ES2971845T3 - Procedimiento de preparación de lifitegrast y los productos intermedios del mismo - Google Patents

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Abstract

La presente divulgación proporciona procesos eficientes, económicos y mejorados para sintetizar lifitegrast y sus productos intermedios. Los procesos actualmente divulgados proporcionan una ruta sintética directa, evitando pasos de protección o desprotección. El proceso actualmente divulgado también proporciona procesos para sintetizar lifitegrast usando un número reducido de pasos sintéticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de lifitegrast y los productos intermedios del mismo
Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No.
62/527,868, presentada el 30 de junio de 2017.
Antecedentes de la invención
El lifitegrast (nombre comercial Xiidra) es un medicamento para el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca (síndrome del ojo seco). El nombre químico del lifitegrast es ácido (S)-2-(2-(benzofurano-6-carbonil)-5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxamido)-3-(3-(metilsulfonil)fenil) propanoico. La fórmula molecular del lifitegrast es C<29>H<24>ChN<2>O<7>S y su peso molecular es 615,5. El lifitegrast es un polvo de color blanco a blanquecino, soluble en agua y con la fórmula que se indica a continuación:
Fue desarrollado originalmente por Shire en 2013. La Agencia del Medicamento (FDA) aprobó en julio de 2016 Xiidra (lifitegrast solución oftálmica) al 5 %, un colirio dos veces al día indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad del ojo seco en pacientes adultos.
La Patente de los Estados Unidos No. 8080562B2 revela dos enfoques para la síntesis general de lifitegrast. IM1 o IM3 se hace reaccionar con IM4 en presencia de HATU como reactivo de acoplamiento para proporcionar IMS o IM5a. En la etapa de hidrólisis posterior, IM5 o IM5a se trata con HCl en dioxano para proporcionar IM6. A continuación, el cloruro de benzofuranoilo generado in situ (a partir de IM7) se combinó con<i>M6 para obtener IM8 (Ri=Bn) o IM8a. Por último, la lifitegrast se realiza por desprotección (es decir, eliminación del grupo Bn mediante hidrogenólisis). Véase el esquema 1 a continuación.
Esquema 1: Preparación de lifitegrast divulgada en US8080562B2
Ki = bn (IMo)
L ifiieg rast Ri = (IM8a) es una unidad estructural que contiene carbono o una unidad estructural que contiene sililo
La Patente de los Estados Unidos No. 9353088B2 divulga la hidrólisis de IM8 o IM8a utilizando hidróxido de sodio como base para obtener lifitegrast. La Patente de los Estados Unidos No. 8378105B2 divulga el procedimiento de hidrólisis mediante el uso de ácido (es decir, HCl) o base (es decir, NaOH) en presencia de disolvente aprótico (es decir, dioxano). La publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 20150336939A1 también divulgó que la mezcla de reacción es bifásica durante la hidrólisis. Además, la Patente de los Estados Unidos No.
8871935B2 divulgó la hidrogenólisis de un éster (IM8) con un catalizador de paladio en presencia de MeOH/THF (5:1) como disolvente. Dado este procedimiento de hidrogenólisis de transferencia, se obtuvo el lifitegrast con una elevada pureza óptica (98,5 %) del enantiómero (S), frente al 79 % a 94,5 % de pureza óptica del enantiómero (S) obtenido por hidrólisis del éster metílico correspondiente. Véase el esquema 2 a continuación:
Esquema 2: Preparación de lifltegrast divulgada en US 3353088B2,
US 3378105B2, US 20150336939A1, US B871935B2
Ri r Bn [|M8 Lifitcgfjnt
Ri = ir. es una unidad estructural que contiene
[u rb o r iobun¿ u n id a d e s tru c tu ra r i|u e c o n iie n t s ill ilo
A pesar de los procedimientos descritos anteriormente, sigue existiendo la necesidad de desarrollar procedimientos más eficientes y mejorados para la preparación del lifitegrast. La presente divulgación aborda esta necesidad y proporciona también ventajas relacionadas.
Los documentos WO 2014/018748 A1, WO 2005/044817 A1 y ZHANG LIJUN ET AL: "Graphical Synthetic Routes of Lifitegrast", CHINESE JOURNAL OF PHARMACEUTICALS, vol. 47, No. 4, enero de 2016 (2016-01), páginas 493-496 divulgan diversos procedimientos para la preparación de lifitegrast a partir de compuestos protegidos.
Sumario de la invención
La presente invención se expone en las reivindicaciones adjuntas.
En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo el procedimiento:
poner en contacto el compuesto de fórmula IV
con un reactivo activador en un disolvente activador para proporcionar un producto intermedio activado de fórmula IVa
y
poner en contacto el producto intermedio activado de fórmula IVa con un compuesto de fórmula V oV
en un disolvente de acoplamiento para proporcionar un compuesto de fórmula I;
en la que AG<2>es Cl o una unidad estructural hidroxilo activada y X- es Cl-, Br-, I-, o CF<3>C(O)O-;
en la que el reactivo activador, el disolvente activador, el disolvente de acoplamiento y la unidad estructural hidroxilo activada se definen en las reivindicaciones anexas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de lifitegrast (Fórmula I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo el procedimiento:
a) poner en contacto el compuesto de fórmula II
con un primer reactivo activador en un primer disolvente activador para proporcionar un producto intermedio activado de fórmula IIa
y
poner en contacto el producto intermedio activado de fórmula IIa con un compuesto de fórmula III o III'
en un primer disolvente de acoplamiento para proporcionar un compuesto de fórmula IV
y
b) poner en contacto el compuesto de fórmula IV con un segundo reactivo activador en un segundo disolvente activador para proporcionar un producto intermedio activado de fórmula IVa
y
poner en contacto el producto intermedio activado de fórmula IVa con un compuesto de fórmula V oV
en un segundo disolvente de acoplamiento para proporcionar un compuesto de fórmula I;
en la que AG1 y AG2 son cada uno independientemente Cl o una unidad estructural hidroxilo activada y X- es Cl-, Br, I-, o CFsC(O)O-;
en la que el reactivo activador, los disolventes activadores, los disolventes de acoplamiento y la unidad estructural hidroxilo activada se definen en las reivindicaciones anexas.
I. General
La presente invención proporciona procedimientos mejorados para la preparación de lifitegrast y los productos intermedios del mismo. Específicamente, los procedimientos actualmente divulgados no requieren ninguna etapa de protección o desprotección y los procedimientos reducen el número total de etapas de síntesis requeridas para alcanzar el producto deseado. La supresión de las etapas de síntesis ahorra una cantidad significativa de tiempo y recursos al eliminar las etapas de procesamiento y manipulación necesarios anteriormente.
II. Definiciones
Como se utiliza en la presente memoria, el término "formación de una mezcla de reacción" se refiere al procedimiento de poner en contacto al menos dos especies distintas de manera que se mezclen y puedan reaccionar, ya sea modificando uno de los reactivos iniciales o formando una tercera especie distinta, un producto. Debe apreciarse, sin embargo, que el producto de reacción resultante puede producirse directamente a partir de una reacción entre los reactivos agregados o a partir de un producto intermedio de uno o más de los reactivos agregados que puede producirse en la mezcla de reacción.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "poner en contacto" se refiere al procedimiento de poner en contacto al menos dos especies distintas de forma que puedan reaccionar. Debe apreciarse, sin embargo, que el producto de reacción resultante puede producirse directamente a partir de una reacción entre los reactivos agregados o a partir de un producto intermedio de uno o más de los reactivos agregados que puede producirse en la mezcla de reacción.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada. Los sustituyentes alquilo, así como otros sustituyentes hidrocarburo, pueden contener designadores numéricos que indiquen el número de átomos de carbono en el sustituyente (es decir, C1-C4 significa de uno a cuatro carbonos), aunque tales designadores pueden omitirse. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo de la presente invención contienen de 1 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo puede contener 1-2, 1 3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-5, 4-6 o 5-6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo y similares.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "alcohol alquílico" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada con un sustituyente hidroxilo que sustituye a un hidrógeno. Las unidades estructurales alcoholes alquílicos pueden tener longitudes alquílicas como las definidas anteriormente para "alquilo". Ejemplos de alcoholes alquílicos incluyen metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2- butanol, alcohol tert-butílico, y similares.
III. Descripción de las realizaciones
En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de lifitegrast (Fórmula I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo el procedimiento:
a) poner en contacto el compuesto de fórmula II
con un primer reactivo activador en un primer disolvente activador para proporcionar un producto intermedio activado de fórmula IIa
y poner en contacto el producto intermedio activado de fórmula IIa con un compuesto de fórmula III o III'
en un primer disolvente de acoplamiento para proporcionar un compuesto de fórmula IV
y
b) poner en contacto el compuesto de fórmula IV con un segundo reactivo activador en un segundo disolvente activador para proporcionar un producto intermedio activado de fórmula IVa
y poner en contacto el producto intermedio activado de fórmula IVa con un compuesto de fórmula V oV
en un segundo disolvente de acoplamiento para proporcionar un compuesto de fórmula I;
en la que AG<1>y AG<2>son cada uno independientemente Cl o una unidad estructural hidroxilo activada y X- es Cl-, Br-, I-, o CF<3>C(O)O-;
en la que el reactivo activador, el disolvente activador, el disolvente de acoplamiento y la unidad estructural hidroxilo activada se definen en las reivindicaciones anexas.
El primer disolvente activador y el primer disolvente de acoplamiento son cada uno un primer disolvente y el segundo disolvente activador y el segundo disolvente de acoplamiento son cada uno un segundo disolvente. En algunas realizaciones, el procedimiento incluye la formación de una primera mezcla de reacción que incluye el compuesto de fórmula II, el primer reactivo activador y el primer disolvente para proporcionar el compuesto de fórmula IV; y la formación de una segunda mezcla de reacción que incluye el compuesto de fórmula IV, el segundo reactivo activador y el segundo disolvente para proporcionar el compuesto de fórmula I.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de lifitegrast (Fórmula I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo el procedimiento:
a) formar una primera mezcla de reacción poniendo en contacto el compuesto de fórmula II
con un primer reactivo activador para proporcionar un producto intermedio activado de fórmula IIa
y poner en contacto el producto intermedio activado de fórmula IIa con un compuesto de fórmula III o III'
para proporcionar un compuesto de fórmula IV
y
b) formar una segunda mezcla de reacción poniendo en contacto el compuesto de fórmula IV con un segundo reactivo activador para proporcionar un producto intermedio activado de fórmula IVa
y poner en contacto el producto intermedio activado de fórmula IVa con un compuesto de fórmula V oV
para proporcionar un compuesto de fórmula I;
en el que AG<1>y AG<2>son cada uno independientemente Cl o una unidad estructural hidroxilo activada y X- es Cl-, Br-, I-, o CF<3>C(O)O-.
En algunas realizaciones, la primera mezcla de reacción comprende un primer disolvente y la segunda mezcla de reacción comprende un segundo disolvente.
El primer disolvente y/o el segundo disolvente se selecciona del grupo que consiste en alcohol alquílico C<1>-<4>, dioxano, N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMAc), N,N-dimetilmetanamida (DMF), acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano (DCM), tolueno, agua y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el primer y el segundo disolvente son el mismo. En algunas realizaciones, el primer y el segundo disolvente son ambos t Hf. En algunas realizaciones, el primer disolvente se selecciona entre D<m>F, THF o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el primer disolvente se selecciona entre DMF, tolueno o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo disolvente se selecciona entre DCM, acetonitrilo y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, el primer disolvente activador se utiliza en la conversión del compuesto de fórmula II en el compuesto de fórmula IIa, y el primer disolvente de acoplamiento se utiliza cuando se pone en contacto el compuesto de fórmula IIa con el compuesto de fórmula III o III' para formar el compuesto de fórmula IV. El primer disolvente activador y el primer disolvente de acoplamiento se seleccionan cada uno independientemente entre alcohol alquílico C i-4, dioxano, N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMAc), N,N-dimetilmetanamida (DMF), acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano, tolueno, agua y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el primer disolvente activador y el primer disolvente de acoplamiento son el mismo. En algunas realizaciones, el primer disolvente activador se selecciona entre DMF/T<h>F, DMF/DCM y DMF/tolueno. En algunas realizaciones, el primer disolvente de acoplamiento es THF o tolueno. En algunas realizaciones, el primer disolvente de acoplamiento es THF. En algunas realizaciones, el primer disolvente de acoplamiento es tolueno. En algunas realizaciones, el primer disolvente activador es DMF/THF y el primer disolvente de acoplamiento es THF. En algunas realizaciones, el primer disolvente activador es DMF/tolueno y el primer disolvente de acoplamiento es tolueno.
En algunas realizaciones, el segundo disolvente activador se utiliza en la conversión del compuesto de fórmula IV al compuesto de fórmula IVa, y el segundo disolvente de acoplamiento se utiliza cuando se pone en contacto el compuesto de fórmula IVa con el compuesto de fórmula V oVpara formar el compuesto de fórmula I. El segundo disolvente activador y el segundo disolvente de acoplamiento se seleccionan cada uno independientemente entre alcohol alquílico C1-4, dioxano, N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMAc), N,N-dimetilmetanamida (DMF), acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THf), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano, tolueno, agua y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo disolvente activador y el segundo disolvente de acoplamiento son el mismo. En algunas realizaciones, el segundo disolvente activador se selecciona entre DMF, DCM, tolueno y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo disolvente activador es DMF/tolueno. En algunas realizaciones, el segundo disolvente activador es THF. En algunas realizaciones, el segundo disolvente de acoplamiento es acetonitrilo o THF. En algunas realizaciones, el segundo disolvente de acoplamiento es acetonitrilo. En algunas realizaciones, el segundo disolvente de acoplamiento es THF. En algunas realizaciones, el segundo disolvente activador y el segundo disolvente de acoplamiento son ambos THF.
En algunas realizaciones, la presente solicitud proporciona un procedimiento de preparación de lifitegrast (Fórmula I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo el procedimiento:
a) formar una primera mezcla de reacción de activación poniendo en contacto el compuesto de fórmula II
con un primer reactivo activador en un primer disolvente activador para proporcionar un producto intermedio activado de fórmula IIa
y formar una primera mezcla de reacción de acoplamiento poniendo en contacto el producto intermedio activado de fórmula IIa con un compuesto de fórmula III o III'
en un primer disolvente de acoplamiento para proporcionar un compuesto de fórmula IV
y
b) formar una segunda mezcla de reacción de activación poniendo en contacto el compuesto de fórmula iV con un segundo reactivo activador en un segundo disolvente activador para proporcionar un producto intermedio activado de fórmula IVa
y formar una segunda mezcla de reacción de acoplamiento poniendo en contacto el producto intermedio activado de fórmula IVa con un compuesto de fórmula V oV
en un segundo disolvente de acoplamiento para proporcionar un compuesto de fórmula I;
en la que AG1 y AG2 son cada uno independientemente Cl o una unidad estructural hidroxilo activada y X- es Cl-, Br-, I-, o CFsC(O)O-.
El primer disolvente activador, el primer disolvente de acoplamiento, el segundo disolvente activador y el segundo disolvente de acoplamiento se definen y describen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la conversión de la etapa a) y/o de la etapa b) comprende además una base no nucleofílica. En algunas realizaciones, la base no nucleofílica se selecciona del grupo que consiste en trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) y N-metilmorfolina. En algunas realizaciones, la base no nucleofílica es N,N-diisopropiletilamina (DIp Ea ). La base no nucleofílica puede agregarse durante las porciones de activación o acoplamiento de las etapas a) y/o b).
En algunas realizaciones, el primer reactivo activador es un primer reactivo de cloración. En algunas realizaciones, el primer reactivo de cloración se selecciona del grupo que consiste en (COCl)2 (cloruro de oxalilo), SOCl2 (cloruro de tionilo), POCl3 (cloruro de fosforilo) y PCl5 (pentacloruro de fósforo). En algunas realizaciones, el primer reactivo de cloración es (COCl)2 (cloruro de oxalilo). En algunas realizaciones, el primer reactivo de cloración es (SOCl)<2>(cloruro de tionilo).
En algunas realizaciones, el segundo reactivo activador es un segundo reactivo de cloración. En algunas realizaciones, el segundo reactivo de cloración se selecciona del grupo que consiste en (COCl)2 (cloruro de oxalilo), SOCl2 (cloruro de tionilo), POCl3 (cloruro de fosforilo) y PCl5 (pentacloruro de fósforo). En algunas realizaciones, el segundo reactivo de cloración es (COCl)2 (cloruro de oxalilo). En algunas realizaciones, el segundo reactivo de cloración es (SOCl)2 (cloruro de tionilo).
En algunas realizaciones, el primer reactivo de cloración y el segundo reactivo de cloración son el mismo. En algunas realizaciones, el primer reactivo de cloración y el segundo reactivo de cloración son diferentes.
En algunas realizaciones, el primer reactivo de cloración y/o el segundo reactivo de cloración es (COCl)2 (cloruro de oxalilo). En algunas realizaciones, el primer reactivo de cloración y/o el segundo reactivo de cloración es (SOCl)<2>(cloruro de tionilo). En algunas realizaciones, el primer reactivo de cloración y el segundo reactivo de cloración son ambos (COCl)2 (cloruro de oxalilo). En algunas realizaciones, el primer reactivo de cloración y el segundo reactivo de cloración son ambos (SOCl)2 (cloruro de tionilo). En algunas realizaciones, el primer reactivo de cloración es (COCl)2 (cloruro de oxalilo) y el segundo reactivo de cloración es (SOCl)2 (cloruro de tionilo). En algunas realizaciones, el primer reactivo de cloración es (SOCl) 2 (cloruro de tionilo) y el segundo reactivo de cloración es (COCl)2 (cloruro de oxalilo).
En algunas realizaciones, el primer reactivo activador se selecciona del grupo que consiste en diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el primer reactivo activador es hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU). En algunas realizaciones, el primer reactivo activador es el 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt).
En algunas realizaciones, el segundo reactivo activador se selecciona del grupo que consiste en diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo reactivo activador es hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU). En algunas realizaciones, el primer reactivo activador es el 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt).
En algunas realizaciones, el primer reactivo activador y el segundo reactivo activador son el mismo. En algunas realizaciones, el primer reactivo activador y el segundo reactivo activador son diferentes.
AG1 es un grupo activador, y su identidad depende del reactivo activador utilizado. Por ejemplo, cuando el reactivo activador es un reactivo de cloración, el compuesto de fórmula IIa es el compuesto de fórmula IIb
Como ejemplo adicional, cuando el reactivo activador es HOAt, el compuesto de fórmula IVa es el compuesto de fórmula IIc
Puede utilizarse cualquiera de los reactivos activadores para la etapa a) descritos anteriormente. De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, AG1 es Cl o una unidad estructural hidroxilo activada. En algunas realizaciones, la unidad estructural hidroxilo activada es el producto de reacción de un ácido carboxílico con diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), o mezclas de los mismos.
El compuesto de fórmula III puede estar en forma de sal. En algunas realizaciones, la forma de sal de fórmula III es un compuesto de fórmula III'
en la que X- es Cl-, Br-, I-, o CF3C(O)O-. En algunas realizaciones, X- es Cl- o CF3C(O)O- En algunas realizaciones, X- es Cl-. En algunas realizaciones seleccionadas, X- es CF3C(O)O-. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula III' es un compuesto de fórmula III'a:
Se entiende que el producto intermedio de fórmula IIa puede aislarse y almacenarse en condiciones adecuadas. Las condiciones adecuadas de almacenamiento de los grupos de ácidos carboxílicos clorados son bien conocidas para un experto en la técnica e incluyen la eliminación del disolvente y el almacenamiento bajo nitrógeno. Se entiende además que el producto intermedio de fórmula IIa puede hacerse reaccionar directamente con la Fórmula III o III', bien después de eliminar parte o la totalidad del disolvente de la etapa de activación, sin eliminar el disolvente de la etapa de activación. En algunas realizaciones, el producto intermedio de fórmula IIa se hace reaccionar directamente con el compuesto de fórmula III o III' sin eliminar el primer disolvente o el primer disolvente activador. En algunas realizaciones, el producto intermedio de fórmula IIa se hace reaccionar directamente con el compuesto de fórmula III o III' después de eliminar parte o la totalidad del primer disolvente activador de la etapa de activación.
Muchas temperaturas son adecuadas para la primera activación y la primera conversión de acoplamiento de la etapa a). En algunas realizaciones, la primera activación y/o la primera conversión de acoplamiento de la etapa a) se llevan a cabo a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la primera conversión activadora y/o la primera conversión de acoplamiento de la etapa a) se llevan a cabo a una temperatura desde aproximadamente 20 a 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de la primera conversión activadora es desde aproximadamente 20 30 °C cuando se prepara la mezcla de reacción, y después de incluir cada reactivo la reacción se calienta a aproximadamente 45-55 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de la primera conversión de acoplamiento se reduce cuando se ponen en contacto el compuesto de fórmula IIa y el compuesto de fórmula III o III'. En algunas realizaciones, la temperatura reducida es desde aproximadamente 0 a 15 °C o desde aproximadamente 0 a 10 °C. Después de la adición, la temperatura vuelve gradualmente a las temperaturas descritas anteriormente.
AG2 es un grupo activador, y su identidad depende del reactivo activador utilizado. Puede utilizarse cualquiera de los reactivos activadores de la etapa a) descritos anteriormente. Por ejemplo, cuando el reactivo activador es un reactivo de cloración, el compuesto de fórmula IVa es el compuesto de fórmula IVb
Como ejemplo adicional, cuando el reactivo activador es HOAt, el compuesto de fórmula IVa es el compuesto de fórmula IVc
Puede utilizarse cualquiera de los reactivos activadores para la etapa a) descritos anteriormente. De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, AG2 es Cl o una unidad estructural hidroxilo activada. En algunas realizaciones, la unidad estructural hidroxilo activada es el producto de reacción de un ácido carboxílico con diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), o mezclas de los mismos.
El compuesto de fórmula V puede estar en forma de sal. En algunas realizaciones, la forma de sal de fórmula V es un compuesto de fórmula V'
en la que X- es Cl-, Br-, I-, o CF3C(O)O-. En algunas realizaciones, X- es Cl- o CF3C(O)O- En algunas realizaciones, X- es Cl-. En algunas realizaciones seleccionadas, X- es CF3C(O)O-.
Se entiende que el producto intermedio de fórmula IVa puede aislarse y almacenarse en condiciones adecuadas. Las condiciones adecuadas de almacenamiento de los grupos de ácidos carboxílicos clorados son bien conocidas para un experto en la técnica e incluyen la eliminación del disolvente y el almacenamiento bajo nitrógeno. Se entiende además que el producto intermedio de fórmula IVa puede hacerse reaccionar directamente con la fórmula V o V', bien después de eliminar parte o la totalidad del disolvente de la segunda etapa de activación, bien sin eliminar el disolvente de la segunda etapa de activación. En algunas realizaciones, el producto intermedio de fórmula IVa se hace reaccionar directamente con el compuesto de fórmula V o V' sin eliminar el segundo disolvente o el segundo disolvente activador. En algunas realizaciones, el producto intermedio de fórmula IVa se hace reaccionar directamente con el compuesto de fórmula V oVdespués de eliminar parte o la totalidad del segundo disolvente activador de la segunda etapa de activación.
Muchas temperaturas son adecuadas para la segunda activación y la segunda conversión de acoplamiento de la etapa b). En algunas realizaciones, la segunda activación y/o la segunda conversión de acoplamiento de la etapa b) se llevan a cabo a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la segunda activación y/o la segunda conversión de acoplamiento de la etapa b) se llevan a cabo a una temperatura desde aproximadamente 20 a 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la segunda conversión activadora y/o la segunda conversión de acoplamiento de la etapa b) se llevan a cabo a una temperatura desde aproximadamente 20 a 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de la segunda activación y/o la segunda conversión de acoplamiento de la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 40 a 50 °C. La segunda conversión de acoplamiento puede calentarse después de que se pongan en contacto el compuesto de fórmula IVa y el compuesto de fórmula V o V'. En algunas realizaciones, la temperatura calentada es aproximadamente 40 °C. Después de un tiempo suficiente, la temperatura vuelve gradualmente a las temperaturas descritas anteriormente. Un periodo de tiempo suficiente puede ser de 30 minutos, 1 hora, 1,5 horas, 2 horas, 3 horas o más. En algunas realizaciones, el tiempo suficiente es de 3 horas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de lifitegrast (Fórmula I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo el procedimiento:
poner en contacto el compuesto de fórmula IV
con un reactivo activador en un disolvente activador para proporcionar un producto intermedio activado de fórmula IVa
y
poner en contacto el producto intermedio activado de fórmula IVa con un compuesto de fórmula V oV
en un disolvente de acoplamiento para proporcionar un compuesto de fórmula I;
en la que AG2 es Cl o una unidad estructural hidroxilo activada y X- es Cl-, Br-, I-, o CF3C(O)O-;
en la que el reactivo activador, el disolvente activador, el disolvente de acoplamiento y la unidad estructural hidroxilo activada se definen en las reivindicaciones anexas.
En algunas realizaciones, el disolvente activador y el disolvente de acoplamiento son cada uno un disolvente. El disolvente puede ser cualquiera de los segundos disolventes para la etapa b) descritos anteriormente.
En algunas realizaciones, el procedimiento incluye la formación de una mezcla de reacción que incluye el compuesto de fórmula IV, el reactivo activador, y el disolvente para proporcionar el compuesto de fórmula I. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de lifitegrast (Fórmula I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo el procedimiento:
formar una mezcla de reacción poniendo en contacto el compuesto de fórmula IV
con un reactivo activador para proporcionar un producto intermedio activado de fórmula IVa
y poner en contacto el producto intermedio activado de fórmula IVa con un compuesto de fórmula V o V'
para proporcionar un compuesto de fórmula I;
en la que AG2 es Cl o una unidad estructural hidroxilo activada y X- es Cl-, Br-, I-, o CF3C(O)O-.
En algunas realizaciones, la mezcla de reacción comprende un disolvente. El disolvente puede ser cualquiera de los segundos disolventes para la etapa b) descritos anteriormente.
En algunas realizaciones, el disolvente activador se utiliza en la conversión del compuesto de fórmula IV en el compuesto de fórmula IVa, y el disolvente de acoplamiento se utiliza cuando se pone en contacto el compuesto de fórmula IVa con el compuesto de fórmula V o V' para formar el compuesto de fórmula I.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de lifitegrast (Fórmula I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo el procedimiento:
formar una mezcla de reacción activadora poniendo en contacto el compuesto de fórmula IV
con un reactivo activador en un disolvente activador para proporcionar un producto intermedio activado de fórmula IVa
y
formar una mezcla de reacción de acoplamiento poniendo en contacto el producto intermedio activado de fórmula IVa con un compuesto de fórmula V oV
en un disolvente de acoplamiento para proporcionar un compuesto de fórmula I;
en la que AG2 es Cl o una unidad estructural hidroxilo activada y X- es Cl-, Br-, I-, o CF3C(O)O-.
El disolvente activador puede ser cualquiera de los segundos disolventes activadores para la etapa b) descritos anteriormente. El disolvente de acoplamiento puede ser cualquiera de los disolventes de segundo acoplamiento para la etapa b) descritos anteriormente.
Las condiciones adecuadas para el procedimiento descrito anteriormente son las de la etapa b) descrito anteriormente.
IV. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor, pero no para limitar esta invención.
Ejemplo 1: Preparación del compuesto de fórmula IV
El ácido benzofurano carboxílico (II) (1,0 g, 6,17 mmol, 1,0 equiv), DMF (0,01 eq) y THF (10 ml, 10 vol) se cargan en un matraz de fondo redondo de dos bocas bajo atmósfera de nitrógeno. Se agrega lentamente cloruro de oxalilo (1,1 ml, 13,34 mmol, 2,0 equiv) mientras se mantiene la temperatura entre 20 y 30 °C. La disolución resultante se agitó a 20-30 °C, durante más de 2 h. Cuando la reacción se completó según se determinó mediante análisis de TLC, el disolvente se eliminó a presión reducida y el cloruro ácido del compuesto de fórmula II (Fórmula IIb) se almacenó bajo nitrógeno.
El compuesto de fórmula III (1,66 g, 6,74 mmol, 1 equiv) y THF (10 ml, 10 vol) se agregaron a un matraz de fondo redondo de dos cuellos equipado con un par térmico y un agitador magnético. Se agregó a la mezcla diisopropilamina (DIPEA) (1,6 ml, 9,2 mmol, 1,5 equiv) a NMT 30 °C. La mezcla de reacción se enfrió de 0 a 10 °C y se agregó lentamente una solución del compuesto de fórmula IIb en THF (10 ml, 10 vol) mientras se mantenía la temperatura entre 0 y 10 °C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta 20-30 °C y hasta que se completó la reacción. Cuando la reacción se completó según determinó el análisis de TLC, se agregó a la mezcla de reacción 2-propanol (IPA) (10 ml, 10 vol) y HCl 1N (5 ml, 5 ml). Después las mezclas de reacción se agitaron durante NLT 2 h a 20-30 °C. El sólido se filtró y la torta húmeda se lavó con HCl 1N /IPA (15 ml, 2/1, 15 vol). La torta húmeda se secó por debajo de 60 °C al vacío y con nitrógeno para obtener el compuesto de fórmula IV (2,2 g, 91 %).
Ejemplo 2: Preparación de lifitegrast
El compuesto de fórmula IV (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 equiv), DMF (0,01 eq) y DCM (0,5 ml, 5 vol) se carga en un matraz de fondo redondo de dos cuellos bajo atmósfera de nitrógeno. Se agrega lentamente cloruro de oxalilo (45 pl, 0,52 mmol, 2,0 equiv) mientras se mantiene la temperatura entre 20 y 30 °C. La solución resultante se agitó a 20-30 °C, durante más de 2 h. Cuando la reacción se completó según se determinó mediante análisis de TLC, el disolvente se eliminó a presión reducida y el cloruro ácido del compuesto de fórmula IV (Fórmula IVb) se almacenó bajo nitrógeno.
El compuesto de fórmula V (75 mg, 0,31 mmol, 1,2 equiv), DIPEA (90 pL, 0,5 mmol, 2,0 equiv) y CH3CN (1 ml, 13 vol) se agregaron en un matraz de fondo redondo de dos cuellos equipado con un agitador magnético y un termómetro bajo nitrógeno a NMT 30 °C. La mezcla de reacción se agregó lentamente de una solución que contenía el compuesto de fórmula IVb en DCM (1 ml, 13 vol) mientras se mantenía la temperatura a NMT 10 °C. La solución resultante se calentó hasta 20-30 °C y se agitó a 20-30°C. Cuando la reacción se completó según se determinó mediante análisis de TLC, se agregó agua (3,8 ml, 50 vol). El sólido se filtró y la torta húmeda se lavó con agua (140 pl, 2 vol). La torta húmeda se secó por debajo de 60 °C al vacío y con nitrógeno para obtener lifitegrast (100 mg, 63 %).
Ejemplo 3: Preparación del compuesto de fórmula IV
El compuesto de fórmula II (200 mg, 1,23 mmol, 1,0 equiv), HATU (516 mg, 1,36 mmol, 1,1 equiv), DIPEA (967 pL, 5,55 mmol, 4,5 equiv) y THF (2 ml, 10 vol) se cargan en un matraz de fondo redondo de dos cuellos bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 20-30 °C, durante 2 h. Se agregó lentamente a la mezcla de reacción III'a (606 mg, 1,68 mmol, 1,4 equiv) a 20-30 °C. Cuando la reacción se completó según se determinó mediante análisis HPLC, se evaporó el disolvente y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con MeOH/EtOAc=10/90, para dar el compuesto de fórmula IV (471 mg, 98 %) como sólido de color blanco.
Ejemplo 4: Preparación de lifitegrast
El compuesto de fórmula IV (200 mg, 0,51 mmol, 1,0 equiv), HATU (205 mg, 0,54 mmol, 1,05 equiv), DIPEA (400 ^L, 2,30 mmol, 4,5 equiv) y THF (2 ml, 10 vol) se cargan en un matraz de fondo redondo de dos cuellos bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a NMT 40 °C, durante 2 h. La solución de reacción resultante se enfrió a 20-30° C. Se agregó lentamente a la mezcla de reacción el compuesto de fórmula V (300 mg, 1,23 mmol, 2,4 equiv) a 20-30 °C. Cuando la reacción se completó según se determinó mediante análisis por HPLC, la reacción se apagó agregando HCl 1N. La mezcla se extrajo con EtOAc y se concentró a presión reducida para dar el aceite. La mezcla se purificó por cromatografía en columna usando AcOH/EtOAc=3/97, para dar lifitegrast (293 mg, 92 %) como sólido de color blanco.
Ejemplo 5: Preparación del compuesto de fórmula IV
El ácido benzofurano carboxílico (II) (6,8 g, 41,94 mmol, 1,0 equiv), DMF (0,01 eq) y tolueno (40,8 ml, 6 vol) se cargan en un matraz de fondo redondo de dos bocas bajo atmósfera de nitrógeno. Se agrega lentamente cloruro de tionilo (6,1 ml, 83,88 mmol, 2,0 equiv) mientras se mantiene la temperatura entre 20 y 30 °C. La solución resultante se calentó a 50 °C y se agitó a 50 °C, durante más de 2 h. Cuando la reacción se completó según se determinó mediante análisis de HPLC, el disolvente se eliminó a presión reducida y el cloruro ácido del compuesto de fórmula II (Fórmula IIb) se almacenó bajo nitrógeno.
El compuesto de fórmula III'a (15,91 g, 44,04 mmol, 1,05 equiv) y tolueno (68,0 ml, 10 vol) se agregaron a un matraz de fondo redondo de dos cuellos equipado con un par térmico y un agitador magnético. A la mezcla se agregó diisopropilamina (DIPEA) (22,0 ml, 125,82 mmol, 3,0 equiv) a NMT 30 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 5-15 °C y se agregó lentamente una solución del compuesto de fórmula IIb en tolueno (68,0 ml, 10 vol) mientras se mantenía la temperatura entre 5 y 15 °C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta 20-30 °C y hasta que se completó la reacción. Cuando la reacción se completó, según determinó el análisis por HPLC, se filtró la mezcla de reacción. La torta húmeda y el DMAc (68,0 ml, 20 vol) se cargaron en un matraz de fondo redondo de dos cuellos equipado con un par térmico y un agitador magnético. La solución resultante se calentó a 60° C y se agregó lentamente HCl 1N (136,0 ml, 10 vol) seguido de PPW (agua parcialmente purificada, 204,0 ml, 30 vol) mientras se mantenía la temperatura a 60 °C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se enfrió a 20-30 °C y se agitó durante NLT 2 ha 20-30 °C. El sólido se filtró y la torta húmeda se lavó con PPW (102,0 ml, 15 vol). La torta húmeda se secó por debajo de 60 °C al vacío y con nitrógeno para obtener el compuesto de fórmula IV (14,5 g, 88 %).
Ejemplo 6: Preparación de lifitegrast
El compuesto de fórmula IV (2,0 g, 5,13 mmol, 1,0 equiv), THF (10 ml, 10 vol), HOAt (0,77 g, 5,66 mmol, 1,1 equiv) y EDCI (1,5 g, 7,69 mmol, 1,5 equiv) se cargaron en un matraz de fondo redondo de dos cuellos bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se calentó a 40-45 °C y se agitó a 40-45 °C, durante más de 2 h. Cuando la reacción se completó, según determinó el análisis por HPLC, la solución se enfrió a 20-30 °C y se agregó PPW (5 ml, 5 vol) y se agitó a 20-30 °C, durante 30 minutos. El sólido se filtró y la torta húmeda se lavó con THF/PPW =<1 /1>(12 ml, 6 vol). La torta húmeda se secó por debajo de 60 °C al vacío y con nitrógeno para obtener el compuesto de fórmula<i>V<c>(2,4 g, 91 %). El compuesto de fórmula V (718 mg, 2,95 mmol, 1,5 equiv), DIPEA(1,0 ml, 5,91 mmol, 3,0 equiv), PPW (7,5 ml, 7,5 vol) y ACN (7,5 ml, 7,5 vol) se agregaron a un matraz de fondo redondo de dos cuellos equipado con un agitador magnético y un termómetro bajo nitrógeno a NMT 30 °C. La solución resultante se calentó hasta 40 a 45 °C y el compuesto de fórmula IVc (1,0 g, 1,97 mmol, 1,0 equiv) se cargó a 40 a 45 °C y después se agitó a 40 a 45 °C. Cuando la reacción se completó, según se determinó mediante análisis por HPLC, se enfrió a 20-30 °C. El ACN se eliminó a presión reducida y después se agregó a la solución PPW (15 ml, 15 vol) y MeOH (7,5 ml, 7,5 vol). La solución resultante se enfrió de 0 a 5 °C y se ajustó con HCl 3N a pH 5,0 ± 0,1, después se agitó de 0 a 5 °C, durante 1h. El sólido se filtró y la torta húmeda se lavó con agua helada (2,4 ml, 6 vol). El lifitegrast en bruto resultante, PPW (22,5 ml, 22,5 vol) y DIPEA (1,0 ml, 5,91 mmol, 3,0 equiv) se cargaron en un matraz de fondo redondo de dos bocas seguido de MeOH (7,5 ml, 7,5 vol). La solución resultante se enfrió de 0 a 5 °C y se ajustó con HCl 3N a pH 5,0 ± 0,1, después se agitó de 0 a 5 °C, durante 1h. El sólido se filtró y la torta húmeda se lavó con agua helada (2,4 ml, 6 vol). La torta húmeda se secó por debajo de 60 °C al vacío y con nitrógeno para obtener lifitegrast (1,1 g, 87 %).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula I:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo el procedimiento: a) poner en contacto el compuesto de fórmula II
    con un primer reactivo activador en un primer disolvente activador para proporcionar un producto intermedio activado de fórmula IIa
    y poner en contacto el producto intermedio activado de fórmula IIa con un compuesto de fórmula III o III'
    en un primer disolvente de acoplamiento para proporcionar un compuesto de fórmula IV
    y b) poner en contacto el compuesto de fórmula IV con un segundo reactivo activador en un segundo disolvente activador para proporcionar un producto intermedio activado de fórmula IVa
    y poner en contacto el producto intermedio activado de fórmula IVa con un compuesto de fórmula V oV
    en un segundo disolvente de acoplamiento para proporcionar un compuesto de fórmula I; en la que AG1 y AG2 son cada uno independientemente Cl o una unidad estructural hidroxilo activada y X-es Cl-, Br-, I-, o CFaC(O)O', en la que el primer reactivo activador es un primer reactivo de cloración, o se selecciona del grupo que consiste en diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) y mezclas de los mismos; en la que el segundo reactivo activador es un segundo reactivo de cloración, o se selecciona del grupo que consiste en diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) y mezclas de los mismos; en la que el primer disolvente activador y el primer disolvente de acoplamiento se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alcohol alquílico C<1-4>, dioxano, N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMAc), N,N-dimetilmetanamida (DMF), acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano, tolueno, agua y mezclas de los mismos; en la que el segundo disolvente activador y el segundo disolvente de acoplamiento se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alcohol alquílico C<1-4>, dioxano, N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMAc), N,N-dimetilmetanamida (DMF), acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano, tolueno, agua y mezclas de los mismos; y en la que la unidad estructural hidroxilo activada es el producto de reacción de un ácido carboxílico con diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), o mezclas de los mismos.
  2. 2. El procedimiento según la reivindicación1,en el que el primer disolvente activador y el primer disolvente de acoplamiento son cada uno un primer disolvente; y el segundo disolvente activador y el segundo disolvente de acoplamiento son cada uno un segundo disolvente, en el que el primer disolvente y el segundo disolvente se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alcohol alquílico C<1-4>, dioxano, N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMAc), N,N-dimetilmetanamida (DMF), acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano, tolueno, agua y mezclas de los mismos, preferentemente DMF, DCM, tolueno, DMAc, acetonitrilo, THF y mezclas de los mismos, en particular cuando el primer disolvente y/o el segundo disolvente comprenden THF.
  3. 3. El procedimiento según la reivindicación1,en el que el primer disolvente activador se selecciona entre DMF/THF, DMF/DCM y DMF/tolueno; y/o el primer disolvente de acoplamiento es THF o tolueno, preferentemente el primer disolvente activador es DMF/THF y el primer disolvente de acoplamiento es THF, o el primer disolvente activador es DMF/tolueno y el primer disolvente de acoplamiento es tolueno; y/o en el que el segundo disolvente activador se selecciona entre DMF, DCM, tolueno y mezclas de los mismos, preferentemente DMF/tolueno o THF, en particular THF; y/o el segundo disolvente de acoplamiento es acetonitrilo o THF, preferentemente acetonitrilo.
  4. 4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones1a3,en el que la conversión de la etapa a) y/o de la etapa b) comprende además una base no nucleofílica, seleccionada preferentemente del grupo que consiste en trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) y N-metilmorfolina, en particular N,N-diisopropiletilamina (DIPEA).
  5. 5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones1a4,en el que el primer reactivo activador es el primer reactivo de cloración, y/o en el que el segundo reactivo activador es el segundo reactivo de cloración, preferentemente en el que el primer reactivo de cloración y/o el segundo reactivo de cloración se seleccionan del grupo que consiste en (COCl)<2>(cloruro de oxalilo), SOCh (cloruro de tionilo), POCla (cloruro de fosforilo) y PCl<5>(pentacloruro de fósforo), preferentemente en el que el primer reactivo de cloración y/o el segundo reactivo de cloración es (COCl)<2>(cloruro de oxalilo) o (SOCl)<2>(cloruro de tionilo).
  6. 6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones1a5,en el que el primer reactivo activador se selecciona del grupo que consiste en diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), y mezclas de los mismos.
  7. 7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones1a5,en el que el segundo reactivo activador se selecciona del grupo que consiste en diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), y mezclas de los mismos. <8>.
  8. El procedimiento según la reivindicación6o la reivindicación7,en el que el primer reactivo activador y/o el segundo reactivo activador es hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) o 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt).
  9. 9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones1a8,en el que la unidad estructural hidroxilo activada es el producto de reacción de un ácido carboxílico con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt).
  10. 10. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo el procedimiento: poner en contacto el compuesto de fórmula IV
    con un reactivo activador en un disolvente activador para proporcionar un producto intermedio activado de fórmula IVa
    y poner en contacto el producto intermedio activado de la fórmula IVa con un compuesto de fórmula V oV
    en un disolvente de acoplamiento para proporcionar un compuesto de fórmula I, en la que AG<2>es Cl o una unidad estructural hidroxilo activada y X- es Cl-, Br-, I-, o CF<3>C(O)O-; en el que el reactivo activador es un reactivo de cloración, o se selecciona del grupo que consiste en diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU), Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) y mezclas de los mismos, preferentemente hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-<1>-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU); en el que el disolvente activador y el disolvente de acoplamiento son cada uno un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcohol alquílico C<1>-<4>, dioxano, N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMAc), N,N-dimetilmetanamida (DMF), acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano, tolueno, agua y mezclas de los mismos, preferentemente DMF, DCM, DMAc, acetonitrilo, THF y mezclas de los mismos, o en el que el disolvente activador y el disolvente de acoplamiento se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alcohol alquílico C<1-4>dioxano, N-metil-<2>-pirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMAc), N,N-dimetilmetanamida(Dm F),acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano, tolueno, agua y mezclas de los mismos; y la unidad estructural hidroxilo activada es el producto de reacción de un ácido carboxílico con diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), o mezclas de los mismos.
  11. 11. El procedimiento según la reivindicación10,en el que el disolvente activador y el disolvente de acoplamiento son cada uno el disolvente seleccionado del grupo que consiste en DMF, DCM, DMAc, acetonitrilo, THF y mezclas de los mismos, preferentemente THF, o en el que el disolvente activador se selecciona de entre DMF, DCM, tolueno y mezclas de los mismos, preferentemente DMF/tolueno o THF, en particular THF; y el disolvente de acoplamiento es acetonitrilo o THF, preferentemente acetonitrilo.
  12. 12. El procedimiento según la reivindicación10u11,que comprende además una base no nucleofílica, seleccionada preferentemente del grupo que consiste en trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) y N-metilmorfolina, en particular N,N-diisopropiletilamina (DIPEA).
  13. 13. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones10a12,en el que el reactivo activador es el reactivo de cloración, seleccionado preferentemente del grupo que consiste en (COCl<)2>(cloruro de oxalilo), SOCl<2>(cloruro de tionilo), POCh (cloruro de fosforilo) y PCl<5>(pentacloruro de fósforo), en particular (COCl<)2>(cloruro de oxalilo) o SOCl<)2>(cloruro de tionilo).
  14. 14. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones10a12,en el que el reactivo activador se selecciona del grupo que consiste en diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), y mezclas de los mismos, preferentemente hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU).
  15. 15. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones10a14,en el que la unidad estructural hidroxilo activada es el producto de reacción de un ácido carboxílico con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt).
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