ES2586213T3 - Compuestos de bencenosulfonamida y su uso como agentes terapéuticos - Google Patents

Compuestos de bencenosulfonamida y su uso como agentes terapéuticos Download PDF

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ES2586213T3 ES12845774.4T ES12845774T ES2586213T3 ES 2586213 T3 ES2586213 T3 ES 2586213T3 ES 12845774 T ES12845774 T ES 12845774T ES 2586213 T3 ES2586213 T3 ES 2586213T3
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Shaoyi Sun
Alla Yurevna ZENOVA
Mikhail Chafeev
Qi Jia
Zaihui Zhang
Renata Marcella Oballa
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Xenon Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: k es 0, 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; A es -O- o -S-; es arilo o N-heteroarilo; R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O)t (donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9); R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es H, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2 o -C(>=NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrógeno al que ambos están unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; o dos R7 cualesquiera en el mismo carbono pueden formar un oxo y los demás R7 son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; o dos R7 cualesquiera en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, y los demás R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; R8 es un enlace directo o un hidrocarburo divalente lineal o ramificado opcionalmente sustituido, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2); en forma de estereoisómeros, enantiómeros o tautómeros individuales del mismo o mezclas de los mismos; o en forma de sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo; o 2,5-difluoro-4-((trans-3-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida, o una sal de la misma.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de bencenosulfonamida y su uso como agentes terapeuticos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de bencenosulfonamida y a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos, as! como a dichos compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por los canales de sodio, tales como dolor, as! como otras enfermedades y afecciones asociadas a la mediation de los canales de sodio.
Antecedentes de la invencion
Los canales de sodio abiertos por tension, protelnas transmembrana que inician los potenciales de action en nervios, musculos y otras celulas excitables electricamente, son un componente necesario de las sensaciones, emociones, pensamientos y movimientos normales (Catterall, W.A., Nature (2001), Vol. 409, pp. 988-990). Estos canales consisten en una subunidad alfa altamente procesada que esta asociada a subunidades beta auxiliares. La subunidad alfa formadora de poros es suficiente para la funcionalidad de los canales, pero la cinetica y la dependencia de la tension de la apertura del canal estan modificadas en parte por las subunidades beta (Goldin et al., Neuron (2000), Vol. 28, pp. 365-368). El registro electrofisiologico, la purification bioqulmica y la donation molecular han identificado 10 subunidades alfa y cuatro subunidades beta diferentes de los canales de sodio, (Yu, F.H., et al., Sci. STKE (2004), 253; y Yu, F.H., et al., Neurosci. (2003), 20:7577-85).
Los rasgos distintivos de los canales de sodio incluyen activation e inactivation rapidas cuando se despolariza la tension a traves de la membrana plasmatica de una celula excitable (apertura dependiente de tension), y la conduction eficaz y selectiva de iones sodio a traves de los poros conductores intrlnseca a la estructura de la protelna (Sato, C., et al., Nature (2001), 409:1047-1051). Con potenciales de membrana negativos o hiperpolarizados, los canales de sodio estan cerrados. Despues de la despolarizacion de la membrana, los canales de sodio se abren rapidamente y a continuation se inactivan. Los canales solo conducen corrientes en el estado abierto y, una vez se han inactivado, tienen que volver al estado de reposo, favorecido por la hiperpolarizacion de la membrana, antes de que se puedan volver a abrir. Los diferentes subtipos de canales de sodio varlan en el intervalo de tension en el que se activan e inactivan as! como en su cinetica de activacion o inactivacion.
La familia de protelnas de los canales de sodio se ha estudiado exhaustivamente y se ha mostrado que esta implicada en diversas funciones corporales vitales. La investigation en esta area ha identificado variantes de las subunidades alfa que dan como resultado los cambios principales en la funcionalidad y las actividades de los canales, que pueden conducir en ultima instancia a afecciones fisiopatologicas principales. Los miembros de esta familia de protelnas se denominan Nav1.x, donde x = 1 a 9. Nav1.1 y Nav1.2 se expresan altamente en el cerebro (Raymond, C.K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 279(44):46234-41) y son vitales para la funcion cerebral normal. Algunas perdidas de mutaciones funcionales en Nav1.1 en seres humanos dan como resultado epilepsia, aparentemente debido a que muchos de estos canales se expresan en neuronas inhibidoras (Yu, F. H., et al., Nat Neurosci (2006), 9 (9), 1142-9). De ese modo, el bloqueo de Nav1.1 en el SNC puede ser contraproducente debido a que puede producir hiperexcitabilidad. Sin embargo, Nav1.1 tambien se expresa en el sistema nervioso periferico y su bloqueo puede proporcionar actividad analgesica.
Nav1.3 se expresa principalmente en el sistema nervioso central fetal. Se expresa a valores muy bajos o nada en absoluto en el sistema nervioso periferico, pero la expresion se regula positivamente en las neuronas sensoriales del cuerno dorsal de ratas despues de lesion del sistema nervioso (Hains, B.D., et al., J. Neurosci. (2003), 23(26):8881-92). De ese modo, es una diana inducible para el tratamiento del dolor que sigue a una lesion nerviosa.
Nav1.4 se expresa principalmente en musculo esqueletico (Raymond, C.K., et al., op. cit.). Se ha mostrado que las mutaciones en este gen tienen profundos efectos en la funcion muscular incluyendo paralisis (Tamaoka A., Intern. Med. (2003), (9):769-70).
Nav1.5, se expresa principalmente en miocitos cardiacos (Raymond, C.K., et al., op. cit.), incluyendo auriculas, ventriculos, nodulo sinoauricular, nodo atrioventricular y fibras cardiacas de Purkinje. El rapido movimiento ascendente del potencial de accion cardiaco y la rapida conduccion del impulso a traves del tejido cardiaco se debe a la apertura de Nav1.5. Las anomalias en la funcion de Nav1.5 pueden dar como resultado la genesis de diversas arritmias cardiacas. Las mutaciones en Nav1.5 humano dan como resultado multiples sindromes arritmicos, que incluyen, por ejemplo, QT3 largo (LQT3), sindrome de Brugada (BS), defecto de conduccion cardiaca heredado, sindrome de muerte nocturna subita inesperada (SUNDS) y sindrome de muerte infantil subita (SIDS) (Liu, H., et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3): 173-9). La terapia bloqueante de los canales de sodio se ha usado exhaustivamente en el tratamiento de arritmias cardiacas.
Nav1.6 es un canal de sodio abierto por tension distribuido ampliamente que se encuentra en los sistemas nerviosos central y periferico. Se expresa con una alta densidad en los nodos de Ranvier de neuronas mielinizadas (Caldwell,
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J.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000), 97(10): 5616-20).
Nav1.7 es un canal de sodio abierto por tension sensible a tetrodotoxina codificado por el gen SCN9A. El Nav1.7 humano se clono por primera vez a partir de celulas neuroendocrinas (Klugbauer, N., et al., 1995 EMBO J., 14 (6): 1084-90.) y el Nav1.7 de rata se clono a partir de una llnea celular PC12 de feocromocitoma (Toledo-Aral, J. J., et al., Proc. Natl.Acad. Sci. USA (1997), 94:1527-1532) y a partir de ganglios de ralz dorsal de rata (Sangameswaran, L., et al., (1997), J. Biol. Chem., 272 (23): 14805-9). Nav1.7 se expresa principalmente en el sistema nervioso periferico, especialmente nocieptores y neuronas olfativas y neuronas simpaticas. Se ha mostrado que la inhibicion, o el bloqueo, de Nav1.7 da como resultado actividad analgesica. La perdida de funcion genica de expresion de Nav1.7 en un subconjunto de neuronas sensoriales que son principalmente nociceptoras da como resultado resistencia al dolor inflamatorio (Nassar, et al., op. cit.). De forma analoga, la perdida de mutaciones funcionales en seres humanos da como resultado indiferencia congenita al dolor (CIP), en la que los individuos son resistentes tanto al dolor inflamatorio como neuropatico (Cox, J.J., et al., Nature (2006);444:894-898; Goldberg, Y.P., et al., Clin. Genet. (2007);71:311-319). Por el contrario, se ha establecido la adquisicion de mutaciones funcionales en Nav1.7 en dos afecciones de dolor humanas hereditarias, eritromelalgia primaria y dolor rectal familiar, (Yang, Y., et al., J. Med. Genet. (2004), 41 (3): 171 -4). Ademas, el polimorfismo de nucleotido individual (R1150 W) que tiene efectos muy sutiles en la dependencia del tiempo y la tension de la apertura de los canales tiene grandes efectos en la percepcion del dolor (Estacion, M., et al., 2009. Ann Neurol 66: 862-6; Reimann, F., et al., Proc Natl Acad Sci U S A (2010), 107: 5148-53). Aproximadamente un 10 % de los pacientes con diversas afecciones de dolor tienen un alelo que confiere mayor sensibilidad al dolor y de ese modo serla mas probable que respondieran al bloqueo de Nav1.7. Debido a que Nav1.7 se expresa tanto en neuronas sensoriales como simpaticas, se deberla esperar que el aumento en la percepcion del dolor estuviera acompanado de anomallas cardiovasculares tales como hipertension, pero no se ha informado ninguna correlacion. De ese modo, tanto las mutaciones de CIP como el analisis de SNP sugieren que las respuestas humanas al dolor son mas sensibles a los cambios en las corrientes de Nav1.7 que son perturbaciones de la funcion autonoma.
Nav1.8 se expresa principalmente en ganglios sensoriales del sistema nervioso periferico, tales como los ganglios de la ralz dorsal (Raymond, C.K., et al., op. cit.). No existe ninguna mutacion humana identificada para Nav1.8 que produzca respuestas alteradas del dolor. Nav1.8 difiere de la mayorla de los Nav neuronales en que es insensible al bloqueo por tetrodotoxina. De ese modo, se puede aislar la corriente portada por este canal con tetrodotoxina. Estos estudios han mostrado que una parte sustancial de la corriente total de sodio es Nav1.8 en algunas neuronas de los ganglios de la ralz dorsal (Blair, N.T., et al., J Neurosci (2002), 22: 10277-90). Se ha conseguido la reduccion genica de Nav1.8 en ratas usando ADN antisentido o ARN de interferencia pequena y se consiguio la reversion practicamente completa del dolor neuropatico en modelos de ligadura del nervio espinal y lesion por constriccion cronica (Dong, X.W., et al., Neuroscience (2007),146: 812-21; Lai J., et al. Pain (2002), 95: 143-52). De ese modo, Nav1.8 se considera una diana prometedora para agentes analgesicos basandose en la distribucion tisular limitada de esta isoforma de Nav y la actividad analgesica producida por la reduccion genica de la expresion de los canales.
Nav1.9 tambien es un canal de sodio insensible a tetrodotoxina expresado principalmente en neuronas de los ganglios de la ralz dorsal (Dib-Hajj, S.D., et al. (vease Dib-Hajj, S.D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(15):8963-8). Tambien se expresa en neuronas entericas, especialmente en el plexo mienterico (Rugiero, F., et al., J Neurosci (2003), 23: 2715-25). La distribucion tisular limitada de esta isoforma de Nav sugiere que puede ser una diana util para agentes analgesicos (Lai, J., et al., op. cit.; Wood, J.N., et al., op. cit.; Chung, J.M., et al., op. cit.). La supresion genica de Nav1.9 da como resultado resistencia a algunas formas de dolor inflamatorio (Amaya, F., et al., J Neurosci (2006), 26: 12852-60; Priest, B.T., et al., Proc Natl Acad Sci U S A (2005), 102: 9382-7).
Esta familia de protelnas estrechamente relacionada se ha reconocido durante largo tiempo como diana para la intervencion farmaceutica. Los canales de sodio se fijan como diana por diversos agentes farmacologicos. Estos incluyen neurotoxinas, antiarrltmicos, anticonvulsivos y anestesicos locales (England, S., et al., Future Med Chem (2010), 2: 775-90; Termin, A., et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry (2008), 43: 43-60). Todos los agentes farmacologicos actuales que actuan sobre los canales de sodio tienen sitios de receptor en las subunidades alfa. Se han identificado al menos seis sitios de receptor distintos para neurotoxinas y un sitio de receptor para anestesicos locales y farmacos relacionados (Cestele, S., et al., Biochimie (2000), Vol. 82, pp. 883-892).
Los bloqueadores de los canales de sodio de molecula pequena o los anestesicos locales y los farmacos antiepilepticos y antiarrltmicos relacionados interactuan con sitios de receptor solapados localizados en la cavidad interna del poro del canal de sodio (Catterall, W.A., Neuron (2000), 26:13-25). Los restos de aminoacido de los segmentos S6 de al menos tres de los cuatro dominios contribuyen a este sitio receptor de farmaco complejo, desempenando el segmento IVS6 el papel dominante. Estas regiones estan altamente conservadas y como tales la mayorla de los bloqueadores de los canales de sodio conocidos hasta la fecha interactuan con una potencia similar con todos los subtipos de canales. No obstante, ha sido posible producir bloqueadores de los canales de sodio con selectividad terapeutica y una ventana terapeutica suficiente para el tratamiento de epilepsia (por ejemplo, lamotrignina, fenitolna y carbamazepina) y ciertas arritmias cardiacas (por ejemplo, lignocalna, tocainida y mexiletina). Sin embargo, la potencia y el Indice terapeutico de estos bloqueadores no son optimos y han limitado la utilidad de estos compuestos en diversas areas terapeuticas en las que se adecuarla de forma ideal un bloqueante de los canales de sodio.
Se ha mostrado que los bloqueadores de los canales de sodio son utiles en el tratamiento de dolor, incluyendo dolor
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agudo, cronico, inflamatorio y/o neuropatico (vease, por ejemplo, Wood, J.N., et al., J. Neurobiol. (2004), 61(1), 55-71). Las evidencias precllnicas muestran que los bloqueadores de los canales de sodio pueden suprimir el disparo neuronal en las neuronas sensoriales perifericas y centrales, y es a traves de este mecanismo por lo que se considera que son utiles para aliviar el dolor. En algunos casos, se puede originar un disparo anomalo o ectopico en neuronas lesionadas o sensibilizadas de otro modo. Por ejemplo, se ha mostrado que los canales de sodio pueden acumularse en los nervios perifericos en sitios de lesion axonal y pueden funcionar como generadores de disparo ectopico (Devor et al., J. Neurosci.(1993), 132: 1976). Se han mostrado cambios en la expresion y excitabilidad de los canales de sodio en modelos de animales de dolor inflamatorio en los que el tratamiento con materiales proinflamatorios (CFA, Carrageenan) estimulo comportamientos relacionados con el dolor y correlaciono con un aumento de la expresion de las subunidades de los canales de sodio (Gould et al., Brain Res., (1999), 824(2): 296-99; Black et al., Pain (2004), 108(3): 237-47). Por lo tanto, las alteraciones en el nivel de expresion o en la distribucion de los canales de sodio pueden tener una influencia principal en la excitabilidad neuronal y los comportamientos relacionados con el dolor.
Las infusiones controladas de lidocalna, un bloqueador de los canales de sodio conocido, indican que el farmaco es eficaz frente a dolor neuropatico, pero tiene un Indice terapeutico reducido. De forma analoga, el anestesico local disponible por via oral, mexiletina, tiene efectos secundarios que limitan la dosificacion (Wallace, M.S., et al., Reg. Anesth. Pain Med. (2000), 25: 459-67). Se ha realizado un enfoque principal en el descubrimiento de farmacos que fijan como diana los canales de sodio abiertos por tension en estrategias para mejorar el Indice terapeutico. Una de las estrategias principales es identificar bloqueadores de los canales de sodio selectivos disenados para bloquear preferentemente Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9 y/o Nav1.3. Estas son isoformas de los canales de sodio que se expresan principalmente en neuronas sensoriales y es poco probable que esten implicadas en la generation de efectos secundarios que limitan la dosis. Por ejemplo, existe la preocupacion de que el bloqueo de Nav1.5 pudiera ser arritmogenico, de modo que la selectividad de un bloqueador de los canales de sodio frente a Nav1.5 se muestra altamente deseable. Ademas, se han identificado casi 700 mutaciones del gen SCN1A que codifica Nav1.1 en pacientes con epilepsia mioclonica grave de la infancia (SMEI), lo que hace de este el gen mutado mas habitual en la epilepsia humana. La mitad de estas mutaciones dan como resultado el truncamiento de protelnas (Meisler, M.H., et al., The Journal of Physiology (2010), 588: 1841-8). De ese modo, tambien es deseable la selectividad de un bloqueador de los canales de sodio frente a Nav1.1.
El documento de publication de Patente de Estados Unidos 2010/0197655 describe derivados de sulfonamida que son moduladores selectivos de Nav1.7, y se dice que muestran una afinidad por Nav1.7 que es mayor que la afinidad por Nav1.5.
Ademas de las estrategias de identificar bloqueadores de los canales de sodio selectivos, existe la estrategia continua de identificar agentes terapeuticos para el tratamiento de dolor neuropatico. Se ha producido cierto grado de exito en el tratamiento de los slntomas de dolor neuropatico usando medicaciones aprobadas originalmente como anticonvulsivos, tales como gabapentina, y mas recientemente pregabalina. Sin embargo, la farmacoterapia para el dolor neuropatico ha tenido generalmente un exito limitado debido a diversas razones: sedation, especialmente con farmacos desarrollados en primer lugar como anticonvulsivos o antidepresivos, adicion o taquifilaxia, especialmente con opiaceos, o falta de eficacia, especialmente con AINE y agentes antiinflamatorios. Por lo tanto, aun existe una considerable necesidad de explorar nuevas modalidades de tratamiento para dolor neuropatico que incluye, pero no se limita a, neuralgia postherpetica, neuralgia del trigemino, neuropatla diabetica, dolor cronico de la parte inferior de la espalda, dolor del miembro fantasma, y dolor resultante de cancer y quimioterapia, dolor pelvico cronico, slndrome de dolor regional complejo y neuralgias relacionadas.
Existe un numero limitado de bloqueadores de los canales de calcio eficaces para el tratamiento del dolor con efectos secundarios adversos mlnimos que se encuentre en la actualidad en la cllnica. Tambien existe la necesidad medica no satisfecha de tratar dolor neuropatico y otras patologlas asociadas a los canales de sodio de forma eficaz y sin efectos secundarios adversos debido al bloqueo de canales de sodio que no estan implicados en la nociception. La presente invention proporciona metodos para satisfacer estas necesidades crlticas.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de bencenosulfonamida y a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos, as! como a dichos compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por canales de sodio, tales como dolor.
Los compuestos de la invencion y las composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la invencion tambien se pueden usar para el tratamiento de otras enfermedades o afecciones mediadas por canales de sodio, que incluyen, pero no se limitan a, prurito y cancer.
Por lo tanto, en un aspecto, la presente invencion se refiere a compuestos de bencenosulfonamida de formula (I):
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en la que:
k es 0, 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6; A es -O- o -S-;
es arilo o N-heteroarilo;
R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O)t (donde t es 0, 1 o 2);
R2 es C(R9);
R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4;
R4 es H, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
o dos R7 cualesquiera en el mismo carbono pueden formar un oxo y los demas R7 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; o dos R7 cualesquiera en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, y los demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2,
R8 es un enlace directo o un hidrocarburo divalente lineal o ramificado opcionalmente sustituido que consiste unicamente en carbono e hidrogeno, que no contiene ninguna insaturacion y que tiene de uno a doce atomos de carbono;
cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y
cada R11 es independientemente -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2);
en forma de estereoisomeros, enantiomeros o tautomeros individuales de los mismos o mezclas de los mismos; o en forma de sales farmaceuticamente aceptables, o solvatos de los mismos.
Los compuestos de la invention, que son compuestos de formula (I), como se ha descrito anteriormente, en forma de estereoisomeros, enantiomeros o tautomeros individuales de los mismos o mezclas de los mismos; o en forma de sales farmaceuticamente aceptables, o solvatos de los mismos, son moduladores de los canales de sodio abiertos por tension, preferentemente moduladores de un canal de los canales de sodio abiertos por tension. Preferentemente, los compuestos de la invencion son inhibidores de Nav1.7. Mas preferentemente, los compuestos de la invencion muestran selectividad en la inhibition de Nav1.7 en comparacion con Nav1.5. Sin el deseo de quedar unidos a teorla alguna, se piensa que tal selectividad reduce ventajosamente cualquier efecto secundario cardiovascular que pueda estar asociado a la inhibicion de Nav1.5.
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En otro aspecto, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un excipiente farmaceuticamente aceptable y un compuesto de formula (I), como se ha descrito anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto o una composicion de la presente invencion para su uso en el tratamiento del dolor en un mamlfero, preferentemente un ser humano, en la que el metodo comprende administrar al mamlfero con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos y las composiciones de la presente invencion se pueden usar en un metodo para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afeccion, o trastorno en un mamlfero donde la activacion o hiperactividad de uno o mas de Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8, o Nav1.9 esta implicada en la enfermedad, afeccion o trastorno, en el que el metodo comprende administrar al mamlfero con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos y las composiciones de la presente invencion se pueden usar en metodos para tratar diversas enfermedades o afecciones mediadas por canales de sodio en un mamlfero, por ejemplo, dolor asociado a VIH, neuropatla inducida por tratamiento de VlH, neuralgia del trigemino, neuralgia postherpetica, eudinia, sensibilidad al calor, tosarcoidosis, slndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, dolor asociado a esclerosis multiple (EM), esclerosis lateral amiotrofica (ELA), neuropatla diabetica, neuropatla periferica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, distoma paroxlstica, slndromes de miastenia, miotonla, hipertermia maligna, fibrosis qulstica, pseudoaldosteronismo, rabdomiolisis, hipotiroidismo, depresion bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad relacionada con toxinas de los canales de sodio, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar, cancer, epilepsia, crisis convulsivas tonicas parciales y generales, slndrome de las piernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroproteccion en condiciones isquemicas causada por ictus, glaucoma o traumatismo neuronal, taquiarritmias, fibrilacion auricular y fibrilacion ventricular, en la que los metodos comprenden administrar al mamlfero con necesidad de los mismos, preferentemente un ser humano, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos y las composiciones de la presente invencion se pueden usar en metodos para tratar diversas enfermedades o afecciones mediadas por canales de sodio en un mamlfero, preferentemente un ser humano, mediante la inhibicion del flujo de iones a traves de un canal de sodio dependiente de tension en el mamlfero, en la que los metodos comprenden administrar al mamlfero con necesidad de los mismos una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invencion proporciona compuestos y composiciones para su uso en metodos de tratamiento o mejora, pero no prevencion, de dolor en un mamlfero, en la que los metodos comprenden administrar al mamlfero con necesidad de los mismos una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invencion proporciona compuestos y composiciones para su uso en metodos de tratamiento de prurito en un mamlfero, preferentemente un ser humano, en la que los metodos comprenden administrar al mamlfero
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con necesidad de los mismos una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invention, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, o una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos y las composiciones de la presente invencion se pueden usar en metodos de tratamiento de cancer en un mamlfero, preferentemente un ser humano, en la que los metodos comprenden administrar al mamlfero con necesidad de los mismos una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Es posible llevar a cabo la terapia farmaceutica en combination con uno o mas de otros compuestos de la invencion o una o mas de otras terapias aceptadas o en forma de una combinacion de los mismos para aumentar la potencia de una terapia farmacologica existente o futura o para disminuir los efectos adversos asociados a la terapia aceptada. En una realization, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que combina los compuestos de la presente invencion con terapias establecidas o futuras para las indicaciones enumeradas en la invencion.
Los compuestos y las composiciones de la presente invencion se pueden usar en metodos de modulation selectiva de un primer canal de sodio abierto por tension en un mamlfero con respecto a un segundo canal de sodio abierto por tension, en la que el metodo comprende administrar al mamlfero una cantidad moduladora de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende una cantidad moduladora de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo para su uso en terapia medica.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo para su uso en el tratamiento profilactico o terapeutico de una enfermedad o una afeccion en un mamlfero seleccionada entre el grupo que consiste en dolor, depresion, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, y enfermedades psiquiatricas.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo para su uso en el tratamiento profilactico o terapeutico de dolor mediante la inhibition del flujo de iones a traves de un canal de sodio dependiente de tension.
Un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo se puede usar para disminuir el flujo de iones a traves de un canal de sodio dependiente de tension en una celula.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo para el tratamiento profilactico o terapeutico de prurito.
Un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo se puede usar para el tratamiento profilactico o terapeutico de cancer.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo para tratar o mejorar, pero no prevenir, dolor.
Un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo se puede usar para modular selectivamente un primer canal de sodio abierto por tension con respecto a un segundo canal de sodio abierto por tension.
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Descripcion detallada de la invencion
DEFINICIONES
Ciertos grupos qulmicos nombrados en el presente documento pueden ir seguidos de una anotacion abreviada que indica el numero total de atomos de carbono que se encuentran en el grupo qulmico indicado. Por ejemplo; alquilo C7-C12 describe un grupo alquilo, como se define posteriormente, que tiene un total de 7 a 12 atomos de carbono, y cicloalquilalquilo C4-C12 describe un grupo cicloalquilalquilo, como se define posteriormente, que tiene un total de 4 a 12 atomos de carbono. El numero total de carbonos en la notacion abreviada no incluye los carbonos que puedan existir en los sustituyentes del grupo descrito.
Ademas de lo expuesto anteriormente, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes terminos tienen el significado indicado:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste unicamente en carbono y atomos de hidrogeno, que no contiene ninguna insaturacion, que tiene de uno a doce atomos de carbono, preferentemente de uno a ocho atomos de carbono, mas preferentemente de uno a seis atomos de carbono, y que esta unido al resto de la molecula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (/so-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1, 1 -dimetiletilo (f-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo, y similares. Cuando se indica de forma especlfica en la memoria descriptiva, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno de siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (donde p es de 1 a 2), -S(O)pOR22 (donde p es de 1 a 2), -S(O)tR22 (donde t es de 0 a 2), y -S(O)pN(R20)2 (donde p es de 1 a 2) donde cada R20 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molecula a un grupo radical o que une dos partes de la molecula, que consiste unicamente en carbono e hidrogeno, que no contiene ninguna insaturacion y que tiene de uno a doce atomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. La cadena de alquileno puede contener opcionalmente uno o mas heteroatomos en la que un carbono en la cadena de alquileno se reemplaza con un heteroatomo seleccionado entre oxlgeno, nitrogeno o azufre. La cadena de alquileno esta unida al resto de la molecula a traves de un enlace sencillo y al grupo radical a traves de un enlace sencillo o esta unida a las dos partes de la molecula a traves de un enlace sencillo en cada punto de union. Cuando se indica de forma especlfica en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno puede estar opcionalmente sustituida con uno de siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (donde p es de 1 a 2), -S(O)pOR22 (donde p es de 1 a 2), -S(O)tR22 (donde t es de 0 a 2), y -S(O)pN(R20)2 (donde p es de 1 a 2) donde cada R20 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Arilo" se refiere a un radical de sistema de anillos de hidrocarburo que comprende hidrogeno, de 6 a 18 atomos de carbono y al menos un anillo aromatico. Para los fines de la presente invencion, el radical arilo puede ser un sistema de anillos monoclclico, biclclico, triclclico o tetraclclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados
0 con puente. Algunos radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, radicales arilo derivados de aceantrileno,
acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleyadeno, pireno y trifenileno. Cuando se indica de forma especlfica en la memoria descriptiva, un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (donde p es de
1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (donde p es de 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (donde t es de 0 a 2), y -R21-S(O)pN(R20)2 (donde p es de 1 a 2) donde cada R20 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Aralquilo" se refiere a un radical de formula -Rb-Rc donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rc es uno o mas radicales arilo como se han definido anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares. Cuando se indica de forma especlfica en la memoria descriptiva, la parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno opcionalmente sustituida. Cuando se indica de forma especlfica en la memoria descriptiva, la parte arilo del radical aralquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo opcionalmente sustituido.
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"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monociclico o policiclico no aromatico estable que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que pueden incluir sistemas de anillos condensados con puente, que tiene de tres a quince atomos de carbono, que tiene preferentemente de tres a diez atomos de carbono, y que esta saturado o insaturado y unido al resto de la molecula por un enlace sencillo. Algunos radicales monoclclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Algunos radicales policlclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, y similares. Cuando se indica de forma especlfica en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, oxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (donde p es de 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (donde p es de 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (donde t es de 0 a 2), y -R21-S(O)pN(R20)2 (donde p es de 1 a 2) donde cada R20 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R22 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de formula -RbRg donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rg es un radical cicloalquilo como se ha definido anteriormente. Cuando se indica de forma especlfica en la memoria descriptiva, la cadena de alquileno y/o el radical cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente para la cadena de alquileno opcionalmente sustituida y el cicloalquilo opcionalmente sustituido.
"Halo" se refiere a bromo, cloro, fluor o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que esta sustituido con uno o mas radicales halo, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil-2-bromoetilo, y similares. La parte alquilo del radical haloalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromatico estable de 3 a 18 miembros que consiste en dos a doce atomos de carbono y de uno a seis heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxlgeno y azufre. A menos que se indique otra cosa de forma especlfica en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monociclico, biclclico, triclclico o tetraclclico, que pueden incluir sistemas de anillos condensados o con puente; y los atomos de nitrogeno, carbono o azufre del radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternarizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado. Algunos ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, dioxinilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, 1,2,4-tiadiazol-5(4H)-ilideno, tetrahidrofurilo, trioxanilo, tritianilo, triazinanilo,
tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Cuando se indica de forma especlfica en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (donde p es de 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (donde p es de 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (donde t es de 0 a 2), y -R21-S(O)pN(R20)2 (donde p es de 1 a 2) donde cada R20 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R22 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. "N-heterociclilo" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrogeno. El punto de union del N-heterociclilo al resto de la molecula puede ser a traves de un atomo de nitrogeno o un atomo de carbono del N-heterociclilo. Cuando se indica de forma especlfica en la memoria descriptiva, un radical N-heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para un radical heterociclilo opcionalmente sustituido.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de formula -RbRh donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rh es un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrogeno, el heterociclilo puede estar unido al radical alquilo en el atomo de nitrogeno. Cuando se indica de forma especlfica en la memoria descriptiva, la cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno opcionalmente sustituida. Cuando se indica de forma especlfica en la memoria descriptiva, la parte heterociclilo del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de sistema de anillos de 5 a 14 miembros que comprende atomos de hidrogeno, de uno a trece atomos de carbono, de uno a seis heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxlgeno y azufre, y al menos un anillo aromatico. Para los fines de la presente invencion, el radical
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heteroarilo puede ser un sistema de anillos monociclico, biciclico, triciclico o tetraciclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o con puente; y los atomos de nitrogeno, carbono o azufre del radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternarizado. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolinonilo, benzoimidazoltionilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1 -oxidopiridinilo, 1 -oxidopirimidinilo, 1 -oxidopirazinilo, 1 -oxidopiridazinilo, 1-fenil-1W-pirrolilo, fenazinilo,
fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, pteridinonilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, piridinonilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirimidinonilo, piridazinilo, pirrolilo, pirido[2,3-d]pirimidinonilo, quinazolinilo, quinazolinonilo, quinoxalinilo, quinoxalinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
tieno[3,2-d]pirimidin-4-onilo, tieno[2,3-d]pirimidin-4-onilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, y tiofenilo (es decir tienilo). Cuando se indica de forma especlfica en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, tioxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20,
-R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (donde p es de 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (donde p es de 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (donde t es de 0 a 2), y -R21-S(O)pN(R20)2 (donde p es de 1 a 2) donde cada R20 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R22 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrogeno. El punto de union del W-heteroarilo al resto de la molecula puede ser a traves de un atomo de nitrogeno o un atomo de carbono del W-heteroarilo. Cuando se indica de forma especlfica en la memoria descriptiva, un radical W-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para un radical heteroarilo opcionalmente sustituido.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de formula -RbRi donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Ri es un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente. Cuando se indica de forma especlfica en la memoria descriptiva, la parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. Cuando se indica de forma especlfica en la memoria descriptiva, la parte de la cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno opcionalmente sustituida.
"Profarmacos" pretende indicar un compuesto que se puede convertir en condiciones fisiologicas o mediante solvolisis en un compuesto biologicamente activo de la invencion. De ese modo, el termino "profarmaco" se refiere a un precursor metabolico de un compuesto de la invencion que es farmaceuticamente aceptable. Un profarmaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto con necesidad del mismo, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la invencion. Por lo general, los profarmacos se transforman rapidamente in vivo para producir el compuesto precursor de la invencion, por ejemplo, por hidrolisis en la sangre. El compuesto profarmaco a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberacion retrasada en un organismo mamlfero (vease, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Se proporciona una discusion de profarmacos en Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
El termino "profarmaco" tambien pretende incluir cualquier vehlculo unido covalentemente, que libera el compuesto activo de la invencion in vivo cuanto tal profarmaco se administra a un sujeto mamlfero. Los profarmacos de un compuesto de la invencion se pueden preparar por modification de los grupos funcionales presentes en el compuesto de la invencion de un modo tal que las modificaciones se escindan, en manipulation rutinaria o in vivo, para dar el compuesto precursor de la invencion. Los profarmacos incluyen compuestos de la invencion en los que un grupo hidroxi, amino o mercapto esta unido a cualquier grupo que, cuando el profarmaco del compuesto de la invencion se administra a un sujeto mamlfero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Algunos ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de derivados de alcohol o amida de grupos funcionales amina de los compuestos de la invencion y similares.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento con un grado util de pureza a partir de una mezcla de reaction, y la formulation en un agente terapeutico eficaz.
Mamlfero incluye tanto seres humanos como animales domesticos tales como animales de laboratorio y mascotas domesticas (por ejemplo, gatos, perros, cerdos, ganado, ovejas, cabras, caballos, conejos), y animales no domesticos
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tales como animales salvajes y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia que se describe posteriormente puede producirse o no producirse, y que la descripcion incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia se produce y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar o no estar sustituido y que la descripcion incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitucion ("sin sustituir"). Cuando un grupo funcional se describe como "opcionalmente sustituido" y, a su vez, los sustituyentes del grupo funcional tambien estan "opcionalmente sustituidos", etc., para los fines de la presente invencion, tales iteraciones se limitan a cinco, preferentemente tales iteraciones se limitan a dos.
"Vehlculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable" incluye sin limitacion cualquier adyuvante, vehlculo, excipiente, sustancia de deslizamiento, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador de aroma, tensioactivo, agente humectante, agente de dispersion, agente de suspension, estabilizante, agente isotonico, disolvente, o emulgente que haya sido aprobado por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos como aceptable para su uso en seres humanos o animales domesticos.
"Sal farmaceuticamente aceptable" incluye sales de adicion tanto de acido como de base.
"Sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable" se refiere a las sales que conservan la eficacia y propiedades biologicas de las bases libres, que no son biologicamente ni de otro modo indeseables, y que se forman con acidos inorganicos tales como, pero no limitados a, acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico y similares, y acidos organicos tales como, pero no limitados a, acido acetico, acido 2,2-dicloroacetico, acido adlpico, acido alglnico, acido ascorbico, acido aspartico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido 4-acetamidobenzoico, acido alcanforico, acido alcanfor-10-sulfonico, acido caprico, acido caproico, acido caprllico, acido carbonico, acido cinamico, acido cltrico, acido ciclamico, acido dodecilsulfurico, acido etano-1,2-disulfonico, acido etanosulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido formico, acido fumarico, acido galactarico, acido gentislco, acido glucoheptonico, acido gluconico, acido glucuronico, acido glutamico, acido glutarico, acido 2-oxo-glutarico, acido glicerofosforico, acido glicolico, acido hipurico, acido isobutlrico, acido lactico, acido lactobionico, acido laurico, acido maleico, acido malico, acido malonico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido mucico, acido naftaleno-1,5-disulfonico, acido naftaleno-2-sulfonico, acido 1-hidroxi-2-naftoico, acido nicotlnico, acido oleico, acido orotico, acido oxalico, acido palmltico, acido pamoico, acido propionico, acido piroglutamico, acido piruvico, acido salicllico, acido 4-aminosalicllico, acido sebacico, acido estearico, acido succlnico, acido tartarico, acido tiocianico, acido p-toluenosulfonico, acido trifluoroacetico, acido undecilenico, y similares.
"Sal de adicion de base farmaceuticamente aceptable" se refiere a las sales que conservan la eficacia y propiedades biologicas de los acidos libres, que no son biologicamente ni de otro modo indeseables. Estas sales se preparan por adicion de una base inorganica o una base organica al acido libre. Algunas sales derivan de bases inorganicas que incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales inorganicas preferentes son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio, y magnesio. Algunas sales que derivan de bases organicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas clclicas y resinas de intercambio ionico basicas, tales como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafelna, procalna, hidrabamina, colina, betalna, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, /V-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases organicas particularmente preferentes son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafelna.
A menudo, las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invencion. Como se usa en el presente documento, el termino "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o mas moleculas de un compuesto de la invencion con una o mas moleculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el disolvente puede ser un disolvente organico. De ese modo, los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma de un hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, as! como las correspondientes formas solvatadas. El compuesto de la invencion puede ser un verdadero solvato, mientras que en otros casos el compuesto de la invencion puede retener meramente agua adventicia o estar en una mezcla de agua mas cierta cantidad de disolvente adventicio.
Una "composicion farmaceutica" se refiere una formulacion de un compuesto de la invencion y un medio generalmente aceptado en la tecnica para el suministro del compuesto biologicamente activo a mamlferos, por ejemplo, seres humanos. Tal medio incluye todos los vehlculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables para el mismo.
"Cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de la invencion que, cuando se administra a un mamlfero, preferentemente un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define posteriormente, de una enfermedad o afeccion mediada por canales de sodio en el mamlfero, preferentemente un ser humano. La cantidad de un compuesto de la invencion que constituye una "cantidad terapeuticamente eficaz" variara
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dependiendo del compuesto, la afeccion y su gravedad, la via de administracion, y la edad del mamlfero que se va a tratar, pero se puede determinar de forma rutinaria por el experto habitual en la materia teniendo en consideracion su propio conocimiento y la presente divulgacion.
"Tratar" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, incluye el tratamiento de la enfermedad o afeccion de interes en un mamlfero, preferentemente un ser humano, que tiene la enfermedad o afeccion de interes, e incluye:
(a) prevenir que se produzca la afeccion o enfermedad en un mamlfero, en particular, cuando tal mamlfero esta predispuesto a la afeccion pero aun no se ha diagnosticado que la tenga;
(b) inhibir la enfermedad o afeccion, es decir, detener su desarrollo;
(c) aliviar (o mejorar) la enfermedad o afeccion, es decir, causar la regresion de la enfermedad o afeccion; o
(d) aliviar (o mejorar) los slntomas resultantes de la enfermedad o afeccion, es decir, aliviar el dolor sin abordar la enfermedad o afeccion subyacente.
Como se usa en el presente documento, los terminos "enfermedad" y "afeccion" se pueden usar de forma intercambiable o pueden ser diferentes en que la enfermedad o afeccion pueda no tener un agente causal conocido (de modo que la etiologla no se haya encontrado aun) y por lo tanto aun no se haya reconocido como enfermedad sino solo como una afeccion o slndrome indeseable, en el que los cllnicos han identificado un conjunto mas o menos especlfico de slntomas.
Los compuestos de la invention, o sus sales farmaceuticamente aceptables pueden contener uno o mas centros asimetricos y de ese modo pueden dar lugar a enantiomeros, diastereomeros, y otras formas estereoisomericas que se pueden definir, en terminos de estereoqulmica absoluta, como (R) o (S) o, como (D) o (L) para aminoacidos. La presente invencion pretende incluir la totalidad de tales isomeros posibles, as! como sus formas racemicas y opticamente puras. Los isomeros (+) y (-), (R) y (S), o (D) y (L) opticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolver usando tecnicas convencionales, por ejemplo, cromatografla y cristalizacion fraccionada. Las tecnicas convencionales para la preparacion/aislamiento de enantiomeros individuales incluyen slntesis quiral a partir de un precursor opticamente puro adecuado o resolution del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografla llquida de alta presion (HPLC) quiral. Cuando los compuestos que se describen en el presente documento contienen dobles enlaces oleflnicos u otros centros de asimetrla geometrica, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan los isomeros geometricos tanto E como Z. De forma analoga, tambien se pretenden incluir todas las formas tautomericas.
Un "estereoisomero" se refiere a un compuesto constituido por los mismos atomos unidos mediante los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente invencion contempla diversos estereoisomeros y mezclas de los mismos e incluye enantiomeros, que se refieren a dos estereoisomeros cuyas moleculas no son imagenes especulares superponibles entre si. Vease, por ejemplo, Smith, M.B. y J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a edition (Wiley, 2007), para una description detallada de la estructura y las propiedades de enantiomeros y estereoisomeros.
Un "tautomero" se refiere a un desplazamiento de proton de un atomo de una molecula a otro atomo de la misma molecula. La presente invencion incluye los tautomeros de cualquiera de dichos compuestos.
El uso de parentesis y corchetes en los grupos sustituyentes se usa en el presente documento para ahorrar espacio. Por lo tanto, el uso de parentesis en un grupo sustituyente indica que el grupo encerrado entre parentesis esta unido directamente al atomo que precede al parentesis. El uso de corchetes en un grupo sustituyente indica que el grupo encerrado entre corchetes tambien esta unido directamente al atomo que precede al parentesis.
El protocolo de nomenclatura qulmica y los diagramas de estructura que se usan en el presente documento son una forma modificada del sistema de nomenclatura I.U.P.A.C., usando el programa de software ChemBioDraw Ultra version 12.0, en el que los compuestos de la invencion se nombran en el presente documento como derivados de una estructura de nucleo central, por ejemplo, la estructura de bencenosulfonamida. Para los nombres qulmicos complejos empleados en el presente documento, un grupo sustituyente se nombra antes del grupo al que se une. Por ejemplo, ciclopropiletilo comprende una cadena principal de etilo con un sustituyente ciclopropilo. En los diagramas de estructura qulmica, se identifican todos los enlaces, excepto para algunos atomos de carbono, que se supone que estan unidos a suficientes atomos de hidrogeno para completar la valencia.
Los compuestos de formula (I) contienen el anillo
y el grupo R8 dispuestos en una disposition 1,2 en el anillo que contiene los grupos R1 y R2. Por lo tanto, el anillo
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y el grupo R8 se disponen en una relacion trans entre si o en una relacion cis entre si y el plano de anillo que contiene los grupos R1 y R2.
Siguiendo la practica de la descripcion de la bibliografla qulmica convencional y como se usa en la presente memoria descriptiva, un enlace solido completo, como se ilustra posteriormente en la Estructura (A) y un enlace discontinuo completo, como se ilustra posteriormente en la Estructura (A), significan que los sustituyentes, en este caso el anillo
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y el grupo R8, estan en una configuracion relativa trans con respecto al piano del anillo que contiene los grupos R1 y R2.
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Se ha de entender que la Estructura (A) pretende incluir una mezcla racemica y no racemica de los dos enantiomeros
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Siguiendo la practica de la descripcion de la bibliografla qulmica convencional y como se usa en la presente memoria descriptiva, un enlace completo en forma de cuna, como se ilustra posteriormente en la Estructura (Aa), significa que el sustituyente unido al anillo que contiene los grupos R1 y R2 mediante este enlace, en este caso el anillo
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esta por encima del plano del anillo que contiene los grupos R1 y R2 si se ilustrara en la pagina en una representacion bidimensional, y un enlace discontinuo en forma de cuna, como se ilustra posteriormente en la Estructura (Aa), significa que el sustituyente unido al anillo que contiene los grupos R1 y R2 mediante este enlace, en este caso el grupo R8, esta por debajo del plano de anillo que contiene los grupos R1 y R2 si se mostrara en la pagina en una representacion bidimensional:
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Siguiendo la practica de la descripcion de la bibliografla qulmica convencional y como se usa en la presente memoria descriptiva, dos enlaces completos solidos, como se ilustra posteriormente en la Estructura (B), o dos enlaces discontinuos solidos significa que los sustituyentes, en este caso el anillo
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y el grupo R8 grupo, estan en una configuracion relativa cis con respecto al plano del anillo que contiene los grupos R1 y R2.
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Se entiende que la Estructura (B) pretende incluir una mezcla racemica y no racemica de los dos enantiomeros siguientes:
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Siguiendo la practica de la descripcion de la bibliografla qulmica convencional y como se usa en la presente memoria descriptiva, un enlace completo en forma de cuna, como se ilustra posteriormente en la Estructura (Ba), significa que los sustituyentes unidos al anillo que contiene los grupos R1 y R2 mediante este enlace, en este caso el anillo
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y el grupo R8, estan ambos por encima del plano del anillo que contiene los grupos R1 y R2 si se ilustrara en la pagina en una representacion bidimensional:
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Los compuestos de la presente invention contienen al menos un atomo de carbono asimetrico y de ese modo pueden existir en forma de racematos, enantiomeros y/o diastereoisomeros. Para la presente invencion, las palabras diastereomero y diastereoisomero y los terminos relacionados son equivalentes e intercambiables. A menos que se indique otra cosa, la presente invencion incluye todas las formas enantiomericas y diastereoisomericas de los compuestos de formula (I). Los estereoisomeros puros, las mezclas de enantiomeros y/o diastereoisomeros, y las mezclas de diferentes compuestos de la invencion estan incluidos dentro de la presente invencion. De ese modo, los compuestos de formula (I) pueden producirse en forma de racematos, mezclas racemicas o diastereoisomericas y en forma de diastereoisomeros, o enantiomeros, individuales, a menos que se identifique un estereoisomero, enantiomero o diastereoisomeros especlfico, estando incluidas todas las formas isomericas en la presente invencion. Para la presente invencion, un racemato o mezcla racemica implica solo una mezcla 50:50 de estereoisomeros. Tambien se contemplan otras mezclas enantiomerica o diastereoisomericamente enriquecidas de proporciones variables de estereoisomeros.
"Enantiomeros" se refiere a moleculas asimetricas se pueden existir en dos formas isomericas diferentes que tienen diferentes configuraciones. Otros terminos usados para designar o referirse a los enantiomeros incluyen "estereoisomeros" (debido a la diferente disposition o estereoqulmica alrededor del centro quiral; aunque todos los enantiomeros son estereoisomeros, no todos los estereoisomeros son enantiomeros) o "isomeros opticos" (debido a la actividad optica de los enantiomeros puros, que es la capacidad de los diferentes enantiomeros puros para rotar la luz polarizada plana en diferentes direcciones).
Las designaciones, "R" y "S", para la configuration absoluta de un enantiomero de la invencion pueden aparecer como prefijo o como sufijo del nombre del compuesto; pueden estar o no estar separadas del nombre del enantiomero por un guion; pueden estar o no estar unidas con guiones; y pueden estar o no estar rodeados por parentesis.
"Resolution" o "resolver" cuando se usa con respecto a un compuesto racemico o una mezcla racemica de un compuesto de la invencion se refiere a la separation del compuesto racemico o una mezcla racemica en sus dos formas enantiomericas (es decir, las formas (+) y (-); (R) y (S)).
"Exceso enantiomerico" o "ee", como se usa en el presente documento, se refiere un producto en el que un enantiomero esta presente en exceso del otro, y se define como la diferencia absoluta en la fraction molar de cada enantiomero. El exceso enantiomerico se expresa por lo general como el porcentaje de un enantiomero presente en una mezcla con respecto al otro enantiomero. Para los fines de la presente invencion, el enantiomero (S) de un compuesto preparado mediante los metodos que se desvelan en el presente documento se considera que esta "sustancialmente exento" del correspondiente enantiomero (R) cuando el enantiomero (S) esta presente en un exceso enantiomerico de mas de un 80 %, preferentemente mas de un 90 %, mas preferentemente mas de un 95 % y lo mas preferentemente mas de un 99 %.
De ese modo, por ejemplo, un compuesto de formula (la) en la que k es 2, m es 1, n es 1, q es 0, A es -O-,
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es fenilo, R1 es -N(H)-, R2 es C(H), R3 es hidrogeno, R4 es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo , R5 es fluor, cada R6 es fluor y R8 es
metileno, es decir, un compuesto de la siguiente formula:
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documento
2,5-difluoro-4-(((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida. Realizaciones de la invencion
como
Un aspecto de la invencion es un compuesto de formula (I), como se ha expuesto anteriormente en el Sumario de la Invencion, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo.
De este aspecto, una realizacion es un compuesto de formula (I), como se expone en el Sumario de la Invencion, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que k es 0, 1,2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6; A es -O- o -S-;
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es arilo; R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O)t (donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9) ; R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -c(o)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; o dos R7 cualesquiera en el mismo carbono pueden formar un oxo y los demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; o dos R7 cualesquiera en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, y los demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; R8 es un enlace directo o un hidrocarburo divalente lineal o ramificado opcionalmente sustituido, que consiste unicamente en carbono e hidrogeno, que no contiene ninguna insaturacion y que tiene de uno a doce atomos de carbono; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2).
Otra realizacion es un compuesto de formula (I), como se expone en el Sumario de la Invencion, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que k es 0, 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1,2, 3, 4 o 5; q es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6; A es -O-;
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es arilo; R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O)t (donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9); R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es
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independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; o dos R7 cualesquiera en el mismo carbono pueden formar un oxo y los demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; o dos R7 cualesquiera en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, y los demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; R8 es un hidrocarburo divalente lineal o ramificado opcionalmente sustituido, que consiste unicamente en carbono e hidrogeno, que no contiene ninguna insaturacion y que tiene de uno a doce atomos de carbono; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido heterociclilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2).
Otra realizacion es un compuesto de formula (I) que tiene la siguiente formula (la):
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en la que k es 0, 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O)t (donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9); R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; o dos R7 cualesquiera en el mismo carbono pueden formar un oxo y los demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; o dos R7 cualesquiera en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, y los demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2).
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1,2, 3 o 4; m es 0 o 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O)t (donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9); R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -Or10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2).
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)- o -N(R11)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo
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opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es V-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un V-heterociclilo opcionalmente sustituido o V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R11 es -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -s(O)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2).
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es -C(O)N(R10)2, -C(=NcN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde el heterociclilo es V-heterociclilo y el heteroarilo es V-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un V-heterociclilo opcionalmente sustituido o V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)oR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre V-heterociclilo, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre V-heteroarilo, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un V-heterociclilo opcionalmente sustituido o V-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)oR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es
-N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es un
V-heteroarilo opcionalmente sustituido o un V-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrogeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es
-N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno o un enlace directo a R4; R4 es un V-heteroarilo opcionalmente sustituido o un
V-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrogeno; y cada R10 es independientemente hidrogeno o alquilo.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es
-N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno o un enlace directo a R4; R4 es V-heteroarilo opcionalmente sustituido
seleccionado entre tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido; o R4 es 1,2,4-tiadiazol-5(4W)-ilideno opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrogeno; y cada R10 es independientemente hidrogeno o alquilo.
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Otra realizacion es un compuesto de formula (la) seleccionado entre:
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2, 5-difluoro-N-(piridin-2-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 2,2,2-trifluoroacetato de
4-((trans-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
2.5- difluoro-4-((trans-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(5-metilisoxazol-3-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(5-clorotiazol-2-il)-2,5-difluorobencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(5-metiltiazol-2-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2, 5-difluoro-N-(5-fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(pirimidin-4-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(piridazin-3-il)bencenosulfonamida;
2.5- difluoro-4-(((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((c/s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
2.5- difluoro-4-((trans-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida;
2.5- difluoro-4-((3-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; N-(5-clorotiazol-2-il)-4-(trans-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2, 5-difluorobencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(piridin-2-il)bencenosulfonamida;
2.5- difluoro-4-((trans-4-fenilpiperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(((3R,4S)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(4-metil-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-iliden)bencenosulfonami da ;
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-metil-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida ;
4-((trans-4-(4-clorofenil)-1-(2-fluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamid
a;
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
2.5- difluoro-4-((trans-3-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida ; 4-((trans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfona mida;
4-(((3S,4R)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
4-(((3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
4-(((3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
2.5- difluoro-4-((trans-4-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfo namida;
trans-3-((4-(N-(5-clorotiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(3,4-difluorofenil)piperidina-1-carboxamida;
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-N-isopropilbencenosulfonamida;
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-N-(1-cianociclopropil)bencenosulfonamida;
4-((trans-4-(3,4-diclorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-N-(2,2,2-trifluoroetil)bencenosulfonamida;
2.5- difluoro-4-((trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorobencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-isobutilbencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; trans-3-((4-((1 H-pi razol-1-il)sulfonil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina; N-((4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)picolinamida;
2.5- difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-4-((trans-4-(p-tolil)piperidin-3-il)metoxi)bencenosulfonamida;
2.5- difluoro-4-((trans-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; W-((4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)acetamida; W-((4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)nicotinamida; W-((4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)benzamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(isopropilcarbamoil)bencenosulfonamida;
2.5- difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)4-((trans-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)bencenosulfonamida;
2.5- difluoro-4-((trans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)metoxi)-W(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonami da;
4-((trans-4-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonam
ida;
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4-((2-(4-clorofenil)-5-oxociclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
4-(((frans-5S)-2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; y
4-(((frans-5R)-2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R11)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es -C(O)N(R10)2, -C(=NcN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde el heterociclilo es /V-heterociclilo y el heteroarilo es N-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un V-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)oR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R11 es -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2).
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R11)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre N-heterociclilo, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre N-heteroarilo, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R11 es -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(o)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2).
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es
-N(R11)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno, aralquilo opcionalmente sustituido o un enlace directo a R4; R4 es un
N-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrogeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R11 es -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2).
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es
-N(R11)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno o un enlace directo a R4; R4 es un N-heteroarilo opcionalmente sustituido o un
N-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrogeno; cada R10 es independientemente hidrogeno o alquilo; y R11 es -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2).
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R11)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno o un enlace directo a R4; R4 es tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido; o R4 es 1,2,4-tiadiazol-5(4H)-ilideno opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrogeno; cada R10 es independientemente hidrogeno o alquilo; y R11 es -C(O)OR10.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) que es frans-3-((4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1-carboxilato de
ferc-butilo.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que: k es 0, 1 o 2; m es 0; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente
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sustituido; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre N-heterociclilo, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre N-heteroarilo, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 0; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrogeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 0; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno; R4 es N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrogeno; y cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo o aralquilo opcionalmente sustituido.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 0; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno; R4 es N-heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrogeno; y cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo o aralquilo opcionalmente sustituido.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) seleccionado entre:
4-((frans-1-bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; y
4-((frans-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -C(R9)2-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde el heterociclilo es N-heterociclilo y el heteroarilo es N-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que: k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -C(R9)2-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre N-heterociclilo, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre N-heteroarilo, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
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Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es
-C(R9)2-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es N-heteroarilo opcionalmente
sustituido; cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrogeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y R10 es hidrogeno o alquilo.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es
-C(R9)2-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno; R4 es N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; y cada R9 es hidrogeno o -OR10; y R10 es hidrogeno o alquilo.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -C(R9)2-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno; R4 es N-heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; y cada R9 es hidrogeno o -OR10; y R10 es hidrogeno o alquilo.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) seleccionado entre:
2.5- difluoro-4-((frans-2-(4-fluorofenil)ciclohexil)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; y
2.5- difluoro-4-((frans-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexil)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -O-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde el heterociclilo es N-heterociclilo y el heteroarilo es N-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -O-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre N-heterociclilo, heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre N-heteroarilo, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -O-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrogeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; y R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo.
Otra realizacion es un compuesto de formula (la) en la que k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; R1 es -O-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno; R4 es N-heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; y R9 es independientemente hidrogeno.
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Otra realizacion es un compuesto de formula (la) que es
2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida.
Otra realizacion es un compuesto de formula (I) en la que k es 0, 1 o 2; m es 0 o 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; A es -O-;
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es arilo; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde el heterociclilo es N-heterociclilo y el heteroarilo es N-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -Or10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; R8 es un enlace directo; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra realizacion es un compuesto de formula (I) en la que k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; A es -O-;
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es fenilo; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es -C(O)N(R10)2, -C(=NCN)N(R10)2, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde el heterociclilo es N-heterociclilo y el heteroarilo es N-heteroarilo; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -Or10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; R3 es un enlace directo; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra realizacion es un compuesto de formula (I) en la que k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; A es -O-;
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es fenilo; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo; cada R6 es independientemente hidrogeno, halo, haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; R8 es un enlace directo; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo; y cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra realizacion es un compuesto de formula (I) en la que k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; A es -O-;
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es fenilo; R1 es -N(R10)-; R2 es C(R9); R3 es hidrogeno; R4 es N-heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo; cada R6 es 5 independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo o ciano; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo; R8 es un enlace directo; cada R9 es independientemente hidrogeno; y cada R10 es independientemente hidrogeno o alquilo.
Otra realizacion es un compuesto de formula (I) que es
10 2,5-difluoro-4-((trans-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)oxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida.
Otra realizacion es un compuesto de formula (I) en la que k es 0, 1,2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1,2, 3, 4 o 5; q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; A es -O- o -S-;
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es heteroarilo; R1 es -O-, -C(R9)2-, -C(OR10)-, -C(R9)[N(R10)2]-, -C(R9)[N(R10)2]-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O)t (donde t es 0, 1 o 2); R2 es C(R9); R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o 20 -C(=NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; o dos R7 cualesquiera en el mismo carbono pueden formar un oxo y los 25 demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; o dos R7 cualesquiera en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, y los demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; R8 es un enlace directo o un hidrocarburo 30 divalente lineal o ramificado opcionalmente sustituido, que consiste unicamente en carbono e hidrogeno, que no contiene ninguna insaturacion y que tiene de uno a doce atomos de carbono; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, 35 heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R11 es independientemente -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2).
Otra realizacion de la invencion es un compuesto de formula (I), como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la 40 Invencion y las realizaciones anteriores, en la que
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y R8 estan en la configuracion relativa trans, que es la configuracion preferente para los compuestos de formula (I) 45 como se desvelan en el presente documento.
Otra realizacion de la invencion es un compuesto de formula (I), como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la Invencion y las realizaciones anteriores, en la que
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y R8 estan en la configuracion relativa cis.
Otra realizacion de la invencion es un compuesto de formula (Ia), como se describe en las realizaciones anteriores que 55 tiene la siguiente configuracion relativa trans:
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en la que k, m, n, c, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han descrito anteriormente para los compuestos de formula (la).
Otra realization de la invention es un compuesto de formula (I), como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la Invention y las realizaciones anteriores, en la que
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es fenilo y al menos un R5 es halo, preferentemente fluor o cloro, en la position para. Otra realizacion de la invencion es un compuesto de formula (l),en la que:
k es 0, 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; A es -O- o -S-;
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es arilo o N-heteroarilo;
R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O), (donde t es 0, 1 o 2);
R2 es C(R9);
R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4;
R4 es alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2;
o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
o dos R7 cualesquiera en el mismo carbono pueden formar un oxo y los demas R7 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; o dos R7 cualesquiera en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, y los demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2.
R8 es un enlace directo o un hidrocarburo divalente lineal o ramificado opcionalmente sustituido, que consiste unicamente en carbono e hidrogeno, que no contiene ninguna insaturacion y que tiene de uno a doce atomos de carbono;
cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y
cada R11 es independientemente -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2);
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en forma de estereoisomeros, enantiomeros o tautomeros individuales de los mismos o mezclas de los mismos; o en forma de sales farmaceuticamente aceptables, o solvatos de los mismos.
Otra realizacion de la invention es un compuesto de formula (la), como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la Invencion y las realizaciones anteriores, en la que al menos un R5 es halo, preferentemente fluor o cloro, en la position para.
Otra realizacion de la invencion es un compuesto de formula (I), como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la Invencion y las realizaciones anteriores, en la que R2 es C(R9) donde R9 es hidrogeno.
Otra realizacion de la invencion es un compuesto de formula (la), como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la Invencion y las realizaciones anteriores, en la que R1 es -N(R10)- o -N(R11)-.
Otra realizacion de la invencion es un compuesto de formula (I), como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la Invencion y las realizaciones anteriores, en la que R8 es metileno.
Otra realizacion de la invencion es un compuesto de formula (I), como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la Invencion y las realizaciones anteriores, en la que R8 es un enlace directo.
Otra realizacion de la invencion es un compuesto de formula (I), como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la Invencion y las realizaciones anteriores, en la que A es -O-.
Otra realizacion de la invencion es un compuesto de formula (I), como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la Invencion y las realizaciones anteriores, en la que A es -S-.
Otra realizacion de la invencion es un compuesto de formula (I) o un compuesto de formula (Ia), como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la Invencion y las realizaciones anteriores, en la que R4 es N-heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido.
Otra realizacion de la invencion es un compuesto o composition como se ha definido anteriormente para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o una afeccion en un mamlfero, preferentemente un ser humano, en la que la enfermedad o afeccion se selecciona entre el grupo que consiste en dolor, depresion, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, y enfermedades psiquiatricas, y combinaciones de las mismas, y en la que el metodo comprende administrar al mamlfero con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una realizacion de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Una realizacion de esta realizacion es en la que la enfermedad o afeccion se selecciona entre el grupo que consiste en dolor neuropatico, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor por cancer, dolor por quimioterapia, dolor por traumatismo, dolor quirurgico, dolor postquirurgico, dolor por nacimiento, dolor por parto, vejiga neurogenica, colitis ulcerosa, dolor cronico, dolor persistente, dolor mediado perifericamente, dolor mediado centralmente, cefalea cronica, cefalea con migrana, cefalea sinusal, cefalea por tension, dolor del miembro fantasma, lesion de nervios perifericos, y combinaciones de las mismas.
Otra realizacion de esta realizacion es en la que la enfermedad o afeccion se selecciona entre el grupo que consiste en dolor asociado a VIH, neuropatla inducida por tratamiento de VIH, neuralgia del trigemino, neuralgia postherpetica, eudinia, sensibilidad al calor, tosarcoidosis, slndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, dolor asociado a esclerosis multiple (EM), esclerosis lateral amiotrofica (ELA), neuropatla diabetica, neuropatla periferica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, distoma paroxlstica, slndromes de miastenia, miotonla, hipertermia maligna, fibrosis qulstica, pseudoaldosteronismo, rabdomiolisis, hipotiroidismo, depresion bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad relacionada con toxinas de los canales de sodio, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar, cancer, epilepsia, crisis convulsivas tonicas parciales y generales, slndrome de las piernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroproteccion en condiciones isquemicas causada por ictus o traumatismo neuronal, taquiarritmias, fibrilacion auricular y fibrilacion ventricular.
Otra realizacion de la invencion es un compuesto o composicion como se ha definido anteriormente para su uso en metodos de tratamiento o mejora, pero no prevention, del dolor en un mamlfero, en la que el metodo comprende administrar al mamlfero con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, o una composicion farmaceutica
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que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Una realization de esta realization es un metodo en el que el dolor se selecciona entre el grupo que consiste en dolor neuropatico, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor por cancer, dolor por quimioterapia, dolor por traumatismo, dolor quirurgico, dolor postquirurgico, dolor por nacimiento, dolor por parto, dolor dental, dolor cronico, dolor persistente, dolor mediado perifericamente, dolor mediado centralmente, cefalea cronica, cefalea con migrana, cefalea sinusal, cefalea por tension, dolor del miembro fantasma, lesion de nervios perifericos, neuralgia del trigemino, neuralgia postherpetica, eudinia, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar o fibromialgia, y combinaciones de los mismos.
Otra realizacion de esta realizacion es un metodo en el que el dolor esta asociado a una enfermedad o afeccion seleccionada entre VIH, neuropatla inducida por tratamiento de VIH, sensibilidad al calor, tosarcoidosis, slndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, neuropatla diabetica, neuropatla periferica, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, distoma paroxlstica, slndromes de miastenia, miotonla, hipertermia maligna, fibrosis qulstica, pseudoaldosteronismo, rabdomiolisis, hipotiroidismo, depresion bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad relacionada con toxinas de los canales de sodio, vejiga neurogenica, colitis ulcerosa, cancer, epilepsia, crisis convulsivas tonicas parciales y generales, slndrome de las piernas inquietas, arritmias, afecciones isquemicas causadas por ictus o traumatismo neuronal, taquiarritmias, fibrilacion auricular y fibrilacion ventricular.
Otra realizacion de la invencion es un compuesto o composition para su uso en un metodo de tratamiento de dolor en un mamlfero, preferentemente un ser humano, mediante la inhibition del flujo de iones a traves de un canal de sodio dependiente de tension en el mamlfero, en la que el metodo comprende administrar al mamlfero con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una realizacion de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Otra realizacion de la invencion es un compuesto o composicion para su uso en un metodo de tratamiento de prurito en un mamlfero, preferentemente un ser humano, en la que el metodo comprende administrar al mamlfero con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una realizacion de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos y las composiciones de la invencion tambien se pueden usar en un metodo de tratamiento de cancer en un mamlfero, preferentemente un ser humano, en la que el metodo comprende administrar al mamlfero con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una realizacion de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos y las composiciones de la invencion se pueden usar en un metodo de disminucion del flujo de iones a traves de un canal de sodio dependiente de tension en una celula en un mamlfero, en la que el metodo comprende poner en contacto la celula con una realizacion de un compuesto de la invencion, como se ha expuesto anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo.
Los compuestos y las composiciones de la invencion se pueden usar en un metodo de inhibicion selectiva de un primer canal de sodio abierto por tension con respecto a un segundo canal de sodio abierto por tension en un mamlfero, en la que el metodo comprende administrar al mamlfero una cantidad inhibidora de un compuesto de formula (I), como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la Invencion, o una realizacion de un compuesto de formula (I), como se ha descrito anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo.
Los compuestos y las composiciones de la invencion se pueden usar en un metodo de inhibicion selectiva de Nav1.7 en un mamlfero o un una celula de mamlfero en comparacion con Nav1.5, en la que el metodo comprende administrar al mamlfero con necesidad del mismo una cantidad inhibidora de un compuesto de formula (I), como se ha descrito
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anteriormente en el Sumario de la Invencion, o una realization de un compuesto de formula (I), como se ha descrito anteriormente, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, o una composition farmaceutica que comprende una cantidad inhibidora de un compuesto de formula (I), como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la Invencion, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de formula (I) se pueden usar como patrones o controles en ensayos in vitro o in vivo en la determination de la eficacia de los compuestos de ensayo en la modulation de canales de sodio dependientes de tension.
En otra realizacion de la invencion, los compuestos de formula (I) estan marcados isotopicamente al estar uno o mas atomos en los mismos reemplazados con un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente. Tales compuestos marcados isotopicamente (es decir, radiomarcados) de formula (I) se consideran dentro del alcance de la presente invencion. Algunos ejemplos de isotopos que se pueden incorporar a los compuestos de formula (I) incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, y yodo, tales como, pero no limitados a, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, y 125I, respectivamente. Estos compuestos
marcados isotopicamente podrlan ser utiles para ayudar a determinar o medir la eficacia de los compuestos, mediante caracterizacion, por ejemplo, del sitio o modo de action en los canales de sodio, o la afinidad de union a sitios de action farmacologicamente importantes en los canales de sodio, particularmente Nav1.7. Ciertos compuestos marcados isotopicamente de formula (I), por ejemplo, los que incorporan un isotopo radiactivo, son utiles en estudios de distribution de farmacos y/o sustratos en tejidos. Los isotopos radiactivos de tritio, es decir 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente utiles para este fin en vista de su facilidad de incorporation y medios disponibles de deteccion.
La sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reduction de los requisitos de dosificacion, y por lo tanto pueden ser preferentes en algunas circunstancias.
La sustitucion con isotopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser util en estudios de Tomografla por Emision de Positrones (PET) para examinar la ocupacion del receptor en el sustrato. Los compuestos marcados isotopicamente de formula (I) se pueden preparar generalmente por tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos analogos a los descritos en los Ejemplos que se exponen posteriormente usando un reactivo marcado isotopicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Se describen realizaciones especlficas de los compuestos de la invencion con mayor detalle posteriormente en la Preparation de los Compuestos de la Invencion.
Utilidad y ensayo de los compuestos de la invencion
Los compuestos de la invencion modulan, preferentemente inhiben, el flujo de iones a traves de un canal de sodio dependiente de tension en un mamlfero, especialmente en un ser humano. Cualquier modulacion tal, ya sea inhibition o impedimento parcial o completo del flujo de iones, se denomina en ocasiones en el presente documento "bloqueo" y los compuestos correspondientes "bloqueadores" o "inhibidores". En general, los compuestos de la invencion modulan negativamente la actividad de un canal de sodio por inhibicion de la actividad dependiente de tension del canal de sodio, y/o reducen o impiden el flujo de iones sodio a traves de una membrana celular al impedir la actividad del canal de sodio tal como el flujo de iones.
Los compuestos de la invencion inhiben el flujo de iones a traves de un canal de sodio dependiente de tension. Preferentemente, los compuestos son modificadores dependientes de estado o frecuencia de los canales de sodio, teniendo una baja afinidad por el estado de reposo/cerrado y una alta afinidad por el estado inactivado. Es probable que estos compuestos interactuen con sitios superpuestos ubicados en la cavidad interna del poro conductor de sodio del canal de forma similar a como se describe para otros bloqueadores de canales de sodio dependientes de estado (Cestele. S., et al., op. cit.). Tambien es probable que estos compuestos interactuen con sitios exteriores de la cavidad interna y tengan efectos alostericos en la conduction de iones sodio a traves del poro del canal.
Cualquiera de estas consecuencias puede ser responsable en ultima instancia del beneficio terapeutico global proporcionado por estos compuestos.
Por consiguiente, los compuestos de la invencion son bloqueadores de los canales de sodio y por lo tanto son utiles para tratar enfermedades y afecciones en mamlferos, preferentemente seres humanos, y otros organismos, incluyendo todas aquellas enfermedades y afecciones humanas que son el resultado de una actividad biologica anomala de los canales de sodio dependientes de tension o que se pueden mejorar por modulacion de la actividad biologica de los canales de sodio dependientes de tension. En particular, los compuestos de la invencion, es decir, los compuestos de formula (I), como se ha expuesto anteriormente en el Sumario de la Invencion, en forma de
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estereoisomeros, enantiomeros o tautomeros individuales de los mismos o mezclas de los mismos; o en forma de sales farmaceuticamente aceptables, solvatos o profarmacos de los mismos, son utiles para tratar enfermedades y afecciones en mamlferos, preferentemente seres humanos, que son el resultado de una actividad biologica anomala de Navi .7 dependiente de tension o que se pueden mejorar mediante la modulacion, preferentemente la inhibition, de la actividad biologica de Nav1.7. Preferentemente, los compuestos de la invention inhiben selectivamente Nav1.7 con respecto a Nav1.5.
Como se define en el presente documento, una enfermedad o afeccion mediada por canales de sodio se refiere a una enfermedad o afeccion en un mamlfero, preferentemente un ser humano, que mejora con la modulacion de los canales de sodio e incluye, pero no se limita a, dolor, afecciones nerviosas centrales tales como epilepsia, ansiedad, depresion y enfermedad bipolar; afecciones cardiovasculares tales como arritmias, fibrilacion auricular y fibrilacion ventricular; afecciones neuromusculares tales como slndrome de las piernas inquietas y paralisis muscular o tetanos; neuroproteccion frente a ictus, traumatismo neuronal y esclerosis multiple; y canalopatlas tales como eritromelalgia y slndrome de dolor rectal familiar.
Por lo tanto, la presente invencion se refiere a compuestos y composiciones farmaceuticas que se pueden usar en metodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por canales de sodio en mamlferos, preferentemente seres humanos y preferentemente enfermedades y afecciones relacionadas con dolor, afecciones nerviosas centrales tales como epilepsia, ansiedad, depresion y enfermedad bipolar; afecciones cardiovasculares tales como arritmias, fibrilacion auricular y fibrilacion ventricular; afecciones neuromusculares tales como slndrome de las piernas inquietas y paralisis muscular o tetanos; neuroproteccion frente a ictus, traumatismo neuronal y esclerosis multiple; y canalopatlas tales como eritromelalgia y slndrome de dolor rectal familiar, por administration a un mamlfero, preferentemente un ser humano, con necesidad de tal tratamiento, de una cantidad eficaz de un agente modulador, especialmente inhibidor, bloqueador de los canales de sodio.
Por lo tanto, los compuestos de la invencion se pueden usar en un metodo para tratar un mamlfero para, o impedir que un mamlfero desarrolle, una enfermedad mediada por canales de sodio, especialmente dolor, que comprende administrar al mamlfero, especialmente un ser humano, con necesidad del mismo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion o una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion en el que el compuesto modula la actividad de uno o mas canales de sodio dependientes de tension.
El valor general de los compuestos de la invencion en la mediation, especialmente la inhibicion, del flujo de iones de los canales de sodio se puede determinar usando los ensayos que se describen posteriormente en la section de Ensayos Biologicos. Alternativamente, el valor general de los compuestos en el tratamiento de afecciones y enfermedades en seres humanos se puede establecer en modelos animales convencionales en la industria para demostrar la eficacia de los compuestos en el tratamiento de dolor. Se han desarrollado modelos animales de afecciones de dolor neuropatico humano que dan como resultado deficits sensoriales reproducibles (alodinia, hiperalgesia, y dolor espontaneo) durante un perlodo prolongado de tiempo que se puede evaluar mediante ensayos sensoriales. Al establecer el grado presente de alodinia e hiperalgesia mecanica, qulmica e inducida por temperatura, se pueden modelar varias afecciones fisiopatologicas observadas en seres humanos lo que permite la evaluation de farmacoterapias.
En modelos de rata de lesion de nervios perifericos, la actividad ectopica en los nervios lesionados se corresponde con signos de comportamiento de dolor. En estos modelos, la aplicacion intravenosa del bloqueador de canales de sodio y el anestesico local lidocalna puede suprimir la actividad ectopica y revertir la alodinia tactil a concentraciones que no afecten el comportamiento general y la funcion motora (Mao, J. y Chen, L.L, Pain (2000), 87:7-17). El escalado alimetrico de las dosis eficaces en estos modelos de rata, se traduce en dosis similares a las que muestran ser eficaces en seres humanos (Tanelian, D.L. y Brose, W.G., Anesthesiology (1991), 74(5):949-951). Ademas, Lidoderm®, lidocalna aplicada en forma de un porche dermico, es un tratamiento aprobado actualmente por la FDA para neuralgia postherpetica (Devers, A. y Glaler, B.S., Clin. J. Pain (2000), 16(3):205-8).
Una afeccion o enfermedad mediada por canales de sodio tambien incluye dolor asociado a VIH, neuropatla inducida por tratamiento de VIH, neuralgia del trigemino, neuralgia glosofarlngea, neuropatla secundaria a infiltration metastasica, adiposis dolorosa, lesiones talamicas, hipertension, enfermedad autoinmune, asma, adiciona farmacos (por ejemplo, opiaceos, benzodiazepina, anfetamina, cocalna, alcohol, inhalation de butano), Alzheimer, demencia, deterioro de la memoria relacionado con la edad, slndrome de Korsakoff, reestenosis, disfuncion urinaria, incontinencia, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebrovascular, neurosis, enfermedad gastrointestinal, anemia de celulas falciformes, rechazo a trasplante, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, lesion por reperfusion, claudication intermitente, angina de pecho, convulsiones, trastornos respiratorios, isquemia cerebral o de miocardio, slndrome de QT largo, taquicardia ventricular polimorfica catecolaminergica, enfermedades oftalmicas, espasticidad, paraplejia espastica, miopatlas, miastenia gravis, paramiotonla congenita, paralisis periodica hipercaliemica, paralisis periodica hipocaliemica, alopecia, trastornos de ansiedad, trastornos psicoticos, mania, paranoia, trastorno afectivo estacional, trastorno de panico, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), fobias, autismo, sindrome de Asperger, sindrome de Rett, trastorno desintegrativo, trastorno por deficit de atencion, agresividad, trastornos de control de impulsos, trombosis, preeclampsia, insuficiencia cardiaca congestiva, paro cardiaco, ataxia de Freidrich, ataxia
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espinocerebelosa, mieiopatla, radicuiopatla, lupus eritematoso sistemico, enfermedad granulomatosa, atrofia olivopontocerebelosa, ataxia espinocerebelosa, ataxia episodica, mioquimia, atrofia palidal progresiva, paralisis y espasticidad supranuclear progresiva, lesion cerebral traumatica, edema cerebral, lesion hidrocefalica, lesion de la medula espinal, anorexia nerviosa, bulimia, slndrome de Prader-Willi, obesidad, neuritis optica, catarata, hemorragia retinal, retinopatla isquemica, retinitis pigmentosa, glaucoma agudo y cronico, degeneracion macular, oclusion de la arteria retinal, corea, corea de Huntington, edema cerebral, proctitis, neuralgia postherpetica, eudinia, sensibilidad al calor, sarcoidosis, slndrome del intestino irritable, slndrome de Tourette, slndrome de Lesch-Nyhan, slndrome de Brugado, slndrome de Liddle, enfermedad de Crohn, esclerosis multiple y el dolor asociado a esclerosis multiple (EM), esclerosis lateral amiotrofica (ELA), esclerosis diseminada, neuropatla diabetica, neuropatla periferica, slndrome de Charcot-Marie-Tooth, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, condrocalcinosis, aterosclerosis, distoma paroxlstica, slndromes de miastenia, miotonla, distrofia miotonica, distrofia muscular, hipertermia maligna, fibrosis qulstica, pseudoaldosteronismo, rabdomiolisis, discapacidad mental, hipotiroidismo, depresion bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad relacionada con toxinas de los canales de sodio, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal, cancer, epilepsia, crisis convulsivas tonicas parciales y generales, crisis febriles, crisis de ausencia (petit mal), crisis mioclonicas, crisis atonicas, crisis clonicas, slndrome de Lennox Gastaut, slndrome de West (espasmos infantiles), crisis multirresistentes, profilaxis de crisis (antiepileptogenica), slndrome de fiebre mediterranea familiar, gota, slndrome de las piernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroproteccion en condiciones isquemicas causada por ictus o traumatismo neuronal, taquiarritmias, fibrilacion auricular y fibrilacion ventricular y como anestesico general o local.
Como se usa en el presente documento, el termino "dolor" se refiere a todas las categorlas de dolor y se reconoce que incluye, pero no se limita a, dolor neuropatico, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor idiopatico, dolor neuralgico, dolor orofacial, dolor por quemadura, slndrome de boca ardiente, dolor somatico, dolor visceral, dolor miofacial, dolor dental, dolor por cancer, dolor por quimioterapia, dolor por traumatismo, dolor quirurgico, dolor postquirurgico, dolor por nacimiento, dolor por parto, distrofia simpatica refleja, avulsion del plexo braquial, vejiga neurogenica, dolor agudo (por ejemplo, dolor musculoesqueletico y postoperatorio), dolor cronico, dolor persistente, dolor mediado perifericamente, dolor mediado centralmente, cefalea cronica, cefalea con migrana, migrana hemiplejica familiar, afecciones asociadas a dolor cefalico, cefalea sinusal, cefalea por tension, dolor del miembro fantasma, lesion de nervios perifericos, dolor despues de ictus, lesiones talamicas, radiculopatla, dolor por VIH, dolor postherpetico, dolor de pecho no cardiaco, slndrome del intestino irritable y slndrome asociado a trastornos intestinales y dispepsia, y combinaciones de los mismos.
Los bloqueadores de los canales de sodio tienen usos cllnicos ademas del dolor. Por lo tanto, la presente invencion tambien se refiere a compuestos y composiciones farmaceuticas que se pueden usar para el tratamiento de enfermedades o afecciones tales como cancer o prurito (picor).
El prurito, normalmente conocido como picor, es una afeccion dermatologica comun. Aunque las causas exactas del prurito son complejas y no se entienden completamente, existe una gran evidencia de que el picor implica a las neuronas sensoriales, especialmente las fibras C, similares a las que median el dolor (Schmelz, M., et al., J. Neurosci. (1997), 17: 8003-8). En particular, se cree que el flujo de entrada de sodio a traves de los canales de sodio abiertos por tension es esencial para la propagacion de la sensacion de picor en la piel. La transmision de impulsos de picor da como resultado la sensacion desagradable que provoca el deseo o el reflejo de rascarse.
Se conocen multiples causas y rutas electricas que provocan picor. En los seres humanos, el prurito se puede provocar por histamina o agonistas de PAR-2 tales como mucunalna que activan distintas poblaciones de fibras C (Namer, B., et al., J. Neurophysiol. (2008), 100: 2062-9). Se conoce diversos peptidos neurotroficos para mediar el picor en modelos animales (Wang, H., y Yosipovitch, G., International Journal of Dermatology (2010), 49: 1-11). El picor tambien se puede ser provocado por opiaceos, evidencia de distinta farmacologla que la de las respuestas del dolor.
Existe una interaccion compleja entre el picor y las respuestas al dolor que surge en parte por el solapamiento de la entrada sensorial desde la piel (Ikoma, A., et al., Arch. Dermatol. (2003),139: 1475-8) y tambien de la etiologla diversa tanto del dolor como del prurito. Las respuestas al dolor pueden exacerbar el picor al aumentar la sensibilizacion central o conducir a inhibicion del rascado doloroso. Algunas formas particularmente graves de picor cronico se producen cuando hay ausencia de respuestas al dolor, como en el caso del picor postherpetico (Oaklander, A.L., et al., Pain (2002), 96: 9-12).
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles para tratar el prurito. Las razones para tratar el picor con inhibidores de los canales de sodio abiertos por tension, especialmente Nav1.7, son las que siguen a continuacion:
1) La propagacion de actividad electrica en las fibras de C que perciben estimulantes prurinergicos requiere la
entrada de sodio a traves de los canales de sodio abiertos por tension.
2) Nav1.7 se expresa en las fibras C y queratinocitos en piel humana (Zhao, P., et al., Pain (2008), 139: 90-105).
3) Una ganancia de la mutacion funcional de Nav1.7 (L858F) que causa eritromelalgia tambien causa picor cronico
(Li, Y., et al., Clinical and Experimental Dermatology (2009), 34: e313-e4).
4) El picor cronico se puede aliviar por tratamiento con bloqueadores de los canales de sodio, tales como el
anestesico local lidocalna (Oaklander, A.L., et al., Pain (2002), 96: 9-12; Villamil, A.G., et al., The American Journal
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of Medicine (2005), 118: 1160-3). En estos informes, la lidocalna era eficaz cuando se administraba por via intravenosa o por via topica (un parche de Lidoderm). La lidocalna puede tener multiples actividades a las concentraciones en plasma conseguidas cuando se administra por via sistemica, pero cuando se administra por via topica, las concentraciones en plasma son solo de aproximadamente 1 pM (Center for Drug Evaluation and Research NDA 20-612). A estas concentraciones, la lidocalna es selectiva para bloquear los canales de sodio e inhibe la actividad electrica espontanea en fibras C y respuestas al dolor en modelos animales (Xiao, W.H., y Bennett, G.J. Pain (2008), 137: 218-28).
Los tipos de picor o irritacion cutanea, incluyen, pero no se limitan a:
a) prurito psoriatico, picor debido a hemodialisis, prurito acuagenico, y picor causado por trastornos cutaneos (por ejemplo, dermatitis por contacto), trastornos sistemicos, neuropatla, factores psicogenicos o una mezcla de los mismos;
b) picor causado por reacciones alergicas, picaduras de insectos, hipersensibilidad (por ejemplo, piel seca, acne, eccema, psoriasis), afecciones o lesiones inflamatorias;
c) picor asociado con vestibulitis vulvar; y
d) irritacion cutanea o efecto inflamatorio de la administracion de otro agente terapeutico tal como, por ejemplo, antibioticos, antivirales y antihistamlnicos.
Los compuestos de la invencion tambien son utiles para tratar ciertos canceres, tales como canceres sensibles a hormonas, tal como cancer de prostata (adenocarcinoma), cancer de mama, cancer de ovario, cancer testicular y neoplasia de tiroides, en un mamlfero, preferentemente un ser humano. Se ha demostrado que los canales de sodio abiertos por tension se expresan en celulas de cancer de prostata y mama. La regulation positiva del Nav1.5 neonatal se produce como una parte fundamental del proceso metastasico en cancer de mama humano y podrla servir tanto como un nuevo marcador del fenotipo metastasico como un agente terapeutico (Clin. Cancer Res. (2005), 1 de agosto; 11 (15): 5381-9). La expresion funcional de subunidades alfa de canales de sodio abiertos por tension, de forma especlfica Nav1.7, se asocia con un fuerte potencial metastasico en el cancer de prostata (CaP) in vitro. La inmunotincion de las subunidades alfa de canales de sodio abiertos por tension, usando antibioticos especlficos para la subunidad alfa del canal de sodio era evidente en tejidos de prostata y marcadamente mas fuerte en pacientes con CaP con respecto a los que no tenlan CaP (Prostate Cancer Prostatic Dis., 2005; 8 (3): 266-73). Vease tambien Diss, J.K.J., et al., Mol. Cell. Neurosci. (2008), 37: 537-547 y Kis-Toth, K., et al., The Journal of Immunology (2011), 187: 1273-1280.
La presente invencion proporciona facilmente muchos medios diferentes para la identificacion de agentes de modulation de canales de sodio que son utiles como agentes terapeuticos. La identification de moduladores de canales de sodio se puede evaluar usando diversos ensayos in vitro e in vivo, por ejemplo, medicion de la corriente, medicion del potencial de membrana, medicion del flujo ionico, (por ejemplo, sodio o guanidinio), medicion de la concentration de sodio, medicion de segundos mensajeros y niveles de transcription, y usando por ejemplo, colorantes sensibles a tension, trazadores radiactivos, y electrofisiologla de pinzamiento zonal.
Un protocolo de este tipo implica la identificacion sistematica de agentes qulmicos para su capacidad para modular la actividad de un canal de sodio identificandolo de ese modo como un agente de modulacion.
Un ensayo habitual descrito en Bean et al., J. General Physiology (1983), 83: 613-642, y Leuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141 (1): 47-54, usa tecnicas de pinzamiento zonal para estudiar el comportamiento de los canales. Tales tecnicas son conocidas por los expertos en la materia, y se pueden desarrollar usando tecnologlas actuales, en ensayos de rendimiento bajo o medio para evaluation de los compuestos para su capacidad para modular el comportamiento del canal de sodio.
El rendimiento de los compuestos de ensayo es una consideration importante en la election del ensayo de identificacion sistematica a usar. En algunas estrategias, en las que se van a someter a ensayo cientos de miles de compuestos, no es deseable usar medios de rendimiento bajo. En otros casos, sin embargo, el rendimiento bajo es satisfactorio para identificar diferencias importantes entre un numero limitado de compuestos. A menudo, sera necesario combinar tipos de ensayos para identificar compuestos especlficos que modulan canales de sodio.
Algunos ensayos electrofisiologicos que usan tecnicas de pinzamiento zonal se aceptan como un criterio de referencia para una caracterizacion detallada de las interacciones de compuestos de los canales de sodio, y como se describe en Bean et al., op. cit. y Leuwer, M., et al., op. cit. Existe un metodo de identificacion sistematica de bajo rendimiento (LTS) manual que puede comparar 2-10 compuestos al dla; un sistema desarrollado recientemente para identificacion sistematica de rendimiento medio (MTS) automatizada de 20-50 parches (es decir, compuestos) al dla; y una tecnologla de Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA) que permite identificacion sistematica de alto rendimiento automatizada (HTS) de 1000-3000 parches (es decir, compuestos) al dla.
Un sistema de pinzamiento zonal automatizado utiliza tecnologla de electrodo plano para acelerar la tasa de descubrimiento del farmaco. Los electrodos planos son capaces de conseguir alta resistencia, sellado unido a celulas seguido de registros de celulas completas de bajo ruido, estables que son comparables con algunos registros
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convencionales. Un instrumento adecuado es el PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc, Union City, CA). Diversas llneas celulares y tecnicas de cultivo, que incluyen celulas adherentes as! como celulas que crecen de forma espontanea en suspension se clasifican para la tasa de exito de sellado y estabilidad. Algunas celulas inmortalizadas (por ejemplo, HEK y CHO) expresan de forma estable niveles elevados de canales de iones de sodio relevantes que se pueden adaptar en cultivos en suspension de alta densidad.
Se pueden seleccionar otros ensayos que permitan al investigador identificar los compuestos que bloquean estados especlficos del canal, tales como el estado abierto, el estado cerrado o el estado de reposo, o que bloquean la transicion de abierto a cerrado, de cerrado a reposo o de reposo a abierto. Por lo general, los expertos en la materia estan familiarizados con los ensayos de este tipo.
Tambien estan disponibles algunos ensayos de union. Los disenos incluyen ensayos de union basados en filtros radiactivos tradicionales o el sistema fluorescente de base confocal disponible en el grupo de companlas Evotec OAI (Hamburgo, Alemania), ambas de las cuales son HTS.
Tambien se pueden usar ensayos de flujo radiactivo. En este ensayo, los canales se estimulan para que se abran con veratridina o aconitina y se mantienen en un estado abierto estabilizado con una toxina, y los bloqueadores del canal se identifican por su capacidad para evitar el flujo de entrada de iones. El ensayo puede usar iones 22[Na] y 14[C] guanidinio radiactivos como agentes de trazado. Las placas FlashPlate y Cytostar-T en celulas vivas evitan las etapas de separation y son adecuadas para HTS. La tecnologla de placa de centelleo tambien ha hecho que este metodo avance hasta la idoneidad de hTs. Debido a los aspectos funcionales del ensayo, el contenido de information es razonablemente bueno.
Ademas, otro formato mide la redistribution del potencial de membrana usando el kit para potencial de membrana del sistema FLIPR (HTS) disponible en Molecular Dynamics (una division de Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Este metodo se limita a disminuir cambios en el potencial de membrana. Algunos problemas pueden resultar del fondo fluorescente de los compuestos. Los compuestos de ensayo tambien pueden influir directamente en la fluidez de la membrana celular y conducir a un aumento de las concentraciones de colorante intracelular. Ademas, debido los aspectos funcionales del ensayo, el contenido de informacion es razonablemente bueno.
Algunos colorantes de sodio se pueden usar para medir la tasa o cantidad de flujo de entrada de iones sodio a traves de un canal. Este tipo de ensayo proporciona un contenido de informacion muy elevado con respecto a bloqueadores de canales potenciales. El ensayo es funcional y podrla medir directamente el flujo de entrada de Na+. Para medir el flujo de entrada de Na se puede usar Rojo CoroNa, SBFI y/o verde de sodio (Molecular Probes, Inc. Eugene OR); todos son colorantes sensibles al Na. Se pueden usar en combination con el instrumento FLIPR. El uso de estos colorantes en una identification sistematica no se ha descrito anteriormente en la bibliografla. Algunos colorantes de calcio tambien pueden tener potencial en este formato.
En otro ensayo, se usan sensores de tension basados en FRET para medir la capacidad de un compuesto de ensayo para bloquear directamente el flujo de entrada de Na. Algunos sistemas de HTS disponibles en el mercado incluyen el sistema de FRET VIPR™ II (Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, una division de Vertex Pharmaceuticals, Inc.) que se puede usar en conjunto con colorantes de FRET, tambien disponibles en Aurora Biosciences. Este ensayo mide respuestas subsecundarias a cambios de tension. No existe ningun requisito para un modificador de la funcion del canal. El ensayo mide la despolarizacion e hiperpolarizaciones, y proporciona salidas proporcionales para cuantificacion. Una version de MTS, en cierto modo menos cara, de este ensayo usa el FLEXstation™ (Molecular Devices Corporation) en conjunto con colorantes de FRET de Aurora Biosciences. Otros metodos para someter a ensayo los compuestos desvelados en el presente documento tambien se conocen facilmente y estan disponibles para los expertos en la materia.
Estos resultados proporcionan la base para el analisis de la relation de estructura y en actividad (SAR) entre los compuestos de ensayo y el canal de sodio. Ciertos sustituyentes en la estructura de nucleo del compuesto de ensayo tienden a proporcionar compuestos inhibidores mas potentes. El analisis de SAR es una de las herramientas que los expertos en la materia pueden usar en la actualidad para identificar realizaciones preferentes de los compuestos de la invention para su uso como agentes terapeuticos.
Los agentes de modulation identificados de ese modo se someten a ensayo a continuation en diversos modelos in vivo para determinar si alivian el dolor, en especial el dolor cronico u otras afecciones tales como cancer y prurito (picor) con sucesos adversos mlnimos. Los ensayos que se describen posteriormente en la Section de Ensayos Biologicos son utiles para evaluar la actividad biologica de los presentes compuestos.
Por lo general, la eficacia de un compuesto de la invencion se expresa por su valor de CI50 ("Concentration Inhibitoria - 50 %"), que es la medida de la cantidad de compuesto necesario para conseguir una inhibition de un 50 % de la actividad del canal de sodio diana con respecto a un periodo de tiempo especlfico. Por ejemplo, algunos compuestos representativos de la presente invencion han demostrado valores de CI50 que varlan de menos de 100 nanomolar a menos de 10 micromolar en el ensayo de electrofisiologla de Nav1.7 de pinzamiento zonal con tension descrito en el presente documento.
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En un uso alternative de la invencion, los compuestos de la invention se pueden usar en estudios in vitro o in vivo como agentes a modo de ejemplo para fines comparativos para encontrar otros compuestos tambien utiles en el tratamiento, o protection, de las diversas enfermedades desveladas en el presente documento.
Los compuestos de la invencion se pueden usar en un metodo para inhibir la actividad de Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8, o Nav1.9, preferentemente la actividad de Nav1.7, en una muestra biologica o un mamlfero, preferentemente un ser humano, metodo que comprende la administration al mamlfero, preferentemente un ser humano, o puesta en contacto de dicha muestra biologica con un compuesto de formula (I) o una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I). La expresion "muestra biologica", como se usa en el presente documento, incluye, pero no se limita a, cultivos celulares o extractos de los mismos; material biopsiado obtenido de un mamlfero o extractos de los mismos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lagrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La inhibicion de la actividad de Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8, o Nav1.9 en una muestra biologica es util para diversos fines que son conocidos por un experto en la materia. Algunos ejemplos de tales fines incluyen, pero no se limitan a, el estudio de canales de iones de sodio en fenomenos biologicos y patologicos; y la evaluation comparativa de nuevos inhibidores de canales de iones de sodio.
Los compuestos de la invencion, como se han expuesto anteriormente en el Sumario de la Invencion, en forma de estereoisomeros, enantiomeros, tautomeros de los mismos o mezclas de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables, solvatos o profarmacos de los mismos, y/o las composiciones farmaceuticas que se describen en el presente documento que comprenden un excipiente farmaceuticamente aceptable y uno o mas compuestos de la invencion, como se han expuesto anteriormente en el Sumario de la Invencion, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero del mismo o mezclas de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o profarmaco de los mismos, se pueden usar en la preparation de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por canales de sodio en un mamlfero.
Composiciones farmaceuticas de la invencion y administracion
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que contiene los compuestos de la invencion que se desvelan en el presente documento. En una realization, la presente invencion se refiere a una composicion que comprende los compuestos de la invencion en un vehlculo, excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable y en una cantidad eficaz para modular, preferentemente inhibir, el flujo de iones a traves de un canal de sodio dependiente de tension para tratar enfermedades mediadas por canales de sodio, tales como dolor, cuando se administra a un animal, preferentemente un mamlfero, lo mas preferentemente un paciente humano.
La administracion de los compuestos de la invencion, o sus sales farmaceuticamente aceptables, en forma pura o en una composicion farmaceutica apropiada, se puede llevar a cabo a traves de cualquiera de las vlas de administracion aceptadas de agentes que sirven para servicios similares. Las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden preparar por combination de un compuesto de la invencion con un vehlculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable apropiado, y se pueden formular en preparaciones en formas solida, semisolida, llquida o gaseosa, tales como comprimidos, capsulas, polvos, granulos, pomadas, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalaciones, geles, microesferas, y aerosoles. Las vlas habituales de administracion de tales composiciones farmaceuticas incluyen, sin limitation, oral, topica, transdermica, inhalation, parenteral, sublingual, rectal, vaginal, e intranasal. El termino "parenteral", como se usa en el presente documento, incluye inyecciones subcutaneas, inyeccion intravenosa, intramuscular, intraesternal o tecnicas de infusion. Las composiciones farmaceuticas de la invencion se formulan de modo que permitan que los ingredientes activos contenidos en las mismas esten biodisponibles despues de la administracion de la composicion a un paciente. Las composiciones que se administraran a un sujeto o paciente toman la forma de una o mas unidades de dosificacion, donde, por ejemplo, un comprimido puede ser una unidad de dosificacion individual, y un recipiente de un compuesto de la invencion en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificacion. Los expertos en esta materia conocen, o les resultaran evidentes, los metodos reales de preparacion de tales formas de dosificacion; por ejemplo, vease The Science and Practice of Pharmacy, 20a edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). La composicion que se administra contendra, en cualquier caso, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o afeccion de intereses de acuerdo con las ensenanzas de la presente invencion.
Las composiciones farmaceuticas utiles en el presente documento tambien contienen un vehlculo farmaceuticamente aceptable, que incluye cualquier diluyente o excipiente adecuado, incluyendo cualquier agente farmaceutico que no produce por si mismo la production de anticuerpos perjudiciales para el individuo que recibe la composicion, y que se puede administrar sin toxicidad indebida. Algunos vehlculos farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, llquidos, tales como agua, solution salina, glicerol y etanol, y similares. Se presenta una discusion exhaustiva de vehlculos, diluyentes y otros excipiente farmaceuticamente aceptables en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J., edicion actual).
Una composicion farmaceutica de la invencion puede estar en forma de un solido o llquido. En un aspecto, el vehlculo
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o vehlcuios son materiales formados por partlcuias, de modo que las composiciones estan, por ejemplo, en forma de comprimido o poivo. El vehlcuio o vehlcuios pueden ser ilquidos, siendo las composiciones, por ejemplo, un jarabe oral, un ilquido inyectabie o un aerosol, que es util, por ejemplo, en administracion por inhaiacion.
Cuando se destina a la administracion oral, la composicion farmaceutica esta preferentemente en forma solida o ilquida, donde se inciuyen las formas semisolida, semiilquida, de suspension y de gel dentro de las formas consideradas en el presente documento como solidas o ilquidas.
En forma de una composicion solida para administracion oral, la composicion farmaceutica se puede formuiar en un poivo, granuio, comprimido formado por compresion, plidora, capsula, goma de mascar, obiea o una forma similar. Tai composicion solida contendra por io general uno o mas diiuyentes inertes o vehlcuios comestibles. Ademas, pueden estar presentes uno o mas de ios siguientes: agiutinantes tales como carboximetiiceiuiosa, etiiceiuiosa, ceiuiosa microcristaiina, goma de tragacanto o geiatina; excipientes tales como almidon, iactosa o dextrina, agentes disgregantes tales como acido aiglnico, aiginato sodico, Primogei, almidon de malz y simiiares; iubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; sustancias de desiizamiento tales como dioxido de siiicio coioidai; agentes eduicorantes tales como sacarosa o sacarina; un agente aromatizante tai como menta, saiiciiato de metiio o aroma de naranja; y un agente coiorante.
Cuando la composicion farmaceutica esta en forma de una capsula, por ejemplo, una capsula de geiatina, puede contener, ademas de ios materiales del tipo anterior, un vehlcuio ilquido tai como poiietiiengiicoi o aceite.
La composicion farmaceutica puede estar en forma de un ilquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, solucion, emulsion o suspension. El ilquido puede ser para administracion oral o para suministro mediante inyeccion, como dos ejempios. Cuando se destina a administracion oral, la composicion preferente contiene, ademas de ios compuestos de la presente invention, uno o mas de un agente eduicorante, conservantes, tinte/coiorante y potenciador de aroma. En una composicion destinada a administrarse mediante inyeccion, se pueden inciuir uno o mas de un tensioactivo, conservante, agente humectante, agente de dispersion, agente de suspension, tampon, estabiiizante y agente isotonico.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion ilquidas, ya sean soiuciones, suspensiones u otra forma similar, pueden inciuir uno o mas de ios siguientes adyuvantes: diiuyentes esteriles tales como agua para inyeccion, solucion saiina, preferentemente solucion saiina fisiologica, solucion de Ringer, cioruro sodico isotonico, aceites no volatiles tales como mono o digliceridos sinteticos que pueden servir como disoivente o medio de suspension, poiietiiengiicoies, giicerina, propiiengiicoi u otros disoiventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencliico o metii parabeno; antioxidantes tales como acido ascorbico o bisuifito sodico; agentes queiantes tales como acido etilendiaminatetraacetico; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cioruro sodico o dextrosa. La preparation parenteral se puede encerrar en ampoiias, jeringas desechabies o viaies de dosis multiples hechos de vidrio o plastico. La solucion saiina fisiologica es un adyuvante preferente. Una composicion farmaceutica inyectabie es preferentemente esteril.
Una composicion farmaceutica ilquida de la invencion destinada a administracion parenteral u oral contendrla una cantidad de un compuesto la invencion tai que se obtendrla una dosificacion adecuada. Por io general, esta cantidad es ai menos un 0,01 % de un compuesto de la invencion en la composicion. Cuando se destina a administracion oral, esta cantidad se puede variar para que este entre un 0,1 y aproximadamente un 70 % del peso de la composicion. Las composiciones farmaceuticas oraies preferentes contienen entre aproximadamente un 4 % y aproximadamente un 50 % del compuesto de la invencion. Las composiciones y preparaciones farmaceuticas preferentes de acuerdo con la presente invencion se preparan de modo que una unidad de dosificacion parenteral contiene entre un 0,01 y un 10 % en peso de compuesto antes de la dilution de la invencion.
La composicion farmaceutica de la invencion puede estar destinada a administracion topica, en cuyo caso el vehlcuio puede comprender de forma adecuada una solucion, emulsion, pomada o base de gel. La base por ejemplo puede comprender uno o mas de ios siguientes: vaseiina, ianoiina, poiietiiengiicoies, cera de abeja, aceite mineral, diiuyentes tales como agua y alcohol, y emuigentes y estabiiizantes. En una composicion farmaceutica para administracion topica pueden estar presentes agentes espesantes. Si se destina a administracion transdermica, la composicion puede inciuir un parche transdermico o un dispositivo de iontoforesis. Las formuiaciones topicas pueden contener una concentration de compuesto de la invencion de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10 % p/v (peso por unidad de voiumen).
La composicion farmaceutica de la invencion se puede destinar a administracion rectal, en forma, por ejemplo, de un supositorio, que se fundira en el recto y liberara el farmaco. La composicion para administracion rectal puede contener una base oieaginosa tai como un excipiente no irritante adecuado. Tales bases inciuyen, sin limitation, ianoiina, manteca de cacao y poiietiiengiicoi.
La composicion farmaceutica de la invencion puede inciuir diversos materiales, que modifican la forma flsica de una unidad de dosificacion solida o ilquida. Por ejemplo, la composicion puede inciuir materiales que forman una cubierta de revestimiento airededor de ios ingredientes activos. Los materiales que forman la cubierta de revestimiento son por
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lo general inertes, y se pueden seleccionar entre, por ejemplo, azucar, laca, y otros agentes de revestimiento enterico. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden encerrar en una capsula de gelatina.
La composicion farmaceutica de la invencion en forma solida o llquida puede incluir un agente que se une al compuesto de la invencion y de ese modo ayuda al suministro de compuesto. Algunos agentes adecuados que pueden actuar en esta capacidad incluyen un anticuerpo monoclonal o policlonal, una protelna o un liposoma.
La composicion farmaceutica de la invencion puede consistir en unidades de dosificacion que se pueden administrar en forma de un aerosol. El termino aerosol se usa para indicar diversos sistemas que varlan de los de naturaleza coloidal a sistemas que consisten en envases presurizados. El suministro puede ser mediante un gas licuado o comprimido o mediante un sistema de bomba adecuado que dispensa los ingredientes activos. Los aerosoles de los compuestos de la invencion se pueden suministrar en sistemas de fase individual, bifasicos, o trifasicos con el fin de suministrar el ingrediente o ingredientes activos. El suministro del aerosol incluye el recipiente necesario, activadores, valvulas, subrecipientes, y similares, que pueden formar conjuntamente un kit. El experto en la materia, sin excesiva experimentacion, puede determinar los aerosoles preferentes.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden preparar mediante una metodologla bien conocida en la tecnica farmaceutica. Por ejemplo, una composicion farmaceutica destinada a administrarse por inyeccion se puede preparar por combination de un compuesto de la invencion con agua destilada esteril de modo que forme una solution. Se puede anadir un tensioactivo para facilitar la formation de una solution o suspension homogenea. Los tensioactivos son compuestos que interaccionan de forma no covalente con el compuesto de la invencion de modo que facilitan la disolucion o suspension homogenea del compuesto en el sistema de suministro acuoso.
Los compuestos de la invencion, o sus sales farmaceuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapeuticamente eficaz, que variara dependiendo de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto especlfico empleado; la estabilidad metabolica y la duration de action del compuesto; la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, y dieta del paciente; la via y momento de administration; la tasa de excretion; la combinacion de farmacos; la gravedad del trastorno o afeccion particular; y el sujeto que experimenta la terapia. Generalmente, una dosis diaria eficaz es (para un mamlfero de 70 kg) de aproximadamente 0,001 mg/kg (es decir, 0,07 mg) a aproximadamente 100 mg/kg (es decir, 7,0 g); preferentemente una dosis farmaceuticamente eficaz es (para un mamlfero de 70 kg) de aproximadamente 0,01 mg/kg (es decir, 0,7 mg) a aproximadamente 50 mg/kg (es decir, 3,5 g); mas preferentemente una dosis terapeuticamente eficaz es (para un mamlfero de 70 kg) de aproximadamente 1 mg/kg (es decir, 70 kg) a aproximadamente 25 mg/kg (es decir, 1,75 g).
Los intervalos de dosis eficaces que se proporcionan en el presente documento no se pretende que sean limitantes y representan intervalos de dosis preferentes. Sin embargo, la dosificacion mas preferente se adaptara al sujeto individual, como entiende y puede determinar el experto en las tecnicas pertinentes (vease, por ejemplo, Berkow et al., eds., The Merck Manual, 16a edition, Merck and Co., Rahway, N.J., 1992; Goodmanetna., eds., Goodman and Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a edicion, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001); Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3a edicion, ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edicion, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)).
La dosis total requerida para cada tratamiento se puede administrar mediante dosis multiples o en una dosis individual durante el curso de un dla, si se desea. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones menores, que son inferiores a la dosis optima del compuesto. Despues de eso, la dosificacion se aumenta mediante pequenos incrementos hasta que se alcanza el efecto optimo en las circunstancias. El compuesto o composicion farmaceutico diagnostico se puede administrar solo o junto con otros compuestos diagnosticos y/o compuestos farmaceuticos dirigidos a la patologla, o dirigidos a otros slntomas de la patologla. Los receptores de la administracion de los compuestos y/o las composiciones de la invencion pueden ser cualquier animal vertebrado, tal como mamlferos. Entre los mamlferos, los receptores preferentes son mamlferos de los ordenes de primates (incluyendo seres humanos, simios y monos), artiodactilos (incluyendo caballos, cabras, vacas, ovejas, cerdos), roedores (incluyendo ratones, ratas, conejos, y hamsteres), y carnlvoros (incluyendo gatos, y perros). Entre los pajaros, los receptores preferentes son pavos, gallinas y otros miembros del mismo orden. Los receptores mas preferentes son seres humanos.
Para aplicaciones topicas, es preferente administrar una cantidad eficaz de una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion al area diana, por ejemplo, superficies de la piel, membranas mucosas, y similares, que son adyacentes a las neuronas perifericas que se van a tratar. Esta cantidad variara generalmente de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 1 g de un compuesto de la invencion por aplicacion, dependiendo del area que se va a tratar, de si el uso es diagnostico, profilactico o terapeutico, de la gravedad de los slntomas, y de la naturaleza del vehlculo topico empleado. Una preparation topica preferente es una pomada, en la que se usa de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50 mg de ingrediente activo por centlmetro cubico de base de pomada. La composicion farmaceutica se puede formular en forma de composiciones transdermicas o dispositivos de suministro transdermicos ("parches"). Tales composiciones incluyen, por ejemplo, un respaldo, deposito de compuesto activo, una membrana de control, revestimiento y adhesivo de contacto. Tales parches transdermicos se pueden usar para proporcionar
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suministro pulsatil continuo, o bajo demanda, de los compuestos de la invencion, segun se desee.
Las composiciones de la invencion se pueden formular de modo que proporcionen liberacion rapida, sostenida o retrasada del ingrediente activo despues de la administracion al paciente empleando procedimientos conocidos en la tecnica. Los sistemas de suministro de farmacos de liberacion controlada incluyen sistemas de bomba osmotica y sistemas de disolucion que contienen depositos revestidos de pollmero o formulaciones matriz de farmaco-pollmero. Algunos ejemplos de sistemas de liberacion controlada se dan en los documentos de Patente de Estados Unidos con numeros 3.845.770 y 4.326.525 y en P. J. Kuzma et al., Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997).
Las composiciones de la invencion tambien se pueden suministrar a traves de sistemas de suministro de farmacos intranasales para terapias medicas locales, sistemicas, y de nariz a cerebro. Los expertos en la materia conocen la tecnologla de dispersion de partlculas controladas (CPD)™, y las botellas, inhaladores o nebulizadores de pulverization nasal tradicionales para proporcionar el suministro eficaz local y sistemico de farmacos fijando como diana la region olfativas y los senos paranasales.
La invencion tambien se refiere a un dispositivo intravaginal de suministro de farmacos de cubierta o nucleo adecuado para administracion al ser humano o animal hembra. El dispositivo puede estar comprendido por el ingrediente farmaceutico activo en una matriz de pollmero, rodeada por una envoltura, y puede ser capaz de liberar el compuesto en un patron de orden basicamente cero en base diaria similar a los dispositivos usados para aplicar testosterona que se describen en el documento de Solicitud de Patente Publicada PCT n.° WO 98/50016.
Los metodos actuales para suministro ocular incluyen administracion topica (gotas oculares), inyecciones subconjuntivas, inyecciones perioculares, inyecciones intravltreas, implantes quirurgicos e iontoforesis (usa una pequena corriente electrica para transportar farmacos ionizados en y a traves de tejidos corporales). Los expertos en la materia podrlan combinar los excipientes mas adecuados con el compuesto para una administracion intraocular segura y eficaz.
La via mas adecuada dependera de la naturaleza y la gravedad de la afeccion que se va a tratar. Los expertos en la materia tambien estan familiarizados con la determination de metodos de administracion (por ejemplo, oral, intravenoso, inhalation, subcutaneo, rectal, etc.), formas de dosificacion, excipientes farmaceuticos adecuados y otras cuestiones pertinentes al suministro de los compuestos a un sujeto con necesidad de los mismos.
Terapia de combinacion
Los compuestos de la invencion se pueden combinar de forma util con uno o mas de otros compuestos de la invencion o uno o mas de otros agentes terapeuticos o en forma de cualquier combinacion de los mismos, en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por canales de sodio. Por ejemplo, un compuesto de la invencion se puede administrar simultaneamente, secuencialmente o separadamente en combinacion con otros agentes terapeuticos, que incluyen, pero no se limitan a:
• analgesicos opiaceos, por ejemplo, morfina, herolna, cocalna, oximorfina, levorfanol, levalorfano, oxicodona, codelna, dihidrocodelna, propoxifeno, nalmefeno, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, meripidina, metadona, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina;
• analgesicos no opiaceos, por ejemplo, acetaminofeno, salicilatos (por ejemplo, aspirina);
• farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, celecoxib, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, acido meclofenamico, acido mefenamico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetina y zomepirac;
anticonvulsivos, por ejemplo, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, valproato, topiramato, gabapentina y pregabalina;
antidepresivos tales como antidepresivos triclclicos, por ejemplo, amitriptilina, clomipramina, despramina, imipramina y nortri ptilina;
inhibidores selectivos de COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, y lumiracoxib;
alfa-adrenergicos, por ejemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinilo, y
4- amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-pi ridil)quinazolina; sedantes de barbiturato, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal y tiopental;
antagonistas de taquiquinina (NK), particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo, (aR, 9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiri din-6-13-diona (TAK-637),
5- [[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometilfenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol- 3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);
• analgesicos de alquitran de hulla, en particular paracetamol;
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• inhibidores de la recaptacion de serotonina, por ejemplo, paroxetina, sertralina, norfluoxetina (metabolito desmetilado de fluoxetina), el metabolito desmetilsertralina, '3 fluvoxamina, paroxetina, citalopram, el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina, trazodona y fluoxetina;
• inhibidores de la recaptacion de noradrenalina (norepinefrina), por ejemplo, maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprion, el metabolito de buproprion hidroxibuproprion, nomifensina y viloxazina (Vivalan®)), especialmente un inhibidor selectivo de la recaptacion de noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina, y sedantes/ansiollticos neurolepticos venlafaxina duloxetina;
• inhibidores dobles de la recaptacion de serotonina-noradrenalina, tales como venlafaxina, el metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, el metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran e imipramina;
• inhibidores de acetilcolinasterasa tales como donepezilo; antagonistas de 5-HT3 tales como ondansetron; antagonistas del receptor de glutamato metabotropico (mGluR); anestesicos locales tales como mexiletina y lidocalna; corticosteroides tales como dexametasona; antiarrltmicos, por ejemplo, mexiletina y fenitolna;
antagonistas muscarlnicos, por ejemplo, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio t, darifenacina, solifenacina,
temiverina e ipratropio;
cannabinoides;
agonistas (por ejemplo, resinferatoxina) o antagonistas (por ejemplo, capsazepina) del receptor vainilloide; sedantes, por ejemplo, glutetimida, meprobamato, metacualona, y dicloralfenazona; ansiollticos tales como benzodiazepinas, antidepresivos tales como mirtazapina,
agentes topicos (por ejemplo, lidocalna, capsacina y resiniferotoxina);
relajantes musculares tales como benzodiazepinas, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina,
metocarbamol y orfrenadina;
antihistamlnicos o antagonistas de H1;
antagonistas del receptor de NMDA;
agonistas/antagonistas del receptor de 5-HT;
inhibidores de PDEV;
Tramado®;
analgesicos colinergicos (nicotlnicos); ligandos de alfa-2-delta; antagonistas del subtipo E2 de prostaglandina; antagonistas de leucotrieno B4; inhibidores de 5-lipooxigenasa; y antagonistas de 5-HT3.
Las enfermedades y afecciones mediadas por canales de sodio que se pueden tratar y/o prevenir usando tales combinaciones incluyen, pero no se limitan a, dolor, mediado central y perifericamente, agudo, cronico, neuropatico as! como otras enfermedades asociadas al dolor y otros trastornos nerviosos centrales tales como epilepsia, ansiedad, depresion y enfermedad bipolar; o trastornos cardiovasculares tales como arritmias, fibrilacion auricular y fibrilacion ventricular; trastornos neuromusculares tales como slndrome de las piernas inquietas y paralisis muscular o tetanos; neuroproteccion frente a ictus, traumatismo neuronal y esclerosis multiple; y canalopatlas tales como eritromelalgia y slndrome de dolor rectal familiar.
Como se usa en el presente documento, "combinacion" se refiere a cualquier mezcla o permutacion de uno o mas compuestos de la invencion y uno o mas de otros compuestos de la invention y uno o mas agentes terapeuticos adicionales. A menos que el contexto exprese claramente otra cosa, "combinacion" puede incluir suministro simultaneo o secuencial de un compuesto de la invencion con uno o mas agentes terapeuticos. A menos que el contexto exprese claramente otra cosa, "combinacion" puede incluir formas de dosificacion de un compuesto de la invencion con otro agente terapeutico. A menos que el contexto exprese claramente otra cosa, "combinacion" puede incluir vlas de administration de un compuesto de la invencion con otro agente terapeutico. A menos que el contexto exprese claramente otra cosa, "combinacion" puede incluir formulaciones de un compuesto de la invencion con otro agente terapeutico. Las formas de dosificacion, vlas de administracion y composiciones farmaceuticas incluyen, pero no se limitan a, las que se describen en el presente documento.
Kits de partes
La presente invencion tambien proporciona kits que contienen una composition farmaceutica que incluye uno o mas compuestos de la invencion. El kit tambien incluye instrucciones para el uso de la composicion farmaceutica para modular la actividad de los canales de iones, para el tratamiento de dolor, as! como para otras utilidades que se desvelan en el presente documento. Preferentemente, un envase comercial contendra una o mas dosis unitarias de la composicion farmaceutica. Por ejemplo, tal dosis unitaria puede ser una cantidad suficiente para la preparation de una inyeccion intravenosa. Sera evidente para los expertos habituales en la materia que los compuestos que son sensibles
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a la luz y/o aire pueden requerir un envasado y/o formulacion especial. Por ejemplo, se puede usar un envasado que sea opaco a la luz, y/o cerrado hermeticamente al contacto con el aire ambiente, y/o formulado con revestimientos o excipientes adecuados.
Preparacion de los compuestos de la invencion
Los siguientes Esquemas de Reaccion ilustran metodos para preparar los compuestos de la presente invencion, es decir, compuestos de formula (I):
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en la que k, m, n, c, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se han descrito anteriormente para los compuestos de formula (I) en el Sumario de la Invencion, en forma de un estereoisomero, enantiomero o tautomero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o profarmaco de los mismos.
Tambien se ha de entender que el experto en la materia podrfa preparar los compuestos de la invencion mediante metodos similares o mediante metodos conocidos por un experto en la materia. Tambien se ha de entender que el experto en la materia podrfa preparar de forma similar a como se describe a continuacion otros compuestos de la invencion no ilustrados de forma especffica posteriormente usando los componentes de partida apropiados y modificando los parametros de la sfntesis segun sea necesario. En general, los componentes de partida se pueden obtener a partir de fuentes tales como Sigma Aldrich Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, y Fluorochem USA, etc. o sintetizar de acuerdo con fuentes conocidas por los expertos en la materia (vease, por ejemplo, Smith, M.B. y J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a edicion (Wiley, 2007)) o preparar como se describe en el presente documento.
Tambien se ha de entender que en la siguiente descripcion, las combinaciones de sustituyentes y/o variables de las formulas representadas son permisibles solo si tales contribuciones dan como resultado compuestos estables.
Los expertos en la materia tambien entenderan que en los procesos que se describen posteriormente los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar protegerse mediante grupos protectores adecuados. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y acido carboxflico. Algunos grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, f-butildimetilsililo, f-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo, y similares. Algunos grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen f-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares. Algunos grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(O)-R" (donde R" es alquilo, arilo o aralquilo), p-metoxibencilo, tritilo y similares. Algunos grupos protectores adecuados para acido carboxflico incluyen esteres de alquilo, arilo o arilalquilo.
Los grupos protectores se pueden anadir o retirar de acuerdo con tecnicas convencionales, que conoce el experto en la materia y como se describe en el presente documento.
El uso de grupos protectores se describe con detalle en Greene, T.W. y P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4a Ed., Wiley. El grupo protector tambien puede ser una resina de polfmero tal como una resina de Wang o una resina de cloruro de 2-clorotritilo.
Los expertos en la materia tambien entenderan que, aunque tales derivados protegidos de los compuestos de la presente invencion pueden no poseer actividad farmacologica como tales, se pueden administrar a un mamffero y a continuacion metabolizar en el cuerpo para formar compuestos de la invencion que son farmacologicamente activos. Por lo tanto, tales derivados se pueden describir como "profarmacos".
Los compuestos de formula (I) contienen al menos un atomo de carbono asimetrico y de ese modo pueden existir en forma de racematos, enantiomeros y/o diastereoisomeros. Los enantiomeros y diastereoisomeros especfficos se pueden preparar utilizando el material de partida quiral apropiado. Alternativamente, las mezclas diastereoisomericas o las mezclas racemicas de los compuestos de formula (I) se pueden resolver en sus respectivos enantiomeros o diastereoisomeros. Los metodos para la resolucion de mezclas diastereoisomericas o mezclas racemicas de los compuestos de formula (I), como se describen en el presente documento, o los compuestos intermedios preparados en el presente documento, se conocen bien en la tecnica (por ejemplo, E.L. Eliel y S.H. Wilen, en Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: Nueva York, 1994; capftulo 7, y las referencias citadas en el mismo).
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Algunos procesos adecuados tales como cristalizacion (por ejemplo, cristalizacion preferencial, cristalizacion preferencial en presencia de aditivos), transformacion asimetrica de racematos, separation qulmica (por ejemplo, formation y separacion de diastereomeros tales como mezclas de sales diastereomericas o el uso de otros agentes de resolution; separacion a traves de complejos y compuestos de inclusion), resolution cinetica (por ejemplo, con catalizador de tartrato de titanio), resolucion enzimatica (por ejemplo, mediada por lipasa) y separacion cromatografica (por ejemplo, HPLC con fase estacionaria quiral y/o con tecnologla de lecho movil simulado, o cromatografla de fluido supercrltico y tecnicas relacionadas) son algunos de los ejemplos que se pueden aplicar (vease, por ejemplo, T.J. Ward, Analytical Chemistry, 2002, 2863-2872).
Los siguientes Esquemas de Reaction ilustran metodos para preparar los compuestos de la presente invention. Se ha de entender que el experto en la materia podrla preparar estos compuestos mediante metodos similares o mediante metodos conocidos por un experto en la materia. Tambien se ha de entender que el experto en la materia podrla preparar de forma similar a como se describe a continuation otros compuestos de formula (I) que no se ilustran de forma especlfica posteriormente usando los componentes de partida apropiados y modificando los parametros de la slntesis segun sea necesario. En general, los componentes de partida se pueden obtener a partir de fuentes tales como Sigma Aldrich Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, y Fluorochem USA, etc. o sintetizar de acuerdo con fuentes conocidas por los expertos en la materia (vease, por ejemplo, Smith, M.B. y J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a edition (Wiley, 2007)) o preparar como se describe en el presente documento.
Preparation de compuestos de formula (I)
En general, los compuestos de formula (I), como se han descrito anteriormente en el Sumario de la Invencion, se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general que se describe a continuacion en el Esquema de Reaccion 1 donde k, m, n, c, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se han descrito anteriormente para los compuestos de formula (I) en el Sumario de la Invencion, R12 es alquilo y X es halo:
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Los compuestos de formula (101), formula (102) y formula (103) estan disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con metodos conocidos por un experto en la materia o mediante los metodos que se desvelan en el presente documento.
En general, los compuestos de formula (I) se preparan como se ha descrito anteriormente en el Esquema de Reaccion 1 reduciendo en primer lugar el compuesto de ester o tioester de formula (101) mediante un agente reductor apropiado, tal como, pero no limitado a, LiBH4, en condiciones de reaccion convencionales, tales como, pero no limitadas a, una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y la temperatura ambiente en un disolvente aprotico polar, tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano, para producir el compuesto de formula (102). El compuesto de formula (102) se trata a
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continuacion con un compuesto de formula (103) en condiciones de reaccion convencionales, tales como, pero no limitadas a, el uso de un disolvente aprotico polar, tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano, en presencia de una base, tal como, pero no limitada a, bis(trimetilsilil)amida de litio, a una temperature entre aproximadamente -78 °C y la temperature ambiente, durante aproximadamente 10 a 20 horas, para producir el compuesto de formula (I), que se puede aislar de la mezcla de reaccion mediante tecnicas de aislamiento convencionales.
Un metodo especffico de preparacion de los compuestos de formula (I) como se ha expuesto anteriormente en el Esquema de Reaccion 1 se ilustra a continuacion en el Esquema de Reaccion 1A para la preparacion de los compuestos de formula (Ia), que son compuestos de formula (I) en la que
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es fenilo, R8 es metileno (-CH2-) y A es -O-, y k, m, n, c, R1, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han descrito anteriormente para los compuestos de formula (I) en el Sumario de la Invencion, y R12 es alquilo:
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Los compuestos de formula (101a), formula (102a) y formula (103a) estan disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con metodos conocidos por un experto en la materia o mediante los metodos que se desvelan en el presente documento.
Los siguientes Ejemplos, que se refieren a la sfntesis de compuestos intermedios o materiales de partida usados en la sfntesis de los compuestos de la invencion y a la sfntesis de los compuestos de la invencion; y los siguientes Ejemplos Biologicos se proporcionan como gufa para ayudar en la practica de la invencion, y no se pretende que sean una limitacion del alcance de la invencion.
Todos los compuestos descritos posteriormente que se preparan que pueden existir en forma de base o acido libre se pueden convertir en sus sales farmaceuticamente aceptables por tratamiento con la base o acido inorganico u organico apropiado. Las sales de los compuestos preparados posteriormente se pueden convertir en sus formas de base o acido libre mediante tecnicas convencionales. Ademas, todos los compuestos de la invencion que contienen un grupo acido o ester se pueden convertir en el correspondiente ester o acido, respectivamente, mediante metodos conocidos por un experto en la materia o mediante metodos que se describen en el presente documento.
Ejemplo 1
Sfntesis de frens-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Cl
ch2oh
Boc
A. A una solucion en agitacion de frens-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidina-3-carboxilato de metilo (2,70 g, 10,1 mmol, preparado de acuerdo con Kozikowski, A. P. et. al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1962) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se anadio cloroformiato de 1 -cloroetilo (1,4 ml, 13 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 30
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minutos a 0 °C, y a continuacion se calento a reflujo durante 4 h. El residuo obtenido despues de concentration al vaclo se disolvio en metanol (50 ml), y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 18 h y se concentro al vaclo. El residuo se disolvio en cloruro de metileno (50 ml), y se anadieron trietilamina (7,0 ml, 50 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (3,30 g, 15,1 mmol). La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 20 h y se concentro al vaclo. El residuo se diluyo con acetato de etilo (200 ml) y se lavo con solution saturada de bicarbonato sodico (50 ml) y solucion salina saturada (50 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vaclo, y el residuo se purifico por cromatografla en columna (20 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar frans-4-(4-clorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo con un 40 % de rendimiento (1,40 g) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,50-4,15 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,95-2,58 (m, 4H), 1,80-1,49 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
B. A una solucion en agitation de frans-4-(4-clorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo (1,40 g, 4,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se anadio metanol (0,24 ml, 5,9 mmol), seguido de la adicion de solucion de borohidruro de litio (2,0 M en tetrahidrofurano, 5,0 ml, 10,0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 10 minutos, y a continuacion a temperatura ambiente durante 20 h. Se anadio solucion saturada de cloruro de amonio (10 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de la adicion de acetato de etilo (200 ml). La mezcla se lavo con solucion salina saturada y se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna (40 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 99 % de rendimiento (1,28 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,40-4,28 (m, 1 H), 4,25-4,13 (m, 1 H), 3,45-3,37 (m, 1 H), 3,29-3,20 (m, 1 H), 2,83-2,64 (m, 2H), 2,57-2,46 (m 1 H), 1,85-1,53 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,11 (s a, 1 H).
Ejemplo 2
Slntesis de frans-4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
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A. Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa A del EJEMPLO 1 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidina-3-carboxilato de metilo con frans-4-(4-fluorofenil)-1-metil-piperidina-3-carboxilato de metilo (preparado de acuerdo con los metodos que se desvelan en el documento de Patente de Estados Unidos n.° US 4.007.196), se obtuvo frans-4-(4-fluorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo con un 62 % de rendimiento (8,40 g) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 7,16-7,07 (m, 2H), 6,99-6,91 (m, 2H), 4,45-4,12 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,95-2,55 (m, 4H), 1,84-1,52 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
B. Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 1 y realizando variaciones no crlticas
para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo con
frans-4-(4-fluorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo, se obtuvo
frans-4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 65 % de rendimiento (2,84 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 7,15-7,09 (m, 2H), 7,01-6,93 (m, 2H), 4,40-4,08 (m, 2h), 3,45-3,37 (m, 1 H), 3,28-3,19 (m, 1 H), 2,80-2,63 (m, 2H), 2,57-2,46 (m 1 H), 1,84-1,59 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,31 (s a, 1 H).
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A una solucion en agitacion de ((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metanol (1,00 g, 4,8 mmol) en cloruro de metileno (20 ml), se anadieron trietilamina (1,30 ml, 9,3 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (1,50 g, 6,9 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 20 h y se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en acetato de etilo (200 ml) y se lavo con solucion saturada de bicarbonato sodico (50 ml) y solucion salina saturada (50 ml); se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (30 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 92 % de rendimiento (1,36 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,50-4,15 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,95-2,58 (m, 4H), 1,80-1,49 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo 4
Sfntesis 3-fluoro-4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
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A. A una solucion en agitacion frans-4-(4-fluorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo (3,37 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se anadio solucion de b/s(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en tetrahidrofurano, 12,0 ml, 12,0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se mantuvo en agitacion durante 1 h a 0 °C, seguido de la adicion de W-fluorobencenosulfonamida (4,00 g, 12,7 mmol). La agitacion se continuo durante 5 minutos. El bano de refrigeracion se retiro y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 23 h y se concentro hasta un volumen de aproximadamente 30 ml. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (300 ml), se lavo con solucion al 10 % de acido cftrico, agua y solucion salina saturada, y a continuacion se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (20 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 3-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo con un 17 % de rendimiento (0,61 g) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,12-7,08 (m, 2H), 6,91-6,83 (m, 2H), 4,42-4,16 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,21-3,04 (m, 2H), 2,85-2,74 (m, 1H), 2,15-2,01 (m, 1H), 1,64-1,57 (m, 1 H), 1,39 (s, 9H).
B. Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 1 y realizando variaciones no crfticas
para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo con
3-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo, se obtuvo 3-fluoro-4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 66 % de rendimiento (0,37 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCfa) 5 7,23-7,16 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 4,52-4,17 (m, 2H), 3,45-3,20 (m, 2H), 3,00-2,67 (m, 3H), 2,19-2,07 (m, 1 H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
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A. A una solucion enfriada (-20 °C) de bromuro de 3,4-difluorofenilmagnesio (solucion 0,5 M en dietil eter, 179 ml, 89,5 mmol) se anadio una solucion de arecolina (9,85 g, 63,5 mmol) en dietil eter anhidro (75 ml) gota a gota durante 1 h, mientras se mantenfa a temperatura por debajo de -5 °C. La mezcla de reaccion se agito durante un perfodo adicional de 2 h, y se vertio en solucion saturada de cloruro de amonio (100 ml). La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con dietil eter (200 ml). La solucion organica combinada se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en metanol (100 ml), y se anadio metoxido sodico (3,10 g, 57,4 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 18 h y se concentro al vacfo. Se anadieron 200 ml de solucion al 2,5 % de acido clorhfdrico al residuo a 0 °C. La mezcla se extrajo con dietil eter (3 x 100 ml). La fase acuosa se basifico con bicarbonato sodico a pH 9-10 y se extrajo con dietil eter (3 x 200 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, solucion salina saturada, y se concentraron al vacfo para proporcionar frans-4-(3,4-difluorofenil)-1-metilpiperidina-3-carboxilato de metilo con un 65 % de rendimiento (11,10 g) en forma de un aceite incoloro: eM (ES+) m/z 270,0 (M + 1).
B. Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa A del EJEMPLO 1 y realizando variaciones no crfticas
para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidina-3-carboxilato de metilo con
frans-4-(3,4-difluorofenil)-1-metilpiperidina-3-carboxilato de metilo, se obtuvo
frans-4-(3,4-difluorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo con un 31 % de rendimiento (4,40 g) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,09-6,87 (m, 3H), 4,37-4,08 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,02-2,56 (m, 4H), 1,82-1,50 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
C. Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 1 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo con frans-4-(3,4-di- fluorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo, se obtuvo frans-4-(3,4-difluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 61 % de rendimiento (1,18 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,11-6,85 (m, 3H), 4,40-4,05 (m, 2H), 3,46-3,37 (m, 1H), 3,28-3,17 (m, 1 H), 2,79-2,63 (m, 2H), 2,57-2,46 (m, 1H), 1,80-1,56 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 5.1
Sfntesis de c/s-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
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A. A una solucion en agitacion de c/s-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidina-3-carboxilato de metilo (5,50 g, 20,5 mmol, preparado de acuerdo con Mobele, Bingidimi I. ef al. Organic Process Research & Development, 10(5), 914-920; 2006) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se anadio cloroformiato de 1 -cloroetilo (3,4 ml, 31 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a 0 °C, y a continuacion se calento a reflujo durante 4 h. El residuo obtenido despues de concentracion al vacfo se disolvio en metanol (50 ml), y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 18 h y se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en cloruro de metileno (50 ml), seguido de la adicion de trietilamina (7,0 ml, 50 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (5,90 g, 27,0 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 h y se concentro al vacfo. El residuo se diluyo con acetato de etilo (200 ml) y se
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lavo con solucion saturada de bicarbonato sodico (50 ml) y solucion salina saturada (50 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (20 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar c/s-4-(4-clorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo con un 66 % de rendimiento (4,40 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 354,5 (M + 1).
B. A una solucion en agitacion de c/s-4-(4-clorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo (4,40 g, 12,4 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se anadio metanol (0,47 ml, 15 mmol), seguido de la adicion de solucion de borohidruro de litio (4,0 M en tetrahidrofurano, 12,5 ml, 50 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 10 minutos, y a continuacion a temperatura ambiente durante 20 h. Se anadio solucion saturada de cloruro de amonio (20 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de la adicion de acetato de etilo (200 ml). La mezcla se lavo con solucion salina saturada, y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (40 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar c/s-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 77 % de rendimiento (3,10 g) en forma de un solido incoloro: rMn 1H (300 MHz, CDCb) 5 7,33-7,20 (m, 2H), 7,12-7,02 (m, 2H), 4,45-4,13 (m, 2H), 3,47-2,73 (m, 6H), 2,21-2,03 (m, 1H), 1,96-1,82 (m, 1H), 1,68-1,57 (m, 1 H), 1,46 (s, 9H); EM (ES+) m/z 326,5 (M + 1).
Ejemplo 5.2
Sfntesis 4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo
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Una mezcla en agitacion de 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo (1,73 g, 5,96 mmol, preparada de acuerdo con los metodos que se desvelan en el documento de Solicitud de Patente Publicada PCT n.° WO 2008/120093), acido (4-fluorofenil)boronico (1,25 g, 8,9 mmol), carbonato sodico (1,26 g, 11,9 mmol), trifenilfosfina (0,234 g, 0,89 mmol), y acetato de paladio(II) (0,067 g, 0,30 mmol) en benceno (35 ml) y etanol (15 ml) se purgo con nitrogeno a temperatura ambiente durante 20 min y a continuacion se calento a 65 °C durante 16 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se filtro, y se concentro al vacfo. El residuo se diluyo con agua (30 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). La fase organica combinada se lavo con solucion salina saturada (80 ml), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna eluyendo con un gradiente de un 10 a un 20 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo con un 71 % de rendimiento (1,00 g) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 7,20-6,98 (m, 4H), 4,49-4,39 (m, 2H), 3,96-3,84 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,53-2,45 (m, 2H).
Ejemplo 5.3
Sfntesis de c/s-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo
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una botella de Parr de 250 ml se cargo con 4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo (1,14 g,
4,8 mmol), acetato de etilo (7 ml), etanol absoluto (35 ml), y paladio sobre carbono al 10 % en peso (0,285 g) y se agito en una atmosfera de hidrogeno (55 psi (379 kPa)) durante 3 h. La mezcla se filtro a traves de una capa de tierra de diatomeas y se concentro al vacfo hasta sequedad para proporcionar c/s-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo con un 78 % de rendimiento (0,9 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 7,30-7,19 (m, 2H), 7,07-6,94 (m, 2H), 4,37-4,11 (m, 2H), 3,82-3,70 (m, 1H), 3,64-3,41 (m, 4H), 3,12-2,99 (m, 1H), 2,92-2,63 (m, 2H), 1,79-1,63 (m, 1 H); EM (ES+) m/z 239,0 (M+1).
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Una mezcla en agitacion de 4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo (1,11 g, 4,7 mmol) y metoxido sodico (0,266 g, 4,7 mmol) en metanol anhidro (47 ml) se calento a reflujo durante 16 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se concentro al vacfo. El residuo se diluyo con solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). La fase organica combinada se lavo con solucion salina saturada (100 ml), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar trans-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo con un 97 % de rendimiento (1,08 g) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,24-7,12 (m, 2H), 7,05-6,93 (m, 2H), 4,24-4,01 (m, 2H), 3,63-3,40 (m, 5H), 3,12-2,80 (m, 2H), 1,95-1,67 (m, 2H); EM (ES+) m/z 239,0 (M+1).
Ejemplo 5.5
Sfntesis de trans-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metanol
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Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 1, realizando variaciones no crfticas para reemplazar trans-4-(4-clorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-de terc-butilo y 3-metilo con
trans-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo, se obtuvo
trans-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metanol con un 47 % de rendimiento (0,45 g) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,23-7,13 (m, 2H), 7,07-6,95 (m, 2H), 4,27-4,15 (m, 1H), 4,12-3,99 (m, 1H), 3,57-3,19 (m, 4H), 2,69-2,53 (m, 1 H), 2,10-1,66 (m, 3H), 1,13-1,02 (m, 1 H); EM (ES+) m/z 211,1 (M+1).
Ejemplo 5.6
Sfntesis 8-(4-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno-7-carboxilato de metilo
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A una solucion de 8-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno-7-carboxilato de metilo (19,0 g,
54,8 mmol), (preparado de acuerdo con Hue, B. T. Buu et al.; European Journal of Organic Chemistry, (1), 127-137; 2006) en W,W-dimetilformamida (590 ml) se anadio una solucion 2 M de carbonato sodico en agua (62,5 ml, 125 mmol), seguido de acido (4-fluorofenil)boronico (10,2 g, 73,25 mmol) y complejo de 1,1’-d/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio con diclorometano 1:1 (3,9 g, 5,3 mmol). La mezcla de reaccion se
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desgasifico con nitrogeno y se agito a temperature ambiente durante 20 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de tierra de diatomeas, se diluyo con acetato de etilo (1 l) y se extrajo con agua (2 x 500 ml). La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y el filtrado se concentro al vacfo para proporcionar un residuo que se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:4 -1:3) para proporcionar 8-(4-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno-7-carboxilato de metilo con un 79 % de rendimiento (12,7 g) en forma de un aceite incoloro; EM (ES+) m/z 292,9 (M+1).
Ejemplo 5.7
Sfntesis de c/s-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo
imagen45
Una solucion de 8-(4-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno-7-carboxilato de metilo (5,84 g, 20,0 mmol) en metanol (150 ml) y acido acetico (5,0 ml) se hidrogeno en un aparato de Parr sobre 1,0 g de paladio al 60 % sobre carbono activado a temperatura ambiente a 60 psi (414 kPa) durante 56 h. La mezcla de reaccion se filtro, el filtrado se evaporo y el residuo obtenido de ese modo se sometio a cromatograffa en columna, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:5-1:3) para proporcionar c/s-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo con un 73 % de rendimiento (3,89 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,41-7,15 (m, 2H), 7,04-6,84 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,42-3,33 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,16-3,08 (m, 1H), 2,89-2,79 (m, 2H), 2,41-2,19 (m, 1H), 2,11-1,98 (m, 1H), 1,83-1,63 (m, 3H); EM (ES+) m/z 266,9 (M+1).
Ejemplo 5.8
Sfntesis de frans-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo
imagen46
Una solucion de c/s-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (3,89 g, 14,6 mmol) y metoxido sodico (1,02 g, 18,9 mmol) en metanol (50 ml) se agito a la temperatura de reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 16 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se anadio una solucion saturada de cloruro de amonio (10 ml). La mezcla se filtro a traves de una capa de tierra de diatomeas y el filtrado se concentro al vacfo. El residuo obtenido de ese modo se sometio a cromatograffa en columna, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:5-1:3) para proporcionar trans-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo con un 75 % de rendimiento (2,93 g) en forma de un aceite incoloro: EM (ES+) m/z 266,9 (M+1).
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Una solucion de frans-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (2,93 g, 11,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se trato con solucion 4 M de borohidruro de litio (6,25 ml, 4,0 mmol) y metanol (0,6 ml,
17,0 mmol). La mezcla de reaccion se agito en atmosfera de nitrogeno a 30 °C durante 16 h y se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) y la mezcla se diluyo con acetato de etilo (100 ml). La fase organica se separo y se seco sobre sulfato de magnesio y se filtro. El filtrado se evaporo y el residuo obtenido de ese modo se sometio a cromatografla en columna, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:2 - 3:1) para proporcionar frans-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexil)metanol con un 65 % de rendimiento (1,71 g) en forma de un aceite incoloro: EM (ES+) m/z 238,9 (M+1).
Ejemplo 5.10
Slntesis de frans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen48
A una solucion de frans-4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (4,28 g, 15,2 mmol, preparado de acuerdo con L. Zhang et a/., Journal of Medicinal Chemistry, 54(6), 1724-1739; 2011) en diglime (14 ml) se anadieron borohidruro sodico (1,14 g, 30,1 mmol), complejo de trifluoruro de boro-dietil eter (4,41 ml, 31,0 mmol) y diglime (3,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 4 h a temperatura ambiente y se enfrio con un bano de hielo. Se anadio agua (1,7 ml), seguido de hidroxido sodico acuoso 6 N (5,0 ml) y peroxido de hidrogeno acuoso al 30 % p/v (4,5 ml). Despues de agitar a 50 °C durante 2 h, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro al vaclo. El residuo se sometio a cromatografla en columna, eluyendo con metanol/diclorometano (1:20) para proporcionar frans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 54 % de rendimiento (2,43 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 295,9 (M+1).
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Sfntesis de frans-3-(hidroximetil)-4-fenilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
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A una solucion en agitacion de frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (0,70 g, 2,2 mmol) en metanol (100 ml) se anadio paladio sobre carbono (20 % en peso). La mezcla se agito durante 16 h en una atmosfera de gas hidrogeno (1 atm (101 kPa)). La reaccion se filtro a traves de una capa de tierra de diatomeas y se lavo con metanol. El filtrado se concentro y el residuo se disolvio en diclorometano (60 ml), seguido de la adicion de trietilamina (0,9 ml, 6,0 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (0,43 g, 1,9 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h, se anadio bicarbonato sodico saturado acuoso y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo para proporcionar frans-3-(hidroximetil)-4-fenilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un aceite de color amarillo claro con rendimiento cuantitativo (0,67 g): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,26-7,12 (m, 5H), 4,35-4,13 (m, 2H), 3,37-3,33 (m, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,72-2,42 (m, 4H), 1,82-1,60 (m, 3H), 1,43 (s, 9H); EM (ES+) m/z 292,0 (M+1).
Ejemplo 5.12
Sfntesis de W-(4-clorofenil)-2-((2,4-dimetoxibencil)amino)acetamida
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A una solucion de 2-cloro-W-(4-clorofenil)acetamida (10,2 g, 0,05 mol) en tetrahidrofurano (200 ml) se anadio 2,4-dimetoxibencilamina (16,00 ml, 0,106 mol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 22 h, se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo. El residuo se recristalizo en dietil eter para proporcionar W-(4-clorofenil)-2-((2,4-dimetoxibencil)amino)acetamida en forma de un solido incoloro con un 65 % de rendimiento (11,0 g): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 9,90 (s a, 1 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,50-6,42 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,20 (s, 2H).
Ejemplo 5.13
Sfntesis de (R)-1-(4-clorofenil)-4-(2,4-dimetoxibencil)-6-(hidroximetil)piperazin-2-ona
imagen51
A una solucion de W-(4-clorofenil)-2-((2,4-dimetoxibencil)amino)acetamida (5,0 g, 15 mmol) en metanol (100 ml) y cloruro de metileno (35 ml) se anadio sulfato de magnesio anhidro (5,0 g, 41 mmol), seguido de (S)-(+)-epiclorohidrina (3,0 ml, 38 mmol). Una vez se completo la adicion, la mezcla de reaccion se calento a 40 °C, y se agito durante 60 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtro a traves de una capa de tierra de diatomeas. La capa se
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lavo con acetato de etilo y el filtrado se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en tetrahidrofurano (100 ml) y metanol (100 ml), se anadio gota a gota una solucion acuosa al 5 % p/v de hidroxido sodico (100 ml) y la mezcla se agito durante 50 h a temperature ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en solucion salina saturada (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro al vacfo para proporcionar
(R)-1-(4-clorofenil)-4-(2,4-dimetoxibencil)-6-(hidroximetil)piperazin-2-ona con un 78 % de rendimiento (4,60 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 7,39-7,32 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,48-6,40 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,67-3,50 (m, 6H), 3,33-3,26 (m, 1 H), 3,02-2,90 (m, 2H).
Ejemplo 5.14
Sfntesis de (R)-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-5-oxopiperazina-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen52
A una solucion en agitacion de (R)-1-(4-clorofenil)-4-(2,4-dimetoxibencil)-6-(hidroximetil)piperazin-2-ona (4,60 g,
11,8 mmol) en cloruro de metileno (50 ml), se anadieron acido trifluoroacetico (50 ml) y acido trifluorometanosulfonico (5,0 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 4 h y se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en acetato de etilo (300 ml), se basifico con bicarbonato sodico a pH 9-10 y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo, el residuo se disolvio en tetrahidrofurano (150 ml) y trietilamina (10,0 ml, 71,7 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (3,90 g, 33,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 h y se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en acetato de etilo (300 ml) y se lavo con bicarbonato sodico acuoso saturado (50 ml) y solucion salina saturada (50 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con un 40 % de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar (R)-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-5-oxopiperazina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 27 % de rendimiento (1,10 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 4,44-4,38 (m, 1H), 3,94 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,82-3,74 (m, 1 H), 3,64-3,56 (m, 1 H), 3,46-3,35 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 5.15
Sfntesis de (S)-1-(4-clorofenil)-4-(2,4-dimetoxibencil)-6-(hidroximetil)piperazin-2-ona
imagen53
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en el EJEMPLO 5.13 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar (S)-(+)-epiclorohidrina con (R)-(-)-epiclorohidrina, se obtuvo
(S)-1-(4-clorofenil)-4-(2,4-dimetoxibencil)-6-(hidroximetil)piperazin-2-ona con un 83 % de rendimiento (4,90 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 7,39-7,32 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 1 H), 6,48-6,40 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,67-3,50 (m, 6H), 3,33-3,26 (m, 1H), 3,02-2,90 (m, 2H).
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Sfntesis de (S)-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-5-oxopiperazina-1-carboxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en el EJEMPLO 5,14 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar (R)-1-(4-clorofenil)-4-(2,4-dimetoxibencil)-6-(hidroximetil)piperazin-2-ona con
(S)-1-(4-clorofenil)-4-(2,4-dimetoxibencil)-6-(hidroximetil)piperazin-2-ona, se obtuvo
(S)-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-5-oxopiperazina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 19 % de rendimiento (0,84 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 18,6 Hz, 1 H), 4,44-4,38 (m, 1 H), 3,94 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,82-74 (m, 1 H), 3,64-3,56 (m, 1 H), 3,46-3,35 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 6
Sfntesis de W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida
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A. A una suspension de 2,4-dimetoxibenzaldehfdo (22,0 g, 130 mmol) y 2-aminopirimidina (11,4 g, 120 mmol) en tolueno (200 ml) se anadio acido acetico (0,50 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 48 h en un aparato de Dean-Stark y se dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo y el residuo se diluyo con metanol (200 ml). Se anadio tetrahidroborato sodico (6,84 g, 180,0 mmol) en porciones durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante un perfodo adicional de 4 h a temperatura ambiente, se enfrio a 0 °C y se anadio hidroxido sodico acuoso al 10 % p/v (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y la fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna eluyendo con un 50 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar W-(2,4-dimetoxibencil)pirimidin-2-amina con un 25 % de rendimiento (7,57 g) en forma de un solido de color amarillo palido: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,27-8,19 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 1 H), 6,53-6,48 (m, 2H), 6,42-6,37 (m, 1 H), 4,34 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
B. A una solucion de W-(2,4-dimetoxibencil)pirimidin-2-amina (2,66 g, 10,8 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se
anadio hidruro sodico (al 60 % en aceite mineral, 0,48 g, 12 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se mantuvo en agitacion durante 30 minutos a 0 °C, y a continuacion se retiro el bano de refrigeracion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h y se anadio gota a gota cloruro de 2,4,5-trifluorobencenosulfonilo (2,50 g,
10,8 mmol) a 0 °C. Despues de que se completara la adicion, se retiro el bano de refrigeracion. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h y se anadio cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna eluyendo con un 30 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar
W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida con un 22 % de rendimiento (1,07 g) en forma de un solido de color amarillo palido: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,55-8,51 (m, 2H), 8,14-8,03 (m, 1H), 7,88-7,77 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,57-6,52 (m, 1 H), 6,47-6,42 (m, 1 H), 5,22 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
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A. Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa A del EJEMPLO 6 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar 2-aminopirimidina con 4-aminopirimidina, se obtuvo W-(2,4-dimetoxibencil)pirimidin-4-amina con un 17 % de rendimiento (1,30 g) en forma de un solido de color amarillo palido: EM (ES+) m/z 246,1 (M + 1).
B. Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 6 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar W-(2,4-dimetoxibencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina con W-(2,4-dimetoxibencil)pirimidin-4-amina, se obtuvo W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(pirimidin-4-il)bencenosulfonamida en forma de un solido de color amarillo palido con un 10 % de rendimiento (0,23 g): RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,85 (s, 1H), 8,60-8,45 (m, 1H), 7,99-7,81 (m, 1H), 7,38-7,28 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 1H), 7,10-6,97 (m, 1H), 6,54-6,33 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,83-3,73 (m, 6H); EM (ES+) m/z 439,8 (M + 1).
Ejemplo 7
Sfntesis de W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida
imagen57
A. A una suspension de 2,4-dimetoxibenzaldehfdo (7,50 g, 45,0 mmol) y 1,3,4-tiadiazol-2-amina (4,35 g,
43.0 mmol) en tolueno (100 ml) se anadio acido acetico (0,25 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 48 h en un aparato de Dean-Stark y se dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo y el residuo se diluyo con metanol (100 ml). Se anadio tetrahidroborato sodico (3,42 g,
90.0 mmol) en porciones durante 30 minutos a temperatura ambiente. Despues de que se completara la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 4 h a temperatura ambiente, se enfrio a 0 °C y se anadio solucion acuosa al 10 % p/v de hidroxido sodico (25 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna eluyendo con un 50 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar W-(2,4-dimetoxibencil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina en forma de un solido incoloro con un 37 % de rendimiento (4,00 g): EM (ES+) 251,8 (M + 1).
B. A una solucion de W-(2,4-dimetoxibencil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (1,09 g, 4,30 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se anadio b/s(trimetilsilil)amida de litio (4,3 ml de una solucion 1 M en tetrahidrofurano, 4,3 mmol) a -78 °C. La mezcla de reaccion se mantuvo en agitacion durante 30 minutos a 0 °C y se anadio gota a gota una solucion de cloruro de 2,4,5-trifluorobencenosulfonilo (0,99 g, 4,3 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78 °C. Despues de que se completara la adicion, se retiro el bano de refrigeracion. La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a temperatura ambiente y se anadio cloruro de amonio saturado acuoso (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna eluyendo con un 30 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida con un 57 % de rendimiento (1,10 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 446,0 (M + 1).
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A. A una suspension de 2,4-dimetoxibenzaldehfdo (7,50 g, 45,0 mmol) y 1,3,4-tiadiazol-2-amina (5,00 g,
43,0 mmol) en tolueno (100 ml) se anadio acido acetico (0,25 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 40 h en un aparato de Dean-Stark y se dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo y el residuo se diluyo con metanol (50 ml) y tetrahidrofurano (50 ml). Se anadio tetrahidroborato sodico (2,50 g, 66,0 mmol) en porciones durante 30 minutos a temperatura ambiente. Despues de que se completara la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante un perfodo adicional de 5 h a temperatura ambiente y se anadio hidroxido sodico acuoso al 10 % p/v (50 ml) a 0 °C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua y solucion salina saturada, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vacfo, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna eluyendo con un 50 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar W-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina en forma de un solido incoloro con un 41 % de rendimiento (4,70 g): EM (ES+) m/z 265,9 (M + 1).
B. A una solucion de W-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina (1,14 g, 4,30 mmol) en tetrahidrofurano
(20 ml) se anadio bis(trimetilsilil)amida de litio (solucion 1 M en tetrahidrofurano, 4,3 ml, 4,3 mmol) a -78 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a 0 °C y se anadio gota a gota una solucion de cloruro de 2,4,5-trifluorobencenosulfonilo (0,99 g, 4,30 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78 °C. Despues de que se completara la adicion, se retiro el bano de refrigeracion. La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a temperatura ambiente y se anadio cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna eluyendo con un 30 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar
W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con un 42 % de
rendimiento (0,83 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 459,8 (M + 1).
Ejemplo 9
Sfntesis de W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(5-metilisoxazol-3-il)bencenosulfonamida
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Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 8 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar W-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina con W-(2,4-dimetoxibencil)-5-metilisoxazol-3-amina (preparado de acuerdo con Smith, Clive A. et al, Tetrahedron Letters, 2009, 50, 4906-4911), se obtuvo W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(5-metilisoxazol-3-il)bencenosulfonamida en forma de un solido incoloro con un 24 % de rendimiento (0,46 g): EM (ES+) m/z 442,9 (M + 1).
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Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 8 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar W-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina con
W-(2,4-dimetoxibencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina, se obtuvo
W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de un solido incoloro con un 61 % de rendimiento (1,18 g): RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 7,87-7,75 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 1H), 7,09-6,99 (m, 1H), 6,42-6,33 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H); EM (ES+) m/z 443,9 (M + 1).
Ejemplo 11
Sfntesis de W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(5-metiltiazol-2-il)bencenosulfonamida
imagen61
Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 8 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar W-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina con W-(2,4-dimetoxibencil)-5-metiltiazol-2-amina, se obtuvo W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(5-metiltiazol-2-il)bencenosulfonamida en forma de un solido incoloro con un 30 % de rendimiento (0,54 g): EM (ES+) m/z 458,8 (M + 1).
Ejemplo 12
Sfntesis de W-(5-clorotiazol-2-il)-W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluorobencenosulfonamida
imagen62
Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 8 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar W-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina con 5-cloro-W-(2,4-dimetoxibencil)tiazol-2-amina (preparado de acuerdo con el documento de Solicitud de Patente Publicada PCT n.° WO 2010/079443), se obtuvo W-(5-clorotiazol-2-il)-W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluorobencenosulfonamida en forma de un solido de color amarillo con un 53 % de rendimiento (3,1 g): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,74-7,66 (m, 1H), 7,26-7,26 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 1 H), 6,40-6,34 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 3H); EM (ES+) m/z 478,8 (M + 1), 480,8 (M + 1).
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A. Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa A del EJEMPLO 8 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar 1,3,4-tiadiazol-2-amina con 5-fluoropirimidin-2-amina, se obtuvo N-(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoropirimidin-2-amina con un 41 % de rendimiento (1,7 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 264,1 (M + 1).
B. Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 8 y realizando variaciones no crlticas
para reemplazar N-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina con
N-(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoropirimidin-2- amina, se obtuvo
N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)bencenosulfonamida en forma de un solido incoloro con un 24 % de rendimiento (0,21 g): RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,27 (s, 2H), 7,89-7,90 (m, 1 H), 7,17-7,14 (m, 1 H), 7,02-6,94 (m, 1 H), 6,44-6,38 (m, 2H), 5,36 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H); EM (ES+) m/z 457,5 (M + 1).
Ejemplo 14
Slntesis de N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(piridazin-3-il)bencenosulfonamida
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A. A una suspension de 2,4-dimetoxibenzaldehldo (0,87 g, 5,3 mmol), trifluorometanosulfonato de iterbio(III) (0,33 g, 0,5 mmol) y piridazin-3-amina (0,50 g, 5,3 mmol) en diclorometano (40 ml) se anadio triacetoxiborohidruro sodico (2,23 g, 10,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h y se anadio bicarbonato sodico acuoso saturado (50 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion salina saturada, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna eluyendo con un 10 % a un 50 % de acetato de etilo en hexanos para obtener N-(2,4-dimetoxibencil)piridazin-3-amina en forma de un solido de color blanquecino con un 62 % de rendimiento (0,80 g): RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,51-8,49 (m, 1H), 7,24-7,08 (m, 2H), 6,61-6,58 (m, 1H), 6,45-6,39 (m, 2H), 5,19 (s a, 1 H), 4,50-4,48 (m, 2H), 3,81-3,77 (m, 6H).
B. Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 8 y realizando variaciones no crlticas
para reemplazar N-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina con
N-(2,4-dimetoxibencil)piridazin-3-amina, se obtuvo
N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(piridazin-3-il)bencenosulfonamida en forma de un solido de color blanquecino con un 19 % de rendimiento (0,25 g): RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,96-8,94 (m, 1H), 7,71-7,63 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 7,02-6,94 (m, 1H), 6,31-6,28 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (s, 3H); EM (ES+) m/z 439,5 (M+1).
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A. Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa A del EJEMPLO 8 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar 1,3,4-tiadiazol-2-amina con piridin-2-amina, se obtuvo N-(2,4-dimetoxibencil)piridin-2-amina en forma de un solido incoloro con un 56 % de rendimiento (7,26 g): EM (ES+) m/z 245,1 (M + 1).
B. Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 8 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar N-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina con N-(2,4-dimetoxibencil)piridin-2-amina, se obtuvo N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(piridin-2-il)bencenosulfonamida en forma de un solido de color blanquecino con un 19 % de rendimiento (0,37 g): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 8,27-8,26 (m, 1 H), 7,74-7,56 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 2H), 7,08-6,95 (m, 2H), 6,36-6,33 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 16
Slntesis de frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-
difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
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A una solucion en agitacion de frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (1,75 g, 5,37 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se anadio b/s(trimetilsilil)amida de litio (solucion 1,0 M en tetrahidrofurano, 5,9 ml, 5,9 mmol) a -78 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a -78 °C y a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (2,39 g, 5,37 mmol, preparada de acuerdo con el documento de Solicitud de Patente Publicada PCT n.° WO 2010/079443), y la agitacion se continuo durante 20 h a temperatura ambiente. Se anadio cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml) a 0 °C, seguido de acetato de etilo (300 ml). La mezcla se lavo con solucion salina saturada y se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna eluyendo con un 30 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con un 91 % de rendimiento (3,70 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 8,14 (s, 1 H), 7,53-7,43 (m, 1 H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,15-7,07 (m, 3H), 6,35-6,29 (m, 2H), 6,20 (s a, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,42-4,18 (m, 2H), 3,71-3,64 (m, 7H), 3,60-3,52 (m, 1H), 2,90-2,59 (m, 3H), 2,13-2,05 (m, 1 H), 1,83-1,64 (m, 2H), 1,46 (s, 9H); EM (ES+) m/z 750,9 (M + 1), 752,9 (M + 1).
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
frans-4-(4-fluorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con un 52 % de rendimiento (0,68 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,14 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 3H), 7,01-6,94 (m, 2H), 6,34-6,27 (m, 2H), 6,21 (s a, 1 H), 5,24 (s a, 2H), 4,47-4,11 (m, 2H), 3,78-3,53 (m, 8H), 2,88-2,61 (m, 3H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,84-1,60 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); EM (ES+) m/z 734,8 (M + 1).
Ejemplo 18
Sfntesis de
(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidi na-1-carboxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-
3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidi na-1-carboxilato de ferc-butilo con un 44 % de rendimiento (0,37 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,14 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 3H), 7,01-6,94 (m, 2H), 6,34-6,27 (m, 2H), 6,21 (s a, 1H), 5,24 (s a, 2H), 4,47-4,11 (m, 2H), 3,78-3,53 (m, 8H), 2,88-2,61 (m, 3H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,84-1,60 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); EM (ES+) m/z 734,9 (M + 1).
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Slntesis
3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-3-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidi na-1-carboxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con 3-fluoro-4-(4-fluorofenil)-
3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-3-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidi na-1-carboxilato de ferc-butilo con un 84 % de rendimiento (0,19 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 8,13 (s, 1 H), 7,54-7,43 (m, 1 H), 7,24-7,09 (m, 3H), 7,00-6,89 (m, 2H), 6,40-6,27 (m, 2H), 6,18 (s a, 1 H), 5,24 (s a, 2H), 4,60-4,22 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,44-3,22 (m, 1H), 3,22-2,68 (m, 3H), 2,50-2,11 (m, 1H), 1,72-1,57 (m, 1H), 1,45 (s, 9H); EM (ES+) m/z 752,9 (M + 1).
Ejemplo 20
Slntesis de
frans-4-(3,4-difluorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperid ina-1-carboxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(3,4-difluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
frans-4-(3,4-difluorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperid ina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 82 % de rendimiento (0,87 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 8,09 (s, 1H), 7,49-7,37 (m, 1H), 7,10-6,82 (m, 4H), 6,37-6,15 (m, 3H), 5,19 (s a, 2H), 4,42-4,11 (m, 2H), 3,74-3,52 (m, 8H), 2,82-2,60 (m, 3H), 2,12-2,01 (m, 1 H), 1,82-1,57 (m, 2H), 1,46 (s, 9H); EM (ES+) m/z 752,9 (M + 1).
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imagen71
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida, se obtuvo
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(pirimidin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carb oxilato de ferc-butilo con un 86 % de rendimiento (0,38 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,32-8,29 (m, 2H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,19-7,02 (m, 5H), 6,80-6,75 (m, 1H), 6,40-6,29 (m, 3H), 5,34 (s, 2H), 4,42-4,15 (m, 2H), 3,78-3,51 (m, 8H), 2,87-2,59 (m, 3H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,78-1,56 (m, 2H), 1,43 (s, 9H); EM (ES+) m/z 744,8 (M + 1), 746,8 (M+1).
Ejemplo 22

Slntesis de
frans-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(pirimidin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina-1-car boxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo y para reemplazar

N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida, se obtuvo
frans-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(pirimidin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina-1-car boxilato de ferc-butilo con un 34 % de rendimiento (0,32 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,35-8,32 (m, 2H), 7,83-7,74 (m, 1H), 7,18-7,06 (m, 4H), 6,96-6,77 (m, 3H), 6,42-6,33 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,50-4,15 (m, 2H), 3,87-3,52 (m, 8H), 2,91-2,52 (m, 3H), 2,06-1,58 (m, 3H), 1,45 (s, 9H); EM (ES+) m/z 728,9 (M + 1).
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida, se obtuvo
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con un 86 % de rendimiento (0,24 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 750,7 (M + 1), 752,7 (M + 1).
Ejemplo 24
Slntesis de
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)pip eridina-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen74
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida, se obtuvo
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-pip eridina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 71 % de rendimiento (0,20 g) en forma de un solido incoloro : EM (ES+) m/z 764,8 (M + 1), 766,8 (M + 1).
Ejemplo 25
Slntesis de
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(5-metilisoxazol-3-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(5-metilisoxazol-3-il)bencenosulfonamida, se obtuvo
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(5-metilisoxazol-3-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un solido incoloro con un 75 % de rendimiento (0,34 g): EM (ES+) m/z 747,8 (M + 1), 749,7 (M + 1).
Ejemplo 26
Slntesis de
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperid ina-1-carboxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
N-(2,4-dimetoxibencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina, se obtuvo
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperid ina-1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un solido incoloro con un 57 % de rendimiento (0,26 g): EM (ES+) m/z 772,8 (M + 23).
Ejemplo 27
Slntesis de frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(5-metiltiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-
difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen77
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(5-metiltiazol-2-il)bencenosulfonamida, se obtuvo
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(5-metiltiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1- carboxilato de ferc-butilo en forma de un solido incoloro con un 71 % de rendimiento (0,33 g): EM (ES+) m/z 763,9 (M + 1).
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Sfntesis de
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-ca rboxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
3-ciano-W-(2,4-dimetoxibencil)-4-fluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (preparado de acuerdo con Beaudoin, S. et al. documento de Patente WO 20101079443 A1), se obtuvo
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-ca rboxilato de ferc-butilo con un 14 % de rendimiento (0,051 g): EM (ES+) m/z 761,7 (M + 23), 763,7 (M+23).
Ejemplo 29
Sfntesis de frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-
fluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen79
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
W-(2,4-dimetoxibencil)-3,4-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (preparado de acuerdo con Beaudoin, S. et al. documento de Patente WO 20101079443 A1), se obtuvo
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-fluorofenoxi)metil)piperidina-1-ca rboxilato de ferc-butilo con un 42 % de rendimiento (0,25 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 732,7 (M + 1).
Ejemplo 30
Sfntesis de
frans-3-((4-(W-(5-clorotiazol-2-il)-W-(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(3,4-difluorofenil)piperidin a-1-carboxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(3,4-difluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo y para reemplazar
N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
N-(5-clorotiazol-2-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluorobencenosulfonamida, se obtuvo
frans-3-((4-(N-(5-clorotiazol-2-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(3,4- difluorofenil)piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo con un 69 % de rendimiento (1,09 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,59-7,47 (m, 2H), 7,28-6,94 (m, 4H), 6,90-6,83 (m, 1H), 6,49-6,30 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,49-4,12 (m, 2H), 3,78-3,67 (m, 7H), 3,64-3,55 (m, 1H), 2,92-2,60 (m, 3H), 2,12-1,95 (m, 1H), 185-1,61 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); EM (ES+) m/z 785,7 (M + 1).
Ejemplo 31
Slntesis de frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(5-clorotiazol-2-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil)-2,5-
difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen81
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
N-(5-clorotiazol-2-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluorobencenosulfonamida, se obtuvo
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(5-clorotiazol-2-il)-N-(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1- carboxilato de ferc-butilo en forma de un aceite transparente con un 41 % de rendimiento (0,30 g): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,57-7,52 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 4H), 6,49-6,35 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 4,47-4,43 (m, 1 H), 4,29-4,23 (m, 1 H), 3,76-3,73 (m, 7H), 3,64-3,59 (m, 1H), 2,88-2,68 (m, 3H), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,86-1,70 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Ejemplo 32
Slntesis de
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(5-fluoropirimidin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidin a-1-carboxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(5-fluoropirimidin-2-il)bencenosulfonamida, se obtuvo
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(5-fluoropirimidin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidin a-1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un aceite transparente con un 68 % de rendimiento (0,25 g): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 8,23 (s, 2H), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,24-7,05 (m, 5H), 6,41-6,35 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 4,43-4,20 (m, 2H), 3,77-3,69 (m, 7H), 3,59-3,54 (m, 1 H), 2,83-2,63 (m, 3H), 2,08-2,06 (m, 1 H), 1,87-1,61 (m, 2H), 1,45 (s, 9H); EM (ES+) m/z 762,9 (M + 1), 764,0 (M +1).
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(piridazin-3-il)bencenosulfonamida, se obtuvo
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(piridazin-3-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carb oxilato de ferc-butilo en forma de un aceite transparente con un 70 % de rendimiento (0,25 g): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 8,94-8,93 (m, 1H), 7,60-7,35 (m, 3H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,17-7,07 (m, 3H), 6,42-6,29 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 4,44-4,22 (m, 2H), 3,71-3,55 (m, 8H), 2,84-2,64 (m, 3H), 2,12-2,07 (m, 1H), 1,84-1,65 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); EM (ES+) m/z 745,0 (M + 1), 747,0 (M + 1).
Ejemplo 34
Slntesis de
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(piridin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carbox ilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(piridin-2-il)benceno-sulfonamida, se obtuvo
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(piridin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carbox ilato de ferc-butilo en forma de un solido de color blanquecino con un 66 % de rendimiento (0,30 g): EM (ES+) m/z 744,0 (M + 1), 746,0 (M+1).
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
c/s-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (preparado de acuerdo con Kozikowski, A. P. et. al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1962), se obtuvo
c/s-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-c arboxilato de ferc-butilo en forma de un solido incoloro con un 65 % de rendimiento (0,30 g): EM (ES+) m/z 750,9 (M + 1), 752,8 (M + 1).
Ejemplo 36
Sfntesis de
frans-4-((-1-bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bence nosulfonamida
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A una solucion en agitacion de (frans-1-bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metanol (0,81 g, 2,7 mmol, preparado de acuerdo con Knust, Henner ef al.; documento de Publicacion de Solicitud de Patente de Estados Unidos, 2010/0210659) en tetrahidrofurano (30 ml) se anadio b/s(trimetilsilil)amida de litio (solucion 1,0 M en tetrahidrofurano, 2,95 ml, 2,95 mmol) a -78 °C. La mezcla de reaccion se mantuvo en agitacion durante 30 minutos a -78 °C y se retiro el bano de refrigeracion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h y se anadio W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (1,19 g, 2,69 mmol). La agitacion se continuo a temperatura ambiente durante 20 h. Se anadio cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml) a 0 °C, seguido de acetato de etilo (200 ml). La fase organica se separo, se lavo con solucion salina saturada y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna eluyendo con un 30 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar
frans-4-((-1-bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bence nosulfonamida con un 59 % de rendimiento (1,15 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 726,8 (M + 1), 728,8 (M + 1).
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A. A una solucion en agitacion de frans-4-(4-clorofenil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo (1,00 g, 2,9 mmol, preparado de acuerdo con el documento de Solicitud de Patente Publicado Estados Unidos n.° 2005/0176772) en tetrahidrofurano (30 ml) se anadio borohidruro de litio (solucion 4 M en tetrahidrofurano, 2,0 ml, 8,0 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo y se anadio gota a gota metanol (0,25 ml, 8,0 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 16 h y se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se anadieron cloruro de amonio saturado acuoso (10 ml) y acetato de etilo (30 ml) y las fases se separaron. La fase organica se lavo con solucion salina saturada (20 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna eluyendo con un 50 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar frans-3-(4-clorofenil)-4-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 35 % de rendimiento (0,32 g) en forma de un solido incoloro : EM (eS+) m/z 311,8 (M+1), 313,8 (M+1).
B. Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 35 y realizando variaciones no crfticas para
reemplazar (frans-■/-bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metanol con
frans-3-(4-clorofenil)-4-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
frans-3-(4-clorofenil)-4-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)pirrolidi na-1-carboxilato de ferc-butilo con un 95 % de rendimiento (0,51 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z
736,8 (M + 1), 738,8 (M + 1).
Ejemplo 38
Sfntesis de (frans-2-(4-fluorofenil)ciclohexil)metanol
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A. A una suspension de acido (£)-3-(4-fluorofenil)acrflico (21,0 g, 125 mmol) en tolueno (90 ml) en una bomba de acero inoxidable se anadieron buta-1,3-dieno (40,0 g, 740 mmol) e hidroquinona (0,2 g). La mezcla de reaccion se calento a 260 °C durante 56 h, se dejo enfriar a temperatura ambiente y se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en metanol (200 ml) y se filtro a traves de una capa de tierra de diatomeas. El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos (10-50 %) para proporcionar acido frans-4’-fluoro-1,2,3,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-carboxflico en forma de un solido incoloro con un 76 % de rendimiento (15,0 g): EM (ES-) m/z 219,3 (M- 1).
B. A una solucion de acido frans-4'-fluoro-1,2,3,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-carboxflico (4,50 g, 20,4 mmol) en metanol (50 ml) se anadio paladio sobre carbono activado al 5 % p/p (0,50 g) y la mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de gas hidrogeno (1 atm (101 kPa)) durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de tierra de diatomeas y el filtrado se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna eluyendo con un 30 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar acido frans-2-(4-fluorofenil)-ciclohexanocarboxflico con un 97 % de rendimiento (4,40 g) en forma de un aceite incoloro: EM (ES-) m/z 221,1 (M- 1).
C. Una suspension de acido frans-2-(4-fluorofenil)ciclohexanocarboxflico (4,40 g, 19,8 mmol), carbonato de cesio (6,52 g, 20,0 mmol) y sulfato de dimetilo (2,53 g, 20,0 mmol) en acetona (20 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se filtro, y el filtrado se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en tetrahidrofurano (50 ml) y se anadieron borohidruro de litio (solucion 4 M en tetrahidrofurano, 20,0 ml, 80,0 mmol) y
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metanol (0,8 ml, 20,0 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 16 h y se dejo enfriar a temperature ambiente. Se anadieron cloruro de amonio saturado acuoso (20 ml) y acetato de etilo (200 ml). La fase organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna eluyendo un 30 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar (frans-2-(4-fluorofenil)ciclohexil)metanol en forma de un aceite incoloro con un 73 % de rendimiento (3,0l g): EM (ES+) m/z 208,8 (M+1).
Ejemplo 39
Sfntesis de
W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)ben
cenosulfonamida
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metanol, se obtuvo
W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)ben cenosulfonamida en forma de un solido incoloro con un 35 % de rendimiento (0,34 g): EM (ES+) m/z 635,7 (M + 1),
637,8 (M + 1).
Ejemplo 40
Sfntesis de
frans-3-(4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)-4-(4-fluorofenil)piperidina-1-carb oxilato de ferc-butilo
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A una solucion de frans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (0,30 g, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se anadio hidruro sodico (dispersion al 60 % en aceite mineral, 0,05 g, 1,1 mmol). Despues de agitar durante 10 minutos, se anadio una solucion de
W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (0,45 g, 1,0 mmol, preparado de acuerdo con el documento de Solicitud de Patente Publicada PCT n.° WO 2010/079443) en tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 56 h. La mezcla de reaccion se filtro, el filtrado se concentro al vacfo y el residuo se sometio a cromatograffa en columna eluyendo con un 50 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar
frans-3-(4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)-4-(4-fluorofenil)piperidina-1-carb oxilato de ferc-butilo en forma de un solido incoloro con un 37 % de rendimiento (0,27 g): EM (ES+) m/z 721,4 (M + 1).
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Slntesis de
frans-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-fenilpiperidina-1-carboxi lato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-3-(hidroximetil)-4-fenilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
frans-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-
difluorofenoxi)metil)-4-fenilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un aceite incoloro con un 18 % de rendimiento (0,17 g): EM (ES+) m/z 716,9 (M+1).
Ejemplo 42 (Ejemplo de referencia)
Slntesis de
(R)-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-5-oxopipera zina-1-carboxilato de ferc-bufilo
imagen92
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con (R)-4-(4-clorofenil)- 3-(hidroximetil)-5-oxopiperazina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
(R)-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-5-oxopipera zina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 22 % de rendimiento (0,21 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 8,10 (s, 1H), 7,56-7,42 (m, 1 H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,15-7,07 (m, 3H), 6,55-6,45 (m, 1H), 6,37-6,32 (m, 1 H), 6,22-6,18 (m, 1H), 5,20 (s a, 2H), 4,40-4,31 (m, 1 H), 4,10-3,88 (m, 4H), 3,78-3,53 (m, 8H), 1,44 (s, 9H).
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Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
(S)-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-5-oxopiperazina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
(s)-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-5-oxopipera zina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 61 % de rendimiento (0,76 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 8,13 (s, 1H), 7,59-7,41 (m, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,52-6,45 (m, 1H), 6,35-6,30 (m, 1H), 6,24-6,18 (m, 1 H), 5,22 (s a, 2H), 4,43-4,30 (m, 1 H), 4,15-3,88 (m, 4H), 3,74-3,58 (m, 8H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 44
Slntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen94
A una solucion en agitacion de
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo (3,70 g, 4,9 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) se anadio acido trifluoroacetico (30 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentro al vaclo hasta un volumen de aproximadamente 10 ml y se anadio metanol (50 ml), haciendo que se depositara un precipitado. La suspension resultante se filtro y el filtrado se concentro al vaclo para proporcionar. El residuo se purifico por trituracion en metanol (20 ml), seguido de valoracion en acetato de etilo (20 ml) para proporcionar 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 64 % de rendimiento (1,96 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,87 (s a, 1 H), 8,68 (s a, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,60-7,52 (m, 1 H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,23-7,04 (m, 3H), 3,86-3,65 (m, 2H), 3,55-3,32 (m, 2H), 3,07-2,73 (m, 3H), 2,36-3,44 (m, 1 H), 1,92-1,65 (m, 2H); EM (ES+) m/z 500,8 (M + 1), 502,8 (M + 1).
5
10
15
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-fluorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 90 % de rendimiento (0,50 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 5 9,00-8,82 (m, 1 H), 8,80-8,65 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,62-7,50 (m, 1H), 7,27-7,02 (m, 5H), 3,86-3,65 (m, 2H), 3,55-3,32 (m, 2H), 3,07-2,73 (m, 3H), 2,47-2,42 (m, 1 H), 1,97-1,82 (m, 2H); EM (ES+) m/z484,7 (M + 1).
Ejemplo 46
Sfntesis de 2,5-difluoro-4-(((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen96
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidi na-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
2,5-difluoro-4-(((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 78 % de rendimiento (0,50 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 9,00-8,82 (m, 1H), 8,80-8,65 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,62-7,50 (m, 1H), 7,27-7,02 (m, 5H), 3,86-3,65 (m, 2H), 3,55-3,32 (m, 2H), 3,07-2,73 (m, 3H), 2,47-2,42 (m, 1H), 1,97-1,82 (m, 2H); EM (ES+) m/z
484,8 (M + 1).
5
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imagen97
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-3-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidi na-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
2,5-difluoro-4-((3-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 28 % de rendimiento (0,04 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 5 9,12 (s a, 1 H), 8,80 (s a, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,28-7,11 (m, 5H), 4,17-4,02 (m, 1H), 3,95-3,84 (m, 2H), 3,43-3,06 (m, 4H), 2,31-2,15 (m, 1H), 1,89-1,77 (m, 1H); EM (ES+) m/z 502,8 (M+1).
Ejemplo 48
Sfntesis de 4-((frans-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen98
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(3,4-difluorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperid ina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 73 % de rendimiento (0,52 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,87 (s a, 1H), 8,65 (s a, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,60-7,51 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 1H), 7,15-7,06 (m, 1 H), 7,03-6,86 (m, 1H), 3,87-3,70 (m, 2H), 3,55-3,32 (m, 2H), 3,02-2,75 (m, 3H), 2,50-2,42 (m, 1H), 1,95-1,78 (m, 2H); EM (ES+) m/z 502,8 (M + 1).
5
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imagen99
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(pirimidin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)-metil)piperidina-1-car boxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 28 % de rendimiento (0,09 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,78 (s a, 1H), 8,55 (s a, 1 H), 8,41-8,45 (m, 2H), 7,69-7,62 (m, 1 H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,07-7,97 (m, 2H), 3,81-3,64 (m, 2H), 3,50-3,30 (m, 2H), 3,03-2,72 (m, 3H), 2,51-2,68 (m, 1 H), 1,75-1,90 (m, 2H); EM (ES+) m/z 494,8 (M + 1), 496,8 (M + 1).
Ejemplo 50
Sfntesis de 2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida
imagen100
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(pirimidin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina-1-car boxilato de ferc-butilo, se obtuvo
2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 33 % de rendimiento (0,09 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,81-8,42 (m, 4H), 7,73-7,62 (m, 1H), 7,25-6,99 (m, 6H), 3,83-3,63 (m, 2H), 3,53-3,30 (m, 2H), 3,07-2,72 (m, 3H), 2,51-2,68 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 2H); EM (ES+) m/z 478,9 (M + 1).
5
10
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imagen101
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 50 % de rendimiento (0,05 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 9,05-8,57 (m, 3H), 7,44-7,28 (m, 4H), 7,22-7,14 (m, 2H), 3,86-3,66 (m, 2H), 3,55-3,29 (m, 3H), 3,07-2,75 (m, 3H), 1,96-1,77 (m, 2H); EM (ES+) m/z 500,9 (M + 1), 502,9 (M + 1).
Ejemplo 52
Slntesis de
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen102
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)pip eridina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 44 % de rendimiento (0,057 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,01-8,53 (m, 2H), 7,63-7,06 (m, 6H), 3,89-3,31 (m, 5H), 3,10-2,77 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,95-1,78 (m, 2H); EM (ES+) m/z 514,8 (M + 1), 516,8 (M + 1).
5
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15
20
25
30
35
imagen103
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar trans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butilo con
trans-4-((-1-bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bence nosulfonamida, se obtuvo
4-((trans-1-bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en
forma de un solido incoloro con un 39 % de rendimiento (0,36 g): rMn 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,50 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,65-7,15 (m, 11H), 4,46 (s, 2H), 4,21-4,00 (m, 2H), 3,81-3,61 (m, 2H), 3,52-3,21 (m, 3H), 3,10-2,85 (m, 1 H); EM (ES+) m/z 576,8 (M + 1), 578,8 (M + 1).
Ejemplo 54
Sfntesis de 4-((trans-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen104
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar trans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butilo con
trans-3-(4-clorofenil)-4-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)pirrolidina- 1-carboxilato de terc-butilo y para reemplazar acido trifluoroacetico con bromuro de hidrogeno al 30 % p/v en acido acetico, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de bromhidrato con un 71 % de rendimiento (0,057 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 9,31-8,92 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,61-7,50 (m, 1H), 7,49-7,23 (m, 5H), 4,21-3,99 (m, 1H), 3,76-3,49 (m, 3H), 3,35-3,05 (m, 3H), 2,93-2,65 (m, 1H); EM (ES+) m/z 486,8 (M + 1), 488,8 (M + 1).
5
10
15
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30
imagen105
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperid ina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de un solido incoloro con un 71 % de rendimiento (0,13 g): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,76 (s, 2H), 7,56-7,45 (m, 1
H) , 7,44-7,35 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 2H), 6,89-6,77 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,84-3,64 (m, 2H), 3,61-3,50 (m, 1H), 3,46-3,36 (m, 1 H), 3,11-2,78 (m, 3H), 2,47-2,37 (m, 1 H), 2,01-1,84 (m, 2H); EM (ES+) m/z 498,9 (M + 1), 500,9 (M +
I) .
Ejemplo 56
Slntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(5-metilisoxazol-3-il)bencenosulfonamida
imagen106
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(5-
metilisoxazol-3-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(5-metilisoxazol-3-il)bencenosulfonamida en forma de un solido incoloro con un 80 % de rendimiento (0,18 g): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,60 (s, 2H), 7,47-7,33 (m, 3H), 7,28-7,16 (m, 2H), 6,91-6,80 (m, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 3,84-3,63 (m, 2H), 3,55-3,47 (m, 2H), 3,06-2,76 (m, 3H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,96-1,79 (m, 2H); EM (ES+) m/z 497,8 (M + 1), 499,8 (M + 1).
5
10
15
20
25
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35
imagen107
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(5-
metiltiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(5-metiltiazol-2-il)bencenosulfonamida en forma de un solido incoloro en rendimiento del 71 % (0,14 g): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe + 1 gota de D2O) 5 7,47-7,28 (m, 3H), 7,24-7,14 (m, 2H), 6,92-6,80 (m, 1 H), 6,67-6,59 (m, 1 H), 3,81-3,59 (m, 2H), 3,35-3,15 (m, 2H), 2,98-2,64 (m, 3H), 2,41-2,22 (m, 1 H), 2,09 (s, 3H), 1,90-1,66 (m, 2H); EM (ES+) m/z 513,8 (M + 1), 515,8 (M+1).
Ejemplo 58
Slntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen108
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44, realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-fenoxi)metil)piperidina-1-c arboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de un solido incoloro con un 47 % de rendimiento (0,016 g): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,75-8,45 (m, 2H), 8,00-7,83 (m, 3H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,29-7,18 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 1 H), 3,98-3,70 (m, 2H), 3,63-3,35 (m, 3H), 3,09-2,76 (m, 3H),
2,04-1,76 (m, 2H); EM (ES+) m/z 489,8 (M + 1), 491,8 (M + 1).
Ejemplo 59
Slntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-fluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2-fluorofenoxi)metil)piperidina-1-ca rboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-fluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de un solido incoloro con un 31 % de rendimiento (0,051 g): RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 5 8,70-8,50 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,55-7,33 (m, 4H), 7,30-7,14 (m, 2H), 7,03-6,88 (m, 1H), 3,87-3,63 (m, 2H), 3,61-3,26 (m, 2H), 3,10-2,77 (m, 3H), 2,46-2,36 (m, 1H), 1,97-1,76 (m, 2H); EM (ES+) m/z 482,8 (M + 1), 484,8 (M + 1).
Ejemplo 60
Sfntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(pirimidin-4-il)bencenosulfonamida
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-(4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(pirimidin-4-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenetil)piperidina-1-carboxilat
0 de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(pirimidin-4-il)bencenosulfonamida en forma de un solido incoloro con un 68 % de rendimiento (0,12 g): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,70 (s, 2H), 8,26 (s, 1 H), 8,02-7,85 (m,
1 H), 7,62-7,11 (m, 5H), 6,96-6,76 (m, 1 H), 6,63-6,42 (m, 1 H), 3,92-3,45 (m, 4H), 3,11-2,71 (m, 3H), 2,45-2,36 (m, 1H), 1,96-1,80 (m, 2H); EM (ES+) m/z 494,9 (M + 1), 496,9 (M + 1).
Ejemplo 61
Sfntesis de W-(5-clorotiazol-2-il)-4-(frans-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorobencenosulfonamida
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-3-((4-(W-(5-clorotiazol-2-il)-W-(2,4-dimetoxibencil)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(3,4-difluorofenil)piperidin a-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
W-(5-clorotiazol-2-il)-4-((frans-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorobencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 40 % de rendimiento (0,17 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 9,00-8,54 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,41-7,30 (m, 1 H), 7,25-7,08 (m, 2H), 7,04-6,97 (m, 1H), 3,87-3,72 (m, 2H), 3,53-3,34 (m, 2H), 3,01-2,75 (m, 3H), 2,50-2,42 (m, 1H), 1,95-1,78 (m, 2H); EM (ES+) m/z 535,7 (M + 1).
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(5-clorotiazol-2-il)-W-(2,4-
dimetoxibencil)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(5-clorotiazol-2-il)-2,5-difluorobencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 46 % de rendimiento (0,095 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 9,57 (s a, 1H), 8,83 (s a, 1 H), 7,62-7,57 (m, 1 H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,18-7,16 (m, 2H), 6,94 (s, 1 H), 6,49-6,44 (m, 1 H), 3,79-3,61 (m, 4H), 3,21-3,17 (m, 2H), 2,98-2,94 (m, 1 H), 2,69-2,62 (m, 1 H), 2,30-2,25 (m, 1 H), 2,12-2,06 (m, 1 H); EM (ES-) m/z 531,6 (M - 1), 533,6 (M - 1).
Ejemplo 63
Sfntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(5-fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(W-(5-fluoropiridin-2-il)-W-(metoximetil)sulfamoil)-fenoxi)metil)piperidina-1-carb oxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(5-fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 49 % de rendimiento (0,03 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 9,93 (s a, 1H), 9,39 (s a, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,15-7,13 (m, 2H), 6,44-6,39 (m, 1H), 3,76-3,56 (m, 4H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,70-2,63 (m, 1 H), 2,31-2,04 (m, 2H); EM (ES-) m/z 509,7 (M - 1), 511,8 (M - 1).
Ejemplo 64
Sfntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(5-fluoropirimidin-2-il)bencenosulfonamida
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(5-fluoropirimidin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidin a-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(5-fluoropirimidin-2-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 39 % de rendimiento (0,065 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,31 (s, 1H), 8,91-8,86 (m, 1 H), 8,68-8,61 (m, 3H), 7,75-7,70 (m, 1 H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,22-7,10 (m, 3H), 3,87-3,71 (m, 2H), 3,56-3,38 (m, 2H), 3,02-2,81 (m, 3H), 2,49-2,44 (m, 1 H), 1,92-1,90 (m, 2H); EM (ES+) m/z 512,9 (M + 1), 514,9 (M + 1).
Ejemplo 65
Sfntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(piridazin-3-il)bencenosulfonamida
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(piridazin-3-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)-metil)piperidina-1-car boxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(piridazin-3-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 65 % de rendimiento (0,09 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,85-8,64 (m, 2H), 8,33-8,32 (m, 2H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,71-7,62 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1 H), 7,08-7,02 (m, 1 H), 3,82-3,66 (m, 2H), 3,53-3,35 (m, 2H), 3,03-2,77 (m, 3H), 2,46-2,37 (m, 1H), 1,87-1,85 (m, 2H); EM (ES+) m/z 494,8 (M + 1), 496,8 (M + 1).
Ejemplo 66
Sfntesis de 4-((c/s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
c/s-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-c arboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((c/s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 78 % de rendimiento (0,13 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 9,08-8,48 (m, 3H), 7,59-7,71 (m, 6H), 4,42-4,25 (m, 1H), 3,68-3,65 (m, 1H), 3,50-3,06 (m, 5H), 2,71-2,68 (m, 1 H), 2,21-2,08 (m, 1 H), 1,92-1,87 (m, 1 H); EM (ES-) m/z 498,6 (M - 1), 500,5 (M-1).
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar trans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de terc- butilo con
trans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(piridin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)-metil)piperidina-1-carbo xilato de terc-butilo, se obtuvo
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(piridin-2-il)bencenosulfonamida en forma de la
correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 17 % de rendimiento (0,033 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 5 8,81 (s a, 1 H), 8,61 (s a, 1 H), 7,89 (s a, 1H), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,18-6,99 (m, 4H), 6,83-6,79 (m, 1 H), 3,82-3,66 (m, 2H), 3,52-3,48 (m, 2H), 3,08-2,77 (m, 3H), 2,49-2,44 (m, 1H), 1,87-1,85 (m, 2H); EM (ES+) m/z 493,4 (M + 1), 495,3 (M + 1).
Ejemplo 68
Sfntesis de 2,5-difluoro-4-((trans-2-(4-fluorofenil)ciclohexil)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
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A una solucion de (trans-2-(4-fluorofenil)ciclohexil)metanol (0,113 g, 0,50 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se anadio d/s(trimetilsilil)amida de litio (solucion 1 M en tetrahidrofurano, 0,6 ml, 0,6 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se enfrio a -78 °C y se anadio una solucion de
W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (0,233 g, 0,50 mmol, preparada de acuerdo con el documento de Solicitud de Patente Publicada PCT n.° WO 2010/079443) en tetrahidrofurano (5 ml) a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h y se anadio cloruro de amonio acuoso saturado (2 ml) a 0 °C, seguido de acetato de etilo (30 ml). La mezcla se lavo con solucion salina saturada (50 ml) y se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en acido trifluoroacetico (5 ml) y se agito durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna eluyendo con un 30 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar
2,5-difluoro-4-((trans-2-(4-fluorofenil)ciclohexil)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de un solido de color blanquecino con un 17 % de rendimiento (0,041 g): RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,03 (s, 1 H), 7,71-7,51 (m, 1 H), 7,32-6,85 (m, 4H), 6,51-6,34 (m, 1H), 3,80-3,35 (m, 2H), 2,55-2,43 (m, 1H), 2,10-1,13 (m, 10H); EM (ES+) m/z 483,9 (M + 1).
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Sfntesis de
frans-3-((4-(W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1-carboxilato de
ferc-butilo
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A una suspension en agitacion de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol- 5-il)bencenosulfonamida (0,085 g, 0,17 mmol) en diclorometano (6 ml) a temperatura ambiente se anadio trietilamina (24 pl, 0,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente y se enfrio a 0 °C. Se anadio gota a gota una solucion de dicarbonato de di-ferc-butilo (0,037 g. 0,2 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyo con agua (40 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion salina saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna eluyendo con gradiente de un 0 a un 10 % de metanol en diclorometano para proporcionar un solido incoloro. El solido se disolvio en diclorometano, se lavo con acido cftrico acuoso al 7 % p/v y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar
frans-3-((4-(W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1-carboxilato de
ferc-butilo en forma de un solido incoloro (0,020 g, 20 %): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 8,06 (s, 1H), 7,69-7,57 (m, 1H), 7,31-7,20 (m, 2H), 7,15-7,04 (m, 2H), 6,53-6,40 (m, 1H), 4,48-4,34 (m, 1 H), 4,33-4,16 (m, 1H), 3,81-3,67 (m, 1H), 3,64-3,53 (m, 1 H), 2,92-2,63 (m, 3H), 2,20-2,01 (m, 1 H), 1,88-1,63 (m, 2H),1,48 (s, 9H); EM (ES+) m/z 622,8 (M + 23), 624,7 (M + 23).
Ejemplo 70
Sfntesis de
4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
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A una suspension en agitacion de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol- 5-il)bencenosulfonamida (0,11 g, 0,22 mmol) en diclorometano (7 ml) y metanol (4 ml) se anadio formaldehfdo acuoso al 37 % p/v (0,09 ml, 1,2 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y se anadio triacetoxiborohidruro sodico (0,24 g, 1,15 mmol). La mezcla se agito durante 3 h y se concentro hasta sequedad al vacfo. El residuo se diluyo con acetato de etilo (100 ml), se lavo con bicarbonato sodico acuoso saturado (2 x 40 ml) y solucion salina saturada (2 x 40 ml), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por HPLC preparativa para proporcionar
4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico incolora (0,009 g, 8 %): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe + 1 gota de D2O) 5 8,41 (s, 1H), 7,63-7,54 (m, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,17-7,07 (m, 1 H), 4,17-4,08 (m, 1 H), 3,91-3,80 (m, 1 H), 3,79-3,59 (m, 3H), 3,19-3,00 (m, 2H), 2,95-2,74 (m, 4H), 2,04-1,86 (m, 2H); EM (ES+) m/z 514,7 (M + 1), 516,7 (M + 1).
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Sfntesis de
2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44, realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)ben cenosulfonamida, se obtuvo
2.5- difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de un solido incoloro con un 32 % de rendimiento (0,084 g): RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,12-7,99 (m, 1 H), 7,72-7,59 (m, 1 H), 7,22-7,09 (m, 2H), 7,07-6,89 (m, 2H), 6,54-6,37 (m, 1 H), 4,35-4,00 (m, 2H), 3,84-3,37 (m, 4H), 2,88-2,69 (m, 1H), 2,41-2,17 (m, 1H), 2,05-1,69 (m, 2H); EM (ES+) m/z 485,9 (M + 1).
Ejemplo 72
Sfntesis de
2.5- difluoro-4-((frans-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexil)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen122
Una solucion de frans-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexil)metanol (0,48 g, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se trato con d/s(trimetilsilil)amida de litio (solucion 1 M en tetrahidrofurano, 2,0 ml, 2,0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se enfrio a -78 °C y se anadio una solucion de W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosulfonamida (0,89 g, 2,0 mmol, preparada de acuerdo con el documento de Solicitud de Patente Publicada PCT n.° WO 2010/079443) en tetrahidrofurano (5 ml) a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 5 h. Se anadio cloruro de amonio saturado acuoso (2 ml) a 0 °C, seguido de acetato de etilo (30 ml). La mezcla se lavo con solucion salina saturada (50 ml) y se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en acido trifluoroacetico (10 ml) y se agito durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna eluyendo con un 5 % metanol en diclorometano para proporcionar
2,5-difluoro-4-((frans-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexil)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de un solido de color blanquecino con un 17 % de rendimiento (0,17 g): RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,47(s, 1H), 7,61-7,48 (m, 1 H), 7,21-6,96 (m, 5H), 3,80-3,42 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,52-2,39 (m, 2H), 2,23-1,62 (m, 4H), 1,55-1,36 (m, 3H); EM (ES+) m/z 514,0 (M+1).
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Una solucion
3-(4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)-4-(4-fluorofenil)piperidina-1-carboxilat o de ferc-butilo (0,27 g, 0,38 mmol) en acido trifluoroacetico (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentro al vacfo y el residuo se purifico por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar
2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)oxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 28 % de rendimiento (0,047 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,34 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,53-7,02 (m, 6H), 3,75-3,66 (m, 1H), 3,46-3,13 (m, 3H), 3,11-2,94 (m, 2H), 2,08-1,82 (m, 2H); EM (ES+) m/z 470,7 (M + 1).
Ejemplo 74
Sfntesis de 2,5-difluoro-4-((frans-4-fenilpiperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen124
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-fenilpiperidina-1-carboxi lato de ferc-butilo, se obtuvo
2,5-difluoro-4-((frans-4-fenilpiperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de un solido incoloro con un 34 % de rendimiento (0,03 g): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,95-8,71 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,63-7,53 (m, 1 H), 7,36-7,07 (m, 6H), 3,87-3,72 (m, 2H), 3,57-3,39 (m, 2H), 3,04-2,82 (m, 3H), 2,50-2,40 (m, 1H), 1,97-1,85 (m, 2H); RMN 19F (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -76,6 (s), -113,2 (d, J = 15 Hz), -141,0 (d, J = 15 Hz); EM (ES+) m/z 466,9 (M + 1).
Ejemplo 75 (Ejemplo de referencia)
Sfntesis de (R)-4-((1-(4-clorofenil)-6-oxopiperazin-2-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
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Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(pirimidin-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina-1-car boxilato de ferc-butilo, se obtuvo
(R)-4-((1-(4-clorofenil)-6-oxopiperazin-2-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida despues de la purificacion por HPLC preparativa en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 48 % de rendimiento (0,08 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 9,50 (s a, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,62-7,55 (m, 1 H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1 H), 4,55-4,43 (s a, 1H), 4,19-3,75 (m, 5H), 3,57-3,49 (m, 1H); EM (ES+) m/z 515,7 (M+1), 517,7 (M+1).
Ejemplo 76 (Ejemplo De Referencia)
Sfntesis de (S)-4-((1-(4-clorofenil)-6-oxopiperazin-2-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
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Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo con
(S)-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-5-oxopipera zina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
(S)-4-((1-(4-clorofenil)-6-oxo-piperazin-2-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 99 % de rendimiento (0,61 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 9,70 (s a, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1 H), 4,51 (s a, 1 H), 4,19-3,75 (m, 5H), 3,57-3,49 (m, 1H); EM (ES+) m/z 515,7, 517,7 (M + 1).
Ejemplo 77.1
Sfntesis de
(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidin a-1-carboxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
(3R,4s)-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidin a-1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un solido incoloro con un 65 % de rendimiento (0,90 g): EM (ES+) m/z 751,0, 753,0 (M+1).
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidin a-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo 4-(((3R,4S)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-
il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 25 % de rendimiento (0,14 g): RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 5 8,81-8,75 (m, 1H), 8,56-8,47 (m, 2H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,22-7,11 (m, 3H), 3,88-3,72 (m, 2H), 3,55-3,38 (m, 2H), 3,03-2,81 (m, 3H), 2,48-2,41 (m, 1H), 1,91-1,89 (m, 2H); EM (ES+) m/z 501,0, 503,0 (M + 1).
Ejemplo 78.1
Sfntesis de
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(W-metil-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo y
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-((E)-W-(4-metil-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-iliden)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-c arboxilato de ferc-butilo
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Etapa A: a una mezcla en agitacion de la sal de acido trifluoroacetico de
4-('frans-4-('4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (0,3 g,
0,49 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se anadio trietilamina (0,14 ml, 0,98 mmol). La mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota una solucion de dicarbonato de di-ferc-butilo (0,11 g, 0,49 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyo con agua (25 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 70 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion salina saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gradiente de un 2 % a un 10 % de metanol en cloruro de metileno) para proporcionar frans-3-((4-(W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1-carboxilaio de
ferc-bufilo con un 92 % de rendimiento (0,27 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 600,7, 602,7 (M+1).
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Etapa B: a una solucion en agitacion de
frans-3-((4-(W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1-carboxilato de
ferc-butilo (0,27 g, 0,45 mmol) en W,W-dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente se anadio carbonato de cesio (0,146 g, 0,45 mmol), seguido de yodometano (0,042 ml, 0,67 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 2 h, y se anadio una cantidad adicional de yodometano (0,028 ml, 0,45 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 64 h, se diluyo con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion salina saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gradiente de un 30 % a un 50 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(W-metil-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 22 % de rendimiento (0,06 g) en forma de un solido incoloro y frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-((E)-W-(4-metil-1,2,4-tiadiazol-5(4H-iliden)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidin-1-car boxilato de ferc-butilo con un 65 % de rendimiento (0,18 g) en forma de un solido incoloro. Datos analfticos para frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(W-metil-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 8,21-8,16 (m, 1H), 7,73-7,61 (m, 1H), 7,31-7,20 (m, 2H), 7,15-7,04 (m, 2H), 6,57-6,45 (m, 1H), 4,51-4,35 (m, 1H), 4,35-4,14 (m, 1H), 3,82-3,70 (m, 1H), 3,68-3,57 (m, 1H), 3,58-3,49 (m, 3H), 2,93-2,60 (m, 3H), 2,21-2,03 (m, 1H), 1,91-1,66 (m, 2H), 1,48 (s, 9H); EM (ES+) m/z 614,7, 616,8 (M+1). Datos analfticos para
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(W-metil-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,92-7,85 (m, 1H), 7,74-7,62 (m, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 7,16-7,06 (m, 2H), 6,53-6,40 (m, 1H), 4,54-4,15 (m, 2H), 3,81-3,67 (m, 1H), 3,67-3,46 (m, 4H), 2,98-2,62 (m, 3H), 2,20-1,98 (m, 1H), 1,90-1,63 (m, 2H), 1,58-1,28 (m, 9H); EM (ES+) m/z 514,8, 516,8 (M+1).
Ejemplo 78
Sfntesis de
(E)-4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(4-metil-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-iliden)bencenosulfonami da
imagen130
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-((E)-W-(4-metil-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-iliden)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-c arboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
(E)-4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(4-metil-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-iliden)bencenosulfonami da en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 79 % de rendimiento (0,11 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,72 (s, 2H), 8,64-8,54 (m, 1 H), 7,72-7,58 (m, 1 H), 7,49-7,34 (m, 2H), 7,30-7,09 (m, 3H), 3,92-3,69 (m, 2H), 3,61-3,38 (m, 6H), 3,12-2,77 (m, 3H), 1,98-1,81 (m, 2H); (ES+) m/z 514,9, 516,9 (M + 1).
Ejemplo 79
Sfntesis de
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-metil-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen131
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(N-metil-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)-piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-metil-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-bencenosulfonamida en
forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 57 % de rendimiento (0,026 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 8,18 (s, 1H), 7,74-7,65 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,19-7,09 (m, 2H), 6,57-6,46 (m, 1H), 3,84-3,45 (m, 7H), 3,17-2,96 (m, 2H), 2,95-2,81 (m, 1H), 2,72-2,57 (m, 1H), 2,31-2,13 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 1 H); (ES+) m/z 515,0, 516,9 (M+1).
Ejemplo 80.1
Slntesis de frans-4-(4-clorofenil)-1-(2-fluoroetil)piperidina-3-carboxilato de metilo
imagen132
A una solucion en agitacion de frans-4-(4-clorofenil)piperidina-3-carboxilato de metilo (0,61 g, 2,38 mmol) en tetrahidrofurano (24 ml) se anadio N,N-diisopropiletilamina (0,83 ml, 4,77 mmol), seguido de 1-yodo-2-fluoroetano (0,38 ml, 4,77 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 55-60 °C durante 16 h, se enfrio a temperatura ambiente y se anadio 1-yodo-2- fluoroetano (0,19 ml, 2,38 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 55-60 °C durante 72 h, se enfrio a temperatura ambiente, y se concentro al vaclo. El residuo se diluyo con bicarbonato sodico acuoso saturado (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion salina saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vaclo. Este procedimiento se repitio una vez a una escala de 1,18 mmol. Los residuos se combinaron y se purificaron por cromatografla en columna (gradiente de un 30 % a un 50 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar frans-4-(4-clorofenil)-1-(2-fluoroetil)piperidina-3-carboxilato de metilo con un 80 % de rendimiento (0,85 g) en forma de un aceite incoloro: Em (ES+) m/z 300,0 (M + 1), 302,0 (M + 1).
Ejemplo 80.2
Slntesis de (frans-4-(4-clorofenil)-1-(2-fluoroetil)piperidin-3-il)metanol
imagen133
Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 1, realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo con
frans-4-(4-clorofenil)-1-(2-fluoroetil)piperidina-3-carboxilato de metilo, se obtuvo
(frans-4-(4-clorofenil)-1-(2-fluoroetil)piperidin-3-il)metanol con un 35 % de rendimiento (0,27 g) en forma de un aceite incoloro: EM (ES+) m/z 272,1,274,1 (M+1).
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Sfntesis de
4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-(2-fluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)
bencenosulfonamida
imagen134
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
(frans-4-(4-clorofenil)-1-(2-fluoroetil)piperidin-3-il)metanol, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-(2-fluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il) bencenosulfonamida en forma de un solido incoloro con un 33 % de rendimiento (0,23 g): EM (ES-) m/z 695,6 (M - 1).
Ejemplo 80
Sfntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-(2-fluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-
il)bencenosulfonamida
imagen135
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-(2-fluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il) bencenosulfonamida, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-(2-fluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 62 % de rendimiento (0,11 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,08 (s a, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,52-7,33 (m, 3H), 7,29-7,16 (m, 2H), 7,05-6,94 (m, 1H), 4,94-4,70 (m, 2H), 3,93-3,41 (m, 7H), 3,14-2,88 (m, 2H), 2,89-2,68 (m, 1H), 2,09-1,84 (m, 2H); (ES+) m/z 546,8, 548,8 (M + 1).
Ejemplo 81.1
Sfntesis de W-(2,4-dimetoxibencil)-3,4,5-trifluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen136
5
10
15
20
25
30
35
40
Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 8 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar cloruro de 2,4,5-trifluorobenceno-1-sulfonilo con cloruro de 3,4,5-trifluorobenceno-1-sulfonilo y para reemplazar N-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina con N-(2,4-dimetoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-amina (preparada de acuerdo con el documento de Solicitud de Patente Publicada PCT n.° WO 2010/079443), se obtuvo N-(2,4-dimetoxibencil)-3,4,5-trifluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de un solido incoloro con un 53 % de rendimiento (3,10 g): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,37-7,28 (m, 1 H), 7,26-7,22 (m, 1 H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,39-6,32 (m, 1 H), 6,29-6,24 (m, 1 H), 5,27 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).
Ejemplo 81.2
Slntesis de frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,6-
difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen137
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar N-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
N-(2,4-dimetoxibencil)-3,4,5-trifluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida, se obtuvo
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,6-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con un 33 % de rendimiento (0,20 g) en forma de un solido de color amarillo palido: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 8,20 (s, 1H), 7,44-7,05 (m, 7H), 6,39-6,31 (m, 1H), 6,27-6,21 (m, 1 H), 5,3-5,21 (m, 2H), 4,54-4,44 (m, 1H), 4,33-4,20 (m, 1H), 4,18-4,10 (m, 2H), 4,01-3,94 (m, 2H), 3,84-3,62 (m, 8H), 2,95-2,62 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 9H).
Ejemplo 81
Slntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen138
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,6-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 88 % de rendimiento (0,15 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,86-8,50 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,53-7,13 (m, 6H), 3,91-3,77 (m, 2H), 3,61-3,52 (m, 1H), 3,41-3,31 (m, 1H), 3,09-2,92 (m, 2H), 2,88-2,77 (m, 1H), 2,43-2,31 (m, 1H), 1,91-1,77 (m, 2H); EM (ES+) m/z 500,8, 502,9 (M + 1).
5
10
15
20
25
30
35
40
Sfntesis de 3-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropiridina-1,4(2H)-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 4-etilo
imagen139
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 5.2 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo con
3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridina-1,4(2H)-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 4-etilo (preparado de acuerdo con los metodos que se desvelan en el documento de Solicitud de Patente Publicada PCT n.° WO 2007/015162), se obtuvo 3-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropiridina-1,4(2H)-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 4-etilo con rendimiento cuantitativo (1,05 g) en forma de un aceite de color amarillo palido: EM (ES+) m/z 350,1 (M+1).
Ejemplo 82.2
Sfntesis de c/s-3-(4-fluorofenil)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 4-etilo
imagen140
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 5.3 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar 4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo con 3-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropiridina-
1,4(2H)-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 4-etilo, se obtuvo c/s-3-(4-fluorofenil)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 4-etilo con un 87 % de rendimiento (0,9 g) en forma de un aceite de color amarillo palido: EM (ES+) m/z 352,0 (M+1).
Ejemplo 82.3
Sfntesis de frans-3-(4-fluorofenil)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 4-etilo
imagen141
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 5.4 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar c/s-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo con c/s-3-(4-fluorofenil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 4-etilo, y para reemplazar metoxido sodico en metanol con etoxido sodico en etanol, se obtuvo frans-3-(4- fluorofenil)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 4-etilo en forma de un aceite de color amarillo con un 51 % de rendimiento (0,46 g): EM (ES+) m/z 352,1 (M+1).
Ejemplo 82.4
Sfntesis de frans-3-(4-fluorofenil)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen142
Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 1, realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo con
5
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15
20
25
30
35
40
frans-3-(4-fluorofenil)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 4-metilo, se obtuvo
frans-3-(4-fluorofenil)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 72 % de rendimiento (0,29 g) en forma de un aceite incoloro: EM (ES+) m/z 210,1 (M - 99).
Ejemplo 82.5
Sfntesis de
frans-4-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-3-(4-fluorofenil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo
imagen143
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-3-(4-fluorofenil)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
frans-4-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-3-(4-fluorofenil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con un 33 % de rendimiento (0,19 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 734,9 (M + 1).
Ejemplo 82
Sfntesis de 2,5-difluoro-4-((frans-3-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen144
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-3-(4-fluorofenil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
2,5-difluoro-4-((frans-3-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con un 52 % de rendimiento (0,066 g) en forma de un solido incoloro: rMn 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,82 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,49-7,39 (m, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H), 7,23-7,11 (m, 2H), 7,01-6,90 (m, 1H), 3,86-3,77 (m, 1H), 3,70-3,58 (m, 1H), 3,31-2,88 (m, 5H); 2,41-2,25 (m, 1H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,87-1,68 (m, 1H); (ES+) m/z 485,1 (M+1).
Aunque no es un compuesto de formula (I), el compuesto del Ejemplo 82 y los compuestos intermedios identificados en los Ejemplos 82.1 a 82.5, y las sales de los mismos representan compuestos de la invencion.
5
10
15
20
25
30
Sfntesis de (frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)piperidina-3-carboxilato de metilo
imagen145
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 80.1, realizando variaciones no crfticas para reemplazar 1-yodo-2-fluoroetano con 1-yodo-2,2-difluoroetano, se obtuvo
(frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)piperidina-3-carboxilato de metilo con un 57 % de rendimiento (0,71 g) en forma de un aceite incoloro: EM (ES+) m/z 318,1 (M + 1), 320,1 (M + 1).
Ejemplo 83.2
Sfntesis de (frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metanol
imagen146
Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 1, realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo con
(frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)piperidina-3-carboxilato de metilo, se obtuvo
(frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metanol con un 80 % de rendimiento (0,51 g) en forma de un aceite incoloro: EM (ES+) m/z 290,1 (M + 1), 292,1 (M + 1).
Ejemplo 83.3
Sfntesis de
4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-W(1,2,4-tiadiazol-5 -il)bencenosulfonamida
imagen147
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
(frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metanol, se obtuvo
5
10
15
20
25
30
35
4- ((frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-
5- il)bencenosulfonamida con un 20 % de rendimiento (0,25 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 714,9 (M + 1).
Ejemplo 83
Sfntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-
il)bencenosulfonamida
imagen148
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
4- ((frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-
5- il)bencenosulfonamida, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamid a con un 7 % de rendimiento (0,02 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-afe + 1 gota de D2O) 5 8,43 (s, 1H), 7,64-7,54 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,28-7,19 (m, 2H), 7,16-7,04 (m, 1H), 6,70-6,27 (m, 1H), 3,89-3,79 (m, 1 H), 3,77-3,55 (m, 6H), 3,12-2,91 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 1 H), 2,04-1,86 (m, 2H); (ES+) m/z 564,9 (M + 1), 566,9 (M + 1).
Ejemplo 84.1
Sfntesis de
(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidin a-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen149
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidin a-1-carboxilato de ferc-butilo con un 43 % de rendimiento (0,45 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 750,9 (M + 1), 752,9 (M+1).
5
10
15
20
25
30
imagen150
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con (3S,4R)-
4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carb oxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-(((3S,4R)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 92 % de rendimiento (0,29 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,88-8,63 (m, 2H), 8,39 (s, 1 H), 7,61-7,55 (m, 1 H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15-7,09 (m, 1H), 3,88-3,83 (m, 1H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,55-3,51 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,05-2,80 (m, 3H), 2,49-2,42 (m, 1H), 1,91-1,87 (m, 2H); EM (ES+) m/z 500,8, 502,8 (M+1).
Ejemplo 85
Slntesis de
4-(((3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen151
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 70 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
4-(((3R,4S)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida, se obtuvo 4-(((3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en
forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 56 % de rendimiento (0,03 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,58 (s a, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,48-7,38 (m, 3H), 7,23-7,21 (m, 2H), 7,01-6,95 (m, 1H), 3,82-3,61 (m, 3H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,06-3,03 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,46-2,43 (m, 1 H), 1,95-1,89 (m, 2H); EM (ES+) m/z 514,9 (M+1), 516,9 (M+1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen152
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 70 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar 4-('(trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
4-(((3S,4R)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida, se obtuvo 4-(((3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 57 % de rendimiento (0,04 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 5 9,63 (s a, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,49-7,37 (m, 3H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,01-6,95 (m, 1H), 3,82-3,48 (m, 4H), 3,11-3,03 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,46-2,43 (m, 1H), 1,94-1,89 (m, 2H); EM (ES+) m/z 514,8 (M + 1), 516,7 (M + 1).
Ejemplo 87.1
Slntesis de trans-4-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxibencil)-6-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo
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A una solucion en agitacion de trans-4-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo (1,00 g, 4,0 mmol, preparado de acuerdo con Sugi, Kiyoshi et al.; documento de Solicitud de Patente Europea, 1384720, 28 de enero 2004) en N,N-dimetilformamida anhidra (50 ml) se anadio hidruro sodico (0,21 g, 5,2 mmol, dispersion al 60 % p/p en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio bromuro de p-metoxibencilo (0,7 ml, 4,8 mmol) a la mezcla de reaccion a 0 °C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 48 h. Se anadio cloruro de amonio saturado (50 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de acetato de etilo (200 ml). La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro, y se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna (40 %-100 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar trans-4-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxibencil)-6-oxopiperidin-3-carboxilato de metilo en forma de un aceite transparente con un 60 % de rendimiento (0,9 g): EM (ES+) m/z 372,2 (M + 1).
Ejemplo 87.2
Slntesis de trans-4-(4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-1-(4-metoxibencil)piperidin-2-ona
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Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 1, realizando variaciones no crlticas para reemplazar trans-4-(4-clorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 3-metilo con
trans-4-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxibencil)-6-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo, se obtuvo
trans-4-(4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-1-(4-metoxibencil)piperidin-2-ona con un 63 % de rendimiento (0,35 g) en forma de un solido incoloro: eM (ES+) m/z 344,1 (M + 1).
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Slntesis de N-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxibencil)-6-oxopiperidin-3-
il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-1-(4-metoxibencil)piperidin-2-ona, se obtuvo
N-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxibencil)-6-oxopiperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4-tia diazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de un solido de color blanquecino con un 60 % de rendimiento (0,35 g): EM (ES+) m/z 769,0 (M+1).
Ejemplo 87
Slntesis
2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
de
Una
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de
N-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxibencil)-6-oxopiperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4-tia diazol-5-il)bencenosulfonamida (0,16 g, 0,21 mmol), anisol (1,0 ml) y acido trifluoroacetico (15 ml) se calento a reflujo durante 72 h. La mezcla se concentro al vaclo y el residuo se trituro con acetato de etilo. El solido se filtro y se lavo con metanol y agua para proporcionar
2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con un 48 % de rendimiento (0,05 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSo-d6) 5 8,53 (s, 1 H), 7,67-7,57 (m, 2H), 7,35-7,09 (m, 5H), 3,90-3,76 (m, 2H), 3,39-3,04 (m, 3H), 2,50-2,31 (m, 3H); EM (ES+) m/z 498,7 (M + 1).
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Sfntesis de frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidina-3-carboxilato de etilo
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Etapa A: a una solucion en agitacion de frans-4-(4-clorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-etilo (1,49 g, 4,05 mmol) en cloruro de metileno (90 ml) se anadio acido trifluoroacetico (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en cloruro de metileno (100 ml), se lavo con bicarbonato sodico acuoso saturado (50 ml) y solucion salina saturada (50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro, y se concentro al vacfo para proporcionar frans-4-(4-clorofenil)piperidina-3-carboxilato de etilo con rendimiento cuantitativo (1,08 g) en forma de un aceite de color amarillo palido: EM (ES+) m/z 268,1 (M + 1), 270,1 (M + 1).
Etapa B: a una solucion en agitacion de frans-4-(4-clorofenil)piperidina-3-carboxilato de etilo (1,08 g, 4,05 mmol) en acetona (20 ml) se anadio trietilamina (2,8 ml, 20,3 mmol), seguido de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,7 ml, 4,9 mmol). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura de reflujo durante 16 h, se enfrio a temperatura ambiente, y se concentro al vacfo. El residuo se diluyo con cloruro de metileno (70 ml) y se lavo con bicarbonato sodico acuoso saturado (50 ml). La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 70 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacfo para proporcionar frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidina-3-carboxilato de etilo con rendimiento cuantitativo (1,42 g) en forma de un aceite incoloro: EM (ES+) m/z 350,0 (M + 1), 352,0 (M + 1).
Ejemplo 88.2
Sfntesis de (frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)metanol
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Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 1, realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo con
frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidina-3-carboxilato de etilo, se obtuvo
(frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)metanol con un 73 % de rendimiento (0,91 g) en forma de un aceite incoloro: EM (ES+) m/z 308,1 (M + 1), 310,1 (M + 1).
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
(frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)metanol, se obtuvo
W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-((frans-3-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfon amida en forma de un solido incoloro con un 20 % de rendimiento (0,22 g): EM (ES+) m/z 732,8 (M + 1), 734,8 (M + 1).
Ejemplo 88
Sfntesis de
4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonam ida
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazo l-5-il)bencenosulfonamida, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonam ida con un 14 % de rendimiento (0,011 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe + 1 gota de D2O) 5 8,48 (s, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 7,38-7,21 (m, 4H), 7,13-7,01 (m, 1H), 3,81-3,64 (m, 2H), 3,41-3,14 (m, 4H), 3,08-2,96 (m, 1 H), 2,48-2,37 (m, 2H), 2,33-2,20 (m, 1 H), 1,84-1,64 (m, 2H); (ES+) m/z 582,8 (M + 1), 584,8 (M + 1).
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Sfntesis de
frans-3-((4-(W-(5-clorotiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(3,4-difluorofenil)piperidina-1-carboxamida
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A una solucion en agitacion de
W-(5-clorotiazol-2-il)-4-(frans-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorobencenosulfonamida (0,47 g,
0,72 mmol) en diclorometano (50 ml) se anadio W,W-diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,87 mmol) e isocianato de trietillsililo (0,2 ml, 1,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h y se anadio acido clorhfdrico al 5 % (10 ml). La mezcla se diluyo con acetato de etilo (200 ml), se lavo con agua y solucion salina saturada y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (1 % de metanol en diclorometano) para proporcionar
frans-3-((4-(W-(5-clorotiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-carboxamida con un 40 % de rendimiento (0,17 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,13 (s a, 1H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,41-7,24 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 4,35-4,29 (m, 1H), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,84-3,71 (m, 2H), 2,80-2,56 (m, 3H), 2,03-2,17 (m, 1 H), 1,72-1,54 (m, 2H); (ES+) m/z 578,7 (M + 1), 580,7 (M+1).
Ejemplo 90.1
Sfntesis frans-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-yodofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
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A una solucion en agitacion de frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (2,20 g, 6,75 mmol) en W,W-dimetilformamida anhidra (100 ml) se anadio hidruro sodico (0,35 g, 8,8 mmol, dispersion al 60 % p/p en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio 2-fluoro-5-yodobenzonitrilo (1,83 g, 7,40 mmol) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Se anadio cloruro de amonio saturado (50 ml), seguido de acetato de etilo (200 ml). La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gradiente del 5 %-50 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar frans-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-yodofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 88 % de rendimiento (3,30 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 552,8 (M + 1), 554,8 (M + 1).
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Sfntesis frans-3-((4-(benciltio)-2-cianofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
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Una mezcla frans-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-yodofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (1,66 g,
3.00 mmol), bencilmercaptano (0,37 g, 3,00 mmol), yoduro de cobre(I) (0,03 g, 0,15 mmol), etilenglicol (0,37 g,
6.00 mmol) y carbonato potasico (0,83 g, 6,00 mmol) en 2-propanol (5 ml) se agito a 80 °C durante 16 h, se filtro y el solido se lavo con acetato de etilo (50 ml). El filtrado se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y se lavo con cloruro de amonio acuoso al 25 % y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gradiente de un 5 % a un 50 % de acetato de etilo en hexanos) para obtener frans-3-((4-(benciltio)-2-cianofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un solido incoloro con un 42 % de rendimiento (0,70 g): EM (ES+) m/z 548,9 (M + 1), 550,9 (M + 1).
Ejemplo 90.3
Sfntesis frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(clorosulfonil)-2-cianofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
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A una mezcla frans-3-((4-(benciltio)-2-cianofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,70 g, 1,27 mmol) en acetonitrilo (25 ml), acido acetico (1 ml) y agua (0,6 ml) se anadio lentamente 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantofna (1,00 g, 5,10 mmol) a 0-5 °C y se agito a esta temperatura durante 2 h. Se anadio agua enfriada en hielo y la mezcla se extrajo con dietil eter (200 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se trituro en hexanos para obtener
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(clorosulfonil)-2-cianofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un solido gomoso de color amarillo claro. Este material se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 90.4
Sfntesis frans-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(W-isopropilsulfamoil)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
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A una solucion de frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(clorosulfonil)-2-cianofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,36 g, 0,69 mmol), piridina (0,22 ml, 2,74 mmol) en diclorometano (10 ml) se anadio isopropilamina (0,50 g, 0,82 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (100 ml), se lavo con acido clorhldrico 1 N, cloruro de amonio acuoso al 25 % y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna (gradiente de un 5 % a un 60 % de acetato de etilo en hexanos) para obtener frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(clorosulfonil)-2-cianofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 19 % de rendimiento (0,07 g) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,04 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 2,3 Hz, 8,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,42-4,38 (m, 1H), 4,25 (s a, 1H), 3,90-3,87 (m, 1H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,47-3,36 (m, 1H), 2,97-2,84 (m, 3H), 2,15-2,09 (m, 1 H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 6H); EM (ES+) m/z 547,9 (M + 1), 549,8 (M + 1).
Ejemplo 90
Slntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-N-isopropilbencenosulfonamida
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A una solucion en agitacion de frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(clorosulfonil)-2-cianofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (0,07 g, 0,14 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se anadio acido trifluoroacetico (1 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 0,5 h y se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna (gradiente de un 0 % a un 15 % de metanol en diclorometano) para obtener 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-N-isopropilbencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 61 % de rendimiento (0,04 g): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,77 (s a, 2H), 8,10 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 2,3 Hz, 8,9 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26-7,18 (m, 3H), 4,00-3,96 (m, 1 H), 3,86-3,80 (m, 1 H), 3,62-3,57 (m, 1 H), 3,45-3,40 (m, 1 H), 3,27-3,16 (m, 1 H), 3,02-2,82 (m, 3H), 2,57-2,53 (m, 1H), 1,94-1,92 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 6H); EM (ES+) m/z447,8 (M + 1), 449,8 (M + 1).
Ejemplo 91.1
Slntesis frans-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(N-(1-cianociclopropil)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de
ferc-butilo
imagen167
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 90.4 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar isopropilamina con 1-aminociclopropanocarbonitrilo, se obtuvo
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(N-(1-cianociclopropil)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 18 % de rendimiento (0,08 g) en forma de un aceite transparente: EM (ES+) m/z 592,9 (M + 1), 594,9 (M + 1).
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 90 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(clorosulfonil)-2-cianofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(W-(1-cianociclopropil)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-W-(1-cianociclopropil)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 38 % de rendimiento (0,03 g): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,14-8,13 (m, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,00-7,98 (m, 1 H), 7,37-7,22 (m, 5H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 2,85-2,73 (m, 3H), 2,44-2,35 (m, 1H), 1,83-1,77 (m, 2H), 1,44-1,40 (m, 2H), 1,28-1,23 (m, 2H); EM (ES+) m/z 470,8 (M + 1), 472,8 (M + 1).
Ejemplo 92.1
Sfntesis frans-4-(3,4-diclorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 5, realizando variaciones no crfticas para reemplazar bromuro de 3,4-difluorofenilmagnesio con bromuro de 3,4-diclorofenilmagnesio, se obtuvo frans-4-(3,4-diclorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 2 % de rendimiento en 3 etapas (0,35 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,49-7,32 (m, 1 H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 4,42-4,25 (m, 1H), 3,49-3,35 (m, 1H), 3,31-3,19 (m, 1H), 2,82-2,62 (m, 2H), 2,61-2,45 (m, 1H), 1,87-1,69 (m, 5H), 1,51-1,41 (m, 9H); EM (ES+) m/z 359,8 (M + 1), 361,8 (M + 1).
Ejemplo 92.1
Sfntesis
frans-4-(3,4-diclorofenil)-3-((4-(W-(3,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidi na-1-carboxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(3,4-diclorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
frans-4-(3,4-diclorofenil)-3-((4-(W-(3,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidi na-1-carboxilato de ferc-butilo con un 76 % de rendimiento (0,58 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 8,15 (s, 1H), 7,56-7,46 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,17-7,10 (m, 1 H), 7,04-6,96 (m, 1 H), 6,41-6,29 (m, 2H), 6,28-6,18 (m, 1 H), 5,24 (s a, 2H), 3,76-3,62 (m, 9H), 2,90-2,62 (m, 3H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,51-1,43 (m, 9H); EM (ES+) m/z 784,8 (M + 1), 786,8 (M + 1).
Ejemplo 92
Sfntesis de 4-((frans-4-(3,4-diclorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen171
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(3,4-diclorofenil)-3-((4-(W-(3,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidi na-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(3,4-diclorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 2 % de rendimiento (0,01 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,83-8,65 (m, 1 H), 8,56-8,35 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,62-7,57 (m, 1 H), 7,57-7,49 (m, 1 H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,15-7,06 (m, 1H), 3,97-3,70 (m, 2H), 3,47-3,28 (m, 2H), 3,08-2,78 (m, 3H), 2,44-2,40 (m, 1H), 1,99-1,85 (m. 2H); EM (ES+) m/z 534,7 (M + 1), 536,7 (M + 1).
Ejemplo 93.1
Sfntesis frans-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(W-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de
ferc-butilo
imagen172
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 90.4 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar isopropilamina con 2,2,2-trifluoroetanamina, se obtuvo
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(W-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil)-fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un aceite transparente con un 21 % de rendimiento (0,12 g): EM (Es+) m/z 609,8 (M + 23), 611,7 (M + 23).
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imagen173
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 90 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(clorosulfonil)-2-cianofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2-ciano-4-(W-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-W-(2,2,2-trifluoroetil)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 73 % de rendimiento (0,07 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 5 8,61 (s a, 3H), 8,17 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 2,3 Hz, 9,0 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,27-2,19 (m, 3H), 4,00-3,96 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,59-3,54 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 2,98-2,81 (m, 3H), 2,57-2,52 (m, 1H), 1,92-1,90 (m, 2H); EM (ES+) m/z 487,8 (M + 1), 489,7 (M + 1).
Ejemplo 94.1
Sfntesis 4-(4-metoxifenil)-5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato de 1-de ferc-butilo y 3-etilo
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A una mezcla desgasificada de 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-etilo (14,9 g, 36,9 mmol), acido (4-metoxifenil)boronico (6,7 g, 44,3 mmol) y carbonato sodico acuoso 2,0 M (73,8 ml, 147,6 mmol) en dimetoxietano (360 ml) se anadio fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (2,71 g, 2,35 mmol). La mezcla resultante se calento a reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 4 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (400 ml), se lavo con cloruro de amonio saturado (4 x 200 ml) y solucion salina saturada (200 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna eluyendo con acetato de etilo en hexanos para proporcionar 4-(4-metoxifenil)-5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-etilo con un 67 % de rendimiento (8,9 g) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,08-7,02 (m, 2H), 6,86-6,80 (m, 2H), 4,24-4,18 (m, 2H), 3,95 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,60-3,53 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,00-0,90 (m, 3H); EM (ES+) m/z 362,0 (M + 1).
Ejemplo 94.2
Sfntesis de frans-4-(4-metoxifenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-etilo
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Una solucion de 4-(4-metoxifenil)-5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-etilo (8,9 g, 24,6 mmol) en metanol anhidro (200 ml) se trato con limaduras de magnesio (2,4 g, 98,3 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agito en atmosfera de nitrogeno durante 18 h. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo hasta un volumen de ~50 ml. El residuo se diluyo con acetato de etilo (400 ml), se lavo con acido clorhldrico 1,0 M (2 x 200 ml) y solucion salina saturada (2 x 150 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se disolvio en etanol absoluto (50 ml) y se anadio a una solucion de sodio (1,1 g, 46,8 mmol) en etanol absoluto (50 ml). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 3 h y se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se anadio cloruro de amonio saturado acuoso (100 ml) y la mezcla se concentro al vaclo hasta la mitad del volumen y se diluyo con acetato de etilo (400 ml). Las fases se separaron; la fase organica se lavo con cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) y solucion salina saturada (2 x 150 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos para proporcionar frans-4-(4-metoxifenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-etilo con un 58 % de rendimiento (4,9 g) en forma de un aceite incoloro: Em (ES+) m/z 386,0 (M + 23).
Ejemplo 94.3
Slntesis de frans-3-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 1 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo con frans-4-(4-metoxi- fenil)pi pe ridina-1,3-di ca rboxi l ato de 1-ferc-butilo y 3-metilo, se obtuvo
frans-3-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 99 % de rendimiento (4,30 g) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,37-4,28 (m, 1H), 4,21-4,12 (m, 1 H), 3,76 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 11,1,3,4 Hz, 1 H), 3,23 (dd, J = 11,1,6,6 Hz, 1H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,69-2,59 (m, 1 H), 2,49-2,38 (m, 1 H), 1,84-1,57 (m, 4H), 1,46 (s, 9H); EM (ES+) m/z 321,9 (M + 1).
Ejemplo 94.4
Slntesis de
frans-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-metoxifenil)piperidin a-1-carboxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-3-(hidroximetil)-4-(4-metoxifenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
frans-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-metoxifenil)piperidin a-1-carboxilato de ferc-butilo con un 19 % de rendimiento (0,2 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 746,8 (M + 1).
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-metoxifenil)piperidin a-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
2.5- difluoro-4-((frans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 66 % de rendimiento (0,11 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,96-8,84 (m, 1H), 8,77-8,61 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 10,4, 6,7 Hz, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 6,88-6,82 (m, 2H), 3,85-3,78 (m, 1 H), 3,76-3,69 (m, 1 H), 3,66 (s, 3H), 3,54-3,45 (m, 1 H), 3,40-3,31 (m, 1 H),
3.05- 2,85 (m, 2H), 2,79-2,67 (m, 1 H), 2,44-2,31 (m, 1 H), 1,93-1,79 (m, 2H); EM (ES+) m/z 496,7 (M + 1).
Ejemplo 95.1
Sfntesis frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 90.1 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar 2-fluoro-5-yodobenzonitrilo con 2,4,5-trifluorobencenosulfonamida, se obtuvo
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un solido incoloro con un 27 % de rendimiento (0,19 g): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,57-7,51 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,53-6,48 (m, 1 H), 5,21 (s, 2H), 4,42-4,39 (m, 1H), 4,23-4,20 (m, 1H), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,61-3,56 (m, 1H), 2,86-2,67 (m, 3H), 2,14-2,07 (m, 1 H), 1,83-1,69 (m, 2H), 1,46 (s, 9H); EM (ES+) m/z 538,8 (M + 23), 540,7 (M + 23).
Ejemplo 95
Sfntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorobencenosulfonamida
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Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorobencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 79 % de rendimiento (0,03 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 7,64 (s a, 2H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 2H), 3,44-3,23 (m, 3H), 2,90-2,70 (m, 3H), 2,40-2,33 (m, 1H), 1,84-1,78 (m, 2H); EM (ES+) m/z 416,8 (M + 1), 418,7 (M + 1).
Ejemplo 96.1
Sfntesis de W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluorobencenosulfonamida
imagen181
Una mezcla de cloruro de 2,4,5-trifluorobenceno-1-sulfonilo (5,00 g, 21,7 mmol), 2,4-dimetoxibencilamina (3,63 g, 21,7 mmol), dietilpropiletilamina (3,36 g, 26,0 mmol) en diclorometano (100 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyo en diclorometano (100 ml), se lavo con acido clorh fdrico 1 N, cloruro de amonio acuoso al 25 % y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se cristalizo en diclorometano/hexanos para obtener W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluorobencenosulfonamida en forma de un solido de color crema con un 95 % de rendimiento (7,5 g): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,55-7,47 (m, 1H), 6,81-6,76 (m, 2H), 6,25-6,20 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,76-3,73 (m, 6H).
Ejemplo 96.2
Sfntesis de W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-isobutilbencenosulfonamida
imagen182
Una mezcla de W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluorobencenosulfonamida (0,50 g, 1,38 mmol), 1-yodo-2-metilpropano (0,38 g, 2,08 mmol), carbonato potasico (0,38 g, 2,77 mmol) y yoduro de tetra-n-butilamonio (0,01 g) en acetonitrilo (7 ml) se agito a 78 °C durante 16 h y se dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (100 ml), se lavo con acido clorhfdrico 1 N, cloruro de amonio acuoso al 25 % y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gradiente de un 0 % a un 55 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-isobutilbencenosulfonamida con un 95 % de rendimiento (0,45 g) en forma de un aceite transparente: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,45-7,36 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97-6,89 (m, 1H), 6,39-6,36 (m, 1H), 6,19-6,18 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,19 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95-1,81 (m, 1 H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
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30
Sfntesis
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-isobutilsulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen183
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 90.1 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar 2-fluoro-5-yodobenzonitrilo con W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-isobutilbencenosulfonamida, se obtuvo frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-isobutilsulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo con un 74 % de rendimiento (0,55 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 7,14-7,08 (m, 3H), 6,40-6,32 (m, 2H), 6,19-6,18 (m, 1H), 4,43-4,39 (m, 1 H), 4,30 (s, 2H), 4,23 (s a, 1 H), 3,73-3,69 (m, 4H), 3,60-3,53 (m, 4H), 3,04 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,86-2,67 (m, 3H), 2,10-2,04 (m, 1 H), 1,82-1,66 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 0,78 (d, J = 6,6 Hz, 6H); EM (ES+) m/z 744,9 (M + 23), 746,9 (M + 23).
Ejemplo 96
Sfntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-isobutilbencenosulfonamida
imagen184
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-isobutilsulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-isobutilbencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 56 % de rendimiento (0,20 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,98-8,78 (m, 2H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 1 H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 3H), 3,90-3,74 (m, 2H), 3,58-3,54 (m, 1H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,03-2,82 (m, 3H), 2,61 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,67-1,54 (m, 1 H), 0,79 (d, J = 6,7 Hz, 6H); EM (ES+) m/z 472,8 (M + 1), 474,8 (M + 1).
5
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imagen185
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 5, realizando variaciones no crlticas para reemplazar bromuro de 3,4-difluorofenilmagnesio con bromuro de 4-cloro-3-fluorofenilmagnesio, se obtuvo frans-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 4 % de rendimiento en 3 etapas (0,85 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 343,9 (M + 1), 345,9 (M + 1).
Ejemplo 97.2
Slntesis
frans-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-((4-(N-(3,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)pip eridina-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen186
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
frans-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-((4-(N-(3,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)pip eridina-1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un solido incoloro con un 64 % de rendimiento (0,43 g): EM (ES+) m/z 768,8, 770,8 (M + 1).
Ejemplo 97
Slntesis de
4-((frans-4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
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30
35
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-((4-(W-(3,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)pip eridina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 36 % de rendimiento (0,10 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,80 (s a, 1 H), 8,55 (s a, 1H), 8,41-8,33 (s, 1H), 7,61-7,46 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 1H), 7,06-6,90 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 1H), 3,56-3,44 (m, 1H), 3,42-3,28 (m, 1H), 3,08-2,76 (m, 3H), 2,43-2,37 (m, 1H), 1,94-1,75 (m, 2H); (ES+) m/z 518,7 (M + 1), 520,7 (M + 1).
Ejemplo 98.1
Sfntesis de 1-((2,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-1H-pirazol
imagen188
Siguiendo el procedimiento que se describe en la etapa B del EJEMPLO 7 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar W-(2,4-dimetoxibencil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina con 1H-pirazol, se obtuvo
1-((2,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-1H-pirazol en forma de un solido incoloro con un 89 % de rendimiento (1,06 g): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 8,19-8,18 (m, 1H), 8,02-7,94 (m, 1H), 7,56-7,55 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,45 (dd, J = 2,8, 1,6 Hz, 1H; EM (ES+) m/z 262,9 (M + 1).
Ejemplo 98.2
Sfntesis de frans-3-((4-((1H-pirazol-1-il)sulfonil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen189
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 40 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar W-(2,4-dimetoxibencil)-2,4,5-trifluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con
1-((2,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-1H-pirazol, se obtuvo
frans-3-((4-((1H-pirazol-1-il)sulfonil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un solido espumoso incoloro que se uso sin purificacion adicional: EM (ES+) m/z 551,9 (M + 1), 573,9 (M + 23).
5
10
15
20
25
30
35
imagen190
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-3-((4-((1H-pirazol-1-il)sulfonil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo frans-3-((4-((1H-pirazol-1-il)sulfonil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 14 % de rendimiento (0,013 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (D2O al 5 % v/v en DMSO-da) 5 8,34-8,32 (m, 1 H), 8,01 (dd, J = 10,8, 6,0 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 10,7, 6,0, Hz, 1 H), 7,12-6,99 (m, 4H), 6,68-6,67 (m, 1H), 3,87-3,74 (m, 2H), 3,45-3,39 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 2,98-2,80 (m, 2H), 2,73-2,64 (m, 1 H), 2,36-2,24 (m, 1 H), 1,85-1,71 (m, 2H) (NH no observado); EM (ES+) m/z 451,7 (M + 1).
Ejemplo 99.1
Slntesis de frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(N-picolinoilsulfamoil)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de
ferc-butilo
imagen191
A una mezcla de frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidin-1- carboxilato de ferc-butilo (0,65 g, 1,3 mmol) y trietilamina (1,04 g, 10,0 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se anadio clorhidrato de cloruro de picolinollo (0,34 g, 1,9 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (100 ml), se lavo con cloruro de amonio acuoso saturado y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna (gradiente de un 0 % a un 15 % de metanol en diclorometano) para proporcionar frans-4-(4-clorofenil)-3-((2, 5-difluoro-4-(N-picolinoilsulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 89 % de rendimiento (0,70 g) en forma de un solido de color pardo: EM (ES+) m/z 622,9 (M + 1), 624,8 (M + 1).
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35
Sfntesis de W-((4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)picolinamida
imagen192
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(W-picolinoilsulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo W-((4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)picolinamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 32 % de rendimiento (0,17 g): RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5
9,04-9,01 (m, 1 H), 8,88-8,78 (m, 1H), 8,73-8,71 (m, 1H), 8,21-8,15 (m, 1 H), 8,07-8,04 (m, 1 H), 7,83-7,71 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16-7,10 (m, 1H), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,57-3,54 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,03-2,82 (m, 3H), 2,54-2,44 (m, 1H), 1,95-1,89 (m, 2H); EM (ES+) m/z 521,8 (M + 1), 523,7 (M + 1).
Ejemplo 100.1
Sfntesis de 4-(p-tolil)-5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-etilo
imagen193
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 94.1 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar acido (4- metoxifenil)boronico con acido p-tolilboronico, se obtuvo 4-(p-tolil)-5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato de 1-de ferc-butilo y 3-etilo con rendimiento cuantitativo (4,4 g) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,25-4,18 (m, 2H), 3,94 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,51-2,43 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 0,98-0,88 (m, 3H); EM (ES+) m/z 346,0 (M + 1).
Ejemplo 100.2
Sfntesis de frans-4-(p-tolil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-etilo
imagen194
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 94.2 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar 4-(4-metoxifenil)-5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-etilo con
4-(p-tolil)-5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-etilo, se obtuvo
frans-(p-tolil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-etilo con un 59 % de rendimiento (0,8 g) en forma de un
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10
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20
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30
35
aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5 7,10-7,00 (m, 4H), 4,41-4,15 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,95-3,74 (m, 3H), 2,72-2,61 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,71-1,59 (m, 1H), 1,46 (s, 9H); EM (ES+) m/z 355,9 (M + 23).
Ejemplo 100.3
Slntesis de frans-3-(hidroximetiI)-4-(p-toIiI)piperidina-1-carboxiIato de ferc-butiIo
imagen195
Siguiendo eI procedimiento que se describe en Ia Etapa B deI EJEMPLO 1 y reaIizando variaciones no crlticas para reempIazar frans-4-(4-cIorofeniI)piperidina-1,3-dicarboxiIato de 1-ferc-butiIo y 3-etiIo con
frans-4-(p-toIiI)piperidin-1,3-dicarboxiIato de 1-ferc-butiIo y 3-etiIo, se obtuvo
frans-3-(hidroximetiI)-4-(p-toIiI)piperidina-1-carboxiIato de ferc-butiIo con un 86 % de rendimiento (0,6 g) en forma de un aceite incoIoro: RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5 7,12-6,99 (m, 4H), 4,38-4,30 (m, 1 H), 4,22-4,12 (m, 1 H), 3,46-3,38 (m, 1 H), 3,30-3,21 (m, 1H), 2,82-2,61 (m, 2H), 2,52-2,40 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,07-2,02 (m, 1 H), 1,89-1,58 (m, 3H), 1,46 (s, 9H); EM (ES+) m/z 306,0 (M + 1).
Ejemplo 100.4
Slntesis de
frans-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibenciI)-N-(1,2,4-tiadiazoI-5-iI)suIfamoiI)-2,5-difIuorofenoxi)metiI)-4-(p-toIiI)piperidina-1-carb oxiIato de ferc-butiIo
imagen196
Siguiendo eI procedimiento que se describe en eI EJEMPLO 16 y reaIizando variaciones no crlticas para reempIazar frans-4-(4-cIorofeniI)-3-(hidroximetiI)piperidina-1-carboxiIato de ferc-butiIo con
frans-3-(hidroximetiI)-4-(p-toIiI)piperidina-1-carboxiIato de ferc-butiIo, se obtuvo
frans-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibenciI)-N-(1,2,4-tiadiazoI-5-iI)suIfamoiI)-2,5-
difIuorofenoxi)metiI)-4-(p-toIiI)piperidina-1-carboxiIato de ferc-butiIo con un 36 % de rendimiento (0,52 g) en forma de un soIido incoIoro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,13 (s, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 7,16-7,00 (m, 5H), 6,34-6,20 (m, 3H), 5,26-5,21 (m, 2H), 4,48-4,38 (m, 1H), 4,30-4,17 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,65-3,53 (m, 2H), 2,87-2,70 (m, 2H), 2,65-2,52 (m, 1 H), 2,29 (s, 3H), 2,17-2,05 (m, 1 H), 1,86-1,64 (m, 2H), 1,48 (s, 9H); EM (ES+) m/z 730,9 (M + 1).
5
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2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-4-((trans-4-(p-tolil)piperidin-3-il)metoxi)-bencenosulfonamida
imagen197
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar trans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
trans-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(p-tolil)piperidina-1-carb oxilato de ferc-butilo, se obtuvo
2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-4-((trans-4-(p-tolil)piperidin-3-il)metoxi)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 96 % de rendimiento (0,40 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,97-8,80 (m, 1H), 8,77-8,61 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 7,17-6,94 (m, 5H), 3,86-3,64 (m, 2H), 3,56-3,30 (m, 2H), 3,06-2,86 (m, 2H), 2,81-2,68 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,97-1,77 (m, 2H); EM (ES+) m/z 480,8 (M + 1).
Ejemplo 101.1
Sfntesis de trans-1-(4-metoxibencil)-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidina-3-carboxilato de metilo
imagen198
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 87.1, realizando variaciones no crfticas para reemplazar trans-4-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo con
trans-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-carboxilato de metilo (preparado de acuerdo con Cox, J.M. et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 4579), se obtuvo
trans-1-(4-metoxibencil)-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidina-3-carboxilato de metilo con un 66 % de rendimiento (3,30 g) en forma de un aceite incoloro: EM (ES+) m/z 407,8 (M + 1).
5
10
15
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imagen199
Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 1, realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-etilo con
frans-1-(4-metoxibencil)-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidina-3-carboxilato de metilo, se obtuvo frans-5-(hidroximetil)-1-(4-metoxibencil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-2-ona con un 60 % de rendimiento (1,80 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 379,9 (M + 1).
Ejemplo 101.3
Sfntesis de
W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-(((3S,4R)-1-(4-metoxibencil)-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W- (1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen200
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-5-(hidroximetil)-1-(4-metoxibencil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-2-ona, se obtuvo
W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-((frans-1-(4-metoxibencil)-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(1, 2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con un 45 % de rendimiento (0,90 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 805,3 (M + 1).
5
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35
Sfntesis de
2,5-difluoro-4-((frans-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen201
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 87 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxibencil)-6-oxopiperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tia diazol-5-il)bencenosulfonamida con W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-4-((frans-1-(4-metoxi-
bencil)-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida, se obtuvo
2,5-difluoro-4-((frans-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con un 18 % de rendimiento (0,11 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,53 (s, 1H), 7,72-7,55 (m, 3H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 4,90 (s a, 1 H), 4,00-3,85 (m, 2H), 3,44-3,29 (m, 2H), 3,23-3,16 (m, 1 H), 2,65-2,56 (m, 1 H), 2,50-2,30 (m, 2H); EM (ES+) m/z 534,8 (M + 1).
Ejemplo 102.1
Sfntesis frans-3-((4-(W-acetilsulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen202
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 99,1 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar clorhidrato de cloruro de picolinoflo con cloruro de acetilo, se obtuvo frans-3-((4-(W-acetilsulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 81 % de rendimiento (0,35 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 580,8 (M + 1), 582,8 (M + 1).
Ejemplo 102
Sfntesis de W-((4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)acetamida
imagen203
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
5
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30
35
frans-3-((4-(W-acetilsulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo W-((4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)acetamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 66 % de rendimiento (0,17 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 12,47 (s, 1H), 8,88-8,63 (m, 2H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 3H), 3,91-3,75 (m, 2H), 3,58-3,53 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,04-2,82 (m, 3H), 2,49-2,44 (m, 1H), 1,93-1,90 (m, 5H); EM (ES+) m/z 458,9 (M + 1), 460,9 (M + 1).
Ejemplo 103.1
Sfntesis de frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(W-nicotinoilsulfamoil)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de
ferc-butilo
imagen204
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 99.1 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar clorhidrato de cloruro de picolinoflo con clorhidrato de cloruro de nicotinoflo, se obtuvo frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(W-nicotinoilsulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 77 % de rendimiento (0,48 g) en forma de un solido incoloro: EM (Es+) m/z 621,9 (M + 1), 623,9 (M + 1).
Ejemplo 103
Sfntesis de W-((4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)nicotinamida
imagen205
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(W-nicotinoilsulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo W-((4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)nicotinamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 35 % de rendimiento (0,14 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 9,04 (s, 1H), 8,92-8,67 (m, 3H), 8,41-8,39 (m, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11-1,05 (m, 1H), 3,88-3,72 (m, 2H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,06-2,82 (m, 3H), 2,49-2,43 (m, 1H), 1,91-1,90 (m, 2H); EM (ES+) m/z 521,8 (M + 1), 523,8 (M + 1).
5
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15
20
25
30
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 99.1 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar clorhidrato de cloruro de picolinoflo con cloruro de benzoflo, se obtuvo frans-3-((4-(W-benzoilsulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 64 % de rendimiento (0,40 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 621,9 (M + 1), 623,9 (M + 1).
Ejemplo 104
Sfntesis de W-((4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)benzamida
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Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar
frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-3-((4-(W-benzoilsulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo W-((4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)benzamida en forma de la
correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 15 % de rendimiento (0,05 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,98-8,95 (m, 1H), 8,78-8,75 (m, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,19-7,09 (m, 3H), 3,87-3,71 (m, 2H), 3,54-3,50 (m, 1H), 3,39-3,35 (m, 2H), 3,00-2,78 (m, 3H), 2,47-2,41 (m, 1H,), 1,92-1,85 (m, 2H); EM (ES+) m/z 520,8 (M + 1), 522,8 (M + 1).
Ejemplo 105.1
Sfntesis frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(W-(isopropilcarbamoil)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
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Una mezcla frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,40 g, 0,77 mmol), cloruro de cobre(I) (0,01 g, 0,1 mmol) y 2-isocianatopropano (0,070 g, 0,81 mmol) en
W,W-dimetilformamida anhidra (5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (100 ml), se lavo con cloruro de amonio acuoso al 25 % y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna eluyendo con un gradiente de un 10 % a un 100 % de acetato de etilo en hexanos para obtener
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(W-(iso-propilcarbamoil)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de
ferc-butilo en forma de un aceite transparente con un 58 % de rendimiento (0,35 g): Em (ES+) m/z 602,0 (M + 1), 603,9 (M + 1).
Ejemplo 105
Sfntesis de 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(isopropilcarbamoil)bencenosulfonamida
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-clorofenil)-3-((2,5-difluoro-4-(W-(isopropilcarbamoil)sulfamoil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de
ferc-butilo, se obtuvo
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(iso-propilcarbamoil)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 43 % de rendimiento (0,12 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,96 (s,1H), 9,01-8,79 (m, 2H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 3H), 6,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,59-3,39 (m, 3H), 3,04-2,82 (m, 3H), 2,56-2,44 (m, 1H), 1,91-1,89 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H); EM (ES+) m/z 501,9 (M + 1), 503,9 (M + 1).
Ejemplo 106.1
Sfntesis de (frans-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metanol
imagen210
A una suspension de hidruro de litio y aluminio (0,90 g, 22,5 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) se anadio gota a gota durante 10 minutos frans-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidina-3-carboxilato de metilo (2,28 g, 7,93 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente y se calento a reflujo durante 4 h. Despues de enfriar a 0 °C, se anadio hidroxido sodico acuoso al 5 % y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion salina saturada, se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron al vacfo para proporcionar (frans-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metanol con rendimiento cuantitativo (2,00 g) en forma de un solido incoloro: EM (ES+) m/z 246,0 (M + 1).
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 3 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar ((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metanol con (frans-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metanol, se obtuvo frans-3-(hidroximetil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 35 % de rendimiento (0,94 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,05-6,83 (m, 2H), 4,41-4,05 (m, 2H), 3,48-3,24 (m, 2H), 2,94-2,65 (m, 3H), 1,84-1,63 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 106.3
Sfntesis de
frans-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)piper idina-1-carboxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-3-(hidroximetil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
frans-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)piper idina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 49 % de rendimiento (0,38 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 8,09 (s, 1H), 7,40-7,39 (m, 1H), 7,11-6,78 (m, 3H), 6,38-6,13 (m, 3H), 5,19 (s, 1H), 4,43-4,09 (m, 3H), 3,76-3,56 (m, 7H), 3,00-2,61 (m, 3H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,85-1,64 (m, 3H), 1,43 (s, 9H); EM (ES+) m/z 700,7 (M + 1).
Ejemplo 106
Sfntesis de
2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-4-((frans-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)bencenosulfonamida
imagen213
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina-
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1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(2,4,5-trifluorofenil)piper idina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-4-((frans-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 33 % de rendimiento (0,10 g) en forma de un solido de color blanquecino: RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 5 8,84 (s a, 1H), 8,58 (s a, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,59-7,52 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 7,40-7,29 (m, 1 H), 7,19-7,12 (m, 1 H), 3,94-3,77 (m, 2H), 3,52-3,33 (m, 2H), 3,15-2,83 (m, 3H), 2,60-2,52 (m, 1H), 1,94-1,79 (m, 2H); (ES+) m/z 520,6 (M + 1).
Ejemplo 107.1
Sfntesis de (E)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)acrilato de etilo
imagen214
A una solucion de 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehfdo (25 g, 130 mmol) y fosfonoacetato de trietilo (30 ml, 159 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se anadio 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno (22,4 ml, 150 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h, se concentro al vacfo y se disolvio en hexanos/acetato de etilo (10:1 v/v, 1 l). La solucion resultante se lavo secuencialmente con acido clorhfdrico al 10 %, agua, bicarbonato sodico acuoso saturado y solucion salina saturada (300 ml cada uno). La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro, y se concentro al vacfo. La recristalizacion del residuo en metanol proporciono (E)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)acrilato de etilo en forma de un solido incoloro con un 85 % de rendimiento (29,1 g): RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,79-7,58 (m, 3H), 7,32-7,16 (m, 1 H), 6,43-6,37 (m, 1 H), 4,25 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 107.2
Sfntesis de 2-ciano-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)pentanodioato de dimetilo
imagen215
A una solucion de metoxido potasico (8,93 g, 121 mmol) en metanol (300 ml) se anadio cianoacetato de metilo (13,0 ml, 121 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A esta solucion se anadio una solucion de (E)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)acrilato de etilo (29,1 g, 110 mmol) en metanol (100 ml) y la mezcla de reaccion resultante se calento a reflujo durante 20 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio en porciones acido clorhfdrico al 5 % (200 ml). El metanol se retiro al vacfo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, bicarbonato sodico acuoso saturado y solucion salina saturada (100 ml cada uno), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron, y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con un gradiente de un 10 % a un 40 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar una mezcla de diaestereoisomeros de
2-ciano-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)pentanodioato de dimetilo con un 46 % de rendimiento (17,8 g) en forma de un aceite de color amarillo palido: (ES+) m/z 347,8 (M + 1).
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Sfntesis de acido frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-6-oxopiperidin-3-carboxflico
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A metanol (150 ml) a 0 °C se anadio cuidadosamente cloruro de acetilo (30 ml) y la solucion resultante se mantuvo en agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta solucion se anadio a 2-ciano-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-pentanodioato de dimetilo (17,8 g, 51,3 mmol) y la mezcla de reaccion se agito con oxido de platino (IV) (0,5 g) a una presion de 50 psi (379 kPa) de hidrogeno durante 20 h. La mezcla se filtro a traves de una capa de tierra de diatomeas y la torta de filtro se lavo con metanol y diclorometano. El filtrado combinado y los lavados se concentraron al vacfo y se recogieron en metanol/tolueno (1:1 v/v, 300 ml). Se anadio carbonato potasico (50 g, 662 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 36 h, se enfrio a 0 °C y el pH se ajusto a ~3 mediante la adicion cuidadosa de acido clorhfdrico al 5 %. La mezcla se filtro y el solido se lavo con agua y hexanos para proporcionar acido frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-6-oxopiperidin-3-carboxflico con un 47 % de rendimiento (7,4 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,42 (s, 1H), 7,72-7,64 (m, 3H), 7,47-7,39 (m, 1H), 3,40-3,23 (m, 3H), 3,09-2,98 (m, 1H), 2,45-2,29 (m, 2H); (ES+) m/z 305,9 (M + 1).
Ejemplo 107.4
Sfntesis de frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-6-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo
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A una solucion de acido frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-6-oxopiperidin-3-carboxflico (7,4 g, 24 mmol) en dietil eter/metanol (1:1 v/v, 200 ml) a -78 °C se anadio trimetisilildiazometano (solucion 2 M en hexanos, 50 ml, 100 mmol) en porciones durante 1 h hasta que persistio un color amarillo. Despues de calentar a 0 °C, la mezcla de reaccion se agito durante un perfodo adicional de 2 h y se concentro al vacfo. El residuo se trituro en dietil eter (50 ml) para proporcionar frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-6-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo con un 73 % de rendimiento (5,7 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 7,73-7,63 (m, 3H), 7,47-7,39 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 6H), 3,53-2,30 (m, 3H); (ES+) m/z 319,8 (M + 1).
Ejemplo 107.5
Sfntesis de frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)metanol
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 106.1 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidina-3-carboxilato de metilo con
frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-6-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo, se obtuvo
frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)metanol con un 97 % de rendimiento (1,70 g) en forma de un solido incoloro: (ES+) m/z 277,9 (M + 1).
Ejemplo 107.6
Sfntesis de frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
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Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 3 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar ((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metanol con frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)metanol, se obtuvo frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 63 % de rendimiento (1,46 g) en forma de un solido incoloro: (ES+) m/z 303,9 (M - 73).
Ejemplos 107 y 108
Sfntesis de 2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-
il)bencenosulfonamida
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y
4-((frans-4-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
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Etapa A:
frans-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometi l)fenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen222
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
frans-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometi l)fenil)piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (0,69 g) en forma de un solido incoloro y se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa B:
2.5- difluoro-4-((frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida y
4-((frans-4-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
frans-3-((4-(W-(2,4-dimetoxibencil)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometi l)fenil)piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo y purificando posteriormente el residuo por HPLC preparativa, se obtuvo
2.5- difluoro-4-((frans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-ii)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 29 % de rendimiento (0,20 g) en 2 etapas en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,88 (s a, 1 H), 8,62 (s a, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,57-7,40 (m, 4H), 7,14-7,08 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 3,01-2,83 (m, 3H), 2,60-2,52 (m, 1 H), 1,98-1,79 (m, 2H); (ES+) m/z 552,7 (M + 1).
Tambien se obtuvo
4-((frans-4-(3-(,difluorometil)-4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamid a a partir de la purificacion por HPLC preparativa mencionada anteriormente en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico (0,07 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,92 (s a, 1 H), 8,62 (s a, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 7,63-7,56 (m, 1 H), 7,43-7,30 (m, 3H), 7,16 (t, Jh-f = 54,3 Hz, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,59-3,51 (m, 1H), 3,45-3,37 (m, 1 H), 3,12-2,84 (m, 3H), 2,60-2,52 (m, 1 H), 1,98-1,77 (m, 2H); (ES+) m/z 534,7 (M + 1).
Ejemplo 109.1
Sfntesis de 8-(4-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno-7-carboxilato de metilo
imagen223
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 5.6 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar acido (4-fluorofenil)boronico con acido (4-clorofenil)boronico, se obtuvo
8-(4-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno-7-carboxilato de metilo en forma de un jarabe de color amarillo con un
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98 % de rendimiento (13,5 g): RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5 7,25-7,22 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 2H), 4,00-3,95 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 2,61-2,52 (m, 4H), 1,83 (t, J = 6,5 Hz, 2H); EM (ES+) m/z 276,8 (M - 31), 278,8 (M - 31).
Ejemplo 109.2
Slntesis de frans-8-(4-cIorofeniI)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-7-carboxiIato de metilo
imagen224
A una mezcla de 8-(4-cIorofeniI)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno-7-carboxiIato de metilo (6,8 g, 22 mmol) en metanol anhidro (200 ml) se anadieron limaduras de magnesio (2,12 g, 87,2 mmol) en porciones durante 3 h. La reaccion se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno durante 5 dlas. La mezcla se filtro a traves de una capa de tierra de diatomeas y la capa se aclaro con acetato de etilo (200 ml). El filtrado se concentro al vaclo para proporcionar un solido de color blanquecino que se disolvio en diclorometano (400 ml). La solucion se lavo con acido clorhldrico 1 N (400 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (200 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron, y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna, eluyendo con un gradiente del 0-25 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar frans-8-(4-cIorofeniI)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-7-carboxiIato de metilo en forma de un solido incoloro con un 65 % de rendimiento (4,47 g): RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5 7,22 (s, 4H), 3,97-3,87 (m, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,13-3,04 (m, 2H), 2,42-2,26 (m, 2H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 1H); EM (ES+) m/z 310,8 (M + 1), 312,8 (M + 1).
Ejemplo 109.3
Slntesis de (frans-8-(4-cIorofeniI)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-7-iI)metanoI
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Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 1 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-cIorofeniI)piperidina-1,3-dicarboxiIato de 1-ferc-butiIo y 3-metiIo con
frans-8-(4-cIorofeniI)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-7-carboxiIato de metilo, se obtuvo
(frans-8-(4-cIorofeniI)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-7-iI)metanoI en forma de un solido incoloro con un 73 % de rendimiento (0,794 g): RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5 7,26-7,18 (m, 4H), 4,04-3,94 (m, 4H), 3,51 (dd, J = 11,5, 6,7 Hz, 1 H), 3,36 (dd, J = 11,6, 4,3 Hz, 1 H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,42-2,14 (m, 3H), 2,05-1,90 (m, 3H), 1,82-1,63 (m, 2H); EM (ES+) m/z 282,9 (M + 1), 284,9 (M + 1).
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Sfntesis de
4-((frans-8-(4-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-7-il)metoxi)-W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5 -il)bencenosulfonamida
imagen226
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
(frans-8-(4-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-7-il)metanol, se obtuvo
4-((frans-8-(4-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-7-il)metoxi)-W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5 -il)bencenosulfonamida con un 51 % de rendimiento (0,984 g) en forma de un solido espumoso incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,14 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 10,0, 6,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15-7,11 (m, 3H), 6,39-6,29 (m, 2H), 6,23-6,20 (m, 1 H), 5,23 (s, 2H), 4,24 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 3,93-9,85 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,50 (dd, J = 8,9, 5,4 Hz, 1 H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,17-2,02 (m, 2H), 1,97-1,73 (m, 4H); EM (ES+) m/z 713,7 (M + 1), 715,7 (M + 1).
Ejemplo 109
Sfntesis de 4-((frans-2-(4-clorofenil)-5-oxociclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
A
imagen227
de
4-((frans-8-(4-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-7-il)metoxi)-W-(2,4-dimetoxibencil)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5 -il)bencenosulfonamida (0,984 g, 1,38 mmol) en acetona (50 ml) se anadio acido clorhfdrico 2 N (5 ml). La solucion se calento a reflujo durante 1,5 h, se dejo enfriar a temperatura ambiente y se concentro al vacfo. El solido incoloro resultante se agito en metanol (20 ml) durante 20 minutos y se filtro. El filtrado se concentro hasta un solido espumoso de color canela que se purifico parcialmente por cromatograffa en columna, eluyendo con un gradiente de un 0-10 % de metanol en diclorometano para proporcionar
4-((frans-2-(4-clorofenil)-5-oxociclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida con un 91 % de rendimiento en bruto (0,641 g) en forma de un solido incoloro impuro. Una porcion de este material se purifico por HPLC en fase inversa para proporcionar
4-((frans-2-(4-clorofenil)-5-oxociclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de un solido incoloro con un 2 % de rendimiento (0,011 g): RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,06 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 9,5, 6,7 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,17-7,15 (m, 2H), 6,46 (dd, J = 10,6, 6,4 Hz, 1 H), 3,77-3,76 (m, 2H), 3,49-3,45 (m, 1 H), 2,80-2,38 (m, 6H), 2,22-2,17 (m, 1H) (NH no observado); EM (ES+) m/z 513,6 (M + 1), 515,6 (M + 1).
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Sfntesis de
4-(((frans-5S)-2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen228
Y 4-(((frans-5R)-2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen229
A una solucion frfa (0 °C) de
4-((frans-2-(4-clorofenil)-5-oxociclohexil)-metoxi)-2,5-difluoro-W(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida (0,112 g,
0,218 mmol) en metanol anhidro (20 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) se anadio borohidruro sodico (0,010 g, 0,26 mmol). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 20 h. A continuacion se anadio una porcion adicional de borohidruro sodico (0,008 g, 0,2 mmol). La agitacion se continuo durante 28 h y la mezcla se diluyo con cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml) y agua (30 ml). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml) y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar dos isomeros puros.
El primer compuesto en eluir,
4-(((frans-5S)-2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida, se
obtuvo con un 6 % de rendimiento (0,007 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,05 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 6,6, 9,9 Hz, 1 H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,12-7,09 (m, 2H), 6,39 (dd, J = 6,3, 11,0 Hz, 1 H), 4,03-3,92 (m, 1 H), 3,82 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,61 (dd, J = 4,0, 9,4 Hz, 1 H), 3,04-2,96 (m, 1 H), 2,56-2,50 (m, 1 H), 2,34-2,30 (m, 1 H), 2,23-2,18 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,54-1,44 (m, 1H); EM (ES+) m/z 515,7 (M + 1), 517,7 (M + 1).
El segundo compuesto en eluir,
4-(((frans-5R)-2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida se
obtuvo con un 12 % de rendimiento (0,013 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,04 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 9,5, 6,8 Hz), 7,24-7,21 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 2H), 6,46 (dd, J = 11,3, 6,3 Hz, 1 H), 4,19-4,10 (m, 2H), 3,60 (dd, J = 8,5, 6,1 Hz, 1 H), 3,08-3,03 (m, 1 H), 2,48-2,42 (m, 1 H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,96-1,71 (m, 4H); EM (ES+) m/z 515,7 (M + 1), 517,7 (M + 1).
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Sfntesis de 4-(4-clorofenil)piperazina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo
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A una mezcla de 4-Boc-piperazina-2-carboxilato de metilo (2,2 g, 9,0 mmol), tamices moleculares (4 A, 2,2 g), piridina (1,46 ml, 18,0 mmol) y acido (4-clorofenil)boronico (2,81 g, 18,0 mmol) se anadio acetato de cobre (II) (1,63 g, 9,0 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 16 h en una atmosfera de aire seco y se concentro al vacfo. El residuo se recogio en acetato de etilo (250 ml) y se filtro a traves de una capa de tierra de diatomeas. El filtrado se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gradiente de un 0-30 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 4-(4-clorofenil)piperazina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo con un 36 % de rendimiento (1,16 g) en forma de un solido incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,21-7,16 (m, 2H), 6,79-6,74 (m, 2H), 4,51 (d, J =13,7 Hz, 1 H), 4,31 (s a, 1 H), 4,20-4,02 (m, 1 H), 3,63 (s, 3H), 3,54-3,42 (m, 1 H), 3,37-3,25 (m, 2H), 3,15-2,98 (m, 1 H), 1,44 (s, 9H); EM (ES+) m/z 298,8 (M - 56), 300,8 (M - 56).
Ejemplo 112.2
Sfntesis de 4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen231
Siguiendo el procedimiento que se describe en la Etapa B del EJEMPLO 1 y realizando variaciones no crfticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo con
4-(4-clorofenil)piperazina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-metilo, se obtuvo
4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo con un 99 % de rendimiento (0,54 g) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,29-4,11 (m, 1H), 3,98 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,81 (s a, 1H), 3,60-3,45 (m, 2H), 3,25-3,01 (m, 5H), 1,47 (s, 9H); EM (ES+) m/z 326,9 (M + 1), 328,9 (M + 1).
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Slntesis de
4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperazina-1-car boxilato de ferc-butilo
imagen232
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 16 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo con
4-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(-2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperazina-1-car boxilato de ferc-butilo con un 89 % de rendimiento (0,28 g) en forma de un aceite incoloro: EM (ES+) m/z 751,8 (M + 1), 753,6 (M + 1).
Ejemplo 112 (Ejemplo de referencia)
Slntesis de 4-((1-(4-clorofenil)piperazin-2-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen233
Siguiendo el procedimiento que se describe en el EJEMPLO 44 y realizando variaciones no crlticas para reemplazar frans-4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperidina- 1-carboxilato de ferc-butilo con
4-(4-clorofenil)-3-((4-(N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)piperazina-1-car boxilato de ferc-butilo, se obtuvo
4-((1-(4-clorofenil)piperazin-2-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en forma de la correspondiente sal de acido trifluoroacetico con un 53 % de rendimiento (0,12 g) en forma de un solido de color blanquecino: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,01 (s a, 1H), 8,66 (s a, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 10,4, 6,6 Hz, 1 H), 7,29-7,21 (m, 3H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,54-4,46 (m, 1 H), 4,36 (dd, J = 9,5, 9,5 Hz, 1 H), 4,13 (dd, 1 H, J = 9,7, 4,8 Hz, 1 H), 3,60 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,47 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,40-3,06 (m, 4H); EM (ES+) m/z 501,7 (M + 1), 503,7 (M + 1).
Ensayos biologicos
Se conocen en la tecnica diversas tecnicas para someter a ensayo la actividad del compuesto de la invencion o para determinar su solubilidad en excipientes farmaceuticamente aceptables conocidos. Para que la invencion descrita en el presente documento se pueda comprender mas completamente, se establecen los siguientes ensayos biologicos. Se deberla entender que estos ejemplos son solamente para fines ilustrativos y no se deben interpretar como limitantes de la presente invencion en modo alguno.
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EJEMPLO BIOLOGICO 1
Ensayo electrofisiologico (Ensayo in vitro)
La electrofisiologia de fijacion de tension con pinzamiento permite la medicion directa y cuantificacion de bloque de canales de sodio abiertos por tension (de Nav), y permite la determinacion de la dependencia del tiempo y el tension del bloque que se ha interpretado como union diferencial con respecto a los estados en reposo, abierto, he inactivado del canal de sodio (Hille, B., Journal of General Physiology (1977), 69: 497-515).
Los siguientes estudios de electrofisiologia de fijacion de tension con pinzamiento se realizaron en compuestos de la invencion representativos usando celulas de rinon embrionario humano (HEK), transfectadas de forma permanente con un vector de expresion que contenia la codificacion de ADNc de longitud completa para la subunidad a del canal de sodio humano deseada, cultivadas en medio de cultivo que contenia FBS al 10 %, PSG al 1 %, y 0,5 mg/ml de G418 a 37 °C con CO2 al 5 %. Las celulas HEK usadas para los registros de electrofisiologia (EP) presentaban un indice de pasaje inferior a 40 para todos los estudios y se usaron en tres dias desde el momento de la siembra. Los ADNc de Nav1.7 y Nav1.5 (nM_002977 y AC137587; SCN5A, respectivamente) se expresaban de forma estable en celulas HEK-293. La subunidad (31 se coexpresaba solamente en la linea celular Nav1.7.
Las corrientes de sodio se midieron usando la tecnica de pinzamiento zonal en la configuracion de celula completa usando cualquiera de una fijacion de tension automatizada PatchXpress o de forma manual usando un amplificador Axopatch 200b (Axon Instruments) o el del Modelo 2400 (A-M systems). El protocolo de fijacion de tension manual fue el que sigue a continuation: las micropipetas de vidrio de borosilicato se pulieron al fuego hasta un diametro de la punta que proporciona una resistencia de 2-4 Mohms en las soluciones de trabajo. La pipeta se relleno con una solution formada por: NaCl 5 mM, CsCl 10 mM, CsF 120 mM, CaCl2 0,1 mM, MgCh 2 mM, HEPES 10 mM, EGTA 10 mM; y se ajusto a pH 7,2 con CsOH. La solucion externa tenia la siguiente composition: NaCl 140 mM, KCI 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCh 1 mM, HEPES 10 mM; y se ajusto a pH 7,4 con NaOH. En algunos estudios, el sodio externo se redujo mediante reemplazo equimolar con colina. La osmolaridad en las soluciones interna de CsF y externa de NaCl se ajusto a 300 mOsm/kg y 310 mOsm/kg con glucosa, respectivamente. Todos los registros se realizaron a temperatura ambiente en una camara de bano con un volumen de 150 pl. Las corrientes de sodio de control se midieron en DMSO al 0,5 %. Los controles y los compuestos representativos de la invencion se aplicaron a la camara de registro a traves de un sistema de perfusion de bano con 4 valvulas de constriction o 8 valvulas de constriction fabricado por ALA Scientific Instruments.
Las corrientes se registraron a una frecuencia de muestreo de 40 kHz, se filtraron a 5 Hz, y se almacenaron usando una interfaz analogica/digital Digidata-1322A con el software pClamp (Axon Instruments). Se aplico compensation de resistencia de (60-80 %). Las celulas se rechazaban si las corrientes presentaban un control de la tension inadecuado (de acuerdo con el criterio de la relation IV durante la activation en etapas). Toda la estadistica de este estudio se proporciona como media ± DT.
El potencial de la membrana se mantuvo en una tension en la que la inactivation del canal es completa (que era -60 mV tanto para Nav1.7 como para Nav1.5). A continuacion, el tension se distancia hasta un tension muy negativo (Vmantenimiento = -150 mV) durante 20 ms y a continuacion se aplica un pulso de ensayo para cuantificar el bloque del compuesto. La repolarizacion breve de 20 ms era lo suficientemente larga como para que los canales sin compuesto se recuperaran completamente a partir de la inactivacion rapida, pero los canales unidos al compuesto se recuperaban mas lentamente de modo que se pudo producir una recuperation insignificante durante este intervalo. El porcentaje de disminucion de la corriente de sodio despues del lavado y protection del compuesto se tomo como el porcentaje de bloque de canales de sodio.
Los compuestos representativos de la invencion, cuando se someten a ensayo en este modelo, demostraban afinidades para el estado inactivado de Nav1.7 y Nav1.5 como se establece a continuacion en la Tabla 1 y Tabla 2, respectivamente, en la que "A" se refiere a una CI50 inferior o igual a 100 nM,"B" se refiere a una CI50 superior a 100 nM e inferior o igual a 1 pM, "C" se refiere a una CI50 superior a 1 pM e inferior o igual a 10 pM y "D" se refiere a una CI50 superior a 10 pM. Los numeros del Ejemplo proporcionados en la Tabla 1 y Tabla 2 corresponden a los Ejemplos en el presente documento:
TABLA 1: Inhibition de Nav1.7
Ej. n.°
Nombre del compuesto Nav1.7 CI50(pM)
44
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A 0,0033
45
2,5-difluoro-4-((trans-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A 0,0068
46
2,5-difluoro-4-(((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida B 0,9282
47
2,5-difluoro-4-((3-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A 0,0507
48
4-((frans-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A 0,0026
49
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(pirimidin- 2-il)bencenosulfonamida A 0,0532
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2,5-difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(pirimidin- 2-il)bencenosulfonamida B 0,3229
51
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,3,4- tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida A 0,0844
52
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(3-metil- 1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida B 0,1943
54
4-((frans-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A 0,0499
56
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(5- metilisoxazol-3-il)bencenosulfonamida C 1,8899
57
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(5- metiltiazol-2-il)bencenosulfonamida B 0,1160
58
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A 0,0033
59
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-fluoro-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A 0,0086
60
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(pirimidin- 4-il)bencenosulfonamida A 0,0330
61
N-(5-clorotiazol-2-il)-4-(frans-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-3- il)metoxi)-2,5-difluorobencenosulfonamida A 0,0216
62
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(5-clorotiazol-2-il)- 2,5-difluorobencenosulfonamida A 0,0230
63
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(5- fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida A 0,0705
64
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(5- fluoropirimidin-2-il)bencenosulfonamida A 0,0764
65
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(piridazin- 3-il)bencenosulfonamida B 0,1708
66
4-((c/s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida B 0,2372
68
2,5-difluoro-4-((frans-2-(4-fluorofenil)ciclohexil)metoxi)-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida B 0,2797
69
frans-3-((4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5- difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo B 0,1640
70
2,2,2-trifluoroacetato de 4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro- W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A 0,0120
77
4-(((3R, 4S)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A 0,0011
78
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(4-metil- 1,2,4-tiadiazol-5(4H)-iliden)bencenosulfonamida 4,08 pM*
79
4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-metil- W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 7,88 pM*
80
4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-(2-fluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A 0,0937
81
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3,5-difluoro-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 2,32 pM*
82
2,5-difluoro-4-((trans-3-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)metoxi)-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A 0,0317
83
4-((trans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A 0,0381
84
4-(((3S,4R)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A 0,0588
85
4-(((3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro- N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A 0,0048
86
4-(((3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro- N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida B 0,3314
87
2,5-difluoro-4-((trans-4-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidin-3- il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A 0,0820
88
4-((trans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)- 2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida B 0,1297
89
trans-3-((4-(N-(5-clorotiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)- 4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-carboxamida B 0,4365
90
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-N- isopropilbencenosulfonamida >10 pM*
91
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-N-(1- cianociclopropil)bencenosulfonamida >10 pM*
92
4-((trans-4-(3,4-diclorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A 0,0008
93
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-N-(2,2,2- trifluoroetil)bencenosulfonamida >10 pM*
94
2,5-difluoro-4-((trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 0,132 pM*
95
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluorobencenosulfonamida >10 pM*
96
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N- isobutilbencenosulfonamida 4,90 pM*
97
4-((trans-4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro- N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida A 0,0009
98
trans-3-((4-((1 H-pi razol-1-il)sulfonil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4- fluorofenil)piperidina 7,22 pM*
99
N-((4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluorofenil)sulfonil)picolinamida > 10 pM*
100
2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-4-((trans-4-(p-tolil)piperidin-3- il)metoxi)bencenosulfonamida 0,393 pM*
101
2,5-difluoro-4-((trans-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3- il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 4,49 pM*
102
W-((4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluorofenil)sulfonil)acetamida > 10 pM*
103
W-((4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluorofenil)sulfonil)nicotinamida > 10 pM*
104
W-((4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluorofenil)sulfonil)benzamida > 10 pM*
105
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro- W-(isopropilcarbamoil)bencenosulfonamida > 10 pM*
106
2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-4-((trans-4-(2,4,5- trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)bencenosulfonamida 0,181 pM*
107
2,5-difluoro-4-((trans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)piperidin-3- il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 0,038 pM*
108
4-((trans-4-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 0,071 pM*
109
4-((2-(4-clorofenil)-5-oxociclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 0,244 pM*
110
4-(((trans-5S)-2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro- N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 0,426 pM*
111
4-(((trans-5R)-2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro- N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 2,044 pM*
112
4-((1-(4-clorofenil)piperazin-2-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida 0,326 pM*
* Los datos de flujo de NaV se incluyen cuando los datos de EP no estan disponibles
TABLA 2: Inhibition de Navi .5
Ej. n.°
Nombre del compuesto CI50 Nav1.5 (pM) CI50 Nav1.5 (pM)
44
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida D > 10
45
2,5-difluoro-4-((trans-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)be ncenosulfonamida D > 10
47
2,5-difluoro-4-((3-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida D > 10
58
4- ((trans -4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-N-(1,2,4-tiadiazol- 5- il)bencenosulfonamida D > 10
59
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosulfonamida D >10
61
N-(5-clorotiazol-2-il)-4-(trans-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)- 2,5-difluorobencenosulfonamida D >10
70
2,2,2-trifluoroacetato de 4-((trans-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro- N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida D > 10
77
4-(((3R, 4S)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida C 5,2286
78
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(4-metil- 1,2,4-tiadiazol-5(4H)-iliden)bencenosulfonamida NA
79
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-metil-N-(1,2,4-tiadiazol -5-il)bencenosulfonamida >10 mM*
80
4-((trans-4-(4-clorofenil)-1-(2-fluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro- N-(7,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida NA
81
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3,5-difluoro-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida NA
82
2,5-difluoro-4-((trans-3-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)metoxi)-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida NA
83
4-((trans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida NA
84
4-(((3S,4R)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida D > 10
85
4-(((3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro- W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida D > 10
86
4-(((3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro- W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida D > 10
87
2,5-difluoro-4-((trans-4-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida D > 10
88
4-((trans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida D >10
89
trans-3-((4-(W-(5-clorotiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)- 4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-carboxamida D >10
90
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano- W-isopropilbencenosulfonamida NA
91
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-W-(1- cianociclopropil)bencenosulfonamida NA
92
4-((trans-4-(3,4-diclorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida >10 mM*
93
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-W-(2,2,2- trifluoroetil)bencenosulfonamida NA
94
2,5-difluoro-4-((trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida >10 mM*
95
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluorobencenosulfonamida NA
96
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro- W-isobutilbencenosulfonamida 7,56 mM*
97
4-((trans-4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4- tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida >10 mM*
98
trans-3-((4-((1 H-pi razol-1-il)sulfonil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4- fluorofenil)piperidina 7,53 mM*
99
W-((4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluorofenil)sulfonil)picolinamida NA
100
2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-4-((trans-4-(p-tolil)piperidin-3- il)metoxi)bencenosulfonamida > 10 mM*
101
2,5-difluoro-4-((trans-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3- il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida NA
102
W-((4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluorofenil)sulfonil)acetamida NA
103
W-((4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluorofenil)sulfonil)nicotinamida NA
104
W-((4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5- difluorofenil)sulfonil)benzamida NA
105
4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro- W-(isopropilcarbamoil)bencenosulfonamida NA
106
2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-4-((trans-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3- il)metoxi)bencenosulfonamida > 10 mM*
107
2,5-difluoro-4-((trans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)piperidin-3- il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida > 10 mM*
108
4-((trans-4-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro- W-("1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida > 10 mM*
109
4- ((2-(4-clorofenil)-5-oxociclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol- 5- il)bencenosulfonamida > 10 mM*
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
110
4-(((frans-5S)-2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro- N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida >10 mM
111
4-(((frans-5R)-2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro- N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida > 10 mM*
112
4-((1-(4-clorofenil)piperazin-2-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5- il)bencenosulfonamida > 10 mM*
* Los datos de flujo de NaV se incluyen cuando los datos de EP no estan disponibles
EJEMPLO BIOLOGICO 2 Analgesia Inducida por Bloqueadores de canales de sodio Ensayo de Latencia de Coletazo de la Cola Inducido por Calor
En este ensayo, el efecto de la analgesia producido por la administration de un compuesto de la invention se puede observar a traves del coletazo de la cola inducido por calor en ratones. El ensayo incluye una fuente de calor que consiste en una lampara proyectora con un haz de luz enfocado y dirigido hacia un punto en la cola de un raton que se somete a ensayo. Las latencias del coletazo de la cola, que se evaluan antes del tratamiento con farmacos, y como respuesta a un estlmulo por calor nocivo, es decir, el tiempo de respuesta desde la aplicacion de calor radiante en la superficie dorsal de la cola hasta la aparicion de coletazo de la cola, se miden y se registran a los 40, 80, 120, y 160 minutos.
Para la primera parte de este estudio, 65 animales se someten a evaluation de latencia de coletazo de la cola en su valor inicial una vez al dla durante dos dlas consecutivos. Estos animales a continuation se asignan de forma aleatoria a uno de los 11 grupos de tratamiento diferentes incluyendo un control de vehlculos, un control de morfina, y 9 compuestos a 30 mg/Kg se administran por via intramuscular. Despues de la administracion de la dosis, los animales se controlan muy de cerca para signos de toxicidad incluyendo temblores o convulsiones, hiperactividad, respiration poco profunda, rapida o deprimida y ausencia de limpieza. El tiempo de incubation optimo para cada compuesto se determina a traves de analisis de regresion. La actividad analgesica de los compuestos de ensayo se expresa como un porcentaje del efecto posible maximo (% de MPE) y se calcula usando la siguiente formula:
Latencia despues del farmaco - Latencia antes del farmaco
% de MPE ----------------------------------------------------------------------------------------------- X 100 %
Tiempo de punto de corte (10 s) - Latencia antes del farmaco
en la que:
Latencia despues del farmaco = el tiempo de latencia para cada animal individual tomado antes de retirar la cola (coletazo) a partir de la fuente de calor despues de recibir el farmaco.
Latencia antes del farmaco = el tiempo de latencia para cada animal individual tomado antes de que en la cola de un coletazo a partir de la fuente de calor antes de recibir el farmaco.
Tiempo de punto de corte (10 s) = es la exposition maxima a la fuente de calor.
Dolor Agudo (Ensayo de Formalina)
El ensayo de formalina se usa como un modelo animal de dolor agudo. En el ensayo de formalina, los animales se habituan brevemente a la camara de ensayo de Plexiglas el dla antes del dla del experimento durante 20 minutos. En el dla del ensayo, los animales se inyectan de forma aleatoria con los artlculos de ensayo. A los 30 minutos despues de la administracion del farmaco, se inyectan 50 pl de formalina al 10 % por via subcutanea en la superficie plantar de la pata trasera izquierda de las ratas. La adquisicion de datos de video comienza inmediatamente despues de la administracion de formalina, para una duration de 90 minutos.
Las imagenes se capturan usando el software Actimetrix Limelight que almacena archivos en la extension *.llii, y despues los convierte en el codigo MPEG-4. Los videos se analizan a continuacion usando el software de analisis de comportamiento "The Observer 5.1", (Version 5.0, Noldus Information Technology, Wageningen, Paises Bajos). El analisis del video se realiza observando el comportamiento del animal y haciendo una puntuacion de cada uno de acuerdo con el tipo, y definiendo la duracion del comportamiento (Dubuisson y Dennis, 1977). Los comportamientos puntuados incluyen: (1) comportamiento normal, (2) sin poner peso en la pata, (3) elevation de la pata, (4) lamer/morder o aranar la pata. La elevacion, preferencia, o lamedura, mordedura y aranado excesivos de la pata inyectada indican una respuesta al dolor. La respuesta o la protection analgesica de los compuestos se indica si
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ambas patas estan en reposo en el suelo sin preferencia evidente, lamedura, mordedura o aranado excesivos de la pata inyectada.
El analisis de los datos del ensayo de formalina se realiza de acuerdo con dos factores: (1) Porcentaje Maximo de Efecto Inhibitorio Potencial (% de MPIE) y (2) puntuacion de dolor. Los % de MPIE se calculan mediante una serie de etapas, en las que la primera es sumar la duracion de los comportamientos no normales (comportamientos 1,2, 3) de cada animal. Un valor unico para el grupo de vehlculo se obtiene promediando todas las puntuaciones dentro del grupo de tratamiento con vehlculo. El siguiente calculo proporciona el valor de MPIE para cada animal:
MPIE (%) = 100 —[ (Valor del vehlculo de suma/promedio del tratamiento) X 100 % ]
La puntuacion del dolor se calcula a partir de una escala ponderada como se ha descrito anteriormente. La duracion del comportamiento se multiplica por el peso (clasificacion de la gravedad de la respuesta), y se divide entre la duracion total de la observacion para determinar una clasificacion del dolor para cada animal. El calculo se representa con la siguiente formula:
Clasificacion del dolor = [ 0(To) + 1(T1) + 2(T2) + 3{T3) ] / (To + T1 + T2 + T3 )
Dolor Inflamatorio Cronico Inducido por CFA
En este ensayo, la alodinia tactil se evalua con filamentos de von Frey calibrados. Despues de una semana completa de aclimatacion a la instalacion de vivero, 150 pl de la emulsion de "Adyuvante de Freund Completo" (CFA) (CFA suspendido en una emulsion de aceite/solucion salina (1:1) a una concentracion de 0,5 mg/ml) se inyecta por via subcutanea en la superficie plantar de la pata trasera izquierda de ratas con anestesia ligera con isoflurano. Se permite que los animales se recuperen de la anestesia y los valores iniciales de los umbrales nociceptivos termico y mecanico de todos los animales se evaluan una semana despues de la administracion de CFA. Todos los animales se aclimatan al equipo experimental durante 20 minutos el dla antes del comienzo del experimento. Los artlculos de ensayo y control se administran a los animales, y los umbrales nociceptivos se miden en puntos temporales definidos despues de la administracion del farmaco para determinar las respuestas analgesicas a cada uno de los seis tratamientos disponibles. Los puntos temporales usados se determinan previamente para mostrar el efecto analgesico mas elevado para cada compuesto de ensayo.
Los umbrales nociceptivos termicos de los animales se evaluan usando el ensayo de Hargreaves. Los animales se colocan en un recinto de Plexiglas colocado en la parte superior de una plataforma de vidrio elevada con unidades de calentamiento. La plataforma de vidrio se controla con termostato a una temperatura de aproximadamente 30 °C durante todos los experimentos de ensayo. Se permite que los animales se aclimaten durante 20 minutos despues de su colocacion en el recinto hasta que todo el comportamiento de exploracion cesa. El Modelo 226 del Medidor de Analgesia Estimulador Plantar/Cola (IITC, Woodland Hills, CA) se usa para aplicar un haz de calor radiante desde debajo de la plataforma de vidrio hasta la superficie plantar de las patas traseras. Durante todos los experimentos de ensayo, la intensidad inactiva y la intensidad activa de la fuente de calor se ajustan a 1 y 45 respectivamente, y un punto de corte de 20 segundos se usa para evitar dano en el tejido.
Los umbrales de respuesta de los animales a estlmulos tactiles se miden usando el Modelo 2290 de anestesiometro Electrovonfrey (IITC Life Science, Woodland Hills, CA) despues del ensayo de Hargreaves. Los animales se colocan en un recinto de Plexiglas elevado situado en una superficie de malla de alambre. Despues de 10 minutos de aclimatacion, los pelos de Von Frey se aplican perpendicularmente a la superficie plantar de ambas patas de los animales en un orden ascendente comenzando a partir del pelo de 0,1 g, con una fuerza suficiente para causar una ligera deformacion del pelo contra la pata. El ensayo continua hasta que se determina el pelo con la fuerza mas baja para inducir un rapido coletazo de la pata o cuando se alcanza la fuerza del punto de corte de aproximadamente 20 g. Esta fuerza del punto de corte se usa porque representa aproximadamente un 10 % del peso corporal de los animales y sirve para evitar la elevacion de toda la extremidad debido al uso de pelos mas rlgidos, que podrlan cambiar la naturaleza del estlmulo.
Modelos de Nocicepcion Postoperatorios
En este modelo, la hiperalgesia causada por una incision intraplanar en la pata se mide mediante aplicacion de un aumento de estlmulos tactiles a la pata hasta que el animal retira su pata de los estlmulos aplicados. Cuando los animales se anestesian con isofluorano al 3,5 %, que se administra a traves de un cono nasal, se realiza una incision longitudinal de 1 cm usando una cuchilla de bisturl de calibre 10 en la orientacion plantar de la pata trasera izquierda a traves de la piel y la fascia, comenzando a 0,5 cm desde el borde proximal del talon y se extiende hacia los dedos de la pata trasera. Despues de la incision, la piel se fija usando 2, suturas de seda esterilizada 3-0. El sitio con la lesion se cubre con Polysporin y Betadine. Los animales se devuelven a su jaula de alojamiento para su recuperacion durante la noche.
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Los umbrales de retirada de los animales a estlmuios tactiles para las patas tanto operadas (ipsilateral) como no operadas (contralateral) se pueden medir usando el Modelo 2290 de anestesiometro Electrovonfrey (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Los animales se colocan en un recinto de Plexiglas elevado situado en una superficie de malla de alambre. Despues de al menos 10 minutos de aclimatacion, los pelos de Von Frey se aplican perpendicularmente a la superficie plantar de ambas patas de los animales en un orden ascendente comenzando a partir del pelo de 10 g, con una fuerza suficiente para causar una ligera deformacion del pelo contra la pata. El ensayo continua hasta que se determina el pelo con la fuerza mas baja para inducir un rapido coletazo de la pata o cuando se alcanza la fuerza del punto de corte de aproximadamente 20 g. Esta fuerza del punto de corte se usa porque representa aproximadamente un 10 % del peso corporal de los animales y sirve para evitar la elevacion de toda la extremidad debido al uso de pelos mas rlgidos, que podrlan cambiar la naturaleza del estlmulo.
Modelo de dolor neuropatico; Lesion por opresion cronica
En resumen, se realiza una incision de aproximadamente 3 cm a traves de la piel y la fascia a nivel de la parte media del muslo de la pata trasera izquierda de los animales usando una cuchilla de bisturl n.° 10. El nervio ciatico izquierdo se expone mediante diseccion roma a traves del biceps femoral con cuidado para minimizar la hemorragia. Cuatro ligaduras sueltas se atan a lo largo del nervio ciatico usando suturas de seda esterilizadas no degradables 4-0 a intervalos de separacion de 1 a 2 mm. La tension de las ligaduras sueltas es lo suficientemente ajustada como para inducir una ligera opresion del nervio ciatico cuando se visualiza bajo un microscopio de diseccion con un aumento de 4 veces. En el animal con operacion simulada, el nervio ciatico izquierdo se expone sin manipulacion adicional. Una pomada antibacteriana se aplica directamente en la herida, y el musculo se cierra usando suturas esterilizadas. Se aplica Betadine en el musculo y sus alrededores, seguido de cierre de la piel con grapas quirurgicas.
Los umbrales de respuesta de los animales a estlmulos tactiles se miden usando el Modelo 2290 de anestesiometro Electrovonfrey (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Los animales se colocan en un recinto de Plexiglas elevado situado en una superficie de malla de alambre. Despues de 10 minutos de aclimatacion, los pelos de Von Frey se aplican perpendicularmente a la superficie plantar de ambas patas de los animales en un orden ascendente comenzando a partir del pelo de 0,1 g, con una fuerza suficiente para causar una ligera deformacion del pelo contra la pata. El ensayo continua hasta que se determina el pelo con la fuerza mas baja para inducir un rapido coletazo de la pata o cuando se alcanza la fuerza del punto de corte de aproximadamente 20 g. Esta fuerza del punto de corte se usa porque representa aproximadamente un 10 % del peso corporal de los animales y sirve para evitar la elevacion de toda la extremidad debido al uso de pelos mas rlgidos, que podrlan cambiar la naturaleza del estimulo.
Los umbrales nociceptivos termicos de los animales se evaluan usando el ensayo de Hargreaves. Despues de la medicion de los umbrales tactiles, los animales se colocan en un recinto de Plexiglas situado en la parte superior de una plataforma de vidrio elevada con unidades de calentamiento. La plataforma de vidrio se controla con termostato a una temperatura de aproximadamente 24 a 26 °C durante todos los experimentos de ensayo. Se permite que los animales se aclimaten durante 10 minutos despues de su colocacion en el recinto hasta que todo el comportamiento de exploracion cesa. El Modelo 226 del Medidor de Analgesia Estimulador Plantar/Cola (IITC, Woodland Hills, CA) se usa para aplicar un haz de calor radiante desde debajo de la plataforma de vidrio hasta la superficie plantar de las patas traseras. Durante todos los experimentos de ensayo, la intensidad inactiva y la intensidad activa de la fuente de calor se ajustan a 1 y 55 respectivamente, y se usa un punto de corte de 20 segundos para prevenir el dano en el tejido.
Modelo de dolor neuropatico: Ligacion del Nervio Espinal
El modelo de dolor neuropatico por ligacion del nervio espinal (SNL) se usa como un modelo animal (es decir, rata) de dolor neuropatico. En el ensayo de SNL, las raices lumbares de los nervios espinales L5 y L6 se ligan fuertemente para causar lesion en el nervio, que da como resultado el desarrollo de hiperalgesia mecanica, alodinia mecanica e hipersensibilidad termica. La cirugia se realiza dos semanas antes del dia del ensayo para que el estado de dolor se desarrolle completamente en los animales. Se usan varias variaciones de ligacion del nervioso espinal para caracterizar las propiedades analgesicas de un compuesto de la invencion.
(1) Ligacion del nervio espinal L5;
(2) Ligacion de los nervios espinales L5 y L6;
(3) Ligacion y transeccion del nervio espinal L5;
(4) Ligacion y transeccion de los nervios espinales L5 y L6; o
(5) Irritacion leve del nervio espinal L4 en combinacion con uno cualquiera de los anteriores (1)-(4).
Aunque los animales y anestesia bajo isoflurano al 3,5 % administrado a traves de un cono nasal, una incision longitudinal de aproximadamente 2,5 cm se realiza usando una cuchilla de bisturi de numero 10 en la piel justo en la parte lateral con respecto a la linea media dorsal, usando el nivel de las crestas iliacas posteriores como el punto medio de la incision. Despues de la incision, el isoflurano se vuelve ajustar a niveles de mantenimiento (1,5 % - 2,5 %). En la region media-sacra, una incision se realiza con la cuchilla del bisturi, deslizando la cuchilla a lo largo del lado de la columna vertebral (en el plano sagital) hasta que la cuchilla alcanza el sacro. Las puntas de las tijeras se introducen a traves de la incision y el musculo y ligamentos se retiran de la zona espinal para exponer 2-3 cm de la columna vertebral. El musculo y la fascia se retiran de las vertebras espinales para situar el punto en el que el nervio existe
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desde las vertebras. Un pequeno gancho de cristal se coloca de forma medial con respecto a los nervios espinales y los nervios espinales se elevan con suavidad desde los tejidos circundantes. Una vez que los nervios espinales se han aislado, una pequena longitud de hilo de seda esterilizado 6-0 no degradable se sutura dos veces alrededor de la bola en la punta del gancho de vidrio y se pasa de nuevo bajo el nervio. A continuacion, los nervios espinales se ligan firmemente atando un nudo, asegurandose de que el nervio sobresale por ambos lados de la ligadura. El procedimiento se puede repetir cuando sea necesario. En algunos animales, el nervio espinal L4 se puede frotar ligeramente (hasta 20 veces) con el pequeno gancho de vidrio para maximizar el desarrollo de dolor neuropatico. Una pomada antibacteriana se aplica directamente en la incision, y el musculo se cierra usando suturas esterilizadas. Se aplica Betadine en el musculo y sus alrededores, seguido de cierre de la piel con grapas quirurgicas o suturas de nailon 5-0 de monofilamento no absorbible esteril.
El efecto analgesico producido por la administracion topica de un compuesto de la invencion a los animales se puede observar a continuacion midiendo el umbral de retirada de la pata de los animales a estlmulos tactiles mecanicos. Estos se pueden medir usando cualquiera del procedimiento de alodinia mecanica o el procedimiento de hiperalgesia mecanica como se describe a continuacion. Despues del establecimiento de las mediciones apropiadas del valor inicial con cualquier metodo, la formulacion topica de un compuesto de la invencion se aplica en el tobillo y la pata ipsilaterales. A continuacion, los animales se colocan en tuneles de plastico durante l5 minutos para evitar que se chupen la zona tratada y retiren el compuesto. Los animales se colocan en el recinto acrllico durante 15 minutos antes de someter a ensayo la pata ipsilateral con cualquiera de los metodos que se describen a continuacion, y las respuestas se registran a las 0,5, 1,0 y 2,0 horas despues del tratamiento.
A. Metodo de alodinia mecanica
El umbral de dolor de los animales a la alodinia mecanica para animales tanto operados como de control se puede medir aproximadamente 14 dlas despues de la cirugla usando filamentos de von Frey calibrados de forma manual como sigue a continuacion. Los animales se colocan en un recinto de Plexiglas elevado situado en una superficie de malla de alambre. Se permite que los animales se aclimaten durante 20-30 minutos. Los pelos de Von Frey calibrados previamente se aplican de forma perpendicular a la superficie plantar de la pata ipsilateral de los animales comenzando a partir del pelo de 2,0 g, con una fuerza suficiente para causar una ligera deformacion del pelo contra la pata para establecer las mediciones del valor inicial. Los estlmulos se presentan de una manera consecutiva, ya sea en un orden ascendente o descendente hasta que se observa el primer cambio en la respuesta, tras lo cual se registran cuatro respuestas adicionales para un total de seis respuestas. Las seis respuestas medidas en gramos son introducen en una formula como se describe en Chaplan, S.R. et al., J. Neurosci. Methods, julio de 1994; 53 (1): 55-63, y se calcula un 50 % del umbral de retirada. Esto constituye el valor de la alodinia mecanica.
B. Metodo de hiperalgesia mecanica
Los umbrales de respuesta de los animales a estlmulos tactiles se midieron usando el Modelo 2290 de anestesiometro Electrovonfrey (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Los animales se colocaron en un recinto de Plexiglas elevado colocado en una superficie de malla de alambre. Despues de 15 minutos de aclimatacion en este recinto, un pelo de von Frey se aplico de forma perpendicular a la superficie plantar de las patas traseras ipsilaterales de los animales, con una fuerza suficiente, medida en gramos, para provocar una respuesta viva de la papa. La respuesta indicaba un umbral del estlmulo doloroso y constitula el criterio de valoracion de la eficacia. Los datos se expresaron como porcentaje de cambio a partir del umbral del valor inicial medido en gramos.
EJEMPLO BIOLOGICO 3
Ensayo In Vivo para el Tratamiento de Prurito
Los compuestos de la invencion se pueden evaluar para su actividad como agentes antiprurlticos mediante un ensayo in vivo usando modelos de roedor. Uno de lo establecido para provocar prurito de forma periferica es a traves de la inyeccion de serotonina en la zona de la espalda rostral (cuello) en ratas sin pelo. Antes de las inyecciones de serotonina (por ejemplo, 2 mg/ml, 50 pl), una dosis de un compuesto de la presente invencion se puede aplicar por via sistemica a traves de las vlas oral, intravenosa o intraperitoneal o por via topica a una zona circular con un diametro fijo (por ejemplo 18 mm). Despues de la dosificacion, las inyecciones de serotonina se administran en la zona de la dosificacion topica. Despues de la inyeccion de serotonina, el comportamiento del animal se controla mediante grabacion en video durante 20 min-1,5 h, y el numero de aranazos en este tiempo se compara con el de los animales tratados con vehiculo. Por lo tanto, la aplicacion de un compuesto de la presente invencion podria suprimir los aranazos inducidos por serotonina en ratas.
Aunque la invencion mencionada anteriormente se ha descrito con cierto detalle para facilitar su comprension, sera evidente que ciertos cambios y modificaciones se pueden poner en practica dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por consiguiente, las realizaciones descritas se deben considerar como ilustrativas y no limitantes, y la invencion no se debe limitar a dos detalles proporcionados en el presente documento, pero se puede modificar dentro del alcance y equivalentes de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (29)

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    en la que:
    k es 0, 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; A es -O- o -S-;
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    es arilo o N-heteroarilo;
    R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O)t (donde t es 0, 1 o 2);
    R2 es C(R9);
    R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4;
    R4 es H, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2; o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido;
    cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    o dos R7 cualesquiera en el mismo carbono pueden formar un oxo y los demas R7 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; o dos R7 cualesquiera en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, y los demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    R8 es un enlace directo o un hidrocarburo divalente lineal o ramificado opcionalmente sustituido, que consiste unicamente en carbono e hidrogeno, que no contiene ninguna insaturacion y que tiene de uno a doce atomos de carbono;
    cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y
    cada R11 es independientemente -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2);
    en forma de estereoisomeros, enantiomeros o tautomeros individuales del mismo o mezclas de los mismos; o en forma de sales farmaceuticamente aceptables o solvatos del mismo; o
    2,5-difluoro-4-((frans-3-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida, o una sal de la misma.
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    k es 0, 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; A es -O- o -S-;
    imagen3
    es arilo o N-heteroarilo;
    R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O)t (donde t es 0, 1 o 2);
    R2 es C(R9);
    R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4;
    R4 es alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2;
    o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido;
    cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    o dos R7 cualesquiera en el mismo carbono pueden formar un oxo y los demas R7 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2; o dos R7 cualesquiera en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, y los demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    R8 es un enlace directo o un hidrocarburo divalente lineal o ramificado opcionalmente sustituido, que consiste unicamente en carbono e hidrogeno, que no contiene ninguna insaturacion y que tiene de uno a doce atomos de carbono;
    cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y
    cada R11 es independientemente -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2).
  2. 3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 en el que:
    k es 0, 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
    A es -O- o -S-;
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    es arilo;
    R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O)t (donde t es 0, 1 o 2);
    R2 es C(R9);
    R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4;
    R4 es alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2;
    o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido;
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    cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    o dos R7 cualesquiera en el mismo carbono pueden formar un oxo y los demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    o dos R7 cualesquiera en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, y los demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    R8 es un enlace directo o un hidrocarburo divalente lineal o ramificado opcionalmente sustituido, que consiste unicamente en carbono e hidrogeno, que no contiene ninguna insaturacion y que tiene de uno a doce atomos de carbono;
    cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y
    cada R11 es independientemente -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2).
  3. 4. El compuesto de la reivindicacion 3, en el que:
    k es 0, 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
    A es -O-;
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    es arilo;
    R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O)t (donde t es 0, 1 o 2);
    R2 es C(R9);
    R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4;
    R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2;
    o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un ^-heterociclilo opcionalmente sustituido o W-heteroarilo opcionalmente sustituido;
    cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    o dos R7 cualesquiera en el mismo carbono pueden formar un oxo y los demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    o dos R7 cualesquiera en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, y los demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    R8 es un hidrocarburo divalente lineal o ramificado opcionalmente sustituido, que consiste unicamente en carbono e hidrogeno, que no contiene ninguna insaturacion y que tiene de uno a doce atomos de carbono; cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y
    cada R11 es independientemente -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2).
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    imagen6
    en la que:
    k es 0, 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; q es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
    R1 es -O-, -C(R9)2-, -N(R10)-, -N(R11)- o -S(O)t (donde t es 0, 1 o 2);
    R2 es C(R9);
    R3 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4;
    R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)N(R10)2 o -C(=NCN)N(R10)2;
    o R3 y R4, junto con el nitrogeno al que ambos estan unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido;
    cada R5 y cada R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    o dos R7 cualesquiera en el mismo carbono pueden formar un oxo y los demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    o dos R7 cualesquiera en diferentes carbonos pueden formar una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, y los demas R7, si estuvieran presentes, son independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo, -OR10, -N(R10)2, -N(R11)2, -S(O)tR10 (donde t es 0, 1 o 2), -C(O)OR10, -C(O)R10 o -C(O)N(R10)2;
    cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y
    cada R11 es independientemente -C(O)R10; -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -S(O)pR10 (donde p es 1 o 2) o -S(O)pN(R10)2 (donde p es 1 o 2).
  4. 6. El compuesto de la reivindicacion 5 en el que:
    k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2;
    R1 es -N(R10)-;
    R2 es C(R9);
    R3 es hidrogeno o aralquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un enlace directo a R4;
    R4 es un N-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;
    cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo;
    cada R6 es independientemente hidrogeno, halo, haloalquilo o ciano;
    cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo;
    cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo, haloalquilo o -OR10; y
    cada R10 es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
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  5. 7. El compuesto de la reivindicacion 6 en el que:
    k es 0, 1 o 2; m es 1; n es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2;
    R1 es -N(R10)-;
    R2 es C(R9);
    R3 es hidrogeno o un enlace directo a R4;
    R4 es W-heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre tiadiazolilo opcionalmente sustituido, tetrazolilo
    opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo
    opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido o piridazinilo opcionalmente sustituido;
    o R4 es 1,2,4-tiadiazol-5(4H)-ilideno opcionalmente sustituido;
    cada R5 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo;
    cada R6 es independientemente hidrogeno, halo o haloalquilo o ciano;
    cada R7 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo o haloalquilo;
    cada R9 es independientemente hidrogeno; y
    cada R10 es independientemente hidrogeno o alquilo.
  6. 8. El compuesto de la reivindicacion 1 seleccionado entre:
    4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
    4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(piridin-2-il)bencenosulfonamida;
    4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
    4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-fluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
    2,2,2-trifluoroacetato de 4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-
    il)bencenosulfonamida;
  7. 2.5- difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(5-metilisoxazol-3-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(5-clorotiazol-2-il)-2,5-difluorobencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(5-metiltiazol-2-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(5-fluoropiridin-2-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(pirimidin-4-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(5-fluoropirimidin-2-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(piridazin-3-il)bencenosulfonamida;
  8. 2.5- difluoro-4-(((3S,4R)-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((c/s-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
  9. 2.5- difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(pirimidin-2-il)bencenosulfonamida;
  10. 2.5- difluoro-4-((3-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; W-(5-clorotiazol-2-il)-4-(frans-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorobencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(piridin-2-il)bencenosulfonamida;
  11. 2.5- difluoro-4-((frans-4-fenilpiperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(((3R,4S)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(4-metil-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-iliden)- bencenosulfonamida;
    4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-metil-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-(2-fluoroetil)pi peridi n-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)- bencenosulfonamida;
    4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
  12. 2.5- difluoro-4-((frans-3-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)- bencenosulfonamida;
    4-(((3S,4R)-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
    4-(((3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
    4-(((3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
  13. 2.5- difluoro-4-((frans-4-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidin-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((frans-4-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)- bencenosulfonamida;
    frans-3-((4-(W-(5-clorotiazol-2-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-carboxamida;
    4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-W-isopropilbencenosulfonamida;
    4-((frans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-W-(1-cianociclopropil)bencenosulfonamida;
    5
    10
    15
    20
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    30
    35
    40
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    50
    55
    4-((trans-4-(3,4-diclorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
    4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-3-ciano-N-(2,2,2-trifluoroetil)bencenosulfonamida;
  14. 2.5- difluoro-4-((trans-4-(4-metoxifenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorobencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-isobutilbencenosulfonamida; 4-((trans-4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; trans-3-((4-((1 H-pi razol-1-il)sulfonil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)piperidina; N-((4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)picolinamida;
  15. 2.5- difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-4-((trans-4-(p-tolil)piperidin-3-il)metoxi)bencenosulfonamida;
  16. 2.5- difluoro-4-((trans-6-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; N-((4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)acetamida; N-((4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)nicotinamida; N-((4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)benzamida; 4-((trans-4-(4-clorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(isopropilcarbamoil)bencenosulfonamida;
  17. 2.5- difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-4-((trans-4-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)bencenosulfonamida;
  18. 2.5- difluoro-4-((trans-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)metoxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)- bencenosulfonamida;
    4-((trans-4-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)piperidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-
    bencenosulfonamida;
    4-((2-(4-clorofenil)-5-oxociclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(((trans-5S)-2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4-(((trans-5R)-2-(4-clorofenil)-5-hidroxiciclohexil)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; trans-3-((4-(N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)-2,5-difluorofenoxi)metil)-4-(4-clorofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo;
    4-((trans-1-bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
    4-((trans-4-(4-clorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-2,5-difluoro-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
  19. 2.5- difluoro-4-((trans-2-(4-fluorofenil)ciclohexil)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
  20. 2.5- difluoro-4-((trans-2-(4-fluorofenil)-5-metoxiciclohexil)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
  21. 2.5- difluoro-4-((trans-4-(4-fluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-il)metoxi)-W-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; y
  22. 2.5- difluoro-4-((trans-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)oxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida.
  23. 9. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que
    imagen7
    y R8 estan en la configuracion relativa trans.
  24. 10. El compuesto de la reivindicacion 5 que tiene la siguiente configuracion relativa trans:
    imagen8
    en la que k, m, n, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han descrito anteriormente en la reivindicacion 4.
  25. 11. Una composicion farmaceutica que comprende un excipiente farmaceuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en forma de un estereoisomero, un enantiomero o un tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  26. 12. Un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en forma de un estereoisomero, un enantiomero o un tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo para su uso en terapia medica.
  27. 13. Un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en forma de un estereoisomero, un enantiomero o un tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento profilactico o terapeutico de una enfermedad o una afeccion en un mamlfero seleccionada entre el grupo que consiste en dolor, depresion, enfermedades cardiovasculares,
    enfermedades respiratorias y enfermedades psiquiatricas.
  28. 14. Un compuesto para su uso en el tratamiento profilactico o terapeutico de una enfermedad o una afeccion en un mamlfero de la reivindicacion 13, en donde dichas enfermedad o afeccion se seleccionan entre el grupo que consiste
    5 en dolor neuropatico, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor por cancer, dolor por quimioterapia, dolor por traumatismo, dolor quirurgico, dolor postquirurgico, dolor por nacimiento, dolor por parto, vejiga neurogenica, colitis ulcerosa, dolor cronico, dolor persistente, dolor mediado perifericamente, dolor mediado centralmente, cefalea cronica, cefalea con migrana, cefalea sinusal, cefalea por tension, dolor del miembro fantasma, dolor dental, lesion de nervios perifericos y combinaciones de los mismos; o
    10 en donde dicha enfermedad o afeccion se seleccionan entre el grupo que consiste en dolor asociado a VIH, neuropatla inducida por tratamiento de VIH, neuralgia del trigemino, neuralgia postherpetica, eudinia, sensibilidad al calor, tosarcoidosis, slndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, dolor asociado a esclerosis multiple (EM), esclerosis lateral amiotrofica (ELA), neuropatla diabetica, neuropatla periferica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, distoma paroxlstica, slndromes de miastenia, miotonla, hipertermia maligna, fibrosis
    15 qulstica, pseudoaldosteronismo, rabdomiolisis, hipotiroidismo, depresion bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad relacionada con toxinas de los canales de sodio, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar, cancer, epilepsia, crisis convulsivas tonicas parciales y generales, slndrome de las piernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroproteccion en condiciones isquemicas causada por ictus o traumatismo neuronal, taquiarritmias, fibrilacion auricular y fibrilacion ventricular; o en donde dichas enfermedad o afeccion son prurito.
    20
  29. 15. Un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en forma de un estereoisomero, un enantiomero o un tautomero del mismo o mezclas de los mismos; o una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento o el alivio, pero no la prevention, del dolor.
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