ES2586412T5 - Formulaciones de rasagilina con uniformidad de contenido mejorada - Google Patents

Formulaciones de rasagilina con uniformidad de contenido mejorada Download PDF

Info

Publication number
ES2586412T5
ES2586412T5 ES06720975T ES06720975T ES2586412T5 ES 2586412 T5 ES2586412 T5 ES 2586412T5 ES 06720975 T ES06720975 T ES 06720975T ES 06720975 T ES06720975 T ES 06720975T ES 2586412 T5 ES2586412 T5 ES 2586412T5
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
propargyl
mesylate
uniformity
aminoindane
particle size
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES06720975T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2586412T3 (es
Inventor
Tirtza Peskin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36927751&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2586412(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of ES2586412T3 publication Critical patent/ES2586412T3/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2586412T5 publication Critical patent/ES2586412T5/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DESCRIPCION
Formulaciones de rasagilina con uniformidad de contenido mejorada
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a formulaciones del enantiomero R(+)-N-propargil-1-aminoindano (denominado en lo que sigue R(+)PAI o rasagilina), que es un inhibidor irreversible selectivo de la forma B de la enzima monoamino oxidasa utilizada, por ejemplo, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En la presente memoria, a la enzima monoamino oxidasa se la denomina MAO y a la forma B de la misma se la denomina MAO-B.
Antecedentes de la invencion
La patente de EE.UU. n.° 5,532,415 describe R(+)-N-propargil-1-aminoindano, su preparacion y diversas sales farmaceuticamente aceptables del mismo. La patente de EE.UU. n.° 6,126,968 describe composiciones farmaceuticas que comprenden R(+)PAI. Se ha demostrado que R(+)PAI y sales del mismo son inhibidores selectivos de la MAO-B, utiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otras distintas afecciones.
Aunque no se ha identificado previamente como un problema para el R(+)PAI, una sustancia medicamentosa puede estar compuesta por partfculas que sean un impedimento, por ejemplo, debido a su tamano y forma, para una distribucion homogenea de la sustancia medicamentosa en una mezcla para comprimir. Si se utilizase en la fabricacion de comprimidos una sustancia medicamentosa de este tipo, sin mas elaboracion, los comprimidos asf producidos carecenan de uniformidad de contenido y no poseenan un contenido aceptable de farmaco (vease, por ejemplo, la patente de EE.UU. n.° 5,622,720). Se ha demostrado que una deficiente uniformidad de contenido origina una notable disminucion de la biodisponibilidad. La deficiente uniformidad de contenido tambien puede provocar toxicidad, en caso de que la cantidad de sustancia medicamentosa sea demasiado elevada.
Debido a la creciente preocupacion por la biodisponibilidad y la seguridad, las autoridades redactoras de compendios tales como la Farmacopea de Estados Unidos (USP, por sus siglas en ingles) han instaurado una prueba de uniformidad de contenido en varias fases, que incluye 1) analizar diez comprimidos para asegurar que la desviacion tfpica relativa (DTR) del contenido de sustancia activa es menor que o igual a 6,0%, y ningun valor se encuentra fuera de 85-115%; y 2) analizar veinte comprimidos mas para asegurar que la DTR para los treinta comprimidos es menor que o igual a 7,8%, no mas de un valor se encuentra fuera de 85-115% y ningun valor se encuentra fuera de 75-125% del contenido declarado.
Yalkowski S.H., et al.: "Particle Size and Content Uniformity", Pharmaceutical Research, Kluwer Academic Publishers, Nueva York, NY, EE.UU., vol. 7, n.° 9, 1 de enero de 1990 (1990-01-01), paginas 962-966,
Zhang Y., et al.: "Effect of drug particle size on content uniformity of low-dose solid dosage forms", International Journal of Pharmaceutics, Elsevier BV, NL, vol. 154, n.° 2, 1 de enero de 1997 (1997-01-01), paginas 179-183, y M.E. Aulton: "Pharmaceutics, The Science of Dosage Form Design", 1 de enero de 2002 (2002-01-01), Churchill Livingstone, ISBN: 0443055173, paginas 181-186,
describen consideraciones generales con respecto a la uniformidad del contenido. Los documentos WO9510116 y EP436492B describen sales de R(+)PAI, entre ellas el mesilato de R(+)PAI, y composiciones de las mismas.
Compendio de la invencion
Segun la invencion, se ha encontrado, sorprendentemente, que determinadas distribuciones de tamanos de partfcula presentan un efecto beneficioso sobre la uniformidad de contenido de composiciones farmaceuticas solidas de R(+)PAI. Se puede utilizar la molienda, asf como otros metodos, para alterar la distribucion de tamanos de partfcula (en lo que sigue, "DTP") de R(+)PAI con el fin de proporcionar una mayor uniformidad de contenido del producto medicamentoso.
El objeto de la presente invencion es proporcionar uniformidad de contenido a productos medicamentosos que contienen R(+)PAl, que comprende moler partfculas de R(+) para reducir el tamano de partfcula.
La presente invencion proporciona una composicion solida que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una mezcla de partfculas de una sal farmaceuticamente aceptable de R(+)-N-propargil-1-aminoindano que tiene una distribucion de tamanos de partfcula en la cual mas de 90%, en volumen, de la cantidad total de partfculas de sal de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano tienen un tamano inferior a 200 micrometros y al menos 90%, en volumen, de la cantidad total de las partfculas de sal de R(+)-N-propargil-1-aminoindano tienen un tamano superior a 6 micrometros, siendo la distribucion de tamanos de partfcula resultado de la molienda de las partfculas de mayor tamano, como lo determinan los valores de d(0,9) y d(0,1), en donde el tamano de partfcula se mide utilizando difraccion laser; y un vehuculo farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion tambien proporciona un procedimiento para preparar una composicion segun la reivindicacion 1 que comprende reducir el tamano de partfcula de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano de manera que mas de 90%, en volumen, de la cantidad total de partfculas de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano tienen un tamano de partfcula inferior a 200 micrometros y mas de 90%, en volumen, de la cantidad total de las partfculas de sal de R(+)-N-propargil-1-aminoindano tienen un tamano superior a 6 micrometros, cuando se mide el tamano de partfcula mediante difraccion laser.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 representa partfculas de mesilato de R(+)PAI antes de la molienda. La micrograffa se preparo como una suspension en aceite de parafina y se tomo con 80 aumentos (80X).
La Figura 2 representa partfculas de mesilato de R(+)PAI despues de la molienda. La micrograffa se preparo como una suspension en aceite de parafina y se tomo con 80 aumentos (80X).
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona una composicion solida que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una mezcla de partfculas de una sal farmaceuticamente aceptable de R(+)-N-propargil-1-aminoindano que tiene una distribucion de tamanos de partfcula en la cual mas de 90%, en volumen, de la cantidad total de partfculas de sal de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano tienen un tamano inferior a 200 micrometros y al menos 90%, en volumen, de la cantidad total de las partfculas de sal de R(+)-N-propargil-1-aminoindano tienen un tamano superior a 6 micrometros, siendo la distribucion de tamanos de partfcula resultado de la molienda de las partfculas de mayor tamano, como lo determinan los valores de d(0,9) y d(0,1), en donde el tamano de partfcula se mide mediante difraccion laser; y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion adicional, la mezcla de partfculas y el vehfculo constituyen un granulado.
En una realizacion adicional, la composicion esta en una forma farmaceutica solida.
En una realizacion adicional, la composicion esta en una forma farmaceutica para administracion por via oral.
En una realizacion adicional, la forma farmaceutica para administracion por via oral es un comprimido.
En una realizacion adicional, la desviacion tfpica relativa (DTR) del contenido de sal de R(+)-N-propargil-1-aminoindano entre las formas farmaceuticas solidas es inferior a 4%.
En una realizacion adicional, la desviacion tfpica relativa (DTR) del contenido de sal de R(+)-N-propargil-1-aminoindano es inferior a 3%.
En una realizacion adicional, la desviacion tfpica relativa (DTR) del contenido de sal de R(+)-N-propargil-1-aminoindano es inferior a 2%.
En una realizacion adicional, la uniformidad del contenido esta entre 95% y 105%.
La presente invencion tambien proporciona una composicion para uso en el tratamiento de un sujeto aquejado de la enfermedad de Parkinson.
La presente invencion tambien proporciona un procedimiento para preparar una composicion segun la reivindicacion 1, que comprende reducir el tamano de partfcula de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano, de manera que mas de 90%, en volumen, de la cantidad total de partfculas de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano tienen un tamano de partfcula inferior a 200 micrometros y mas de 90%, en volumen, de la cantidad total de las partfculas de sal de R(+)-N-propargil-1-aminoindano tienen un tamano superior a 6 micrometros, cuando se mide el tamano de partfcula mediante difraccion laser.
En una realizacion adicional, el paso de reduccion comprende el desmenuzamiento de las partfculas de la sal farmaceuticamente aceptable de R(+)-N-propargil-1-aminoindano.
En una realizacion adicional, el procedimiento comprende ademas mezclar las partfculas de R(+)-N-propargil-1-aminoindano con un vehfculo para formar un granulado.
En una realizacion adicional, el proceso para preparar una composicion solida comprende:
a) someter a desmenuzamiento un lote de partfculas de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano, en donde se reduce el tamano de partfculas del mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano de manera que mas de 90%, en volumen, de la cantidad total de partfculas de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano tienen un tamano de partfcula inferior a 200 micrometros y mas de 90%, en volumen, de la cantidad total de partfculas de mesilato de R(+)-N-propargil-1-amino-indano tienen un tamano superior a 6 micrometros;
b) mezclar el producto del paso a) con un vehfculo para formar un granulado;
c) determinar la uniformidad de mezcla del granulado; y
d) conformar el granulado para proporcionar la composicion a partir del granulado solamente si la uniformidad de mezcla del granulado satisface criterios predeterminados, a fin de preparar la composicion;
cuando se mide el tamano de partfcula mediante difraccion laser.
En una realizacion adicional, la uniformidad de mezcla del granulado esta entre 90% y 110% y la desviacion tipica relativa (DTR) de la uniformidad de mezcla es inferior a 2%.
En una realizacion adicional, la uniformidad de mezcla esta entre 95% y 105% y la desviacion tipica relativa de la uniformidad de mezcla es inferior a 2%.
En una realizacion adicional, el procedimiento comprende ademas comprimir el granulado que comprende partfculas de una sal farmaceuticamente aceptable de R(+)-N-propargil-1-aminoindano que tienen un tamano de partfcula inferior a 200 micrometros, para proporcionar una forma farmaceutica solida.
En una realizacion adicional, la forma farmaceutica solida es un comprimido.
En una realizacion adicional, los criterios predeterminados son una uniformidad de mezcla entre 90% y 110% y una desviacion tfpica relativa inferior a 2%.
En una realizacion adicional, los criterios predeterminados son una uniformidad de mezcla entre 95% y 105% y una desviacion tfpica relativa inferior a 2%.
En una realizacion adicional, el paso c) de conformacion comprende la preparacion de una forma farmaceutica solida.
En una realizacion adicional, el paso c) de conformacion comprende la preparacion de una forma farmaceutica para administracion por via oral.
En una realizacion adicional, la forma farmaceutica para administracion por via oral es un comprimido.
En una realizacion adicional, el procedimiento comprende ademas determinar la uniformidad de contenido de la forma farmaceutica solida. En una realizacion adicional, el procedimiento comprende ademas un paso de cualificar la forma farmaceutica solida como composicion aceptable solamente si la uniformidad de contenido satisface un criterio predeterminado.
En una realizacion adicional, el criterio predeterminado es una uniformidad de contenido entre 95% y 105%.
En una realizacion adicional, el criterio predeterminado es una desviacion tfpica relativa de la uniformidad de contenido inferior a 4%.
En una realizacion adicional, el criterio predeterminado es una desviacion tfpica relativa de la uniformidad de contenido inferior a 3%.
En una realizacion adicional, el criterio predeterminado es una desviacion tfpica relativa de la uniformidad de contenido inferior a 2%.
En una realizacion adicional, el procedimiento mas alla del paso c) comprende un paso de reducir el tamano de partfculas del mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano de cualquier lote que no satisfaga el criterio predeterminado.
En una realizacion adicional, el paso b) comprende reducir el tamano de partfculas del mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano.
En una realizacion adicional, el paso de reduccion comprende moler las partfculas del mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica solida que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano preparada mediante cualquiera de los procedimientos precedentes.
La presente invencion tambien proporciona el uso de la composicion farmaceutica de la presente invencion en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad de Parkinson en el sujeto.
Las presentes composiciones farmaceuticas se pueden emplear solas para tratar la enfermedad de Parkinson o bien, como alternativa, se pueden utilizar como complemento de los tratamientos con L-DOPA convencionales. Entran tambien dentro del alcance de la presente invencion metodos de tratamiento de la enfermedad de Parkinson que combinan el uso de las presentes composiciones farmaceuticas con otros farmacos, tales como agonistas de dopamina, bromocriptina, pergolida, lisurida, asf como inhibidores de la catecolamina oxidasa metiltransferasa.
Tales composiciones pueden comprender el compuesto de mesilato de R(+)PAI, junto con veldculos y/o excipientes farmaceuticamente aceptables. A las pardculas de mesilato de R(+)PAI se las denomina en la presente invencion "partfculas de R(+)PAI" o ingrediente activo o sustancia medicamentosa.
Las composiciones se pueden preparar como medicamentos para administracion por via oral, parenteral, rectal o transdermica. Las formas adecuadas para administracion por via oral incluyen comprimidos, pfldoras comprimidas o revestidas, grageas, sobres, capsulas de gelatina duras o blandas, comprimidos sublinguales, jarabes y suspensiones; para la administracion por via parenteral la invencion proporciona ampollas o viales que incluyen una disolucion o emulsion acuosa o no acuosa; para la administracion por via rectal se proporcionan supositorios con veldculos hidrofilos o hidrofobos; y para la aplicacion por via topica en forma de pomadas y la liberacion transdermica se proporcionan sistemas de liberacion adecuados como es sabido en la tecnica.
Se describen ejemplos espedficos de veldculos y excipientes farmaceuticamente aceptables que pueden utilizarse para formular formas farmaceuticas para administracion por via oral de la presente invencion, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n.° 6,126,968, de Peskin et al., concedida el 3 de octubre de 2000. Se describen tecnicas y composiciones para preparar formas farmaceuticas utiles en la presente invencion, en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics, capttulos 9 y 10 (compilado por Banker y Rhodes, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2a edicion (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edicion (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (compilado por David Ganderton, Trevor Jones, 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences, Vol. 7 (compilado por David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36) (compilado por James McGinity, 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 61 (compilado por Alain Rolland, 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; compilado por J.G. Hardy, S.S. Davis, Clive G. Wilson), Modern Pharmaceutics Drugs y and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (compilado por Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes).
Los comprimidos pueden contener aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de fluencia y agentes fundentes. Por ejemplo, para la administracion por via oral en la forma farmaceutica unitaria de un comprimido o capsula, se puede combinar el componente de farmaco activo con un veldculo inerte, no toxico, farmaceuticamente aceptable, para administracion por via oral, tal como lactosa, gelatina, agar, almidon, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, fosfato dicalcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina y similares. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, almidon de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes empleados en estas formas farmaceuticas incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, acido estearico, estearilfumarato de sodio, talco y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, croscarmelosa sodica, glicolato sodico de almidon y similares.
Se pretende formular el R(+)PAI como una forma farmaceutica solida para administracion por via oral, espedficamente en forma de comprimidos. La formacion de comprimidos implica, muy comunmente, la compresion de un volumen medido del producto medicamentoso, en forma de polvo granulado, mediante dos punzones dentro de una cavidad de matriz. El comprimido adopta el tamano y la forma de los punzones y la cavidad de la matriz (Rudnic et al., Cap. 45, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edicion, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2000)).
Una preocupacion importante que surgio durante el proceso de formulacion de R(+)PAI fue la dificultad de mantener la uniformidad de contenido del producto medicamentoso. La cantidad de R(+)PAI por dosis unitaria es bastante baja en relacion con el peso total del comprimido; una formulacion tfpica, por ejemplo, comprende 1 mg de R(+)PAI en un comprimido con un peso total superior a 200 mg. Por tanto, una pequena fluctuacion en la cantidad de R(+)PAI debido a problemas de fluencia o de segregacion podna dar lugar a una gran desviacion porcentual con respecto a 1 mg. Otra causa de esta preocupacion la constituye la forma grande e irregular de las pardculas de R(+)PAI que se originan en la cristalizacion de la sal. Aunque la sustancia medicamentosa se mide normalmente por peso, el volumen tambien desempena un papel importante durante el proceso de conformacion de comprimidos. Por tanto, las pardculas grandes y de forma irregular pueden disminuir facilmente la uniformidad de contenido. En consecuencia, se redujo el tamano de pardcula y se le hizo mas uniforme con el fin de asegurar la uniformidad de contenido del comprimido.
La reduccion del tamano de pardcula se consigue mediante desmenuzamiento, o un proceso mecanico de reduccion del tamano de pardcula que incluye uno cualquiera o mas de corte, picadura, aplastamiento, molturacion, molienda, micronizacion y trituracion. Por lo general, el motivo mas comun para la reduccion del tamano de pardcula a traves del desmenuzamiento es la mejora de la disolucion. La velocidad de disolucion de las pardculas pequenas es usualmente mayor que la de las pardculas grandes, ya que esta en contacto con el medio lfquido una mayor superficie de la sustancia medicamentosa. Este efecto se ha puesto de manifiesto por la mayor velocidad de disolucion observada despues de la micronizacion de farmacos poco solubles (Abdou et al., Cap. 35, Remington's, supra). En consecuencia, cuando se formula un farmaco con una velocidad de disolucion baja, es deseable disminuir el tamano de partmula para incrementar la disolucion y facilitar asf una rapida absorcion gastrointestinal u oral.
Sin embargo, el mesilato de R(+)PAI es facilmente soluble en agua (aproximadamente 617 mg/mL a 25°C). Este comportamiento de disolucion rapida minimiza las preocupaciones relacionadas con la absorcion gastrointestinal y la biodisponibilidad. Por lo tanto, el aumento de la solubilidad no es un factor motivante para el desmenuzamiento de R(+)PAI.
En los casos en que las sustancias farmacologicas ya poseen una elevada solubilidad, la reduccion del tamano de partmula puede ser poco aconsejable e incluso perjudicial. El incremento de la superficie como consecuencia del desmenuzamiento puede aumentar la velocidad de degradacion de la sustancia activa. Como se discute en la patente de EE.UU. n.° 6,126,968, el R(+)PAI es susceptible de degradacion. Las sustancias medicamentosas tambien pueden experimentar durante el desmenuzamiento una transformacion polimorfica no deseada. Como resultado, el desmenuzamiento puede afectar a la eficacia y seguridad de una sustancia medicamentosa.
El farmaco nitrofurantoma, un farmaco antibacteriano empleado en el tratamiento de infecciones no complicadas del tracto urinario inferior, ilustra los inconvenientes del desmenuzamiento. Su velocidad de absorcion depende del tamano del cristal. La forma macrocristalina de la nitrofurantoma tiene menores velocidades de disolucion y absorcion, produce concentraciones sericas inferiores y tarda mas tiempo en alcanzar la concentracion pico en la orina que la forma microcristalina (Martindale). Sin embargo, un estudio de 18 anos de duracion ha demostrado que la forma microcristalina produce efectos secundarios negativos ("eventos adversos") tales como nauseas y problemas gastrointestinales. Tales efectos secundarios negativos no se presentaron en los sujetos que habfan tomado una forma farmaceutica con forma macrocristalina (Brumfitt, W. y J.M.T. Hamilton-Miller, J. Antimicrobial Chemotherapy 42:363-371 (1998)).
A pesar del hecho de que el desmenuzamiento es innecesario para aumentar la solubilidad del facilmente soluble R(+)PAI, se ha hallado, inesperadamente, que la reduccion de tamano de partmula, a traves del desmenuzamiento, mejora la uniformidad de contenido del comprimido.
Se ha determinado un metodo de desmenuzamiento basandose en las caractensticas del material, por ejemplo el tamano inicial de partmula y el tamano de partmula deseado, asf como el punto de fusion, la fragilidad, la dureza y el contenido de humedad (O'Conner et al., Cap. 37, Remington's, supra). Se ha determinado que la molienda es adecuada para modificar la DTP de R(+)PAI con el fin de proporcionar uniformidad de contenido del producto medicamentoso.
Estan disponibles muchas herramientas analfticas para determinar la DTP. En la fase de desarrollo inicial, se realizo el analisis de DTP a traves del analisis microscopico y el analisis por tamizado. Se eligio la difraccion laser como metodo analftico final para medir la DTP. Dado que la mayor preocupacion la constitrnan las partmulas grandes, las caractensticas importantes de la DTP fueron el d(0,9), que es el tamano, en micrometros, por debajo del cual se encuentra el 90%, en volumen, de las partmulas, y el d(0,1), que es el tamano, en micrometros, por debajo del cual se encuentra el 10%, en volumen, de las partmulas.
En la presente memoria, "uniformidad de mezcla" se refiere a la homogeneidad del granulado que incluye partmulas de R(+)PAI antes de la formulacion del comprimido, y puede representar, o bien una muestra, o bien el promedio de varias muestras.
En la presente memoria, "uniformidad de contenido" se refiere a la homogeneidad del contenido de R(+)PAI entre las formas farmaceuticas, por ejemplo los comprimidos, despues de la formulacion.
En la presente memoria, "partmula" se refiere a una unidad ffsica agregada del compuesto R(+)PAI, es decir, un trozo o grano de R(+)PAI. Por ejemplo, las Figuras 1 y 2 proporcionan representaciones fotograficas de diversas partmulas de R(+)pA|.
En la presente memoria, "desviacion tfpica relativa", o "DTR", se refiere a una medida de la precision de cada medida de la uniformidad de mezcla o de la uniformidad de contenido, es decir, cuanto se desvfa del grupo cada unidad individual.
Detalles experimentales
Ejemplo 1
Muestras de mesilato de R(+)PAI antes de la molienda contienen partmulas grandes, irregulares y en forma de placas, de distintos tamanos (vease la Figura 1). Se midio la DTP de cuatro lotes distintos, antes de la molienda y despues de la molienda. Se midieron las DTP utilizando difraccion laser de Malvern, utilizando el modelo Mastersizer S. La difraccion laser se basa en el hecho de que el angulo de difraccion de la luz es inversamente proporcional al tamano de partmula. Las propiedades de las partmulas se miden e interpretan como mediciones de una esfera (al ser la esfera la unica forma que se puede describir con un solo numero). Ademas, la difraccion laser calcula una distribucion de tamanos de partfcula basada en terminos de volumen, eliminando as^ de la determinacion de los tamanos de partfcula el recuento de partfculas. El modelo Mastersizer S mide partfculas utilizando una sola tecnica y un unico ajuste de intervalo.
Los valores de la tabla representan promedios de dos mediciones. Cada medicion se tomo despues de 3 minutos de recirculacion con el control de velocidad en la posicion de las 14 horas. El medio de dilucion era una disolucion al 1% de sal de dioctilsulfosuccinato de sodio en n-hexano. La concentracion de sustancia medicamentosa utilizada en las mediciones se situaba entre 0,05% y 0,35% en volumen. Los resultados se confirmaron mediante la observacion microscopica. Para la microscopfa optica, se monto sobre un portaobjetos o una celda dotada de regla, una emulsion o suspension, diluida o sin diluir. El ocular del microscopio estaba equipado con un micrometro, mediante el cual se pudo estimar el tamano de las partfculas. En la Tabla 1 se exponen los resultados del experimento. d(0,1) es el tamano de partfcula, en micrometros, por debajo del cual se encuentra el 10%, en volumen, de la distribucion de la poblacion, y d(0,9) es el tamano de partfcula, en micrometros, por debajo del cual se encuentra el 90%, en volumen, de la distribucion de la poblacion.
Tabla 1
Figure imgf000007_0001
Resultados:
Del Ejemplo 1 se desprende que moler la sustancia medicamentosa altera la DTP y que con ello se obtienen partroulas mas pequenas.
Ejemplo 2
Se prepararon formulaciones conforme al siguiente procedimiento, empleando varios lotes de R(+)PAI con DTP controlada, determinada por el metodo utilizado en el Ejemplo 1:
Figure imgf000007_0002
Se mezclaron con el mesilato de R(+)PAI todos los excipientes salvo el lubricante, y se anadio agua durante la mezcla. Cuando el granulado fue homogeneo, se seco en un secadero de lecho fluido. A continuacion se molio en un granulador oscilante el granulado seco. Despues, utilizando un mezclador de tambor, se preparo una mezcla lubricada. A continuacion se prenso la mezcla en comprimidos que pesaban 210,0 g.
Se determinaron la uniformidad de mezcla y la uniformidad de contenido, en promedio, de los comprimidos. La uniformidad de mezcla promedio de cada lote de granulado se determino tomando 10 muestras que representaban la capa superior, la capa media y la capa inferior de cada lote de mezcla final (antes de la compresion), realizando un analisis por HPLC para medir la cantidad de ingrediente activo en las muestras y comparando la cantidad de ingrediente activo en cada muestra con la cantidad declarada de ingrediente activo. Despues se determinaron la desviacion tfpica y la desviacion tfpica relativa segun las siguientes formulas:
Figure imgf000008_0001
En las formulas anteriores, s es la desviacion tfpica; DTR es la desviacion tfpica relativa; xi, X2, X3 ... Xn son cantidades individuales de las muestras ensayadas, expresadas como porcentajes de la cantidad declarada de sustancia medicamentosa en cada muestra; X(con barra) es la media de los valores obtenidos de las muestras analizadas, expresada como porcentaje de la cantidad declarada de sustancia medicamentosa en cada muestra; y n es el numero de unidades analizadas.
La uniformidad de contenido de los comprimidos se determino utilizando 10 comprimidos al azar, realizando un analisis HPLC para medir la cantidad de ingrediente activo en cada comprimido y comparando la cantidad de ingrediente activo en cada comprimido con la cantidad declarada de ingrediente activo. La desviacion tfpica y la desviacion tfpica relativa se determinaron como antes.
Se determinaron d(0,1) y d(0,9) como en el Ejemplo 1. En la Tabla 2 se exponen los resultados.
Tabla 2
Figure imgf000008_0002
Resultados:
La uniformidad del contenido de los lotes ensayados vario de 98,6% a 100,6%. La DTR (desviacion tfpica relativa, expresada como porcentaje de la media) fue inferior a 2,0% para todos los lotes de comprimidos, lo que indica que la uniformidad de los comprimidos era elevada a pesar de la pequena cantidad de ingrediente activo en cada comprimido. Asf, estos resultados cumplinan los criterios de aceptacion establecidos por la primera fase del ensayo USP de uniformidad de contenido.

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Una composicion solida que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una mezcla de partfculas de R(+)-N-propargil-1-aminoindan mesilato que tiene una distribucion de tamanos de partfcula en la cual mas de 90%, en volumen, de la cantidad total de partfculas de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano tienen un tamano inferior a 200 micrometros y al menos 90%, en volumen, de la cantidad total de las partfculas de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano tienen un tamano superior a 6 micrometros, siendo la distribucion de tamanos de partfcula resultado de la molienda de partfculas de mayor tamano, como lo determinan los valores de d(0,9) y d(0,1), en donde el tamano de partfcula se mide mediante difraccion laser; y un vehuculo farmaceuticamente aceptable .
2. La composicion segun la reivindicacion 1, en una forma farmaceutica solida.
3. La composicion segun la reivindicacion 2, en forma farmaceutica para administracion por via oral.
4. La composicion segun la reivindicacion 3, en donde la forma farmaceutica para administracion por via oral es un comprimido.
5. La composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde la desviacion tfpica relativa (DTR) del contenido de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano entre las formas farmaceuticas solidas es inferior a 4%.
6. La composicion segun la reivindicacion 5, en donde la desviacion tfpica relativa (DTR) del contenido de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano es inferior a 3%.
7. La composicion segun la reivindicacion 6, en donde la desviacion tfpica relativa (DTR) del contenido de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano es inferior a 2%.
8. La composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en donde la uniformidad del contenido esta entre 95% y 105%.
9. La composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para uso en el tratamiento de un sujeto aquejado de la enfermedad de Parkinson.
10. Un procedimiento para preparar una composicion segun la reivindicacion 1, que comprende reducir el tamano de partfcula de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano de manera que mas de 90%, en volumen, de la cantidad total de partfculas de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano tienen un tamano de partfcula inferior a
200 micrometros y mas de 90%, en volumen, de la cantidad total de partroulas de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano tienen un tamano superior a 6 micrometros, cuando se mide el tamano de partfcula mediante difraccion laser.
11. El procedimiento segun la reivindicacion 10, en donde el paso de reduccion comprende el desmenuzamiento de las partroulas de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano.
12. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 10-11, que comprende ademas mezclar las partroulas de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano con un vehroulo para formar un granulado.
13. Un procedimiento para preparar una composicion solida, que comprende:
a) someter a desmenuzamiento un lote de partroulas de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano, en donde se reduce el tamano de partroula del mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano de manera que mas de 90%, en volumen, de la cantidad total de partroulas de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano tienen un tamano de partroula inferior a 200 micrometros y mas de 90%, en volumen, de la cantidad total de partroulas de mesilato de R(+)-N-propargil-1-amino-indano tienen un tamano superior a 6 micrometros;
b) mezclar el producto del paso a) con un vehroulo para formar un granulado;
c) determinar la uniformidad de mezcla del granulado; y
d) conformar la composicion a partir del granulado solamente si la uniformidad de mezcla del granulado satisface un criterio predeterminado, a fin de preparar la composicion;
cuando se mide el tamano de partroula mediante difraccion laser.
14. El procedimiento segun la reivindicacion 12 o 13, en donde la uniformidad de mezcla del granulado esta entre 90% y 110% y la desviacion rtpica relativa (DTR) de la uniformidad de mezcla es inferior a 2%.
15. El procedimiento segun reivindicacion 14, en donde la uniformidad de mezcla esta entre 95% y 105% y la desviacion rtpica relativa de la uniformidad de mezcla es inferior a 2%.
16. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 14-15, en donde el paso c) de conformacion comprende la preparacion de una forma farmaceutica solida.
17. El procedimiento segun la reivindicacion 16, en donde el paso c) de conformacion comprende la preparacion de una forma farmaceutica para administracion por via oral.
18. El procedimiento segun la reivindicacion 17, en donde la forma farmaceutica para administracion por via oral es un comprimido.
19. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 17-18, que comprende ademas determinar la uniformidad de contenido de la forma farmaceutica solida.
20. El procedimiento segun la reivindicacion 19, que comprende ademas un paso de cualificar la forma farmaceutica solida como composicion aceptable solamente si la uniformidad de contenido satisface un criterio predeterminado.
21. El procedimiento segun la reivindicacion 20, en donde el criterio predeterminado es una uniformidad de contenido entre 95% y 105%.
22. El procedimiento segun la reivindicacion 21, en donde el criterio predeterminado es una desviacion tfpica relativa de la uniformidad de contenido inferior a 4%.
23. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 13-22, que comprende mas alla del paso c) un paso de reducir el tamano de partfculas de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano de cualquier lote que no satisfaga el criterio predeterminado.
24. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 13-23, en donde el paso b) comprende reducir el tamano de partfculas del mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano.
25. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 23 o 24, en donde el paso de reduccion comprende moler las partfculas de mesilato de R(+)-N-propargil-1-aminoindano.
ES06720975T 2005-02-23 2006-02-22 Formulaciones de rasagilina con uniformidad de contenido mejorada Expired - Lifetime ES2586412T5 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65562205P 2005-02-23 2005-02-23
US655622P 2005-02-23
US72090805P 2005-09-27 2005-09-27
US720908P 2005-09-27
PCT/US2006/006252 WO2006091657A1 (en) 2005-02-23 2006-02-22 Rasagiline formulations of improved content uniformity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2586412T3 ES2586412T3 (es) 2016-10-14
ES2586412T5 true ES2586412T5 (es) 2019-05-16

Family

ID=36927751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06720975T Expired - Lifetime ES2586412T5 (es) 2005-02-23 2006-02-22 Formulaciones de rasagilina con uniformidad de contenido mejorada

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7815942B2 (es)
EP (1) EP1848402B2 (es)
JP (2) JP5738509B2 (es)
KR (5) KR20180026580A (es)
AU (1) AU2006216696B2 (es)
BR (1) BRPI0608209A2 (es)
CA (2) CA2901244A1 (es)
ES (1) ES2586412T5 (es)
IL (2) IL184033A0 (es)
IS (1) IS8669A (es)
MX (1) MX2007010233A (es)
NO (1) NO20074823L (es)
NZ (1) NZ560660A (es)
RU (1) RU2404746C2 (es)
WO (1) WO2006091657A1 (es)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5744500A (en) * 1990-01-03 1998-04-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof
EP1567152B1 (en) 2002-11-15 2013-08-14 Teva Pharmaceutical Industries Limited Use of rasagiline with riluzole to treat amyotrophic lateral sclerosis
EP1778196A4 (en) * 2004-07-26 2008-12-17 Teva Pharma PHARMACEUTICAL DOSAGES CONTAINING RASAGILINE
US20090111892A1 (en) * 2004-11-24 2009-04-30 Shulamit Patashnik Rasagiline Orally Disintegrating Compositions
US20060172942A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for producing polypeptide mixtures using hydrogenolysis
HRP20130622T1 (en) * 2005-02-17 2013-08-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis
CA2901244A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations of improved content uniformity
JP2009521402A (ja) * 2005-11-17 2009-06-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド プロパルギル化アミノインダンの分離のための方法
US7572834B1 (en) 2005-12-06 2009-08-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations and processes for their preparation
EP1991214B1 (en) * 2006-02-21 2015-08-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of multiple system atrophy
EP2007369A4 (en) * 2006-04-03 2009-07-01 Teva Pharma USE OF RASAGILINE FOR THE TREATMENT OF LEG SYNDROME WITHOUT REST
EP1892233A1 (de) 2006-08-18 2008-02-27 Ratiopharm GmbH Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin
BRPI0718339A2 (pt) * 2006-12-14 2014-02-18 Teva Pharma Composto, composição, composição farmacêutica e processo de fabricação de tanato de rasagilina
RS52183B (sr) * 2006-12-14 2012-10-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Kristalna čvrsta baza razagilina
EP1987816A1 (de) * 2007-04-30 2008-11-05 Ratiopharm GmbH Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff
WO2009032273A1 (en) * 2007-09-05 2009-03-12 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of treating glaucoma using rasagiline
US8188149B2 (en) * 2007-09-17 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss
WO2009089049A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations, their preparation and use
WO2009122301A2 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Actavis Group Ptc Ehf Rasagiline mesylate particles and process for the preparation thereof
US20100008983A1 (en) * 2008-06-10 2010-01-14 Muhammad Safadi Rasagiline soft gelatin capsules
BRPI0909894A2 (pt) * 2008-06-13 2015-07-28 Teva Pharma "método de redução da velocidade de progressão de mal de parkinson em um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução da velocidade de progressão de mal de parkinson, método de atraso da necessidade de terapia antiparkinsoniana sintomática em um paciente de mal de parkinson em estágio inicial, método de redução do risco de um paciente com mal de parkinson que necessita de terapia antiparkinsoniana, método de redução do declínio funcional de um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução do declínio funcional em um paciente com mal de parkinson, método de tratamento de um paciente que exibe sinais iniciais de mal de parkinson, método de redução da fadiga em um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução da velocidade de progressão clínica e tratamento de sintomas de mal de parkinson em um paciente com mal de parkinson, rasagilina ou um sal farmaceuticamente aceitável de rasagilina, composição farmacêutica.
BRPI0909997A2 (pt) 2008-06-19 2015-10-27 Teva Pharma r(+)-n-propargil-1-aminoindano cristalino, composição farmacêutica, processo de secagem de r(+)-n-propargil-1-aminoindano sólido, processo de preparação de uma composição farmacêutica, processo de produção de um lote validado de um produto de farmaco que contém r(+)-n-propargil-1-aminoindano cristalino e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável para distribuição e processo de prudução de r(+)-n-propargil-1-aminoindano cristalino
CA2727021A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for purifying rasagiline base
EP2657221A1 (en) 2008-11-20 2013-10-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of rasagiline and salts thereof
DE102008064061A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Ratiopharm Gmbh Feste Zusammensetzung mit dem Wirkstoff Rasagilin
US20100189791A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline malate formulation
CN102341104A (zh) 2009-03-05 2012-02-01 桑多斯股份公司 含有甲磺酸雷沙吉兰的药物组合物
WO2010111264A2 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Rasagiline formulations
DK2451771T3 (da) 2009-07-09 2014-09-08 Ratiopharm Gmbh Salte af rasagilin og farmaceutiske fremstillingsmåder heraf
US8741962B2 (en) * 2009-11-26 2014-06-03 Usv Limited Process for preparation of Rasagiline and salts thereof
WO2011092717A2 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Alkem Laboratories Ltd. Rasagiline mesylate having large particle size and a process for preparation thereof
DK3150610T3 (da) * 2010-02-12 2019-11-04 Pfizer Salte og polymorfer af 8-fluor-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
JP5820469B2 (ja) 2010-04-30 2015-11-24 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド プロピニルアミノインダンの経皮組成物
EP2389927A1 (en) 2010-05-30 2011-11-30 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of rasagiline
WO2012015946A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dispersion of rasagiline citrate
RU2587330C2 (ru) 2010-07-27 2016-06-20 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Применение разагилина для лечения обонятельной дисфункции
CN103476404B (zh) 2011-03-24 2017-09-29 帝国制药美国公司 包含活性剂层和活性剂转化层的透皮组合物
EP2705021A2 (en) 2011-05-04 2014-03-12 Cadila Healthcare Limited Rasagiline and its pharmaceutically acceptable salts
HK1200315A1 (en) 2011-10-10 2015-08-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. R(+)-n-formyl-propargyl-aminoindan
HK1200314A1 (en) 2011-10-10 2015-08-07 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. R(+)-n-methyl-propargyl-aminoindan
WO2013070526A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Teikoku Pharma Usa, Inc. Methods for the treatment of skin neoplasms
EP2610239A1 (en) 2012-01-02 2013-07-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation Of Rasagiline Hemitartrate
EP2827848B1 (en) 2012-03-21 2016-04-27 Synthon BV Stabilized pharmaceutical compositions comprising rasagiline salts
US9308182B2 (en) 2012-08-17 2016-04-12 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Parenteral formulations of rasagiline
AU2013338243B2 (en) 2012-11-02 2016-09-29 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Propynylaminoindan transdermal compositions
EP2970129A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof
EP3538071B1 (en) 2016-11-10 2022-09-14 Medisca Pharmaceutique Inc. Pharmaceutical compounding methods and systems

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3513249A (en) 1968-12-24 1970-05-19 Ideal Ind Explosion connector with improved insulating means
GB8914804D0 (en) * 1989-06-28 1989-08-16 Glaxo Group Ltd Process
IL92952A (en) 1990-01-03 1994-06-24 Teva Pharma R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5744500A (en) 1990-01-03 1998-04-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof
US5767164A (en) 1991-04-04 1998-06-16 Innovations Foundation Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells
US5844003A (en) 1991-04-04 1998-12-01 Innovations Foundation Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function
US5444095A (en) 1991-04-04 1995-08-22 University Of Toronto, Innovations Foundation Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells
IL99759A (en) 1991-10-16 1997-06-10 Teva Pharma Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL111240A (en) 1993-10-18 2001-10-31 Teva Pharma Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them
EP0738149B1 (en) 1994-01-10 2006-11-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 1-aminoindan derivatives and compositions thereof
IL115357A (en) 1995-09-20 2000-01-31 Teva Pharma Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols
IL118836A (en) 1996-07-11 2001-01-11 Teva Pharma Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-aminoindan
DE69738275T2 (de) 1996-12-18 2008-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Aminoindanderivate
WO1999037293A2 (en) 1998-01-27 1999-07-29 Thomas Thomas N Use of an mao-a or mao-b inhibitor for the treatment of vascular disorders
US7766013B2 (en) * 2001-06-05 2010-08-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol generating method and device
RU2325152C2 (ru) 2001-07-04 2008-05-27 Сан Фармасьютикл Индастриз Лимитид Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
US20040052843A1 (en) 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
US20040010038A1 (en) 2002-02-27 2004-01-15 Eran Blaugrund Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors
JP2005523289A (ja) 2002-02-27 2005-08-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 脳選択性ｍａｏ阻害剤としてのプロパルギルアミノインダン誘導体及びプロパルギルアミノテトラリン誘導体
EP1567152B1 (en) 2002-11-15 2013-08-14 Teva Pharmaceutical Industries Limited Use of rasagiline with riluzole to treat amyotrophic lateral sclerosis
WO2004112799A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-29 Chrysalis Technologies Incorporated Methods and apparatus for producing nanoscale particles
US20050026979A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Maha Ghazzi Methods for treating inflammation and inflammation-associated diseases with a statin and ether
US7735024B2 (en) * 2003-10-29 2010-06-08 Intel Corporation Methods and apparatus to provide a handheld pointer-based user interface
EP1778196A4 (en) 2004-07-26 2008-12-17 Teva Pharma PHARMACEUTICAL DOSAGES CONTAINING RASAGILINE
EP1827409B1 (en) 2004-11-24 2011-08-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline orally disintegrating compositions
US20090111892A1 (en) 2004-11-24 2009-04-30 Shulamit Patashnik Rasagiline Orally Disintegrating Compositions
CA2901244A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations of improved content uniformity
JP2009521402A (ja) 2005-11-17 2009-06-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド プロパルギル化アミノインダンの分離のための方法
US7572834B1 (en) 2005-12-06 2009-08-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations and processes for their preparation
EP1991214B1 (en) 2006-02-21 2015-08-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of multiple system atrophy
EP2007369A4 (en) 2006-04-03 2009-07-01 Teva Pharma USE OF RASAGILINE FOR THE TREATMENT OF LEG SYNDROME WITHOUT REST
EP1892233A1 (de) 2006-08-18 2008-02-27 Ratiopharm GmbH Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin
RS52183B (sr) 2006-12-14 2012-10-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Kristalna čvrsta baza razagilina
BRPI0718339A2 (pt) 2006-12-14 2014-02-18 Teva Pharma Composto, composição, composição farmacêutica e processo de fabricação de tanato de rasagilina
EP1987816A1 (de) 2007-04-30 2008-11-05 Ratiopharm GmbH Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff
WO2009089049A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
ES2586412T3 (es) 2016-10-14
HK1103366A1 (zh) 2007-12-21
JP2013139452A (ja) 2013-07-18
AU2006216696B2 (en) 2011-08-18
IS8669A (is) 2007-08-15
KR20170023211A (ko) 2017-03-02
RU2404746C2 (ru) 2010-11-27
KR20130129300A (ko) 2013-11-27
IL184033A0 (en) 2007-10-31
KR20070111534A (ko) 2007-11-21
CA2600011C (en) 2015-11-10
EP1848402B2 (en) 2019-02-20
IL244802A (en) 2016-08-31
KR20180026580A (ko) 2018-03-12
EP1848402B1 (en) 2016-05-11
BRPI0608209A2 (pt) 2010-11-09
CA2600011A1 (en) 2006-08-31
RU2007135169A (ru) 2009-03-27
AU2006216696A1 (en) 2006-08-31
KR20140103356A (ko) 2014-08-26
MX2007010233A (es) 2007-11-07
CA2901244A1 (en) 2006-08-31
WO2006091657A1 (en) 2006-08-31
US7815942B2 (en) 2010-10-19
EP1848402A1 (en) 2007-10-31
EP1848402A4 (en) 2012-01-18
NZ560660A (en) 2010-11-26
IL244802A0 (en) 2016-04-21
JP5738509B2 (ja) 2015-06-24
JP2008531572A (ja) 2008-08-14
US20060188581A1 (en) 2006-08-24
NO20074823L (no) 2007-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0608209A2 (pt) mistura de partìculas, composição sólida, método para tratamento de um paciente com mal de parkinson, processo para preparação de uma composição, e, composição farmacêutica sólida
Obiedallah et al. Ocular administration of acetazolamide microsponges in situ gel formulations
CN110121333B (zh) 含有苯并咪唑衍生物的制剂
WO2017096530A1 (zh) 癸氧喹酯固体分散体、其制备方法和用途
Ahmed et al. Miconazole nitrate oral disintegrating tablets: in vivo performance and stability study
Al-Nimry et al. Preparation and optimization of sertraline hydrochloride tablets with improved dissolution through crystal modification
ES3048983T3 (en) A plurality of tasquinimod particles and use thereof
Khairiyah et al. Enhancing Efavirenz bioavailability via Polymer-Based buccal administration: optimization and characterization of Nanocrystal-Loaded dissolving microneedle delivery systems
CN114555082B (zh) 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的稳定的药剂学组合物
Niladri et al. Formulation development and evaluation of terbinafine using quality by design approach.
ES2785398T3 (es) Composición farmacéutica que comprende Aripiprazol o sal del mismo
CN101123946B (zh) 改良含量均匀度的雷沙吉兰制剂
MA et al. Fabrication and optimization of novel glipizide sustained release matrices for solubility and dissolution enhancement by solid dispersion through hydrophillic carriers
CN112057430A (zh) 一种泛昔洛韦药物组合物
Usnale et al. A REVIEW: FORMULATION AND IN-VITRO EVALUATION OF SOLID LIPID NANOPARTICLES CONTAINING LEVOSULPIRIDE
HK1103366B (en) Rasagiline formulations of improved content uniformity
Sheth Formulation and evaluation of solid dispersion of olanzepine
ES2986686T3 (es) Perlas esféricas para su uso en la producción de pellas farmacéuticamente activas
Shrivastava et al. C. Formulation and Characterization of Eudragit RS 100 Nanosuspension for Ocular Delivery of Indomethacin
WO2023223349A1 (en) Stabilized nitroglycerin micro granules preparation and process for preparation thereof
Mathew et al. DEVELOPMENT AND CHARACTERIZATION OF FAST DISSOLVING TABLETS OF CEPHALEXIN
Roy et al. Formulation and Design of Microparticulate Drug Delivery System of Lamivudine by Chitosan as Natural Polymer
BR102023002143A2 (pt) Nanocristais de besifloxacino, método de preparo e usos
WO2026020112A1 (en) Oral formulations of deuruxolitinib
Rajput Development and Evaluation of Floating Beads of Baclofen as a Gastroretentive Dosage Form