ES2586408T3 - Preparación de intermedios de micafungina - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en donde R1 se selecciona de: (a) residuos Z-O-, en donde Z-O- se selecciona de (i) residuos de fórmula (II)**Fórmula** (ii) residuos de fórmula (III)**Fórmula** en donde R3 y R4 son iguales o diferentes; y 10 en donde X se selecciona de O o S; (iii) residuos de fórmula (IV)**Fórmula** y (iv) residuos de fórmula (V):**Fórmula** en donde R2, R3, R4, y R5 se seleccionan independientemente de residuos alquilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos arilo que tienen de 6 a 24 átomos de carbono, residuos alquiloxi que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos ariloxi que tienen de 6 a 24 átomos de carbono, o residuos heterocíclicos que tienen de 2 a 14 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos como átomos del componente del anillo; o (b) un grupo que consiste en haluros y pseudohaluros.

Description

DESCRIPCION
Preparacion de intermedios de micafungina
La presente invencion se refiere a la preparacion de compuestos, en particular a la preparacion de compuestos que se pueden utilizar como intermedios para la preparacion de agentes antifungicos, preferiblemente micafungina 5 (MICA), y sales del mismo.
Antecedentes de la tecnica anterior. Micafungina (Numero de registro CAS 235114-32-6; Nombre IUPAC: acido {5- [(1S,2S)-2-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25- tetrahidroxi-15-[(1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3- il}benceno) amido] -1,4.7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil}
10 oxidanesulfonico) es un agente antifungico de equinocandina representado por la estructura:
imagen1
La micafungina se utiliza para tratar las infecciones fungicas causadas por la candidemia, candidiasis diseminada aguda, peritonitis por Candida, abscesos y candidiasis esofagica. Uno de los intermedios importantes para la preparacion de micafungina (MICA) es el compuesto de formula (VI), (II') o (II"),
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llamado CMICA o FR179642, que normalmente se acila con un ester activo aislable de benzotriazol del acido 4-{5- [4-(pentiloxi) fenil]-3-isooxazil}benzoico (PPIB-OBT) de la siguiente estructura
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para obtener MICA. El ester activo de benzotriazol de PPIB se obtiene por lo general despues de la conversion de PPIB con 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) en presencia de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI). WO 1996011210A1 revela un proceso en donde MICA se obtiene despues de la conversion de CMICA con el ester
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activo de benzotriazol de PPIB en presencia de 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Procedimientos similares descritos por Kanasaki et al., J. Antibiotics 1999, 52, 674; y Tomishima et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2886; revelan rendimientos de la conversion de CMICA con el ester activo de benzotriazol PPIP en el rango de 53.3% y 75%, respectivamente. WO 2004014879 revela la conversion de CMICA con el ester activo de benzotriazol PPIB en presencia de dimetilformamida (DMF) proporcionando un rendimiento calculado de 75%.
La WO00/75178 (A1) revela el 2,3,4,5,6-pentafluorofenil ester del acido 4-[5-[4-(pentiloxi)fenil]-3-isoxazolil]-benzoico que tiene CAS RN 310459-15-5 y su uso en un proceso para la preparacion de un agente antifungico.
Parte A: Sin embargo, dicha tecnica anterior provee solo los procesos que tienen el principal inconveniente de incluir un protocolo de slntesis de tres etapas cuando MICA se produce a una escala mayor. En particular, PPIB se activa para dar un ester activo de PPIB en una primera etapa, seguido de la purificacion y el aislamiento del ester activo obtenido de PPIB en una segunda etapa y la posterior conversion con CMICA para dar MICA en una tercera etapa. Hay una constante busqueda de nuevos intermedios clave, particularmente para los nuevos esteres activos de PPIB, mas en particulares para los nuevos esteres activos de PPIB que permiten una slntesis en un solo paso de PPIB para dar un agente antifungico, preferiblemente MICA, o una sal del mismo, preferiblemente sin la necesidad de aislar y/o purificar el ester activo de PPIB antes de la conversion con otro intermedio clave, preferiblemente CMICA. Tambien hay una necesidad de mejorar los protocolos de slntesis para tales intermedios clave, particularmente tales esteres activos de PPIB. Por lo tanto, era un objeto de la presente invention proporcionar nuevos intermedios clave, particularmente nuevos esteres activos de PPIB, mas en particulares nuevos esteres activos de PPIB que permiten una slntesis en un solo paso de PPIB para dar un agente antifungico, preferiblemente MICA, o una sal del mismo, sin la necesidad de aislar y/o purificar el ester activo de PPIB antes de la conversion con otro intermedio clave, preferiblemente CMICA, o una sal del mismo. Era otro objeto de la presente invencion es proporcionar un proceso mejorado para la preparacion de tales intermedios clave, particularmente tales esteres activos de PPIB. Fue un objeto adicional de la presente invencion proporcionar un proceso mejorado para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente MICA, o una sal del mismo, a partir de PPIB. Era otro objeto de la presente invencion proporcionar un proceso mejorado para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente MICA, o una sal del mismo, a partir de PPIB, en donde PPIB se activa primero y despues se convierte con otro intermedio clave, preferiblemente CMICA, para dar un agente antifungico, preferiblemente MICA, o una sal del mismo, en una slntesis en un solo paso.
Parte B. El ester activo de benzotriazol de PPIB tambien tiene varios inconvenientes. En primer lugar, se obtiene por lo general mediante un proceso que utiliza HOBT, un compuesto caro, higroscopico, altamente inflamable e inestable, y EDCI, tambien un compuesto caro, sensible a la humedad, y alergenico, como reactivos, haciendo con eso el proceso costoso y complejo en terminos de las condiciones de reaction. En segundo lugar, la conversion con CMICA para obtener MICA algunas veces implica el uso de agentes de acilacion tales como piridina, haciendo con eso el proceso general para obtener MICA incluso menos economico. Hay una constante busqueda de nuevos intermedios clave, particularmente para los nuevos esteres activos de PPIB, mas en particular para los nuevos esteres activos de PPIB que se pueden obtener a traves de una ruta de slntesis economica y poco exigente. Tambien hay una necesidad de mejorar los protocolos de slntesis para tales intermedios clave, particularmente tales esteres activos de PPIB. Tambien hay una necesidad de nuevos intermedios clave, particularmente para los nuevos esteres activos de PPIB, mas en particular para los nuevos esteres activos de PPIB que permiten una conversion con otro intermedio clave, preferiblemente CMICA, para obtener un agente antifungico, preferiblemente MICA, sin la necesidad de utilizar catalizador o promotores, tales como agentes de acilacion. Por lo tanto, era un objeto de la presente invencion proporcionar nuevos intermedios clave, particularmente los nuevos esteres activos de PPIB, mas en particular nuevos esteres activos de PPIB que se pueden obtener a traves de una ruta de slntesis economica y/o poco exigente. Era otro objeto de la presente invencion proporcionar un proceso para la preparacion de tales intermedios clave, particularmente tales esteres activos de PPIB. Era otro objeto de la presente invencion proporcionar nuevos intermedios clave, particularmente los nuevos esteres activos de PPIB, mas en particulares nuevos esteres activos de PPIB que permiten una conversion con otro intermedio clave, preferiblemente CMICA o una sal del mismo, para obtener un agente antifungico, preferentemente MICA o una sal del mismo, sin la necesidad de utilizar catalizadores o promotores, tales como agentes de acilacion. Era un objeto adicional de la presente invencion proporcionar un proceso mejorado para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente MICA, o una sal del mismo, a partir de PPIB.
Parte C. Debido a los inconvenientes mencionados anteriormente del ester activo de benzotriazol de PPIB hay una busqueda constante de nuevos intermedios clave, en particular para los nuevos esteres activos de PPIB, mas en particular para los nuevos esteres activos de PPIB que pueden ser obtenidos a traves de una ruta de slntesis economica y poco exigente. Tambien hay una busqueda constante de nuevos intermedios clave, particularmente para los nuevos esteres activos de PPIB, mas en particular para los nuevos esteres activos de PPIB que son faciles de purificar. Tambien hay una necesidad de mejorar los protocolos de slntesis para tales intermedios clave, particularmente tales esteres activos de PPIB. Tambien hay una necesidad de nuevos intermedios clave, particularmente para los nuevos esteres activos de PPIB, mas en particulares para los nuevos esteres activos de PPIB que permiten una conversion con otro intermedio clave, preferiblemente CMICA, para obtener un agente antifungico, preferiblemente MICA, en rendimientos satisfactorios. Por lo tanto, era un objeto de la presente invencion proporcionar nuevos intermedios clave, particularmente nuevos esteres activos de PPIB, mas en particular
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nuevos esteres activos de PPIB que se pueden obtener a traves de una ruta de slntesis economica y/o poco exigente. Era otro objeto de la presente invencion proporcionar nuevos intermedios clave, particularmente nuevos esteres activos de PpIB, mas en particular nuevos esteres activos de PPIB que son faciles de purificar. Era otro objeto de la presente invencion es proporcionar un proceso para la preparacion de tales intermedios clave, particularmente tales esteres activos de PPIB. Era otro objeto de la presente invencion proporcionar nuevos intermedios clave, particularmente nuevos esteres activos de PPIB, mas en particulares nuevos esteres activos de PPIB que permiten una conversion con otro intermedio clave, preferiblemente CMICA o una sal del mismo, para obtener un agente antifungico, preferentemente MICA o una sal del mismo, en rendimientos satisfactorios. Era un objeto adicional de la presente invencion proporcionar un proceso mejorado para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente MICA, o una sal del mismo, a partir de PPIB.
Resumen de la invencion:
Parte A: De acuerdo con un aspecto, la presente invencion se relaciona con un compuesto de formula (I)
imagen4
en donde R1 se selecciona de:
a) residuos Z-O-, en donde Z-O- se selecciona de
(i) residuos de formula (II)
O
it
(fi)
(ii) residuos de formula (III)
imagen5
en donde R3 y R4 son iguales o diferentes; y en donde X se selecciona de O o S;
(iii) residuos de formula (IV)
imagen6
y
(iv) residuos de formula (V):
ON
CflHnO
(V);
en donde R2, R3, R4, y R5 se seleccionan independientemente de residuos alquilo, que tienen particularmente desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquilo son opcionalmente arilo y/o ariloxi sustituido; residuos arilo, que tienen particularmente desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos arilo son opcionalmente alquilo y/o alquiloxi sustituido; residuos alquiloxi, que tienen desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquiloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; residuos ariloxi, que tienen desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos ariloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; residuos heteroclclicos; que tienen
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particularmente de 2 a 14 atomos de carbono; y que tienen de 1 a 4 heteroatomos como atomos del componente del anillo; en donde los residuos heterociclicos son opcionalmente alquilo, arilo, alquiloxi, ariloxi y/u oxo sustituido; en donde los heteroatomos son iguales o diferentes, e independientemente seleccionados de atomos de N, O y S; o (b) un grupo que consiste en haluros y pseudohaluros.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se proporciona el uso de un compuesto de formula (I) como se define en este documento en un proceso para la preparacion de otro compuesto de formula (I) como se define en este documento. De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se proporciona el uso de un compuesto de formula (I) como se define en este documento en un proceso para la preparacion de compuestos apropiados como intermedios para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1S,2S)-2-
[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi-15-[(R)- 1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il} benceno)amido]-
1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.09,13]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil} oxidanosulfonico o una sal del mismo. En incluso otro aspecto, se proporciona el uso de un compuesto de cualquiera de la formula (I) como se define en este documento en un proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5- [(1S,2S)-2-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25- tetrahidroxi-15-[(1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3- il}benceno) amido]-1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.09,13]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-
hidroxifenil}oxidanosulfonico o una sal del mismo. De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se provee un proceso para la preparacion de compuesto de formula (I)
O
NO (|)
en donde R1 es un residuo Z-O- como se define en este documento; en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo
imagen7
con un compuesto de formula (VIII)
Z-L (VIII)
en donde L es un grupo saliente. En incluso otro aspecto, se provee un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I)
imagen8
en donde R1 se selecciona de un grupo que consiste en haluros y pseudohaluros; en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo
imagen9
con un reactivo capaz de halogenar o pseudohalogenar un acido carboxilico. En incluso otro aspecto de la presente invencion se provee un proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1S,2S)- 2- [(3S,6S,9S, 11R, 15S,18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-3-[(1 R)-2-carbamoil-1 -hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi- 15-
[(1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno) amido]-
1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil}oxidanosulfonico, que comprende un proceso para obtener un compuesto de formula (I) como se define en este documento, preferiblemente mediante un proceso como se define en este documento.
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La presente invencion representa una mejora sobre el ester activo de PPIB conocido, ya que los compuestos de formula (I) pueden permitir una sintesis en un solo paso de PPIB para dar un agente antifungico, preferiblemente MICA, o una sal del mismo, preferiblemente sin la necesidad de aislar y/o purificar el ester activo de PPIB antes de la conversion con otro intermedio clave, preferiblemente CMICA. En particular, dicha sintesis en un solo paso puede resultar en la ventaja de tener un mayor rendimiento a menor costo. Una ventaja adicional puede ser que se necesita menos material resultante en un proceso mas economico.
Parte B: De acuerdo con un aspecto la presente invencion se relaciona con un compuesto de formula (I')
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en donde R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de: hidrogeno; residuos alquilo, que tienen particularmente desde 1 a l2 atomos de carbono, en donde los residuos alquilo son opcionalmente arilo y/o ariloxi sustituido; residuos arilo, que tienen particularmente desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos arilo son opcionalmente alquilo y/o alquiloxi sustituido; residuos alquiloxi, que tienen desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquiloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; residuos ariloxi, que tienen desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos ariloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; residuos heterociclicos; que tienen particularmente de 2 a 14 atomos de carbono; y que tienen de 1 a 4 heteroatomos como atomos del componente del anillo; en donde los residuos heterociclicos son opcionalmente alquilo, arilo, alquiloxi, ariloxi y/u oxo sustituido; en donde los heteroatomos son iguales o diferentes, e independientemente seleccionados de atomos de N, O y S; y en donde uno de R1 y R2, y uno de R3 y R4 opcionalmente se fusionan para formar un anillo no-aromatico, en donde los otros dos son como se definen anteriormente o forman un enlace; o un anillo aromatico; o un enlace, en donde los otros dos son como se definen anteriormente. De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se proporciona el uso de un compuesto de formula (I') como se define en este documento en un proceso para la preparacion de otro compuesto de formula (I') como se define en este documento. De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se proporciona el uso de un compuesto de formula (I') como se define en este documento en un proceso para la preparacion de compuestos apropiados como intermedios para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1S,2S)-2- [(3S,6S,9S, 11 R,15S,18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-3-[(1 R)-2-carbamoil-1 -hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi-15-[(1 R)- 1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxacol-3-il}benceno)amido]-
1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil} oxidanosulfonico o una sal del mismo. En incluso otro aspecto, se proporciona el uso de un compuesto de cualquiera de la formula (I') como se define en este documento en un proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5- [(1 S,2S)- 2-[(3S.6S.9S,11R,15S,18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25-
tetrahidroxi- 15-[(1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-
il}benceno) amido]-1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.09,13]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-
hidroxifenil}oxidanosulfonico o una sal del mismo. De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se provee un proceso para la preparacion de compuesto de formula (I')
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en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen en este documento; en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III') o una sal del mismo
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con un compuesto de formula (IV')
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en donde L es un grupo que es sustituido formalmente en la reaccion del compuesto de formula (III') o una sal del mismo con el compuesto de formula (IV'). En incluso otro aspecto de la presente invencion se provee un proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1S,2S)-2-
[(3S,6S,9S, 11 R,15S,18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-3-[(1 R)-2-carbamoil 1 -hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi-15-[(1 R)- 1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno)amido]-
1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil}oxidanosulfonico o una sal del mismo, que comprende un proceso para obtener un compuesto de formula (I') como se define en este documento, preferiblemente mediante un proceso como se define en este documento. La presente invencion representa una mejora sobre el ester activo de PPIB conocido ya que los compuestos de formula (I') se pueden obtener en un proceso a partir de PPIB sin el uso de HOBT y EDCI. En particular, dicho proceso puede dar lugar a la ventaja de ser mas economico que los procesos de la tecnica anterior. Ademas, los compuestos de formula (I') se pueden convertir con CMICA a MICA sin el uso de catalizador o promotores.
Parte C: De acuerdo con un aspecto la presente invencion se relaciona con un compuesto de formula (I")
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en donde R1 se selecciona de residuos Z-S-, en donde Z se selecciona de residuos alquilo, que tienen particularmente desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquilo son opcionalmente arilo y/o ariloxi sustituido; residuos arilo, que tienen particularmente desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos arilo son opcionalmente alquilo y/o alquiloxi sustituido; residuos heteroclclicos; que tienen particularmente de 2 a 14 atomos de carbono; que tienen particularmente de 1 a 4 heteroatomos como atomos del componente del anillo, mas particularmente de 2 a 3 heteroatomos; en donde los heteroatomos son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de atomos de N, O y S; en donde los residuos heteroclclicos son opcionalmente alquilo, arilo, alquiloxi, ariloxi y/u oxo sustituido; en donde los residuos heteroclclicos opcionalmente se condensan con un anillo hidrocarburo. De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se proporciona el uso de un compuesto de formula (I") como se define en este documento en un proceso para la preparacion de otro compuesto de formula (I") como se define en este documento. De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se proporciona el uso de un compuesto de formula (I") como se define en este documento en un proceso para la preparacion de compuestos apropiados como intermedios para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1S,2S)-2- [(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi-15-[(1R)- 1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno) amido]-
1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil}oxidanosulfonico o una sal del mismo. En incluso otro aspecto, se proporciona el uso de un compuesto de cualquiera de la formula (I") como se define en este documento en un proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5- [(1S,2S)-2-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25- tetrahidroxi-15-[(1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3- il}benceno) amido]-1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.09,13]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-
hidroxifenil}oxidanosulfonico o una sal del mismo. De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se provee un proceso para la preparacion de compuesto de formula (I")
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en donde R1 es un residuo Z-S- como se define en este documento; en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III") o una sal del mismo
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con un compuesto de formula (IV")
Z-S-L (IV")
en donde L es un grupo que es sustituido formalmente en la reaccion del compuesto de formula (III") o una sal del mismo con el compuesto de formula (IV"). Tambien se revela un proceso para la preparacion de compuesto de formula (I")
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en donde R1 es un residuo Y-O- como se define en este documento; en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III") o una sal del mismo
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con un compuesto de formula (V")
Y-O-L (V")
en donde L es un grupo que es sustituido formalmente en la reaccion del compuesto de formula (III") o una sal del mismo con el compuesto de formula (V"). En incluso otro aspecto de la presente invencion se provee un proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido (5-[(1S,2S)-2-
[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi-15-[(1R)- 1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno)amido]-
1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil}oxidanosulfonico o una sal del mismo, que comprende un proceso para obtener un compuesto de formula (I") como se define en este documento, preferiblemente mediante un proceso como se define en este documento. La presente invencion representa una mejora sobre el ester activo de PPIB conocido ya que los compuestos de formula (I") se pueden obtener en un proceso a partir de PPIB sin el uso de HOBT. En particular, dicho proceso puede dar lugar a la ventaja de ser mas economico que los procesos de la tecnica anterior. Ademas, los compuestos de formula (I") pueden representar la mejora de que son faciles de purificar. Ademas, los compuestos de formula (I") se pueden convertir con CMICA a MICA en rendimientos satisfactorios.
Definiciones
Los terminos "alquilo" y "residuo de alquilo", como se utiliza en este documento se entendera que incluye al menos cualquier hidrocarburo saturado o insaturado; sustituido o no sustituido; lineal, ramificado o clclico. Preferiblemente, el residuo alquilo o alquilo es un alquilo Ci a C12. El residuo alquilo o alquilo es opcionalmente arilo y/o ariloxi sustituido. El termino "alquilo" como se utiliza en este documento tambien incluye grupos "alquenilo" que comprenden al menos un enlace doble carbono a carbono, y grupos "alquinilo" que comprenden al menos un enlace triple carbono-carbono. Los terminos "arilo" y "residuo arilo" como se utiliza en este documento se entendera que incluye al menos cualquier grupo aromatico de anillo unico o grupo aromatico multiclclico; sustituido o no sustituido, por ejemplo, grupos arilo biclclicos o triclclicos. Preferiblemente, el residuo arilo o arilo es un residuo de arilo C6 a C24. El residuo arilo o arilo es opcionalmente alquilo y/o alquiloxi sustituido. Los terminos "alquiloxi" y "residuos alquiloxi" como se utiliza en este documento se entendera que incluye al menos cualquier hidrocarburo unido a traves de oxlgeno saturado o insaturado; sustituido o no sustituido; lineal, ramificado o clclico. Preferiblemente, el residuo alquiloxi o alquiloxi es un alquiloxi C1 a C12. El residuo alquiloxi o alquiloxi es alquilo y/o arilo opcionalmente sustituido. El termino alquiloxi como se utiliza en este documento tambien incluye grupos "alqueniloxi" que comprenden al menos un enlace doble carbono-carbono, y los grupos de "alquiniloxi" que comprenden al menos un enlace triple carbono-carbono. Se entendera que los terminos "ariloxi" y "residuos ariloxi" como se utilizan en este documento incluyen al menos cualquier grupo aromatico, sustituido o no sustituido; de un solo anillo unido a traves de oxlgeno o grupo aromatico multiclclico unido a traves de oxlgeno, por ejemplo, grupos aromaticos biclclicos o triclclicos. Preferiblemente, el ariloxi o residuo de ariloxi es un residuo de ariloxi C6 a C24. El residuo de ariloxi o ariloxi es alquilo y/o arilo opcionalmente sustituido. El termino "residuo heteroclclico" o "anillo heteroclclico" como se utiliza en este documento se entendera que incluye al menos cualquier grupo heteroclclico de un solo anillo sustituido o no sustituido; saturado, insaturado o aromatico; o un grupo heteroclclico multiclclico, por ejemplo, grupos heteroclclicos biclclicos o triclclicos. Preferiblemente, el residuo heteroclclico es un anillo mono-heteroclclico de 4 a 7 miembros, mas preferiblemente de 5 a 6 miembros, y que comprende uno o mas, preferiblemente de 1 a 4 tal
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como 1, 2, 3 o 4, heteroatomos, en donde en caso el residuo heterociclico comprende mas de 1 heteroatomo, los heteroatomos pueden ser iguales o diferentes. Los residuos heteroclclicos son alquilo, arilo, alquiloxi, ariloxi y/u oxo opcionalmente sustituidos. El termino "heteroatomo" como se utiliza en este documento se entendera que incluye al menos un atomo de oxlgeno ("O"), un atomo de azufre ("S"), un atomo de fosforo ("P") o un atomo de nitrogeno ("N"). Se reconocera que cuando el heteroatomo es nitrogeno, puede formar un NR"R"' en el que R" y R"' son, independientemente de los otros, hidrogeno, alquilo C1-4, aminoalquilo C2-4, haloalquilo C1-4 o halo bencilo. Residuos heteroclclicos aromaticos que incluyen de 1 a 4 heteroatomos son, por ejemplo, benzodioxolilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzotiofenilo, metilenodioxifenililo, naftridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzofuranilo, purinilo, benzofuranilo, deazapurinilo, o indolizinilo. El termino "haluro" o "halogeno" como se utiliza en este documento se entendera que incluye, al menos, cloro, yodo, bromo o fluor. El termino "pseudohaluro" como se utiliza en este documento se entendera que incluye al menos cianuro, azida, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, selenocianato, y telurocianato. El termino "grupo saliente" como se utiliza en este documento se entendera como se conoce en la tecnica en referencia a un grupo que es apropiado para salir con un par de electrones en la escision del enlace heterolltico. Los grupos salientes apropiados se enumeran, por ejemplo, en los libros de texto estandar tales como March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Edition; Wiley & Sons. Los grupos salientes preferidos son residuos alcoxi; haluros, particularmente cloruro, bromuro y yoduro; y esteres de sulfonato, particularmente, sulfonato de alquilo, particularmente mesilato, sulfonato de fluoroalquilo; sulfonato de arilo, particularmente tosilato, nosilato, brosilato; fluorosulfonato, particularmente triflato y nonaflato; nitrato; fosfato de alquilo; borato de alquilo; trialquilamonio; dialquilsulfonio; 2,4,5-triclorofenoxi; 2,4-dinitrofenoxi; succinimido-N-oxi; e imidazolilo. El termino "sin purificacion" como se utiliza en este documento se entendera que describe un proceso o etapa en el cual se obtiene un compuesto en una primera etapa y se convierte en una segunda etapa, en donde el compuesto no se alsla y/o purifica entre la primera y de la segundo etapa. El termino "reactivo capaz de halogenar o pseudohalogenar un acido carboxllico" como se utiliza en este documento se entendera como se conoce en la tecnica. En particular, se entendera que incluye los reactivos, que son capaces de convertir un grupo hidroxilo de un acido carboxllico en un haluro o un seudohaluro, respectivamente. Se entendera por la persona experta en la tecnica que los terminos "temperatura ambiental" y "temperatura ambiente" utilizados en este documento se refieren a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C, particularmente entre 20°C y 25°C. El termino "grupo esta sustituido formalmente" utilizado en este documento, se entendera como se conoce en la tecnica. En particular, se entendera como un grupo, que esta formalmente sustituido o reemplazado durante una reaccion, por ejemplo, en la reaccion del compuesto de formula (III') o una sal del mismo con el compuesto de formula (IV'). Se entendera que el "grupo que es sustituido formalmente" puede ser un "grupo saliente" como se define anteriormente. Sin embargo, tambien se entendera que "grupo que es sustituido formalmente" puede ser un grupo, que esta formalmente sustituido o reemplazado durante una reaccion, por ejemplo, en la reaccion del compuesto de formula (III') o una sal del mismo con el compuesto de la formula (IV'), pero que no se aparta con un par de electrones en la escision del enlace heterolltico. Un ejemplo adicional es la reaccion del compuesto de formula (III”) o una sal del mismo con el compuesto de formula (IV") o el compuesto de formula (V”). Los mecanismos de reaccion correspondientes, particularmente los mecanismos de reaccion de la reaccion del compuesto de formula (III') o una sal del mismo con el compuesto de formula (IV'), o la reaccion del compuesto de formula (III”) o una sal del mismo con el compuesto de formula (IV") o el compuesto de formula (V”) son conocidos por la persona experta en la tecnica. Los "grupos que son sustituidos formalmente" preferidos para la parte B de la invencion son residuos hidroxilo o alcoxi. Los "grupos que son sustituidos formalmente" preferidos son hidrogeno para los compuestos de formula (IV”) y (V"), y residuos Z- S- para el compuesto de formula (IV"). El termino "agente de activacion" como se utiliza en este documento sera entendido como la descripcion de un agente que es apropiado para activar un compuesto y para obtener de este modo un compuesto activado. En particular, un agente de activacion es un agente que aumenta la actividad de un compuesto hacia una proxima reaccion. Mas particular, un agente de activacion activa un grupo funcional en un compuesto para aumentar la actividad hacia una proxima reaccion de dicho grupo funcional. El termino "agente de acoplamiento" como se utiliza en este documento se entendera como se conoce en la tecnica. En particular, se entendera como un agente que tiene al menos un grupo funcional, que es capaz de reaccionar con grupos funcionales. El termino "formacion de un enlace" o "residuos que forman un enlace", como se utiliza en este documento se entendera como se conoce en la tecnica. En particular, se entendera que se refiere a la formacion de un enlace covalente, en donde cada residuo que "forma" el enlace representa un electron en el par de electrones resultante. Se entendera que en la parte B de la invencion cuando uno de R1 y R2, y uno de R3 y R4 se fusionan opcionalmente para formar un anillo no aromatico, los otros dos pueden formar un enlace carbono-carbono. Se entendera que en la parte B de la invencion cuando uno de R1 y R2, y uno de R3 y R4 se fusionan para formar un anillo aromatico, los otros dos en consecuencia, forman un enlace para permitir la formacion de un anillo aromatico. Con esto, cuando uno de R1 y R2, y uno de R3 y R4 se fusionan en la parte B de la invencion para formar un anillo aromatico, los otros dos forman un enlace. Tambien se entendera que en la parte B de la invencion cuando uno de R1 y R2, y uno de R3 y R4 se fusionan opcionalmente para formar enlace, cada residuo que "forma" el enlace representa un electron en el par de electrones resultante.
Descripcion detallada de la invencion; Parte A
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Compuestos de formula (I). De acuerdo con un aspecto la presente invencion se relaciona con un compuesto de formula (I)
O
N-O (|)
en donde R1 se selecciona de:
a) residuos Z-O-, en donde Z-O- se selecciona de
(i) residuos de formula (II)
(ii) residuos de formula (III)
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en donde R3 y R4 son iguales o diferentes; y en donde X se selecciona de O o S;
(iii) residuos de formula (IV)
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y
(iv) residuos de formula (V):
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en donde R2, R3, R4, y R5 se seleccionan independientemente de residuos alquilo, que tienen particularmente desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquilo son opcionalmente arilo y/o ariloxi sustituido; residuos arilo, que tienen particularmente desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos arilo son opcionalmente alquilo y/o alquiloxi sustituido; residuos alquiloxi, que tienen desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquiloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; residuos ariloxi, que tienen desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos ariloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; residuos heteroclclicos; que tienen particularmente 2 a 14 atomos de carbono; y que tiene 1 a 4 heteroatomos como atomos del componente del anillo; en donde los residuos heteroclclicos son opcionalmente alquilo, arilo, alquiloxi, ariloxi y/u oxo sustituido; en donde los heteroatomos son iguales o diferentes, e independientemente seleccionados de atomos de N, O y S; o (b) un grupo que consiste en haluros y pseudohaluros.
Los residuos alquilo se pueden seleccionar de metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isopentilo, y tert-butilo. Los residuos alquilo sustituidos con arilo se pueden seleccionar de bencilo, p-metilbencilo, fenilpropilo y naftilmetilo. Los residuos arilo por lo general se pueden seleccionar de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 1-antracenilo, 2-antracenilo, y 9-antracenilo. Los residuos alquiloxi se pueden seleccionar de metoxi, etoxi, propoxi, ciclopropoxi, isobutoxi, pentoxi, hexoxi, isopropoxi, isopentoxi, y tert-butoxi. Los residuos alquilo sustituidos con ariloxi se pueden seleccionar de benciloxi, p-metilbenciloxi, fenilpropiloxi y naftilmetiloxi. Los residuos ariloxi se pueden seleccionar de fenoxi, 1-naftoxi, 2-naftoxi, bifeniloxi, 1-antraceniloxi, 2-antraceniloxi, y 9-antraceniloxi. Los
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residuos heterociclicos se seleccionan por lo general a partir de residuos heterociclicos saturados, residuos heterociclicos insaturados, y residuos heterociclicos aromaticos, y pueden comprender al menos un atomo de N como atomo componente del anillo y/o al menos un atomo de O como un atomo de componente del anillo y/o al menos un atomo de S como un atomo componente del anillo. Los residuos heterociclicos pueden ser residuos heterociclicos de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros. Por lo general, cuando los residuos heterociclicos son residuos heterociclicos saturados, se seleccionan de 2-oxo-3-oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azapanilo, oxepanilo, y tiepanilo. Cuando los residuos heterociclicos son residuos heterociclicos insaturados, por lo general se seleccionan de imidazolidinilo y tiazinilo. Por lo general, cuando los residuos heterociclicos son residuos heterociclicos aromaticos, se seleccionan de benzotiazo- 2-ilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazo-2-ilo, 1,3,4-tiadiazo-2-ilo, pirrolilo, furilo, tiofenilo, piridinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, oxazolilo, e isoxazolilo. En una realizacion, el residuo Z-O- es un residuo de formula (II). En otra realizacion, el residuo Z-O- es un residuo de formula (III). De acuerdo con una realizacion preferida, X es S. De acuerdo con otra realizacion preferida, X es O. En cada caso, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes. En otra realizacion, el residuo Z-O- es un residuo de formula (IV). En incluso otra realizacion, el residuo Z-O- es un residuo de formula (V). En una realizacion adicional, R1 es un haluro, particularmente seleccionado de fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro, y particularmente es cloruro. En otra realizacion, R1 es un pseudohaluro, particularmente seleccionado de cianuro, azida, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, selenocianato, y tellurocianato. En realizaciones particularmente preferidas, el compuesto de formula (I) es
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El compuesto de formula (I) como se define en este documento tambien puede estar presente en forma de una sal. Los compuestos de formula (I) como se define en este documento pueden tener la ventaja de que se pueden obtener por procesos mejorados economicos (vease abajo), en particular procesos con protocolos de sintesis menos exigentes con menos etapas, un bajo numero de reactivos economicos, una cantidad baja de productos de desecho y rendimientos satisfactorios. Ademas, pueden tener la ventaja de que pueden ser utilizados en una sintesis en un solo paso para obtener un agente antifungico, preferiblemente MICA, o una sal del mismo, en donde los compuestos de formula (I) primero se preparan y se hacen reaccionar in situ con otros intermedios clave, preferiblemente CMICA, para dar un agente antifungico, preferiblemente MICA, o una sal del mismo. Algunos de los compuestos de formula (I), por ejemplo, los compuestos de formula (Ic) e (Id), pueden tener la ventaja de que se pueden aislar. De acuerdo con otro aspecto, cualquier compuesto de formula (I) como se define en este documento puede ser utilizado en un proceso para la preparacion de cualquier otro compuesto de formula (I) como se define en este documento. De acuerdo con otro aspecto, cualquier compuesto de formula (I) como se define en este documento puede ser utilizado en un proceso para la preparacion de compuestos apropiados como intermedios para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1S,2S)-2-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-
carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi-15-[(1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4- (pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno) amido]-1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2- dihidroxietil]-2- hidroxifenil}oxidanosulfonico (MICA), o una sal del mismo. De acuerdo con incluso otro aspecto, cualquier compuesto de formula (I) como se define en este documento puede ser utilizado en un proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1S,2S)-2 [(3S,6S,9S, 11 R,15S,18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-3-[(1 R)-2-carbamoil-1 -hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi-15-[(1 R)- 1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno) amido]-
1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2- hidroxifenil}oxidanosulfonico (MICA), o una sal del mismo. De acuerdo con todos los aspectos y realizaciones, MICA se puede preparar en forma de una sal, particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de amonio, una sal de etanolamina, una sal de alquilamina, y particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de trietilamina, o una sal de diisopropiletilamina. De acuerdo con una realizacion del proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente MICA, o una sal del mismo, el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar cualquier compuesto de formula (I) como se define en este documento con un compuesto de formula (VI) o una sal del mismo.
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Por lo general la etapa se lleva a cabo a una temperatura de -30°C a 50°C, particularmente desde -20°C a 30°C, y mas particularmente -10°C a temperatura ambiente. Por lo general la etapa se lleva a cabo en un solvente, particularmente un solvente aprotico, particularmente seleccionado de tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, N-Metil-2-pirrolidona (NMP), y cualquier combinacion de los mismos, y particularmente es DMF. La etapa se puede llevar a cabo en presencia de una base. La base por lo general esta presente en una cantidad de 1-50 equivalentes, particularmente de 20-40 equivalentes, y mas particularmente 30-35 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (VI) o una sal del mismo, cuando en el compuesto de formula (I) R1 es un haluro o un pseudohaluro como se define en este documento. Entonces, por lo general la base se selecciona de piridinas, lutidinas, picolinas, dimetilaminopiridina, y colidinas, y cualquier combinacion de los mismos. La base por lo general esta presente en una cantidad de 1.0-4.0 equivalentes, particularmente de 1.2-3.0 equivalentes, y mas particularmente 1.5-2.1 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (VI) o una sal del mismo, cuando en el compuesto de formula (I) R1 se selecciona de residuos Z-O- como se define en este documento. Entonces, por lo general la base se selecciona de aminas terciarias, particularmente trietilamina y diisopropiletilamina; aminas terciarias clclicas, particularmente N-metilpiperidina y N-metilmorfolina; bases aromaticas, particularmente piridinas, lutidinas, picolinas, dimetilaminopiridina, y colidinas, y cualquier combinacion de los mismos; bases de guanidina, particularmente guanidina y tetrametilguanidina, bases de amidina, particularmente 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-en; y cualquier combinacion de los mismos. Cuando en el compuesto de formula (I) R1 se selecciona de residuos Z-O- como se define en este documento, la etapa se puede llevar a cabo en la ausencia de una base. Esto puede tener la ventaja adicional de que se necesitan menos reactivos. De acuerdo con todos los aspectos y realizaciones, el compuesto de formula (VI) se puede utilizar en forma de una sal, particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de amonio, una sal de etanolamina, una sal de alquilamina, y particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de trietilamina o una sal de diisopropiletilamina.
Procesos para la preparation de un compuesto de formula (I)
De acuerdo con un aspecto, se provee un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I)
O
NO (I)
en donde R1 es un residuo Z-O- como se define en este documento, y en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo
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con un compuesto de formula (VIII)
Z-L (VIII)
en donde L es un grupo saliente. De acuerdo con todos los aspectos y realizaciones, el compuesto de formula (VII) se puede utilizar en forma de una sal, particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de
amonio, una sal de etanolamina, una sal de alquilamina, y particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de trietilamina o una sal de diisopropiletilamina. Se entendera que L se selecciona para que sea apropiado para salir con un par de electrones en la escision del enlace heterolltico durante el proceso como se describe anteriormente. Por lo general, L se selecciona a partir de haluros, particularmente cloruro; sulfonato de alquilo; sulfonato 5 fluoroalquilo; sulfonato de arilo; fluorosulfonato; nitrato; fosfato de alquilo; borato de alquilo; trialquilamonio; dialquilsulfonio; 2,4,5-triclorofenoxi; 2,4-dinitrofenoxi; succinimido-N-oxi; e imidazolilo. Ejemplos de los compuestos de formula (VIII) son cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de propilo, cloroformiato de ciclopropilo, cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de pentilo, cloroformiato de hexilo, cloroformiato de isopropilo, cloroformiato de isopentilo, cloroformiato de tert-butilo, cloruro del acido pivalico, y bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfonico 10 cloruro. Dicho proceso puede tener la ventaja de que solo un reactivo, por ejemplo, bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfonico cloruro (BOP-Cl) o cloruro del acido pivalico, se necesita para obtener un compuesto de formula (I) en comparacion con los procesos para obtener el ester activo de benzotriazol del acido 4-{5-[4-(pentiloxi) fenil]-3- isooxazil}benzoico (PPIB-OBT) como se describe en la tecnica, al tiempo que proporciona rendimientos en el mismo rango. Ademas, el uso de EDCI caro puede ser evitado. El compuesto de formula (VIII) esta presente por lo general 15 en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, especialmente de 1.1-2 equivalentes, y particularmente 1.1-1.4 equivalente, con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo. La etapa se lleva a cabo por lo general en presencia de una base, particularmente seleccionado a partir de aminas terciarias, particularmente trietilamina y diisopropiletilamina; aminas terciarias clclicas, particularmente N-metilpiperidina y N-metilmorfolina; bases aromaticas, particularmente piridinas, lutidinas, picolinas, dimetilaminopiridina, y colidinas, y cualquier combinacion 20 de los mismos; bases de guanidina, particularmente bases de guanidina y tetrametilguanidina; amidina, particularmente 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-en; y cualquier combinacion de los mismos. La base entonces por lo general esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, especialmente de 1.1-2 equivalentes, y particularmente 1.1-1.4 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo. La etapa se lleva a cabo por lo general a una temperatura de -30°C a 50°C, particularmente de -20°C a 10°C, y particularmente - 25 10°C a 0°C. Cuando la etapa se lleva a cabo en un solvente, el solvente particularmente es un solvente aprotico,
particularmente seleccionado de tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, y cualquier combinacion de los mismos, y particularmente es DMF. De acuerdo con una realization preferida, se provee un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (la)
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30 en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo con bis(2-oxo-3- oxazolidinil)fosfonico cloruro presente en una cantidad de 1.1 equivalentes, en presencia de 1.1 equivalentes de trietilamina, cada uno con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo; a una temperatura de 0°C en DMF. De acuerdo con otra realizacion preferida, se provee un proceso para la preparation de un compuesto de formula (Ib)
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en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo con cloroformiato de isobutilo presente en una cantidad de 1.1 equivalentes, en presencia de 1.4 equivalentes de trietilamina, cada uno con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo; a una temperatura de -10°C en DMF. De acuerdo con incluso otra realizacion preferida, se provee un proceso para la preparacion de un 40 compuesto de formula (Ic)
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en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo con cloruro del acido pivalico presente en una cantidad de 1.1 equivalentes, en presencia de 1.4 equivalentes de trietilamina, cada uno con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo; a una temperatura de 0°C en 45 DMF. De acuerdo con otro aspecto, se provee en este documento un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I),
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en donde R1 se selecciona de un grupo que consiste en haluros o pseudohaluros; en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo
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Q~aC5Hi’
N‘0 (VII)
con un reactivo capaz de halogenar o pseudohalogenar un acido carboxllico. El haluro, por lo general se selecciona de fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro, y particularmente es cloruro.
Cuando el haluro es cloruro, el reactivo capaz de halogenar un acido carboxllico se puede seleccionar de cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, dicloruro de carbonilo, cloruro cianurico, cloruro de fosforo (III), y cloruro de fosforo (V). Cuando el haluro es yoduro, el reactivo capaz de halogenar un acido carboxllico se puede seleccionar de yoduro y acetil yoduro. Cuando el haluro es bromuro y el reactivo capaz de halogenar un acido carboxllico puede ser bromuro de fosforo (V). Cuando el haluro es fluoruro, el reactivo capaz de halogenar un acido carboxllico puede ser fluoruro cianurico. El pseudohaluro por lo general se selecciona de cianuro, azida, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, selenocianato, y telurocianato. El reactivo capaz de pseudohalogenar un acido carboxllico se puede seleccionar de cianuros organicos, cianuros inorganicos, azidas organicas, azidas inorganicas, particularmente azida de sodio, cianatos organicos, cianatos inorganicos, isocianato organico, isocianatos inorganicos, tiocianatos organicos, tiocianatos inorganicos, isotiocianatos organicos, isotiocianatos inorganicos, selenocianatos organicos, selenocianatos inorganicos, telurocianatos organicos y telurocianatos inorganicos. Tal proceso puede tener la ventaja de que solo un reactivo, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, se necesita para obtener un compuesto de formula (I) en comparacion con los procesos para obtener el ester activo de benzotriazol del acido 4- {5-[4-(pentiloxi)fenil]-3-isooxazil}benzoico (PPIB-OBT) como se describe en la tecnica, al tiempo que proporciona rendimientos en el mismo rango. Ademas, el uso de EDCI costoso se puede evitar. El reactivo capaz de halogenar o pseudohalogenar un acido carboxllico por lo general esta presente en una cantidad de 1.5-10 equivalentes, particularmente de 1.7-8 equivalentes, y mas particularmente 2-4 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo. Por lo general la etapa se lleva a cabo a una temperatura de -30°C a 50°C, particularmente desde -20°C a 10°C, y mas particularmente -10°C a 0°C. Cuando la etapa se lleva a cabo en un solvente, el solvente particularmente es un solvente aprotico, particularmente seleccionado de tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, y cualquier combinacion de los mismos, y particularmente es DMF. De acuerdo con una realizacion preferida, se provee un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (Id)
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NO (Id)
en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo con cloruro de oxalilo en una cantidad de 2 equivalentes con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo, a una temperatura de 0°C en DMF.
Procesos para la preparacion de un agente antifungico
De acuerdo con otro aspecto, se provee un proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1S,2S)-2-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25- tetrahidroxi-15-[(1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3- il}benceno) amido]-1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-.dihidroxietil]-2-hidroxifenil}
oxidanosulfonico, que comprende un proceso para obtener un compuesto de formula (I) como se define en este documento. Preferiblemente, el proceso para obtener un compuesto de formula (I) es un proceso como se define en este documento. El proceso para la preparacion de un agente antifungico por lo general comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto obtenido de formula (I) con un compuesto de formula (VI) o una sal del mismo
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De acuerdo con una realization preferida, el proceso comprende una etapa de hacer reaccionar el compuesto obtenido de formula (I) con un compuesto de formula (VI) o una sal del mismo, en donde el compuesto obtenido no es aislado y/o purificado despues de que se ha obtenido y antes de que se haga reaccionar con el compuesto de formula (Vl) o una sal del mismo. El termino "sin purification" como se utiliza en este documento se entendera que se relaciona con dicha etapa o proceso. Con ello, el proceso para la preparation de un agente antifungico que comprende dicha etapa es un as! llamado slntesis o proceso en un paso, que puede tener la ventaja de ser mas economico que los procesos conocidos en la tecnica mientras que proveen rendimientos en el mismo rango. En una realization preferida particularmente, el proceso para la preparation de un agente antifungico comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo
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con bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfonico cloruro presente en una cantidad de 1.1 equivalentes, en la presencia de 1.1 equivalentes de trietilamina, cada uno con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo; a una temperatura de 0°C en DMF; para obtener un compuesto de formula (Ia)
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hacer reaccionar el compuesto de formula (Ia) sin purification, con un compuesto de formula (VI) o una sal del mismo en presencia de 2.1 equivalentes de trietilamina, con respecto al compuesto de formula (VI) o una sal del mismo; a una temperatura de 0°C en DMF. En otra realization particularmente preferida, el proceso para la preparation de un agente antifungico comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo con cloroformiato de isobutilo presente en una cantidad de 1.1 equivalentes, en presencia de 1.4 equivalentes de trietilamina, cada uno con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo; a una temperatura de -10°C en DMF, para obtener un compuesto de formula (Ib)
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hacer reaccionar el compuesto de formula (Ib) sin purification, con un compuesto de formula (VI) o una sal del mismo en presencia de 1.5 equivalentes de trietilamina, con respecto al compuesto de formula (VI) o una sal del mismo; a una temperatura de -10°C a -5°C en DMF. En incluso otra realization particularmente preferida, el proceso para la preparation de un agente antifungico comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo con cloruro del acido pivalico presente en una cantidad de 1.1 equivalentes, en presencia de 1.4 equivalentes de trietilamina, cada uno con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo; a una temperatura de 0°C en DMF; para obtener un compuesto de formula (Ic)
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hacer reaccionar el compuesto de formula (Ic) sin purificacion, con un compuesto de formula (VI) o una sal del mismo en presencia de 1.5 equivalentes de trietilamina, con respecto al compuesto de formula (VI) o una sal del mismo; a temperatura ambiente en DMF. En incluso otra realizacion particularmente preferida, el proceso para la preparacion de un agente antifungico comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VIl) o una sal del mismo con cloruro de oxalilo en una cantidad de 2 equivalentes con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo, a una temperatura de 0°C en DMF; para obtener un compuesto de formula (Id)
O
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NO (Id);
hacer reaccionar el compuesto de formula (Id) sin purificacion, con un compuesto de formula (VI) o una sal del mismo en presencia de 29 equivalentes de piridina, con respecto al compuesto de formula (VI) o una sal del mismo; a una temperatura de 0°C en DMF. De acuerdo con todos los aspectos y realizaciones, el compuesto de formula (VI) se puede utilizar en forma de una sal, particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de amonio, una sal de etanolamina, una sal de alquilamina, y particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de trietilamina o una sal de diisopropiletilamina.
Parte B: Compuestos de formula (I'). De acuerdo con un aspecto la presente invencion se relaciona con un compuesto de formula (I')
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en donde R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de: hidrogeno; residuos alquilo, que tienen particularmente desde 1 a l2 atomos de carbono, en donde los residuos alquilo son opcionalmente arilo y/o ariloxi sustituido; residuos arilo, que tienen particularmente desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos arilo son opcionalmente alquilo y/o alquiloxi sustituido; residuos alquiloxi, que tienen desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquiloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; residuos ariloxi, que tienen desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos ariloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; residuos heteroclclicos; que tienen particularmente 2 a 14 atomos de carbono; y que tienen 1 a 4 heteroatomos como atomos del componente del anillo; en donde los residuos heteroclclicos son alquilo, arilo, alquiloxi, ariloxi y/u oxo opcionalmente sustituidos; en donde los heteroatomos son iguales o diferentes, e independientemente seleccionados de atomos de N, O y S; y en donde uno de R1 y R2, y uno de R3 y R4 opcionalmente se fusionan para formar un anillo no-aromatico, en donde los otros dos son como se definen anteriormente o forman un enlace; o un anillo aromatico; o un enlace, en donde los otros dos son como se definen anteriormente. Los residuos alquilo se pueden seleccionar de metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, /sobutilo, pentilo, hexilo, /sopropilo, /sopentilo, y fert-butilo. Los residuos alquilo sustituidos con arilo se pueden seleccionar de bencilo, p-metilbencilo, fenilpropilo y naftilmetilo. Los residuos arilo por lo general se pueden seleccionar de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 1-antracenilo, 2- antracenilo, y 9-antracenilo. Los residuos alquiloxi se pueden seleccionar de metoxi, etoxi, propoxi, ciclopropoxi, /sobutoxi, pentoxi, hexoxi, /sopropoxi, /sopentoxi, y fert-butoxi. Los residuos alquilo sustituidos con ariloxi se pueden seleccionar de benciloxi, p-metilbenciloxi, fenilpropiloxi y naftilmetiloxi. Los residuos ariloxi se pueden seleccionar de fenoxi, 1-naftoxi, 2-naftoxi, bifeniloxi, 1-antraceniloxi, 2-antraceniloxi, y 9- antraceniloxi. En una realizacion, los residuos R , R , R y R son iguales. En una realizacion preferida, R , R , R y R4 son iguales y son hidrogeno. En otra realizacion preferida, R1, R2, R3 y R4 son iguales y son metilo. En otra realizacion, tres de R1, R2, R3 y R4 son iguales. En una realizacion preferida R1, R2 v R3 son iguales. En otra realizacion preferida R1, R3 y R4 son iguales. En incluso otra realizacion preferida R1, R2 y R4 son iguales. En una realizacion preferida adicional R2, R3 y R4 son iguales. En cualquiera de estas realizaciones, los tres residuos de R1, R2, R3 y R4 que son iguales pueden ser hidrogeno. En incluso otra realizacion, dos de R1, R2, R3 y R4 son iguales, en donde los otros son diferentes y se seleccionan independientemente uno del otro. En una realizacion preferida R1 y R2 son iguales. En otra realizacion preferida R1 y R3 son iguales. En incluso otra realizacion preferida R1 y R4 son iguales. En una realizacion preferida adicional R2 y R3 son iguales. En otra realizacion preferida R2 y R4 son iguales. En incluso otra realizacion preferida R3 y R4 son iguales. En cualquiera de estas realizaciones, los dos residuos de
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R1, R2, R3 y R4 que son iguales pueden ser hidrogeno. En una realizacion adicional, R1, R2, R3 y R4 son diferentes y se seleccionan independientemente uno del otro. R1 se puede fusionar con R3 para formar un anillo. R1 se puede fusionar con R4 para formar un anillo. R2 se puede fusionar con R3 para formar un anillo. R2 se puede fusionar con R4 para formar un anillo. En una realizacion preferida uno de R1 y R2 se fusiona con uno de R3 y R4 para formar un anillo. En estas realizaciones, los dos residuos que no se fusionan pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente uno del otro. Cuando los dos residuos que no se fusionan son iguales, preferiblemente son hidrogeno o metilo. Tambien es posible que cuando dos de R1, R2, R3 y R4 se fusionan para formar un anillo, tambien los otros dos de R1, R2, R3 y R4 se fusionan para formar otro anillo. Cuando el anillo es un anillo no- aromatico, los otros dos residuos son como se definen en este documento. En una realizacion preferida, cuando el anillo es un anillo no-aromatico, los otros dos residuos son hidrogeno. En una realizacion mas preferida, el anillo es un anillo ciclohexilo y los otros dos residuos son hidrogeno. En otra realizacion, cuando el anillo es un anillo no- aromatico, los otros dos forman un enlace. Cuando el anillo es un anillo aromatico, los otros dos residuos en consecuencia forman el respectivo enlace que pertenece al sistema aromatico. El anillo puede ser un anillo saturado, un anillo insaturado, y un anillo aromatico. En una realizacion, el anillo es un anillo de 5 miembros. En otra realizacion, el anillo es un anillo de 6 miembros. En incluso otra realizacion, el anillo es un anillo de 7 miembros. El anillo como se describe en este documento puede estar sustituido, particularmente con al menos un residuo seleccionado del grupo de residuos alquilo, que tienen particularmente desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquilo son opcionalmente arilo y/o ariloxi sustituido; residuos arilo, que tienen particularmente desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos arilo son opcionalmente alquilo y/o alquiloxi sustituido; residuos alquiloxi, que tienen desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquiloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; residuos ariloxi, que tienen desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos ariloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; y haluros, particularmente fluoruro, cloruro, bromuro, y yoduro. Ejemplos de anillos aromaticos, como se considera en este documento son benceno, naftileno, bifenileno, y antracenileno. Ejemplos de anillos saturados como se considera en este documento son los anillos ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Ejemplos de anillos insaturados, como se considera en este documento son los anillos ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. En una realizacion, el anillo es un anillo heteroclclico. El anillo heteroclclico se selecciona por lo general de anillos saturados heteroclclicos, anillos heteroclclicos no saturados, y anillos heteroclclicos aromaticos, y puede comprender al menos un atomo de N como atomo componente del anillo y/o al menos un atomo de O como un atomo de componente del anillo y/o al menos un atomo de S como un atomo componente del anillo. El anillo heteroclclico puede ser un anillo heteroclclico de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros. Por lo general, cuando el anillo heteroclclico es un anillo heteroclclico saturado, se selecciona entre 2- oxo-3-oxazolin, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, piperidina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, azapano, oxepano, y tiepano. Cuando el anillo heteroclclico es un anillo heteroclclico insaturado, se selecciona por lo general de imidazolina y tiazina. Por lo general, cuando el anillo heteroclclico es un anillo heteroclclico aromatico, se selecciona de pirrol, furano, tiofeno, piridina, azepina, oxepina, tiepina, pirazol, triazol, imidazol, berizimidazol, indol, isoindol, quinolina, isoquinolina, pirimidina, oxazol, e isoxazol. Se entendera que el termino "residuo heteroclclico" como se utiliza en este documento se define como el termino "anillo heteroclclico", respectivamente. R1 se puede fusionar con R3 para formar un enlace. R1 se puede fusionar con R4 para formar un enlace. R2 se puede fusionar con R3 para formar un enlace. R2 se puede fusionar con R4 para formar un enlace. En una realizacion preferida, R1 se fusiona con R3 para formar un enlace y los otros dos son hidrogeno. En otra realizacion preferida, R1 se fusiona con R4 para formar un enlace y los otros dos son hidrogeno. En otra realizacion preferida, R2 se fusiona con R3 para formar un enlace y los otros dos son hidrogeno. En incluso otra realizacion preferida, R2 se fusiona con R4 para formar un enlace y los otros dos son hidrogeno. En realizaciones particularmente preferidas, el compuesto de formula (I') es
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Los compuestos de formula (I') como se define en este documento tambien pueden estar presentes en forma de una sal. Los compuestos de formula (I') como se definen en este documento puede tener la ventaja de que se pueden obtener por procesos mejorados economicos (vease abajo), en particular procesos con protocolos de slntesis menos exigentes con un bajo numero de reactivos economicos y rendimientos satisfactorios comparables a los
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rendimientos de la tecnica anterior. Ademas, pueden tener la ventaja de que pueden ser utilizados en una slntesis para obtener un agente antifungico, preferiblemente MICA, o una sal del mismo, en donde los compuestos de formula (I') se hacen reaccionar con otro intermedio clave, preferiblemente CMICA, para dar un agente antifungico, preferiblemente MICA, o una sal del mismo; sin el uso de catalizadores o promotores. Algunos de los compuestos de formula (I'), por ejemplo, los compuestos de formula (Ia') y (Ib'), pueden tener la ventaja de que se pueden aislar. De acuerdo con otro aspecto, cualquier compuesto de formula (I') como se define en este documento puede ser utilizado en un proceso para la preparacion de cualquier otro compuesto de formula (I') como se define en este documento. De acuerdo con otro aspecto, cualquier compuesto de formula (I') como se define en este documento puede ser utilizado en un proceso para la preparacion de compuestos apropiados como intermedios para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1S,2S)- 2-
[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi- 15-
[(lR)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno) amido]-
1.4.7.13.16.22- hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil} oxidanosulfonico (MICA), o una sal del mismo. De acuerdo con incluso otro aspecto, cualquier compuesto de formula (I') como se define en este documento puede ser utilizado
en un proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1 S,2S)-2 [(3S,6S,9S, 11 R,15S, 18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-3-[(1 R)-2-carbamoil-1 -hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi-15-
[(1 R)-1-hidroxietil]- 26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno)amido]-
1.4.7.13.16.22- hexaazatriciclo [22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil}oxidanosulfonico (MICA), o una sal del mismo. De acuerdo con todos los aspectos y realizaciones, MICA se puede preparar en forma de una sal, particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de amonio, una sal de etanolamina, una sal de alquilamina, y particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de trietilamina o una sal de diisopropilamina. De acuerdo con una realizacion del proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente MICA, o una sal del mismo, el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar cualquier compuesto de formula (I') como se define en este documento con un compuesto de formula (II') o una sal del mismo
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Por lo general la etapa se lleva a cabo a una temperatura de -30°C a 50°C, particularmente desde -20°C a 30°C, mas particularmente desde 0°C a 30°C, y mas particularmente a temperatura ambiente. Por lo general la etapa se lleva a cabo en un solvente, particularmente un solvente aprotico, particularmente seleccionado de tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfoxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, N-Metil-2-pirrolidona (NMP), y cualquier combination de los mismos, y particularmente es DMF. La etapa se puede llevar a cabo en presencia de una base. La base por lo general esta presente en una cantidad de 1-10 equivalentes, y mas particularmente 1-2 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (II') o una sal del mismo. Entonces, por lo general la base se selecciona de piridinas, lutidinas, picolinas, dimetilaminopiridina, trietilamina, isopropiletilamina, N- metilmorfolina, tetrametilguanidina, y colidinas, y cualquier combinacion de los mismos. La etapa tambien se puede llevar a cabo en la ausencia de una base. De acuerdo con todos los aspectos y realizaciones, el compuesto de formula (II') se puede utilizar en forma de una sal, particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de amonio, una sal de etanolamina, una sal de alquilamina, y particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de trietilamina o una sal de diisopropilamina.
Los procesos para la preparacion de un compuesto de formula (I'). De acuerdo con un aspecto, se provee un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I')
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en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen en este documento; en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III') o una sal del mismo
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con un compuesto de formula (IV')
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en donde L es un grupo que es sustituido formalmente en la reaccion del compuesto de formula (III') o una sal del mismo con el compuesto de formula (IV'). Se entendera que L se selecciona para que sea un grupo que es apropiado para ser sustituido formalmente durante el proceso como se describe anteriormente. L es por lo general hidroxilo. Ejemplos de los compuestos de formula (IV') son N-hidroxisuccinimida (HOSU), y N-hidroxiftalimida (HOPHT). Tal proceso puede tener la ventaja de que se pueden evitar reactivos problematicos y costosos en comparacion con los procesos para obtener el ester activo de benzotriazol del acido 4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-3- isooxazil}benzoico (PPIB-OBT) como se describe en la tecnica, al tiempo que proporciona rendimientos en el mismo rango. El compuesto de formula (IV') por lo general esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, particularmente de 1.1-2.5 equivalentes, y mas particularmente 1.1-1.9 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo. Por lo general la etapa se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento, particularmente una carbodiimida, particularmente seleccionado de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), y particularmente es EDCI. A continuacion, el agente de acoplamiento por lo general esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, particularmente de 1.1-2 equivalentes, y mas particularmente 1.1-1.4 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo. Por lo general la etapa se lleva a cabo a una temperatura de -30°C a 50°C, particularmente desde -20°C a 10°C, y mas particularmente -10°C a 0°C. Si la etapa se lleva a cabo en un solvente, el solvente particularmente es un solvente aprotico, particularmente seleccionado de tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfoxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, y cualquier combinacion de los mismos, y particularmente es una combinacion de DMF y THF. De acuerdo con una realizacion preferida, se provee un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (Ia')
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en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III') o una sal del mismo
O
»i^0vyO4KsN''
NO (IN')
con N-hidroxisuccinimida, presente en una cantidad de 1.1 equivalentes, en presencia de 1.2 equivalentes de 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, cada uno con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo; a temperatura ambiente en una mezcla de DMF y THF. De acuerdo con otra realizacion preferida, se provee un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (Ib')
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en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III') o una sal del mismo
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con N-hidroxiftalimida, presente en una cantidad de 1.2 equivalentes, en presencia de 1.4 equivalentes de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida, cada uno con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo; a temperatura ambiente en una mezcla de DMF y THF. De acuerdo con una realization adicional, el proceso de hacer reaccionar un compuesto de formula (III') o una sal del mismo
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con un compuesto de formula (IV')
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en donde L es un grupo que es sustituido formalmente en la reaction del compuesto de formula (III') o una sal del mismo con el compuesto de formula (IV'), comprende o consiste de las etapas de (a) hacer reaccionar el compuesto de formula (III') o una sal del mismo con un agente de activation para obtener un compuesto de formula (III') activado o una sal del mismo, y a continuation (b) hacer reaccionar el compuesto de formula (III') activado o una sal del mismo con el compuesto de formula (IV'). Tal proceso puede tener la ventaja de que se pueden evitar reactivos problematicos y costosos en comparacion con los procesos para obtener el ester activo de benzotriazol del acido 4- {5-[4-(pentiloxi)fenil]-3-isooxazil}benzoico (PPIB-OBT) como se describe en la tecnica, al tiempo que proporciona rendimientos en el mismo rango. Ademas, se puede evitar el uso de EDCI costoso. El agente de activacion por lo general se selecciona de cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, dicloruro de carbonilo, cloruro de fosforo (III'), cloruro de fosforo (V'), bromuro de fosforo (V), y cloruro cianurico. El agente de acoplamiento por lo general esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, particularmente de 1.5-2.5 equivalentes, y mas particularmente 1.8-1.9 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo. La etapa a continuacion, por lo general se lleva a cabo a una temperatura de -30°C a 30°C, particularmente desde -10°C a 10°C, y mas particularmente -5°C a 0°C. Si la etapa se lleva a cabo en un solvente, el solvente particularmente es un solvente aprotico, particularmente seleccionado de tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfoxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, y cualquier combination de los mismos, y particularmente es una combination de DMF y THF. La etapa a continuacion, se puede llevar a cabo en presencia de una base. La base por lo general esta presente en una cantidad de 4-7 equivalentes, particularmente de 5-6.5 equivalentes, y mas particularmente 5.5-6.2 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo. Entonces, por lo general la base se selecciona de aminas terciarias, particularmente trietilamina y di-isopropiletilamina; aminas terciarias clclicas, particularmente N-metilpiperidina; piridinas, particularmente piridina, y cualquier combinacion de los mismos. El compuesto de formula (III') se puede utilizar en forma de sal. De acuerdo con una realizacion preferida, se provee un proceso para la preparation de un compuesto de formula (Ia')
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en donde el proceso comprende las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de formula (III') o una sal del mismo
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con cloruro de oxalilo, presente en una cantidad de 1.9 equivalentes con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo; a una temperatura de 0°C en DMF, para obtener un compuesto de formula (III') activado o una sal del mismo, y (b) hacer reaccionar el compuesto de formula (III') activado o una sal del mismo con N- Hidroxisuccinimida, presente en una cantidad de 1.9 equivalentes, en presencia de 5.9 equivalentes de trietilamina, cada uno con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo; a temperatura ambiente en DMF. De acuerdo con otra realizacion preferida, se provee un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (Ib')
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en donde el proceso comprende las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de formula (III') o una sal del mismo
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con cloruro de oxalilo, presente en una cantidad de 1.9 equivalentes con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo; a una temperatura de 0°C en DMF, para obtener un compuesto de formula (III') activado o una sal del mismo y (b) hacer reaccionar el compuesto de formula (III') activado o una sal del mismo con N- Hidroxiftalimida, presente en una cantidad de 1.9 equivalentes, en presencia de 6.2 equivalentes de trietilamina, cada uno con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo; a temperatura ambiente en DMF.
Procesos para la preparacion de un agente antifungico. De acuerdo con otro aspecto, se provee un proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1S,2S)-2-
[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi-15-[(1R)- 1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno)amido]-
1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil}oxidanosulfonico o una sal del mismo, que comprende un proceso para obtener un compuesto de formula (I') como se define en este documento. Preferiblemente, el proceso para obtener un compuesto de formula (I') es un proceso como se define anteriormente. El proceso para la preparacion de un agente antifungico por lo general comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto obtenido de formula (I') con un compuesto de formula (II') o una sal del mismo
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De acuerdo con todos los aspectos y realizaciones, el compuesto de formula (II') se puede utilizar en forma de una sal, particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de amonio, una sal de etanolamina, una sal de alquilamina, y particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de trietilamina o una sal de diisopropilamina.
Parte C: Compuestos de formula (I"). De acuerdo con un aspecto la presente invencion se relaciona con un compuesto de formula (I")
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en donde R1 se selecciona de residuos Z-S-, en donde Z se selecciona de residuos alquilo, que tienen particularmente desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquilo son opcionalmente arilo y/o ariloxi sustituido; residuos arilo, que tienen particularmente desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos arilo son opcionalmente alquilo y/o alquiloxi sustituido; residuos heteroclclicos; que tienen particularmente de 2 a 14 atomos de carbono; que tienen particularmente de 1 a 4 heteroatomos como atomos del componente del anillo, mas particularmente de 2 a 3 heteroatomos; en donde los heteroatomos son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de atomos de N, O y S; en donde los residuos heteroclclicos son opcionalmente alquilo, arilo, alquiloxi, ariloxi y/u oxo sustituido; en donde los residuos heteroclclicos opcionalmente se condensan con un anillo hidrocarburo. Los residuos alquilo se pueden seleccionar de metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, /sobutilo, pentilo, hexilo, /sopropilo, /sopentilo, y ferf-butilo. Los residuos alquilo sustituidos con arilo se pueden seleccionar de bencilo, p-metilbencilo, fenilpropilo y naftilmetilo. Los residuos arilo por lo general se pueden seleccionar de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 1-antracenilo, 2-antracenilo, y 9-antracenilo. Los residuos heteroclclicos por lo general se seleccionan de residuos heteroclclicos saturados, residuos heteroclclicos insaturados, y residuos heteroclclicos aromaticos, y pueden comprender al menos un atomo de N como atomo componente del anillo y/o al menos un atomo de O como un atomo de componente del anillo y/o al menos un atomo de S como un atomo componente del anillo. Los residuos heteroclclicos pueden ser residuos heteroclclicos de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros. Por lo general, cuando los residuos heteroclclicos son residuos heteroclclicos saturados, se seleccionan de 2-oxo-3- oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azapanilo, oxepanilo, y tiepanilo. Cuando los residuos heteroclclicos son residuos heteroclclicos insaturados, se seleccionan por lo general de imidazolidinilo y tiazinilo. Por lo general, cuando los residuos heteroclclicos son residuos heteroclclicos aromaticos, se seleccionan del benzotiazo-2-ilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazo- 2-ilo, 1,3,4-tiadiazo-2- ilo, pirrolilo, furilo, tiofenilo, piridinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, oxazolilo, e isoxazolilo. Los residuos heteroclclicos como se describe en este documento pueden ser sustituidos, particularmente con al menos un residuo seleccionado del grupo de residuos alquilo, que tienen particularmente desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquilo son opcionalmente arilo y/o ariloxi sustituido; residuos arilo, que tienen particularmente desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos arilo son opcionalmente alquilo y/o alquiloxi sustituido; residuos alquiloxi, que tienen desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquiloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; residuos ariloxi, que tienen desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos ariloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; y haluros, particularmente fluoruro, cloruro, bromuro, y yoduro. Los residuos heteroclclicos como se describe en este documento pueden ser condensados con un anillo hidrocarburo, en donde el anillo de hidrocarburo se selecciona de anillos de hidrocarburos no-aromaticos o aromaticos. Por lo general, cuando el anillo es un anillo de hidrocarburo aromatico se selecciona de anillos de bencilo, naftilo, bifenililo, y antracenililo. Cuando el anillo es un anillo de hidrocarburo no aromatico por lo general se selecciona de anillos ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. El anillo puede ser un anillo de 5 miembros, de 6 miembros o de 7 miembros. Los residuos fenilo o los residuos naftilo pueden estar sustituidos con al menos dos, tres, cuatro, o cinco residuos aceptores de electrones. Los residuos aceptores de electrones pueden ser iguales. Los residuos aceptores de electrones tambien pueden ser diferentes y luego se seleccionan independientemente uno del otro. Los residuos aceptores de electrones por lo general se seleccionan de haluros, particularmente seleccionados entre el fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro, mas particularmente residuos fluoruro; ciano, nitro, trifluorometilo, carbamoilo, carboxi, alcanoilo, alcoxicarbonilo, y alquilsulfonilo. En realizaciones particularmente preferidas, el compuesto de formula (I") es
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N-Q {lb")
El compuesto de formula (I") como se define en este documento tambien puede estar presente en forma de una sal. Los compuestos de formula (I") como se define en este documento pueden tener la ventaja de que se pueden obtener por procesos mejorados economicos (vease abajo), en particular procesos con protocolos de slntesis menos exigentes y rendimientos satisfactorios comparables a los rendimientos de la tecnica anterior. Los compuestos de
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formula (I") como se define en este documento tambien puede tener la ventaja de que son faciles de purificar. Los compuestos de formulas (Ia"), y (Ib") por ejemplo son faciles de purificar, debido a su baja solubilidad en solventes comunes. De acuerdo con otro aspecto, cualquier compuesto de formula (I") como se define en este documento puede ser utilizado en un proceso para la preparation de cualquier otro compuesto de formula (I") como se define en este documento. De acuerdo con otro aspecto, cualquier compuesto de formula (I") como se define en este documento puede ser utilizado en un proceso para la preparacion de compuestos apropiados como intermedios para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1S,2S)-2-
[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi-15-[(1R)- 1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno)amido]-
1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil} oxidanosulfonico (MICA), o una sal del mismo. De acuerdo con incluso otro aspecto, cualquier compuesto de formula (I") como se define en este documento puede ser utilizado en un proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1 S,2S)-2 [(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]- 11,20,21,25-
tetrahidroxi-15-[(1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]- 1,2-oxazol-3-
il}benceno)amido]-1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2- hidroxifenil}
oxidanosulfonico (MICA), o una sal del mismo. De acuerdo con todos los aspectos y realizaciones, MICA se puede preparar en forma de una sal, particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de amonio, una sal de etanolamina, una sal de alquilamina, y particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de trietilamina o una sal de diisopropiletilamina. De acuerdo con una realization del proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente MICA, o una sal del mismo, el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar cualquier compuesto de formula (I") como se define en este documento con un compuesto de formula (II") o una sal del mismo
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Por lo general la etapa se lleva a cabo a una temperatura de -30°C a 50°C, particularmente desde -20°C a 30°C, mas particularmente 0°C a 30°C, y mas particularmente a temperatura ambiente. Por lo general la etapa se lleva a cabo en un solvente, particularmente un solvente aprotico, particularmente seleccionado de tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfoxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, /V-Metil-2-pirrolidona (nMp), y cualquier combination de los mismos, y particularmente es DMF. La etapa se puede llevar a cabo en presencia de una base. La base por lo general esta presente en una cantidad de 1-50 equivalentes, y mas particularmente 1-10 equivalentes, y mas particularmente 1-3 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (II") o una sal del mismo. Entonces, por lo general la base se selecciona de piridinas, lutidinas, picolinas, dimetilaminopiridina, y colidinas, aminas terciarias, particularmente trietilamina y diisopropiletilamina; aminas terciarias clclicas, particularmente N-metilpiperidina; bases aromaticas, particularmente piridinas, lutidinas, picolinas, dimetilaminopiridina y N-metilmorfolina, y colidinas, y cualquier combinacion de los mismos; bases de guanidina, particularmente guanidina y tetrametilguanidina; bases de amidina, particularmente 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7- en; y cualquier combinacion de los mismos. La etapa tambien se puede llevar a cabo en la ausencia de una base dependiendo del residuo R1. De acuerdo con todos los aspectos y realizaciones, el compuesto de formula (II") se puede utilizar en forma de una sal, particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de amonio, una sal de etanolamina, una sal de alquilamina, y particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de trietilamina o una sal de diisopropiletilamina.
Procesos para la preparacion de un compuesto de formula (I"). De acuerdo con un aspecto, se provee un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I")
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en donde R1 es un residuo Z-S- como se define en este documento; en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III") o una sal del mismo
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con un compuesto de formula (IV")
5 Z-S-L (IV")
en donde L es un grupo que es sustituido formalmente en la reaccion del compuesto de formula (III") o una sal del mismo con el compuesto de formula (IV"). Se entendera que L se selecciona para que sea apropiado para ser sustituido durante el proceso como se describe anteriormente. L es por lo general hidrogeno o un residuo Z-S-. Ejemplos de los compuestos de formula (IV") son 2,2'- ditiobis(benzotiazol), 2-mercapto-5-metil-1,3,4-tiadiazol, 210 mercapto-1,3,4-tiadiazol. Tal proceso puede tener la ventaja de que se pueden evitar reactivos problematicos y costosos en comparacion con los procesos para obtener el ester activo de benzotriazol del acido 4-{5-[4- (pentiloxi)fenil]-3-isooxazil}benzoico (PPIB-OBT) como se describe en la tecnica, al tiempo que proporciona rendimientos en el mismo rango. El compuesto de formula (IV") por lo general esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, particularmente de 1.1-2.0 equivalentes, y mas particularmente 1.4-1.5 equivalentes, con 15 respecto al compuesto de formula (III") o una sal del mismo. Por lo general la etapa se lleva a cabo a una temperatura de -30°C a 50°C, particularmente desde 10°C a 30°C, y mas particularmente a temperatura ambiente. Cuando la etapa se lleva a cabo en un solvente, el solvente particularmente es un solvente aprotico, particularmente seleccionado de tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfoxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), tolueno, 2- metiltetrahidrofurano, y cualquier combinacion de los mismos, y es una combination de DMF y THF. La etapa se 20 puede llevar a cabo en presencia de un agente de acoplamiento, particularmente una carbodiimida, particularmente seleccionada de 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'- diisopropilcarbodiimida (DIC), y particularmente es EDCI. A continuation, el agente de acoplamiento por lo general esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, particularmente de 1.2-2 equivalentes, y mas particularmente 1.4-1.5 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (III") o una sal del mismo. La etapa se puede llevar a 25 cabo en presencia de un agente de activation, particularmente un agente reductor, particularmente una fosfina terciaria, y es mas particularmente trifenilfosfina. A continuacion, el agente de acoplamiento por lo general esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, particularmente de 1.2-2 equivalentes, y mas particularmente 1.41.5 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (III") o una sal del mismo. De acuerdo con una realization preferida, se provee un proceso para la preparation de un compuesto de formula (Ia")
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en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III") o una sal del mismo
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con 2,2'-ditiobis(benzotiazol), presente en una cantidad de 1.5 equivalentes, en presencia de 1.5 equivalentes de trifenilfosfina; cada uno con respecto al compuesto de formula (III") o una sal del mismo; a temperatura ambiente en 35 DMF. De acuerdo con otra realizacion preferida, se provee un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (Ib")
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en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III") o una sal del mismo
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con 2-mercapto-5-metil-1,3,4-tiadiazol presente en una cantidad de 1.4 equivalentes, en presencia de 1.4 equivalentes de EDCI, cada uno con respecto al compuesto de formula (III") o una sal del mismo; a temperatura ambiente en DMF. Tambien se revela un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I")
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en donde R1 es un residuo Y-O- como se define en este documento; en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III") o una sal del mismo
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con un compuesto de formula (V")
Y-O-L (V")
en donde L es un grupo que es sustituido formalmente en la reaccion del compuesto de formula (III") o una sal del mismo con el compuesto de formula (V"). Se entendera que L se selecciona para que sea apropiado para ser sustituido durante el proceso como se describe anteriormente. L es por lo general hidrogeno. Ejemplos de los compuestos de formula (V") son pentafluorofenol, pentaclorofenol, trifluorofenol, y triclorofenol. Tal proceso puede tener la ventaja de que se pueden evitar reactivos problematicos y costosos en comparacion con los procesos para obtener el ester activo de benzotriazol de acido 4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-3-isooxazil}benzoico (PPIB-OBT) como se describe en la tecnica, al tiempo que proporciona rendimientos en el mismo rango. El compuesto de formula (V") por lo general esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, particularmente de 1.1-2 equivalentes, y mas particularmente 1.1-1.5 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (IN") o una sal del mismo. Por lo general la etapa se lleva a cabo a una temperatura de -30°C a 50°C, particularmente desde 10°C a 30°C, y mas particularmente a temperatura ambiente. Si la etapa se lleva a cabo en un solvente, el solvente particularmente es un solvente aprotico, particularmente seleccionado de tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfoxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, y cualquier combinacion de los mismos, y particularmente es DMF. La etapa se puede llevar a cabo en presencia de un agente de acoplamiento, particularmente a carbodiimida, particularmente seleccionado de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI), N,N'- diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), y particularmente es EDCI. A continuacion, el agente de acoplamiento por lo general esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, particularmente de 1.1-2 equivalentes, y mas particularmente 1.1-1.4 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (III") o una sal del mismo. Ademas, se revela un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (Ic")
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en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III") o una sal del mismo
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con pentafluorofenol presente en una cantidad de 1.1 equivalentes, en presencia de 1.1 equivalentes de EDCI, cada uno con respecto al compuesto de formula (III") o una sal del mismo; a temperatura ambiente en DMF.
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Procesos para la preparacion de un agente antifungico. De acuerdo con otro aspecto, se provee un proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1S,2S)-2-
[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi-15-[(1R)- 1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil)-1,2-oxazol-3-il)benceno)amido]-
1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo [22.3.0.0913] heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil}oxidanosulfonico o una sal del mismo, que comprende un proceso para obtener un compuesto de formula (I") como se define en este documento. Preferiblemente, el proceso para obtener un compuesto de formula (I") es un proceso como se define anteriormente. El proceso para la preparacion de un agente antifungico por lo general comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto obtenido de formula (I") con un compuesto de formula (II") o una sal del mismo
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De acuerdo con todos los aspectos y realizaciones, el compuesto de formula (II") se puede utilizar en forma de una sal, particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de amonio, una sal de etanolamina, una sal de alquilamina, y particularmente en forma de una sal de sodio, una sal de trietilamina o una sal de diisopropiletilamina.
La invention se entendera mas completamente por referencia a los siguientes ejemplos. No deben, sin embargo, ser interpretados como limitantes del alcance de la invencion.
Ejemplos
Parte A: Ejemplo 1: Proceso para la preparacion de MICA en una slntesis en un solo paso incluyendo un proceso para obtener un compuesto de formula (Ia). Se adiciono Trietilamina (55 pL, 0.40 mmol) a una suspension agitada de PPIB (126 mg, 0.36 mmol) en DMF (6 mL) a 0°C bajo atmosfera de N2. La agitation se continuo durante 10 minutos y la suspension se convirtio en una solution turbia. BOP-CI (103 mg, 0.40 mmol) se adiciono en una portion y la mezcla de reaction se agito durante 35 minutos a 0°C, dando lugar a una suspension de color blanco. Se adiciono CMICA (177 mg, 0.19 mmol) en una porcion a la suspension seguido por trietilamina (55 pL, 0.40 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 2.5 horas a 0°C antes de ser inactivada por la adicion de 90 pL de H2O. Se adiciono gota a gota acetato de etilo, bajo agitacion a temperatura ambiente. Un precipitado formado que se separo por filtration, se lavo con acetato de etilo y se seco a vaclo para dar 316 mg de MICA en bruto.
Ejemplo 2: Proceso para la preparacion de MICA en una slntesis en un solo paso incluyendo un proceso para obtener un compuesto de formula (Ib). Se adiciono trietilamina (55 pL, 0.395 mmol) a una suspension de PPIB (100 mg, 0.285 mmol) en DMF (2 mL) a -10°C y se agito, durante 15 minutos. Se adiciono cloroformiato de isobutilo (41 pL, 0.315 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos. Una solucion de CMICA (245 mg, 0.261 mmol) y trietilamina (55 pL, 0.395 mmol) en DMF (1 mL) se adiciono gota a gota a la suspension del ahldrido mixto. La mezcla de reaccion se agito durante 40 minutos a -10°C a -5°C. La suspension se convirtio en una solucion casi clara durante este periodo. La mezcla de reaccion se adiciono gota a gota a acetato de etilo (10 mL) y el solvente se evaporo en un evaporador rotatorio. Se adiciono gota a gota acetato de etilo (10 mL) al residuo y la suspension resultante se agito durante la noche. El precipitado se separo por filtracion (filtro de aspiration, Tipo 3) y se lavo con acetato de etilo. El producto en bruto se seco a vaclo durante la noche a temperatura ambiente. Rendimiento: 272 mg de Micafungina-NEt3 (en bruto), 76%. La resina de intercambio ionico de Amberlite CG 120 I (5 g)/tamano de grano 100-200/contador de iones= sodio, que se suspendio 2x con 10 mL de MeOH:H2O=75:25 (v:v) y se filtro, se utilizo para purification. La resina acondicionada se introdujo en una columna que tiene un diametro de 1.5 cm. 260 mg de MICA-NEt3 (en bruto) se disolvio en una mezcla de MeOH:H2O = 75:25 (v:v) (7 mL), la solucion ligeramente turbia se aplico en la columna de intercambio ionico, se eluyo con MeOH:H2O = 75:25 (v:v) recoleccion de fracciones de 10 mL. Las fracciones 1 a 3 se combinaron y se evaporo metanol en un evaporador rotatorio. La solucion acuosa de MICA-Na se liofilizo durante la noche. Rendimiento: 212 mg de Micafungina- Na, = 66%. Solido amorfo de color blanco.
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1H RMN (MICA-Na, 300 MHz, DMSO-d6): 8 = 8.90 (m, 2H), 8.28 (br d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 - 8.15 (m, 5H), 7.89 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1 H), 7.29 - 7.50 (serie de m, 3H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.09 (m, 1 H), 6.76 - 6.90 (serie de m, 3H), 5.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.29.(d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.82 - 5.21 (serie de m, 9H), 3.72 - 4.54 (serie de m, 16H), 3.23 (m, 1H), 1.88-2.61 (serie de m, 7H), 1.79 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.13 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.01 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 3: Proceso para la preparacion de MICA en una slntesis en un solo paso incluyendo un proceso para obtener un compuesto de formula (Ic). Se adiciono cloruro de acido pivalico (40 pL, 0.325 mmol) a una suspension agitada de PPIB (100 mg, 0.285 mmol) y NEt3 (55 pL, 0.394 mmol) en DMF (2 mL) a 0°C. La reaccion se agito durante 3 horas a 0°C. Una solucion de CMICA (245 mg, 0.261 mmol) y trietilamina (55 pL, 0.395 mmol) se adiciono a la suspension del ahldrido mixto y la mezcla de reaccion se agito durante 25 horas a temperatura ambiente. La reaccion se controlo con HPLC. Se adiciono gota a gota acetato de etilo (3 mL) a la mezcla de reaccion y la suspension se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado se separo por filtracion (filtro de aspiracion, Tipo 3) y el producto en bruto se seco a vaclo. Rendimiento: 194 mg de Micafungina-NEt3 (en bruto), 54%.
Ejemplo 4: Proceso para la preparacion de MICA en una slntesis en un solo paso incluyendo un proceso para obtener un compuesto de formula (Id). Se adiciono gota a gota cloruro de oxalilo (44 pL, 0.52 mmol) a una suspension agitada de PPIB (91 mg, 0.26 mmol) en DMF (3 mL) bajo atmosfera de N2 a 0°C. CO y CO2 evolucionan inmediatamente y la suspension se vuelve amarilla. La agitacion se continuo durante 10 minutos. Esta suspension se adiciono gota a gota (con una jeringa) a una solucion agitada de CMICA (160 mg, 0.17 mmol) en DMF (2 mL) y piridina (0.4 mL) a 0°C en atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a 0°C. Se adiciono gota a gota acetato de etilo (30 mL) al producto en bruto en 60 minutos, bajo agitacion a temperatura ambiente. Despues de completar la adicion de acetato de etilo, se continuo la agitacion, durante 90 minutos. Durante ese periodo se forma un precipitado de color ligeramente amarillo. El precipitado se filtro, se lavo con acetato de etilo y se seco a vaclo para dar 229 mg de MICA en bruto.
Parte B: Ejemplo 1a': Proceso para la preparacion de un compuesto de formula (Ia') (PPIB-OSU); activacion inicial con EDCI. A una suspension agitada de PPIB (2.00 g, 5.69 mmol) y N-Hidroxisuccinimida (0.72 g, 6.26 mmol) en THF (20 mL) en atmosfera de N2, se adiciono DMF (8 mL) a temperatura ambiente y se continuo la agitacion, durante 15 minutos. Se adiciono EDCI (1.31 g, 6.83 mmol) en una porcion y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. El progreso de la reaccion se controlo por HPLC. Despues de 4.5 horas la reaccion se inactivo mediante la adicion lenta de acetato de etilo (60 mL). Se adiciono lentamente H2O (8 mL) y el producto en bruto se agito a 0°C durante una hora. El precipitado se separo por filtracion, se lavo con H2O y acetato de etilo, y se seco bajo presion reducida para dar 1.92 g (75% de rendimiento) PPIBOSU. El producto ademas puede ser purificado por recristalizacion a partir de acetona.
Ejemplo 1b': Proceso para la preparacion de un compuesto de formula (Ia') (PPIB-OSU); activacion por la formacion de cloruro de acido. Se adiciono cloruro de oxalilo (0.34 mL, 3.99 mmol) a una suspension agitada de PPIB (727 mg,
2.07 mmol) en DMF (20 mL) en atmosfera de N2 a 0°C. CO2 y CO evolucionan inmediatamente y la suspension de color inicialmente blanco se convierte en una lechada viscosa de color amarillo-naranja. La suspension de cloruro acido se adiciono a una solucion agitada de HOSU (443 mg, 3.85 mmol) en DMF (8 mL) con una jeringa (2x 5 mL de DMF de enjuague) a 0°C. Se adiciono lentamente NEt3 (1.7 mL, 12.2 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo con H2O (8 mL). Se adiciono acetato de etilo (150 mL) y la fase organica se separo. La fase acuosa/DMF se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron y concentraron a presion reducida. La lechada resultante (aproximadamente 10 mL) se mantuvo a 0°C durante la noche y un precipitado de color blanco se formo durante ese tiempo. El precipitado se filtro, se lavo con H2O y se seco a vaclo para dar 1.397 g de un solido de color ligeramente amarillo. El producto en bruto se purifico por recristalizacion a partir de acetona (15 mL) para dar PPIB-OSU (658 mg, 71% de rendimiento) como agujas incoloras/de color blanco (bajo el microscopio).
1H RMN (300 MHz, CDCfj): 8 = 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J =
8.8 Hz), 6.77 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.93 (br. s, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.51 - 1.33 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H).13C RMN (300 MHz, CDCH): 8 =171.2, 169.1, 161.6, 161.4, 161.0, 135.4, 131.1, 127.5, 127.1, 126.1, 119.6, 114.9, 96.0, 68.2, 28.8, 28.1, 25.7, 22.4, 14.0.
Ejemplo 2a': Proceso para la preparacion de un compuesto de formula (Ib') (PPIB-OPHT); activacion inicial con EDCI. Se adiciono DMF (8 mL) a una suspension agitada de PPIB (1.00 g, 2.85 mmol) y HOPHT (0.56 g, 3.43 mmol) en THF (10 mL) en atmosfera de N2 a temperatura ambiente. La agitacion se continuo durante 10 minutos. Se adiciono EDCI (0.77 g, 4.02 mmol) en una porcion y el progreso de la reaccion se controlo por HPLC. Despues de completar la conversion del material de partida (despues de 3.5 horas) la reaccion se inactivo mediante la adicion lenta de acetato de etilo (30 mL). Se adiciono gota a gota H2O (4 mL) y el producto en bruto se agito a 0°C, durante una hora. El precipitado se separo por filtracion, se lavo con H2O y acetato de etilo, y se seco bajo presion reducida para dar 1.2 g (85% de rendimiento) de PPIB-OPHT.
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Ejemplo 2b': Proceso para la preparation de un compuesto de formula (Ib') (PPIB-OPHT); activation por la formation de cloruro de acido. Se adiciono gota a gota cloruro de oxalilo (0.32 mL, 3.76 mmol) a una suspension agitada de PPIB (735 mg, 2.09 mmol) en DMF (20 mL) en atmosfera de N2 a 0°C. CO2 y CO evolucionan inmediatamente y la mezcla de reaction se vuelve de color amarillo-naranja. La suspension se agito, durante 10 minutos. Una solution de HOPHT (650 mg, 3.98 mmol) en DMF (8 mL) se adiciono gota a gota seguido por adicion lenta de NEt3 (1.8 mL, 12.9 mmol). La suspension de color naranja se agito durante 10 minutos a 0°C y a continuation durante 2.5 horas a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo mediante la adicion lenta de H2O (15 mL) y se agito, durante 10 minutos a temperatura ambiente. El precipitado se filtro y se lavo con una pequena portion de H2O. El producto en bruto (1.389 g) se purifico por recristalizacion a partir de 15 mL de acetona para dar PPIB-OPHT (894 mg, 86% de rendimiento) como agujas de color ligeramente amarillo (bajo el microscopio).
1H RMN (300 MHz, CDCb): 8 =8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C RMN (300 MHz, CDCb): 8 = 171.2, 162.3, 162.0, 161.7, 161.0, 135.4, 134.8, 131.2, 129.0, 127.5, 127.1, 126.3, 124.1, 119.6, 115.0, 96.1, 68.2, 28.8, 28.1, 22.4, 14.0.
Parte C: Ejemplo 1": Proceso para la preparacion de un compuesto de formula (Ia") (PPIB-MBT). A una suspension agitada de 2,2'-ditiobis-(benzotiazol) (710 mg, 2.14 mmol) y trifenilfosfina (560 mg, 2.14 mmol) en DMF (15 mL), se le adiciono a temperatura ambiente PPIB (500 mg, 1.42 mmol). El progreso de la reaccion se controlo por HPLC. Despues de 2 horas se completo la reaccion. La suspension se filtro (filtro G3 nutsche) y se lavo con CH2CI2. El solido se seco durante la noche a presion reducida a temperatura ambiente. Rendimiento: 670 mg de PPIB-MTB, = 95 %. Punto de fusion: 199°C - 205°C. Polvo Incoloro, insoluble en gran medida.
1H RMN (300 MHz, CDCb, temperatura de la muestra = 50°C): 8 = 7.94 - 8.14 (serie de m, 5H), 7.78 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.01 (m, 2 H), 6.75 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 0.96 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Ejemplo 2": Proceso para la preparacion de un compuesto de formula (Ib") (PPIB-MMTDA). A una suspension agitada de PPIB (1.00 g, 2.85 mmol) en una mezcla de ThF (10 mL) y DMF (8 mL) 2-Mercapto-5-metil-1,3,4-tiadiazol (528 mg, 3.99 mmol) y se adiciono a temperatura ambiente EDCI (770 mg, 4.02 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente y se controlo por HPLC (tiempo de reaccion aprox. 3 horas). Se adiciono ester acetico (50 mL) durante un periodo de 30 min. El solido se separo por filtration, se lavo con ester acetico y se seco durante la noche a presion reducida a temperatura ambiente. Rendimiento: 1.22 g de PPIB-MMTDA, = 92%. Punto de fusion: 198°C - 233°C. Polvo Incoloro, insoluble en solventes comunes. (sin posible medicion por HPLC o RMN).
Ejemplo 3": Proceso para la preparacion de un compuesto de formula (Ic") (PPIB-PFP) (no de acuerdo con la invention). Una suspension de PPIB (1.00 g, 2.85 mmol), EDCI (600 mg, 3.13 mmol) y pentafluorofenol (580 mg, 3.15 mmol) en DMF (20 mL) se agito a temperatura ambiente, durante 1.5 horas. El precipitado se filtro y se seco. Rendimiento: 1.05 g de PPIB-PFP, = 71%. Punto de fusion: 130°C - 132°C. Solido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCb): 8 = 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J =
8.9 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.34 - 1.51 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Lista de referencias
WO 1996011210A1
WO 2004014879
Kanasaki et al., J. Antibiotics 1999, 52, 674.
Tomishima et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2886.
Las siguientes paginas de la description se refieren a las realizaciones de la invencion que figuran como Items separados.
Items de parte A:
1. Un compuesto de formula (I)
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en donde R1 se selecciona de:
a) residuos Z-O-, en donde Z-O- se selecciona de
(v) residuos de formula (II)
(vi) residuos de formula (III)
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en donde R3 y R4 son iguales o diferentes; y en donde X se selecciona de O o S;
(vii) residuos de formula (IV)
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y
(viii) residuos de formula (V):
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en donde R2, R3, R4, y R5 se seleccionan independientemente de residuos alquilo, que tienen particularmente desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquilo son opcionalmente arilo y/o ariloxi sustituido; residuos arilo, que tienen particularmente desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos arilo son opcionalmente alquilo y/o alquiloxi sustituido; residuos alquiloxi, que tienen desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquiloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; residuos ariloxi, que tienen desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos ariloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; residuos heteroclclicos; que tienen particularmente desde 2 a 14 atomos de carbono; y que tienen de 1 a 4 heteroatomos como atomos del componente del anillo; en donde los residuos heteroclclicos son opcionalmente alquilo, arilo, alquiloxi, ariloxi y/u oxo sustituido; en donde los heteroatomos son iguales o diferentes, e independientemente seleccionados de atomos de N, O y S; o (b) un grupo que consiste en haluros y pseudohaluros. 2. El compuesto del Item 1, en donde los residuos alquilo se seleccionan de metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, /sobutilo, pentilo, hexilo, /sopropilo, /sopentilo, y ferf-butilo. 3. El compuesto del Item 1 o 2, en donde los residuos alquilo sustituidos con arilo se seleccionan de bencilo, p- metilbencilo, fenilpropilo y naftilmetilo. 4. El compuesto de cualquiera de los Items 1 a 3, en donde los residuos arilo se seleccionan de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 1-antracenilo, 2-antracenilo, y 9-antracenilo. 5. El compuesto de cualquiera de los Items 1 a 4, en donde los residuos alquiloxi se seleccionan de metoxi, etoxi, propoxi, ciclopropoxi, /sobutoxi, pentoxi, hexoxi, /sopropoxi, /sopentoxi, y fert-butoxi. 6. El compuesto de cualquiera de los Items 1 a 5, en donde los residuos alquilo sustituidos con ariloxi se seleccionan de benciloxi, p-metilbenciloxi, fenilpropiloxi y naftilmetiloxi. 7. El compuesto de cualquiera de los Items 1 a 6, en donde los residuos ariloxi se seleccionan de fenoxi, 1-naftoxi, 2-naftoxi, bifeniloxi, 1-antraceniloxi, 2- antraceniloxi, y 9-antraceniloxi. 8. El compuesto de cualquiera de los Items 1 a 7, en donde los residuos heteroclclicos se seleccionan de residuos heteroclclicos saturados, residuos heteroclclicos insaturados, y residuos heteroclclicos aromaticos. 9. El compuesto de cualquiera de los Items 1 a 8, en donde los residuos heteroclclicos comprenden al menos un atomo de N como atomo componente del anillo. 10. El compuesto de cualquiera de los Items 1 a 9, en donde los residuos heteroclclicos comprenden al menos un atomo de O como atomo componente del anillo. 11. El compuesto de cualquiera de los items 1 a 10, en donde los residuos heteroclclicos comprenden al menos un atomo de S como atomo componente del anillo. 12. El compuesto de cualquiera de los items 1 a 11, en donde los residuos heteroclclicos son residuos heteroclclicos de 5 miembros. 13. El compuesto de cualquiera de los items 1 a 12, en
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donde los residuos heterociclicos son residuos heterociclicos de 6 miembros. 14. El compuesto de cualquiera de los Items 1 a 13, en donde los residuos heterociclicos son residuos heterociclicos de 7 miembros. 15. El compuesto de cualquiera de los items 1 a 8, en donde los residuos heterociclicos son residuos heterociclicos saturados, y se seleccionan de 2-oxo-3-oxazolidinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azapanilo, oxepanilo, y tiepanilo. 16. El compuesto de cualquiera de los items 1 a 8, en donde los residuos heterociclicos son residuos heterociclicos insaturados, y se seleccionan de imidazolidinilo y tiazinilo. 17. El compuesto de los items 1 y 8, en donde los residuos heterociclicos son residuos heterociclicos aromaticos, y se seleccionan de benzotiazo-2-il, 5-metil- 1,3,4-tiadiazo-2-ilo, 1,3,4-tiadiazo-2-ilo, pirrolilo, furilo, tiofenilo, piridinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, oxazolilo, y isoxazolilo. 18. El compuesto de cualquiera de los items anteriores, en donde Z-O- es un residuo de formula (II). 19. El compuesto de cualquiera de los items 1 a 17, en donde Z-O- es un residuo de formula (III). 20. El compuesto de cualquiera de los items 1 a 17 y 19, en donde R3 y R4 son identicos. 21. El compuesto de cualquiera de los items 1 a 17 y 19, en donde R3 y R4 son diferentes. 22. El compuesto de cualquiera de los items 1 a 17, en donde Z-O-es un residuo de formula (IV). 23. El compuesto del item 1, en donde Z-O- es un residuo de formula (V). 24. El compuesto del item 1, en donde R1 es un haluro, particularmente seleccionado de fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro, y particularmente es cloruro, o en donde R1 es un pseudohaluro, particularmente seleccionado de cianuro, azida, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, seleriocianato, y telurocianato. 25. El compuesto del item 1, en donde el compuesto de formula (I) es
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26. El compuesto del item 1, en donde el compuesto de formula (I) es
c'1O^vO'0C5H”
N-O (Id).
27. El compuesto de cualquiera de los items anteriores en forma de una sal. 28. Uso de un compuesto de cualquiera de los items anteriores en un proceso para la preparacion de otro compuesto de cualquiera de los items precedentes. 29. Uso de un compuesto de cualquiera de los items 1 a 27 en un proceso para la preparacion de compuestos apropiados como intermedios para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5- [(1S,2S)-2-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietilj- 11,20,21,25-
tetrahidroxi-15-[(1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi) fenil]-1,2-oxazol-3-
il}benceno)amido]-1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]- 2-
hidroxifenil}oxidanosulfonico, o una sal del mismo. 30. Uso de un compuesto de cualquiera de los items 1 a 27 en un proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-{(1S,2S)-2- [(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbarnoyl-1-hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi- 15-
[(1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno) amido]-
1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil} oxidanosulfonico, o una sal del mismo 31. El uso del item 30, en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de cualquiera de los items 1 a 27 con un compuesto de formula (VI) o una sal del mismo
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32. El uso del Item 31, en donde la etapa se lleva a cabo a una temperatura de -30°C a 50°C, particularmente desde -20°C a 30°C, y mas particularmente de -10°C a temperatura ambiente. 33. El uso del Item 31 o 32, en donde la etapa se lleva a cabo en un solvente, particularmente un solvente aprotico. 34. El uso del Item 33, en donde el solvente se selecciona de tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, /V-Metil- 2-pirrolidona (NMP), y cualquier combinacion de los mismos, y particularmente es DMF. 35. El uso de cualquiera de los Items 31 a 34, en donde en la etapa llevada a cabo en presencia de una base. 36, El uso del Item 35, en donde el compuesto es como se define en cualquiera de los Items 24, 26 y 27, y la base esta presente en una cantidad de 1-50 equivalentes, particularmente de 20-40 equivalentes, y mas particularmente 30-35 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (VI) o una sal del mismo. 37. El uso del Item 35 o 36, en donde la base se selecciona de piridinas, lutidinas, picolinas, dimetilaminopiridina, y colidinas, y cualquier combinacion de los mismos. 38. El uso del Item 35, en donde el compuesto es como se define en cualquiera de los Items 2 a 23, 25 y 27, y la base esta presente en una cantidad de 1.0-4.0 equivalentes, particularmente de 1.2-3.0 equivalentes, y mas particularmente 1.5-2.1 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (VI) o una sal del mismo. 39. El uso del Item 38, en donde la base se selecciona de aminas terciarias, particularmente trietilamina y diisopropiletilamina; aminas terciarias clclicas, particularmente N-metilpiperidina y N-metilmorfolina; bases aromaticas, particularmente piridinas, lutidinas, picolinas, dimetilaminopiridina, y colidinas, y cualquier combinacion de los mismos; bases de guanidina, particularmente guanidina y tetrametilguanidina, bases de amidina, particularmente 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7- en; y cualquier combinacion de los mismos. 40. El uso de cualquiera de los Items 31 a 34, en donde el compuesto es como se define en cualquiera de los Items 2 a 23, 25 y 27 y el proceso se lleva a cabo en la ausencia de una base. 41.
Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I)
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en donde R1 es un residuo Z-O- como se define en cualquiera de los Items 1 a 23, 25 y 27; en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo
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con un compuesto de formula (VIII)
Z-L (VIII)
en donde L es un grupo saliente. 42. El proceso del Item 41, en donde L se selecciona de haluros, particularmente cloruro; sulfonato de alquilo; sulfonato fluoroalquilo; sulfonato de arilo; fluorosulfonato; nitrato; fosfato de alquilo; borato de alquilo; trialquilamonio; dialquilsulfonio; 2,4,5-triclorofenoxi; 2,4-dinitrofenoxi; succinimido-N-oxi; y imidazolilo. 43. El proceso del Item 41, en donde el compuesto de formula (VIII) se selecciona de cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de propilo, cloroformiato de ciclopropilo, cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de pentilo, cloroformiato de hexilo, cloroformiato de isopropilo, cloroformiato de isopentilo, cloroformiato de tert-butilo, cloruro del acido pivalico, y bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfonico cloruro. 44. El proceso de cualquiera de los Items 41 a 43, en donde el compuesto de formula (VIII) esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes,
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particularmente de 1.1-2 equivalentes, y mas particularmente 1.1-1.4 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo. 45. El proceso de cualquiera de los items 41 a 44, en donde la etapa se lleva a cabo en presencia de una base. 46. El proceso del item 45, en donde la base se selecciona de aminas terciarias, particularmente trietilamina y diisopropiletilamina; aminas terciarias ciclicas, particularmente N-metilpiperidina; bases aromaticas, particularmente piridinas, lutidinas, picolinas, dimetilaminopiridina, y colidinas, y cualquier combinacion de los mismos; bases de guanidina, particularmente guanidina y tetrametilguanidina; bases de amidina, particularmente 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-en; y cualquier combinacion de los mismos. 47. El proceso del item 45 o 46, en donde la base esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, particularmente de 1.1-2 equivalentes, y mas particularmente 1.1-1.4 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo. 48. El proceso de cualquiera de los items 41 a 47, en donde la etapa se lleva a cabo a una temperatura de - 30°C a 50°C, particularmente desde -20°C a 10°C, y mas particularmente -10°C a 0°C. 49. El proceso de cualquiera de los items 41 a 48, en donde la etapa se lleva a cabo en un solvente, particularmente un solvente aprotico. 50. El proceso del item 49, en donde el solvente se selecciona de tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, y cualquier combinacion de los mismos, y particularmente es DMF. 51. El proceso del item 41 para la preparacion de un compuesto de formula (Ia)
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en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo con bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfonico cloruro presente en una cantidad de 1.1 equivalentes, en presencia de 1.1 equivalentes de trietilamina, cada uno con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo; a una temperatura de 0°C en DMF. 52. El proceso del item 41 para la preparacion de un compuesto de formula (Ib)
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en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo con cloroformiato de /sobutilo presente en una cantidad de 1.1 equivalentes, en presencia de 1.4 equivalentes de trietilamina, cada uno con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo; a una temperatura de -10°C en DMF. 53. El proceso del item 41 para la preparacion de un compuesto de formula (Ic)
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en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo con cloruro del acido pivalico presente en una cantidad de 1.1 equivalentes, en presencia de 1.4 equivalentes de trietilamina, cada uno con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo; a una temperatura de 0°C en DMF. 54. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I)
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en donde R1 se selecciona de un grupo que consiste en haluros y pseudohaluros; en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo
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con un reactivo capaz de halogenar o pseudohalogenar un acido carboxllico. 55. El proceso del Item 54, en donde el haluro se selecciona de fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro, y particularmente es cloruro. 56. El proceso del Item 54, en donde el haluro es cloruro y el reactivo capaz de halogenar un acido carboxllico se selecciona de cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, dicloruro de carbonilo, cloruro cianurico, cloruro de fosforo(III), y cloruro de fosforo(V). 57.
5 El proceso del Item 54, en donde el haluro es yoduro y el reactivo capaz de halogenar un acido carboxllico se selecciona de yoduro y acetil yoduro. 58. El proceso del Item 54, en donde el haluro es bromuro y el reactivo capaz de halogenar un acido carboxllico es bromuro de fosforo (V). 59. El proceso del Item 54, en donde el haluro es fluoruro y el reactivo capaz de halogenar un acido carboxllico es fluoruro cianurico. 60. El proceso de cualquiera de los Items 54 a 59, en donde el reactivo capaz de halogenar o pseudohalogenar un acido carboxllico esta presente en 10 una cantidad de 1.5-10 equivalentes, particularmente de 1.7-8 equivalentes, y mas particularmente 2-4 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo. 61. El proceso de cualquiera de los Items 54 a 60, en donde la etapa se lleva a cabo a una temperatura de -30°C a 50°C, particularmente desde -10°C a 10°C, y mas particularmente 0°C. 62. El proceso de cualquiera de los Items 54 a 61, en donde la etapa se lleva a cabo en un solvente, particularmente un solvente aprotico. 63. El proceso del Item 62, en donde el solvente se selecciona de 15 tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, y cualquier combinacion de los mismos, y particularmente es DMF. 64. El proceso del Item 54 para la preparacion de un compuesto de formula (Id)
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en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo con cloruro de oxalilo en una cantidad de 2 equivalentes con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del 20 mismo, a una temperatura de 0°C en DMF. 65. Un proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1 S,2S)-2-[(3S,6S,9S, 11 R,15S,18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-3-[(1 R)-2-carbamoil-1 - hidroxietil]-11,20,21 ;25-tetrahidroxi-15-[(1 R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4- (pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno) amido]-1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-
dihidroxietil]-2-hidroxifenil}oxidanosulfonico, o una sal del mismo, que comprende un proceso para obtener un 25 compuesto de cualquiera de los Items 1 a 27, preferiblemente mediante un proceso como se define en cualquiera de los items 41 a 64. 66. El proceso del item 65, que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto obtenido con un compuesto de formula (VI) o una sal del mismo. 67. El proceso del item 65, que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto obtenido sin purification, con un compuesto de formula (VI) o una sal del mismo. 68. El proceso del item 65, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del 30 mismo con bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfonico cloruro presente en una cantidad de 1.1 equivalentes, en presencia de 1.1 equivalentes de trietilamina, cada uno con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo; a una temperatura de 0°C en DMF; para obtener un compuesto de formula (Ia)
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hacer reaccionar el compuesto de formula (Ia) sin purificacion, con un compuesto de formula (VI) o una sal del 35 mismo en presencia de 2.1 equivalentes de trietilamina, con respecto al compuesto de formula (VI) o una sal del mismo; a una temperatura de 0°C en DMF. 69. El proceso del item 65, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo con cloroformiato de isobutilo presente en una cantidad de 1.1 equivalentes, en presencia de 1.4 equivalentes de trietilamina, cada uno con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo; a una temperatura de -10°C en DMF para obtener un compuesto de formula (Ib)
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hacer reaccionar el compuesto de formula (Ib) sin purificacion, con un compuesto de formula (VI) o una sal del mismo, en presencia de 1.5 equivalentes de trietilamina, con respecto al compuesto de formula (VI) o una sal del mismo; a una temperatura de -10°C a -5°C en DMF.
70. El proceso del item 65, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del 45 mismo con cloruro del acido pivalico presente en una cantidad de 1.1 equivalentes, en presencia de 1.4 equivalentes
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de trietilamina, cada uno con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo; a una temperatura de 0°C en DMF; para obtener un compuesto de formula (Ic)
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hacer reaccionar el compuesto de formula (Ic) sin purificacion, con un compuesto de formula (VI) o una sal del mismo en presencia de 1.5 equivalentes de trietilamina, con respecto al compuesto de formula (VI) o una sal del mismo; a temperatura ambiente en DMF. 71. El proceso del Item 65, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo con cloruro de oxalilo en una cantidad de 2 equivalentes con respecto al compuesto de formula (VII) o una sal del mismo, a una temperatura de 0°C en DMF; para obtener un compuesto de formula (Id)
O
<=';L'Cwcrc5H',
N-0 (Id);
hacer reaccionar el compuesto de formula (Id) sin purificacion, con un compuesto de formula (VI) o una sal del mismo en presencia de 29 equivalentes piridina, con respecto al compuesto de formula (VI) o una sal del mismo; a una temperatura de 0°C en DMF.
Items de parte B:
1. Un compuesto de formula (I')
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en donde R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de: hidrogeno; residuos alquilo, que tienen particularmente desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquilo son opcionalmente arilo y/o ariloxi sustituido; residuos arilo, que tienen particularmente desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos arilo son opcionalmente alquilo y/o alquiloxi sustituido; residuos alquiloxi, que tienen desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquiloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; residuos ariloxi, que tienen desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos ariloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; residuos heteroclclicos; que tienen particularmente 2 a 14 atomos de carbono; y que tiene 1 a 4
heteroatomos como atomos del componente del anillo; en donde los residuos heteroclclicos son opcionalmente
alquilo, arilo, alquiloxi, ariloxi y/u oxo sustituido; en donde los heteroatomos son iguales o diferentes, e independientemente seleccionados de atomos de N, O y S; y en donde uno de R1 y R2, y uno de R3 y R4
opcionalmente se fusionan para formar un anillo no-aromatico, en donde los otros dos son como se definen
anteriormente o forman un enlace; o un anillo aromatico; o un enlace, en donde los otros dos son como se definen anteriormente. 2. El compuesto del Item 1, en donde los residuos alquilo se seleccionan de metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, /sobutilo, pentilo, hexilo, /sopropilo, /sopentilo, y ferf-butilo. 3. El compuesto del Item 1 o 2, en donde los residuos alquilo sustituidos con arilo se seleccionan de bencilo, p-metilbencilo, fenilpropilo y naftilmetilo. 4. El compuesto de cualquiera de los Items 1 a 3, en donde los residuos arilo se seleccionan de fenilo, 1 -naftilo; 2-naftilo, bifenililo, 1-antracenilo, 2-antracenilo, y 9-antracenilo. 5. El compuesto de cualquiera de los Items 1 a 4, en donde los residuos alquiloxi se seleccionan de metoxi, etoxi, propoxi, ciclopropoxi, /sobutoxi, pentoxi, hexoxi, /sopropoxi, /sopentoxi, y fert-butoxi.
6. El compuesto de cualquiera de los Items 1 a 5, en donde los residuos alquilo sustituidos con ariloxi se seleccionan de benciloxi, p-metilbenciloxi, fenilpropiloxi y naftilmetiloxi. 7. El compuesto de cualquiera de los Items 1 a 6, en donde los residuos ariloxi se seleccionan de fenoxi, 1-naftoxi, 2-naftoxi, bifeniloxi, 1-antraceniloxi, 2-antraceniloxi, y 9-antraceniloxi. 8. El compuesto de cualquiera de los Items 1 a 7, en donde R1, R2, R3 y R4 son iguales, particularmente hidrogeno; o en donde tres de R1, R2, R3 y R4 son iguales, particularmente hidrogeno o en donde dos de R1, R2, R3 y R4 son iguales, particularmente hidrogeno, particularmente en donde uno de R1 y R2 y uno de R3 y R4 son iguales, y los otros son diferentes y se seleccionan independientemente uno del otro. 9. El compuesto de cualquiera de los items 1 a 7. En donde R1, R2, R3 y R4 son diferentes y se seleccionan independientemente uno del
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otro. 10. El compuesto del Item 1, en donde uno de R1 y R2 se fusiona con R3 para formar un anillo, en donde el
anillo se selecciona de un anillo saturado, un anillo insaturado, y un anillo aromatico. 11. El compuesto del Item 1 o
10, en donde cuando uno de R y R se fusiona con R para formar un anillo, en donde el anillo se selecciona de un anillo saturado, un anillo insaturado, y un anillo aromatico.
12. El compuesto de cualquiera de los Items 1, 10 y 11, en donde el anillo es un anillo de 5 miembros.
13. El compuesto de cualquiera de los Items 1, 10 y 11, en donde el anillo es un anillo de 6 miembros.
14. El compuesto de cualquiera de los Items 1, 10 y 11, en donde el anillo es un anillo de 7 miembros.
15. El compuesto de cualquiera de los Items 1, y 10 a 14, en donde el anillo es sustituido, particularmente con al
menos un residuo seleccionado del grupo de residuos alquilo, que tienen particularmente desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquilo son opcionalmente arilo y/o ariloxi sustituido; residuos arilo, que tienen particularmente desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos arilo son opcionalmente alquilo y/o alquiloxi sustituido; residuos alquiloxi, que tienen desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquiloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; residuos ariloxi, que tienen desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos ariloxi son opcionalmente alquilo y/o arilo sustituido; y haluros, particularmente fluoruro, cloruro, bromuro, y
yoduro. 16. El compuesto de cualquiera de los Items 1, 10 y 11, en donde el anillo es un anillo aromatico y
seleccionado de benceno, naftileno, bifenileno, y antracenileno. 17. El compuesto de cualquiera de los Items 1, 10 y
11, en donde el anillo es un anillo saturado y seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. 18. El compuesto de cualquiera de los Items 1, 10 y 11, en donde el anillo es un anillo no-saturado y seleccionado de ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. 19. El compuesto de cualquiera de los Items 1, y 10 a 15, en donde el anillo es un anillo heteroclclico. 20. El compuesto de cualquiera de los Items 1, 15 y 19, en donde el anillo es un anillo heteroclclico seleccionado de un anillo heteroclclico saturado, un anillo heteroclclico insaturado, y un anillo heteroclclico aromatico. 21. El compuesto del Item 19 o 20, en donde el anillo heteroclclico comprende al menos un atomo de N como atomo componente del anillo. 22. El compuesto de cualquiera de los Items 19, 20 y 21, en donde el anillo heteroclclico comprende al menos un atomo de O como atomo componente del anillo. 23. El compuesto de cualquiera de los Items 19 y 20 a 22, en donde el anillo heteroclclico comprende al menos un atomo de S como atomo componente del anillo. 24. El compuesto de cualquiera de los Items 19 a 23, en donde el anillo heteroclclico es de 5 miembros. 25. El compuesto de cualquiera de los Items 19 a 23, en donde el anillo heteroclclico es de 6 miembros. 26. El compuesto de cualquiera de los Items 19 a 23, en donde el anillo heteroclclico es de 7 miembros. 27. El compuesto del Item 19, en donde el anillo heteroclclico es un anillo heteroclclico saturado, y se selecciona de 2-oxo-3-oxazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, piperidina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, azapano, oxepano, y tiepano. 28. El compuesto del Item 19, en donde el anillo heteroclclico es un anillo heteroclclico insaturado, y se selecciona de imidazolina y tiazina. 29. El compuesto del Item 19, en donde el anillo heteroclclico es un anillo heteroclclico aromatico, y se selecciona de pirrol, furano, tiofeno, piridina, azepina, oxepina, tiepina, pirazol, triazol, imidazol, bencimidazol, indol, isoindol, quinolina, isoquinolina, pirimidina, oxazol, e isoxazol. 30. El compuesto del Item 1, en donde los residuos heteroclclicos son como se definen en cualquiera de los Items 20 a 29. 31. El compuesto del Item 1, en donde el compuesto de formula (I') es
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32. El compuesto de cualquiera de los Items anteriores en forma de una sal. 33. Uso de un compuesto de cualquiera de los Items anteriores en un proceso para la preparacion de otro compuesto de cualquiera de los Items precedentes. 34. Uso de un compuesto de cualquiera de los Items 1 a 32 en un proceso para la preparacion de compuestos apropiados como intermedios para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5- [(1 S,2S)-2-[(3S,6S,9S, 11 R,15S,18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-3-[(1 R)-2-carbamoil-1 -hidroxietil]-11,20,21,25- tetrahidroxi-15-[{1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi) fenil]-1,2-oxazol-3-
il}benceno)amido]-1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.09,13]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]- 2-
hidroxifenil}oxidanosulf6nico o una sal del mismo. 35. Uso de un compuesto de cualquiera de los items 1 a 32 en un proceso para la preparaci6n de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1S,2S)- 2-
[(3S,6S,9S, 11 R,15S,18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-3-[(1 R)-2-carbamoil-1 -hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi- 155 [(1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno) amido]-
1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil} oxidanosulf6nico o una sal del mismo. 36. El uso del item 35, en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de cualquiera de los items 1 a 32 con un compuesto de f6rmula (II') o una sal del mismo.
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10 37. El uso del item 36, en donde la etapa se lleva a cabo a una temperatura de -30°C a 50°C, particularmente desde
-20°C a 30°C, mas particularmente de 0°C a 30°C, y mas particularmente a temperatura ambiente. 38. El uso del item 36 o 37, en donde la etapa se lleva a cabo en un solvente, particularmente un solvente apr6tico. 39. El uso del item 38, en donde el solvente se selecciona de tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfoxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, N-Metil-2-pirrolidona (NMP), y cualquier combinaci6n de los mismos, y 15 particularmente es DMF. 40. El uso de cualquiera de los items 36 a 39, en donde la etapa se lleva a cabo en presencia de una base. 41. El uso del item 40, en donde la base esta presente en una cantidad de 1-50 equivalentes, particularmente de 1-10 equivalentes, y mas particularmente de 1-2 equivalentes, con respecto al compuesto de f6rmula (II') o una sal del mismo. 42. El uso del item 40 o 41, en donde la base se selecciona de piridinas, lutidinas, picolinas, dimetilaminopiridina, trietilamina, isopropiletilamina, N-metilmorfolina, 20 tetrametilguanidina, y colidinas, y cualquier combinaci6n de los mismos. 43. El uso de cualquiera de los items 36 a 39, en donde el proceso se lleva a cabo en la ausencia de una base. 44. Un proceso para la preparaci6n de un compuesto de f6rmula (I'),
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en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen en cualquiera de los items 1 a 31; en donde el proceso comprende la 25 etapa de hacer reaccionar un compuesto de f6rmula (III') o una sal del mismo
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con un compuesto de f6rmula (IV)
(IV)
en donde L es un grupo que es sustituido formalmente en la reacci6n del compuesto de f6rmula (III') o una sal del 30 mismo con el compuesto de f6rmula (IV'). 45. El proceso del item 44, en donde L es hidroxilo. 46. El proceso del
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Item 44, en donde el compuesto de formula (IV') se selecciona de N-hidroxisuccinimida, y N-hidroxiftalimida. 47. El proceso de cualquiera de los Items 44 a 46, en donde el compuesto de formula (IV') esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, particularmente de 1.1-2.5 equivalentes, y mas particularmente 1.1-1.9 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo. 48. El proceso de cualquiera de los Items 44 a 47, en 5 donde la etapa se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento. 49. El proceso del Item 48, en donde el agente de acoplamiento es una carbodiimida. 50. El proceso del Item 48, en donde el agente de acoplamiento se selecciona de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'- diisopropilcarbodiimida (DIC), y particularmente es EDCI. 51.El proceso de cualquiera de los Items 48 a 50, en donde el agente de acoplamiento esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, particularmente de 1.1-2 10 equivalentes, y mas particularmente 1.2-1.4 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo. 52. El proceso de cualquiera de los Items 44 a 51, en donde la etapa se lleva a cabo a una temperatura de - 30°C a 50°C, particularmente desde -10°C a 30°C, y mas particularmente temperatura ambiente. 53. El proceso de cualquiera de los Items 44 a 52, en donde la etapa se lleva a cabo en un solvente, particularmente un solvente aprotico. 54. El proceso del Item 53, en donde el solvente se selecciona de tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfoxido 15 (DMSO), dimetilformamida (DMF), tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, y cualquier combinacion de los mismos, y particularmente es una combinacion de DMF y THF. 55. El proceso del Item 44 para la preparacion de un compuesto de formula (Ia')
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en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III') o una sal del mismo
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con N-hidroxisuccinimida, presente en una cantidad de 1.1 equivalentes, en presencia de 1.2 equivalentes 1 -etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida, cada uno con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo; a temperatura ambiente en una mezcla de DMF y THF. 56. El proceso del Item 44 para la preparacion de un compuesto de formula (Ib')
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en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III') o una sal del mismo
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con N-hidroxiftalimida, presente en una cantidad de 1.2 equivalentes, en presencia de 1.4 equivalentes 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida, cada uno con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo; a 30 temperatura ambiente en una mezcla de DMF y THF. 57. El proceso de cualquiera de los Items 44 a 47, en donde el
proceso comprende o consiste de las etapas de (a) hacer reaccionar el compuesto de formula (III') o una sal del mismo con un agente de activacion para obtener un compuesto de formula (III') activado o una sal del mismo, y a continuacion (b) hacer reaccionar el compuesto de formula (III') activado o una sal del mismo con el compuesto de formula (IV'). 58. El proceso del Item 57, en donde el agente de activacion se selecciona de cloruro de oxalilo, 35 cloruro de tionilo, dicloruro de carbonilo, cloruro de fosforo (III'), cloruro de fosforo(V), bromuro de fosforo (V), y cloruro cianurico. 59. El proceso del Item 57 o 58, en donde el agente de activacion esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, particularmente de 1.5-2.5 equivalentes, y mas particularmente 1.8-1.9 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo. 60. El proceso de cualquiera de los Items 57 a 59, en donde la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de -30°C a 30°C, particularmente desde -10°C a 10°C, y mas
40 particularmente -5°C a 0°C. 61. El proceso de cualquiera de los Items 57 a 60, en donde la etapa (a) se lleva a cabo
en un solvente, particularmente un solvente aprotico. 62. El proceso del Item 61, en donde el solvente se selecciona de tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, y cualquier combinacion de los mismos, y particularmente es DMF. 63. El proceso de cualquiera de los Items 57 a 62, en donde la etapa (b) se lleva
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a cabo a una temperatura de -30°C a 50°C, particularmente desde -10°C a 30°C, y mas particularmente temperatura ambiente. 64. El proceso de cualquiera de los items 57 a 63, en donde la etapa (b) se lleva a cabo en un solvente, particularmente un solvente aprotico. 65. El proceso del item 64, en donde el solvente se selecciona de tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, y cualquier combinacion de los mismos, y particularmente es DMF. 66. El proceso de cualquiera de los items 57 a 65, en donde la etapa (b) se lleva a cabo en presencia de una base. 67. El proceso del item 66, en donde la base se selecciona de aminas terciarias, particularmente trietilamina y diisopropiletilamina; aminas terciarias ciclicas, particularmente N-metilpiperidina; piridinas, particularmente piridina, y cualquier combinacion de los mismos. 68. El proceso del item 66 o 67, en donde la base esta presente en una cantidad de 4-7 equivalentes, particularmente de 5-6.5 equivalentes, y mas particularmente 5.5-6.2 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo. 69. El proceso del item 57 para la preparacion de un compuesto de formula (Ia')
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en donde el proceso comprende las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de formula (III') o una sal del mismo
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con cloruro de oxalilo, presente en una cantidad de 1.9 equivalentes con respecto al compuesto de formula (III) o una sal del mismo; a una temperatura de 0°C en DMF, para obtener un compuesto de formula (III') activado o una sal del mismo, y (b) hacer reaccionar el compuesto de formula (III') activado o una sal del mismo con N- Hidroxisuccinimida, presente en una cantidad de 1.9 equivalentes, en presencia de 5.9 equivalentes de trietilamina, cada uno con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo; a temperatura ambiente en DMF. 70. El proceso del item 57 para la preparacion de un compuesto de formula (Ib')
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en donde el proceso comprende las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de formula (III') o una sal del mismo
O
n-o (iirj
con cloruro de oxalilo, presente en una cantidad de 1.9 equivalentes con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo; a una temperatura de 0°C en DMF, para obtener un compuesto de formula (III') activado o una sal del mismo y (b) hacer reaccionar el compuesto de formula (III') activado o una sal del mismo con N- Hidroxiftalimida, presente en una cantidad de 1.9 equivalentes, en presencia de 6.2 equivalentes de trietilamina, cada uno con respecto al compuesto de formula (III') o una sal del mismo; a temperatura ambiente en DMF. 71. Un proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1S,2S)-2-
[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi- 15-
[(1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno) amido]-
1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil] -2-hidroxifenil}oxidanosulfonico o una sal del mismo, que comprende un proceso para obtener un compuesto de cualquiera de los items 1 a 32, preferiblemente mediante un proceso como se define en cualquiera de los items 44 a 68. 72. El proceso del item 71, que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto obtenido con un compuesto de formula (II') o una sal del mismo
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Items de parte C:
1. Un compuesto de formula (I")
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en donde R1 se selecciona de residuos Z-S-, en donde Z se selecciona de residuos alquilo, que tienen particularmente desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquilo son opcionalmente arilo y/o ariloxi sustituido; residuos arilo, que tienen particularmente desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos arilo son opcionalmente alquilo y/o alquiloxi sustituido; residuos heteroclclicos; que tienen particularmente de 2 a 14 atomos de carbono; que tienen particularmente de 1 a 4 heteroatomos como atomos del componente del anillo, mas particularmente de 2 a 3 heteroatomos; en donde los heteroatomos son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de atomos de N, O y S; en donde los residuos heteroclclicos son opcionalmente alquilo, arilo, alquiloxi, ariloxi y/u oxo sustituido; en donde los residuos heteroclclicos opcionalmente se condensan con un anillo hidrocarburo. 2. El compuesto del Item 1, en donde los residuos alquilo se seleccionan de metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isopropilo, /sopentilo, y fert-butilo. 3. El compuesto del Item 1, en donde los residuos alquilo sustituidos con arilo se seleccionan de bencilo, p-metilbencilo, fenilpropilo y naftilmetilo. 4. El compuesto del Item 1, en donde los residuos arilo se seleccionan de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 1- antracenilo, 2-antracenilo, y 9-antracenilo. 5. El compuesto del Item 1, en donde los residuos heteroclclicos se seleccionan de residuos heteroclclicos saturados, residuos heteroclclicos insaturados, y residuos heteroclclicos aromaticos. 6. El compuesto del Item 1 o 5, en donde los residuos heteroclclicos comprenden al menos un, preferiblemente dos, atomo de N como atomo componente del anillo. 7. El compuesto del Item 1, 5 o 6, en donde los residuos heteroclclicos comprenden al menos un, preferiblemente dos, atomo de O como atomo componente del anillo. 8. El compuesto de cualquiera de los Items 1 y 5 a 7, en donde los residuos heteroclclicos comprenden al menos uno, preferiblemente dos, atomos de S como atomo componente del anillo.
9. El compuesto de cualquiera de los Items 1 y 5 a 8, en donde los residuos heteroclclicos son residuos heteroclclicos de 5 miembros. 10. El compuesto de cualquiera de los Items 1 y 5 a 8, en donde los residuos heteroclclicos son de 6 miembros residuos heteroclclicos. 11. El compuesto de cualquiera de los Items 1 y 5 a 8, en donde los residuos heteroclclicos son residuos heteroclclicos de 7 miembros. 12. El compuesto del Item 1 o 5, en donde los residuos heteroclclicos son residuos heteroclclicos saturados, y se seleccionan de 2-oxo-3-oxazolidinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azapanilo, oxepanilo, y tiepanilo. 13. El compuesto del Item 1 o 5, en donde los residuos heteroclclicos son residuos heteroclclicos insaturados, y se seleccionan de imidazolidinilo y tiazinilo. 14. El compuesto del Item 1 o 5, en donde los residuos heteroclclicos son residuos heteroclclicos aromaticos, y se seleccionan de benzotiazo-2-il, 5-metil-1,3,4- tiadiazo-2-il, 1,3,4-tiadiazo-2-il, pirrolilo, furilo, tiofenilo, piridinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, oxazolilo, e isoxazolilo. 15. El compuesto de cualquiera de los Items 1 a 11, en donde los residuos heteroclclicos son sustituidos, particularmente con al menos un residuo seleccionado del grupo de residuos alquilo, que tienen particularmente desde 1 a 12 atomos de carbono, en donde los residuos alquilo son opcionalmente arilo y/o ariloxi sustituido; y residuos arilo, que tienen particularmente desde 6 a 24 atomos de carbono, en donde los residuos arilo son opcionalmente alquilo y/o alquiloxi sustituido. 16. El compuesto de cualquiera de los Items 1, 5 a 11 y 15, en donde los residuos heteroclclicos son condensados con un anillo hidrocarburo y en donde el anillo de hidrocarburo se selecciona de anillos de hidrocarburo no-aromaticos o aromatico. 17. El compuesto del Item 16, en donde el anillo de hidrocarburo es un anillo de hidrocarburo aromatico y se selecciona de bencilo, naftililo, bifenililo, y antracenililo. 18. El compuesto del Item 16, en donde el anillo de hidrocarburo es un anillo de hidrocarburo no-aromatico y se selecciona de ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. 19. El compuesto del Item 1, en donde los residuos fenilo o los residuos naftilo son sustituidos con al menos dos, tres, cuatro, o cinco residuos aceptores de electrones. 20. El compuesto del Item 1 o 19, en donde los residuos aceptores de electrones son diferentes e independientemente seleccionados uno del otro; o en donde los residuos aceptores de electrones son iguales. 21. El 5 compuesto de cualquiera de los Items 1, 19 y 20, en donde los residuos aceptores de electrones se seleccionan de haluros, particularmente seleccionados de fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro, mas particularmente residuos fluoruro; ciano, nitro, trifluorometilo, carbamoilo, carboxi, alcanoilo, alcoxicarbonilo, y alquilsulfonilo. 22. El compuesto del Item 1, en donde el compuesto de formula (I") es
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10 23. Tambien se revela el compuesto del Item 1, en donde el compuesto de formula (I") es
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24. El compuesto de cualquiera de los Items anteriores en forma de una sal. 25. Uso de un compuesto de cualquiera de los Items anteriores en un proceso para la preparacion de otro compuesto de cualquiera de los Items precedentes. 26. Uso de un compuesto de cualquiera de los Items 1 a 24 en un proceso para la preparacion de 15 compuestos apropiados como intermedios para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5- [(1S,2S)-2-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietilj- 11,20,21,25-
tetrahidroxi-15-[(1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi) fenil]-1,2-oxazol-3-
il}benceno)amido]-1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]- 2-
hidroxifenil}oxidanosulfonico o una sal del mismo. 27. Uso de un compuesto de cualquiera de los Items 1 a 24 en un 20 proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1S,2S)-2-
[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi-15-[(1R)- 1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno) amido]-
1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil} oxidanosulfonico o una sal del mismo. 28. El uso del Item 27, en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de 25 cualquiera de los Items 1 a 24 con un compuesto de formula (Il") o una sal del mismo
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29. El uso del Item 28, en donde la etapa se lleva a cabo a una temperatura de -30°C a 50°C, particularmente desde -20°C a 30°C, y mas particularmente 0°C a temperatura ambiente. 30. El uso del Item 28 o 29, en donde la etapa se lleva a cabo en un solvente, particularmente un solvente aprotico. 31. El uso del Item 30, en donde el solvente se
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selecciona de tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), tolueno, 2- metiltetrahidrofurano, W-Metil-2-pirrolidona (NMP), y cualquier combinacion de los mismos, y particularmente es DMF. 32. El uso de cualquiera de los Items 28 a 31, en donde la etapa se lleva a cabo en presencia de una base. 33. El uso del Item 32, en donde la base esta presente en una cantidad de 1-50 equivalentes, particularmente de 110 equivalentes, y mas particularmente 1-3 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (II") o una sal del mismo. 34. El uso del Item 32 o 33, en donde la base se selecciona de piridinas, lutidinas, picolinas, dimetilaminopiridina, y colidinas, aminas terciarias, particularmente trietilamina y diisopropiletilamina; aminas terciarias clclicas, particularmente N-metilpiperidina; bases aromaticas, particularmente piridinas, lutidinas, picolinas, dimetilaminopiridina y N-metilmorfolina, y colidinas, y cualquier combinacion de los mismos; bases de guanidina, particularmente guanidina y tetrametilguanidina; bases de amidina, particularmente 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7- en; y cualquier combinacion de los mismos. 35. El uso de cualquiera de los Items 28 a 31, en donde el proceso se lleva a cabo en la ausencia de una base. 36. Un proceso para la preparation de un compuesto de formula (I")
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en donde R1 es un residuo Z-S- como se define en cualquiera de los Items 1 a 18; en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III") o una sal del mismo
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con un compuesto de formula (IV")
Z-S-L (IV")
en donde L es un grupo que es sustituido formalmente en la reaction del compuesto de formula (III") o una sal del mismo con el compuesto de formula (IV"). 37. El proceso del Item 36, en donde L se selecciona de hidrogeno y residuos Z-S-. 38. El proceso del Item 36, en donde el compuesto de formula (IV") se selecciona de 2,2'- ditiobis(benzotiazol), 2-mercapto- 5-metil-1,3,4-tiadiazol, 2-mercapto-1,3,4-tiadiazol. 39. El proceso de cualquiera de los Items 36 a 39, en donde el compuesto de formula (IV") esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, particularmente de 1.1-2 equivalentes, y mas particularmente 1.4-1.5 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (III") o una sal del mismo. 40. El proceso de cualquiera de los Items 36 a 39, en donde la etapa se lleva a cabo a una temperatura de -30°C a 50°C, particularmente desde 10°C a 30°C, y mas particularmente a
temperatura ambiente. 41. El proceso de cualquiera de los Items 36 a 40, en donde la etapa se lleva a cabo en un solvente, particularmente un solvente aprotico. 42. El proceso del Item 41, en donde el solvente se selecciona de tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, y cualquier combinacion de los mismos, y particularmente es DMF. 43. El proceso de cualquiera de los Items 36 a 42, en donde la etapa se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento y/o un agente de activation. 44. El proceso del Item 43, en donde el agente de acoplamiento se selecciona de carbodiimidas. 45. El proceso del Item 43, en donde el agente de acoplamiento es una carbodiimida y se selecciona de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), y particularmente es EDCI. 46. El proceso del Item 43, en donde el agente de activacion es un agente reductor, particularmente una fosfina terciaria, y mas particularmente trifenilfosfina. 47. El proceso de cualquiera de los Items 43 a 46, en donde el agente de acoplamiento o el agente de activacion esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, particularmente de 1.2-2 equivalentes, y mas particularmente 1.4-1.5 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (III") o una sal del mismo. 48. El proceso del Item 36 para la preparacion de un compuesto de formula (Ia")
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en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III") o una sal del mismo
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con.2,2-ditiobis(benzotiazol), presente en una cantidad de 1.5 equivalentes, en presencia de 1.5 equivalentes de trifenilfosfina; cada uno con respecto al compuesto de formula (III") o una sal del mismo; a temperatura ambiente en DMF. 49. El proceso del Item 36 para la preparacion de un compuesto de formula (Ib")
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en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III") o una sal del mismo
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con 2-mercapto-5-metil-1,3,4-tiadiazol presente en una cantidad de 1.4 equivalentes, en presencia de 1.4 equivalentes de EDCI, cada uno con respecto al compuesto de formula (III") o una sal del mismo; a temperatura ambiente en DMF. 50. Tambien se revela un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I")
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en donde R es un residuo Y-O- como se define en cualquiera de los Items 1, 19 a 21 y 23; en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III") o una sal del mismo
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con un compuesto de formula (V")
Y-O-L (V")
en donde L es un grupo que es sustituido formalmente en la reaccion del compuesto de formula (III") o una sal del mismo con el compuesto de formula (V"). 51. El proceso del Item 50, en donde L es hidrogeno. 52. El proceso del Item 50, en donde el compuesto de formula (V") se selecciona de pentafluorofenol, pentaclorofenol, trifluorofenol, y triclorofenol.
53. El proceso de cualquiera de los Items 50 a 52, en donde el compuesto de formula (V") esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, particularmente de 1.1-2 equivalentes, y mas particularmente 1.1-1.5 equivalentes, con respecto al compuesto de formula (III") o una sal del mismo. 54. El proceso de cualquiera de los Items 50 a 53, en donde la etapa se lleva a cabo a una temperatura de -30°C a 50°C, particularmente desde 10°C a 30°C, y mas particularmente a temperatura ambiente. 55. El proceso de cualquiera de los Items 50 a 54, en donde la etapa se lleva a cabo en un solvente, particularmente un solvente aprotico. 56. El proceso del Item 55, en donde el solvente se selecciona de tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), tolueno, 2- metiltetrahidrofurano, y cualquier combinacion de los mismos, y particularmente es DMF. 57. El proceso de cualquiera de los Items 50 a 56, en donde la etapa se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento. 58. El proceso del Item 57, en donde el agente de acoplamiento se selecciona de carbodiimidas. 59. El proceso del Item 57, en donde el agente de acoplamiento es una carbodiimida y se selecciona de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), y particularmente es EDCI. 60. El proceso de cualquiera de los Items 57 a 59, en donde el agente de acoplamiento esta presente en una cantidad de 1.05-3 equivalentes, particularmente de 1.1-2 equivalentes, y mas particularmente 1.1-1.4 equivalentes,
con respecto al compuesto de formula (III") o una sal del mismo. 61. Tambien se revela el proceso del Item 50 para la preparacion de un compuesto de formula (Ic")
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en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III") o una sal del mismo
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con pentafluorofenol presente en una cantidad de 1.1 equivalentes, en presencia de 1.1 equivalentes de EDCI, cada uno con respecto al compuesto de formula (III") o una sal del mismo; a temperatura ambiente en DMF. 62. Un proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente acido {5-[(1S,2S)-2-
[(3S,6S,9S, 11R, 15S,18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-3-[(1 R)-2-carbamoil- 1 -hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi-15-
10 [(1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo- 18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno)amido]-
1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.09,13]heptacosan- 6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil}oxidanosulfonico o una sal del mismo, que comprende un proceso para obtener un compuesto de cualquiera de los Items 1 a 24, preferiblemente mediante un proceso como se define en cualquiera de los Items 36 a.
63. El proceso del Item 62, que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto obtenido con un compuesto 15 de formula (II") o una sal del mismo
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Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I)
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    en donde R1 se selecciona de: (a) residuos Z-O-, en donde Z-O- se selecciona de
    5 (i) residuos de formula (II)
    imagen2
    (ii) residuos de formula (III)
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    en donde R3 y R4 son iguales o diferentes; y 10 en donde X se selecciona de O o S;
    (iii) residuos de formula (IV)
    imagen4
    y
    (iv) residuos de formula (V):
    15
    imagen5
    en donde R2, R3, R4, y R5 se seleccionan independientemente de residuos alquilo que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, residuos arilo que tienen de 6 a 24 atomos de carbono, residuos alquiloxi que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, residuos ariloxi que tienen de 6 a 24 atomos de carbono, o residuos heteroclclicos que tienen de 2 a 14 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos como atomos del componente del anillo; o
    20 (b) un grupo que consiste en haluros y pseudohaluros.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el compuesto de formula (I) es
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    imagen6
    (i) otro compuesto de la reivindicacion 1 o 2,
    (ii) compuestos apropiados como intermedios para la preparacion de un agente antifungico de equinocandina, o
    (iii) un agente antifungico, preferiblemente en donde el agente antifungico es el acido {5-[(1S,2S)-2- [(3S,6S,9S, 11 R,15S,18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-3-[(1 R)-2-carbamoil-1 -hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi-15-[(1 R)- 1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno)amido]-
    1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.09,13]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil}oxidanosulf6nico o una sal del mismo, en donde el proceso en (iii) preferiblemente comprende ademas la etapa de hacer reaccionar el compuesto de la reivindicacion 1 o 2 con un compuesto de formula (VI) o una sal del mismo
    imagen7
    preferiblemente en donde
    (a) la etapa se lleva a cabo en presencia de una base, o
    (b) en el compuesto de formula (I) R1 se selecciona de residuos Z-O- como se define en la reivindicacion 1 y en donde el proceso se lleva a cabo en la ausencia de una base. 4
  3. 4. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I)
    imagen8
    en donde
    (i) R1 es un residuo Z-O- como se define en la reivindicacion 1; y
    en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo
    imagen9
    Z-L (VIII)
    en donde L es un grupo saliente; o
    5 (ii) R1 se selecciona de un grupo que consiste en haluros y pseudohaluros; y
    en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) o una sal del mismo
    imagen10
  4. 5. Un proceso para la preparacion de un agente antifungico, que comprende un proceso para obtener un compuesto 10 de la reivindicacion 1 o 2, preferiblemente mediante un proceso como se define en la reivindicacion 4, en donde el proceso preferiblemente comprende la etapa de
    (i) hacer reaccionar el compuesto obtenido con un compuesto de formula (VI) o una sal del mismo
    imagen11
    o
    15 (ii) hacer reaccionar el compuesto obtenido sin purificacion, con un compuesto de formula (VI) o una sal del mismo
    imagen12
    preferiblemente, en donde el agente antifungico es el acido {5-[(1S,2S)-2-
    [(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi -15-
    [(1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo- 18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno)amido]-
    1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.09,13]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil}oxidanosulfonico o una sal 5 del mismo.
  5. 6. Un compuesto de formula (I')
    imagen13
    en donde R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de hidrogeno; residuos alquilo que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, residuos arilo que tienen de 6 a 24 atomos de carbono, residuos 10 alquiloxi que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, residuos ariloxi que tienen de 6 a 24 atomos de carbono, y residuos heteroclclicos que tienen de 2 a 14 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos como atomos del componente del anillo; y en donde uno de R1 y R2, y uno de R3 y R4 opcionalmente se fusionan para formar un anillo no- aromatico, en donde los otros dos son como se definen anteriormente o forman un enlace; o un anillo aromatico; o un enlace, en donde los otros dos son como se definen anteriormente, preferiblemente en donde el compuesto de 15 formula (I') es
    imagen14
  6. 7. Uso de un compuesto de la reivindicacion 6, en un proceso para
    (i) la preparacion de otro compuesto de la reivindicacion 6, o
    (ii) la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente en donde el agente antifungico es el acido {5-[(1S,2S)-
    20 2-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S.20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi-15-
    [(1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2- oxazol-3-il}benceno)amido]-
    1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil}oxidanosuifonico o una sal del mismo, preferiblemente en donde el proceso de (ii) comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de la reivindicacion 6, con un compuesto de formula (II') o una sal del mismo
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen15
    preferiblemente dicha etapa de hacer reaccionar se lleva a cabo en presencia de una base o en donde el proceso se lleva a cabo en la ausencia de una base.
  7. 8. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I')
    imagen16
    en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicacion 6; en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III') o una sal del mismo
    imagen17
    con un compuesto de formula (IV')
    imagen18
    en donde L es un grupo que es sustituido formalmente en la reaccion del compuesto de formula (III') o una sal del mismo con el compuesto de formula (IV').
  8. 9. El proceso de la reivindicacion 8, en donde (i) L es hidroxilo, y/o (ii) la etapa se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento, preferiblemente en donde el agente de acoplamiento se selecciona de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), y N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), preferiblemente en donde la etapa comprende o consiste en las etapas de (a) hacer reaccionar el compuesto de formula (III') o una sal del mismo con un agente de activacion para obtener un compuesto de formula (III') activado o una sal del mismo, y a continuacion
    (b) hacer reaccionar el compuesto de formula (III') activado o una sal del mismo con el compuesto de formula (IV'), preferiblemente, en donde el agente de activacion se selecciona de cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, dicloruro de carbonilo, cloruro de fosforo (III'), cloruro de fosforo (V'), bromuro de fosforo (V), y cloruro cianurico.
  9. 10. Un proceso para la preparacion de un agente antifungico que comprende un proceso para obtener un compuesto
    de la reivindicacion 6, preferiblemente mediante un proceso como se define en la reivindicacion 8 o 9, preferiblemente en donde el agente antifungico es el acido {5-[(1S,2S)-2-
    [(3S,6S,9S, 11 R,15S,18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-3-[(1 R)-2-carbamoil-1 -hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi-15-[(1 R)- 1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il} benceno)amido]-
    1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil} oxidanosulfonico o una sal del mismo, en donde el proceso preferiblemente comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto obtenido con un compuesto de formula (II') o una sal del mismo
    imagen19
  10. 11. Un compuesto de formula (I")
    imagen20
    en donde R1 se selecciona de residuos Z-S-, en donde Z se selecciona de residuos alquilo que tienen de 1 a 12 5 atomos de carbono, residuos arilo que tienen de 6 a 24 atomos de carbono, y residuos heteroclclicos que tienen de 2 a 14 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos como atomos del componente del anillo; en donde los residuos heteroclclicos opcionalmente se condensan con un anillo hidrocarburo.
  11. 12. El compuesto de la reivindicacion 11, en donde
    (i) los residuos heteroclclicos se seleccionan de residuos heteroclclicos saturados, residuos heteroclclicos 10 insaturados, y residuos heteroclclicos aromaticos, o
    (ii) el compuesto de formula (I") es
    imagen21
  12. 13. Uso de un compuesto de la reivindicacion 11 o 12 en un proceso para la preparacion de un agente antifungico, preferiblemente en donde el agente antifUngico es el acido {5-[(1S,2S)-2- 15 [(3S,6S,9S, 11R,15S, 18S,20R,21 R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1 -hidroxietil]- 11,20,21,25-tetrahidroxi-15-
    [(1R)-1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi) fenil]-1,2-oxazol-3-il}benceno)amido]-
    1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.09,13]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]- 2-hidroxifenil}oxidanosulfonico o una sal del mismo, aUn mas preferido, en donde el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de la reivindicacion 11 o 12 con un compuesto de formula (II") o una sal del mismo
    imagen22
  13. 14. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I")
    imagen23
    en donde R1 es un residuo Z-S- como se define en la reivindicacion 11 o 12; en donde el proceso comprende la 5 etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (III") o una sal del mismo
    0
    ho^iD-^vQ-00’^'
    N-0 (|||M)
    con un compuesto de formula (IV")
    Z-S-L (IV")
    en donde L es un grupo que es sustituido formalmente en la reaccion del compuesto de formula (III") o una sal del 10 mismo con el compuesto de formula (IV"), preferiblemente en donde (i) L se selecciona de hidrogeno y residuos Z-S- , o (ii) el compuesto de formula (IV") se selecciona de 2,2'-ditiobis(benzotiazol), 2-mercapto-5-metil-1,3,4-tiadiazol, 2- mercapto-1,3,4-tiadiazol.
  14. 15. Un proceso para la preparacion de un agente antifungico, que comprende un proceso para obtener un compuesto de la reivindicacion 11 o 12, preferiblemente mediante un proceso como se define en la reivindicacion 14, 15 preferiblemente en donde el agente antifungico es el acido {5-[(1S,2S)-2-
    [(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-carbamoil-1-hidroxietil]-11,20,21,25-tetrahidroxi-15-[(1R)- 1-hidroxietil]-26-metil-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[(4-{5-[4-(pentiloxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il} benceno)amido]-
    1,4,7,13,16,22-hexaazatriciclo[22.3.0.0913]heptacosan-6-il]-1,2-dihidroxietil]-2-hidroxifenil} oxidanosulfonico o una sal del mismo, aun mas preferido, el proceso comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto obtenido con un 20 compuesto de formula (II") o una sal del mismo
    imagen24
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