ES2586178T3 - Hidrogeles biocompatibles basados en polisacáridos - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende un polisacárido con al menos un monómero que tiene al menos un grupo hidroxilo sustituido, en la que el grupo hidroxilo sustituido tiene la fórmula (III), y en la que el grado de sustitución de la fórmula (III) en el polisacárido es inferior a 0,2; en la que la fórmula (III) es -O1-C(O)NR7-CH2CH>=CH2 y O1 es el átomo de oxígeno de dicho grupo hidroxilo sustituido y R7 es hidrógeno o alquilo C1-C4.
Description
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En algunas realizaciones, la composición puede administrarse a un sujeto como una composición no reticulada, seguido de reticulación fotoquímica. De esta forma, los hidrogeles pueden moldearse a una forma particular, basándose en la localización de la administración, por ejemplo, en un órgano elegido como diana. La composición no reticulada puede estar reticulada externa o internamente.
En algunas realizaciones, la composición se reticula antes de la administración. La composición reticulada puede formarse en una forma particular, por ejemplo, como estructura ovoide, de esfera, disco, hoja u otra estructura. Las composiciones reticuladas pueden administrarse interna o externamente.
Después de la administración, la proteína, oligonucleótido o agente farmacéutico se libera de la composición reticulada. La velocidad de liberación puede ser estacionaria, es decir, un cierto porcentaje, en peso, durante un periodo de tiempo. En otros casos, una porción de la proteína, oligonucleótido o agente farmacéutico puede ser liberada a una velocidad inicial creciente después de la administración, seguido de una liberación en estado estacionario. En otros casos, la velocidad de liberación puede disminuir con el tiempo después de la administración.
En algunas realizaciones, un cierto porcentaje, en peso, de la proteína, oligonucleótido o agente farmacéutico se libera en un periodo de tiempo dado. Las realizaciones de la invención incluyen métodos para la liberación sostenida de una proteína, oligonucleótido o agente farmacéutico administrando las composiciones descritas previamente. En algunas realizaciones, la proteína, oligonucleótido o agente farmacéutico puede liberarse durante aproximadamente 24 horas o más, aproximadamente 48 horas o más, o aproximadamente 72 horas o más.
Por ejemplo, menos de aproximadamente el 10 %, en peso, de la proteína, oligonucleótido o agente farmacéutico puede liberarse de la composición reticulada en las primeras 24 horas. En diferentes realizaciones, menos de aproximadamente el 30 %, menos de aproximadamente el 20 %, menos de aproximadamente el 10 %, o menos de aproximadamente el 5 % en peso puede liberarse durante las primeras 12 horas, 24 horas o 48 horas. En ciertas circunstancias es ventajosa la liberación de orden cero, en la que el componente adicional se libera en un estado estacionario. En otros casos se desea una liberación sensible a los estímulos temporal. El perfil de liberación puede seleccionarse basándose en la aplicación deseada.
El perfil de liberación puede modificarse cambiando el (los) sustituyente(s) en el polisacárido, o variando la relación entre polisacárido modificado y segundo compuesto reticulable en la composición reticulada, variando los tamaños del polisacárido o segundo compuesto de reticulación, o cambiando el grado de sustitución en el polisacárido. Otros factores tales como el pH también pueden influir en la velocidad de liberación. El perfil de liberación también está influido por la velocidad de degradación de la composición reticulada, que variará de sujeto a sujeto.
Hay dos mecanismos de liberación básicos, difusión, y degradación, y pueden producirse combinaciones de los dos. En el mecanismo de difusión, un mayor grado de hinchamiento hará la difusión más rápida, causando así liberación más rápida. Un hidrogel con estructuras sueltas (es decir, menos reticuladas) también hará la difusión más rápida. Un mayor grado de reticulación produce estructuras densas, con menos difusión. La velocidad de degradación está dominada por los polímeros de degradación. Para el mismo sistema de hidrogel (por ejemplo, Dex-AE/PEGDA), más componente de polímero degradable significa degradación más rápida, y por tanto, liberación más rápida. Por consiguiente, los expertos en la materia serán capaces de modificar la estructura del hidrogel y el polímero para lograr un perfil de liberación deseado.
Preparación
Los polisacáridos descritos anteriormente pueden prepararse según métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el polisacárido sin sustituir que lleva un grupo hidroxilo reactivo puede hacerse reaccionar con un reactivo que lleva un resto reticulable para producir la estructura de fórmula (I). El reactivo puede reaccionar con el grupo hidroxilo libre directamente, o el reactivo o grupo hidroxilo puede activarse para reaccionar con el reactivo. Ejemplos de sustituyentes que pueden reaccionar directamente con el grupo hidroxilo libre para producir la estructura de fórmula
(I) incluyen epóxidos, tales como acrilato de glicidilo y metacrilato de glicidilo; anhídridos, tales como anhídrido maleico, acrílico anhídrido o anhídrido metacrílico; isocianatos, tales como isocianato de alilo; haluros de acilo, tales como cloruro de acriloílo, o cloruro de metacriloílo; haluros de alquilo tales como bromuro de alilo, o acrilato de 2cloroetilo, o metacrilato de 2-cloroetilo. Otros reactivos pueden tener grupos activables, es decir, restos que pueden activarse para reaccionar con el grupo hidroxilo libre. Grupos activables incluyen ácidos carboxílicos, hidróxidos o aminas para formar, por ejemplo, ésteres, éteres, carbonatos o enlaces carbamato (uretano).
El polisacárido puede hacerse reaccionar con un reactivo que lleva un grupo ácido carboxílico o carboxilato libre para formar el sustituyente que tiene la fórmula (II). Por ejemplo, pueden prepararse sustituyentes que tienen un enlace éter con el sacárido a partir de ácidos haloalquilcarboxílicos, tales como ácido cloroacético, ácido 2bromopropiónico, ácido 4-bromobutírico o ácido 5-clorovalérico. Pueden prepararse sustituyentes que tienen un enlace éster, por ejemplo, mediante reacción con un anhídrido cíclico, tal como anhídrido maleico o anhídrido succínico, u otro reactivo carboxilato activado tal como un di-ácido mono-activado. Pueden prepararse sustituyentes que tienen un enlace carbamato, por ejemplo, a partir de reactivos de isocianato que llevan ácido carboxílico, tales como isocianato de glicilo, otros isocianato de aminoácido, o de aminas activadas.
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La primera etapa fue la incorporación de AI en el dextrano (para formar Dex-AI), seguido de acoplamiento adicional de Dex-AI con BEAHB (para formar Dex-AE), AC (para formar Dex-AC) y AM (para formar Dex-AM). Se sintetizó Dex-AI y se caracterizó según métodos publicados (Zhang et al. “Synthesis and Characterization of Biodegradable 5 Hydrophobic-Hydrophilic Hydrogel networks with Controlled Swelling Property”, J. Polym. Sci. Polym. Chem., 2000, vol. 38, pp 2392-2404). Brevemente, se injertó AI sobre dextrano en presencia de catalizador de DBTDL. Primero se disolvió dextrano previamente secado (por ejemplo, 3 g) en DMSO anhidro bajo gas nitrógeno seco. Entonces se inyectó el catalizador de DBTDL (1,01 ml) en la disolución, y se añadió gota a gota AI (1,64 ml) a la disolución anterior. La reacción se llevó a cabo durante cinco horas a 30 ºC. El polímero resultante se precipitó en exceso de
10 isopropanol frío. El producto se purificó adicionalmente por disolución y precipitación en DMSO e isopropanol, respectivamente. Este Dex-AI resultante se dializó entonces (corte de peso molecular [MWCO]: 1000 Da) contra agua destilada durante tres días, se liofilizó durante tres días adicionales y se guardó a 4 ºC en la oscuridad para uso adicional.
Se introdujeron tres moléculas diferentes en Dex-AI. En la preparación de Dex-AE, Dex-AC y Dex-AM, Dex-AI
15 reaccionó con BEAHB, AC y AM, respectivamente. Por ejemplo, se sintetizó Dex-AC en presencia de trietilamina. Se disolvió Dex-AI previamente secado (3,0 g) en DMSO anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. Entonces se inyectó trietilamina (2,6 ml) en la disolución anterior. Mientras tanto, se disolvió AC (1,8 g) en DMSO anhidro y entonces se añadió gota a gota a la disolución anterior. Esta disolución de reacción se agitó durante cinco horas a 30 ºC. El polímero Dex-AC resultante se obtuvo precipitando en alcohol isopropílico frío. El producto se purificó
20 adicionalmente al menos tres veces por disolución y precipitación con DMSO y alcohol isopropílico frío, respectivamente. El Dex-AC resultante se dializó (MWCO: 1000 Da) contra agua destilada durante tres días y se liofilizó durante tres días adicionales. Dex-AE y Dex-AM se prepararon similarmente. También se preparó Dex-AE por Sun et al. (Carbohyd. Polym. 2006, vol. 65, pp. 273-287).
Caracterización química
25 Se caracterizaron dextrano, Dex-AI, Dex-AE, Dex-AM y Dex-AC para su estructura química por FTIR y RMN 1H (Figura 11). Para la caracterización por FTIR, todas las muestras se secaron en una estufa de vacío durante al menos 24 horas, y la recogida se realizó en un Nicolet Magna 560 FTIR (Nicolet, Madison, WI) con un accesorio
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