ES2281368T3 - Derivados de carbamato hidroliticamente degradables de poli(etilenglicol). - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula: en el que: POLY es un polímero no peptídico soluble en agua; L es un grupo de unión hidrolíticamente estable; Ar es un grupo aromático seleccionado del grupo constituido por fenilo, fenilo sustituido, bifenilo, bifenilo sustituido, arilos policíclicos, arilos policíclicos sustituidos, arilos heterocíclicos y arilos heterocíclicos sustituidos, y X es un grupo de activación que puede reaccionar con un grupo amino de un agente biológicamente activo para formar un enlace carbamato.

Description

Derivados de carbamato hidrolíticamente degradables de poli(etilenglicol).
Campo de la invención
Esta invención se refiere a derivados hidrolizables de poli(etilenglicol) útiles como profármacos y como componentes degradables de polímeros reticulados.
Antecedentes de la invención
La unión covalente del polímero hidrófilo poli(etilenglicol), comúnmente denominado PEG, a agentes y superficies biológicamente activos tiene importantes aplicaciones en biotecnología y medicina.
El PEG es generalmente soluble en agua y muchos disolventes orgánicos. El PEG también es sustancialmente no tóxico y normalmente no provoca ninguna respuesta inmune significativa en animales. Si el PEG se une químicamente a un compuesto insoluble en agua, el conjugado resultante es generalmente soluble en agua, además de en muchos disolventes orgánicos. Si el agente al que se une el PEG es biológicamente activo, tal como un fármaco, la actividad del agente puede mantenerse después de la unión al PEG y el conjugado presenta generalmente una farmacocinética alterada.
El enfoque de profármaco, en el que los fármacos se liberan mediante degradación de agentes más complejos (profármacos) en condiciones fisiológicas, es un componente poderoso del suministro de fármacos. Véase RB. Greenwald, Exp. Opin. Ther. Patents, 7(6):601-609 (1997). Los profármacos pueden formarse, por ejemplo, mediante unión de PEG a fármacos usando enlaces que pueden degradarse en condiciones fisiológicas.
Sin embargo, no todos los enlaces son fácilmente degradables y útiles en aplicaciones de profármacos. En general, los enlaces éster, formados mediante reacciones de condensación entre ácidos carboxílicos de PEG o ácidos carboxílicos de PEG activados y grupos alcohol en fármacos, se hidrolizan en condiciones fisiológicas para liberar el fármaco. Por ejemplo, en la publicación PCT número WO96/23794 se describe que el paclitaxel puede unirse a PEG usando enlaces éster y el paclitaxel unido puede liberarse en suero mediante hidrólisis. También se ha demostrado la actividad antimalárica de la dihidroartemisinina unida a PEG a través de un enlace éster hidrolizable. Bentley y col., Polymer Preprints, 38(1):584 (1997).
Los enlaces amida y carbamato convencionales, formados con grupos amino en fármacos, son generalmente estables y no se hidrolizan para liberar un fármaco libre en el transcurso del tiempo suficientemente corto que se requiere en aplicaciones prácticas. Véase, por ejemplo, Zalipsky, Advanced Drug Delivery Reviews, 16:157-182 (1995); Zalipsky y col., Eur. Polym. J., 19:1177-1183 (1983). Por ejemplo, se ha demostrado que los enlaces carbamato entre PEG y una proteína en un conjugado son estables a una variedad de condiciones fisiológicas. Larwood y Szoka, J. Labeled Compd. Radiopharm. 21:603 (1984). Se han unido muchos fármacos útiles que incluyen péptidos, proteínas y pequeños agentes que tienen grupos amina a PEG a través de enlaces amida y carbamato no hidrolizables. El PEG también puede unirse a grupos amina en fármacos a través de aminación reductora con aldehídos de PEG y el enlace amina resultante es no degradable in vivo.
Debido a que muchos fármacos tales como proteínas tienen grupos amina que están fácilmente disponibles para la reacción para formar enlaces, puede desearse hacer tales enlaces hidrolíticamente degradables de manera que proteínas libres u otros agentes que contienen amina puedan liberarse de los profármacos a una velocidad controlada in vivo. Las iminas, o bases de Schiff, ofrecen un posible enfoque ya que se hidrolizan para generar la amina libre y un
aldehído:
RCH=NR' + H_{2}O \rightleftarrows RCH=O + R'NH_{2}
en la que R' es un fármaco u otro agente que lleva un grupo amino. Este enfoque se ha usado para unir doxorrubicina a PEG con liberación del fármaco que se produce mediante hidrólisis del enlace imina. Ouchi y col. Polymer Preprints, 38(1):582-3 (1997). Debido a que la formación de iminas es reversible en agua, estos compuestos se preparan mejor en disolventes orgánicos. Por tanto, muchas proteínas, péptidos y otros agentes no son susceptibles al enfoque de profármaco de imina debido a su pobre solubilidad o inestabilidad en disolventes orgáni-
cos.
Pueden prepararse conjugados mediante el enlace de un fármaco que contiene amina, a través de un enlace amida o carbamato no hidrolizable, a una molécula de PEG que tiene enlaces hidrolíticamente degradables en la estructura principal de PEG. El fármaco que contiene amina puede liberarse con la degradación de la estructura principal de PEG. Sin embargo, el fármaco liberado tiene normalmente un fragmento unido a través de un enlace amida o carbamato y no se libera el fármaco nativo u original.
\newpage
La patente de los EE.UU. número 4.935.465 describe un profármaco soluble en agua en el que la participación de grupos vecinos mediante un grupo carboxilo ayuda en la hidrólisis de una amida, liberándose así el fármaco. El PEG era un componente de un profármaco de albúmina de suero bovino (BSA) descrito en esa patente:
1
La patente de los EE.UU. número 5.561.119 y la patente europea número 595133-A describe un profármaco de doxorrubicina como se muestra más delante, que utiliza un enlace carbamato de bencilglucuronilo. Debe añadirse un segundo componente, glucuronidasa, con el fin de escindir el ácido glucurónico y liberar la doxorrubicina y un nitrobenzoquinonametano.
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2 
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En otro enfoque más como se describe en la patente de los EE.UU. número 5.413.992, un profármaco de daunomicina mostrado a continuación libera el fármaco nativo mediante una eliminación inducida por enzima iniciada mediante la abstracción de un protón adyacente al grupo sulfona.
3
Además, la patente de los EE.UU. número 4.760.057 describe la hidrólisis enzimática de un profármaco que contiene un enlace carbamato:
RR'NCO_{2}CR_{1}R_{2}O_{2}CR_{3}
en el que RR'N representa la amina secundaria en un resto de fármaco y R_{1-3} son diversos restos tales como hidrógeno, alquilos o cicloalquilos. Tales profármacos se hidrolizan por esterasas para generar RR'NCO_{2}CR_{1}R_{2}OH que entonces se descompone para liberar el fármaco.
Greenwald y col. J. Med Chem., 42:3657-3667 (1997) describen profármacos que tienen un fármaco unido, a través de un enlace carbamato, a un derivado de PEG. Se requiere la reacción de eliminación en 1,4 ó 1,6 para liberar el fármaco libre. El profármaco es estructuralmente complejo y los productos intermedios de quinonametanos tóxicos pueden liberarse con el fármaco libre.
Por tanto, los profármacos en la técnica anterior tienen generalmente inconvenientes que limitan sus aplicaciones prácticas. El requisito para la digestión enzimática hace que los profármacos sean inadecuados o al menos menos útiles para uso in vivo. Además, la generación de productos intermedios tóxicos puede asociarse con la liberación de fármacos libres. Por tanto, existe la necesidad de profármacos que tengan características mejoradas.
Resumen de la invención
La invención proporciona un profármaco soluble en agua en el que un agente biológicamente activo está unido a un polímero no inmunógeno soluble en agua mediante un enlace carbamato hidrolizable. El agente biológicamente activo puede liberarse rápidamente mediante la hidrólisis del enlace carbamato in vivo sin la necesidad de añadir enzimas o materiales catalíticos. Generalmente, el agente biológicamente activo se libera, tras la hidrólisis, en su estado original, es decir, sin ningún resto adicional unido al mismo. Además, debido a que se usa un polímero no peptídico soluble en agua, en el profármaco puede suministrarse fácilmente in vivo hasta un agente biológicamente activo sustancialmente insoluble.
Por tanto, según la presente invención, se proporciona un profármaco que tiene la fórmula:
4
en la que POLY es un polímero soluble en agua y no peptídico, L es un grupo de unión, Ar es un grupo aromático e Y es un agente biológicamente activo.
El polímero no inmunógeno soluble en agua puede tener un grupo protector seleccionado del grupo constituido por OH, alcoxi, y
5
en el que L' es un grupo de unión, Ar' es un grupo aromático e Y' es un agente biológicamente activo. Preferentemente, POLY es un poli(etilenglicol) o un derivado del mismo que tiene un peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 100.000 Dalton.
Según otra realización de la invención se proporciona un compuesto que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
6
en la que POLY es un polímero soluble en agua no peptídico, L es un grupo de unión, Ar es un grupo aromático y X es un grupo de activación que puede reaccionar con un grupo amino de un agente biológicamente activo para formar un enlace carbamato.
Opcionalmente, POLY puede tener un grupo protector seleccionado del grupo constituido por OH, alcoxi y
7
en el que L' es un grupo de unión, Ar' es un grupo aromático y X' es un grupo de activación que puede reaccionar con un grupo amino de un agente biológicamente activo para formar un enlace carbamato. Preferentemente, POLY es un poli(etilenglicol) o un derivado del mismo que tiene un peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 100.000 Dalton.
En otra realización de esta invención se proporciona un profármaco que tiene la fórmula:
Y-Ar-O_{2}C-NH-POLY
en la que Y es un agente biológicamente activo que tiene un grupo aromático, Ar es el grupo aromático del agente biológicamente activo Y tal como un benceno sustituido u otro resto aromático, tal como un naftaleno sustituido, o resto heterocíclico, y POLY es un polímero no peptídico soluble en agua, preferentemente poli(etilenglicol) en cualquiera de sus formas. La hidrólisis de este derivado da el fármaco original Y-ArOH, y POLY-NH_{2} y CO_{2}.
Según otra realización más de la presente invención se proporciona un hidrogel hidrolíticamente degradable. El hidrogel comprende una estructura principal unida a un agente de reticulación a través de un enlace carbamato hidrolizable. Normalmente, una estructura principal adecuada puede ser cualquier compuesto que tenga un grupo amino, preferentemente al menos dos grupos amino. Ejemplos de tales estructuras principales incluyen, pero no se limitan a, proteínas, péptidos, aminocarbohidratos, aminolípidos, poli(vinilamina), polilisina, poli(etilenglicol)aminas, agentes farmacéuticos que tienen un grupo amino, etc. El agente de reticulación se selecciona del grupo constituido por:
8
9
en el que POLY es un polímero soluble en agua no peptídico, L y L' son grupos de unión, Ar y Ar' son grupos aromáticos, Z es un núcleo ramificado central, n es de 2 a aproximadamente 100, y X y X' son grupos de activación que pueden reaccionar con los grupos amino en la estructura principal para formar enlaces carbamato hidrolizables. Preferentemente, POLY es un poli(etilenglicol) o derivado del mismo que tiene un peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 100.000.
Lo precedente y otros rasgos y ventajas de la invención, y el modo en que se consiguen los mismos, serán más fácilmente evidentes con la consideración de la siguiente descripción detallada de la invención conjuntamente con las reivindicaciones y los dibujos.
Descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico de EC que muestra la hidrólisis del conjugado mPEG-lisozima preparado con N-mPEG-benzamida-m-succinimidilcarbonato. A tiempo cero se mezcló una pequeña cantidad de lisozima libre con lisozima mono, di y tri-polietilenglicolada (curva A). Después de la hidrólisis durante 10 días a pH 7 y 37ºC se liberó más del 85% de lisozima libre (curva B). Los picos I, II, III y IV representan la lisozima libre, lisozima mono-polietilenglicolada, lisozima di-polietilenglicolada y lisozima tri-polietilenglicolada, respectivamente.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en este documento, el término "profármaco" significa un derivado químico de un agente biológicamente activo que puede desprender o liberar el agente biológicamente activo original en condiciones definidas. Mediante la conversión de un agente biológicamente activo original en un profármaco puede modificarse la solubilidad y la inmunogenicidad del agente. Además, mediante el control de la velocidad de liberación del agente del profármaco puede lograrse el control temporal de la acción del agente in vivo.
El término "agente biológicamente activo" cuando se usa en este documento significa cualquier sustancia que puede afectar cualquier propiedad física o bioquímica de un organismo biológico que incluye, pero no se limita a, virus, bacterias, hongos, plantas, animales y seres humanos. En particular, como se usa en este documento, agente biológicamente activo incluye cualquier sustancia prevista para el diagnóstico, cura, alivio, tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos u otros animales, o si no para mejorar el bienestar físico o mental de seres humanos o animales. Ejemplos de agentes biológicamente activos incluyen, pero no se limitan a, compuestos orgánicos e inorgánicos, proteínas, péptidos, lípidos, polisacáridos, nucleótidos, ADN, ARN, otros polímeros y derivados de los mismos. Ejemplos de agentes biológicamente activos también incluyen, por ejemplo, antibióticos, fungicidas, agentes antivirales, agentes antiinflamatorios, agentes antitumorales, agentes cardiovasculares, agentes antiansiedad, hormonas, factores de crecimiento, agentes esteroides y similares.
Un profármaco de esta invención tiene la fórmula:
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10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
POLY es un polímero soluble en agua sustancialmente no inmunógeno;
L es un enlace covalente, preferentemente un enlace hidrolíticamente estable;
Ar es un grupo aromático; e
Y es un agente biológicamente activo.
Como se usa en este documento, los términos "grupo", "grupo funcional", "resto activo", "sitio reactivo", "grupos reactivos" y "resto reactivo" son todos un tanto sinónimos en las técnicas químicas y se usan en la técnica y en este documento para referirse a distintas partes o unidades definibles de un agente y a unidades que realizan alguna función o actividad y son reactivas con otros agentes o partes de agentes.
El término "grupo de unión" se usa para referirse a grupos que normalmente se forman como resultado de una reacción química y normalmente implican un enlace covalente.
En el profármaco de esta invención, el polímero no inmunógeno sustancialmente soluble en agua POLY es preferentemente poli(etilenglicol) (PEG). Sin embargo, debe entenderse que también son adecuados otros polímeros afines para el uso en la práctica de esta invención y que el uso del término PEG o poli(etilenglicol) pretende ser inclusivo y no excluyente en este respecto.
El poli(etilenglicol) o PEG es útil en aplicaciones biológicas debido a que tiene propiedades que son sumamente deseables y generalmente está autorizado para aplicaciones biológicas o biotécnicas. El PEG es normalmente incoloro, inodoro, soluble en agua, estable al calor, inerte a muchos agentes químicos, no se hidroliza o deteriora y generalmente es no tóxico. El poli(etilenglicol) se considera que es biocompatible, esto es decir que el PEG puede coexistir con tejidos u organismos vivos sin producir daño. Más específicamente, el PEG normalmente no tiende a producir una respuesta inmune en el cuerpo. Si se une a un agente que tiene alguna función deseable en el cuerpo, el PEG tiende a ocultar el agente y puede reducir cualquier respuesta inmune de tal manera que un organismo puede tolerar la presencia del agente. Por consiguiente, el profármaco de la invención es normalmente sustancialmente no tóxico y no tiende a producir respuesta inmune sustancial o producir coagulación u otros efectos no deseables. El PEG que tiene la fórmula -CH_{2}CH_{2}-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-, en la que n es de aproximadamente 8 a aproximadamente 4000, es un polímero útil en la práctica de la invención. Preferentemente, el PEG que tiene un peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 100.000 Da se usa como POLY.
En su forma más común, el PEG es un polímero lineal que tiene un grupo hidroxilo en cada extremo:
HO-CH_{2}-CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{n}CH_{2}CH_{2}-OH
El PEG se usa comúnmente como metoxi-PEG o abreviado mPEG, en el que un extremo es el grupo metoxi relativamente inerte, mientras que el otro extremo es un grupo hidroxilo que está sujeto a modificación química
fácil:
CH_{3}O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-OH
Los PEG ramificados también son de uso común. Los PEG ramificados pueden representarse como R(-PEG-OH)_{m},
en la que R representa un agente de núcleo central tal como pentaeritritol o glicerol, y m representa el número de brazos. El número de brazos m puede oscilar de tres a cien o más. Los grupos hidroxilo están sujetos a modificación química fácil.
Otra forma ramificada de PEG puede representarse como (CH_{3}O-PEG-)_{p}R-Z, en la que p es igual a 2 ó 3, R representa un núcleo central tal como lisina o glicerina, y Z representa un grupo tal como carboxilo que está sujeto a activación química fácil. Este tipo de PEG tiene un único extremo que está sujeto a modificación química fácil.
Otra forma ramificada más, el PEG lateral tiene grupos reactivos, tales como carboxilos, a lo largo de la estructura principal de PEG en vez de en el extremo de las cadenas de PEG.
El PEG bifurcado representado por la fórmula PEG(-LCHX_{2})_{n} es otra forma de PEG ramificado, en la que L es un grupo de unión y X es un grupo terminal activado.
Además, los polímeros también pueden prepararse para que tengan enlaces débiles o degradables en la estructura principal. Por ejemplo, puede prepararse PEG que tiene enlaces éster hidrolíticamente inestables en la estructura principal del polímero. Los enlaces éster son susceptibles de hidrolizarse, dando como resultado la escisión del polímero en fragmentos de menor peso molecular:
-PEG-CO_{2}-PEG- + H_{2}O \rightarrow -PEG-CO_{2}H + HO-PEG-
Los expertos en la materia entienden que el término poli(etilenglicol) o PEG representa o incluye todas las formas anteriores.
Para la presente invención también son adecuados otros polímeros distintos de PEG. Estos otros polímeros incluyen, pero no se limitan a, otros poli(óxidos de alquileno) tales como poli(propilenglicol) ("PPG"), copolímeros de etilenglicol y propilenglicol y similares; poli(polioles oxietilados) tales como poli(glicerina oxietilada), poli(sorbitol oxietilado) y poli(glucosa oxietilada); poli(alcohol vinílico) ("PVA"); dextrano; polímeros basados en hidratos de carbono y similares. Los polímeros pueden ser homopolímeros o copolímeros y terpolímeros al azar o de bloque basados en los monómeros de los polímeros anteriores, de cadena lineal o ramificada.
Ejemplos específicos de polímeros adicionales adecuados incluyen, pero no se limitan a, poli(oxazolina), poli(acriloilmorfolina) difuncional ("PAcM") y poli(vinilpirrolidona) ("PVP"). La PVP y poli(oxazolina) son polímeros bien conocidos en la técnica y su preparación debe ser fácilmente evidente para los expertos. La PAcM y su síntesis y uso se describen en las patentes de los EE.UU. números 5.629.384 y 5.631.322, incorporándose la totalidad de los contenidos en este documento como referencia.
Aunque puede variar el peso molecular de POLY, normalmente oscila en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 100.000, preferentemente de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 80.000.
Los expertos en la materia reconocerán que la lista precedente de polímero no inmunógeno sustancialmente soluble en agua POLY no es ni mucho menos exhaustiva y es meramente ilustrativa, y que se contemplan todos los materiales poliméricos que tienen las calidades anteriormente descritas.
El polímero POLY puede tener un grupo protector terminal distal al agente biológicamente activo Y. Ejemplos del grupo protector incluyen, pero no se limitan a, OH, alcoxi y
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en el que L' es un enlace hidrolíticamente estable, Ar' es un grupo aromático e Y' es un agente biológicamente activo. L', Ar' e Y' pueden ser iguales o diferentes de L, Ar e Y, respectivamente.
Los grupos aromáticos Ar y Ar' en el profármaco pueden ser cualquier grupo arilo en cualquier forma dispuesta químicamente. Por ejemplo, pueden usarse fenilo, fenilo sustituido, bifenilo, bifenilo sustituido, arilos policíclicos, arilos policíclicos sustituidos, arilos heterocíclicos, arilos heterocíclicos sustituidos y derivados de los mismos. Las sustituciones en el(los) anillo(s) aromático(s) de Ar y Ar' pueden estar en cualquier posición respecto a L o L'. Ejemplos de restos de sustitución adecuados incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alquilos, alcoxi, hidroxi, carboalcoxi y carboxamida. Debe entenderse que estos grupos adicionales unidos al grupo aromático pueden afectar la velocidad de hidrólisis del enlace carbamato entre Ar e Y y/o Ar' e Y'. Por tanto, pueden elegirse diferentes restos de sustitución para controlar la velocidad de liberación del agente biológicamente activo Y e Y'. Preferentemente Ar y Ar' son bencenos o bencenos sustituidos.
Los grupos de unión L y L' unen los grupos aromáticos Ar y Ar', respectivamente, al polímero no inmunógeno POLY. Normalmente se forman haciendo reaccionar un grupo terminal de POLY con un resto reactivo en un anillo del grupo aromático Ar o Ar'. L y L' pueden ser cualquier enlace covalente. En particular, L y L' pueden incluir enlaces covalentes tales como éteres, aminas, iminas, imidas, amidas, carbamidas, ésteres, tioésteres, carbonatos y ureas. Por ejemplo, L y L' pueden seleccionarse de restos tales como -O-, -NR-, en el que R es H, un alquilo C_{1-6} o alquilo sustituido, -CO_{2}-, -O_{2}C-, -O_{2}CO-, -CONH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, 
\hbox{etc. Preferentemente L y L' son -O- o -NHCO-.}
Los enlaces carbamato entre Ar e Y y Ar' e Y' son hidrolizables in vivo a una velocidad deseable. Normalmente, cuando un profármaco de esta invención se suministra en el cuerpo, el profármaco se suministra primero al tejido u órgano deseado a través de una ruta seleccionada, por ejemplo, circulación sanguínea. El agente biológicamente activo original se libera mediante hidrólisis. Una vez que se ha liberado el agente original, el resto de los componentes del profármaco se elimina posteriormente mediante biodegradación o excreción. Para lograr el resultado óptimo, los enlaces L y L' son normalmente más estables que el enlace carbamato hidrolizable. Preferentemente, L y L' son enlaces hidrolíticamente estables. Además, el tiempo de vida en la circulación del profármaco debe ser mayor del tiempo requerido para la hidrólisis del enlace carbamato.
En el profármaco de esta invención, la velocidad de liberación del agente biológicamente activo original del profármaco puede modificarse en varias maneras. Se ha encontrado que la velocidad de degradación hidrolítica del enlace carbamato está afectada por la posición de la unión de L o L', como se define anteriormente, al anillo aromático respecto a la posición de la unión del enlace carbamato. Es decir, las velocidades de hidrólisis de carbamato varían, en el caso de derivados de benceno, entre las posiciones orto, meta y para de L o L'. La velocidad de hidrólisis del enlace carbamato también está afectada por la naturaleza de L y L', por ejemplo un enlace éter es más estable que un enlace amida. Además, los restos adicionales unidos al grupo aromático pueden afectar la velocidad de hidrólisis del enlace carbamato. Por tanto, pueden elegirse diferentes restos de sustitución para controlar la velocidad de liberación del agente biológicamente activo Y e Y'.
En una realización preferida, el profármaco de esta invención tiene la fórmula:
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en la que:
L es -O- o -NHCO-;
Y es un agente biológicamente activo;
POLY es poli(etilenglicol) que tiene un grupo protector seleccionado del 
\hbox{grupo constituido por
-OH, alquilo  C _{1-4}  y}
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en el que Y' y L' son como se describen anteriormente.
Por tanto, la hidrólisis del enlace carbamato en el profármaco puede ilustrarse del siguiente modo:
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Aunque la presente invención es especialmente apta para suministrar agentes biológicamente activos que son insolubles en agua y/o inmunógenos, esta invención puede usarse para prácticamente cualquier agente biológicamente activo. Sin embargo, como está claro más adelante en la descripción de la síntesis del profármaco, el agente biológicamente activo que va a convertirse en el profármaco de esta invención debe tener un grupo amino o un resto que pueda convertirse en un grupo amino. Agentes biológicamente activos adecuados incluyen, pero no se limitan a, proteínas, enzimas, péptidos, aminolípidos, polisacáridos que tienen un grupo amino, amino-oligonucleótidos y agentes farmacéuticos que tienen un grupo amino.
Generalmente, el procedimiento para sintetizar un profármaco de esta invención incluye las siguientes etapas: en primer lugar se proporciona un polímero soluble en agua activado y no peptídico. El polímero activado tiene normalmente un resto terminal reactivo. Por ejemplo, el polímero activado puede ser POLY-NH_{2}, H_{2}N-POLY-NH_{2}, POLY-O-SO_{2}-CH_{3} o CH_{3}-SO_{2}-O-POLY-OSO_{2}-CH_{3} y similares. También se proporciona un compuesto de arilo que tiene dos grupos de sustitución reactivos unidos al anillo aromático. El compuesto de arilo puede ser, por ejemplo, ácido hidroxibenzoico o benciloxifenol. Uno de los dos grupos reactivos en el anillo aromático puede reaccionar con el resto terminal reactivo del polímero activado para formar el enlace L. El otro grupo reactivo del compuesto de arilo o puede reaccionar por sí mismo con un grupo amino de un agente activo biológico para formar un enlace carbamato hidrolizable, o puede convertirse en un grupo reactivo que puede reaccionar con un grupo amino de un agente activo biológico para formar un enlace carbamato hidrolizable. Por tanto, se proporciona un compuesto que tiene la
fórmula:
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en el que POLY, L y Ar son como se describen con respecto al profármaco de esta invención, y en el que X es un grupo de activación que puede reaccionar con un grupo amino de un agente biológicamente activo para formar un enlace carbamato hidrolizable.
Preferentemente, L es -O- o -NHCO-, Ar es un resto benceno sustituido o no sustituido, X es cloro, bromo, N-succinimidiloxi o 1-benzotriazoliloxi y POLY es poli(etilenglicol) o un derivado del mismo con un peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 100.000 Dalton y que tiene un grupo protector seleccionado del grupo constituido por -OH, alquilo C_{1-4} y
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en el que L' es -O- o -NHCO-, Ar' es un resto benceno sustituido o no sustituido y X' es cloro, bromo, N- succinimidiloxi o 1- benzotriazoliloxi.
En otra realización de esta invención se proporciona un profármaco que tiene la fórmula:
Y-Ar-O_{2}C-NH-POLY
en la que Y es un agente biológicamente activo que tiene un grupo aromático, Ar es el grupo aromático del agente biológicamente activo Y tal como un resto benceno sustituido u otro aromático, tal como un naftaleno sustituido, o heterocíclico, y POLY es un polímero no peptídico soluble en agua como se describe anteriormente, preferentemente poli(etilenglicol) en cualquiera de sus formas. La hidrólisis de este derivado da el fármaco original Y-ArOH, y POLY-NH_{2} y CO_{2}.
Según otro aspecto de esta invención se proporciona un hidrogel hidrolíticamente degradable. El hidrogel comprende una estructura principal unida a un agente de reticulación a través de un enlace carbamato hidrolizable.
Normalmente, la estructura principal del hidrogel es una macromolécula biocompatible. La estructura principal tiene un grupo amino que puede reaccionar con el agente de reticulación para formar un enlace carbamato hidrolizable. Preferentemente, la estructura principal tiene al menos dos de tales grupos amino. Ejemplos de tales estructuras principales incluyen, pero no se limitan a, proteínas, proteínas modificadas tales como glicoproteínas, proteínas fosforiladas, proteínas aciladas y proteínas químicamente modificadas, péptidos, aminocarbohidratos, glicosaminoglicanos, aminolípidos, poli(vinilamina), polilisina, poli(etilenglicol)aminas, agentes farmacéuticos que tienen al menos dos grupos amino, etc. Ejemplos específicos de la estructura principal incluyen, pero no se limitan a, fibrina, fibrinógeno, trombina, albúminas, globulinas, colágeno, fibronectina, quitosano y similares. Además, la estructura principal también puede ser microorganismos tales como partículas virales, células bacterianas o células animales o
humanas.
El agente de reticulación puede ser el polímero difuncional descrito anteriormente que tiene la fórmula:
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en la que POLY, POLY', L, L', X, X', Ar y Ar' son como se describen anteriormente. Alternativamente, el agente de reticulación también puede ser un polímero ramificado sustancialmente no inmunógeno soluble en agua que tiene la fórmula:
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en la que POLY, L, L', Ar, Ar', X y X' son como se describen anteriormente, Z es un resto de núcleo ramificado central y n representa el número de brazos y es de 2 a aproximadamente 100. En particular, el resto de núcleo ramificado central puede derivarse del aminoácido lisina, o polioles tales como glicerina, pentaeritritol y sorbitol. En la técnica se conocen PEG ramificados. Pueden prepararse PEG ramificados adecuados según la patente de los EE.UU. número 5.932.462, que se incorpora en este documento en su totalidad como referencia. Entonces, estos PEG ramificados pueden modificarse según las presentes enseñanzas. Por ejemplo, a continuación se muestra un PEG ramificado de cuatro brazos preparado a partir de pentaeritritol:
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C(CH_{2}-OH)_{4} + n C_{2}H_{4}O \rightarrow C[CH_{2}O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-OH]_{4}
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Entonces, este PEG ramificado puede modificarse adicionalmente para formar el agente de reticulación ramificado mediante el procedimiento como se describe anteriormente en el contexto de sintetizar un profármaco.
En una realización preferida, el agente de reticulación tiene la fórmula:
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en la que X y L son como se describen anteriormente. Por tanto, el reticulamiento de una estructura principal que tiene múltiples grupos amino mediante este agente de reticulación en el procedimiento para formar un hidrogel puede ilustrarse del siguiente modo:
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en el que la notación en zig zag representa una estructura principal que tiene grupos amina y en el que L es como se describe anteriormente.
Como será evidente, los enlaces carbamato entre las estructuras principales y los agentes de reticulación formados a partir de las reacciones de reticulación son hidrolizables. Por tanto, el hidrogel de esta invención puede romperse o degradarse gradualmente en el cuerpo como resultado de la hidrólisis de los enlaces carbamato. Por tanto, el hidrogel de esta invención puede usarse como un vehículo para el suministro de agentes biológicamente activos y otras aplicaciones biomédicas adecuadas. Por ejemplo, el hidrogel puede llevar fármacos terapéuticos y puede implantarse o inyectarse en el área diana del cuerpo. El hidrogel también puede llevar otros agentes tales como nutrientes o agentes de marcado para análisis de formación de imágenes.
En las diversas aplicaciones del hidrogel de esta invención, los agentes biológicamente activos que van a suministrarse puede usarse como la estructura principal, o parte de la estructura principal del hidrogel. Alternativamente, los agentes biológicamente activos pueden estar en forma de un profármaco como se describe anteriormente y unidos covalentemente al hidrogel como se ilustra:
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en el que L es un enlace como se describe anteriormente, Y es un agente biológicamente activo que va a suministrarse en el hidrogel. Normalmente, en este caso, Y tiene un grupo amino que puede reaccionar y formar un enlace carbamato como se describe anteriormente. También, los agentes biológicamente activos u otras sustancias que van a suministrarse también pueden cargarse en el hidrogel durante la síntesis del hidrogel o después, por ejemplo, mediante difusión en la cavidad o matriz del hidrogel sin estar unidos covalentemente a la estructura del hidrogel, es decir, la estructura principal o agente de reticulación del hidrogel.
Debido a que los agentes de reticulación en el hidrogel son solubles en agua y sustancialmente no inmunógenos, el hidrogel también puede ser sustancialmente soluble en agua y no inmunógeno. Además, debido a la interconexión mediante un gran número de enlaces carbamato hidrolíticamente degradables, la degradación o rotura del hidrogel en el cuerpo es normalmente de naturaleza gradual. Por tanto, es particularmente útil para la liberación sostenida de un agente biológicamente activo u otras sustancias en el cuerpo.
La presente invención se ilustra adicionalmente en los siguientes ejemplos que se facilitan para ilustrar la invención, pero que no deben considerarse limitantes de la invención.
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Ejemplos
Ejemplo 1
Síntesis de N-mPEG-benzamida-m-succinimidilcarbonato (1)
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Se disolvieron mPEG-amina 5000 (1,5 g, 0,3 mmol), ácido 3-hidroxibenzoico (44 mg, 0,315 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (DCC, 84 mg) en 20 ml de THF anhidro. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se condensó hasta la mitad en un evaporador rotatorio y el residuo se precipitó en 150 ml de éter etílico. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó a vacío. Rendimiento 1,5 g (100%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,5 (ma, PEG), 6,90 (m, aromático), 7,22 (m, aromático), 8,37 (t, PEG-NHCO-), 9,62
(s, -C_{6}H_{6}-OH).
Se disolvieron el producto anterior (1 gramo) y carbonato de disuccinimidilo (DSC, 200 mg) en 8 ml de acetonitrilo. A la disolución se añadieron 200 ul de piridina. La disolución se agitó bajo nitrógeno durante toda la noche y el disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido resultante se volvió a disolver en 10 ml de cloroformo seco y el sólido insoluble se eliminó mediante filtración. Entonces, la disolución se precipitó en 150 ml de éter etílico seco y el precipitado se recogió mediante filtración y se secó a vacío. Rendimiento 0,95 g (95%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,5 (ma, PEG), 7,58 (m, aromático), 7,83 (m, aromático), 8,64 (t, PEG-NHCO-).
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Ejemplo 2
Síntesis de N-mPEG-benzamida-p-succinimidilcarbonato (2) 
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Se disolvieron mPEG-amina 5000 (3 g, 0,6 mmol), ácido 4-hidroxibenzoico (87 mg, 0,62 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (DCC, 160 mg) en 20 ml de THF anhidro. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se condensó hasta la mitad en un evaporador rotatorio y el residuo se precipitó en 150 ml de éter etílico. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó a vacío. Rendimiento 3 g (100%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,5 (ma, PEG), 6,78 (d, aromático), 7,70 (d, aromático), 8,23 (t, PEG-NHCO-), 9,94
(s, -C_{6}H_{6}-OH).
Se disolvieron el producto anterior (1,5 gramos) y carbonato de disuccinimidilo (DSC, 300 mg) en 12 ml de acetonitrilo. A la disolución se añadieron 300 \mul de piridina. La disolución se agitó bajo nitrógeno durante toda la noche y el disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido resultante se volvió a disolver en 10 ml de cloroformo seco y el sólido insoluble se eliminó mediante filtración. Entonces, la disolución se precipitó en 150 ml de éter etílico seco. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó a vacío. Rendimiento 1,42 g (95%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,5 (ma, PEG), 7,49 (d, aromático), 7,95 (d, aromático), 8,60 (t, PEG-NHCO-).
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Ejemplo 3
Síntesis de mPEG fenil éter-p-succinimidilcarbonato (3)
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Se destilaron aceotrópicamente mesilato de mPEG 5000 (5 g, 1 mmol) en 60 ml de tolueno bajo nitrógeno. Después de dos horas, la disolución se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió 4-benciloxifenol (0,44 g, 2,2 mmol) a una mezcla de 0,46 ml de metóxido de sodio (2 mmol, 25% en metanol) y 25 ml de metanol seco. La mezcla se agitó lentamente bajo nitrógeno durante 20 minutos. Entonces, el metanol se eliminó gradualmente por destilación hasta que quedaron aproximadamente 5 ml de disolución. Se añadieron 50 ml de tolueno seco y la disolución se destiló bajo nitrógeno. La destilación azeotrópica no se detuvo hasta que se había eliminado todo el metanol. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió el mesilato de mPEG recién secado aceotrópicamente de la etapa previa y la mezcla se llevó a reflujo bajo nitrógeno durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el tolueno se eliminó por destilación y se añadió cloruro de metileno. El sólido se eliminó mediante filtración y el filtrado se lavó con bicarbonato sódico al 10% que contenía disolución acuosa al 10% de cloruro sódico y luego se secó sobre sulfato de sodio. La disolución de cloruro de metileno seco se filtró, se condensó en evaporador rotatorio y se precipitó en 100 ml de éter. El producto se recogió mediante filtración y se secó a vacío. Rendimiento 4,5 g (90%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,5 (ma, PEG), 4,00 (t, -PEGOCH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}O-), 5,02 (s, -PEGOC_{6}H_{4}OCH_{2}C_{6}H_{5}), 6,90 (d+d, -PEGOC_{6}H_{4}O-), 7,35 (m, -PEGOC_{6}H_{4}OCH_{2}C_{6}H_{5}).
Se disolvió mPEG-p-(benciloxi)-fenil éter de (4,5 g, 0,9 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y luego se hidrogenó con H_{2} (2 atm de presión) (0,2 MPa) y 1,5 gramos de Pd/C (10%) durante toda la noche. El catalizador se eliminó mediante filtración y el producto se precipitó en éter etílico después de que se eliminara por destilación la mayor parte del disolvente en un evaporador rotatorio. Da: 3,7 gramos (82%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,5 (ma, PEG), 3,96 (t, -PEGOCH_{2}CH_{2}OC_{6}H_{4}OH), 6,70 (d+d, -PEGOC_{6}H_{4}O-), 8,89 (s, -OH).
Se disolvieron mPEG fenil-etil-p-fenil alcohol (1,2 g) y carbonato de disuccinimidilo (DSC, 210 mg) en 15 ml de acetonitrilo. A la disolución se añadieron 0,12 ml de piridina. La disolución se agitó bajo nitrógeno durante toda la noche y el disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido resultante se volvió a disolver en 10 ml de cloroformo seco y el sólido insoluble se eliminó mediante filtración. Entonces, la disolución se precipitó en 150 ml de éter etílico seco. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó a vacío. Rendimiento 1,15 gramos. (96%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,5 (ma, PEG), 7,49 (d, aromático), 7,95 (d, aromático), 8,60 (t, PEG-NHCO-).
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Ejemplo 4
Preparación de mPEG-NH-COO-fármaco
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Se secaron aceotrópicamente 20 mg del fármaco anterior en piridina y luego se añadió metoxi-PEGisocianato (177 mg, 5000 Dalton). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y el disolvente se eliminó a presión reducida dando un jarabe residual. A éste se añadieron 100 ml de éter y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó a vacío. Mediante RMN ^{1}H y GPC se demostró que la conjugación del PEG era del
60%.
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Ejemplo 5
Síntesis de mPEG fenil éter-p-mexiletincarbamato
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Se disolvieron p-succinimidilcarbonato de mPEG fenil éter-p-succinimidilcarbonato (300 mg, 5000 Dalton) y clorhidrato de mexiletina (16 mg), TEA (20 \mul) en 8 ml de cloruro de metileno anhidro. La disolución se agitó durante toda la noche. El disolvente se condensó en un evaporador rotatorio y se añadieron 100 ml de alcohol isopropílico al jarabe residual. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con 20 ml de éter y se secó a vacío. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,5 (ma, PEG) 2,23 (s, CH_{3}-), 6,9 (M, H aromático), 1,23 (d,-CH_{2}-CH(CH_{3})-). Mediante GPC se mostró que la conjugación era mayor del 90%.
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Ejemplo 6
Modificación de lisozima con los derivados de PEG en los ejemplos 1-3
Se mezclaron 5-25 mg de cada uno de los derivados de PEG preparados en los ejemplos 1-3 con 1 ml de disolución de lisozima a pH 7 (5 mg/ml en tampón fosfato 0,1 M). La disolución se agitó cuidadosamente durante 5 horas a temperatura ambiente y luego se almacenó +4ºC para el futuro análisis. La polietilenglicolización se controló mediante electroforesis capilar.
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Ejemplo 7
Control de la hidrólisis del conjugado de PEG de lisozima mediante electroforesis capilar
Los conjugados preparados como se describe anteriormente se colocaron a 37°C y a temperatura ambiente y la hidrólisis se controló mediante electroforesis capilar (EC). En la figura 1 se muestran los gráficos de EC.
Condiciones de EC: el capilar se lava con una disolución de tampón fosfato 25 mM, que contenía 0,1 mg/ml de PEO 600K, pH 2,7, durante aproximadamente 15-20 min. Se aplicó un voltaje de 15 kV hasta que se obtuvo una línea base lisa. De nuevo se lavó con disolución de tampón fosfato 25 mM durante aproximadamente 5 min y así el capilar estaba preparado para la inyección de muestra. La muestra, que se ajustó a pH 2 mediante un tampón fosfato (0,1 M, pH 2), se inyectó hidrostáticamente durante aproximadamente 10 s a una altura de aproximadamente 6 pulgadas (15,2 cm). Se aplicó un voltaje de 15 kV durante el recorrido con una corriente entre 24 y 30 \muA. La proteína y el conjugado PEG-proteína se detectaron mediante un controlador de UV a 214 nm. El instrumento de EC consiste en una fuente de alimentación de alto voltaje (Spellman CZE1000R), un capilar de sílice fundida (75 \mum de diámetro interno, 360 \mum de diámetro externo, Polymicro Technologies, Phoenix, AZ) y un controlador 200 UV/VIS lineal suministrado con una lámpara de deuterio y una celda de flujo capilar. La longitud total del capilar era de 64,5 cm, con un 1 cm de ventana óptica a 40 cm del ánodo. Se recogieron los datos de UV y se almacenaron usando el software LabVIEW versión 4.0.1 (National Instruments).
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Ejemplo 8
Análisis del producto de hidrólisis por MALDI-TOF
Se examinó el producto de hidrólisis de cada conjugado por MALDI-TOF para determinar si había dimerización producida por reacciones entre los productos intermedios de hidrólisis. Se usó lisozima libre como control. No se observó dimerización.
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Experimento 9
Medición de bioactividad de conjugado de lisozima reversible
Se midió la bioactividad de lisozima libre, conjugados de PEG de lisozima y lisozima recuperada de la hidrólisis de los conjugados mediante un ensayo a partir del protocolo estándar de Sigma para la lisozima EC. 3.2.1.17 de clara de huevo de gallina (HEW). Una disolución que contenía la lisozima sin modificar o modificada con PEG se diluyó hasta 5,5 \mug/ml en un tampón fosfato sódico 66 mM (pH 6,24). Se permitió que una suspensión de 1,5 mg de Micrococcus lysodeikticus en 10 ml de tampón fosfato 66 mM (pH 6,24) se equilibrara a temperatura ambiente hasta que la absorbancia a 450 nm fuera constante. Entonces se colocaron 0,1 ml de una disolución de lisozima en una cubeta de cuarzo de 1 cm de paso de luz que contenía 2,5 ml de la suspensión del sustrato. Se registró la disminución en la absorbancia a 450 nm y la actividad se determinó de la velocidad lineal máxima. Se recuperó el ochenta y dos por ciento de bioactividad de lisoenzima del conjugado de m-PEG-lisozima, mientras que la lisozima de mPEG tuvo bioactividad no detectable antes de la hidrólisis.
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Ejemplo 10
Preparación de hidrogeles a partir de PEG 3400 benzamida-m-succinimidl carbonato difuncional
En un tubo de ensayo se disolvieron 55 mg de PEG 3400 benzamida-m-succinimidl carbonato difuncional en 0,36 ml de agua desionizada fría (4ºC). Luego se añadieron 0,36 ml de disolución de PEG-amina 10.000 de 8 brazos (Shearwater Polymers, Inc, AL, EE.UU.) (110 mg/ml, en tampón fosfato de pH 7). Tras el mezclado rápido, la disolución se dejó reposar a temperatura ambiente. En pocos minutos se formó un gel transparente.
\newpage
Ejemplo 11
Degradación de los hidrogeles preparados a partir de PEG 3400 benzamida-m-succinimidl carbonato difuncional
Un trozo de aproximadamente 0,2 cm^{3} del gel preparado del ejemplo 8 se puso en aproximadamente 1 ml de tampón PBS, mientras que el otro se puso en la misma cantidad de suero humano. Ambas muestras se incubaron a 37ºC. Se controló visualmente la degradación del gel para evaluar los tiempos de vida hasta la degradación. Se observó que el gel se degradaba en aproximadamente 4 horas para dar una disolución transparente.
Aunque la invención precedente se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo para fines de claridad de entendimiento, será obvio que pueden practicarse ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (56)

1. Un compuesto que tiene la fórmula:
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27 
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en el que:
POLY es un polímero no peptídico soluble en agua;
L es un grupo de unión hidrolíticamente estable;
Ar es un grupo aromático seleccionado del grupo constituido por fenilo, fenilo sustituido, bifenilo, bifenilo sustituido, arilos policíclicos, arilos policíclicos sustituidos, arilos heterocíclicos y arilos heterocíclicos sustituidos, y
X es un grupo de activación que puede reaccionar con un grupo amino de un agente biológicamente activo para formar un enlace carbamato.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho POLY es un poli(etilenglicol) o derivado del mismo que tiene un peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 100.000 Dalton.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho POLY comprende además un grupo protector seleccionado del grupo constituido por OH, alcoxi y
28
en el que L' es un enlace hidrolíticamente estable, Ar' es un grupo aromático como se define en la reivindicación 1 y X' es un grupo de activación que puede reaccionar con un grupo amino de un agente biológicamente activo para formar un enlace carbamato.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L es un grupo de unión seleccionado del grupo constituido por éteres, aminas, amidas, carbamidas, iminas, tioéteres y ureas.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L se selecciona de -O-, -NH-, alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo sustituido, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- y -HN-C(O)-.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L es -O- o -NHC(O)-.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X se selecciona del grupo constituido por halógeno, N-succinimidiloxi, 1-benzotriazoliloxi, 1-imidazoliloxi y p-nitrofeniloxi.
8. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
29
en el que:
L es -O- o -NHC(O)-;
POLY es poli(etilenglicol) que tiene un grupo protector seleccionado del grupo constituido por -OH, alcoxi y
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30 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que L es como se describe.
9. Un profármaco que tiene la fórmula:
31
en el que:
POLY es un polímero soluble en agua y no peptídico,
L es un enlace hidrolíticamente estable;
Ar es un grupo aromático seleccionado del grupo constituido por fenilo, fenilo sustituido, bifenilo, bifenilo sustituido, arilos policíclicos, arilos policíclicos sustituidos, arilos heterocíclicos y arilos heterocíclicos sustituidos; e
Y es un agente biológicamente activo.
10. El profármaco de la reivindicación 9, en el que dicho POLY es un poli(etilenglicol) o derivado del mismo que tiene un peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 100.000 Da.
11. El profármaco de la reivindicación 9, en el que dicho POLY comprende además un grupo protector seleccionado del grupo constituido por OH, alquilo y
32
en el que L' es un enlace hidrolíticamente estable, Ar' es un grupo aromático como se define en la reivindicación 9 e Y' es un agente biológicamente activo
12. El profármaco de la reivindicación 9, en el que L comprende un enlace seleccionado del grupo constituido por éteres, aminas, amidas, carbamidas, iminas, tioéteres y ureas.
13. El profármaco de la reivindicación 9, en el que L se selecciona del grupo constituido por -O-, -NH-, alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo sustituido, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- y -HN-CO-.
14. El profármaco de la reivindicación 9, en el que L es -O- o -HN-CO.
15. El profármaco de la reivindicación 9, en el que Y se selecciona del grupo constituido por proteínas, péptidos, aminolípidos, polisacáridos que tienen un grupo amino, amino-oligonucleótidos y agentes farmacéuticos que tienen un grupo amino.
16. El profármaco de la reivindicación 9 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
33 
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en el que:
L es -O- o -NHCO-;
Y es un agente biológicamente activo;
POLY es poli(etilenglicol) que tiene un grupo protector seleccionado del grupo constituido por -OH, alcoxi C_{1-4} y
34
en el que Y y L son como se describen.
17. Un profármaco que tiene la fórmula:
Y-Ar-O_{2}C-NH-POLY
en el que Y es un agente biológicamente activo que tiene un grupo aromático, Ar es el grupo aromático del agente biológicamente activo Y, en el que dicho grupo aromático se selecciona del grupo constituido por fenilo, fenilo sustituido, bifenilo, bifenilo sustituido, arilos policíclicos, arilos policíclicos sustituidos, arilos heterocíclicos y arilos heterocíclicos sustituidos, y POLY es un polímero no peptídico soluble en agua.
18. Una composición que comprende:
una estructura principal que comprende al menos dos grupos amino y
un agente de reticulación seleccionado del grupo constituido por:
35
36
en los que
POLY es un polímero no peptídico soluble en agua;
L y L' son enlaces hidrolíticamente estables;
Ar y Ar' son grupos aromáticos seleccionados del grupo constituido por fenilo, fenilo sustituido, bifenilo, bifenilo sustituido, arilos policíclicos, arilos policíclicos sustituidos, arilos heterocíclicos y arilos heterocíclicos sustituidos;
Z es un resto de núcleo ramificado central;
n es de 2 a aproximadamente 100; y
X y X' son grupos de activación que pueden reaccionar con dichos grupos amino para formar enlaces carbamato hidrolizables.
19. La composición de la reivindicación 18, en la que dicho POLY es poli(etilenglicol) o un derivado del mismo que tiene un peso molecular de al menos 20.000.
20. La composición de la reivindicación 18, en la que L y L' se seleccionan del grupo constituido por éteres, aminas, amidas, carbamidas, iminas, ureas y tioéteres.
21. La composición de la reivindicación 18, en la que L y L' son cada uno independientemente -O- o -HNCO-.
22. La composición de la reivindicación 18, en la que dicha estructura principal se selecciona del grupo constituido por fibrina, fibrinógeno, trombina, albúminas, globulinas, colágeno, fibronectina y quitosano.
23. La composición de la reivindicación 18, en la que X y X' se seleccionan del grupo constituido por halógeno, N-succinimidiloxi, 1-benzotriazoliloxi, 1-imidazoliloxi y p-nitrofeniloxi.
24. La composición de la reivindicación 18, en la que dicha estructura principal se selecciona del grupo constituido por proteínas, glicoproteínas, proteínas fosforiladas, proteínas aciladas, péptidos, aminocarbohidratos, glicosaminoglicanos, aminolípidos, poli(vinilamina), polilisina, poli(etilenglicol)aminas, agentes farmacéuticos que tienen al menos dos grupos amino y derivados de los mismos.
25. La composición de la reivindicación 18, en la que Z se selecciona del grupo constituido por lisina, glicerina, pentaeritritol y sorbitol y sus oligómeros.
26. Un hidrogel hidrolíticamente degradable que puede obtenerse uniendo la estructura principal y el agente de reticulación de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 25 a través de un enlace carbamato hidrolizable.
27. Un sistema de suministro para suministrar un agente biológicamente activo que comprende el agente biológicamente activo portado dentro de un hidrogel hidrolíticamente degradable de la reivindicación 26.
28. Una composición farmacéutica que comprende un profármaco de la reivindicación 9.
29. Una composición farmacéutica que comprende el sistema de suministro de la reivindicación 27.
30. Uso de un profármaco de la reivindicación 9 para la fabricación de una composición farmacéutica.
31. Uso de un sistema de suministro de la reivindicación 27 para la fabricación de una composición farmacéutica.
32. El compuesto de la reivindicación 1, en el que POLY se selecciona del grupo constituido por poli(óxidos de alquileno), copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, poli(polioles oxietilados), poli(alcohol vinílico), polímeros basados en hidratos de carbono y copolímeros y terpolímeros al azar o de bloque basados en monómeros de los polímeros precedentes.
33. El compuesto de la reivindicación 1, en el que POLY se selecciona del grupo constituido por poli(etilenglicol), polipropilenglicol, copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, poli(glicerina oxietilada), poli(sorbitol oxietilado), poli(glucosa oxietilada), poli(alcohol vinílico), dextrano, poli(oxazolina), poli(acriloilmorfolina) y poli(vinilpirrolidona).
34. El compuesto de la reivindicación 1, en el que POLY se selecciona del grupo constituido por poli(etilenglicol) lineal, ramificado y bifurcado.
35. El compuesto de la reivindicación 34, que tiene la estructura:
37
en el que Z es un resto de núcleo ramificado central y n es de 2 a 100.
36. El hidrogel de la reivindicación 26, en el que la estructura principal es una macromolécula.
37. El sistema de suministro de la reivindicación 27, al que el agente biológicamente activo está unido covalentemente en forma de un profármaco de la reivindicación 9.
38. El hidrogel de la reivindicación 26, en el que la estructura principal es un microorganismo.
39. El hidrogel de la reivindicación 26, en el que Z es un poliol.
40. El sistema de suministro de la reivindicación 27, en el que el agente biológicamente activo se selecciona del grupo constituido por enzimas, proteínas, péptidos, aminolípidos, polisacáridos que tienen un grupo amino, amino-oligonucleótidos y agentes farmacéuticos que tienen un grupo amino.
41. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que POLY tiene un peso molecular de 2.000 a 80.000.
42. Un compuesto según la reivindicación 1 o un profármaco de la reivindicación 9, en el que POLY es poli(etilenglicol), Ar es fenilo y L es o -O- o -NH-C(O).
43. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
38
en el que:
L es -O- o -NHC(O)-;
POLY es poli(etilenglicol) que tiene un grupo protector seleccionado del grupo constituido por -OH, alcoxi y
39
en el que dichos sustituyentes "-O-" y "-L-" pueden estar en cada anillo de fenilo en una posición que es orto, meta o para.
44. Un profármaco según la reivindicación 9, que tiene la fórmula:
40
en el que:
L es -O- o -NHCO-;
Y es un agente biológicamente activo;
POLY es poli(etilenglicol) que tiene un grupo protector seleccionado del grupo constituido por -OH, alcoxi C_{1-4} y
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41 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que dichos sustituyentes "-O-" y "-L-" pueden estar en cada anillo de fenilo en una posición que es orto, meta o para.
45. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que mPEG es metoxi-PEG.
46. El compuesto de la reivindicación 45, en el que el PEG tiene un peso molecular de 200 a 100.000 Da.
47. El compuesto de la reivindicación 45, que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que (n) es de 8 a 4000.
48. Un profármaco según la reivindicación 9 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que mPEG es metoxi-PEG e Y es un agente biológicamente activo.
49. El profármaco de la reivindicación 48, en el que el PEG tiene un peso molecular de 200 a 100.000 Da.
50. El profármaco de la reivindicación 48, que tiene la fórmula:
45
en el que (n) es de 8 a 4000 e Y es un agente biológicamente activo.
51. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
46
en el que mPEG es metoxi-PEG.
52. El compuesto de la reivindicación 51, en el que el PEG tiene un peso molecular de 200 a 100.000 Da.
53. El compuesto de la reivindicación 51, que tiene la fórmula:
47
en el que (n) es de 8 a 4000.
54. Un profármaco según la reivindicación 9 que tiene la fórmula:
48
en el que mPEG es metoxi-PEG e Y es un agente biológicamente activo.
55. El conjugado de la reivindicación 54, en el que el PEG tiene un peso molecular de 200 a 100.000 Da.
56. El conjugado de la reivindicación 54, que tiene la fórmula:
49
en el que (n) es de 8 a 4000 e Y es un agente biológicamente activo.
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