ES2532357T3 - Derivados de sulfonamida como inhibidores de Nav1.7 para el tratamiento del dolor - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es O; Ar1 es (i) naftilo; o (ii) naftilo o fenilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con uno a tres Y; Y es F; Cl; CN; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; NR7R8; alquiloxi (C1-C8), opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R9; cicloalquiloxi (C3-C8); fenilo, opcionalmente sustituido 10 independientemente con uno a tres R10; Het1 o Het2; en la que cicloalquiloxi (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; R1 es alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres F; R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl o -OCH3; R5 es H, CN, F, Cl o R6; R6 es un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C6) y alquiloxi (C1-C6), en la que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a cinco F; R7 y R8 son independientemente H; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R11; cicloalquilo (C3-C8); o Het1 "unido a C"; en la que cicloalquilo (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; o R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo puenteado, saturado de 7 a 9 miembros; R9 es F; alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het1; o fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R6; R10 es F, Cl o R6; R11 es F; alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het1 "unido a C"; o fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R6; Het1 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo seleccionados entre -NR12- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C4)-alquileno (C0-C4) y cicloalquilo (C3-C8); Het2 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y R12 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), en la que alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het1 está "unido a N", está ausente.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de sulfonamida como inhibidores de Nav1.7 para el tratamiento del dolor

La invención se refiere a derivados de sulfonamida, a su uso en medicina, a composiciones que los contienen, a procedimientos para su preparación y a intermediarios usados en dichos procedimientos.

Los canales de sodio dependientes de voltaje se encuentran en todas las células excitables incluyendo los miocitos 5 del músculo y las neuronas del sistema nervioso central y periférico. En células neuronales, los canales de sodio son responsables principalmente de generar la elevación rápida del potencial de acción. De este modo, los canales de sodio son esenciales para la iniciación y propagación de señales eléctricas en el sistema nervioso. La función correcta y adecuada de los canales de sodio es por lo tanto necesaria para la función normal de la neurona. En consecuencia, se cree que la función aberrante del canal de sodio subyace a una serie de trastornos médicos 10 (véase Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002) para una revisión general de los trastornos hereditarios de los canales iónicos) incluyendo la epilepsia (Yogeeswari y col., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004)), arritmia (Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 99(9): 5755-6 (2002)) miotonía (Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000)), y dolor (Wood, JN y col., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)).

Actualmente existen al menos nueve miembros conocidos de la familia de las subunidades alfa de los canales de 15 sodio dependientes de voltaje (CSDV). Los nombres para esta familia incluyen SCNx, SCNAx, y Navx.x. La familia de CSDV se ha dividido filogenéticamente en dos subfamilias Nav1.x (todos menos SCN6A) y Nav2.x (SCN6A). La subfamilia de Nav1.x puede subdividirse funcionalmente en dos grupos, aquellos que son sensibles al bloqueo por tetrodotoxina (sensibles a TTX o a s-TTX) y aquellos que son resistentes al bloqueo por tetrodotoxina (resistentes a TTX o a r-TTX). 20

El CSDV Nav1.7 (PN1, CN9A) es sensible al bloqueo por tetrodotoxina y se expresa preferentemente en neuronas periféricas simpáticas y sensoriales. El gen SCN9A se ha clonado a partir de una serie de especies, incluyendo seres humanos, rata, y conejo y muestra -90 % de identidad de aminoácidos entre los genes de humano y de rata (Toledo-Aral y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 94(4): 1527-1532 (1997)).

Un número en aumento de pruebas sugiere que Nav1.7 puede jugar un papel clave en varios estados de dolor, 25 incluyendo dolor agudo, inflamatorio y/o neuropático. La deleción del gen SNC9A en neuronas nociceptivas de ratones condujo a una reducción en los umbrales de dolor mecánico y térmico y a la reducción o eliminación de respuestas inflamatorias dolorosas (Nassar y col., Proc Natl Acad Sci EE.UU., 101(34): 12706-11 (2004)). En seres humanos, se ha mostrado que la proteína Nav1.7 se acumula en neuromas, de manera particular en neuromas dolorosos (Kretschmer y col., Acta. Neurochir. (Viena), 144(8): 803-10 (2002)). Las mutaciones de ganancia de 30 función de Nav1.7, tanto familiares como esporádicas, se han relacionado con la eritermalgia primaria, una enfermedad caracterizada por dolor ardiente e inflamación de las extremidades (Yang y col., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004), y el trastorno de dolor paroxístico extremo (Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007)). En congruencia con esta observación está el informe de que los bloqueantes no selectivos de los canales de sodio lidocaína y mexiletina pueden proporcionar alivio sintomático en casos de eritermalgia familiar (Legroux-Crepel y 35 col., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433) y la carbamazepina es efectiva en la reducción del número y gravedad de ataques en la EDPE (Fertleman y col, Neuron.;52(5):767-74 (2006). Se encuentran evidencias adicionales del papel de Nav1.7 en las mutaciones de fenotipo de pérdida de función del gen SCN9A. Cox y colaboradores (Nature, 444(7121):894-8 (2006)) fueron los primeros en notificar una asociación entre las mutaciones de pérdida de función de SNC9A y la indiferencia congénita al dolor (ICD), un trastorno raro autosómico recesivo caracterizado por una 40 completa indiferencia o insensibilidad a estímulos dolorosos. Estudios posteriores han revelado una serie de distintas mutaciones que dan como resultado una pérdida de función del gen SCN9A y el fenotipo CIP (Goldberg y col, Clin Genet.;71(4): 311-9 (2007), Ahmad y col, Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007)).

Los inhibidores de Nav1.7 son por lo tanto potencialmente útiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos, particularmente dolor, incluyendo: dolor agudo; dolor crónico; dolor neuropático, dolor inflamatorio; dolor visceral; 45 dolor nociceptivo incluyendo dolor postquirúrgico; y tipos de dolor mixtos que implican a las vísceras, tracto gastrointestinal, estructuras craneales, sistema musculoesquelético, columna, sistema urogenital, sistema cardiovascular y SNC, incluyendo dolor del cáncer, dolor de espalda y orofacial.

Se conocen determinados inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje útiles en el tratamiento del dolor. Por lo tanto el documento WO-A- 2005/013914 desvela derivados de heteroarilamino sulfonilfenilo, el documento 50 WO-A-2008/118758 aril sulfonamidas y el documento WO- A-2009/012242 N-tiazolil bencenosulfonamidas.

Existe, sin embargo, una necesidad continua de proporcionar nuevos inhibidores de Nav1.7 que sean buenos candidatos a fármacos.

Preferentemente, los compuestos son inhibidores selectivos del canal Nav1.7. Es decir, los compuestos preferidos muestran una afinidad por el canal Nav1.7 sobre otros canales Nav. En particular, deben mostrar una afinidad por el 55 canal Nav1.7 que es mayor que su afinidad por los canales Nav1.5. De manera ventajosa, los compuestos deben mostrar poca o ninguna afinidad por el canal Nav1.5.

La selectividad por el canal Nav1.7 sobre el Nav1.5 puede conducir potencialmente a una o más mejoras en el perfil de efectos secundarios. Sin desear quedar ligados a ninguna teoría, se cree que dicha selectividad reduce cualquier efecto secundario cardiovascular que pueda asociarse con la afinidad por el canal Nav1.5. Preferentemente, los compuestos demuestran una selectividad de 10 veces, lo más preferentemente 30 veces, lo más preferentemente 100 veces, por el canal Nav1.7 cuando se compara con su selectividad por el canal Nav1.5 a la vez que mantienen 5 una buena potencia por el canal Nav1.7.

Además, los compuestos preferidos deben tener una o más de las siguientes propiedades: absorberse bien a través del tracto gastrointestinal; ser metabólicamente estables; tener un buen perfil metabólico, en particular con respecto a la toxicidad o alergenicidad de cualquier metabolito formado; o poseer propiedades farmacocinéticas favorables a la vez que aún retienen su perfil de actividad como inhibidores del canal Nav1.7. Estos deben ser no tóxicos y 10 demostrar pocos efectos secundarios. Los fármacos candidatos ideales deben existir en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada.

Actualmente se han descubierto nuevos inhibidores de Nav1.7 de sulfonamida.

En el presente documento se desvela un grupo del compuesto de fórmula (Divulgación I)

15

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

X es O, S, NH o CH2;

Ar1 es (i) naftilo; o (ii) naftilo o fenilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con uno a tres Y;

Y es F; Cl; CN; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; NR7R8; 20 alquiloxi (C1-C8), opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R9, o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquiloxi (C3-C8); fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R10; Het1 y Het2; en la que cicloalquiloxi (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10;

R1 es alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, si la valencia lo 25 permite, con uno a ocho F;

R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl o -OCH3;

R5 es H, CN, F, Cl o R6;

R6 es un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C6) y alquiloxi (C1-C6), en la que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; 30

R7 y R8 son independientemente H; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R11; cicloalquilo (C3-C8); o Het1 "unido a C"; en la que cicloalquilo (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; o

R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo puenteado, saturado de 7 a 9 miembros; 35

R9 es alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; Het1; o fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R6;

R10 es F, Cl o R6;

R11 es F; alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; Het1 "unido a C"; o fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R6; 40

Het1 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 9 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo seleccionados entre -NR12- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C4)-alquileno (C0-C4) y cicloalquilo (C3-C8);

Het2 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho 45 heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y

R12 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6), en la que alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; o, cuando Het1 está "unido a N", está ausente.

También se desvela en el presente documento subconjuntos (E) de este grupo, en los que por comodidad, E1 es idéntico al mismo. 50

E1 Un compuesto de fórmula (Divulgación I) como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

E2 Un compuesto de acuerdo con E1, en el que Ar1 es fenilo independientemente sustituido con uno a tres Y.

E3 Un compuesto de acuerdo con E1 o E2, en el que Ar1 es fenilo independientemente sustituido con uno o dos Y.

E4 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E3, en el que Ar1 es fenilo meta-sustituido con Y, para-sustituido con Y, o meta y para-sustituido con Y independiente. 5

E5 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E4, en el que Y es F; Cl; CN; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; alquiloxi (C1-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; o cicloalquiloxi (C3-C8).

E6 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E5, en el que Y es F; Cl; CN; alquilo (C1-C4), 10 opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C6) y/o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquilo (C3-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; alquiloxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres F; o cicloalquiloxi (C3-C6).

E7 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E6, en el que R1 es alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6).

E8 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E7, en el que R1 es alquilo (C1-C3) o cicloalquilo (C3-C4). 15

E9 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E8, en el que R1 es metilo o ciclopropilo.

E10 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E9, en el que R2, R3 y R4 son independientemente H, F o Cl.

E11 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E10, en el que R2, R3 y R4 son independientemente H o F.

E12 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E11, en el que R2 es F; y R3 y R4 son independientemente 20 H o F.

E13 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E12, en el que R5 es H; CN; F; Cl; alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; o alquiloxi (C1-C4), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F.

E14 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E13, en el que R5 es H, CN, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, -OCH3, 25 -OC2H5 o -OCF3.

E15 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E14, en el que R5 es F o Cl.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que 30

X es O;

Ar1 es (i) naftilo; o (ii) naftilo o fenilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con uno a tres Y;

Y es F; Cl; CN; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; NR7R8; alquiloxi (C1-C8), opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R9; cicloalquiloxi (C3-C8); fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R10; 35 Het1 o Het2; en la que cicloalquiloxi (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10;

R1 es alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres F;

R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl o -OCH3;

R5 es H, CN, F, Cl o R6; 40

R6 es un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C6) y alquiloxi (C1-C6), en la que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a cinco F;

R7 y R8 son independientemente H; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R11; cicloalquilo (C3-C8); o Het1 "unido a C"; en la que cicloalquilo (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; o 45

R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo puenteado, saturado de 7 a 9

miembros;

R9 es F; alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het1; o fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R6;

R10 es F, Cl o R6;

R11 es F; alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het1 "unido a C"; o fenilo, 5 opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R6;

Het1 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 9 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo seleccionados entre -NR12- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C4)-alquileno (C0-C4) y cicloalquilo (C3-C8); 10

Het2 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y

R12 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), en la que alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het1 está "unido a N", está ausente.

A continuación, se describen varias realizaciones adicionales (EM) de este primer aspecto de la invención, en las 15 que por comodidad, EM1 es igual al mismo.

EM1 Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

EM2 Un compuesto de acuerdo con EM1, en el que Ar1 es fenilo independientemente sustituido con uno a tres Y. 20

EM3 Un compuesto de acuerdo con EM1 o EM2, en el que Ar1 es fenilo independientemente sustituido con uno o dos Y.

EM4 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM3, en el que Ar1 es fenilo meta-sustituido con Y, para-sustituido con Y, o meta y para-sustituido con Y independiente.

EM5 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM4, en el que Y es F; Cl; CN; alquilo (C1-C8), 25 opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; alquiloxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres F; o cicloalquiloxi (C3-C8).

EM6 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM5, en el que Y es F; Cl; CN; alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C6) o uno a tres F; cicloalquilo (C3-C6), opcionalmente 30 sustituido con uno a tres F; alquiloxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres F; o cicloalquiloxi (C3-C6).

EM7 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM6, en el que R1 es alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6).

EM8 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM7, en el que R1 es alquilo (C1-C3) o cicloalquilo 35 (C3-C4).

EM9 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM8, en el que R1 es metilo o ciclopropilo.

EM10 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM9, en el que R2, R3 y R4 son independientemente H, F o Cl.

EM11 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM10, en el que R2, R3 y R4 son independientemente 40 H o F.

EM12 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM11, en el que R2 es F; y R3 y R4 son independientemente H o F.

EM13 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM12, en el que R5 es H; CN; F; Cl; alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con uno a tres F; o alquiloxi (C1-C4), opcionalmente sustituido con uno a tres F. 45

EM14 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM13, en el que R5 es H, CN, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, -OCH3, -OC2H5 o -OCF3,

EM15 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM14, en el que R5 es F o Cl.

Los grupos alquilo, alquileno y alcoxi, que contienen el número necesario de átomos de carbono, pueden estar sin ramificar o ramificados. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y 50 t-butilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Los ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno y

2,2-propileno.

Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

Halo se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

La expresión "unido a C" usada en las definiciones de fórmula (I) significa que el grupo en cuestión está unido a través de un carbono del anillo. La expresión "unido a N" usada en las definiciones de fórmula (I) significa que el 5 grupo en cuestión está unido a través de un nitrógeno del anillo.

Los ejemplos específicos de heteroarilo de 5 o 6 miembros usados en las definiciones de fórmula (I) incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazoílo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Excepto como se ha definido expresamente anteriormente, cuando dichos heteroarilos están sustituidos, el sustituyente puede situarse en un carbono del anillo (en todos los casos) o un nitrógeno del anillo con la valencia apropiada (si el 10 sustituyente está unido a través de un átomo de carbono).

Los ejemplos específicos de Het1 incluyen oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranoílo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, oxepanilo, oxazepanilo y diazepinilo.

En lo sucesivo en el presente documento, todas las referencias a compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) o sales, solvatos o complejos multi-componente farmacéuticamente aceptables de los mismos, o 15 solvatos o complejos multi-componente farmacéuticamente aceptables de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I), como se analiza en más detalle a continuación.

Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se forman sales de adición de ácidos adecuadas a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos 20 incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, 25 trifluoroacetato y xinofoato.

Se forman sales de bases adecuadas a partir de que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.

También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicálcicas. 30

El experto apreciará que las sales que se han mencionado anteriormente incluyen aquellas en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo d-lactato o I-lisina, o racémico, por ejemplo dl-tartrato o dl-arginina.

Para un revisión sobre las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante uno o más de 35 tres procedimientos:

(i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o base deseada;

(ii) eliminando un grupo protector inestable de ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) usando el ácido o base deseada; o

(iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra por reacción con un ácido o base apropiada o por 40 medio de una columna de intercambio iónico adecuada.

Las tres reacciones se realizan típicamente en solución. La sal resultante puede eliminarse por precipitación y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada.

Los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden existir tanto en forma no 45 solvatada como solvatada. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse de forma isotópica, por ejemplo D2O, d6-acetona 50 y d6-DMSO.

Un sistema de clasificación actualmente aceptado para los hidratos orgánicos es el que define hidratos de sitio aislado, de canal o coordinados con un ión metálico - véase Polymorphism in Pharmaceutical Solids de K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas de agua se aíslan a partir del contacto directo entre sí mediante la intervención de moléculas orgánicas. En los hidratos de canal, las moléculas de agua se encuentran en canales de estructura reticular donde están próximos a otras 5 moléculas de agua. En los hidratos coordinados con un ión metálico, las moléculas de agua están unidas al ión metálico.

Cuando el disolvente o el agua están unidos firmemente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua están unidos débilmente, como en los solvatos de canal y los compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y las 10 condiciones de secado. En tales casos, será la norma la no estequiometría.

Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos que varían de completamente amorfo a completamente cristalino. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de un orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede mostrar las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente dichos materiales no proporcionan patrones de difracción de rayos X 15 característicos y, aún mostrando las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Tras el calentamiento, se produce un cambio de propiedades de sólido a líquido que está caracterizado por un cambio de estado, típicamente de segundo orden ("transición vítrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna de orden regular a nivel molecular y proporciona un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Dichos materiales, cuando se calientan lo suficiente, también mostrarán las 20 propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido está caracterizado por un cambio de fase, típicamente de primer orden ("punto de fusión").

También se incluyen dentro del ámbito de la invención complejos multi-componente (distintos de sales y solvatos) de compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que el fármaco y al menos un componente distinto están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de 25 este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusión de fármaco-huésped) y co-cristales. Estos últimos se definen típicamente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que se unen entre sí a través de interacciones no covalentes, pero también podrían ser un complejo de una molécula neutra con una sal. Los co-cristales pueden prepararse por cristalización por fusión, por recristalización en disolventes, o moliendo físicamente los componentes juntos - véase Chem Commun, 17, 1889-1896, de O. Almarsson y M. J. Zaworotko (2004). Para 30 una revisión general de complejos multi-componente, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, de Haleblian (agosto de 1975).

Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a las condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino auténtico y el estado líquido auténtico (fusión o solución). El mesomorfismo que surge como resultado de un cambio 35 en la temperatura se describe como "termotrópico" y el resultante de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como "anfifílicos" y consisten en moléculas que poseen un grupo principal polar iónico (tal como -COO-Na+, -COO-K+ o -SO3-Na+) o no iónico (tal como -N-N+(CH3)3). Para más información, véase Crystals and the Polarizing Microscope de N. H. Hartshorne y A. Stuart, 4ª Edición (Edward Arnold, 1970). 40

También se desvelan profármacos de los compuestos de la invención. Por lo tanto, determinados derivados de los compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica en sí mismos pueden, cuando se administran dentro o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula (I) que tengan la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Dichos derivados se mencionan como "profármacos". Se puede encontrar información adicional del uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium 45 Series (T Higuchi y W Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press; 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).

Los profármacos pueden, por ejemplo, producirse reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en un compuesto de fórmula (I) con determinados restos conocidos para los expertos en la materia como "pro-restos" tal como se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985). 50

Los ejemplos de profármacos incluyen profármacos de fosfato, tales como profármacos de fosfato de dihidrógeno o dialquilo (por ejemplo, de di-terc-butilo). Pueden encontrarse ejemplos adicionales de grupos de reemplazamiento de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos en las referencias anteriormente mencionadas.

También se desvelan metabolitos de compuestos de fórmula (I), es decir, compuestos formados in vivo después de 55 la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos, en los que el compuesto de fórmula (I) contiene un resto fenilo (Ph), un derivado fenol de los mismos (-Ph > -PhOH);

Los compuestos de la invención que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos, pueden existir como dos o más estereoisómeros. Se incluyen dentro del ámbito de la invención todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención y mezclas de uno o más de los mismos.

Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) 5 usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alto rendimiento quiral (HPLC).

Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, una base o ácido, tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccional y uno o ambos de los diaestereoisómeros pueden 10 convertirse en el enantiómero o enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por un experto.

Los compuestos de la invención quirales (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% en volumen de isopropanol, típicamente del 2% al 20%, y del 0 al 5% en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al 15 0,1%. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.

Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica; véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, Nueva York, 1994.

El ámbito de la invención incluye todas las formas cristalinas de los compuestos de la invención, incluyendo 20 racematos y mezclas racémicas (conglomerados) de los mismos. Los conglomerados estereoisoméricos también pueden separarse mediante las técnicas convencionales que se acaban de describir anteriormente en el presente documento.

El ámbito de la invención incluye todos los compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables de la invención en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una 25 masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza.

Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123I y 125I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S. 30

Ciertos compuestos marcados con isótopos de la invención, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radioactivos de tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su fácil incorporación y medios preparados de detección. La sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por 35 ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de los requisitos de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios con tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato.

Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente mediante técnicas 40 convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado que se ha empleado previamente.

También se desvelan en el presente documento compuestos intermedios como se define en lo sucesivo en el presente documento, todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de sales 45 de los mismos como se define en lo sucesivo en el presente documento para los compuestos de fórmula (I).

Al preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, un experto en la técnica puede seleccionar de forma rutinaria la forma del intermedio que proporciona la mejora combinación de características para este fin. Dichas características incluyen el punto de fusión, la solubilidad, la procesabilidad y el rendimiento de la forma intermedia y la facilidad resultante con la que el producto puede purificarse en aislamiento. 50

Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga. En particular, los compuestos de la invención pueden prepararse mediante los procedimientos descritos por referencia a los Esquemas que se indican a continuación, o mediante los procedimientos específicos descritos en los Ejemplos, o mediante procedimientos similares a cualquiera de ellos.

55

El experto apreciará que las condiciones experimentales expuestas en los esquemas que se muestran a continuación son ilustrativas de las condiciones adecuadas para realizar las transformaciones mostradas, y que puede ser necesario o deseado variar las condiciones precisas empleadas para la preparación de compuestos de fórmula (I). Se apreciará adicionalmente que puede ser necesario o deseable realizar las transformaciones en un orden diferente al descrito en los esquemas, o modificar una o más de las transformaciones, para proporcionar el 5 compuesto deseado de la invención. Es libre elección de un experto en la técnica seleccionar de forma rutinaria la forma de los compuestos intermedios que proporcione la mejora combinación de características para este fin. Dichas características incluyen el punto de fusión, la solubilidad, la procesabilidad y el rendimiento de la forma intermedia y la facilidad resultante con la que el producto puede purificarse en aislamiento.

Además, el experto apreciará que puede ser necesario o deseable en cualquier fase de la síntesis de compuestos 10 de la invención proteger uno o más grupos sensibles, con el fin de impedir reacciones adversas no deseadas. En particular, puede ser necesario o deseable proteger los grupos amino o de ácido carboxílico. Los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de la invención pueden usarse de manera convencional. Véase, por ejemplo, los descritos en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora W Greene y Peter G M Wuts, tercera edición, (John Wiley y Sons, 1999), en particular los capítulos 7 ("Protection for the Amino Group") y 5 15 ("Protection for the Carboxyl Group"), que también describe procedimientos para la eliminación de dichos grupos.

En los siguientes procedimientos generales, X, R1, R2, R3, R4, R5 y Ar1 son como se han definido anteriormente para un compuesto de la fórmula (I) a menos que se indique otra cosa. Pg es un grupo protector ácido carboxílico adecuado, tal como terc-butilo, metilo, etilo o tolilo. Lg es un grupo saliente adecuado, tal como halo (por ejemplo, Br) o sulfonato (por ejemplo, mesilato, triflato o tosilato). M es un grupo de metal o boro opcionalmente 20 sustituido/ligado adecuado para reacciones de acoplamiento cruzado, tales como trialquilestannano, dihidroxiborano, dialcoxiborano o halocinc. E es un aldehído o nitrilo o Lg.

Cuando se dan relaciones de disolventes, las relaciones son por volumen.

El experto puede experimentar las etapas sintéticas que se describen a continuación en cualquier orden adecuado para llegar a los compuestos de fórmula (I). 25

De acuerdo con un primer procedimiento, los compuestos de fórmula (I), en la que X es O, S o NH, pueden prepararse mediante el procedimiento ilustrado en el Esquema 1.

Esquema 1

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la etapa de 30 procedimiento (v) por desplazamiento del éster con compuestos de fórmula (VI) y una base. Las condiciones adecuadas incluyen terc-butóxido potásico en THF a 60 ºC o NaH en THF a 70 ºC. Las condiciones preferidas comprenden DBU en acetonitrilo a 50 ºC.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden fabricarse a partir de compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la etapa de reacción (vi) mediante la activación del grupo de ácido con reactivos tales como cloruro de oxalilo, carbonil di-imidazol (CDI), un agente de acoplamiento peptídico basado en uronio o un reactivo de carbodiimida seguido de desplazamiento con una sulfonamida de fórmula (VI) en presencia de una base nucleófila, tal como 4-dimetilaminopiridina. Las condiciones preferidas comprenden N,N-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida y 4-5 dimetilaminopiridina en DCM o hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y N,N-diisopropiletilamina.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden fabricarse a partir de compuestos de fórmula (V) invirtiendo las etapas de procedimiento (iii) y (vi). Las condiciones preferidas para la etapa de procedimiento (iii) son como se han descrito previamente, para la etapa de procedimiento (vi) las condiciones preferidas comprenden carbonato potásico 10 en DMSO a 90 ºC o NaH en THF a 60 ºC.

Los compuestos de fórmula (III) pueden fabricarse a partir de compuestos de fórmula (IV) de acuerdo con la etapa de procedimiento (ii) mediante una reacción de sustitución nucleófila aromática (SNAr) usando compuestos de fórmula (VII) y una base. Las condiciones adecuadas incluyen carbonato potásico en DMF o DMSO, hidruro sódico en NMP o DMF, e hidróxido sódico o hidróxido potásico en 1,4-dioxano y agua o DMSO. Las condiciones preferidas 15 comprenden 2 equivalentes de carbonato potásico en DMSO de la temperatura ambiente a 120 ºC o terc-butóxido potásico en THF.

Los compuestos de fórmula (IV) pueden fabricarse a partir de compuestos de fórmula (V) de acuerdo con la etapa de procedimiento (i) usando la metodología de grupo protector a la que se ha hecho referencia anteriormente en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis". Cuando Pg es tolilo, las condiciones preferentes comprenden 20 cloruro de tionilo y para-cresol o carbonildiimidazol en acetato de etilo con para-cresol a 40 ºC. Cuando Pg es terc-butilo, las condiciones preferentes comprenden dicarbonato de di-terc-butilo y 4-dimetilaminopiridina en terc-butanol.

Los compuestos de fórmula (II) pueden fabricarse a partir de compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la etapa de procedimiento (iv) por hidrólisis del éster en condiciones básicas o ácidas. Las condiciones preferentes comprenden hidróxido sódico en una mezcla de MeOH y THF o hidróxido de litio en una mezcla de THF y agua o TFA en DCM a 25 temperatura ambiente.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (II) pueden fabricarse a partir de compuestos de fórmula (V) de acuerdo con la etapa de procedimiento (iii) mediante una reacción de sustitución nucleófila aromática (SNAr) usando compuestos de fórmula (VII) y una base como se ha descrito para la etapa de procedimiento (ii) a elevadas temperaturas. Las condiciones preferentes comprenden carbonato potásico en DMSO a 90 ºC. 30

De acuerdo con un segundo procedimiento, los compuestos de fórmula (II), en la que X es O, S o NH, también pueden prepararse mediante el procedimiento ilustrado en el Esquema 2

Esquema 2

Los compuestos de fórmula (II), en la que R5 es un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C6) y alquiloxi (C1-C6) y en 35 la que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VIII) de acuerdo con la etapa de procedimiento (vii) usando compuestos de fórmula (IX) en condiciones de acoplamiento cruzado de Negishi. Las condiciones típicas comprenden un cincato de dialquilo (C1-C6) en THF con bis(tributilfosfina)paladio (0) en THF a 0 ºC.

Los compuestos de fórmula (VIII) pueden fabricarse a partir de compuestos de fórmulas (X) y (VII) de acuerdo con la 40 etapa de procedimiento (ii) en las condiciones que se han descrito en la etapa (ii) del Esquema 1. Durante este procedimiento puede producirse la hidrólisis.

De acuerdo con un tercer procedimiento, los compuestos de fórmula (I), en la que X es O, S o NH, pueden prepararse mediante el procedimiento ilustrado en el Esquema 3.

45

Esquema 3

Cuando E es nitrilo, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XII) de acuerdo con la etapa de reacción (viii) por hidrólisis del nitrilo por procedimientos ácidos o básicos para dar la carboxamida primaria seguida de reacción con un cloruro de sulfonilo apropiado de fórmula (XI). Las condiciones 5 preferentes comprenden peróxido ácido y carbonato potásico en DMSO seguido de hexametildisilazida de litio en THF a 60 ºC.

Como alternativa, cuando E es nitrilo, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XII) de acuerdo con la etapa de reacción (iv) por hidrólisis del nitrilo mediante procedimientos ácidos o básicos para dar el ácido carboxílico seguida de desplazamiento con una sulfonamida de fórmula (VI) de acuerdo 10 con la etapa de procedimiento (vi) en las condiciones descritas para la etapa (vi) del Esquema 1.

Cuando E es aldehído, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XII) de acuerdo con la etapa de procedimiento (ix), una reacción de inserción de rodio oxidativa con compuestos de fórmula (VI). Las condiciones preferentes comprenden metano sulfonamida, bis(terc-butilcarboniloxi)yodobenceno y bis[rodio(ácido alfa, alfa,alfa', alfa'-tetrametil-1,3-bencenodipropriónico)] en acetato de isopropilo a 55 ºC. 15

Cuando E es Lg, tal como Br, I o triflato, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmulas (XII) y (VI) de acuerdo con la etapa de procedimiento (x), una reacción de carbonilación seguida de carboamidación. De manera conveniente, la reacción se realiza usando una fuente carbonilo, tal como molibdenohexacarbonilo o monóxido de carbono, un catalizador de paladio, tal como acetato de trans-bis(acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)bencil]diacetato de paladio (II), un ligando de fosfina, tal como tetrafluoroborato de 20 tri-terc-butilfosfonio, una base tal como trietilamina y a 50-150 ºC a presión o con irradiación de microondas durante 10 minutos a 24 horas en un disolvente tal como THF, NMP o 1,4-dioxano. Las condiciones preferentes comprenden molibdenohexacarbonilo, trans-bis(acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)bencil]dipaladio (II), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en 1,4-dioxano con irradiación de microondas a 140 ºC durante 15 minutos. 25

De acuerdo con un cuarto procedimiento, los compuestos de fórmula (I), en la que X es CH2, pueden prepararse mediante el procedimiento ilustrado en el Esquema 4.

Esquema 4

Los compuestos de fórmula (I) pueden fabricarse a partir de compuestos de fórmula (XIV) de acuerdo con la etapa 30 de procedimiento (xi) en reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con compuestos de fórmula (XV) y un catalizador adecuado. Las condiciones típicas comprenden tetraquis trifenil fosfina paladio y carbonato potásico en agua y THF a 65 ºC.

Los compuestos de fórmulas (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XI), (XIII), (XIV) y (XV) están disponibles en el mercado, se conocen a partir de la bibliografía, se preparan fácilmente mediante procedimientos bien conocidos por los expertos 35 en la técnica, o pueden fabricarse de acuerdo con las preparadas descritas en el presente documento.

Todos los nuevos procedimientos para preparar compuestos de fórmula (I), y los nuevos intermedios correspondientes empleados en dichos procedimientos, forman aspectos adicionales de la presente invención.

Los compuestos de la invención previstos para uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos o pueden existir en un continuo de estados sólidos que varían desde completamente amorfos a completamente cristalinos. Estos pueden obtenerse, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos, o películas 5 mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, criodesecado, secado por pulverización, o secado por evaporación. Puede usarse secado por microondas o radiofrecuencia para este fin.

Estos pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con otros uno o más fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). En general, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El 10 término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto (o compuestos) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la 15 invención junto con uno o más excipientes farmacéuticos aceptables.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la dispensación de compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia. Dichas composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 19ª edición (Mack Publishing Company, 1995). 20

Los modos adecuados de administración incluyen administración oral, parenteral, tópica, inhalada/intranasal, rectal/intravaginal, y ocular/aural.

Las formulaciones adecuadas para los modos de administración anteriormente mencionados pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. 25

Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar deglución, de tal forma que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual, mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente a través de la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas, tales como comprimidos, cápsulas que contienen particulados, líquidos, o polvos, pastillas para chupar (incluyendo rellenas de líquidos), 30 masticables, multi y nano particulados, geles, soluciones sólidas, liposomas, películas, óvulos, pulverizadores, formulaciones líquidas y parches bucales/mucoadhesivos.

Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o blandas y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o 35 agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de una bolsita.

Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, disgregación rápida tales como las que se describen en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, por Liang y Chen (2001). 40

Para las formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede suponer de un 1 % en peso a un 80 % en peso de la forma de dosificación, más típicamente, de un 5 % en peso a un 60 % en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato sódico de almidón, carboximetil celulosa de sodio, carboximetil celulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa 45 sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprenderá de un 1 % en peso a un 25 % en peso, preferentemente, de un 5 % en peso a un 20 % en peso de la forma de dosificación.

Los aglutinantes se usan generalmente para conferir cualidades cohesivas a una formulación en comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y 50 sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y dihidrato de fosfato de calcio dibásico.

Los comprimidos también pueden comprender de manera opcional agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato 55 de sodio y polisorbato 80, y emolientes, tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los

tensioactivos pueden comprender de un 0,2 % en peso a un 5 % en peso del comprimido, y los emolientes pueden comprender de un 0,2 % en peso a un 1 % en peso del comprimido.

Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato de sodio, y mezclas de estarato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes comprenden generalmente de un 0,25 % en peso a un 10 % en peso, preferentemente de un 0,5 % 5 en peso a un 3 % en peso del comprimido. Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores del sabor.

Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente un 80 % de fármaco, de aproximadamente un 10 % en peso a aproximadamente un 90 % en peso de aglutinante, de aproximadamente un 0 % en peso a aproximadamente un 85 % en peso de diluyente, de aproximadamente un 2 % en peso a aproximadamente un 10 % 10 en peso de disgregante, y de aproximadamente un 0,25 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso de lubricante. Las mezclas para comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas para comprimidos o porciones de mezclas pueden, como alternativa, granularse en mojado, seco o fundido, fundirse-congelarse o extruirse antes de formar los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; puede incluso encapsularse. La formulación 15 de comprimidos se discute en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Vol. 1, por H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).

Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas, tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas se encontrarán en "Pharmaceutical Technology 20 On-line", 25(2), 1-14, por Verma y col (2001). El uso de chicles para lograr la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, dentro del músculo, o dentro de un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y 25 subcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin agujas y técnicas de infusión.

Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes, tales como sales, hidratos de carbono y agentes tamponadores (preferentemente, a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de manera más adecuada como una solución no acuosa estéril o en forma 30 desecada para usarse en conjunción con un vehículo adecuado, tal como agua estéril libre de pirógenos.

La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, puede lograrse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales conocidas para los expertos en la materia.

La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la 35 solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para su administración como un depósito implantado proporcionando la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen endoprótesis recubiertas 40 de fármacos y microesferas de ácido poli(di-láctico-coglicólico) (PGLA).

Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica sobre la piel o mucosas, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos para espolvorear, apósitos, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen 45 alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, por Finnin y Morgan (Octubre de 1999).

Otros medios de administración tópica incluyen dispensación por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección mediante microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.). 50

Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como partículas de componentes mezclados, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) de un inhalador de polvo seco o como un pulverizador de aerosol de un contenedor a presión, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente, un atomizador que usa electrodinámica para producir una niebla fina), o un 55 nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.

El contenedor a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto (o compuestos) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del principio activo, un propulsor (o propulsores) como disolvente y opcionalmente un tensioactivo, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido oligoláctico. 5

Antes del uso en una formulación de polvo seco o en suspensión, el fármaco se microniza a un tamaño adecuado para la dispensación por inhalación (típicamente menos de 5 micrometros). Esto puede lograrse mediante cualquier procedimiento de triturado, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro en lecho fluido, procesamiento en fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenización a alta presión, o secado por pulverización. 10

Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), ampollas y cartuchos para su uso en un inhalador o un insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento, tal como I-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferentemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, 15 sacarosa y trehalosa.

Una formulación en solución para su uso en un atomizador usando electrodinámica para producir una fina niebla puede contener de 1 μg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de1 μl a 100 μl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen 20 glicerol y polietilenglicol.

Los aromas adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, pueden añadirse a aquellas formulaciones de la invención destinadas para la administración inhalada/intranasal.

En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la dosificación unitaria se determina mediante una válvula que administra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para 25 administrar una dosis medida o "bocanada" que contiene de 1 μg a 100 mg del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria general estará típicamente en el intervalo de 1 μg a 200 mg que pueden administrarse en una sola dosis o, más habitualmente, como dosis divididas a lo largo del día.

Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario, microbicida, anillo vaginal o enema. La manteca de cacao es una base para supositorios 30 tradicional, pero pueden usarse varias alternativas, según sea necesario.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo o en el oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en suero salino estéril isotónico con pH ajustado. Otras formulaciones para administración ocular o aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas absorbentes de gel, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas 35 particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como un ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacáridos, por ejemplo, goma de gelano, puede incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también pueden administrarse mediante iontoforesis. 40

Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de los mismos o polímeros que contienen polietilenglicol, a fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados.

Se ha descubierto que los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayor 45 parte de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente, o solubilizante. Para estos fines se usan de manera más común alfa, beta y gamma ciclodextrinas, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las Solicitudes Internacionales de Patente Nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. 50

Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 1 mg a 10 g, tal como de 10 mg a 1 g, por ejemplo, de 25 mg a 500 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración y de la eficacia. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de desde 50 mg a 100 mg. La dosis diaria total puede administrarse en una sola o en dosis divididas y puede, a discreción del médico, encontrarse fuera del intervalo típico proporcionado en el presente documento. 55 Estas dosificaciones están basadas en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico será fácilmente capaz de determinar las dosis para sujetos cuyo peso se encuentre fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos.

Como se indica anteriormente, los compuestos de la invención son útiles ya que muestran actividad farmacológica en animales, es decir, inhibición del canal Nav1.7. Más particularmente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos para los que está indicado un inhibidor de Nav1.7. Preferentemente, el animal es un mamífero, más preferentemente, un ser humano.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la invención para su uso como un 5 medicamento.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la invención para el tratamiento de un trastorno para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7. 10

Los trastornos para los que está indicado un inhibidor de Nav1.7 incluyen dolor, particularmente dolor neuropático, nociceptivo e inflamatorio.

El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para avisar del peligro de estímulos potencialmente lesivos del ambiente externo. El sistema opera a través de un conjunto específico de neuronas sensoriales primarias y se activa mediante estímulos nocivos por medio de mecanismos de transducción periférica 15 (véase Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 para una revisión). Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y son axones de un diámetro característicamente pequeño con bajas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad de los estímulos nocivos y por virtud de su proyección topográficamente organizada a la médula espinal, la localización del estímulo. Los nociceptores se encuentran en fibras nerviosas nociceptivas de las cuales hay dos tipos principales, fibras A-delta (mielinizadas) y fibras C (no 20 mielinizadas). La actividad generada por la entrada al nociceptor se transfiere, después de un procesamiento complejo en el asta dorsal, bien directamente o por medio de los núcleos de transmisión del tallo cerebral, al tálamo ventrobasal y después al córtex, donde se genera la sensación de dolor.

El dolor puede clasificarse de manera general como agudo o crónico. El dolor agudo comienza de repente y tiene una vida corta (generalmente doce semanas o menos). Se asocia normalmente con una causa específica, tal como 25 una lesión específica, y es normalmente agudo y grave. Es el tipo de dolor que puede suceder después de lesiones específicas como resultado de cirugía, trabajos dentales, un esguince o una torcedura. El dolor agudo no da como resultado generalmente una respuesta psicológica persistente. Por el contrario, el dolor crónico es dolor a largo plazo, que persiste típicamente durante más de tres meses y conduce a problemas psicológicos y emocionales significativos. Los ejemplos comunes de dolor crónico son dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética 30 dolorosa, neuralgia postherpética), síndrome del túnel carpiano, dolor de espalda, cefalea, dolor del cáncer, dolor artrítico y dolor crónico postquirúrgico.

Cuando sucede una lesión sustancial en un tejido corporal, por medio de una enfermedad o traumatismo, las características de la activación de nociceptores se alteran y hay una sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente, donde terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a una sensación de 35 dolor aumentada. En el dolor agudo, estos mecanismos pueden ser útiles para promover comportamientos protectores que pueden permitir que tengan lugar mejores procedimientos de reparación. La expectativa normal sería que la sensibilidad vuelva a la normalidad una vez que la lesión ha sanado. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la sensibilidad dura mucho más que el procedimiento de curación y se debe a menudo a una lesión en el sistema nervioso. Esta lesión normalmente conduce a anomalías en las fibras nerviosas sensoriales asociadas 40 con la mala adaptación y actividad aberrante (Woolf y Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).

El dolor clínico está presente cuando destacan el malestar y la sensibilidad anormal entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar varios síntomas de dolor. Dichos síntomas incluyen: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, ardiente o punzante; 2) respuestas exageradas de dolor a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia - Meyer y col., 45 1994, Textbook of Pain, 13-44). Aunque los pacientes que padecen varias formas de dolor agudo y crónico pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser distintos y pueden, por tanto, requerir distintas estrategias de tratamiento. Por lo tanto, el dolor también puede dividirse en una serie de distintos subtipos de acuerdo con las distintas fisiopatologías, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático.

El dolor nociceptivo se induce por la lesión de tejidos o mediante estímulos intensos con el potencial de causar 50 lesiones. Los aferentes de dolor se activan mediante la transducción de estímulos mediante nociceptores en el sitio de la lesión y activan neuronas en la médula espinal al nivel de su terminación. Este se transmite después de los tractos espinales hasta el cerebro donde se percibe el dolor (Meyer y col., 1994, Textbook of Pain, 13-44). La activación de nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinizadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones de dolor agudo y punzante, mientras que las fibras C no 55 mielinizadas transmiten a una velocidad menor y transmiten un dolor sordo o continuo. El dolor nociceptivo agudo de moderado a grave es una característica destacada de dolor de un traumatismo del sistema nervioso central, esguinces/torceduras, quemaduras, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor postoperatorio (dolor posterior a

cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor del cáncer y dolor de espalda. El dolor del cáncer puede ser dolor crónico, tal como dolor asociado a tumores (por ejemplo, dolor de huesos, cefalea, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con la terapia contra el cáncer (por ejemplo, síndrome de después de la quimioterapia, síndrome del dolor crónico postquirúrgico o síndrome de después de la radiación). El dolor del cáncer también puede suceder en respuesta a la quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. El dolor de 5 espalda puede deberse a discos intervertebrales herniados o rotos o a anomalías de las articulaciones de las carillas articulares lumbares, articulaciones sacroiliacas, músculos paraespinales o del ligamento longitudinal posterior. El dolor de espalda puede resolverse de manera natural, pero en algunos pacientes, donde dura más de 12 semanas, se convierte en una afección crónica que puede ser particularmente debilitante.

El dolor neuropático se define actualmente como dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el 10 sistema nervioso. El daño nervioso puede estar causado por traumatismo y por enfermedad y por lo tanto, la expresión "dolor neuropático" abarca muchos trastornos con diferentes etiologías. Estos incluyen, pero sin limitación, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, dolor de espalda, neuropatía del cáncer, neuropatía por VIH, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor central después del ictus y dolor asociado con el alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de 15 la médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia de vitaminas. El dolor neuropático es patológico, ya que no tiene un papel protector. Está normalmente presente bastante después de que la causa original se haya disipado, con una duración comúnmente de años, disminuyendo la calidad de vida del paciente de manera significativa (Woolf y Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Los síntomas del dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que son a menudo heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf y Decosterd, 20 1999, Pain Sup., 6, S141-S147; Woolf y Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Estos incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo, y dolor paroxístico o evocado anormal, tal como hiperalgesia (sensibilidad aumentada a estímulos nocivos) y alodinia (sensibilidad a estímulos normalmente inocuos).

El procedimiento inflamatorio es una serie compleja de sucesos bioquímicos y celulares, activados en respuesta a lesiones de tejidos o en presencia de sustancias extrañas, que dan como resultado inflamación y dolor (Levine y 25 Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más común. La enfermedad reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa común de discapacidad. La etiología exacta de la artritis reumatoide es desconocida, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes factores tanto genéticos como microbiológicos (Grennan y Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Se ha estimado que prácticamente 16 millones de americanos tienen 30 artrosis (OA) sintomática o enfermedad degenerativa de las articulaciones, la mayoría de los cuales tienen más de 60 años de edad, y se espera que aumente hasta 40 millones a medida que aumenta la edad de la población, haciendo que sea un problema de salud pública de enorme magnitud (Houge y Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy y col., 1994, Textbook of Pain, 387-395). La mayoría de pacientes con artrosis buscan atención médica debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto significativo en las funciones 35 psicosociales y físicas y se sabe que es la causa principal de discapacidad en la edad adulta. La espondilitis anquilosante es también una enfermedad reumática que causa artritis de la columna y articulaciones sacroiliacas. Varía desde episodios intermitentes de dolor de espalda que suceden a lo largo de la vida hasta una enfermedad crónica grave que ataca a la columna, articulaciones periféricas y otros órganos del cuerpo.

Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral que incluye el dolor asociado con enfermedad inflamatoria del 40 intestino (EII). El dolor visceral es dolor asociado con las vísceras, que incluye a los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen a los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado a las vísceras puede dividirse en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (GI) encontrados de manera común que causan dolor incluyen trastorno funcional del intestino (TFI) y enfermedad inflamatoria del intestino (EII). Estos trastornos GI incluyen una amplia variedad de estados de enfermedad que 45 actualmente se controlan solo de manera moderada, incluyendo, respecto al TFI, reflujo gastroesofágico, dispepsia, síndrome del intestino irritable (SII) y síndrome de dolor abdominal funcional (SDAF), y, respecto al EII, enfermedad de Chron, ileítis y colitis ulcerosa, todos los cuales producen de manera regular dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con dismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico.

Cabe destacar que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y por lo tanto, pueden clasificarse en más de un 50 área, por ejemplo, el dolor de espalda y del cáncer tienen componentes tanto nociceptivos como neuropáticos.

Otros tipos de dolor incluyen:

• dolor resultante de trastornos musculoesqueléticos, incluyendo mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías seronegativas (no reumáticas), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis y piomiositis;

• dolor cardíaco y vascular, incluyendo dolor causado por angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, 55 pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodoma e isquemia de músculos esqueléticos;

• dolor de cabeza, tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), cefaleas en racimo, cefalea de tipo tensional, cefalea mixta y cefalea asociada a trastornos vasculares;

• eritermalgia; y

• dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor ótico, síndrome de ardor bucal y dolor miofascial 60 temporomandibular.

Un inhibidor de Nav1.7 puede combinarse de manera útil con otro compuesto farmacológicamente activo, o con dos o más otros compuestos farmacológicamente activos, particularmente en el tratamiento del dolor. Dichas combinaciones ofrecen la posibilidad de ventajas significativas, incluyendo cumplimiento por parte del paciente, facilidad de dosificación y actividad sinérgica.

En las siguientes combinaciones el compuesto de la invención puede administrarse simultáneamente, 5 secuencialmente o por separado en combinación con el otro agente o los otros agentes terapéuticos.

Un inhibidor de Nav1.7 de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define anteriormente, puede administrarse en combinación con uno o más agentes seleccionados de:

• un modulador del canal Nav1.7 alternativo, tal como otro compuesto de la presente invención o un compuesto desvelado en el documento WO 2009/012242; 10

• un modulador del canal Nav1.7 alternativo, tal como un modulador de Nav1.3 (por ejemplo, como el desvelado en el documento WO2008/118758); o un modulador de Nav1.8 (por ejemplo, como el desvelado en el documento WO 2008/135826; más en particular N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida);

• un inhibidor de la señalización del factor de crecimiento nervioso, tal como: un agente que se une a NGF e inhibe 15 la actividad biológica de NGF y/o ruta o rutas aguas abajo mediadas por la señalización de NGF (por ejemplo, tanezumab), un antagonista de TrkA o un antagonista de p75;

• un compuesto que aumenta los niveles de endocannabioides, dicho compuesto con actividad inhibidora de la hidrolasa de amidas de ácidos grasos (FAAH), en particular los desvelados en el documento WO 2008/047229 (por ejemplo, N-piridazin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridina-2-il]oxi}bencilideno)piperideno-1-carboxamida); 20

• un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfán, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naxolona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina;

• un fármaco antiinflamatorio no esteroídeo (AINES), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolac, fembufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometracina, ketoprofeno, ketorolac, ácido 25 meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprocina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalacina, sulindac, tolmentina o zomepirac;

• un sedante barbitúrico, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental;

• una benzodiacepina que tenga una acción sedante, por ejemplo, clordiazepina, clorazepato, diazepam, 30 flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam;

• un antagonista de H1 que tenga una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometacina, clorofeniramina o clorciclizina;

• un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona o dicloralfenazona;

• un relajante del músculo esquelético, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, 35 metocarbamol u orfrenadina;

• un antagonista del receptor de NMDA, por ejemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) o su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex®, una formulación combinada de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexano o perzinfotel incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo, 40 ifenprodilo, traxoprodilo o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona;

• un alfa-adrenérgico, por ejemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinilo, o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina;

• un antidepresivo tricíclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina; 45

• un anticonvulsionante, por ejemplo carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato;

• un antagonista de taquiquinina (NK), particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK3, por ejemplo, (αR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1 R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-50 metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);

• un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratropio;

• un inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, o lumiracoxib; 55

• un analgésico de alquitrán de hulla, en particular paracetamol;

• un neuroléptico, tal como, droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, raclopride, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindora, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion® o sarizotán; 60

• un agonista (por ejemplo, resinferatoxina) o antagonista (por ejemplo, capsazepina) del receptor vainilloide;

• un beta-adrenérgico como propranolol;

• un anestésico local, tal como, mexiletina;

• un corticoesteroide, tal como, dexametasona;

• un agonista o antagonista del receptor 5-HT, particularmente un agonista de 5-HT1B/1D, tal como, eletriptán, sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán o rizatriptán;

• un antagonista del receptor 5-HT2A, tal como, R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidin-metanol (MDL-100907); 5

• un antagonista de 5-HT3, tal como, ondansetrón

• un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como, isponiclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina;

• Tramadol®;

• un inhibidor de PDEV, tal como, 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-10 pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenodi-oxifenil)-pirazino[2’,1’:6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 o tadalafilo), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin- 1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinilo)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-15 3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfonamida;

• un ligando alfa-2-delta, tal como, la gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (1α,3α,5α)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metol-heptanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-20 metil-heptanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanóico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-non-anóico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanóico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanóico y 25 ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanóico;

• antagonista de receptor metabotrópico de glutamato de subtipo 1 (mGluR1);

• un inhibidor de la recaptación de serotonina, tal como, la sertralina, el metabolito de sertralina demetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito de desmetil fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, 30 dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona;

• un inhibidor de la recaptación de la noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprion, el metabolito de bupropion hidroxibupropion, nomifensina y viloxazina (Vivalan®), especialmente un inhibidor selectivo de la recaptación de la noradrenalina, tal como, reboxetina, en particular la (S,S)-reboxetina; 35

• un inhibidor dual de la recaptación de serotonina-noradrenalina, tal como, venlafaxina, el metabolito de venlafaxina O-desmetil venlafaxina, clomipramina, el metabolito de clomipramina desmetil clomipramina, duloxetina, milnaciprán e imipramina;

• un inhibidor de la sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS), tal como, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, 40 ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenóico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridinacarbonitrilo; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5- tiozolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, o guanidinoetildisulfuro; 45

• un inhibidor de acetilcolinesterasa, tal como, donepezilo;

• un antagonista de la prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4) tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluoropfenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzóico;

• un inhibidor de la sintetasa microsomal de prostaglandina E de tipo 1 (mPGES-1); 50

• un antagonista de leucotrieno B4; tal como, ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-Carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO-4057) o DPC-11870,

• un inhibidor de la lipooxigenasa 5, tal como, zileutón, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1,4-benzoquinona (CV-6504). 55

También se incluyen dentro del ámbito de la presente invención, combinaciones de un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales que ralentizan la velocidad del metabolismo del compuesto de la invención, conduciendo de este modo a la exposición aumentada en pacientes. Aumentar la exposición de dicha manera se conoce como reforzar. Esto tiene el beneficio de aumentar la eficacia del compuesto de la invención o reducir la dosis requerida para alcanzar la misma eficacia que una dosis no reforzada. El metabolismo de los 60 compuestos de la invención incluye procedimientos oxidativos que se llevan a cabo mediante enzimas P450 (CYP450), particularmente CYP 3A4 y conjugación mediante UDP glucuronosil transferasas y enzimas sulfatantes. Por lo tanto, entre aquellos agentes que pueden usarse para aumentar la exposición de un paciente a un compuesto de la presente invención están los que pueden actuar como inhibidores de al menos una isoforma de las enzimas del citocromo P450 (CYP450). Las isoformas de CYP450 que pueden inhibirse de manera beneficiosa incluyen, pero sin 65

limitación, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Los agentes adecuados que pueden usarse para inhibir CYP 3A4 incluyen ritonavir, saquinavir, ketoconazol, N-(3,4-difluorobencil)-N-metil-2-{[(4-metoxipiridin-3-yl)amino]sulfonil}benzamida y N-(1-(2-(5-(4-fluorobencil)-3-(piridin-4-yl)-1H-pirazol-1-yl)acetil)piperidin-4-yl)metanosulfonamida.

Está dentro del ámbito de la invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales 5 contiene un compuesto de la invención, pueda combinarse de manera conveniente en la forma de un kit adecuado para la co-administración de las composiciones. Por lo tanto, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la invención, y medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un contenedor, botella dividida, o paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de dicho kit es el envase blíster familiar usado para el envasado de comprimidos, 10 cápsulas y similares. El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar distintas formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en distintos intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit típicamente comprende instrucciones para la administración y pueden proporcionarse con un así llamado recordatorio.

En otro aspecto la invención proporciona un producto farmacéutico (tal como en la forma de un kit) que comprende 15 un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un trastorno para el cual está indicado un inhibidor Nav1.7.

Se apreciará que todas las referencias en el presente documento al tratamiento incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. 20

En los Ejemplos y Preparaciones no limitantes que se describen más tarde en la descripción, y en los Esquemas que se han mencionado anteriormente, las siguientes abreviaturas, definiciones y procedimientos analíticos pueden referirse a:

AcOH es ácido acético,

Cs2CO3 es carbonato de cesio; 25

Cu(acac)2 es acetilacetonato de sobre (II);

CuI es yoduro de cobre (I);

Cu(OAc)2 es acetato de cobre (II);

DAD es detector de haz de diodos;

DCM es diclorometano; cloruro de metileno; 30

DIPEA es N-etildiisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina;

DMAP es 4-dimetilaminopiridina;

DMF es N,N-dimetilformamida;

DMSO es dimetilsulfóxido;

EDCI es clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; 35

EDTA es ácido etilendiaminatetraacético;

ELSD es detección evaporativa de dispersión de luz;

Et2O es éter dietílico;

EtOAc es acetato de etilo;

EtOH es etanol; 40

HCl es ácido clorhídrico;

IPA es isopropanol;

Ir2(OMe)2COD2 es bis(1,5-ciclooctadien)di--metoxidiiridio (I);

K2CO3 es carbonato potásico;

KHSO4 es sulfato ácido potásico; 45

KOAc es acetato potásico;

KOH es hidróxido potásico;

K3PO4 es fosfato potásico tribásico;

CLEM es cromatografía líquida-espectrometría de masas (Tr = tiempo de retención);

LiHMDS es hexametildisilazida de litio; 50

LiOH es hidróxido de litio;

MeOH es metanol;

MgSO4 es sulfato de magnesio;

NaH es hidruro sódico;

NaHCO3 es carbonato ácido sódico; 55

Na2CO3 es carbonato sódico;

NaHSO3 es bisulfato sódico;

NaHSO4 es sulfato ácido sódico;

NaOH es hidróxido sódico;

Na2SO4 es sulfato sódico; 60

NH4Cl es cloruro de amonio;

NMP es N-Metil-2-pirrolidona;

Pd/C es paladio sobre carbono;

Pd(PPh3)4 es paladio tetraquis;

Pd(dppf)2Cl2 es [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano;

THF es tetrahidrofurano;

THP es tetrahidropirano; 5

TLC es cromatografía de capa fina;

TMSCl es cloruro de trimetilsililo; y

WSCDI es clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.

Los espectros de resonancia magnética nuclear 1H (RMN) fueron en todos los casos coherentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos () se dan en partes por millón cambo debajo de 10 tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la designación de picos principales: por ejemplo s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Las siguientes abreviaturas se han usado para disolventes comunes: CDCl3, deuterocloroformo; d6-DMSO, deuterodimetilsulfóxido; y CD3OD, deuterometanol.

Los espectros de masas, EM (m/z), se registran usando ionización por electronebulización (IEN) o ionización química a presión atmosférica (IQPA). Cuando es relevante, los datos m/z proporcionados pueden incluir isótopos 15 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br y combinaciones de los mismos.

Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento Preparativa Automatizada (Auto-HPLC)

Ciertos compuestos de los Ejemplos y Preparaciones se purificaron usando Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento Preparativa Automatizada (HPLC). Las condiciones de HPLC de fase inversa eran en sistemas FractionLynx o en un sistema Trilution. 20

En el caso del sistema Fractionlynx, las muestras se sometieron disueltas en 1 ml de DMSO. Dependiendo de la naturaleza de los compuestos y los resultados de un análisis previo, la purificación se realizó en condiciones ácidas ("A-HPLC"), o básicas ("B-HPLC") a temperatura ambiente. La purificación por A-HPLC se realizó en una columna Sunfire Prep C18 OBD (19 x 100 mm, 5 m). La purificación por B-HPLC se realizó en una columna Xterra Prep MS C18 (19 x 100 mm, 5 m), ambas de Waters. Se usó un caudal de 18 ml/min con una fase móvil A: agua + 25 modificador al 0,1% (v/v) y B: acetonitrilo + modificador al 0,1% (v/v). Para las realizaciones ácidas, el modificador fue ácido fórmico, para la realización básica, el modificador fue dietilamina. Una bomba de CL binaria Waters 2525 suministró una fase móvil con una composición del 5% de B durante 1 min y después funcionó del 5% al 98% de B durante 6 min seguido de un mantenimiento de 2 min al 98% de B.

La detección se consiguió usando un detector de absorbancia de longitud de onda dual Waters 2487 ajustado a 225 30 nm seguido en serie de un detector Polymer Labs PL-ELS 2100 y un espectrómetro de masas MUX de 4 vías Waters ZQ 2000 en paralelo. El PL 2100 ELSD se ajustó a 30 ºC con 1,6 l/min de suministro de nitrógeno. El Waters ZQ MS se ajustó con los siguientes parámetros:

Tensión de cono EN+: 30 v

Capilaridad: 3,20 kv

Tensión de cono EN-: -30 v

Capilaridad: -3,00 kv

Gas de desolvatación: 600 l/h

Temp. fuente: 120 ºC

Intervalo de detección 150-900 Da

La recogida de la fracción se desencadenó tanto por EM como ELSD.

El análisis de control de calidad (QC) se realizó usando un procedimiento por CLEM. Las realizaciones ácidas se 35 realizaron en una columna Sunfire C18 (4,6 x 50 mm, 5 m), las realizaciones básicas se realizaron en una Xterra C18 (4,6 x 50 mm, 5 m), ambas de Waters. Se usó un caudal de 1,5 ml/min con fase móvil A: agua + modificador al 0,1% (v/v) y B: acetonitrilo + modificador al 0,1% (v/v). Para las realizaciones ácidas, el modificador fue ácido fórmico, para la realización básica el modificador fue amoniaco. Una bomba de CL binaria Waters 1525 funcionó con un gradiente de elución del 5% al 95% de B durante 3 min seguido de un 1 min de mantenimiento al 95% de B. La 40 detección se consiguió usando un detector Waters MUX UV 2488 ajustado a 225 nm seguido en serie de un detector Polymer Labs PL-ELS 2100 y un espectrómetro de masas MUX de 4 vías Waters ZQ 2000 en paralelo. El PL 2100 ELSD se ajustó a 30 ºC con 1,6 l/min de suministro de nitrógeno. El Waters ZQ MS se ajustó con los siguientes parámetros:

Tensión de cono EN+: 25 v

Capilaridad: 3,30 kv

Tensión de cono EN-: -30 v

Capilaridad: -2,50 kv

Gas de desolvatación: 800 Uhr

Temp. fuente: 150 ºC.

Intervalo de detección 160-900 Da

Cuando se usó el sistema de fase inversa Trilution (T-HPLC), las condiciones fueron como se indican a continuación:

Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en agua

Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo

Columna: Phenomenex C18 Luna 21,5 mm x 15 cm con 5 micrómetros de tamaño de partícula 5

Gradiente: 95-5% de A durante 15 min, 15 min de mantenimiento, 15 ml/min de caudal

UV: 200 nm-400 nm

Temperatura: Temperatura ambiente

Cromatografía Líquida-Espectrometría de Masas

A menos que se realice por Auto-HPLC (en las condiciones de A-HPLC o B-HPLC) como se acaba de describir 10 anteriormente, o como se expone específicamente en los Ejemplos y Preparaciones que se indican más adelante, las condiciones de CLEM se realizaron de acuerdo con una de las condiciones dadas a continuación (cuando se proporcionan las relaciones de disolventes, las relaciones son en volumen):

CLEM Ácida de 2 minutos

Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en agua 15

Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1% en metanol al 70%:isopropanol al 30%

Columna: C18 phase Phenomenex 20 x 4,0 mm con 3 micrómetros de tamaño de partículas

Gradiente: 98-10% de A durante 1,5 min, 0,3 min de mantenimiento, 0,2 de re-equilibrio, 2 ml/min de caudal

UV: 210 nm-450 nm DAD

Temperatura: 75 ºC 20

O

Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en agua

Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo

Columna: C18 phase Phenomenex 20 x 4,0 mm con 3 micrómetros de tamaño de partículas

Gradiente: 70-2% de A durante 1,5 min, 0,3 min de mantenimiento, 0,2 de re-equilibrio, 1,8 ml/min de caudal 25

UV: 210 nm-450 nm DAD

Temperatura: 75 ºC

CLEM Ácida de 4,5 minutos

Fase móvil A: ácido fórmico al 0,05% en agua

Fase móvil B: acetonitrilo 30

Columna: Phenomenex Gemini C18 45 x 45 mm con 5 micrómetros de tamaño de partículas

Gradiente: 80-50% de A durante 0,5 min, 50-2% de A durante 3 min, 1 min de mantenimiento, 0,2 min de re-equilibrio, 2,0 ml/min de caudal

UV: 220 nm-254 nm DAD

Temperatura: 40 ºC 35

CLEM Ácida de 8 minutos

Fase móvil A: ácido fórmico al 0,05% en agua

Fase móvil B: acetonitrilo

Columna: Phenomenex Gemini C18 45 x 45 mm con 5 micrómetros de tamaño de partículas

Gradiente: 80-50% de A durante 0,5 min, 50-2% de A durante 3 min, 4,5 min de mantenimiento, 0,2 min de re-40 equilibrio, 2,0 ml/min de caudal

UV: 220 nm-254 nm DAD

Temperatura: 40 ºC

CLEM Ácida de 6 minutos

Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en agua 45

Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo

Columna: C18 phase Waters Sunfire 50 x 4,6 mm con 5 micrómetros de tamaño de partículas

Gradiente: 95-5% de A durante 3 min, 1 min de mantenimiento, 2 min de re-equilibrio, 1,5 ml/min de caudal

UV: 210 nm-450 nm DAD

Temperatura: 50 ºC 50

CLEM Básica de 6 minutos

Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0,1% en agua

Fase móvil B: hidróxido de amonio al 0,1% en acetonitrilo

Columna: C18 phase Fortis 50 x 4,6 mm con 5 micrómetros de tamaño de partículas

Gradiente: 95-5% de A durante 3 min, 1 min de mantenimiento, 2 min de re-equilibrio, 1 ml/min de caudal 55

UV: 210 nm-450 nm DAD

Temperatura: 50 ºC

CLEM Ácida de 30 minutos

Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en agua

Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo 5

Columna: Phenomenex C18 phase Gemini 150 x 4,6 mm con 5 micrómetros de tamaño de partículas

Gradiente: 98-2% de A durante 18 min, 2 min de mantenimiento, 1 ml/min de caudal

UV: 210 nm-450 nm DAD

Temperatura: 50 ºC

CLEM Básica de 30 minutos 10

Fase móvil A: acetato amónico 10 mM en agua

Fase móvil B: acetato amónico 10 mM en metanol

Columna: Phenomenex Phenyl Hexyl 150 x 4,6 mm con 5 micrómetros de tamaño de partículas

Gradiente: 98-2% de A durante 18 min, 2 min de mantenimiento, 1 ml/min de caudal

UV: 210 nm-450 nm DAD 15

Temperatura: 50 ºC

Ejemplo 1

4-[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-N-(ciclopropilsulfonil)benzamida

Procedimiento A 20

A una solución de ácido 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]benzoico (Preparación 2, 509 mg, 1,6 mmol) en diclorometano se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (589 mg, 4,8 mmol) y 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (921 mg, 4,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió N,N-diisopropiletil amina (1,2 g, 9,3 mmol) seguido de ciclopropanosulfonamida (584 mg, 4,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la 25 adición de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución saturada acuosa de sulfato ácido potásico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20-100% en elución de heptano), para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (248 mg, 37%). 30

RMN 1H (CDCl3):  1,15 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,40 (d, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,90 (m, 2H), 8,90 (s, 1 H).

Tr de CLEM = 3,41 minutos EM m/z 420 [MH]+

Ejemplo 2

5-Cloro-4-(3,4-diclorofenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 35

Procedimiento B

En un matraz secado en estufa se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 22 mg, 0,53 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo. Se añadió lentamente metanosulfonamida (50 mg, 0,53 mmol) durante 1 minuto, y después la mezcla de reacción se calentó a temperatura 40 ambiente durante 30 minutos. Se añadió 5-cloro-4-(3,4-diclorofenoxi)-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación

3, 150 mg, 0,35 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó lentamente con agua enfriada con hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando un residuo de color amarillo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 10% en elución de acetato de etilo), para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (163 mg, 100%). 5

RMN 1H (CDCl3):  3,03 (s, 3H), 6,42 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,92 (s, 1 H).

Tr de CLEM = 4,21 minutos EM m/z 412 [MH]+

Ejemplo 3

4-(4-Cloro-2-etilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida

10

Procedimiento C

Se agitaron 4-cloro-2-etilfenol (Preparación 6, 104 mg, 0,66 mmol), 2,4,5-trifluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 7, 140 mg, 0,55 mmol) y carbonato potásico (228 mg, 1,66 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) a 90 ºC durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (Procedimiento Trilution), para dar el compuesto del título (35 mg, 16%). 15

RMN 1H (d6-DMSO):  1,10 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 6,90 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H).

Tr de CLEM = 4,03 minutos EM m/z 388 [M-H]-

Ejemplo 4

4-(3,4-Diclorofenoxi)3-etil-N-(metilsulfonil)benzamida 20

Procedimiento D

Se disolvieron ácido 4-(3,4-diclorofenoxi)-3-etilbenzoico (Preparación 9, 75 mg, 0,24 mmol), metanosulfonamida (91,7 mmol, 0,96 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio (110 mg, 0,29 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,2 mmol) y la mezcla de 25 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió una solución acuosa 1 M de cloruro ácido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se concentró al vacío. El residuo se purificó inicialmente por cromatografía en columna de fase inversa (Procedimiento Trilution) seguido de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%-100% en heptano), para dar el compuesto del título (15 mg, 16%). 30

RMN 1H (CDCl3):  1,23 (m, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 6,92 (m, 2H), 7,09 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,80 (m, 1H).

Tr de CLEM = 3,63 minutos EM m/z 388 [MH]+, 386 [M-H]-

Ejemplo 5

5-cloro-4-(3-etoxifenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida

A una solución de 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de metilo (25,9 mg, 0,125 mmol) y 3-etoxifenol (17,3 mg, 0,125 mmol) en dimetil formamida (0,5 ml) se le añadió carbonato de cesio (82 mg, 0,25 mmol), la mezcla se agitó a 120 5 ºC durante 16 horas, se filtró y se evaporó al vacío. Se añadió agua (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en THF (0,7 ml) y a esta solución se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio (0,7 ml) y la mezcla se agitó a 30 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, se añadió una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (0,7 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 ml). Las fases orgánicas combinadas 10 se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. A este residuo se le añadieron metanosulfonamida (28,6 mg, 0,300 mmol) y una solución de 4-dimetilaminopiridina (24,4 mg, 0,200 mmol) y EDCI (38,3 mg, 0,200 mmol) en diclorometano (1 ml), la solución se agitó a 30 ºC durante 16 horas y se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó en una columna HPLC (Sepax BR-C18 100 x 21,2 mm x 5 m, gradiente de acetonitrilo-agua (ácido trifluoroacético al 0,1%), produciendo 6,2 mg (16 mol) 5-cloro-4-(3-etoxifenoxi)-2-fluoro-N-15 (metilsulfonil)benzamida.

EM m/z = 388 [MH]+ Tr de CLEM = 3,220 minutos

Columna Welch XB-C18

2,1 x 50 mm 5m

Temperatura

50 ºC

Fase Móvil A

ácido trifluoroacético al 0,0375% en agua

Fase Móvil B

ácido trifluoroacético al 0,01875% en acetonitrilo

Gradiente - Inicial

10% de B

Tiempo 0,00 min

10% de B

Tiempo 0,50 min

10% de B

Tiempo 4,00 min

100% de B

Tiempo 4,30 min

10% de B

Tiempo 4,70 min

10% de B

Caudal

0,8 ml/min

Volumen de inyección

2 l

Agilent 1200 HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSD

Modo de Ionización

API-ES

Polaridad

Positivo

Ejemplo 6

3-cloro-N-(metilsulfonil)-4-(2-naftiloxi)benzamida

Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 5 usando 3-cloro-4-fluorobenzoato de metilo (23,6 mg, 0,125 5 mmol) y 18,0 mg (0,125 mmol) de 2-naftol (18,0 mg, 0,125 mmol), se purificó en una columna HPLC (Grace Vydac C18 200 x 20 mm x 5 m, gradiente de acetonitrilo-agua (ácido trifluoroacético al 0,1%)), produciendo 6,01 mg (16,0 mol) del compuesto del título.

EM m/z = 376 [MH]+ Tr de CLEM = 2,794 minutos

Columna Welch XB-C18

2,1 x 50 mm 5 m

Temperatura

50 ºC

Fase Móvil A

TFA al 0,0375% en agua

Fase Móvil B

TFA al 0,01875% en acetonitrilo

Gradiente - Inicial

25% de B

Tiempo 0,00 min

25% de B

Tiempo 0,50 min

25% de B

Tiempo 3,50 min

100% de B

Tiempo 4,00 min

25% de B

Tiempo 4,70 min

25% de B

Caudal 0,8

ml/min

Volumen de inyección

2 l

Agilent 1200 HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSD

Modo de Ionización

API-ES

Polaridad

Positivo

10

Ejemplo 7

5-cloro-4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida

Procedimiento E

A una solución de metanosulfonamida (27 mg, 0,283 mmol) en tetrahidrofurano (1,7 ml) se le añadió terc-butóxido potásico y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos. Después, se añadió 5-cloro-4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 167, 106 mg, 0,223 mmol) y la reacción se calentó a 55 ºC durante 18 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido cítrico al 10% 5 (ac.) (2 ml) y acetato de etilo (4 ml). Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera (2 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando un sólido de color blanco que se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 80:20 de acetato de etilo:heptano seguido de HPLC preparativa para dar el compuesto del título.

RMN 1H (CDCl3):  3,43 (s, 3H), 6,70 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 8,25 (m, 1 H). 10

Tr de CLEM = 3,68 minutos EM m/z 462 [MH]+

El compuesto del Ejemplo 7 también puede prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento:

Se disolvieron ácido 5-cloro-4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluorobenzoico (Preparación 162, 29,6 g, 0,0769 mol) y metanosulfonamida (13,5 g, 0,142 mol) en tetrahidrofurano (150 ml). Después, se añadieron N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (41 ml, 0,230 mol) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano en 15 acetato de etilo (120 ml, 0,230 mol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la solución se concentró al vacío y el residuo se suspendió en agua (150 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 150 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, dando un sólido de color beige. El sólido se recogió en isopropanol (100 ml), se calentó a 50 ºC y se agitó 20 hasta que todo el compuesto estuvo en la solución. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido obtenido se recogió por filtración. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color amarillo pálido (22,30 g, 63%).

Tr de CL = 6,674 minutos

RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  3,46 (s, 3H), 6,72 (d, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 25 8,69 (s a, 1 H)

Ejemplo 8

4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-2-fluoro-5-metil-N-(metilsulfonil)benzamida

Procedimiento F 30

A una solución de 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-2-fluoro-5-metilbenzaldehído (Preparación 14, 98 mg, 0,304 mmol) en acetato de iso-propilo (2,5 ml) se le añadieron metanosulfonamida (29 mg, 0,304 mmol) y bis(terc-butilcarboniloxi)yodobenceno (124 mg, 0,304 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos antes de la adición de bis[rodio(ácido alfa, alfa, alfa', alfa'-tetrametil-1,3-bencenodipropiónico)] (12 mg, 0,015 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con 35 agua (2 x 40 ml) y salmuera (40 ml) antes de secarse sobre sulfato de magnesio y concentrarse al vacío, proporcionando un aceite en bruto. Este se purificó usando cromatografía en columna de fase inversa eluyendo con 5:95 a 100:0 de acetonitrilo:agua (más ácido fórmico acuoso al 0,1%) seguido de la recristalización del residuo en una mezcla 1:3 de terc-butilmetiléter:Heptano, para dar 33 mg del compuesto del título (26%).

RMN 1H (CDCl3):  2,35 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 6,50 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 40 8,70 (s a, 1H).

Tr de CLEM = 3,45 minutos EM m/z 426 [MH]+

Ejemplo 9

5-cloro-4-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida

A 3-cloro-4-(trifluorometil)fenol (Preparación 16, 110 mg, 0,56 mmol) y 5-cloro-2,4-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 13, 150 mg, 0,56 mmol) disueltos en dimetilsulfóxido (5 ml) se les añadió carbonato potásico (232 mg, 5 1,68 mmol) y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se vertió en cloruro de amonio (ac.), se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), se lavó con agua (3 x 20 ml) y se secó (MgSO4). La purificación del producto en bruto por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 80% en heptano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (12,2 mg, 4,9%).

Tr de CLEM =2,87 minutos EM m/z 446 [MH]+ 10

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,30 (s, 3H), 6,58 (m, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 7,58 (m, 1H), 7,93 (m, 1 H).

Ejemplo 10

4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida

Procedimiento G 15

A una solución de 4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metoxibenzamida (Preparación 17, 140 mg, 0,448 mmol) en THF (10 ml) se le añadió LiHMDS (solución 1 M en THF, 0,898 ml, 0,898 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió cloruro de metanosulfonilo (103 mg, 0,896 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se repartió entre HCl 1 N (ac.) y acetato de etilo, la fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío antes de la purificación usando cromatografía en columna de fase 20 inversa usando el sistema Trilution, para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco 94 mg, 54%.

RMN 1H (d6-DMSO):  3,39 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,92 (m, 1 H), 7,10 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,75 (m, 1 H), 12,15 (s a, 1 H).

Tr de CLEM =3,33 minutos EM m/z 390 [MH]+ 25

Ejemplo 11

5-cloro-4-[4-cloro-2-(difluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida

A una solución de I 5-cloro-4-[4-cloro-2-(difluorometoxi)fenoxi]-2-fluorobenzoato de etilo (Preparación 131, 0,070 g, 0,000177 mol) en tetrahidrofurano (2,50 ml) y agua (2,50 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,050 g, 0,00209 mol). 30 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (10,0 ml) y se lavó con una solución saturada acuosa de salmuera (10,0 ml). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se recogió en diclorometano (5,0 ml) y se añadieron clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (0,051 g, 0,000266 mol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,049 g, 0,000401) y metanosulfonamida (0,026 g, 0,000273 mol) y la mezcla se 35

agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se diluyó en diclorometano (10,0 ml) y se lavó dos veces con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 M, 15,0 ml). El sistema bifásico se pasó a través de un cartucho de separación para recoger la fase orgánica, que después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100% en heptano, 4 g. Después, el compuesto obtenido se trituró en terc-butil metil éter, para dar el compuesto 5 del título en forma de un sólido de color rosa pálido (0,020 g, rendimiento del 25%).

RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,20 (s, 3H), 6,90 (m, 1 H), 7,15-7,40 (t, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 12,20-12,40 (s a, 1 H).

Tr de CLEM = 1,92 minutos EM m/z 444 [MH]+

Ejemplo 12 10

4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-3,6-difluoro-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida

A una solución de 3,4,6-trifluoro-2-metoxibenzaldehído (Preparación 29, 0,118 g, 0,000280 mol) y carbonato potásico (0,097 g, 0,000702 mol) en dimetilsulfóxido (3,5 ml) se le añadió en porciones 4-cloro-3-(trifluorometil)fenol (0,0565 g, 0,000287 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno 15 durante 1 hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo (15,0 ml) y se lavó dos veces con agua (10,0 ml). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de iso-propilo (3,0 ml) y se añadieron metanosulfonamida (0,0226 g, 0,000238 mol) y bis(terc-butilcarboniloxi)yodobenceno (0,145 g, 0,000375 mol). La mezcla se agitó durante 5 minutos antes de la adición de bis[rodio(ácido alfa, alfa, alfa', alfa'-tetrametil-1,3-bencenodipropiónico)] (0,005 g, 0,00007 mol). La reacción se agitó 20 a 55 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El disolvente se concentró al vacío, proporcionando un aceite en bruto, que se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-50% en heptanos para formar un sólido. Éste se trituró adicionalmente en heptano:acetona (mezcla 9:1, 10,0 ml), para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja pálido (0,025 g, 19%).

RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  3,42 (s, 3H), 4,14 (d, 3H), 6,48-6,52 (m, 1H), 7,16-7,19 (m, 1H), 7,40-7,41 (m, 1H), 25 7,54-7,56 (m, 1H), 8,89 (s, 1H)

Tr de CLEM = 1,60 minutos EM m/z 460 [MH]+

Ejemplo 13

4-[3-cloro-4-(difluorometoxi)fenoxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida

30

Procedimiento H

A una solución de metanosulfonamida (47 mg, 0,501 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (75 l, 0,501 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Después, se añadió 4-[3-cloro-4-(difluorometoxi)fenoxi]-2,5-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 72, 148 mg, 0,336 mmol) y la reacción se calentó a 45 ºC durante 4 horas. La reacción se concentró al vacío y el 35 producto en bruto se diluyó en diclorometano y se lavó dos veces con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando un sólido de color blanco, que se trituró con una mezcla 9:1 de heptano:acetona, proporcionando 122 mg, 72% del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,37 (s, 3H), 7,06 - 7,51 (t, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,40-7,55 (m, 2H), 7,80 (d, 1 H). 40

Tr de CLEM = 1,41 minutos EM m/z 428 [MH]+, 426 [MH]-.

Ejemplo 14

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida

Una solución de ácido 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-fluorobenzoico (Preparación 44, 400 mg, 1,19 mmol), DMAP (365 mg, 2,97 mmol, 2,5 equiv.), diisopropiletilamina (0,7 ml, 2,97 mmol) y EDCI (700 mg, 2,97 mmol) en 5 diclorometano (10 ml) se dejó en agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió en una porción metano sulfonamida (400 mg, 3,57 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 horas. La reacción se interrumpió con HCl 6 N (20 ml) y la fase orgánica se eliminó. La fase de DCM se extrajo en NaOH 1 N (30 ml) y la fase orgánica se descartó. La fase acuosa se ajustó a pH 5 usando ácido acético y se extrajo en acetato de etilo (2 x 30 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó, dando 10 el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (168 mg, 34%).

RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  3,35 (3H, s), 6,70 (1 H, m), 6,83 (1 H, m), 7,16 (1 H, m), 7,38 (1 H, m), 7,50 (1 H, m), 8,05 (1 H, m)

Tr de CLEM = 3,36 minutos EM m/z 410 [M-H]-

Ejemplo 15 15

4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-N-(metilsulfonil)benzamida

A una solución de 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]benzamida (Preparación 46, 38 g, 120 mmol) en THF anhidro (200 ml) se le añadió una solución 1,0 M de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-ida de litio en THF (301 ml, 301 mmol) a temperatura ambiente mediante una jeringa. Después de 30 minutos en agitación, a la mezcla de reacción se le 20 añadió cloruro de metanosulfonilo (34,5 g, 301 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl. El disolvente se redujo al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se acidificó con una solución acuosa 2 N de HCl y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, dando un sólido de color naranja. El sólido se purificó por cromatografía en 25 columna de fase inversa eluyendo con 5:95 a 100:0 de acetonitrilo:agua (más ácido fórmico acuoso al 0,1%). El material purificado se repartió entre EtOAc (100 ml) y una solución acuosa de HCl a pH 2. La fase orgánica combinada se lavó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, dando 32 g de producto en forma de un sólido de color blanco. El sólido se recristalizó en IPA, dando 24,9 g del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,37 (s, 3H), 7,16 - 7,22 (m, 2H), 7,44 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,99 - 30 8,04 (m, 2H).

Tr de CLEM = 3,26 minutos EM m/z 392 [M-H]-.

Ejemplo 16

5-cloro-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida

35

A una solución agitada de ácido 5-cloro-4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-fluorobenzoico (Preparación 32, 219 mg, 0,58 mmol) en DCM (3 ml) se añadieron EDCI (167 mg, 0,87 mmol) y DMAP (106 mg, 0,87 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió metanosulfonamida (83 mg, 0,87 mmol) y la agitación

continuó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron DCM (25 ml) y HCl ac. 2 M (5 ml) y las dos fases se separaron. El extracto orgánico se lavó con HCl ac. 2 M (5 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:heptano:AcOH (50:50:0,5) seguido de recristalización en IPA caliente, para dar el compuesto del título (89 mg, 34%) en forma de un sólido de color blanco. 5

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz):  3,44 (s, 3H), 6,66 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 8,24 (m, 1 H) y 8,72 (s a, 1H).

Tr de CLEM = 3,23 minutos EM m/z 444 [M-H]-

El compuesto del Ejemplo 16 también puede prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento:

A una suspensión de hidruro sódico (7,39 g, 184,66 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (400 ml) a 0-5 ºC se le 10 añadió metanosulfonamida (16,47 g, 173,12 mmol), la mezcla se agitó durante 1 hora y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió 5-cloro-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 163, 53 g, 115,41 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (100 ml), la mezcla de reacción se calentó a 65 ºC durante 6 horas y se enfrió. En la mezcla de reacción agitada se cargó agua (250 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó adicionalmente con una solución 1 M de ácido cítrico (200 ml) y se concentró 15 a presión reducida a 45 ºC. El sólido resultante se agitó en terc butil metil éter (250 ml) a 50 ºC durante 1 hora, se enfrió a 0-5 ºC, se filtró y se secó, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (27,5 g, 53%).

Tr de HPLC = 6,574 minutos

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,46 (s, 3H), 6,68 (d, 7H), 7,22 (dd, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,62 (d, 1H), 8,28 (d, 1 H), 20 8,70 (d, 1 H).

Ejemplo 17

5-cloro-4-[4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida

Preparado de acuerdo con el Procedimiento E para el Ejemplo 7 usando 5-cloro-4-[4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenoxi]-25 2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 147). Purificado por la trituración en heptano, para dar el compuesto del título.

Tr de CLEM = 1,74 minutos EM m/z 461 [MH]+

RMN 1H (d6-DMSO):  3,35 (s, 3H), 7,0 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,95 (m, 1 H).

Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento D como se ha descrito para el Ejemplo 4 anterior, 30 usando las Preparaciones y condiciones apropiadas. A menos que se indique otra cosa, los detalles de preparación son como se describe para el procedimiento al que se hace referencia.

Ej.

Nombre Datos

18

5-cloro-4-(2-etil-4-fluorofenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  1,10 (m, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 6,63 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 12,20 (s a, 1H).

19

4-(2-etil-4-fluorofenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  1,10 (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 6,70 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 13,00 (s a, 1H)

20

4-(2-etil-4-fluorofenoxi)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  1,10 (m, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 6,83 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,98 (m, 1H)

21

4-(3,4-diclorofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,38 (s, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 12,20 (s a, 1H)

(continuación)

Ej.

Nombre Datos

22

3-ciano-4-(2-etil-4-fluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CD3OD):  1,15-1,21 (m, 3H), 2,50-2,60 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 6,70-6,77 (m, 1H), 6,99-7,18 (m, 3H), 8,09-8,16 (m, 1H), 8,37 (s, 1H).

23

4-(4-clorofenoxi)-N-(etilsulfonil)benzamida Tr de CLEM = 2,11 minutos EM m/z 340 [MH]+

24

4-(4-clorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida Tr de CLEM = 2,06 minutos EM m/z 326 [MH]+

25

4-(3,4-dicianofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida Tr de CLEM = 2,45 minutos EM m/z 342 [MH]+

26

4-(4-clorofenoxi)-N-(ciclopropilsulfonil)benzamida Tr de CLEM = 2,83 minutos EM m/z 352 [MH]+

27

4-(3,4-diclorofenoxi)-N-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)benzamida Tr de CLEM = 1,88 minutos EM m/z 426 [M-H]-

28

4-(3,4-diclorofenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CD3OD):  3,00 (s, 3H), 6,82-6,89 (m, 2H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,74-7,82 (m, 1H).

29

3-ciano-4-(3,4-diclorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,34 (s, 3H) 7,13 (m, 1H) 7,33 (m, 1H) 7,72 (m, 1H) 7,78 (m, 1H) 8,17 (m, 1H) 8,48 (m, 1H).

30

N-(metilsulfonil)-4-[3-(trifluorometoxi)fenoxi] benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  3,44 (s, 3H), 6,94 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,03 - 7,10 (m, 3H), 7,42 (m, 1 H), 7,92 (m, 2H), 9,34 (s, 1H).

31

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2,6-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  3,15 (s, 3H), 6,38 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,48 (m, 1H).

32

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2,3,6-trifluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  3,02 (s, 3H), 6,32 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,37 (d, 1H).

33

4-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,35 (s, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 12,35 (s a, 1H).

34

4-(3,4-diclorofenoxi)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida Tr de CLEM = 2,25 minutos EM m/z 376 [M-H]-

35

4-(2-etil-4-fluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida Tr de CLEM = 3,55 minutos EM m/z 336 [MH]-

36

4-(4-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida Tr de CLEM = 3,61 minutos EM m/z 438 [MH]-

Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento A como se ha descrito para el Ejemplo 1 anterior, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.

5

Ej.

Nombre Datos

37

4-(4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida Tr de CLEM = 1,88 minutos EM m/z 356 [M-H]-

38

4-(2,4-diclorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida Tr de CLEM = 3,31 minutos EM m/z 360 [MH]+

39

4-[4-cloro-2-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,40 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,54 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 10,02 (s, 1H).

40

4-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,40 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,46 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 3H), 8,09 (m, 1H), 10,04 (s a, 1H).

41

3-cloro-4-(4-fluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (300 MHz, CDCl3):  3,40 (s, 3H), 6,8 (m, 1H), 7,12 (m, 4H), 7,62 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,60 (s a, 1H).

42

4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida Tr de CLEM = 3,56 minutos EM m/z 412 [MH]+, 410 [MH]-

43

2-cloro-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-N-(metilsulfonil)benzamida Tr de CLEM = 3,42 minutos EM m/z 428 [MH]+, 426 [M H]-.

44

3-cloro-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  3,46 (s, 3 H) 7,02 (m, 1H) 7,13 (m, 1H) 7,37 (m, 1H) 7,54 (m, 1H) 7,74 (m, 1H) 8,04 (m, 1H).

45

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-3,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  3,39 (s, 3H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,43 (m, 1 H), 7,61 (m, 1H), 7,72-7,81 (m, 2H).

46

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  3,43 (s, 3H), 6,90 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,43 (m, 1H, 7,57 (m, 1H), 7,90 (m, 1H).

47

4-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,42 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,41 - 6,47 (m, 1 H), 6,99 - 7,09 (m, 3H), 7,87 - 7,93 (m, 1H)

Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento E, como se ha descrito para el Ejemplo 7 anterior, usando metanosulfonamida, y las Preparaciones y condiciones apropiadas.

Ej.

Nombre Datos

48

5-cloro-4-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,34 (s, 3 H), 7,01 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,16 - 7,53 (t, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,97 (m, 1H).

49

4-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenoxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,32 (s, 3H), 7,04 (m, 1H), 7,13 - 7,53 (t, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,79 (m, 1H).

50

N-(metilsulfonil)-4-(2-(piridazin-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi)benzamida Tr de CLEM = 3,22 minutos EM m/z 438 [MH]+

El siguiente ejemplo se preparó mediante el Procedimiento H, como se ha descrito para el Ejemplo 13 anterior, usando metanosulfonamida, y las Preparaciones y condiciones apropiadas. 5

Ej.

Nombre Datos

51

5-cloro-4-[3-cloro-4-(difluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,37 (s, 3H), 7,06 - 7,28 (m, 3H), 7,42 - 7,49 (m, 2H), 7,97 (m, 1H).

Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento C, como se ha descrito para el Ejemplo 3 anterior, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.

Ej.

Nombre Datos

52

5-cloro-4-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida Tr de CLEM = 2,31 minutos EM m/z 408 [MH]+

53

5-cloro-4-[4-cloro-2-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida Tr de CLEM = 2,32 minutos EM m/z 462 [MH]+

54

5-cloro-4-(5-cloro-2-metoxifenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida Tr de CLEM = 2,14 minutos EM m/z 406 [M-H]-

55

4-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CD3OD):  3,34 (s, 3H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,10-7,14 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,66-7,70 (m, 1H).

56

4-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  3,43 (s, 3H), 6,77 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,96 (m, 1H).

Ej. Ref. 57

4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-2,5-difluoro-N-(fenilsulfonil)benzamida RMN 1H (d6-DMSO):  7,30 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (dd, 3H), 7,75 (m, 3H), 7,41 (m, 2H).

58

N-(sec-butilsulfonil)-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-2,5-difluorobenzamida Tr de CLEM = 3,94 minutos. EM m/z 470 [M-H]-,

Los siguientes se prepararon mediante el Procedimiento F, como se ha descrito para el Ejemplo 8 anterior, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas. 5

Ej.

Nombre Datos

59

4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-3-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,25 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,12 - 7,22 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 7,75 (s, 1H).

60

4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-5-fluoro-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,15 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,06-7,08 (m, 1H), 7,16-7,19 (m, 1H), 7,37-7,38 (m, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,66-7,69 (m, 1H), 12,03 (s a, 1H).

61

4-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-5-fluoro-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,23 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,58-6,60 (m, 1H), 6,98-7,03 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H), 11,54 (s, 1H)

62

4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida Tr de CLEM = 2,49 minutos EM m/z 419 [MH]+ 417 [M-H]-

63

4-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,36 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,81-6,83 (m, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,36-7,38 (m, 2H), 8,09-8,11 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 12,20 (s a, 1H).

64

4-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  3,43 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,60-6,64 (m, 1H), 6,81-6,83 (m, 1H), 6,99-7,07 (m, 3H), 8,06 (m, 1H), 8,70-8,74 (m, 1H).

65

4-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  3,44 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,77 (m, 1H), 6,97-7,05 (m, 3H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,71-7,74 (m, 1H), 8,69 (s, 1H).

Los siguientes se prepararon mediante el Procedimiento G, como se ha descrito para el Ejemplo 10 anterior, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.

Ej.

Nombre Datos

66

2,5-difluoro-4-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,40 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 7,00 - 7,10 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,60 - 8,80 (a, NH).

67

4-(5-cloro-2-metoxifenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,42 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,68 (s a, 1H).

68

2,5-difluoro-4-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,42 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,46 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,66 (s a, 1H).

69

2,5-difluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,42 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,41 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,66 (s a, 1H).

70

4-(4,5-dicloro-2-metoxifenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,55 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,44 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,55 - 8,65 (d a, 1H).

71

2,5-difluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,41 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,48 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 8,69 (d a, 1H).

72

2,5-difluoro-4-[2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,41 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,44 (m, 1H), 6,89-6,91 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,67 (d a, 1H).

73

4-[4-cloro-2-(trifluorometoxi)fenoxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida Tr de CLEM = 3,89 minutos EM m/z 446 [MH]+

74

2,5-difluoro-4-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,42 (s, 3H), 3,86(s, 3H), 6,49 (m, 1H), 7,22 - 7,32 (m, 3H), 7,92 (m, 1H).

75

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,30 (s, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,80 (m, 2H).

76

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-N-(isopropilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  1,22 (m, 6H), 3,72 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 11,85 (s a, 1H).

77

2-cloro-4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,45 (s, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,80 (m, 1H)

78

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-3-fluoro-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,42 (s, 3H), 4,23 (m, 3H), 6,81 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 10,06 (s, 1H).

79

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,34 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,69 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 11,31 (s, 1H).

80

5-cloro-4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,20 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,35 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,80 (m, 1H).

81

4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metil-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  2,23 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 12,00 (s a, 1H)

(continuación)

Ej.

Nombre Datos

82

3-cloro-4-(3,4-diclorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,30 (s, 3H), 6,98 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,05 (m, 1H)

83

4-(4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida Tr de CLEM = 3,19 minutos EM m/z 406 [MH]+

Los compuestos de fórmula (I) que siguen se prepararon mediante los procedimientos que se han descrito en los Esquemas que se han mencionado anteriormente, los Ejemplos anteriores y las preparaciones correspondientes, usando los reactivos y condiciones apropiadas, o por variación rutinaria de estos procedimientos.

Ej.

Nombre EM m/z

84

4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 430

85

2,5-difluoro-4-(2-metoxi-4-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 372

86

2,5-difluoro-4-(2-metoxi-5-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 372

87

4-(2,3-diclorofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 396

88

4-(5-ciano-2-metoxifenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 383

89

4-(2,5-difluorofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 364

90

2,5-difluoro-4-(2-isopropoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 386

91

4-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 380

92

2,5-difluoro-4-(3-fluoro-5-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 376

93

2,5-difluoro-4-(2-isopropilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 370

94

2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(2,4,6-trifluorofenoxi)benzamida 382

95

4-(3-cloro-4-cianofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 387

96

4-(2,6-difluorofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 364

97

2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(2,3,5-trifluorofenoxi)benzamida 382

98

4-(2-etoxifenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 372

99

4-(4-cloro-3-metilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 376

100

2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida 412

101

4-(3,5-diclorofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 396

102

4-(4-cloro-2-metilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 376

103

2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-[2-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida 412

104

4-(2,6-dimetilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 356

105

4-(2,5-diclorofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 396

106

2,5-difluoro-4-(4-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 342

(continuación)

Ej.

Nombre EM m/z

107

2,5-difluoro-4-(2-fluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 346

108

2,5-difluoro-4-(2-fluoro-6-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 376

109

4-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 392

110

4-(2-cloro-5-metilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 376

111

2,5-difluoro-4-(2-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 342

112

4-(4-ciano-3,5-dimetilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 381

113

2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-[2-(trifluorometil)fenoxi]benzamida 396

114

4-(2-etilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 356

115

2,5-difluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 360

116

4-(2-ciano-4-metoxifenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 383

117

2,5-difluoro-4-(2-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 358

118

4-(4-etoxifenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 372

119

2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(3,4,5-trifluorofenoxi)benzamida 380

120

4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 380

121

4-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenoxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 430

122

2,5-difluoro-4-(2-fluoro-5-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 360

123

4-(2,4-diclorofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 396

124

2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida 412

125

4-(3-cianofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 353

126

4-(2-ciclopropil-4-fluorofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 386

127

4-(2,5-dimetilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 356

128

4-(3,5-difluorofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 364

129

4-(4-clorofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 362

130

4-(2-ciano-4-fluorofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 371

131

2,5-difluoro-4-(4-fluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 346

132

4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 381

133

4-(5-cloro-2-metilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 376

134

2,5-difluoro-4-(3-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 358

135

4-(4-ciano-2-metoxifenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 383

136

4-(3,4-difluorofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 364

137

2,5-difluoro-4-(4-fluoro-2-metoxi-3-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 390

138

2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-[3-(trifluorometil)fenoxi]benzamida 396

139

2,5-difluoro-4-(3-metoxi-5-metil fenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 372

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Ej.

Nombre EM m/z

140

4-(3,5-dimetilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 356

141

4-(3,4-dimetilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 356

142

2,5-difluoro-4-(3-fluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 346

143

4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 380

144

4-(3-cloro-5-metoxifenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 392

145

2,5-difluoro-4-(4-fluoro-3-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 360

146

4-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 392

147

4-(3-etilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 356

148

4-(2-etoxi-4-metilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 386

149

4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 380

150

2,5-difluoro-4-(4-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 358

151

4-(3-cloro-4-metilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 376

152

4-(4-cianofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 351

153

4-(3-etoxifenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 372

154

2,5-difluoro-4-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 360

155

4-(3-cloro-5-metilfenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 376

156

4-(3-clorofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 362

157

2,5-difluoro-4-(3-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 342

158

2,5-difluoro-4-(3-isopropilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 370

159

2,5-difluoro-4-(4-isopropilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 370

160

4-(3-fluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 310

161

4-(3-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 322

162

4-(2,5-dimetilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 320

163

N-(metilsulfonil)-4-[3-(trifluorometil)fenoxi]benzamida 360

164

4-(2-clorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 326

165

4-(3,4-difluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 328

166

4-(2,5-difluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 328

167

4-(3,4-dimetilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 320

168

N-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida 376

169

4-(2-isopropilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 334

170

4-(4-cloro-3-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 340

171

4-(2-fluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 310

172

4-(2,4-dimetilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 320

Ej.

Nombre EM m/z

173

4-(4-isopropilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 334

174

4-(3,5-dimetilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 320

175

4-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 356

176

4-[2-(benciloxi)fenoxi]-N-(metilsulfonil)benzamida (Ej. Ref.) 398

177

4-(5-cloro-2-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 340

178

4-[4-(benciloxi)fenoxi]-N-(metilsulfonil)benzamida (Ej. Ref.) 398

179

4-(5-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 324

180

4-(2-cloro-5-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 340

181

4-(3-isopropilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 334

182

4-(3,4-diclorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 360

183

4-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 356

184

4-(2,3-dimetilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 320

185

4-(2-metoxi-5-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 336

186

4-(4-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 322

187

4-(3-cloro-5-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 340

188

4-(5-fluoro-2-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 340

189

4-(2-metoxi-4-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 336

190

4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 394

191

4-(2-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 306

192

4-(3,5-difluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 328

193

4-(2,6-dimetilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 320

194

4-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 356

195

4-(2,3-difluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 328

196

4-(2,3-difluoro-4-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 358

197

4-[2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenoxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 372

198

4-(3-cloro-4-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 340

199

4-(4-fluoro-3-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 324

200

4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 344

201

4-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 324

202

4-(3-clorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 326

203

4-(2-cloro-4-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 340

204

4-(3-metoxi-5-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 336

205

4-(2-fluoro-5-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 324

Ej.

Nombre EM m/z

206

4-(4-cloro-2-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 340

207

4-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenoxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 394

208

4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 378

209

N-(metilsulfonil)-4-[2-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida 376

210

4-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 394

211

4-(2-cianofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 317

212

4-(3-cloro-4-cianofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 351

213

4-(3-clorofenoxi)-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 356

214

3-cloro-4-(4-clorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 360

215

3-cloro-4-(4-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 340

216

4-(4-fluoro-3-metilfenoxi)-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 354

217

3-fluoro-4-(4-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 324

218

3-fluoro-4-(4-fluoro-3-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 342

219

3-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 358

220

4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 344

221

4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-3-fluoro-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 392

222

4-(4-clorofenoxi)-3-fluoro-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 374

223

4-(3-clorofenoxi)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 344

224

4-(3-cloro-4-metilfenoxi)-3-fluoro-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 388

225

4-(3-clorofenoxi)-3-fluoro-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 374

226

3-fluoro-2-metoxi-4-(4-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 354

227

3-fluoro-4-(4-fluoro-3-metilfenoxi)-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 372

228

4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 374

229

4-(4-clorofenoxi)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 344

230

4-(4-cloro-3-metilfenoxi)-3-fluoro-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 388

231

4-(4-cloro-3-metilfenoxi)-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 370

232

4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-3-fluoro-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 392

233

4-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 374

234

4-(3,4-diclorofenoxi)-3-fluoro-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 408

235

4-(4-clorofenoxi)-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 356

236

3-ciano-N-(metilsulfonil)-4-[3-(trifluorometil)fenoxi]benzamida 385

237

4-(4-fluorofenoxi)-3-metil-N-(metilsulfonil)benzamida 324

238

4-(3-clorofenoxi)-3-metil-N-(metilsulfonil)benzamida 340

Ej.

Nombre EM m/z

239

3-metoxi-N-(metilsulfonil)-4-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida 406

240

4-(4-clorofenoxi)-3-metil-N-(metilsulfonil)benzamida 340

241

4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi]-3-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 408

242

4-(3,5-diclorofenoxi)-3-fluoro-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 408

243

2-ciano-N-(metilsulfonil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida 385

244

N-(metilsulfonil)-4-(2-naftiloxi)benzamida 342

245

4-(bifenil-4-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 366

246

3-cloro-N-(metilsulfonil)-4-(2-naftiloxi)benzamida 376

247

N-(metilsulfonil)-4-(1-naftiloxi)benzamida 342

248

3-cloro-4-(2-clorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 360

249

3-cloro-4-(2-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 356

250

3-cloro-4-(3-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 338

251

4-(2-etoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 334

252

3-cloro-N-(metilsulfonil)-4-fenoxibenzamida 324

253

4-(4-etoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 336

254

4-(3-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 304

255

3-cloro-4-(3-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 356

256

3-cloro-4-(2-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 338

257

3-cloro-4-(4-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 356

258

3-cloro-N-(metilsulfonil)-4-(1-naftiloxi)benzamida 376

259

4-(3-etoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 336

260

4-(2-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 322

261

4-(bifenil-3-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 368

262

3-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 342

263

3-cloro-4-(3-etoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 370

264

3-cloro-4-(3-cianofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 349

265

3-ciano-4-(4-etoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 359

266

3-cloro-N-(metilsulfonil)-4-[3-(trifluorometil)fenoxi]benzamida 392

267

3-ciano-4-(2-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 345

268

4-(bifenil-2-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 366

269

3-ciano-N-(metilsulfonil)-4-(2-naftiloxi)benzamida 365

270

3-cloro-4-(4-cianofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 349

271

3-ciano-N-(metilsulfonil)-4-[2-(trifluorometil)fenoxi]benzamida 383

Ej.

Nombre EM m/z

272

4-(bifenil-3-iloxi)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida 391

273

3-ciano-4-(2-etoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 359

274

3-ciano-4-(4-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 345

275

3-ciano-4-(2-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 329

276

4-(2-clorofenoxi)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida 349

277

3-ciano-4-(3-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 345

278

3-cloro-N-(metilsulfonil)-4-[2-(trifluorometil)fenoxi]benzamida 394

279

3-cloro-4-(2-cianofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 349

280

4-(bifenil-4-iloxi)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida 391

281

3-ciano-4-(3-etoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 359

282

3-cloro-4-(2-fluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 344

283

3-ciano-N-(metilsulfonil)-4-(1-naftiloxi)benzamida 365

284

3-ciano-4-(3-fluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 333

285

5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(2-naftiloxi)benzamida 392

286

5-cloro-4-(4-cianofenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 367

287

5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(1-naftiloxi)benzamida 392

288

5-cloro-4-(2-etoxifenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 386

289

5-cloro-2-fluoro-4-(3-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 372

290

5-cloro-4-(3-cianofenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 367

291

5-cloro-2-fluoro-4-(4-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 356

292

5-cloro-4-(3-clorofenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 376

293

5-cloro-4-(2-cianofenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 367

294

5-cloro-4-(4-etoxifenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 386

295

5-cloro-4-(4-clorofenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 376

296

5-cloro-2-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 360

297

5-cloro-2-fluoro-4-(2-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 356

298

5-cloro-4-(3-etoxifenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 388

299

5-cloro-2-fluoro-4-(2-fluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 360

300

5-cloro-4-(2-clorofenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 376

301

5-cloro-2-fluoro-4-(4-metoxifenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 372

302

3-ciano-4-(3-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 329

303

4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida 431

304

4-(4-metilfenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 306

Ej.

Nombre EM m/z

305

N-(etilsulfonil)-4-(4-fluorofenoxi)benzamida 324

306

N-(etilsulfonil)-4-(3-fluorofenoxi)benzamida 324

307

N-(etilsulfonil)-4-fenoxibenzamida 306

308

N-(etilsulfonil)-4-(4-metilfenoxi)benzamida 320

309

4-(4-fluorofenoxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 310

310

4-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenoxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 383 [M-H]-

311

4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 358

312

N-(metilsulfonil)-4-{4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}benzamida 457 [MNH4]+

313

5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-[2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida 490

314

2,5-difluoro-4-[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenoxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 440 [M-H]-

Ejemplo 315 (Ejemplo de Referencia)

4-(3,4-Diclorobencil)-N-(metilsulfonil)benzamida

A una solución de ácido 4-(3,4-diclorobencil)benzoico (Preparación 148,150 mg, 0,54 mmol) en diclorometano (25 5 ml) se le añadieron metanosulfonamida (153 mg, 1,61 mmol), 4-dimetilaminopiridina (196 mg, 1,61 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (307 mg, 1,61 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y una solución 1 M de ácido clorhídrico, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 95:5 de diclorometano:metanol, para dar el compuesto 10 del título (102 mg, 53%).

Tr de CLEM = 7,26 minutos, EM m/z 356 [M-H]-

RMN 1H (400 MHz, DMSO):  3,34 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 12,03 (s a, 1 H)

Ejemplo 316 (Ejemplo de Referencia) 15

N-(Metilsulfonil)-4-[3-(trifluorometoxi)bencil]benzamida

A una solución de ácido 4-[3-(trifluorometoxi)bencil]benzoico (Preparación 150, 300 mg, 1,02 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadieron metanosulfonamida (290 mg, 3,05 mmol), 4-dimetilaminopiridina (373 mg, 3,05 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (583 mg, 3,05 mmol) y la mezcla se agitó a 20 temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución 1 M de ácido clorhídrico y agua, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa, para dar el compuesto del título (95 mg, 25%).

Tr de CLEM = 3,52 minutos, EM m/z 374 [MH]+

RMN 1H (400 MHz, DMSO):  3,35 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 3H), 7,88 (d, 25 2H), 12,02 (s a, 1 H)

Ejemplo 317 (Ejemplo de Referencia)

4-[(3,4-Diclorofenil)sulfanil]-N-(metilsulfonil)benzamida

A una solución agitada de ácido 4-[(3,4-diclorofenil)sulfanil]benzoico (Preparación 151, 200 mg, 0,67 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadieron metanosulfonamida (192 mg, 2,01 mmol), 4-dimetilaminopiridina (245 mg, 2,01 5 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (384 mg, 2,01 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución 1 M de ácido clorhídrico y agua, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (34 mg, 12%).

Tr de CLEM = 3,12 minutos, EM m/z 376 [MH]+ 10

RMN 1H (400 MHz, DMSO):  3,19 (s, 3H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,93 (d, 2H) [no se observó acilsulfonamida NH]

Ejemplo 318 (Ejemplo de Referencia)

N-(Metilsulfonil)-4-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfanil}benzamida

15

A una solución agitada de ácido 4-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfanil}benzoico (Preparación 152, 400 mg, 1,26 mmol) en benceno (4 ml) se le añadieron cloruro de tionilo (2,0 ml, 6,34 mmol) y 2 gotas de dimetilformamida. La mezcla se agitó durante 2 horas y después se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en diclorometano y el disolvente se evaporó y este procedimiento se repitió dos veces. El cloruro de ácido en bruto se suspendió en diclorometano (10 ml), se añadió metanosulfonamida (359 mg, 3,78 mmol) seguido de N-etildiisopropilamina (1,0 ml, 20 6,30 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (7:3) dio el producto deseado (60 mg, 20%) con una pureza del 87%. La purificación adicional por HPLC preparativa dio el compuesto del título (30 mg, 10%). 25

Tr de CLEM = 3,08 minutos, EM m/z 390 [M-H]-

RMN 1H (400 MHz, DMSO):  2,97 (s, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,37-7,40 (d, 2H), 7,49-7,53 (m, 1 H), 7,94-7,96 (d, 2H) [no se observó acilsulfonamida NH]

Ejemplo 319 (Ejemplo de Referencia)

4-(4-Cloro-2-metoxibencil)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 30

Se combinaron 4-(bromometil)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 164, 100 mg, 0,27 mmol), ácido (4-cloro-2-metoxifenil)borónico (55 mg, 0,295 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (31 mg, 0,027 mmol), una solución acuosa de carbonato potásico (1,8 M, 0,45 ml, 0,804 mmol) y tetrahidrofurano (15 ml) y se agitaron en una atmósfera de nitrógeno a reflujo durante 6 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se filtró a través 35 de celite™ y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en agua (20 ml) y se acidificó con una solución acuosa de sulfato ácido potásico (0,5 M) a pH 2 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 x 30 ml). La fase orgánica se separó y se lavó de nuevo con salmuera (2 x 20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó, dando un aceite de color naranja. El aceite se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano con respecto a 1:1 de acetato de etilo:heptano, dando un sólido. El sólido se 40 purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa, para dar el compuesto del título (38 mg, 36%) en forma de un sólido de color blanco.

Tr de CLEM = 2,32 minutos EM m/z 390 [MH]+

Ejemplos 320

3-cloro-4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida

Se suspendió ácido 3-cloro-4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-fluorobenzoico (Preparación 153, 0,133 g, 0,360 mmol) en diclorometano (0,6 ml). A la suspensión se le añadieron clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-5 etilcarbodiimida (100 mg, 0,54 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (49 mg, 0,36 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (75 l, 0,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, después se añadió metanosulfonamida (100 mg, 1,1 mmol) y la agitación continuó durante 18 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío, dejando un residuo. El residuo se purificó por HPLC semi-preparativa de fase inversa (columna Phenomenex 100 x 21,2 mm 10 micrómetros C18. 20 ml/minutos. Gradiente del 85% de A al 100% de B durante 25 minutos. Disolvente A: 7800 10 de agua/200 de acetonitrilo/8 de ácido trifluoroacético. Disolvente B: 7200 de acetonitrilo/800 de agua/8 de ácido trifluoroacético, detección UV en 254 nM), para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (132 mg).

RMN 1H (d6-DMSO):  3,37 (s, 3H), 7,06 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,82 (d, 1 H), 12,38 (s a, 1 H).

Tr de CLEM = 1,30 minutos EM m/z 444 [M-H]- 15

Ejemplo 321 (Ejemplo de Referencia)

N-(metilsulfonil)-4(3-(trifluorometil)fenilamino)benzamida

A una solución de ácido 4-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzoico (150 mg, 0,533 mmol) en DMF (4 ml) se le añadieron HATU (243 mg, 0,640 mmol), metanosulfonamida (152 mg, 1,60 mmol) y DIPEA (0,296 ml) y la reacción se agitó a 20 temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió metanosulfonamida (152 mg, 1,60 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después de este tiempo, la reacción se interrumpió mediante la adición de sulfato ácido potásico (20 ml) y la fracción acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml), se filtraron a través de un cartucho de separación de fases y después el disolvente se retiró a presión reducida, dando un aceite (325 mg). El producto en bruto se purificó por HPLC 25 preparativa, para dar el compuesto del título.

Tr de CLEM = 3,36 minutos EM m/z 359 [MH]+

Ejemplo 322 (Ejemplo de Referencia)

4-(3,4-diclorobencil)-3-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida

30

A una solución de 4-(3,4-diclorobencil)-3-metoxibenzamida (Preparación 155, 155 mg, 0,50 mmol) en THF anhidro (5 ml) se le añadió LiHMDS 1 M (1,25 ml, 1,25 mmol) mediante una jeringa. La mezcla se agitó durante 20 minutos antes de añadir cloruro de mesilo (0,116 ml, 1,50 mmol) y después se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con la adición de HCl 2 M (20 ml), y la fracción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en 35 columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 25% en heptano a EtOAc al 100%. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (40 mg, 21%).

Tr de CLEM = 3,29 minutos, EM m/z 388 [MH]+

Ejemplo 323 (Ejemplo de Referencia)

4-(2-clorofeniltio)-N-(metilsulfonil)benzamida

Se disolvieron ácido 4-(2-clorofeniltio)benzoico (132 mg, 0,50 mmol), 4-dimetilaminopiridina (12,2 mg, 0,10 mmol) y 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (192 mg, 1,00 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidro (4 ml) y se agitó 5 durante 60 minutos. A esta solución se le añadió metanosulfonamida (71 mg, 0,75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 6 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando 50 mg de un aceite en bruto que se purificó por HPLC preparativa, para dar el compuesto del título.

Tr de CLEM = 2,31 minutos, EM m/z 342 [MH]+ 10

Ejemplo 324 (Ejemplo de Referencia)

4-(2-metoxifeniltio)-N-(metilsulfonil)benzamida

Se disolvieron ácido 4-(2-metoxifeniltio)benzoico (126 mg, 0,48 mmol), 4-dimetilaminopiridina (12,2 mg, 0,10 mmol) y 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (195 mg, 0,97 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml) y se agitó 15 durante 60 minutos. A esta solución se le añadió metanosulfonamida (70 mg, 0,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando 50 mg de un aceite en bruto que se purificó por HPLC preparativa compuesto del título.

Tr de CLEM = 1,93 minutos EM m/z 338 [MH]+ 20

Ejemplo 325 (Ejemplo de Referencia)

5-cloro-4-(3,4-diclorofeniltio)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida

Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,248 ml, 1,422 mmol) y metansulfonamida (135 mg, 1,42 mmol) a una mezcla de ácido 5-cloro-4-(3,4-diclorofeniltio)-2-fluorobenzoico (Preparación 159, 250 mg, 0,71 mmol), 4-25 dimetilaminopiridina (130 mg, 1,07 mmol), 1-[3-(dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimida (204 mg, 1,07 mmol) en DCM (4,4 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se recogió en EtOAc (30 ml), se lavó con HCl ac. 1 N (2 x 5 ml) y salmuera (4 x 5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó, dando un sólido de color amarillo. El sólido se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 19:1 de DCM:heptanos, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color 30 blanco (221 mg, 73%).

Tr de CLEM = 4,12 minutos, 427 [MH]-

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,41 (s, 3H), 6,47 (d, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 8,06 (d, 1H), 8,66 (s a, 1 H)

35

Ejemplo 326

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida

Una solución de 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-metoxibenzaldehído (Preparación 166, 0,470 g, 1,42 mmol) en acetato de terc-butilo (8 ml) se preparó y después se añadieron metanosulfonamida (0,135 g, 1,42 mmol) y bis(t-5 butilcarboniloxi)yodobenceno (0,577 g, 1,42 mmol). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió bis[rodio(ácido tetrametil-1,3-bencenodipropiónico)] (0,054 g, 0,07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, el filtrado se evaporó y el residuo se purificó por fase inversa, dando un producto sólido. Este producto se disolvió en 3:1 de heptano/acetato de etilo, parte del acetato de etilo se retiró al vacío hasta 10 que empezó a precipitar un sólido y después se dejó en reposo durante 18 horas. El sólido cristalino resultante se recogió por filtración, para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color pardo claro (0,386 g, 64%).

Tr de CLEM = 2,56 minutos, m/z 424 [MH]+

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,40 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,60 (d, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 7,20 (dd, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,55 15 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 10,00 (s, 1H).

Ejemplo 327

4-(2-cianofenoxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida

A 2-fluorobenzonitrilo (12,1 mg, 0,100 mmol) se le añadió carbonato potásico (27,6 mg, 0,200 mmol) y una solución 20 de 2,5-difluoro-4-hidroxi-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 34, 32,7 mg 0,130 mmol) en dimetilsulfóxido (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 120 ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se purificó en una columna HPLC (DIKMA Diamonsil(2) C18 200 x 20 mm x 5 um, gradiente de acetonitrilo-agua (ácido fórmico al 0,225%)), para dar el compuesto del título (3,50 mg, 9,93 mol).

Tr de CLEM = 2,877 minutos EM m/z 353 [MH]+ 25

Condiciones CLEM

Columna Welch XB-C18

2,1 x 50 mm 5m

Temperatura

50 ºC

Fase Móvil A

ácido trifluoroacético al 0,0375% en agua

Fase Móvil B

ácido trifluoroacético al 0,01875% en acetonitrilo

Gradiente - Inicial

1% de B

Tiempo 0,00 min

1% de B

Tiempo 0,50 min

5% de B

Tiempo 4,00 min

100% de B

Tiempo 4,30 min

1% de B

Tiempo 4,70 min

1% de B

Caudal 0,8

ml/min

(continuación)

Volumen de inyección

2 l

Agilent 1200 HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSD

Modo de Ionización

API-ES

Polaridad

Positivo

Preparación 1

4-[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]benzoato de metilo

5

Se agitaron 4-cloro-3-(trifluorometil)fenol (1,19 g, 6,06 mmol), 4-fluorobenzoato de metilo (0,934 g, 6,06 mmol) y carbonato potásico (2,51 g, 18,2 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) a 120 ºC durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. Después, la temperatura se elevó a 130 ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 17 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó 10 sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,92 g, 96%, contiene dimetilsulfóxido residual). Este material se llevó en bruto a etapas posteriores.

RMN 1H (d6-DMSO):  3,82 (s, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,78 (m, 1 H), 8,00 (m, 2H).

Tr de CLEM = 3,71 minutos EM m/z 331 [MH]+

Preparación 2 15

Ácido 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]benzoico

Se disolvió 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]benzoato de metilo (Preparación 1, 2,7 g, 8,34 mmol) en metanol (50 ml) seguido de la adición de una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio (50 ml, 50 mmol) después de lo cual se observó un precipitado. La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC para facilitar la disolución y después la mezcla de 20 reacción se agitó a 50 ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en una solución acuosa 1 M de carbonato sódico (~100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se concentró al vacío, dando un sólido de color amarillo. El sólido se repartió entre terc-butilmetil éter y una solución acuosa 1 M de carbonato sódico. La fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa 2 M de cloruro ácido y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío, para dar el 25 compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,44 g, 55%).

RMN 1H (d6-DMSO):  7,15 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,99 (m, 2H), 12,90 (s a, 1 H).

Tr de CLEM = 3,43 minutos EM m/z 315 [MH]-

Preparación 3

5-Cloro-4-(3,4-diclorofenoxi)-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo 30

Se agitaron 3,4-diclorofenol (110 mg, 0,67 mmol) y carbonato potásico (20 mg, 1,42 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml). Después de 5 minutos, se añadió 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 10, 200 mg, 0,71 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, 5 dando un sólido de color blanco. El sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50% en elución de heptano), para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (286 mg, 95%).

RMN 1H (CDCl3):  2,38 (s, 3H), 6,68 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,08 (d, 2H), 7,17-7,24 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 8,21 (d, 1 H). 10

Tr de CLEM = 7,03 minutos EM m/z 425 [MH]+

Preparación 4

1-(5-cloro-2-metoxifenil)etanol

A una solución de 1-(5-cloro-2-metoxifenil)etanona (7,97 g, 43,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) a 0 ºC se 15 le añadió una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio In THF (14,2 ml, 14,2 mmol). Después de 3 horas, se añadió acetato de etilo (200 ml) y la mezcla se lavó con una solución acuosa 1 M de hidrógeno cloruro (50 ml). La fase orgánica se concentró al vacío, para dar el compuesto del título (6,97 g, 86%)

RMN 1H (d6-DMSO):  1,20 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,90 (m, 1 H), 5,15 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,40 (m, 1H). 20

Tr de CLEM = 2,21 minutos

Preparación 5

4-Cloro-2-etil-1-metoxibenceno

Se disolvió 1-(5-cloro-2-metoxifenil)etanol (Preparación 4, 6,97 g, 37,3 mmol) en ácido trifluoroacético (20 ml). Se 25 añadió trietilsilano (29,8 ml, 187 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se separó y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título (9 g, 141%, contiene trietilsilano residual). Este material se usó en bruto en etapas posteriores.

RMN 1H (d6-DMSO):  1,10 (m, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 7,90 (m, 1 H), 8,10 (m, 2H). 30

Tr de CLEM = 3,87 minutos

Preparación 6

4-Cloro-2-etilfenol

A una solución de 4-cloro-2-etil-1-metoxibenceno (Preparación 5, 7,0 g, 41,0 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0 ºC 35 se le añadió una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (20,5 ml, 20,5 mmol). Después de 2 horas, se añadió más cantidad de una solución de tribromuro de boro (20 ml, 20,0 mmol). Después de 2 horas más, se añadió metanol y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5%-40% en heptano), para dar el compuesto del título (3,7 g, 58%).

RMN 1H (d6-DMSO):  1,10 (m, 3H), 2,50 (m, 2H), 6,75 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 7,05 (s, 1H), 9,50 (s, 1 H). 40

Tr de CLEM = 2,50 minutos EM m/z 155 [MH]-

Preparación 7

2,4,5-Trifluoro-N-(metilsulfonil)benzamida

Se agitaron ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (15 g, 85,2 mmol), 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (24,45 g, 128 5 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (15,6 g, 128 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente durante 15 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron metanosulfonamida (12,15 g, 128 mmol) y trietilamina (23,8 g, 254 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución acuosa 1 M de cloruro ácido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se recristalizó en una 10 mezcla de acetato de etilo y heptano, para dar el compuesto del título (7,8 g, 36%).

RMN 1H (CDCl3):  3,40 (s, 3H), 7,05 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 8,70 (s, 1H).

Tr de CLEM = 1,70 minutos EM m/z 252 [MH]-

Preparación 8

Ácido 3-bromo-4-(3,4-diclorofenoxi)benzoico 15

Se agitaron 3-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (Preparación 122, 500 mg, 2,15 mmol), 3,4-diclorofenol (350 mg, 2,15 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,29 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC y se agitó durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó y se extrajo con acetato de 20 etilo. La fase orgánica de la segunda extracción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30%-100% en heptano), para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (244 mg, 31%).

Tr de CLEM = 3,58 minutos EM m/z 359 [MH]-

Preparación 9 25

Ácido 4-(3,4-diclorofenoxi)-3-etilbenzoico

Se disolvió ácido 3-bromo-4-(3,4-diclorofenoxi)benzoico (Preparación 8, 240 mg, 0,663 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió bis(tributilfosfina)paladio (0) (33,7 mg, 0,07 mmol) seguido de la adición lenta de una solución 1 M de dietil cinc en hexano (3,32 ml, 3,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una 30 noche en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa 1 M de cloruro ácido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se concentró al vacío y después el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (Procedimiento Trilution), para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (75 mg, 36%).

RMN 1H (d6-DMSO):  1,19 (m, 3H), 2,62 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,33 (m, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,90 (m, 35 1 H), 12,90 (s a, 1H).

Tr de CLEM = 3,67 minutos EM m/z 309 [MH]-

Preparación 10

5-Cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo

Se disolvió ácido 5-cloro-2,4-difluorobenzoico (1,17 g, 0,00608 mol) en dicloruro de tionilo (5,0 ml) y la mezcla de 5 reacción se calentó a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente dos veces con diclorometano (10,0 ml) y once con tolueno (10,0 ml). El producto en bruto se recogió en diclorometano (15,0 ml) y se enfrió a 0 ºC con un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadieron N,N-dietiletanamina (1,05 ml, 0,00753 mol) y p-cresol (0,665 g, 0,00615 mol) disueltos en diclorometano (10,0 ml) usando un embudo de adición por goteo durante 10 minutos. La mezcla 10 resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se diluyó en acetato de etilo (15,0 ml), se lavó dos veces con una solución saturada acuosa de carbonato ácido sódico (10,0 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto resultante se recogió en heptano (10,0 ml), se puso en un baño de sonicación durante 5 minutos y el sólido resultante se aisló por filtración. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color 15 blanco (1,20 g, 0,00425 mol, 70%).

Tr de CLEM = 1,89 minutos EM m/z 283 [MH]+

RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO):  2,31 (s, 3H), 7,15-7,20 (d, 2H), 7,25-7,30 (d, 2H), 7,80 (t, 1 H), 8,28 (t, 1 H)

Preparación 11

5-Cloro-4-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo 20

A una solución de 3-cloro-4-(trifluorometil)fenol (Preparación 16, 100 mg, 0,470 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió carbonato potásico (0,84 mg, 0,611 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Después, se añadió 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 10, 0,133 mg, 0,470 mmol) y la reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (2 ml) y acetato de etilo (3 ml). La 25 fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando un sólido de color blanco que se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 3:97 de acetato de etilo:heptano, para dar el compuesto del título (100 mg, 47%).

RMN 1H (CDCl3):  2,40 (s, 3H), 6,75 (m, 1 H), 7,00 (m, 2H), 7,01 (m, 1 H), 7,22 (m, 3H), 7,38 (m, 1 H), 8,24 (m, 1 H). 30

Tr de CLEM = 5,86 minutos sin masa de ión detectada.

Preparación 12

2,4,5-Trifluorobenzoato de 4-metilfenilo

35

Se añadió cloruro de tionilo (50 ml, 680 mmol) a ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (10 g, 57 mmol) y la mezcla se agitó a 55 ºC durante 18 horas. Después de un periodo de refrigeración, el exceso de cloruro de tionilo se retiró al vacío. El aceite en bruto resultante se destiló azeotrópicamente dos veces con DCM (30 ml) y tolueno (20 ml) y el residuo se disolvió de nuevo en DCM (50 ml) y después se enfrió a 0 ºC con un baño de hielo. Se añadió una mezcla de 4-metilfenol (6,4 g, 59 mmol) y trietilamina (10 ml, 71 mmol) en DCM (20 ml) durante 30 minutos. La reacción se dejó 5 calentar hasta la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción en bruto se repartió entre EtOAc (200 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (70 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico (70 ml) y agua (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío, proporcionando un sólido en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5% en heptano, para dar 10 el compuesto del título (10,08 g, 66%) en forma de un sólido de color blanco.

El compuesto del título también puede prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento:

Se añadió 4-metilfenol (80,0 g, 739,8 mmol) a una suspensión de ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (136,8 g, 776,8 mmol) y 1,1-carbonildiimidazol (83-85% en peso, 163,6 g, 849,7 mmol) en EtOAc (1,20 l) a 40 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 40 ºC durante 2 horas, después se enfrió a 20 ºC y se lavó con agua (480 ml) y una solución 15 acuosa 0,5 M de hidróxido sódico (2 x 400 ml) y agua (400 ml). Los extractos orgánicos se concentraron al vacío y se destilaron azeotrópicamente con heptano, dando un aceite de color amarillo. Se añadió heptano (640 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se usó una semilla para facilitar la formación de un precipitado. La suspensión resultante se enfrió a 10 ºC y se filtró. El residuo se lavó con heptano frío (80 ml) y se secó, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (147,5 g, 75%): 20

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  2,40 (s, 3H), 7,10 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,95 (m, 1H).

Tr de CLEM = 3,53 minutos

Preparación 13

5-cloro-2,4-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida

25

Se suspendieron ácido 5-cloro-2,4-difluorobenzoico (0,291 g, 1,511 mmol), clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,438 g, 2,285 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,420 g, 3,438 mmol) en DCM (5 ml). Se añadió metanosulfonamida (0,222 g, 2,334 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con una solución acuosa de HCl (2 M, 2 x 15 ml). La fase orgánica se secó con un cartucho de separación de fases y se concentró al vacío, para dar el compuesto del 30 título en forma de un sólido de color blanco (0, 388 g):

Tr de CLEM = 1,43 minutos. EM m/z 268 [M-H]-

RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,38 (s, 3H), 7,65 (t, 1 H), 7,95 (t, 1 H)

Preparación 14

4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-2-fluoro-5-metilbenzaldehído 35

A una solución de 2,4-difluoro-5-metilbenzaldehído (100 mg, 0,64 mmol) y 4-cloro-3-trifluorometilfenol (126 mg, 0,64 mmol) en DMSO se le añadió carbonato potásico. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía en columna de fase inversa eluyendo con 5:95 a 40 100:0 de acetonitrilo:agua (más ácido fórmico acuoso al 0,1%), para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco 104 mg, 49%.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  2,30 (s, 3H), 6,45 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,55 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 10,20 (s, 1 H).

Tr de CLEM = 3,74 minutos EM m/z 333 [MH]+

Preparación 15

(2-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)trimetilsilano

A 2-cloro-4-fluoro-(trifluorometil)benceno (2,39 g, 1,2 mmol) y 2-(trimetilsilil)etanol (2,13 g, 1,8 mmol) en 5 tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se le añadió hidruro sódico (0,72 g, 1,8 mmol, 60% en aceite mineral). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en agua, se acidificó con sulfato ácido potásico acuoso, se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío, para dar 3,1 g (87%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 10

Tr de CLEM = 2,63 minutos EM m/z no observado

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  0,0 (s, 9H), 0,96 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 6,77 (m,1 H), 6,97 (m, 1 H), 7,46 (m, 1 H).

Preparación 16

3-cloro-4-(trifluorometil)fenol

15

A una solución de (2-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)trimetilsilano (Preparación 15, 3,1 g, 10 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (10 ml, 1 M en THF) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se vertió en agua, se neutralizó con cloruro de amonio ac. y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con hidróxido sódico 1 M (3 x 30 ml). Las capas acuosas se separaron, se combinaron, se acidificaron con HCl acuoso 2 20 M, se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (3 x 30 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 2,46 g de un aceite de color amarillo pálido. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-50% en heptano, para dar 619 mg (31%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

Tr de CLEM =2,97 minutos EM m/z 195 [M-H]+ 25

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  6,64 (s a, 1 H), 6,76 (m, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H).

Preparación 17

4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metoxibenzamida

Una mezcla de 3,4-diclorofenol (539 mg, 3,31 mmol), 4-fluoro-3-metoxibenzonitrilo (500 mg, 3,31 mmol) y carbonato 30 de cesio (2,16 g, 6,62 mmol) en DMSO (5 ml) se calentó a 120 ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió antes de la adición de NaOH 1 N. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-20% en heptano, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 142 mg, 14%.

RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,78 (s, 3H), 6,82 (m, 1 H), 7,17 (m, 2H), 7,40 (s a, 1 H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (m, 1 35 H), 8,00 (s a, 1 H).

Tr de CLEM = 3,03 minutos EM m/z 312 [MH]+

Preparación 18

5-cloro-4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2-fluorobenzamida

A una solución de 5-cloro-4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2-fluorobenzonitrilo (Preparación 19, 290 mg, 0,801 mmol) en DMSO (0,8 ml) se le añadió peróxido ácido (545 l, 16 mmol) seguido de carbonato potásico (221 5 mg, 1,60 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la reacción se purificó directamente usando cromatografía de fase inversa Trilution, para dar el compuesto del título (320 mg, 105%).

RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,75 (s, 3H), 6,35 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,60 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (m, 1H).

Tr de CLEM = 2,92 minutos EM m/z 380 [MH]+ 10

Preparación 19

5-cloro-4-[4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi]-2-fluorobenzonitrilo

A una solución de (4-cloro-2-(1-metil)-1H-pirazol-5-il)fenol (Preparación 48, 264 mg, 1,27 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadieron 2,4-difluoro-5-clorobenzonitrilo (200 mg, 1,15 mmol) y carbonato potásico (637 mg, 4,61 mmol). La 15 reacción se calentó a 90 ºC durante 18 horas antes de la refrigeración y el reparto entre acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se separó y se concentró al vacío, proporcionando un residuo que se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0:1 a 6:4 de acetato de etilo:heptano, para dar el compuesto del título (417 mg, 69%).

RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,75 (s, 3H), 6,30 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 8,20 (m, 1 H). 20

Tr de CLEM = 1,85 minutos EM m/z 362 [MH]+

Preparación 20

Ácido 2-fluoro-4-(2-etil-4-fluorofenoxi)-5-clorobenzoico

A una solución de 2-etil-4-fluorofenol (364 mg, 2,60 mmol) en DMSO (10 ml) se le añadió carbonato de cesio (1690 25 mg, 5,19 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió ácido 5-cloro-2,4-difluorobenzoico (500 mg, 2,6 mmol) y la reacción se calentó a 110 ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió, se interrumpió mediante la adición de HCl 1 N (30 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml) y se concentraron al vacío antes de la purificación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 12:88 a 100:0 de acetato de etilo:heptano, para dar el 30 compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (465 mg, 57%).

RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  1,10 (m, 3H), 2,50 (m, 2H), 6,60 (m, 1 H), 7,12 (m, 2H), 7,27 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 13,40 (s a, 1 H).

Tr de CLEM = 3,47 minutos EM m/z 311 [MH]-

Preparación 21

4,5-dicloro-2-metoxifenol

Una suspensión de 4,5-diclorocatecol (1 g, 5,62 mmol), carbonato potásico (780 mg, 5,62 mmol) y yoduro de metilo (0,34 ml, 5,62 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se agitaron rápidamente a 130 ºC durante 20 horas, en una 5 atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de diluirse con acetato de etilo (50 ml). La mezcla se lavó con agua (50 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y solución de salmuera saturada (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida, dando un sólido de color pardo intenso. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 1:1 de heptano/diclorometano), para dar 4,5-dicloro-2-metoxifenol en forma de un sólido de color 10 blanco (490 mg, 45%).

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,88 (s, 3H), 6,90 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H).

Tr de CLEM = 2,28 minutos EM m/z 191 [M-H]-

Preparación 22

2-metoxi-4-(trifluorometil)fenol 15

A una solución de 2-metoxi-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,0 g, 4,90 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (1,48 g, 6,61 mmol). La solución transparente resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Durante una noche, se había formado un precipitado de color blanco que se retiró por filtración. El filtrado se evaporó, dando un sólido de color blanco, que se disolvió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó 20 con bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó, dando un sólido de color blanco. Este sólido se disolvió de nuevo en metanol (15 ml) y se trató con trietilamina (2 ml, 10 mmol). Después de agitar durante dos horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó con una solución 1 N de ácido cítrico (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó, dando un aceite. Después, este material en bruto se purificó eluyendo a través de 25 un lecho corto de sílice con diclorometano, para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (536 mg, 57%).

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,95(s, 3H), 6,95 (dd, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,15 (d, 1H).

Tr de CLEM: 2,16 minutos EM m/z 191 [M-H]-

Preparación 23 30

Ácido 4-[4-cloro-2-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxibenzoico

A una solución de 4-[4-cloro-2-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxibenzonitrilo (Preparación 103, 230 mg, 0,66 mmol) en 10 ml de etilenglicol/agua (8:2) se le añadieron copos de KOH (380 mg, 6,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC durante 64 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el residuo se repartió entre EtOAc (80 ml) y 35 agua (75 ml), la fase acuosa se separó, se acidificó con HCl 2 M y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron al vacío, para dar 167 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  4,04 (s, 3H), 6,55 (dd, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 7,11 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,41 (s, 1 H), 8,14 (d, 1 H). 40

CLEM: Tr = 1,72 EM m/z 363 [MH]+ y 361 [M-H]-.

Preparación 24

4-cloro-2-(trifluorometoxi)fenol

Una solución de cloruro de cobre (II) dihidrato (37,2 mmol, 6,34 g) y cloruro de litio (18,6 mmol, 788 mg) en DMF (60 5 ml) se calentó a 80 ºC antes de la adición gota a gota de 2-(trifluorometoxi)fenol (18,6 mmol, 4 g). La reacción se agitó a 100 ºC durante 72 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (60 ml) y agua (120 ml), se extrajo con EtOAc (60 ml). La fase orgánica se lavó con agua (60 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo el producto con un gradiente de DCM al 0-100% en heptano, para dar el compuesto del título 10 en forma de un sólido ceroso (637 mg, 10%). Éste se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  5,34 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,15 - 7,19 (m, 1 H)

Tr de CLEM = 3,05 minutos EM m/z 211 [M-H]-

Preparación 25

3-cloro-4-(difluorometoxi)fenol 15

A una solución de 4-bromo-2-cloro-1-(difluorometoxi)benceno (Preparación 27, 0,83 g, 3,2 mmol) en THF (16 ml) se le añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (0,90 g, 3,6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,12 g, 0,16 mmol), y acetato potásico (0,98 g, 9,7 mmol) en una atmósfera de N2 y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se filtró a través de una torta de gel de 20 sílice con arbocel en lavado superior con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto de 2-[3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Se añadió gota a gota una solución del producto en bruto de 2-[3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,0 g, 3,3 mmol) en acetona (10 ml) a una solución acuosa de oxona (2,6 g, 3,9 mmol, 10 ml) con agitación a 0 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml), la fase orgánica combinada se lavó con 25 salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, dando un producto en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40% en Heptano, para dar el compuesto del título (0,53 g, rendimiento del 82%) en forma de un aceite de color pardo pálido.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  6,45 (m, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,13 (t, 1 H).

Tr de CLEM = 1,33 minutos EM m/z 195 [MH]+, 193 [M-H]- 30

Preparación 26

4-cloro-3-(difluorometoxi)fenol

Preparado de acuerdo con Preparación 25 usando 4-bromo-2-(difluorometoxi)clorobenceno (Preparación 28, 1,5 g, 5,9 mmol). 35

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  6,52 (t, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 6,78 (t, 1 H), 7,29 (d, 1 H).

Tr de CLEM = 1,27 minutos EM m/z 193 [M-H]-

Preparación 27

4-bromo-2-cloro-(difluorometoxi)benceno

Se disolvió 4-bromo-2-clorofenol (1,0 g, 4,8 mmol) en DMF (35 ml) y se añadió agua (5 ml) seguido de cloro(difluoro)acetato sódico (2,0 g, 12 mmol) y carbonato de cesio (3,1 g, 9,6 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y después se calentó a 100 ºC durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La 5 mezcla se repartió entre agua (50 ml) y tBuOMe (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-30% en heptanos, para dar un compuesto del título (0,83 g, rendimiento del 67%) en forma de un aceite incoloro.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  6,52 (t, 1 H), 7,14 (t, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H). Tr de CLEM = 1,66 minutos. No 10 se detectó la masa del ión.

Preparación 28

4-bromo-2-(difluorometoxi)clorobenceno

Preparado de acuerdo con Preparación 27 usando 5-bromo-2-clorofenol (1,5 g, 7,2 mmol). RMN 1H (400 MHz, 15 CDCl3):  6,54 (t, 1 H), 7,32 (d, 2 H), 7,41 (m, 1 H).

Tr de CLEM = 1,70 minutos. No se detectó la masa del ión.

Preparación 29

3,4,6-trifluoro-2-metoxibenzaldehído

20

Se suspendieron paraformaldehído (0,960 g, 0,01066 mol) y cloruro de magnesio (0,505 g, 0,005304 mol) en tetrahidrofurano (10,0 ml). Se añadió trietilamina (0,75 ml, 0,0054 mol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Después, se añadió 2,3,5-trifluorofenol (0,524 g, 0,00027 mol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2,0 M, 15,0 ml). El producto se extrajo con terc-butil metil éter (20,0 ml). La 25 fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en dimetilformamida (5,0 ml). A la mezcla se le añadieron carbonato potásico (0,55 g, 0,003979 mol) seguido de yoduro de metilo (0,175 ml, 0,00072 mol), que se agitó a 50 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se diluyó con una solución acuosa de saturada de salmuera (15,0 ml) y el producto se extrajo con terc-butil metil éter (20,0 ml). Las fases orgánicas se combinaron, 30 después se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto del título se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo al 0-10% en heptano, 40 g de SiO2), para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,080 g, 0,000432 mol, 16%).

Tr de CLEM = 1,07 minutos

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  4,14-4,15 (d, 3H), 6,68-6,74 (m, 1H), 10,27 (m, 1H) 35

Preparación 30

5-Cloro-2,4-difluorobenzoato de etilo

Se disolvió ácido 5-cloro-2,4-difluorobenzoico (0,176 g, 0,000914 mol) en cloruro de tionilo (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50° C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al 5 vacío y se destiló azeotrópicamente dos veces con diclorometano (10,0 ml). El residuo se recogió en diclorometano (5,0 ml) y a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota etanol absoluto (1,0 ml), que se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en acetato de etilo (10,0 ml) y se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato ácido sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título en forma de 10 un aceite de color amarillo (0,171 g, 0,000777 mol, 85%).

Tr de CLEM = 1,74 minutos

RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO):  1,30 (t, 3H), 4,30 (s, 2H), 7,70 (m, 1 H), 8,08 (m, 1 H)

Preparación 31

4-cloro-2-(difluorometoxi)fenol 15

A una suspensión enfriada con hielo de 2-(difluorometoxi)fenol (6,54 g, 0,00408 mol), tricloruro de aluminio (0,0544 g, 0,000408 mol) y se añadió gota a gota 1,1'-tiodibenceno (0,068 ml, 0,000408 mol) dicloruro de sulfurilo (3,61 ml, 0,0449 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se diluyó en diclorometano (10,0 ml) y se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 20 EtOAc al 0-20% en heptano. El compuesto del título se aisló en forma de un aceite incoloro (2,33 g, 0,01195 mol, 29%).

Tr de CLEM = 1,44 minutos EM m/z 193 [M-H]-

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  5,50 (s,1H), 6,36-6,73 (t,1H), 6,96-6,98 (d,1H), 7,11-7,13 (dd, 1H), 7,14-7,15 (m,1H).

Preparación 32 25

Ácido 5-cloro-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-2-fluorobenzoico

Se disolvió 5-cloro-4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-fluorobenzoato de t-butilo (Preparación 50, 245 mg, 0,58 mmol) en TFA (4 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El TFA se retiró a presión reducida, para dar el compuesto del título (219 mg, cuant.) en forma de un sólido de color blanquecino. 30

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz):  6,66 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,44 (1H, s), 7,56 (1H, d) y 8,20 (1H, d).

Tr de CLEM = 3,36 minutos EM m/z 368 [M-H]-

Preparación 33

Ácido 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-2-(metoximetil)benzoico

A una solución de 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-2-(metoximetil)benzoato de metilo (Preparación 34, 0,140 g, 0,000374 mol) en tetrahidrofurano (3,00 ml) y agua (3,00 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,050 g, 0,00209 mol) y 5 la reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después, se añadió más cantidad de hidróxido de litio (0,500 g, 0,0209 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (10,0 ml) y se lavó con agua (10,0 ml). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálida (0,134 g, 0,000374 mol, rendimiento del 99%). 10

Tr de CLEM = 1,60 minutos EM m/z 359 [M-H]-

RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO):  3,30 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,88-6,91 (m, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,44 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H).

Preparación 34

4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-2-(metoximetil)benzoato de metilo 15

Preparado de acuerdo con Preparación 1 usando 4-fluoro-2-(metoximetil)benzoato de metilo (Preparación 35) y 4-cloro-3-(trifluorometil)fenol a 120 ºC durante 48 horas. El compuesto del título se aisló después de la purificación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-10% en heptano en forma de un aceite incoloro (0,140 g, 0,000374, rendimiento del 33%). Tr de CLEM = 1,63 minutos EM m/z 375 [MH]+ 20

RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO):  3,32 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 7,04-7,07 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,40-7,43 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H).

Preparación 35

4-fluoro-2-(metoximetil)benzoato de metilo

25

A una solución de ácido 4-fluoro-2-(hidroximetil)benzoico (Preparación 36, 0,185 g, 0,001087 mol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) se le añadió en porciones hidruro sódico (0,110 g, 0,0028 mmol, 60% en aceite mineral). La reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadieron 0,17 ml de yodometano (0,17 ml, 0,00272 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se interrumpió con una solución acuosa de ácido 30 clorhídrico (2,0 M, 10,0 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (15,0 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido (3,0 ml), después se añadieron carbonato potásico (0,170 g, 0,00123 mol) y yodometano (0,17 ml, 0,00272 mol). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (15,0 ml) y se lavó tres veces con agua (15,0 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al 35 vacío. El compuesto del título se aisló después de la purificación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-10% en heptano en forma de un aceite incoloro (0,135 g, 0,000681, rendimiento al 67%).

Tr de CLEM = 1,49 minutos

RMN 1H (400 MHz, DMSO):  3,36 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,34-7,37 (d-d, 1H), 7,92-7,96 (m, 1H).

Preparación 36

Ácido 4-fluoro-2-(hidroximetil)benzoico 5

A una solución de 5-fluoro-2-benzofuran-1(3H)-ona (0,235 g, 0,00154 mol) en metanol (2,50 ml) y agua (2,50 ml) se le añadió hidróxido potásico (0,500 g, 0,00891 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La reacción se diluyó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2,0 M, 10,0 ml). Después, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 15 ml). Las fases orgánicas se combinaron, 10 después se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto del título se obtuvo después de la trituración en diclorometano (8,0 ml) en forma de un sólido de color blanco (0,218 g, 0,00128 mol, rendimiento del 83%).

Tr de CLEM = 0,79 minutos EM m/z 169 [M-H]-

RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO):  4,82 (s, 2H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,91-7,95 (c, 1 H) 15

Preparación 37

Ácido 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-3,5-difluorobenzoico

Se añadió ácido clorhídrico (6 M, 20 ml) a una solución de 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-3,5-difluorobenzamida (Preparación 86, 440 mg, 1,25 mmol) en dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 120 ºC durante 5 h. 20 Después de la refrigeración, el disolvente se retiró al vacío y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (de 98:2 a 85:15) después trituró con heptano, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (259 mg, 59%) 25

RMN 1H (400 MHz; d6-dmso):  7,35 (dd, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,77 (d, 2H), 13,70 (s a, 1H).

Tr de CLEM = 3,56 minutos EM m/z 351 [M H]+

Preparación 38

2,4,6-Trifluorobenzoato de terc-butilo

30

A una solución de ácido 2,4,6-trifluorobenzoico (2,0 g, 11,3 mmol) y dimetilaminopiridina (139 mg, 1,14 mmol) en terc-butanol (30 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (4,95 g, 22,7 mmol), y la reacción se calentó a 40 ºC durante 18 horas. La reacción se interrumpió con HCl 1 M y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1 M seguido de salmuera y después se concentraron al vacío, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (2,63 g, 100%). 35

Tr de CLEM =3,16 minutos

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  1,58 (s, 9H), 6,67 (t, 2H).

Preparación 39

Ácido 2,3,4,6-tetrafluorobenzoico

A una mezcla de MeCN (20 ml), agua (10 ml), tetracloruro de carbono (20 ml) se le añadió (2,3,4,6-tetrafluorofenil)metanol (1,50 g, 8,33 mmol), peryodato sódico (8,91 g, 41,6 mmol) y finalmente cloruro de rutenio (III) 5 (345 mg, 1,67 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas antes de filtrar la mezcla a través de Arbocel lavando el lecho vigorosamente con acetato de etilo y se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,60 g, 100%).

Tr de CLEM =1,74 minutos 10

RMN 1H (400 MHz, CD3OD)  5,06 (m, 1H).

Preparación 40

2,3,4,6-Tetrafluorobenzoato de terc-butilo

A una solución de ácido 2,3,4,6-tetrafluorobenzoico (Preparación 39, 1,60 g, 8,88 mmol), dimetilaminopiridina (102 15 mg, 0,83 mmol) en terc-butanol (20 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,63 g, 16,7 mmol) y la reacción se agitó a 40 ºC durante 18 horas. La reacción se interrumpió con HCl 1 M y se extrajo en acetato de etilo antes del lavado con NaOH 1 M y después salmuera. La fase orgánica se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:heptano, para dar un aceite incoloro (1,25 g, 60%).

Tr de CLEM =3,84 minutos 20

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  1,57 (s, 9H), 6,73-6,85 (m, 1 H).

Preparación 41

2,4,5-trifluorobenzoato de terc-butilo

Se disolvió ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (10,0 g, 56,8 mmol) en terc-butanol (280 ml). Se añadió en porciones 25 dicarbonato de di-terc-butilo (24,8 g, 114 mmol) seguido de DMAP (0,694 g, 5,68 mmol) y la mezcla se agitó a 30 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió EtOAc (400 ml), la mezcla se lavó con una solución acuosa de HCl (1 M, 2 x 50 ml), después con una solución saturada acuosa de carbonato ácido sódico (2 x 50 ml), y finalmente con salmuera (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (12,31 g, 93%): 30

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  1,58 (s, 9H), 6,93-6,99 (m, 1 H), 6,68-6,74 (m, 1 H)

Preparación 42

2,4,5-trifluoro-N-(Fenilsulfonil)benzamida

A una solución de ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (0,50 g, 2,8 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadieron N-di-isopropiletilamina (1,8 ml, 1,3 g, 8,5 mmol), WSCDI (0,82 g, 4,2 mmol) y DMAP (0,52 g, 4,2 mmol). Después de 10 5 minutos, se añadió fenilsulfonamida (0,45 g, 4,2 mmol) y la reacción se dejó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa usando CH3CN/agua como eluyente (5:95-95/5 durante 30 min), para dar el compuesto del título (0,60 g, 67%) en forma de un sólido de color blanco

RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO):  7,60-7,80 (m, 5H), 8,00 (m, 2H). 10

Tr de CLEM = 2,77 minutos EM m/z 314 [M-H]+

Preparación 43

N-(sec-butilsulfonil)-2,4,5-trifluorobenzamida

Preparado de acuerdo con Preparación 42 usando ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (0,25 g, 1,4 mmol) y butano-2-15 sulfonamida (0,0,29 g, 2,1 mmol), para dar el compuesto del título (0,19 g, 45%) en forma de un sólido de color blanco.

RMN 1H (d6-DMSO 400 MHz)  1,0 (m, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,6 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H), 3,5 (m, 1 H), 7,7 (m, 1 H), 7,8 (m, 1H).

Tr de CLEM = 2,26 minutos EM m/z 294 [M-H]+ 20

Preparación 44

Ácido -(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-fluorobenzoico

A una solución de 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-fluorobenzoato de etilo (Preparación 45, 1,80 g, 4,96 mmol) en THF (10 ml) se le añadió una solución 2 N de LiOH (7,5 ml) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 25 temperatura ambiente durante 16 horas. El THF se retiró al vacío y el residuo de color blanco se acidificó a pH 1 usando HCl 6 N. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), después se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El sólido resultante (mezcla de regioisómeros) se sometió a cromatografía de fase inversa usando un cartucho Biotage (340 g de SiO2) y MeCN:agua como eluyente. El producto transparente deseado se aisló en forma de un sólido de color blanco (24%, 400 mg). 30

RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  6,75 (1 H, m), 6,85 (1H, m), 7,20 (1 H, m), 7,40 (1 H, m), 7,58 (1H, m), 8,05 (1 H, m).

Tr de CLEM = 3,42 minutos EM m/z 333 [M-H]-

Preparación 45

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-fluorobenzoato de etilo

A una solución de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenol (1,05 g, 5,34 mmol) en DMSO (10 ml) se le añadió carbonato potásico (2,20 g 13,4 mmol, 2,5 equiv.) y la suspensión se dejó en agitación durante 5 minutos después de lo cual, 5 se añadió 2,4-difluorobenzoato de etilo (1,0 g, 5,34 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 110 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con NaOH 1 N (10 ml) y después se extrajo en acetato de etilo (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 1:1 de acetato de etilo:heptano), para dar el producto deseado (mezcla de 10 regioisómeros) en forma de un aceite incoloro (1,8 g, rendimiento del 93%). Éste se llevó directamente a la siguiente etapa.

Tr de CLEM = 4,42 minutos

Preparación 46

4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]benzamida 15

A una solución de 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]benzonitrilo (Preparación 47, 48 g, 161 mmol) en DMSO (500 ml) se le añadió K2CO3 (45 g, 323 mmol) seguido de la adición gota a gota de una solución acuosa al 30% en peso de peróxido ácido (27 ml, 806 mmol) a 15 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y la mezcla se vertió en agua (500 ml), proporcionando un precipitado. El sólido precipitado se recogió por filtración, se 20 destiló azeotrópicamente con tolueno y se secó al vacío, para dar 51 g del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  7,11 - 7,19 (m, 2 H), 7,31 - 7,40 (m, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,92 - 7,97 (m, 2 H).

Tr de CLEM = 3,10 minutos EM m/z 316 [MH]+, 314 [M-H]-.

Preparación 47 25

4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]benzonitrilo

A una solución de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenol (31,5 g, 160 mmol) en DMSO (200 ml) se le añadió K2CO3 (46,5 g, 337 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de 5 minutos de agitación, a la mezcla se le añadió en una porción 4-fluorobenzonitrilo (19,4 g, 160 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 100 ºC durante 30 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa enfriada con hielo 1 N de NaOH con agitación vigorosa. El sólido precipitado se recogió por filtración y al vacío, para dar 50 g del compuesto del título.

RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  7,21 (d, 2 H), 7,36 - 7,48 (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,80 - 7,89 (m, 2 H).

Tr de CLEM = 3,60 minutos EM m/z 298 [MH]+. 35

Preparación 48

4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenol y 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenol

A una suspensión de 6-clorocromona (2,00 g, 11,1 mol) en etanol (35 ml) se le añadió sulfato de metilhidrazina (1,85 g, 12,8 mmol) y trietilamina (2,0 ml, 14,0 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de un 5 periodo de refrigeración, la reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100%/hexano. Se obtuvieron dos productos regioisoméricos en una relación 1:4 de A:B siendo el principal el menos polar y siendo el secundario el más polar.

A = 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenol

Tr de CLEM = 1,43 minutos EM m/z 209 [MH]+ 10

RMN 1H (CDCl3)  2,96 (s, 3H), 5,52 (m, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,34 (dd, 1 H), 7,65 (d, 1H).

B = 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenol

Tr de CLEM = 1,58 minutos EM m/z 209 [MH]+

RMN 1H (CDCl3)  3,98 (s, 3H),6,61 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,54 (d, 1 H), 10,85 (s, 1 H).

Preparación 49 15

2-piridazin-4-il-4-(trifluorometil)fenol

En un recipiente con camisa calefactora de 5 l se .añadió acetonitrilo (9 l) y el disolvente se roció con nitrógeno durante 2 horas. Al disolvente se le añadieron fluoruro de cesio (335,8 g, 2,21 moles), 4-(tributilestannil)piridazina (408 g, 1,11 moles), 4-trifluorometil-6-yodofenol (318,33 g, 1,11 moles), tetraquis trifenilfosfina paladio (61,31 g, 20 53,05 mmol) y yoduro de cobre (I) (40 g, 210 mmol) a 20 ºC. La suspensión de color naranja resultante se calentó a 45-50 ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió y se repartió entre tercbutilmetiléter (2 x 5 l) y HCl (ac.) 2 N (2 x 5 l). La solución bifásica resultante se filtró y las fases se separaron. Las fases acuosas se combinaron y se basificaron con una solución (ac.) 4 M de hidróxido sódico (6 l), obteniendo un pH = 4-5. La suspensión resultante se extrajo en acetato de etilo (10 l) y la fase orgánica se concentró a sequedad, para dar el compuesto del título (204 g, 60%) en 25 forma de un sólido de color naranja.

Tr de CLEM = 1,44 minutos EM m/z 241 [MH]+

RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO):  7,20 (d, 1 H), 7,65 (d-d, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,90 (m, 1H), 9,25 (d, 1H), 9,50 (s, 1H), 11,10 (s, 1H)

30

Preparación 50

5-Cloro-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-2-fluorobenzoato de terc-butilo

A una solución agitada de 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 51, 200 mg, 0,80 mmol) en DMSO (4 ml) se le añadió K2CO3 (333 mg, 2,41 mmol) seguido de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenol (190 mg, 0,97 mmol) y la 5 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadieron agua (10 ml) y EtOAc (15 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, para dar el compuesto del título (245 mg, 72%) en forma de un sólido.

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz):  1,58 (9H, s), 6,66 (1 H, d), 7,14 (1 H, dd), 7,36 (1 H, d), 7,54 (1 H, d) y 8,00 (1H, d). 10

Preparación 51

5-Cloro-2,4-difluorobenzoato de terc-butilo

Se disolvieron ácido 5-cloro-2,4-difluorobenzoico (190 g, 986,8 mol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (12,05 g, 0,0986 mol) en terc-butanol (1 l). Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (445 g, 2,039 mol) y la reacción se calentó a 50 ºC 15 durante 16 horas. El disolvente se concentró al vacío y el producto en bruto se recogió en acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se lavó posteriormente con una solución de ácido clorhídrico (1 M, 300 ml), salmuera acuosa (2 x 150 ml) y una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, para dar compuesto del título en forma de un aceite de color naranja oscuro (243 g, 99%). 20

RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  1,61 (s, 9H), 6,97 (dd, 1 H), 7,96 (dd, 1 H)

Tr de CL = 7,032 minutos.

Preparación 52

2,5-difluoro-4-(2-metoxi-5-fluorofenoxi)benzonitrilo

25

A una solución de 2-metoxi-5-fluorofenol (226 mg, 1,59 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se le añadieron 2,4,5-trifluorobenzonitrilo (250 mg, 1,59 mmol) y carbonato potásico (220 mg, 1,59 mmol). Esta suspensión se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron, para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (444 mg, 30 100%). Éste se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.

Tr de CLEM: 3,32 minutos EM m/z 280 [MH]+

Preparación 53

2,5-difluoro-4-(2-metoxi-5-fluorofenoxi)benzamida

A una solución de 2,5-difluoro-4-(2-metoxi-5-fluorofenoxi)benzonitrilo (Preparación 52, 444 mg, 1,59 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se le añadieron carbonato potásico (440 mg, 3,18 mmol) y peróxido ácido (solución al 30% 5 comercial, 0,95 ml, 9,49 mmol). Esta suspensión se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bisulfato potásico (20 ml), y el sólido precipitado se retiró por filtración, para dar el compuesto del título (499 mg, 100%). Éste se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Tr de CLEM: 3,32 minutos EM m/z 298 [MH]+ 10

Preparación 54

2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol

A una solución de 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzaldehído (1,0 g, 4,542 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (2,04 g, 9,08 mmol). La solución transparente resultante se agitó durante 16 15 horas a temperatura ambiente. Se había formado un precipitado de color blanco y éste se retiró por filtración. El filtrado se evaporó, dando un sólido de color blanco, que se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó, dando un sólido de color blanco. Este sólido se disolvió de nuevo en metanol (15 ml) y se trato con trietilamina (2 ml, 10 mmol). Después de agitar durante dos horas, los disolventes se evaporaron. El residuo se recogió en acetato de etilo (25 ml), y se 20 lavó con una solución 1 N de ácido cítrico (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó, dando un aceite. Después, este material en bruto se purificó eluyendo a través de un lecho corto de sílice con diclorometano, para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (650 mg, 57%)

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,90(s, 3H), 6,70 - 6,80 (m, 2H), 6,90 (d, 1H).

Tr de CLEM: 2,24 minutos EM m/z 207 [M-H]- 25

Preparación 55

2,5-difluoro-4-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzonitrilo

A una solución de 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenol (Preparación 54, 331 mg, 1,59 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se le añadieron 2,4,5-trifluorobenzonitrilo (250 mg, 1,59 mmol) y carbonato potásico (220 mg, 1,59 mmol). Esta 30 suspensión se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron, para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (549 mg, 100%). Éste se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.

Tr de CLEM: 3,45 minutos EM m/z 346 [MH]+ 35

Preparación 56

2,5-difluoro-4-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzamida

A una solución de 2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenoxi)benzonitrilo (Preparación 55, 549 mg, 1,59 mmol) en dimetilsulfóxido (6 ml) se le añadieron carbonato potásico (440 mg, 3,18 mmol) y peróxido ácido (solución al 30% 5 comercial, 1,08 ml, 9,54 mmol). Esta suspensión se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bisulfato potásico (20 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, para dar el compuesto del título (552 mg, 100%). Éste se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 10

Tr de CLEM: 3,11 minutos EM m/z 364 [MH]+

Preparación 57

Ácido 4-{4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}benzoico

Una suspensión de ácido 4-(4-yodofenoxi)benzoico (Preparación 143, 470 mg, 1,38 mmol), ácido 1-metil-3-15 trifluorometilpirazol-5-borónico (322 mg, 1,66 mmol), tetraquis trifenil fosfina paladio (239 mg, 0,207 mmol) y carbonato de cesio (1,35 g, 4,15 mmol) en dioxano/agua (10 ml/5 ml) se calentó a 80 ºC durante 6 horas y después se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1 N y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título en bruto que se llevó directamente a la siguiente etapa. 20

Preparación 58

Ácido 4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]benzoico

Puede prepararse ácido 4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]benzoico de acuerdo con las Preparaciones 1 y 2 usando 4-(imidazol-1-il)fenol y 4-fluorobenzoato de metilo. 25

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 20, usando reactivos y condiciones apropiadas.

Prep.

Nombre Datos

59

Ácido 3-ciano-4-(2-etil-4-fluorofenoxi)benzoico RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  1,14-1,24 (m, 3H), 2,50-2,59 (m, 2H), 6,65-6,73 (m, 1H), 6,92-7,08 (m, 3H), 8,09-8,17 (m, 1H), 8,20 (s, 1H).

60

Ácido 4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(trifluorometil)benzoico RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  7,19 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,28 (m, 1H).

61

Ácido 3-ciano-4-(3,4-diclorofenoxi)benzoico RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  7,10 (d, 1 H) 7,32 (d, 1 H) 7,72 (d, 1 H) 7,78 (d, 1 H) 8,12 - 8,18 (m, 1 H) 8,36 (d, 1 H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 38, usando reactivos y condiciones apropiadas.

Prep.

Nombre Datos

62

2,3,4-trifluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  1,50 (s, 9H), 7,35 (m, 1H), 7,67 (m, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento descrito para la Preparación 50, usando reactivos y condiciones apropiadas. 5

Prep.

Nombre Datos

63

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2,3,6-trifluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  1,39 (s, 9H), 6,54 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,51 (d, 1H).

64

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2,6-difluorobenzoato de terc-butilo Tr de CLEM = 4,22 minutos. No se observó masa del ión.

65

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-difluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  1,60 (s, 9H), 6,80 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (m, 1 H).

66

4-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)-2,5-difluorobenzoato de terc-butilo -

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento descrito para la Preparación 32, usando reactivos y condiciones apropiadas.

Prep.

Nombre Datos

67

Ácido 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2,3,6-trifluorobenzoico RMN 1H (400 MHz; CD3OD):  6,82 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,61 (d, 1H).

68

Ácido 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2,6-difluorobenzoico Tr de CLEM = 3,70 minutos EM m/z 353 [M H]+

69

Ácido 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-difluorobenzoico RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  6,80 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,43 (m, 1H); 7,57 (d, 1H), 7,80 (m, 1H).

70

Ácido 4-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)-2,5-difluorobenzoico RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  7,25 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 13,55 (s a, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 3, 10 usando reactivos y condiciones apropiadas.

Prep.

Nombre Datos

71

5-cloro-4-[3-cloro-4-(difluorometoxi)fenoxi]-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  2,34 (s, 3 H), 7,08 - 7,30 (m, 7 H), 7,45 - 7,49 (m, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H).

72

4-[3-cloro-4-(difluorometoxi)fenoxi]-2,5-difluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  2,34 (s, 3 H), 7,08 - 7,30 (m, 7 H), 7,44 - 7,48 (m, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H).

73

5-cloro-4-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenoxi]-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo Tr de CLEM = 1,77 minutos EM m/z 457 [MH]+

74

4-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenoxi]-2,5-difluorobenzoato de 4-metilfenilo Tr de CLEM = 1,76 minutos EM m/z 441 [MH]+

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 46 o la Preparación 53, usando reactivos y condiciones apropiadas.

Prep.

Nombre Datos

75

4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilbenzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  2,20 (s, 3H), 6,95 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,30 (s a, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,90 (s a, 1H)

76

3-cloro-4-(3,4-diclorofenoxi)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  7,02 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,08 (s a, 1H), 8,10 (m, 1H)

77

2,5-difluoro-4-(2-metoxi-5-trifluorometoxifenoxi)benzamida Tr de CLEM = 2,76 minutos EM m/z 364 [MH]+.

78

4-(5-cloro-2-metoxifenoxi)-2,5-difluorobenzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,80 (s, 3H), 5,70 (s a, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,57 (s a, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H).

79

4-(4-clorofenoxi)-3-yodo-benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  7,00 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,42 (s a, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,89 (s a, 1H), 8,03 (s a, 1H), 8,41 (d, 1H).

80

2,5-difluoro-4-(5-trifluorometil-2-metoxifenoxi)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,87 (s, 3H), 5,74 (s a, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,58 (s a, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H).

81

2,5-difluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,80 (s, 3H), 5,71 (s a, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,56 (s a, 1H), 6,70 (ddd, 1H), 6,77 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H).

82

4-(4,5-dicloro-2-metoxifenoxi)-2,5-difluorobenzamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  3,80 (s, 3H), 6,85 (dd, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,60 - 7,75 (m, 3H).

83

2,5-difluoro-4-(4-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-iloxi)benzamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  3,29 (t, 2H), 4,64 (t, 2H), 6,69-6,76 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,58-7,65 (m, 3H).

84

4-(4-cloro-2-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,5-difluorobenzamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  7,21 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,67 - 7,79 (m, 4H).

85

2,5-difluoro-4-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)benzamida Tr de CLEM = 3,73 minutos EM m/z 348 [MH]+

86

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-3,5-difluorobenzamida RMN 1H (400 MHz; MeOD):  7,17 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,72 (d, 2H).

87

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2,5-difluorobenzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  7,30 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,75 (m, 2H).

88

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-etilbenzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  1,18 (t, 3H), 2,76 (c, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,30 (s a, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,75 (d, 2H).

89

4-(4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,75 (s, 3H), 6,30 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,90 (m, 1H).

90

4-(2-(piridazin-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  7,20 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,90-8,00 (m, 5H), 8,05 (m, 1H), 9,30 (m, 1H), 9,50 (m, 1H).

91

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-(trifluorometil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  5,85 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (m, 1H).

92

2-cloro-4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-5-fluorobenzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  5,92 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,80 (m, 1H).

(continuación)

Prep.

Nombre Datos

93

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-3-fluoro-2-metoxibenzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  4,10 (m, 3H), 5,81 (s, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,95 (m, 1H)

94

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-metoxibenzamida RMN 1H (400 MHz; d6-acetona):  4,00 (s, 3H), 6,73 (dd, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 19, usando reactivos y condiciones apropiadas.

Prep.

Nombre Datos

95

2,5-difluoro-4-(2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenoxi) benzonitrilo Tr de CLEM = 3,78 minutos EM m/z 346 [MH]+

96

4-(5-cloro-2-metoxifenoxi)-2,5-difluorobenzonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,79 (s, 3H), 6,50 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H).

97

4-(4-clorofenoxi)-3-yodobenzonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  6,76 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H).

98

2,5-difluoro-4-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenoxi) benzonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,86 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H).

99

2,5-difluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)benzonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,79 (s, 3H), 6,43 (dd, 1H), 6,72 (ddd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H).

100

4-(4,5-dicloro-2-metoxifenoxi)-2,5-difluorobenzonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,85 (s, 3H), 6,51 (dd, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H).

101

2,5-difluoro-4-(4-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-iloxi)benzonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  3,30 (t, 2H), 4,66 (t, 2H),6,77 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H).

102

4-(4-cloro-2-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,5-difluorobenzonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  6,66 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 2H).

103

4-[4-cloro-2-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-metoxibenzonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,89 (s, 3H), 6,44 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,39 - 7,42 (m, 1H), 7,49 (d, 1H).

104

2,5-difluoro-4-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi) benzonitrilo Tr de CLEM = 3,73 minutos EM m/z 330 [MH]+

105

4-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-2-metoxibenzonitrilo Tr de CLEM = 1,76 minutos EM m/z 290 [MH]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,79 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,36 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,95 - 7,04 (m, 3H), 7,42 (d, 1H).

106

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-3,5-difluorobenzonitrilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  7,00-7,08 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,47 (d, 1H).

107

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2,5-difluorobenzonitrilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,25 (m, 1H).

108

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-etilbenzonitrilo RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  1,20 (m, 3H), 2,80 (c, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (, m, 1H), 7,80 (m, 2H).

(continuación)

Prep.

Nombre Datos

109

4-(2-(piridazin-4-il)-4-(trifluorometil)fenoxi) benzonitrilo RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  7,20 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 9,20 (m, 1H), 9,50 (m, 1 H).

110

4-(4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenoxi)benzonitrilo RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,70 (s, 3H), 6,20 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,75 (m, 2H).

111

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-(trifluorometil)benzonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  7,17 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,81 (m, 1H)

112

2-cloro-4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-5-fluorobenzonitrilo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  7,08 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,55 (m, 2H)

113

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-3-fluoro-2-metoxibenzonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  4,18 (m, 3H), 6,68 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,51 (m, 1H)

114

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-metoxibenzonitrilo Tr de CLEM = 3,64 minutos EM m/z 350 [MNa]+

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 17, usando reactivos y condiciones apropiadas.

Prep.

Nombre Datos

115

4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-3-metoxibenzaldehído RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  3,90 (s, 3H), 7,05 - 7,12 (m, 2H), 7,32 (s a, 1H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 9,97 (s, 1H).

116

4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-5-fluoro-2-metoxibenzaldehído RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,85 (s, 3H), 7,03-7,05 (d, 1H), 7,31-7,34 (d-d, 1H), 7,56-7,57 (d, 1H), 7,64-7,74 (m, 2H), 10,04 (d, 1H).

117

4-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-5-fluoro-2-metoxibenzaldehído RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  3,76 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,48-6,50 (d, 1H), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,14-7,7,16 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,53-7,56 (d, 1H), 10,21 (d, 1H).

118

2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-5-formilbenzonitrilo RMN 1H (400 MHz; (CDCl3):  6,96-6,99 (d, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,62-7,64 (d, 1H), 8,04-8,06 (m, 1 H), 8,24 (m, 1H), 9,97 (d, 1H).

119

2-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-5-formilbenzonitrilo RMN 1H (400 MHz; (CDCl3):  3,77 (s, 3H), 6,75-6,77 (m, 1H), 7,01-7,04 (m, 2H), 7,12-7,14 (m, 1H), 7,93-7,96 (m, 1H), 8,17-8,18 (d, 1H), 9,92 (d, 1H).

120

4-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-2-fluorobenzaldehído RMN 1H (400 MHz; (CDCl3):  3,80 (s,3H), 6,57-6,60 (dd,1H), 6,75-6,78 (m,1H), 6,99-7,09 (m,3H), 7,80-7,84 (dd,1H), 10,23 (d,1H)

121

4-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-3-fluorobenzaldehído RMN 1H (400 MHz; (CDCl3):  3,80 (s, 3H), 6,80-6,85 (m, 1H), 6,97-7,06 (m, 3H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,68-7,72 (m, 1H), 9,89 (d, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 1, usando reactivos y condiciones apropiadas. 5

Prep.

Nombre Datos

122

3-bromo-4-(4-clorofenoxi)benzoato de metilo -

(continuación)

Prep.

Nombre Datos

123

3-cloro-4-(4-fluorofenoxi)benzoato de metilo -

124

4-(3,4-diclorofenoxi)-2-fluorobenzoato de metilo -

125

4-[3-(trifluorometoxi) fenoxi]benzoato de metilo Tr de CLEM = 3,21 minutos EM m/z 313 [MH]+, 311 [M-H]-.

126

4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-3-fluorobenzoato de metilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  3,95 (s, 3 H) 7,08 - 7,13 (m, 2 H) 7,36 (d, 1 H) 7,49 (d, 1 H) 7,84 - 7,88 (m, 1 H) 7,88 - 7,92 (m, 1 H).

127

2-cloro-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi] benzoato de metilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  3,94 (s, 3 H) 6,91 (d, 1 H) 7,07 (d, 1 H) 7,17 (d, 1 H) 7,41 (d, 1 H) 7,53 (d, 1 H) 7,91 (d, 1 H).

128

3-cloro-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi] benzoato de metilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  3,94 (s, 3 H) 7,00 (d, 1 H) 7,09 (d, 1 H) 7,35 (d, 1 H) 7,50 (d, 1 H) 7,95 (d, 1 H) 8,19 (d, 1 H).

129

4-(2-etil-4-fluorofenoxi)benzoato de metilo Tr de CLEM = 3,29 minutos EM m/z 275 [MH]+

130

4-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-2,5-difluorobenzoato de metilo RMN 1H (d6-DMSO 400 MHz):  3,76 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,68 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H).

131

5-cloro-4-[4-cloro-2-(difluorometoxi)fenoxi]-2-fluorobenzoato de etilo RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  1,28 (t, 3H), 4,28 (c, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,08-7,25-7,42 (t, 1H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,00 (d, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 2 o 8, usando reactivos y condiciones apropiadas.

Prep.

Nombre Datos

132

Ácido 4-(2-etil-4-fluorofenoxi)-2-fluorobenzoico Tr de CLEM = 3,28 minutos EM m/z 277 [M-H]-

133

Ácido 4-(2-etil-4-fluorofenoxi)-3-fluorobenzoico RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO):  1,10 (m, 3H), 2,53 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 13,10 (s a, 1H)

134

Ácido 4-(3,4-diclorofenoxi)-2,5-difluorobenzoico Tr de CLEM = 3,14 minutos EM m/z 317 [M-H]-

135

Ácido 3-bromo-4-(4-clorofenoxi)benzoico -

136

Ácido 3-cloro-4-(4-fluorofenoxi)benzoico -

137

Ácido 4-(3,4-diclorofenoxi)-2-fluorobenzoico RMN 1H (400 MHz; CD3OD):  6,80-6,89 (m, 2H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,92-7,99 (m, 1H).

(continuación)

Prep.

Nombre Datos

138

Ácido 4-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]benzoico Tr de CLEM = 2,53 minutos EM m/z 297 [M-H]-.

139

Ácido 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-3-fluorobenzoico RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  7,08 - 7,17 (m, 2 H) 7,39 (d, 1 H) 7,51 (d, 1 H) 7,89 - 7,99 (m, 2 H).

140

Ácido 2-cloro-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]benzoico RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  6,94 (d, 1 H) 7,10 (d, 1 H) 7,20 (d, 1 H) 7,43 (d, 1 H) 7,56 (d, 1 H) 8,09 (d, 1 H).

141

Ácido 3-cloro-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]benzoico RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  7,02 (d, 1 H) 7,13 (d, 1 H) 7,39 (d, 1 H) 7,52 (d, 1 H) 8,01 (d, 1 H) 8,26 (d, 1 H).

142

Ácido 4-(3,4-diclorofenoxi)-3-fluorobenzoico RMN 1H (d6-DMSO):  7,15 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,80-7,89 (m, 2H), 13,3 (s a, 1H).

143

Ácido 4-(4-yodofenoxi)benzoico RMN 1H (d6-DMSO):  6,92 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,96 (m, 2H).

144

Ácido 4-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-2,5-difluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO):  3,77 (s, 3H), 6,64 (dd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 13,31 - 13,37 (s a, 1H)

145

Ácido 4-(2-etil-4-fluorofenoxi)benzoico RMN 1H (d6-DMSO):  1,05 (t, 3H), 2,50 (c, 2H), 6,90 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,90 (m, 2H).

La siguiente Preparación se preparó mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 28, usando reactivos y condiciones apropiadas.

Prep.

Nombre Datos

146

Ácido 4-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-2-metoxibenzoico RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,79 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,46 (dd, J = 8,79, 2,34 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 3H), 8,07 (d, J = 8,79 Hz, 1H)

5

Preparación 147

5-Cloro-4-[4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo

Preparado de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 11 usando 4-cloro-3-trifluorometoxifenol y 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 10). 10

Tr de CLEM = 1,75 minutos. No se detectó la masa del ión.

RMN 1H (d6-DMSO):  2,30 (s, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 4H), 7,50 (m, 1H), 7,78 (m, 1 H), 8,25 (m, 1H).

Preparación 148

Ácido 4-(3,4-diclorobencil)benzoico

A una solución de 4-(3,4-diclorobencil)benzoato de etilo (Preparación 170, 240 mg, 0,78 mmol) en THF/MeOH/agua (4:3:2, 7,2 ml) se le añadió hidróxido de litio (65 mg, 1,56 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 4 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se acidificó con una solución 1 M de ácido clorhídrico. El producto en bruto se extrajo con cloroformo/metanol, el extracto se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó al vacío, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (160 mg, 73%)

Tr de CLEM = 3,05 minutos, EM m/z 279 [M-H]-

RMN 1H (400 MHz, DMSO):  4,03 (s, 2H), 7,25 (d, 1 H), 7,37 (d, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,87 (d, 2H), 12,84 (s a, 1 H). 10

Preparación 149

4-[3-(Trifluorometoxi)bencil]benzoato de etilo

Una mezcla de cinc (807 mg, 12,3 mmol) y cloruro de litio (523 mg, 12,3 mmol) en una atmósfera de argón se calentó durante 10 minutos usando una pistola de aire caliente, se dejó enfriar y después se añadió THF anhidro (50 15 ml). El cinc se activó por tratamiento con 1,2-dibromoetano (39 mg, 0,21 mmol) y TMSCI (4,3 mg, 0,04 mmol). A la mezcla resultante a 25 ºC se le añadió 4-(bromometil)benzoato de etilo (1,0 g, 4,15 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió 3-(trifluorometoxi)bromobenceno (694 mg, 2,88 mmol) seguido de dicloruro de (1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazoliden)(3-cloropiridil)paladio (II) [PEPPSI™-SIPr] (28 mg, 0,04 mmol) y la mezcla se agitó a 25 ºC durante 1 hora. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio y el producto en bruto se extrajo 20 con éter. El extracto de éter se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 7:3 de hexano:acetato de etilo, para dar el compuesto del título (950 mg, 71%).

Tr de CLEM = 3,98 minutos, EM m/z 325 [MH]+

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  1,37 (t, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,33-4,38 (m, 2H), 7,01 (s, 1 H), 7,07 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 25 3H), 7,97 (d, 2H).

Preparación 150

Ácido 4-[3-(trifluorometoxi)bencil]benzoico

A una solución de 4-[3-(trifluorometoxi)bencil]benzoato de etilo (Preparación 149, 950 mg, 2,93 mmol) en 30 THF/MeOH/agua (4:3:2, 27 ml) se le añadió hidróxido de litio (246 mg, 5,86 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró al vacío y se acidificó con una solución 1 M de ácido clorhídrico. El precipitado resultante se retiró por filtración y se secó, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (600 mg, 69%).

Tr de CLEM = 3,51 minutos, EM m/z 297 [MH]+ 35

RMN 1H (400 MHz, DMSO):  4,08 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,43 (t, 1 H), 7,88 (d, 2H), 12,83 (s a, 1 H).

Preparación 151

Ácido 4-[(3,4-diclorofenil)sulfanil]benzoico

A una solución agitada de 4-fluorobenzoato de metilo (2,0 g, 11,9 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se le añadieron 3,4-diclorotiofenol (1,29 g, 11,8 mmol) y carbonato de cesio (3,9 g, 12,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 5 50 ºC durante 16 horas, después se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacío, para dar el compuesto del título (500 mg, 14%) que se usó sin purificación adicional.

Tr de CLEM = 3,08 minutos, EM m/z 297 [M-H]-

RMN 1H (400 MHz, DMSO):  7,33-7,40 (m, 3H), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,89-7,92 (d, 2H), 13,05 (s a, 1 H). 10

Preparación 152

Ácido 4-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfanil}benzoico

A una solución agitada de 4-fluorobenzoato de metilo (500 mg, 3,24 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se le añadieron 3-trifluorometoxitiofenol (565 mg, 2,91 mmol) y carbonato de cesio (1,38 g, 4,24 mmol). La mezcla de 15 reacción se calentó a 80 ºC durante 18 horas, después se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua (3 x 30 ml) y salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (0-20%), para dar el compuesto del título (300 mg, 35%).

Tr de CLEM = 3,74 minutos, EM m/z 315 [MH]+ 20

Preparación 153

Ácido 3-cloro-4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-fluorobenzoico

Se añadieron 3-cloro-2,4-difluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 154, 0,249 g, 1,00 mmol), 4-cloro-3-(trifluorometil)fenol (0,196 g, 1,00 mmol) y carbonato potásico (210 mg, 1,5 mmol) a dimetilsulfóxido (6 ml), se 25 agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas, y después durante 18 horas más a 70 ºC. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con éter etílico. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró al vacío, dejando un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-10% en hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en ácido trifluoroacético (0,50 ml, 6,5 mmol) y se 30 agitó durante 18 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se trituró con diclorometano. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (140 mg).

RMN 1H (400 MHz, DMSO):  7,00 (dd, 1 H), 7,49 (dd, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,79-7,89 (m, 2H), 13,52 (s, 1H).

Tr de CLEM = 1,43 minutos EM m/z 368 [M-H]- 35

Preparación 154

3-Cloro-2,4-difluorobenzoato de terc-butilo

Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,64 g, 7,50 mmol) a una solución a 10 ºC de ácido 3-cloro-2,4-difluorobenzoico (0,963 g, 5,00 mmol), trietilamina (2,09 ml, 15,0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,220 g, 1,80 mmol) 5 en diclorometano (9,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó con agua y se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánicas se combinaron y el disolvente se retiró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos al 0-20% con respecto a acetato de etilo, para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,554 g).

RMN 1H (400 MHz, DMSO):  1,59 (s, 9H), 7,01 (m, 1H), 7,81 (m, 1H). 10

Tr de CLEM = 1,34 minutos EM m/z 249 [MH]+

Preparación 155

4-(3,4-diclorobencil)-3-metoxibenzamida

A una solución de 4-((3,4-diclorofenil)(hidroxi)metil)-3-metoxibenzamida (Preparación 156, 142 mg, 0,435 mmol) en 15 DCM (5 ml) se le añadió TFA (0,065 ml, 0,870 mmol) seguido de trietilsilano (0,083 ml, 0,522 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió más cantidad de TFA (0,065 ml, 0,870 mmol) y trietilsilano (0,083 ml, 0,522 mmol) y la reacción se agitó durante 24 horas más. La reacción se repartió entre NH4Cl ac. saturado (20 ml) y EtOAc (20 ml). Las fases se separaron y la fracción acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el 20 disolvente se retiró al vacío, para dar un sólido de color blanco (165 mg, 100%). El material se usó en bruto en la siguiente reacción sin purificación adicional.

Tr de CLEM = 3,05 minutos, EM m/z 310 [MH]+

RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO):  3,80 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 7,00 (m, 1 H), 7,19 (m, 2H), 7,45 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,80 (m, 2H) 25

Preparación 156

4-((3,4-diclorofenil)(hidroxi)metil)-3-metoxibenzamida

A una solución de 4-((3,4-diclorofenil)(hidroxi)metil)-3-metoxibenzonitrilo (165 mg, 0,535 mmol) en DMSO (3 ml) se le añadió K2CO3 (222 mg, 1,60 mmol) seguido de H2O2 al 30% (1210 mg, 10,7 mmol) y la reacción se agitó a 30 temperatura ambiente. Después de 45 minutos, el producto se purificó sin tratamiento mediante inyección directa en una columna de fase inversa (Biotage C18-sílice 12 g) eluyendo con 100:0:0,1 de H2O:MeCN:HCO2H, a 0:100:0,1. El compuesto del título se recogió en forma de un sólido de color blanco (142 mg, 81%).

Tr de CLEM = 2,67 minutos EM m/z 326 [MH]+

RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO):  3,80 (s, 3H), 5,98 (m, 1 H), 6,01 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 7,15 (s a, 1H), 7,28 (m, 1 35 H), 7,55 (m, 2H), 7,80 (m, 1 H), 7,83 (s a, 1 H), 8,02 (m, 1 H).

Preparación 157

4-((3,4-diclorofenil)(hidroxi)metil)-3-metoxibenzonitrilo

A una solución de 4-bromo-3-metoxibenzonitrilo (606 mg, 2,86 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió lentamente cloruro de iso-propilmagnesio (2 M en éter dietílico, 1,54 ml, 3,09 mmol) mediante una microjeringa. A la mezcla de 5 reacción se le añadió 3,4-diclorobenzaldehído (270 mg, 1,54 mmol) en THF seco (1 ml) mediante una jeringa. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se añadió NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y se llevaron a la siguiente etapa en bruto.

Preparación 158 10

5-Cloro-4-(3,4-diclorofeniltio)-2-fluorobenzoato de terc-butilo

Se añadió 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 160, 416 mg, 1,68 mmol) a una mezcla de carbonato potásico (694 mg, 5,02 mmol), 3,4-diclorotiofenol (300 mg, 1,77 mmol) en DMSO (16,7 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaOH acuoso 15 0,5 N (20 ml) y EtOAc (30 ml) y la mezcla se repartió. La fracción acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 10 ml), los productos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron, dando un sólido de color amarillo. La elución por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 9:1 de DCM:heptanos dio como resultado el aislamiento del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (571 mg, 83%). 20

Tr de CLEM = 4,54 minutos, sin masa de ión.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  1,57 (s, 9H), 6,51 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,62 (d, 1H), 7,84 (d, 1 H).

Preparación 159

Ácido 5-cloro-4-(3,4-diclorofeniltio)-2-fluorobenzoico

25

Se añadió ácido trifluoroacético (1,04 ml, 14 mmol) a una mezcla de 5-cloro-4-(3,4-diclorofeniltio)-2-fluorobenzoato de terc-butilo (571 mg, 1,40 mmol) en DCM (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró a sequedad, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (492 mg, 100%). Sin purificación adicional.

Tr de CLEM = 3,13 minutos, 351 [MH]+ 30

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  6,49 (d, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H).

Preparación 160

5-Cloro-2,4-difluorobenzoato de terc-butilo

Se disolvieron ácido 5-cloro-2,4-difluorobenzoico (190 g, 986,8 mol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (12,05 g, 0,0986 mol) en terc-butanol (1 l). Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (445 g, 2,039 mol) y la reacción se calentó a 50 ºC 5 durante 16 horas. El disolvente se concentró al vacío y el producto en bruto se recogió en acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se lavó posteriormente con una solución de ácido clorhídrico (1 M, 300 ml), salmuera acuosa (2 x 150 ml) y una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, para dar compuesto del título en forma de un aceite de color naranja oscuro (243 g, 99%). 10

RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  1,61 (s, 9H), 6,97 (dd, 1 H), 7,96 (dd, 1 H)

Tr de CL = 7,032 minutos.

Preparación 161

5-Cloro-4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluorobenzoato de terc-butilo

15

Se disolvieron 3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenol (22,6 g, 0,106 mol) y 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 51, 26,4 g, 0,106 mol) en dimetilsulfóxido (105 ml). Después, a la mezcla se le añadió en porciones carbonato potásico (29,4 g, 0,213 mol), que se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió por goteo en agua enfriada con hielo (500 ml) y se agitó vigorosamente durante 4 horas. El sólido resultante se recogió por filtración y después se recogió en isopropanol (75 ml) y agua (15 ml). La reacción se 20 calentó a 55 ºC y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino-blanco (35,3 g, 75%).

RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  1,62 (s, 9H), 6,72 (d, 1 H), 6,97 (dd, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,35-7,38 (m, 1 H), 8,02 (d, 1 H)

Tr de CL = 8,637 minutos. 25

Preparación 162

Ácido 5-cloro-4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluorobenzoico

Se disolvió 5-cloro-4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 161, 41,88 g, 0,0868 mol) en diclorometano (75 ml), después se añadió ácido trifluoroacético (21,2 ml, 0,285 mol) y la mezcla se 30 agitó a temperatura ambiente durante 50 horas. Se añadió de nuevo ácido trifluoroacético (1,2 ml, 0,017 mol) y la reacción se dejó en agitación durante 4 horas. Se observó un sólido en el matraz, por lo que se recogió por filtración. El filtrado se concentró al vacío y al producto en bruto se le añadió diclorometano (5 ml), que se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración y se puso aparte. Los extractos se combinaron y el compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanco (29,6 g, 81%). 35

RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  6,72 (d, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 7,23-7,25 (m, 1 H), 7,40-7,43 (m, 1 H), 8,19 (d, 1H)

Tr de CL = 6,782 minutos.

Preparación 163

5-Cloro-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo

A una solución de 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 10, 39,0 g, 137,97 mmol) y 4-cloro-3-(trifluorometil)fenol (27,12 g, 137,97 mmol) en DMSO (197 ml) se le añadió en porciones carbonato potásico (47,67 5 g, 344,92 mmol) manteniendo la temperatura interna a 15-25 ºC con una camisa de agua fría. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se cargó agua fría la suspensión resultante se agitó durante 20 minutos. La mezcla se filtró, se lavó con agua y se secó, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (56,4 g, 90%).

Tr de HPLC = 8,446 minutos 10

RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  2,39 (s, 3H), 6,72 (d, 1 H), 7,17-7,26 (m, 3H), 7,11 (s, 2H), 7,44 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H)

Preparación 164

4-(Bromometil)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida

15

A una suspensión de 5-cloro-2-fluoro-4-metil-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 165, 118 g, 0,45 mol) en 1,2-dicloroetano (1,25 l) se le añadieron N-bromosuccinimida (9 1 g, 0,51 mol) y peróxido de benzoílo (5 g, 20 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, se añadió N-bromosuccinimida (30 g, 0,17 mol) y la solución se calentó 24 horas más. Se añadió una porción adicional de N-bromosuccinimida (20 g, 0,11 mol) y la solución se calentó durante 3 horas, después se enfrió y se lavó con agua (1 l) que contenía una solución acuosa de tiosulfato 20 sódico (200 ml, 0,5 M). La fase orgánica se lavó con agua (500 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, produciendo un sólido en bruto. A una solución de este sólido en bruto en EtOAc (1 l) se le añadieron diisopropiletilamina (130 ml, 0,75 mol) y fosfito de dietilo (27,6 g, 0,2 mol) y la mezcla se agitó durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno, después se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1 l, 2 M), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó, produciendo un sólido de color oscuro. La trituración con éter dietílico (200 ml) dio la 25 primera extracción del compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (68 g). El filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10% en DCM que contenía ácido acético (1%) seguido de cristalización en acetonitrilo (130 ml), para dar la segunda extracción del compuesto del título (30 g):

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,41 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 7,38 (d, 1 H), 8,14 (d, 1H), 8,78 (a, 1 H).

Preparación 165 30

5-Cloro-2-fluoro-4-metil-N-(metilsulfonil)benzamida

Al ácido 5-cloro-2-fluoro-4-metilbenzoico (200 g, 1,06 mol) en DCM (1,4 l) se le añadieron metanosulfonamida (152 g, 1,6 mol), 4-(dimetilamino)piridina (183 g 1,6 mol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (306 g, 1,6 mol). La mezcla de reacción se calentó espontáneamente a 30 ºC durante 30 minutos y después se agitó a 35 temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se lavó con ácido clorhídrico acuoso (4 M, 0,8 l). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (500 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, produciendo un sólido de color castaño, que se recristalizó en EtOAc caliente (0,9 l) mediante la adición de n-heptano (100 ml) y refrigeración, para dar el compuesto del título (118 g, 45%).

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  2,42 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 7,10 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,78 (a, 1 H).

Preparación 166

4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-metoxibenzaldehído

Se preparó una solución de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenol (0,383 g, 1,95 mmol) y 4-fluoro-2-metoxibenzaldehído 5 (0,300 g, 1,95 mmol) en DMSO (5 ml). Se añadió carbonato potásico (0,538 g, 3,90 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (3 x 60 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el filtrado se concentró al vacío, para dar el producto del título en forma de un sólido de color crema (0,479 g, 74%).

Tr de CLEM = 3,62 minutos EM m/z 331 [MH]+ 10

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  3,85 (s, 3H), 6,45 (d, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,80 (d, 1 H), 10,30 (s, 1H).

Preparación 167

5-Cloro-4-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo

15

Se añadió 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 10, 133 mg, 0,47 mmol) a una mezcla de carbonato potásico (84 mg, 0,61 mmol), 3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenol (100 mg, 0,47 mmol) en dimetilsulfóxido (1,0 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluyó mediante la adición de agua (2,0 ml) y acetato de etilo (3,0 ml) y la mezcla se repartió. La fracción acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3,0 ml), los productos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y 20 se evaporaron, dando un sólido de color blanco. La purificación se realizó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo:heptanos (3:97), para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (106 mg, 47%).

Tr de CLEM = 6,15 minutos, sin masa de ión.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  2,37 (s, 3H), 6,75 (d, 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 7,00 (d, 2H), 7,23-7,21 (m, 3H), 7,38 (d, 1 H), 25 8,42 (d, 1 H)

RMN 19F (400 MHz, CDCl3):  -58,1, -104,9

Preparación 168

2,5-Difluoro-4-hidroxi-N-(metilsulfonil)benzamida

30

Se añadió una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 30 ml) a la 4-terc-butoxi-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 35, 1,76 g, 5,73 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente de forma repetida con DCM, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,49 g, 100%). 35

RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  3,25 (s, 3H), 6,60 - 6,68 (m, 1 H), 7,45 - 7,55 (m, 1 H), 9,80 - 9,95 (a, 1H), 10,50 - 10,65 (a, 1H)

Tr de CLEM = 0,72 minutos. EM m/z 250 [M-H]-, 252 [MH]+

Preparación 169

4-terc-butoxi-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida

Se añadió terc-butóxido potásico (1,46 g, 13,0 mmol) a una solución de 2,4,5-trifluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 5 (Preparación 7, 1,5 g, 5,924 mmol) en DMSO (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadió más cantidad de terc-butóxido potásico (140 mg, 1,3 mmol) y se agitó durante 18 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. El pH de la fase de agua era ácido. La fase orgánica se lavó con más cantidad de ácido cítrico acuoso al 10% y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema 10 (1,76 g, 100%).

RMN 1H (400 MHz; CDCl3):  1,45 (s, 9H), 3,42 (s, 3H), 6,88 - 6,93 (m, 1 H), 7,80 - 7,87 (m, 1 H), 8,70 - 8,85 (a, 1 H).

Preparación 170

4-(3,4-Diclorobencil)benzoato de etilo

15

Una mezcla de cinc (404 mg, 6,17 mmol) y cloruro de litio (261 mg, 6,17 mmol) en una atmósfera de argón se calentó durante 15 minutos usando una pistola de aire caliente, se dejó enfriar y después se añadió THF anhidro (20 ml). El cinc se activó por tratamiento con 1,2-dibromoetano (19 mg, 0,10 mmol) y TMSCI (2,2 mg, 0,02 mmol). A la mezcla resultante a 25 ºC se le añadió 4-(bromometil)benzoato de etilo (500 mg, 2,06 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió una solución de 3,4-dicloro-yodobenceno (392 mg, 1,44 mmol) en THF anhidro (5 ml) 20 seguido de dicloruro de (1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazoliden)(3-cloropiridil)paladio (II) [PEPPSI™-SIPr] (14 mg, 0,02 mmol) y la mezcla se agitó a 25 ºC durante 1 hora. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio y el producto en bruto se extrajo con éter. El extracto de éter se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 7:3 de hexano:acetato de etilo, para dar el compuesto del título (240 mg, 38%). 25

Tr de CLEM = 4,12 minutos, EM m/z 309 [MH]+

RMN 1H (400 MHz, CDCl3):  1,37 (t, 3H), 3,97 (s, 2H), 4,33-4,38 (m, 2H), 6,99 (d, 1 H), 7,20-7,25 (m, 3H), 7,34 (d, 1 H), 7,97 (d, 2H).

La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para bloquear el canal Nav1.7 (o SCN9A) se midió usando los ensayos que se describen a continuación. 30

Construcción y mantenimiento de la línea celular

Se transfectaron células de riñón humano embrionario (HEK) con una construcción de hSCN9A usando el reactivo lipofectamina (Invitrogen), usando técnicas convencionales. Las células que expresaban las construcciones hSCN9A de manera estable se identificaron por su resistencia a G-418 (400 μg/ml). Se cribaron los clones para su expresión usando la técnica de pinzamiento de voltaje de células completas. 35

Cultivo celular

Las células HEK transfectadas de manera estable con hSCN9A se mantuvieron en medio DMEM complementado con de suero bovino fetal al 10 % inactivado por calor y 400 μg/ml de G-418 en un incubador a 37 ºC con una atmósfera humidificada de CO2 al 10 %. Para la EAR, las células se recogieron de los matraces por tripsinización y se resembraron en una placa de múltiples pocillos apropiada (típicamente de 96 o 384 pocillos/placa) de tal manera 40 que se alcanzara la confluencia 24 horas después de la siembra. Para los estudios electrofisiológicos, las células se retiraron del matraz de cultivo mediante una tripsinización breve y se resembraron a baja densidad sobre cubreobjetos de vidrio. Las células se usaron típicamente para los experimentos electrofisiológicos dentro de las 24 a 72 horas posteriores a la siembra.

Registro electrofisiológico 45

Los cubreobjetos que contenían las células HEK que expresaban hSCN9A se colocaron en un baño en la plataforma de un microscopio invertido y se les perfundió (aproximadamente 1 ml/minuto) con una solución extracelular de la siguiente composición: NaCl 138 mM, CaCl2 2 mM, KCl 5,4 mM, MgCl2 1 nM, glucosa 10 mM y HEPES 10 mM, pH 7,4, con NaOH. Se rellenaron las pipetas con una solución intracelular de la siguiente composición: CsF 135 mM, CsCl 5 mM, MgCl2 2 mM, EGTA 10 mM, HEPES 10 mM, pH 7,3 con NaOH, y tuvo una resistencia de 1 a 2 5 megaohmios. La osmolaridad de las soluciones extracelulares e intracelulares fue de 300 mOsm/kg y 295 mOsm/kg, respectivamente. Todos los registros se hicieron a temperatura ambiente (22-24 ºC) usando amplificadores AXOPATCH 200B y el programa PCLAMP (Axon Instruments, Burlingame, CA).

Las corrientes de hSCN9A en las células HEK se midieron usando la configuración de célula completa de la técnica de pinzamiento zonal (Hamill y col., 1981). La resistencia en serie no compensada era típicamente de 2 a 5 10 megaohmios y la compensación de la resistencia en serie > 85 % se alcanzó de forma rutinaria. Como resultado, los errores en el voltaje eran insignificantes y no se aplicó corrección. Los registros de la corriente se adquirieron de 20 a 50 KHz y se filtraron de 5 a 10 KHz.

Las células HEK transfectadas de manera estable con hSCN9A se observaron bajo óptica de contraste de Hoffman y se colocaron delante de una serie de tuberías de flujo de que emitían bien soluciones extracelulares control o que 15 contenían el compuesto. Todos los compuestos se disolvieron en dimetil sulfóxido para hacer soluciones madre 10 mM, que después se diluyeron en solución extracelular para conseguir las concentraciones finales deseadas. Se descubrió que la concentración final de dimetil sulfóxido (<0,3 % de dimetil sulfóxido) no tenía un efecto significativo en las corrientes de sodio de hSCN9A. La dependencia del voltaje de inactivación se determinó aplicando una serie de prepulsos despolarizantes (8 seg de longitud en aumentos de 10 mV) desde un potencial de mantenimiento 20 negativo. El voltaje se acercó después inmediatamente a 0 mV para evaluar la magnitud de la corriente de sodio. Las corrientes provocadas a 0 mV se representaron gráficamente como una función del potencial de prepulso para permitir la estimación del voltaje al que se inactivaron el 50 % de los canales (punto medio de inactivación o V1/2). Se ensayó la capacidad de los compuestos para inhibir los canales de sodio hSCN9A activando el canal con un paso de voltaje de 20 mseg a 0 mV seguido de un segundo prepulso de condicionamiento para el V1/2 determinado 25 empíricamente. Se determinó el efecto de los compuestos (% de inhibición) mediante las diferencias en la amplitud de la corriente antes y después de la aplicación de los compuestos de ensayo. Para comparar fácilmente, los valores "estimados de CI-50" (ECI50) se calcularon a partir de los datos de un solo punto de electrofisiología mediante la siguiente ecuación, (concentración ensayada, µM) X (100-% de inhibición/% de inhibición). Los valores de inhibición <20 % y >80 % se excluyeron de los cálculos. Los ensayos electrofisiológicos se realizaron con el equipo 30 PatchXpress 7000 y su programa asociado (Molecular Devices Corp). Todos los tampones y soluciones de ensayo fueron idénticos a los que se usan en los experimentos convencionales de pinzamiento de voltaje de células completas anteriormente descritos. Las células hSCN9A crecieron como anteriormente hasta el 50 % - 80 % de confluencia y se recogieron mediante tripsinización. Las células tripsinizadas se lavaron y resuspendieron en tampón extracelular a una concentración de 1 x 106 células/ml. La instalación de manejo de líquidos a bordo de la 35 PatchXpress se usó para dispensar las células y aplicar los compuestos de ensayo. La determinación del punto medio de voltaje de inactivación fue como se describe para los registros de células enteras convencionales. Las células sometieron después a un pinzamiento de voltaje a la V1/2 determinada empíricamente y la corriente se activó mediante un paso de voltaje de 20 mseg a 0 mV.

Los ensayos electrofisiológicos también se realizaron utilizando las plataformas electrofisiológicas automatizadas 40 Ionworks Quattro (Molecular Devices Corp). Las soluciones intracelulares y extracelulares fueron como se describió anteriormente con los siguientes cambios, se añadió anfotericina a 100 μg/ml a una solución intracelular para perforar la membrana y permitir el acceso eléctrico a las células. Las células hSCN9A crecieron y se recogieron como para el PatchXpress y las células se resuspendieron en solución extracelular a una concentración de 3-4 x 106 células/ml. La instalación de manejo de líquidos a bordo de la instalación Ionwork Quattro se usó para dispensar las 45 células y aplicar los compuestos de ensayo. Después se aplicó un protocolo de voltaje que comprendía un paso de voltaje para inactivar completamente los canales de sodio, seguido de un periodo breve hiperpolarizado de recuperación desde la inactivación para permitir la recuperación parcial de la inactivación para los canales de sodio desbloqueados, seguido de un ensayo de paso de voltaje despolarizado para evaluar la magnitud de la inhibición por el compuesto de ensayo. El efecto del compuesto se determinó basándose en la diferencia de amplitud de la 50 corriente entre el escaneo antes de la adición del compuesto y después de la adición del compuesto.

Los compuestos de los Ejemplos se ensayaron en los ensayos anteriormente descritos y se descubrió que tenían los valores de ECI50 (μM) de Nav1.7 especificados en la tabla dada a continuación. Todos los datos se derivan del ensayo PatchXpress a menos que se establezca explícitamente lo contrario.

55

Ej.

ECI50 Ej. ECI50 Ej. ECI50 Ej. ECI50 Ej. ECI50

1

0,81 67 5,0 133 >3 199 7,6 265 4,8

2

0,064 68 10 134 >3 200 8,1 266 0,27

3

1,7 69 6,2 135 >3 201 20 267 NE

4

0,25 70 2,8 136 NE 202 6,9 268 5,3

5

0,20 71 NE 137 3,0 203 25 269 1,7

6

0,49 72 >1 138 6,6 204 21 270 3,7

7

0,025 73 0,71 139 NE 205 15 271 323 (IW)

8

0,035 74 >1 140 NE 206 18 272 0,71

9

0,047 75 0,45 141 2,5 207 13,7 (IW) 273 44,8 (IW)

10

0,97 76 0,85 142 >3 208 18,7 (IW) 274 277 (IW)

11

0,43 77 0,53 143 4,7 209 28,2 (IW) 275 116 (IW)

12

10 78 4,2 144 2,3 210 288 (IW) 276 NE

13

2,5 79 4,1 145 1,2 211 67 (IW) 277 5,6

14

0,85 80 >3 146 >3 212 NE 278 6,6

15

0,93 81 0,23 147 >3 213 >3 279 NE

16

0,040 82 0,14 148 >1 214 0,22 280 0,43

17

0,032 83 >3 149 >1 215 1,3 281 4,3

18

0,37 84 0,45 150 NE 216 11 282 1,2

19

>1 85 >1 151 0,52 217 4,2 283 8,6

20

5,4 86 >1 152 NE 218 2,8 284 8,7

21

0,45 87 6,9 153 NE 219 NE 285 0,057

22

5,2 88 >3 154 >3 220 1,8 286 3,4

23

3,4 89 >3 155 5,4 221 300 (IW) 287 2,1

24

5,7 90 >0,3 156 >3 222 NE 288 2,0

25

>10 91 >3 157 6,8 223 2,4 289 1,2

26

0,43 92 >3 158 0,84 224 NE 290 NE

27

0,19 93 >1 159 NE 225 3,3 291 0,42

28

0,86 94 >3 160 10 226 300 (IW) 292 0,62

29

0,95 95 >3 161 28 227 NE 293 >3

30

0,76 96 >3 162 28 228 5,4 294 0,16

31

5,7 97 7,0 163 12 229 1,2 295 0,097

32

>1 98 >1 164 >10 230 0,86 296 0,39

33

0,50 99 NE 165 NE 231 3,9 297 2,3

34

1,5 100 1,1 166 17 232 NE 298 0,20

(continuación)

Ej.

ECI50 Ej. ECI50 Ej. ECI50 Ej. ECI50 Ej. ECI50

35

11 101 1,5 167 12 233 8,2 299 1,0

36

3,3 102 3,7 168 1,6 234 0,85 300 3,91 (IW)

37

>3 103 3,2 169 21 235 36,6 (IW) 301 61,7 (IW)

38

>10 104 >3 170 1,9 236 NE 302 NE

39

9,3 105 >3 171 >10 237 2,5 303 >3

40

25 106 NE 172 16 238 0,96 304 8,7

41

0,66 107 9,3 173 1,2 239 NE 305 6,4

42

0,59 108 NE 174 20 240 0,63 306 25

43

5,8 109 >1 175 >10 241 144 (IW) 307 9,7

44

2,0 110 >1 176 >10 242 NE 308 >10

45

1,1 111 >3 177 16 243 11,9 (IW) 309 18

46

NE 112 >3 178 1,3 244 NE 310 3,3

47

4,0 113 >3 179 >10 245 1,3 311 >3

48

0,21 114 NE 180 32 246 0,49 312 3,3

49

0,52 115 >3 181 1,6 247 NE 313 9,9

50

>3 116 >3 182 1,4 248 1,7 314 1,1

51

0,26 117 NE 183 >10 249 NE 315 1,5

52

0,47 118 NE 184 24 250 1,4 316 1,6

53

0,063 119 NE 185 21 251 NE 317 3,5

54

2,3 120 >3 186 34 252 1,2 318 5,6

55

0,34 121 >1 187 NE 253 2,5 319 2,5

56

0,20 122 4,4 188 >10 254 7,5 320 1,8

57

0,92 123 2,0 189 >10 255 1,4 321 0,32

58

0,43 124 0,49 190 0,93 256 2,8 322 >3

59

4,0 125 >3 191 >10 257 1,1 323 36

60

33 126 >1 192 14 258 2,1 324 >3

61

>10 127 >3 193 >10 259 323 (IW) 325 NE

62

0,89 128 11 194 >10 260 NE 326 4,1

63

>3 129 1,3 195 22 261 1,0 327 323 (IW)

64

>3 130 >3 196 11 262 1,1

65

>1 131 3,8 197 >10 263 NE

66

1,1 132 >3 198 1,4 264 7,0

IW = ensayo de Ionworks NE = no ensayado.

La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para bloquear el canal Navl.5 (o SCN5A) también puede medirse usando un ensayo análogo al descrito anteriormente, pero reemplazando el gen SCN9A por el gen SCN5A. Las demás condiciones siguen siendo las mismas, incluyendo la misma línea celular y las condiciones para el crecimiento celular. Las CI50 estimadas se determinan en la inactivación media para Nav1.5. Estos resultados se pueden comparar con el valor ECI50 en el canal de Nav1.7 para determinar la selectividad de un compuesto dado 5 para Nav1.7 frente a Nav1.5.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula (I):

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

   X es O; 5

   Ar1 es (i) naftilo; o (ii) naftilo o fenilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con uno a tres Y;

   Y es F; Cl; CN; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; NR7R8; alquiloxi (C1-C8), opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R9; cicloalquiloxi (C3-C8); fenilo, opcionalmente sustituido 10 independientemente con uno a tres R10;

   Het1 o Het2; en la que cicloalquiloxi (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10;

   R1 es alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres F; 15

   R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl o -OCH3;

   R5 es H, CN, F, Cl o R6;

   R6 es un grupo seleccionado entre alquilo (C1-C6) y alquiloxi (C1-C6), en la que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a cinco F;

   R7 y R8 son independientemente H; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres 20 R11; cicloalquilo (C3-C8); o Het1 "unido a C"; en la que cicloalquilo (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado a un anillo fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; o

   R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo puenteado, saturado de 7 a 9 miembros;

   R9 es F; alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; 25

   Het1; o fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R6;

   R10 es F, Cl o R6;

   R11 es F; alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F;

   Het1 "unido a C"; o fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R6;

   Het1 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo 30 seleccionados entre -NR12- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C4)-alquileno (C0-C4) y cicloalquilo (C3-C8);

   Het2 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno,

   estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y 35 R6; y

   R12 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), en la que alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het1 está "unido a N", está ausente.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar1 es fenilo independientemente sustituido con uno a tres Y. 40
3. 3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1 o 2, en el que Ar1 es fenilo independientemente sustituido con uno o dos Y.
4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ar1 es fenilo meta-sustituido con Y, para-sustituido con Y, o meta y para-sustituido con Y independiente.
5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y es F; Cl; CN; alquilo (C1-C8), 45 opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; alquiloxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres F; o cicloalquiloxi (C3-C8).
6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6).
7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es metilo o ciclopropilo. 50
8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2, R3 y R4 son independientemente H, F o Cl.
9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R2, R3 y R4 son independientemente H o F.
10. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R5 es H; CN; F; Cl; alquilo (C1-5 C4), opcionalmente sustituido con uno a tres F; o alquiloxi (C1-C4), opcionalmente sustituido con uno a tres F.
11. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R5 es H, CN, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, -OCH3, -OC2H5 o -OCF3.
12. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R5 es F o Cl.
13. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente 10 aceptable del mismo junto con, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. 14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.
15. 15. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera 15 las reivindicaciones 1 a 12, para su uso como un medicamento.
16. 16. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento del dolor.
17. 17. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16 en el que el dolor es dolor neuropático, nociceptivo o inflamatorio. 20