona: 2- (metilsulfonil)-l-(5r-(5-(tri^ il)-3'H-spiro[azetidin-3,l -izobenzofuran]-l-il)ctanona; (R)-2-(mctilsulfonil)-l-(5'-(5-(trifluonrietil)-5-{3-(tniluormetil)fenil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'II-spiro[azctidin-3,l -izobenzofuran]-1 -il)etanona; i (S)-2-(metilsulfonil)-l-(5'-(5-(trifluormetil)-5-(3-(trifluormetil)fenil)-4,5-dihidroizoksazol-3- il)-3'II-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuranJ-l-il)etanona ili njihovog stereoizomera ili njihove veterinarski prihvatljive soli.

5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačeno time što je izabrano od: l-(5'-C5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l -izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)etanona i (S)-l-(5'-(5-(3,5-dihlor-4- fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spirofazetidin-3J'-izobenzofuran]-l-il)-2-(metilsulfonil)ctanona.

6. Farmaceutska ili veterinarska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje kako je đefinisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5.

7. Farmaceutska ili veterinarska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačena time Što dalje uključuje veterinarski prihvatljiv ekscipijent. razblaživač ili nosač.

8. Veterinarska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 6 ili 7, naznačena time što dalje uključuje najmanje jedno dodatno veterinarsko sredstvo.

9. Veterinarska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 8. naznačena time što je dodatno veterinarsko sredstvo izabrano iz grupe koja sadrži abamektin, ivermektin, avermektin, moksidektin, emamektin, eprinomektin, selamektin, doramektin, nemadektin, albendazol, kambendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oksfenbendazol, oksibendazol, parbendazol, tetramizol, levamizol, pirantel pamoat, oksantel. morantel, inđoksakarb, klosantel, triklabendazol, klorsulon, refoksanid. niklozamid. prazikvantel, epsiprantel, 2-dezoksoparaherkvamid, piripol, pirafluprol, lufenuron. spiromesifen, tebufenozid, spinosad, spinetoram, imidakloprid, dinotefuran, metaflumizon,libendiamid, hlorantraniliprol, indoksakarb, piridalil, pirimidifcn, pirifluhinazon, milbemicin oksim, milbemicin, demiditraz, amitraz. fipronil. metopren, hidropren, kinopren, permetrin i piretrin ili njihove smeše.

10. Veterinarska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačena time što je dodatno veterinarsko sredstvo izabrano iz grupe koja sadrži moksidektin, pirantel pamoat, milbemicin, milbemicin oksim ili njihove smeše.

11. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim pd patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time Što je za upotrebu u tretmanu parazitnih infekcija ili infestacija kod životinja.

12. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentim zahtevom 11, naznačeno lime što se jedinjenje primenjuje topično, oralno ili subkutano.

13. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što je navedena životinja domaća životinja.

14. Izrada jedinjenja Formule (63) pri čemu R<la>, R<lb>i Rk su svaki nezavisno vodonik, halo ili Ci-Cshaloalkil grupa; R5 je Ci-C6alkil, Co-C6alkilC3-C6cikloalkil, Co-C6alkiiheteroaril ili Co-C6alkilhctcrociklil grupa; R7 je vodonik, Ci-CV,alkil, hiđroksi, cijano, nitro, -S(0)PR<1:>ili Ci-Cf,alkoksi grupa; R je Ci-C6alkil ili C3-C6cikloalkil grupa opciono supstituisana sa najmanje jednim halo supstituentom: Ra je vodonik, Ci-C&alkil ili Co-C,ialkilC3-C6cikloalkil grupa; pri čemu jc alkil i alkilcikloalkil grupa opciono supstituisana sa cijano grupom ili najmanje jednim halo supstituentom; je vodonik, Ci-CealkiI, CVCćđkloalkil, Co-Csalkilfenil, Co-C3alkilheteroaril ili Co-C3alkilheterociklil grupa, svaka opciono supstituisana, gde jc to hemijski moguće, sa najmanje jednim supstituentom izabranim od hiđroksi. cijano, halo, ili -S(0)PR grupe; Rc je Ci-C6alkil, Ci-Cćhaloalkil, Ci-C(,haloalkilC3-Cf,cikloalkil, Co-C3alkilC3-C6cikloalkil, Co-C3alkilfenil, GrCaalkilheleroaril ili Co-C3alkilheterociklil grupa svaka opciono supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od cijano, halo, hiđroksi, okso, C,-C6alkoksi, C,-C6haloalkoksi, Ci-Cchaloalkil, -S(0)pR, -SH. -S{CJ)pNRaRb, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(0)Rb,-SC(0)R, -SCN ili -C(0)NRaRb grupe; pri čemu je R<5>Ci-Cćalkil ili Co-C6alkilC3-Cficikloalkil radikal i može opciono i nezavisno da bude supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od cijano, halo. hiđroksi, okso, Ci-Cćalkoksi, G-Crđialoalkoksi, hidroksiCi-Ct,alkil-, Ci-Cćhaloalkil, -S(0)PR<c>, -SH, -S(0)PNR<a>R<b>, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(0)R<b>. -SC(0)R, -SCN ili -C(0)NR<a>R<b>grupe; i pri čemu R<5>Co-Cćalkilhcteroaril ili Co-Cć,alkilheterociklil radikal može da bude dalje opciono supstituisan sa najmanje jednini supstituentom izabranim od cijano, halo. okso, =S, =NR<7>, hiđroksi, Ci-C6alkoksi, Ci-C6aIkiU hidroksiCi-Cftalkil-, Ci-C6haloalkil, -SH, -S(0)pR i Ci-Cćhaloalkoksi grupe: nje ceo broj 0; p je ceo broj 0, 1 ili 2; i <*>označava asimetrični centar, njegove stereoizomere i njegove veterinarski prihvatljive soli, naznačeno time što navedeni proces uključuje, opciono u rastvaraču, a) metalizaciju jodbrombenzil derivata Formule 57 sa Grignard-ovim reagensom ili izmenu halogen-metal sa alkillitijumom i reakciju sa zaštićenim azetidinonom u jednofaznom procesu ili u višefaznom procesu, da se dobije jedinjenje Formule 58, gde je Y<2>brom, hlor, jod, hiđroksi ili sulfonat odlazeća grupa; b) kondenzaciju jedinjenja Formule 58 sa vini! etrom, uz paladijum kao katalizatorom, da se dobije jedinjenje Formule 59. gde jc R<s>Cl-C6alkil grupa; c) kondenzaciju jedinjenja Formule 59 sa supstiluisanim trifluoracetofenonom Formule 56 da se dobije jedinjenje Formule 60; d) dodavanje hidroksiamina u jedinjenje Formule 60 i ciklizaciju u prisustvu asimetričnog katalizatora za bazi kinina da se dobije jedinjenje Formule 61; e) uklanjanje azetidin zaštitne grupe jedinjenja Formula 61 da se dobije jedinjenje Formule 62; i f) udvajanje jedinjenja Formule 62 sa kiselinom ili hloridom kiseline pod standardnim uslovima formiranja amida da se dobije jedinjenje Formule 63

15. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 14, naznačen time što R? Ci-Cftalkil ili Co-C(,alkilC3-C(,cikloalkil radikal može opciono i nezavisno da bude supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halo, hiđroksi, hidroksiCi-C6alkil-, Ci-Cf>haloalkil, Ci-C&alkil ili -SfOjpR^ grupom; i pri čemu R"1 Co-Cćalkilheleroaril ili Co-C6alkilheterociklil radikal može đa bude dalje opciono supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od okso, hiđroksi, hidroksiCi-C6alkil-, C i-Cćalkil ili O-Cehaloalkil grupe; Rc je Ci-Cealkil grupa; nje ceo broj 0; i p je ceo broj 0, 1 ili 2; njegovi stereoizomeri i njegove veterinarski prihvatljive soli.

16. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 15, naznačen time što suR<l>a,Rlbi R<lc>svaki nezavisno vodonik, hlor, fluor, brom ili trifiuormetii grupa; R<5>je metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, ciklopropil ili ciklobutil grupa, pri čemu svaki supstituent može da bude opciono i nezavisno supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od halo. hiđroksi. O-Cshaloalkil. Ci-C6alki1 ili -S(0)pR<c>grupe; ili je R<5>tietanil, pirazolil ili -CFhpirazolil grupa, pri Čemu svaki supstituent može dalje opciono da bude supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od okso ili Ci-Cealkil grupe; i Rc je metil ili etil; njegovi stereoizomeri i njegove veterinarski prihvatljive soli.

17. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 16. naznačen time što su R<la>i R<lc>svaki hlor, Rlb je fluor; R-je -CH2S(0)2CH3grupa; njegovi stereoizomeri i njegove veterinarski prihvatljive soli.

18. Proces u skladu sa patentnim zahtevom 14, naznačen time što uključuje, opciono u rastvaraču, derivat jodbrombcnzila koji je 4-brom-2-(hlormetil)-l-jodbenzcn a zaštićeni azetidinon je terc-butil estar 3-oksoazetidin-l-karboksilne kiseline ili l-benzohidriIazetidin-3-on.

19. Jedinjenje, naznačeno time što jc izabrano iz grupe koja sadrži: terc-butil 5'-brom-3'H-spiro[azetidin-3, '-izobenzofuran]-1-karboksilat; 1 -benzohidril-5'-brom-3'H-spiro[azetidin-3,l -izobenzofuran]; terc-butil 5'-acetil-3'H-spiro[azetidin-3,l '-izobenzofuran]-1 -karboksilat; l-(l-benzohidril-3'H-spiro [azetidin-3. l'-izo benzofuran]-5'-i l)etanon; terc-butil 5'-(3-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-4,4,4-trilfuorbut-2-enoil)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran]-1 -karboksilat; (R)-terc-butil 5'-(5-(3,5-dihlor-4-nuorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 -izobenzofuran]-1 -karboksilat; (S)-terc-butil 5'-(5-(3,5-dihior-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazoi-3-iI)-3'H-spiro [azetidin-3.1 -izobenzofuran]-1 -karboksilat; (E/Z)-l-(l-benzohidril-3'H-spiro[azetidin-3,r-izobenzofuran]-5'-il)-3-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-en-1 -on; terc-butil 5'-(5-(3,5-dihlor-4-lfuorofenil)-5-(trifluomietil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 -izobenzofuran]-1 -karboksilat; (R)-5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,l'-izobenzofuran] para-toluen sulfonat; (S)-5'-(5-(3,5-dihlor-4-fJuorofenil)-5-(trifluormetil)-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetidin-3,1 '-izobenzofuran] para-toluen sulfonat; ]-benzohidril-5'-(5-(3.5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(tri^ 3'H-spiro[azetidin-3.1 '-izobenzofuran]; (R)-l-benzohidril-5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofenil)-5-(trifluormeti])-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetiđin-3J '-izobenzofuran]; (S)-l-benzoliidril-5'-(5-(3,5-dihlor-4-fluorofcni])-5-(trifluormetil)-4.5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro[azetiđin-3,l -izobenzofuran]; i 5'-(5-(3,5-dihlor-4-nuorofenil)-5-(trifluormetil)-4,5-dihidroizoksazol-3-il)-3'H-spiro|azctidin-3,r-izobenzofuran] para-toluen sulfonat ili njegov stereoizomer.