ES2586561T3 - Productos de degradación oxidativa de atorvastatina calcio - Google Patents

Productos de degradación oxidativa de atorvastatina calcio Download PDF

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Abstract

Ácido 4-[6-(4-Fluoro-fenil)-6-hidroxi-1b-isopropil-6a-fenil-1a-fenilcarbamoil-hexahidro-1,2-dioxa-5a-azaciclopropa[ a]inden-3-il]-3-(R)-hidroxi-butírico.

Description

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DESCRIPCION
Productos de degradation oxidativa de atorvastatina calcio
La presente invention pertenece al campo de la quimica organica y se relaciona con productos de degradation oxidativa de atorvastatina calcio, y con los procesos para la preparation de la misma. La presente invention tambien se relaciona con atorvastatina calcio sustancialmente libre de productos de degradation oxidativa y composiciones farmaceuticas que contienen tal atorvastatina calcio.
La pureza de las sustancias farmaceuticas activas siempre ha sido considerada como un factor esencial en el aseguramiento de la seguridad y calidad de los farmacos. Como es bien sabido en el arte, el resultado de muchas etapas complejas diferentes en la production de una sustancia farmaceutica activa no solamente es el producto deseado sino tambien impurezas que son compuestos relacionados estructuralmente de manera cercana. Adicionalmente, muchas sustancias activas farmaceuticas son sensibles a influencias ambientales tales como por ejemplo temperatura, pH, humedad, luz, gases, oxigeno, dioxido de carbono, reactividad del medio ambiente durante la manipulation o el almacenamiento. Tales influencias ambientales pueden causar la transformation del compuesto farmaceuticamente activo en productos de degradation que frecuentemente son menos efectivos que el compuesto activo. Aparte de la eficacia menor, los productos de degradation tambien pueden causar efectos colaterales indeseables afectando asi negativamente el uso seguro de un medicamento. Incluso un porcentaje muy bajo de impurezas o productos de degradation presentes en la sustancia activa pueden afectar significativamente la seguridad de los farmacos. Por lo tanto, es muy importante que una sustancia farmaceutica activa sea tan pura como sea posible cuando esta siendo administrada; esto significa que el porcentaje de productos de degradation e impurezas presentes en la sustancia farmaceutica activa debe ser minimo.
Ademas, los excipientes farmaceuticos usados en la forma de dosificacion farmaceutica pueden tener una influencia sobre la cantidad preexistente de productos de degradation e impurezas presente en las sustancias activas farmaceuticas. Los productos de degradation de los excipientes farmaceuticos por si mismos pueden actuar como sitios reactivos que disparan las reacciones de degradation de las sustancias farmaceuticas activas en una forma de dosificacion farmaceutica.
La sensibilidad de diversas sustancias farmaceuticas activas a la degradation oxidativa esta descrita por Waterman, K.C, et al, in Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation”, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32, y se presentan tambien posibles metodologias para la estabilizacion de las sustancias farmaceuticas activas contra la degradation oxidativa. El articulo antes mencionado sugiere que el estudio de mecanismo oxidativo en formas de dosificacion farmaceuticas solidas es dificil y demandante, como lo indican los pocos reportes en dicha area, pero sin embargo ensena que una sustancia activa per se y mas frecuentemente una sustancia activa en una forma de dosificacion farmaceutica puede oxidarse. Byrn, S.R., et al, (Solid-State Chemistry of Drugs, 2nd Ed., SSCl, West Lafayette, 1999) divulga que el oxigeno molecular de la atmosfera reacciona con cristales organicos y que dicha reactividad depende de la forma y morfologia del cristal de la sustancia activa, lo cual determina la permeabilidad al oxigeno y su solubilidad en la red cristalina, respectivamente. En algunos ejemplos, se muestra que la reactividad disminuye con el incremento en el punto de fusion indicando que una energia de red cristalina mas alta inhibe la difusion del oxigeno.
Para la prevention o reduction de la oxidation de una sustancia activa en una formulation farmaceutica se han utilizado diferentes metodologias hasta ahora, tales como, por ejemplo:
1. incrementar la concentration de la sustancia activa en una formulation farmaceutica, en el caso de que la oxidation sea causada por la presencia de peroxido e impurezas metalicas en los excipientes;
2. adicionar agentes quelantes (por ejemplo, acido citrico, EDTA, acido fumarico y acido maleico) para eliminar impurezas metalicas presentes en los excipientes;
3. usar excipientes farmaceuticos de alta pureza;
4. usar excipientes farmaceuticos alternativos, o disminuir la cantidad de excipientes en la composition farmaceutica, particularmente cuando los excipientes son la causa de oxidation debido a una impureza de peroxidos;
5. usar antioxidantes que sean capaces de prevenir o reducir la formation de peroxidos en una composition farmaceutica. Sin embargo, tales antioxidantes no reducen el nivel de peroxidos ya presentes al mismo tiempo. Algunos antioxidantes adecuados han sido descritos previamente, incluyendo:
- terminadores de cadena (como por ejemplo, tioles y fenoles);
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- agentes reductores que son oxidados mas facilmente que una sustancia activa y as! eliminan el oxlgeno presente (por ejemplo, sulfitos y acido ascorbico) en donde su combination puede actuar de manera sinergica (por ejemplo una combinacion de palmitato ascorbico y tocoferol);
- “devoradores” de peroxido que degradan peroxidos (por ejemplo, Fe2+) sobre el principio del procedimiento de Fenton. Sin embargo, su uso es limitado porque mediante este procedimiento puede formarse un radical hidroxilo libre el cual puede inducir adicionalmente reacciones de radicales libres, y as! la degradation de una sustancia activa;
- ciclodextrinas que cubren el sitio de una sustancia activa, sometida a oxidation (Waterman, K.C., et al, Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32).
Sin embargo, para sustancias activas individuales es imposible prever modelos optimos y hay disponibles pocas publicaciones en el area (Waterman, K.C., et al, Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32).
La atorvastatina calcio, que tiene el nombre qulmico de sal de hemicalcio de acido (R-(R*,R*))-2-(4-fluorofenil)-(p,5- dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4((fenilamino) carbonil)-1H-pirol-1-heptanoico, es conocida como un inhibidor de la 3- hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Fue descrita por primera vez en la patente de los Estados Unidos No. 5273995. Los procesos para la preparation de atorvastatina calcio e intermediarios clave de la misma estan descritos en las patentes de los Estados Unidos numeros 5,003,080; 5,097,045: 5,103,024; 5.124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952; y 5,337,792
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa son conocidos por ser sustancias farmaceuticamente activas que son sensibles al pH del ambiente, humedad, luz, temperatura, dioxido de carbono y oxlgeno. Son conocidas como sustancias terapeuticamente efectivas para el tratamiento de dislipidemias y enfermedades cardiovasculares, seleccionadas del grupo consistente de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, arteriosclerosis, enfermedades de las arterias coronarias, enfermedades coronarias del corazon y similares, asociadas con el metabolismo de llpidos y colesterol. El mecanismo de action de los compuestos de estatina es mediante la inhibition de la bioslntesis de colesterol y otros esteroles en el hlgado de humanos o animales. Son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa o 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa, una enzima que cataliza la conversion de HMG-CoA a mevalonato en el hlgado de humanos o animales, la cual es una etapa importante en la slntesis de colesterol en el hlgado. Estudios recientes indican que, ademas de los efectos terapeuticos antes mencionados, las estatinas tambien tienen otros efectos terapeuticos y, de acuerdo con lo anterior, son utiles en el tratamiento de enfermedades, condiciones anormales y trastornos que son seleccionados del grupo consistente de trastornos vasculares, enfermedades inflamatorias, enfermedades alergicas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades malignas, enfermedades virales (WO 0158443), estados anormales en el nacimiento, (WO 0137876), trastornos de procesamiento de la protelna precursora de amiloide-p, tales como enfermedad de Alzheimer o slndrome de Down (WO 0132161).
Hasta la fecha casi nada se ha publicado acerca de como evitar la presencia de productos de oxidacion en una sustancia de atorvastatina, y los productos de degradacion de atorvastatina calcio no han sido identificados previamente. La prevention de la oxidacion de la atorvastatina calcio por medio de la ejecucion del proceso de preparacion en una atmosfera inerte, y empacado en un empaque adecuado bajo una atmosfera inerte fueron descritos en la solicitud de patente Eslovena SI P-200200244. La estructura del producto de degradacion de la atorvastatina calcio que tiene el nombre qulmico: acido 3-(4-Fluorobenzoil)-2-isobutiril-3-fenil-oxirano-2-carboxllico fenilamida, y su preparacion por descomposicion fue descrita en el artlculo Hurley, T. R. et al, Tetrahedron 49, 1993, 1979-1984.
La US 2003/114497 A1 esta dirigida a composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina. Este documento describe un analisis por HPLC convencional de la atorvastatina calcio. Uno de los productos de degradacion identificados en el parrafo corresponde al compuesto IV.
A la vista de la importancia de la obtencion de una sustancia activa con un alto nivel de pureza existe una necesidad por la caracterizacion de cada impureza o producto de degradacion presente en la sustancia activa y/o composition farmaceutica. La caracterizacion de cada impureza o producto de degradacion presente en una sustancia activa o composicion farmaceutica es particularmente importante con respecto a aquellas sustancias activas para las cuales el factor de respuesta de una impureza y/o producto de degradacion para un metodo analltico especificado (por ejemplo HPLC) varla a partir del factor de respuesta de la sustancia activa. A saber, en tales casos puede suceder que la sustancia activa es declarada como farmaceuticamente aceptable de acuerdo con requerimientos regulatorios aunque el nivel real de impurezas o productos de degradacion este en efecto por fuera de los valores permitidos.
La presente invention satisface una necesidad en el arte para obtener un producto de atorvastatina calcio en una forma altamente pura, que tiene un bajo contenido de productos de degradacion oxidativa, mediante una forma tecnologicamente simple y con un alto rendimiento, por caracterizacion de tres productos de degradacion oxidativos presentes en la atorvastatina calcio y/o composiciones farmaceuticas de la misma.
Un objeto de la presente invencion se relaciona con compuestos novedosos que son productos de degradacion oxidativa de atorvastatina calcio, que tienen las siguientes formulas qrnmicas y nombres qrnmicos:
a) compuesto con formula I
imagen1
5 y nombre qrnmico
acido 4-[6-(4-Fluoro-fenil)-6-hidroxi-1 b-isopropil-6a-fenil-1a-fenilcarbamoil-hexahidro-1,2-dioxa-5a-aza-
ciclopropa[a]inden-3-il]-3-(R)-hidroxi-butmco (de aqrn en adelante denominado como Arv-ciclolP);
b) compuesto con formula II
imagen2
10 y nombre qrnmico
acido 4-(4-Fluoro-fenil)-2,4-dihidroxi-2-isopropil-5-fenil-3,6-dioxabiciclo[3.1.0]hexano-1-carboxflico fenilamida (de aqrn en adelante denominado como ATV-epoxi furano);
c) compuesto con formula Ill
imagen3
y nombre qulmico
acido 4-[1 b-(4-Fluoro-fenil)-6-hidroxi-6-isopropil-1a-fenil-6a-fenilcarbamoil-hexahidro-1,2-dioxa-5a-aza-
ciclopropa[a]inden-3-il]-3-(R)-hidroxi-hidroxi-butlrico (de aqul en adelante denominado como ATV-cicloFP).
5 El producto de degradacion oxidativa de la atorvastatina calcio descrito en el artlculo de Hurley, T. R. et al, Tetrahedron 49, 1993, 1979-1984 tiene la siguiente formula qulmica IV
imagen4
y nombre qulmico:
acido 3-(4-Fluoro-benzoil)-2-isobutiril-3-fenil-oxirano-2-carboxllico fenilamida (de aqul en adelante denominado como 10 ATV-epoxi dion).
La degradacion oxidativa de la atorvastatina calcio puede ser representada mediante el siguiente esquema:
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imagen5
presunto intermediario
presunto intermediario
atorvastatina
compuesto tr
compuesto iv
compuestos l, ill
OH
-XU
Los compuestos de la formula I, II y III de acuerdo con la presente invencion estan presentes en la sustancia de atorvastatina calcio como productos de degradacion oxidativa, con lo cual, es muy importante que su cantidad deba ser minimizada y que debe ser detectable solamente en una cantidad muy pequena. Como impurezas presentan un riesgo de ser toxicas o de alguna otra manera nocivas para el paciente. Por estas razones, es esencial que su presencia en la sustancia sea minimizada. Por otro lado es muy importante que el nivel de estas impurezas se monitorice con exactitud, de acuerdo con lo cual su contenido deberla ser determinado correcta y exactamente, por ejemplo, utilizando estandares (compuesto con la estructura qulmica conocida y un ensayo conocido) para su determinacion cuantitativa.
La presente invencion tambien se relaciona con procesos novedosos para la preparacion de compuestos que tienen la formula I, II y III de acuerdo con la presente invencion.
Los compuestos novedosos de acuerdo con la presente invencion pueden ser preparados por oxidacion de atorvastatina solida en la forma de una sal (por ejemplo como sal de calcio, sodio, potasio, magnesio, o amonio) en una atmosfera con aire u oxlgeno a una temperatura elevada, por ejemplo de 40 a 90°C. La reaccion puede durar de 1 a varios dlas. La oxidacion puede llevarse a cabo en una solucion de la sal de atorvastatina en agua y/o un solvente organico y/o mezclas de disolventes, tales como por ejemplo acetonitrilo, metanol, etanol, propanol, diclorometano o cloruro de metileno; con la adicion de peroxido de hidrogeno o hacienda pasar aire u oxlgeno a traves de la solucion a la temperatura de aproximadamente 40 a 90°C. La sal de atorvastatina solida puede ser preparada por cualquier proceso conocido.
Los compuestos novedosos de acuerdo con la presente invencion tambien pueden ser preparados por fotooxidacion de atorvastatina en la forma de una sal (por ejemplo como sal de calcio, sodio, potasio, magnesio, amonio) exponiendo una solucion de la sal de atorvastatina a la luz del sol o luz solar artificial. La sal de atorvastatina puede ser preparada por cualquier proceso conocido.
Los compuestos novedosos de acuerdo con la presente invencion preparados mediante el proceso tal como se describio mas arriba pueden ser aislados por cromatografla en fase normal o en fase reversa preparativa.
En cromatografla en fase normal preparativa pueden utilizarse fases de silica gel o enlazadas con base en silica por ejemplo fases estacionarias enlazadas a aminopropilo, cianopropilo, diol o nitrofenilo. La fase movil comprende una mezcla de un alcohol modificador polar, por ejemplo metanol, etanol, propanol o acetonitrilo, y de un solvente no polar como por ejemplo hexano, diclorometano, metilciclohexano, o una combination de mas de dos solventes listados mas arriba.
En la cromatografla en fase reversa preparativa puede utilizarse octadecilsilano u octilsilano enlazado a silica gel. La fase movil comprende una mezcla de agua con un regulador organico o inorganico en el rango de concentration de 5 mm a 100 mm y el rango de pH de 2 a 8, junto con uno o mas modificadores organicos seleccionados de alcoholes, tales como por ejemplo metanol, etanol y propanol, o acetonitrilo.
Pueden utilizarse una o mas etapas cromatograficas durante el aislamiento de los compuestos novedosos de acuerdo con la presente invencion. Los solventes utilizados en las etapas cromatograficas pueden ser eliminados por evaporation y/o liofilizacion.
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Los compuestos novedosos de acuerdo con la presente invencion preparados y aislados por los metodos tal como se describen mas arriba fueron caracterizados estructuralmente por espectrometrla de masas y espectroscopia por resonancia magnetica nuclear con el fin de determinar la estructura qulmica de dichos compuestos novedosos. Los metodos de caracterizacion y sus resultados se presentan en el ejemplo descrito mas abajo.
Durante el trabajo de desarrollo sobre la preparacion de una composicion estable de atorvastatina calcio se encontro que atorvastatina calcio se degrada cuando entra en contacto con aire o mas precisamente con oxlgeno. Sorprendentemente, el uso de diferentes antioxidantes tales como por ejemplo hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido fumarico, galato de propilo, sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ascorbato de sodio, no evito o disminuyo la formacion de los productos de degradacion oxidativa. Sorprendentemente, se ha encontrado que al disminuir el contenido de oxlgeno en la atmosfera circundante de la atorvastatina calcio o una composicion farmaceutica que conviene atorvastatina calcio, la formacion de los productos de degradacion oxidativa en la atorvastatina calcio puede reducirse significativamente. La reduccion observada en los productos de degradacion oxidativa fue linealmente proporcional a la disminucion del contenido de oxlgeno en la atmosfera circundante. Esta disminucion del contenido de oxlgeno puede ejecutarse por sustitucion del oxlgeno con un gas inerte, por ejemplo nitrogeno o argon, o hacienda disminuir la presion atmosferica que circunda a la atorvastatina calcio.
Ademas de llevar a cabo el proceso de la preparacion de atorvastatina calcio en una atmosfera inerte y almacenarla en una atmosfera inerte es muy importante monitorizar la cantidad de productos de degradacion oxidativa presente en atorvastatina calcio, sustancia y en la composicion farmaceutica que la comprende. Para determinar la cantidad de compuestos indeseables es necesario proveer estandares de estos compuestos (esto quiere decir los compuestos con estructura qulmica y ensayo conocidos) para tener la capacidad de llevar a cabo el analisis cuantitativo exacto. Esto es de importancia especlfica en casos donde el factor de respuesta por ejemplo analisis por HPLC de la impureza y/o producto de degradacion es diferente en comparacion con el factor de respuesta de la sustancia activa. El analisis por HPLC se usa normalmente para la determinacion de impurezas en sustancias farmaceuticamente activas y composiciones farmaceuticas.
Sorprendentemente, se ha encontrado que algunos de los compuestos presentes en la sustancia de atorvastatina calcio exhiben diferente factor de respuesta en comparacion con la atorvastatina calcio misma cuando se lleva a cabo un analisis por HPLC a 250 nm. A saber, el compuesto novedoso de acuerdo con la presente invencion con la formula I exhibe un factor de respuesta de 0.41, el compuesto novedoso de acuerdo con la presente invencion con formula II exhibe un factor de respuesta de 0.72, el compuesto novedoso de acuerdo con la presente invencion con la formula III exhibe un factor de respuesta de 0.48 y el compuesto con formula IV exhibe un factor de respuesta de 1.20 en comparacion con la atorvastatina calcio misma.
El contenido de impurezas en una sustancia activa y/o composicion farmaceutica es un factor importante para la seguridad del farmaco, por lo cual el contenido de impurezas deberla ser minimizado. Esto es especialmente crucial para los productos de degradacion porque su contenido en el farmaco se eleva durante la vida util del farmaco.
La Tabla 1 mas abajo muestra la cantidad de cada producto de degradacion oxidativa presente en atorvastatina calcio expuesta a diversas condiciones atmosfericas bajo las cuales se llevo a cabo el proceso de preparacion.
Cuando la atorvastatina calcio es preparada o almacenada en una atmosfera de aire a temperatura ambiente se forman productos de degradacion oxidativa. Esto puede evitarse cuando la atorvastatina calcio es almacenada en una atmosfera de nitrogeno.
Tabla 1: El contenido de productos de degradacion oxidativa en atorvastatina calcio cuando la atorvastatina calcio es preparada en aire y en una atmosfera de nitrogeno. El analisis fue llevado a cabo utilizando el factor de respuesta 1.00 para todas las sustancias
Atmosfera de produccion
Contenido de ATV- cicloIP en % Contenido de ATV- epoxi furano en % Contenido de ATV- cicloFP en % Contenido de ATV- epoxi dion en %
Aire
0.088 0.066 0.093 0.069
Nitrogeno
0.013 0.011 0.018 0.016
Tabla 2: El contenido de productos de degradacion oxidativa en atorvastatina calcio preparada en aire o en una atmosfera de nitrogeno. El analisis fue llevado a cabo utilizando los factores de respuesta 0.41 para ATV-ciclolP, 0.72 para furano ATV-epoxi, 0.48 para ATV-cicloFP y 1.20 para ATV- dion epoxi.
Atmosfera de produccion
Contenido de ATV- cictolP en % Contenido de ATV- epoxi furano en % Contenido de ATV- cicloFP en % Contenido de ATV- epoxi dion en %
aire
0.215 0.093 0.193 0.058
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Atmosfera de production
Contenido de ATV- cictolP en % Contenido de ATV- epoxi furano en % Contenido de ATV- cicloFP en % Contenido de ATV- epoxi dion en %
Nitrogeno
0.032 0.016 0.038 0.013
La comparacion entre la tabla 1 que considera el factor de respuesta para productos de degradacion oxidativa como 1.00 y la tabla de 2 que considera los factores de respuesta determinados muestran la diferencia esencial en los valores contenidos. Cuando no se utilizan estandares de las impurezas y se aplica el factor de respuesta 1.40, los valores determinados de productos de degradacion oxidativa en atorvastatina calcio preparada en aire o en una atmosfera de nitrogeno estan por debajo de los valores determinados utilizando el factor de respuesta exacto. Tambien el contenido de los productos de degradacion oxidativa determinado usando el factor de respuesta 1.00 puede estar por debajo del umbral de 0.10% por encima del cual las impurezas deberlan ser identificadas de acuerdo con las regulaciones farmaceuticas generalmente aceptadas. Ademas, debido al hecho de que al tener un factor de respuesta mayor de 1.00, el contenido de ATV-epoxi dion tal como se determina utilizando el factor de respuesta 1.00 esta por encima del valor determinado utilizando el factor de respuesta exacto.
Todos los analisis adicionales fueron llevados a cabo utilizando los factores de respuesta 0.41 para ATV-ciclolP, 0.72 para ATV-epoxi furano, 0.48 para ATV-cicloFP y 1,20 para ATV-epoxi dion.
Tabla 3: El contenido de productos de degradacion oxidativa en atorvastatina calcio almacenada en aire o en una atmosfera de nitrogeno durante 24 meses a temperatura ambiente (por ejemplo 25°C)
Atmosfera de almacenamiento
Contenido de ATV- ciclolP en % Contenido de ATV- epoxi furano en % Contenido de ATV- cicloFP en % Contenido de ATV epoxi dion en %
aire
0.856 0.636 0.905 0.741
nitrogeno
0.094 0.052 0.088 0.063
Tabla 4: El contenido de productos de degradacion oxidativa en atorvastatina calcio formulada en una formulacion farmaceutica en la forma de tabletas almacenadas en aire o en una atmosfera de nitrogeno en bllsteres Al/Al durante 24 meses a temperatura ambiente (por ejemplo 25°C).
Atmosfera de almacenamiento
Contenido de ATV- cicloiP en % Contenido de ATV- epoxi furano en % Contenido de ATV- cicloFP en % Contenido de ATV- epoxi dion en %
aire
1.75 0.61 1.23 0.65
nitrogeno
0.18 0.08 0.17 0.09
Los resultados mostrados en las tablas 3 y 4 muestran que cuando la atorvastatina calcio o una formulacion farmaceutica que contiene atorvastatina calcio en la forma de tabletas es almacenada en una atmosfera de aire a temperatura ambiente durante 24 meses los productos de degradacion oxidativa se incrementan dramaticamente. Esto puede evitarse cuando la atorvastatina calcio es almacenada en una atmosfera de nitrogeno.
La presente invention es ilustrada mediante los siguientes ejemplos:
EJEMPLO 1
Preparation y aislamiento de los compuestos ATV-ciciolP, ATV-epoxi furano, ATV-cicloFP y AN epoxi dion
Se almacenaron 5 gramos de atorvastatina calcio en 200 ml de un contenedor hermetico al aire en atmosfera de oxlgeno durante 30 dlas a 80°C. La muestra as! preparada fue disuelta en acetonitrilo/agua al 50% (vol/vol) y se sometio a cromatografla preparativa.
Cromatografla preparativa: El aislamiento de los productos de degradacion oxidativa se llevo a cabo mediante cromatografla en fase reversa. Fueron necesarias dos separaciones cromatograficas con diferentes fases moviles para obtener los compuestos puros.
La primera separation fue llevada a cabo por cromatografla de HPLC preparativa equipada con una columna preparativa Luna C18 (2) de 10 pm (200 mm x 50 mm) y un detector UV fijado a 250 nm. Los dos solventes de fase movil, A y B, fueron acetato de amonio 10 mm pH 4.5 y acetonitrilo 95%/tetrahidrofurano 5% (vol/vol), respectivamente. La rata de flujo fue de 140 ml/minuto. Se utilizo el siguiente perfil de gradiente:
Tiempo (minutos:segundos)
% B
0
5
0:22
5
0:25
30
14
75
14:10
90
15
90
15:10
5
Se recolectaron cuatro fracciones; el pH de las fracciones uno y dos fue ajustado a 8-9 con hidroxido de potasio 1 M, el pH de la fraccion tres y cuatro fue ajustado a 2-3 con acido clorhldrico 1 M. Las fracciones fueron evaporadas bajo presion reducida. La temperatura del bano de agua se mantuvo a bajo 30°C y el condensador fue enfriado con agua 5 a 0°C. Todas las cuatro fracciones fueron purificadas adicionalmente para obtener sustancias puras.
Purification de la fraccion uno: Las condiciones para la purification de la fraccion uno fueron las mismas que las de la primera separation, excepto que la fase movil A fue hidrogeno carbonato de amonio 10 mM. Se utilizo el siguiente perfil de gradiente:
Tiempo (minutos:segundos)
% B
0
10
0:17
10
0:22
36
7
36
7:10
90
8
90
8:10
10
10 Se recolecto una fraccion; el pH fue ajustado a 8-9 con hidroxido de potasio 1M. La fraccion fue evaporada bajo presion reducida de la misma manera que en la primera separacion cromatografica.
Se aislaron 170 mg del compuesto puro ATV-ciclolP (acido 4-[6-(4-Fluoro-fenil)-6-hidroxi-1b-isopropil-6a-fenil-1a- fenilcarbamoillhexahidro-1,2-dioxa-l5a-aza-ciclopropa[a]inden-3-il]-3-(R)-hidroxi-butlrico) a partir de la fraccion concentrada por liofilizacion. La pureza cromatografica fue de 97.2%.
15 Purificacion de la fraccion dos:
Las condiciones cromatograficas para la purificacion de la fraccion dos fueron las mismas de la primera separacion con la exception de que el solvente de fase movil A fue 70% de regulador de fosfato 10 mM pH 7.0 f acetonitrilo 25%/tetrahidrofurano 5% (vol/vol/vol) y se utilizo el siguiente perfil de gradiente:
Tiempo (minutos:segundos)
% B
0
0
1:55
0
2
15
11:30
15
14:20
35
5
10
15
20
25
Tiempo (minutos:segundos)
% B
14:45
85
17:30
85
Se recolecto una fraccion y se evaporo bajo presion reducida. La fraccion concentrada fue cargada sobre una columna de fase reversa, se lavaron las sales reguladoras con agua y se eluyo el compuesto ATV-cicloFP desde la columna con acetonitrilo 80%, agua 20% (vol/vol).
Se aislaron 185 mg del compuesto puro ATV-cicloFP (acido 4-[1b-(4-Fluoro-fenil)-6-hidroxi-6-isopropil-1a-fenil-6a- fenilcarbamoilhexahidro-1,2-dioxa-5a-aza-ciclopropa[a]inden-3-il]-3-(R)-hidroxi-butlrico) a partir de la fraccion concentrada por liofilizacion. La pureza cromatografica fue de 97.5%.
Purification de la fraccion tres:
Las condiciones cromatograficas para la purificacion de la fraccion tres fueron las mismas de la primera separation, excepto que el solvente de fase movil A fue acido clorhldrico 5 mM y se utilizo el siguiente perfil de gradiente:
Tiempo (minutos:segundos)
% B
0
20
0:17
20
0:22
72
7
72
7:10
20
Se recolecto una fraccion y se evaporo bajo presion reducida de la misma manera que las fracciones de la primera separacion.
Se aislaron 205 mg de compuesto puro ATV-epoxi furano (acido 4-(4-Fluoro-fenil)-2,4-dihidroxi-2-isopropil-5-fenil- 3,6-dioxa-biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxllico fenilamida) a partir de la fraccion concentrada por liofilizacion. La pureza cromatografica fue 93.6%.
Purificacion de la fraccion cuatro:
Las condiciones cromatograficas para la purificacion de la fraccion cuatro fueron las mismas de la purificacion de la fraccion tres, excepto que se utilizo el siguiente perfil de gradiente:
Tiempo (minutos:segundos)
% B
0
20
0:17
20
0:22
75
7
75
7:10
20
Se recolecto una fraccion y se evaporo bajo presion reducida de la misma manera que las fracciones de la primera separacion.
Se aislaron 50 mg del compuesto puro ATV-epoxi dion (acido 3-(4-Fluoro-benzoil)-2-isobutiril-3-fenil-oxirano-2- carboxllico fenilamida) a partir de la fraccion concentrada por liofilizacion. La pureza cromatografica fue del 96.2%.
Elucidation estructural de los compuestos ATV-CiclolP:
5
10
15
20
25
Espectrometrla de masas:
Condiciones:
Se obtuvieron espectros de masas de alta resolution utilizando un espectrometro de masas con cuadrupolo de tiempo de vuelo Micromass Q TOF Ultima Global. Se utilizo ionization por electroaspersion. La temperatura de la fuente fue fijada en 100°C, la temperatura de desolvatacion a 200°C, el gas de cono a 0L/h y el gas de desolvatacion a 200L/h. Se empleo geometrla W del analizador TOF. El instrumento fue calibrado utilizando aglomerados en formato Na. La muestra fue disuelta en solution al 50% de acetato de amonio 5 mM/acetonitrilo (vol/vol) e infundida al espectrometro de masas con flujo constante de 10 pl/minuto. La concentration de la solucion de la muestra fue de 0.05 mg/ml.
Se utilizo atorvastatina calcio como estandar interno para las mediciones a alta resolucion. Se agrego una concentracion de 0.01 mg/ml del estandar interno a una solucion de muestra.
Se observo un ion molecular protonado con m/z de 591.2507. La composition elemental calculada fue C33H36N2O7F. La desviacion entre la masa calculada y la medida fue de 0.5 mDa. En comparacion con la atorvastatina calcio el compuesto ATV-ciclolP muestra dos atomos de oxlgeno adicionales en su estructura qulmica.
Espectroscopia de resonancia magnetica nuclear:
Condiciones:
Se llevaron a cabo mediciones en 1H y 13C en un instrumento Varian INOVA o UNITY 300 a 300 MHz. El instrumento INOVA estaba equipado con una sonda gradiente de campo pulsado de detection inversa de 5 mm. Los espectros de 1H y 13C fueron obtenidos mediante las mediciones a temperatura ambiente.
Las muestras fueron disueltas en metanol, cloroformo o mezcla de metanol y cloroformo 2: 1.
Los desplazamientos qulmicos en ppm fueron asignados con referencia a la senal residual del solvente.
Solvente: CD3OD (mediciones 1H y 13C).
Estructura:
imagen6
Espectro de 1H RMN
6.90-7.40 ppm
Protones aromaticos 14H, m
4.88 ppm
CD3OD s
4.39 ppm
5,3 2H, m
3.31 ppm
CD3OD m
3.25 ppm
7a 1H, m
3.17 ppm
(CH3) 2CH 1H, m
Espectro 13C RMN:
2.87 ppm
7b 1H, m
2.54 ppm
2 2H, d
1.80-2.10 ppm
6a, 4 3H, m
1.40 ppm
6b 1H, m
1.33 y 1.32 ppm
(CH3) 2CH 6H, 2x d
180.5 ppm
1
165.5 ppm
co-NH
164.4 ppm
C-F d
140.0.115.0 ppm
carbonos aromaticos
97.2 ppm
2'
94.9 ppm
5'
74.4 ppm
4'
70.6 ppm
3'
70.4 ppm
5
69.3 ppm
3
49.1 ppm
CD3OD m
46.4 ppm
2
45.0 ppm
4
37.4 ppm
7
30.5 ppm
6
29.5 ppm
(CH3) 2CH
19.5 y 18.3 ppm
(CH3) 2CH
Elucidacion estructural del compuesto ATV-epoxi furano:
5 Espectrometria de masas:
Condiciones:
Los espectros de masas a alta resolucion fueron obtenidos en las mismas condiciones que para el compuesto ATV- CiclolP.
Se observan aductos de ion molecular con sodio a 472.1536 m/z y potasio a 486.1270 en el espectro de masas. La 10 composicion elemental calculada en primer caso fue C26H24NO5FNa (la desviacion entre la masa calculada y la medida fue de 0.0 MDA) y en el segundo caso C26H24NO5FK (la desviacion entre la masa calculada y la medida fue de 0.5 mDa).
No se observo ion molecular protonado debido a la eliminacion rapida de agua a partir de la molecula (M + H-H2O)+ = 432.1606 m/z. La composicion elemental propuesta fue C26H23NO4F. La desviacion entre la masa calculada y la 15 medida fue de 0.5 MDA. Ese ion fragmento tambien hace aductos con sodio y potasio.
Se observa un aducto de dos moleculas del compuesto ATV-epoxi furano y sodio a 921.3131 m/z. La composicion elemental propuesta fue C52H48N2O10F2Na. La desviacion entre la masa calculada y la medida fue de 4.4 mDa.
Espectroscopia de resonancia magnetica nuclear:
Condiciones:
20 Las mediciones a 1H y 13C fueron obtenidas de la misma manera que para los compuestos ATV-ciclolP.
Solvente: CDCl3 (mediciones 1H) mezcla de CD3OD: CDCl3 = 2.1 (mediciones 13C)
Estructura:
imagen7
Espectro de 1H RMN
7.57 ppm
-NH 1H, br
6.90-7.50 ppm
protones aromaticos 14H, m
6.05 ppm
-OH 1H, br
4.31 ppm
-OH 1H, s
2.38 ppm
(CH3) 2CH 1H, m
1.22 y 1.21 ppm
(CH3) 2CH 6H, 2x d
5 Espectro 13C RMN:
215.9 ppm
imp.
165.0 ppm
CO-NH
164.0 ppm
C-F d
140.0-115.0 ppm
carbonos aromaticos
107.1 ppm
2
104.1 ppm
5
77.0 ppm
CDCl3 t
75.9 ppm
4
70.4 ppm
3
49.1 ppm
CD3OD m
35.6 ppm
(CH3) 2CH
17.9 y 17.0 ppm
(CH3) 2CH
Elucidacion estructural del compuesto ATV-cicloFP:
Espectrometrla de masas:
Condiciones:
10 Los espectros de masas a alta resolucion fueron obtenidos de la misma manera que para el compuesto ATV-ciclolP.
Se observo un ion molecular protonado a 591.2507 m/z. El ion molecular es mucho menos intenso en comparacion con el ATV-ciclolP. El ion mas intenso en el espectro de MS es 573.2406 m/z y se forma con la eliminacion de una molecula de agua.
La composition elemental calculada para 591.2507 m/z fue de C33H36N2O7F. La desviacion entre la masa calculada y la medida fue de 1.4 MDA. En comparacion con la atorvastatina el compuesto tiene dos atomos de oxlgeno adicionales en la estructura.
Espectroscopla de resonancia magnetica nuclear:
5 Condiciones:
Las mediciones de 1H y 13C fueron obtenidas de la misma manera que para el compuesto ATV-ciclolP.
Solvente: CD3OD (mediciones 1H y 13C)
Estructura:
10
imagen8
Espectro de 1H RMN
Espectro de 13C RMN
6.90 - 7.40 ppm
protones aromaticos 14H, m
4.88 ppm
CO3OD s
4.13 ppm
5 1H, m
3.74 ppm
3 1H, m
3.36 ppm
7a 1H, m
3.31 ppm
CD3OD m
2.97 ppm
7b 1H, m
2.50 ppm
(CH3) 2CH 1H, m
2.37 y 2.27 ppm
2 2H, 2xm
2.07 ppm
6a 1H, m
1.85 y 1.64 ppm
4 2H, 2xm
1.26 y 1.28 ppm
(CH3) 2CH 6H, 2xd
1.25 ppm
6b 1H, m
180.2 ppm
1
167.1 ppm
CO-NH
164.2 ppm
C-F d
140.0 - 115.0 ppm
carbonos aromaticos
96.9 ppm
2’
95.1 ppm
5’
5
10
15
20
25
74.5 ppm
4'
70.4 ppm
5
70.0 ppm
3'
67.5 ppm
3
49.1 ppm
CD3OD m
45.2 ppm
2
44.7 ppm
4
38.3 ppm
7
36.6 ppm
(CHa) 2CH
31.0 ppm
6
19.7 y 19.0 ppm
(CH3) 2CH
Elucidacion estructural del compuesto ATV-epoxi dion;
Espectrometrla de masas:
Condiciones:
Los espectros de masas a alta resolution fueron obtenidos de la misma manera que para el compuesto ATV-ciclolP.
Se observo un ion molecular protonado a 432.1612 m/z. La composition elemental calculada fue C26H23NO4F. La desviacion entre la masa calculada y la medida fue de 0.1 MDA.
En la tabla 5 se presenta el espectro MS/MS del ion molecular protonado.
Tabla 5: espectros MS/MS del ion molecular protonado 432 m/z -cinco picos mas intensos
Masa
RA % Masa calculada Error mDa Error mDa Formula
226.0664
10.97 226.0668 -0.4 -1.8 C14H9NOF
241.0659
11.86 241.0665 -0.6 -2.4 C15H10O2F
269.0603
10.67 269.0614 -1.1 -2.4 C15H10O3F
304.1138
100.00 304.1126 -0.9 -2.9 C15H10O3F
344.1082
25.07 344.1087 -0.5 -1.4 C22H15NO2F
432.1611
16.08 432.1611 0 0 C26H23NO4F
Espectroscopia de resonancia magnetica nuclear:
Condiciones:
Las mediciones a 1H y 13C fueron obtenidas de la misma manera que para el compuesto ATV-ciclolP. Solvente: mezcla de CD3OD: CDCl3 = 2: 1 (mediciones a 1H y 13C)
Estructura:
5
10
Espectro de 1H RMN
Espectro de 13C RMN:
imagen9
8.20-6.80 ppm
protones aromaticos 14H, m
4.79 ppm
CD3OD S
3.31 ppm
CD3OD m
3.20 ppm
(CH3) 2CH 1H, m
1.20 y 1.02 ppm
(CH3) 2CH 6H, 2x d
206.0 ppm
(CH3)?CH-CO-
191.4 ppm
fenil-CO-
167.3 ppm
F-C d
162.8 ppm
CO-NH
140.0-115,0 ppm
carbonos aromaticos
77.0 ppm
CDCl3 t
74.6 y 72.0 ppm
atomos de carbono epoxi
49.0 ppm
CD3OD m
38.3 ppm
(CH3)2CH
18.5 y 17.7 ppm
CH
Ejemplo 2
Preparation y aislamiento de un compuesto ATV-cicloIP;
Se prepararon 2 litros de solution de atorvastatina en acetonitrilo al 80% y agua al 20% (vol/vol) que conteman 1 mg de atorvastatina por ml. La solucion fue puesta en una placa de cristalizacion poco profunda y fue expuesta a radiation solar durante cinco horas. Inmediatamente despues de esto, la solucion fue alcalinizada con solucion 1M de hidroxido de potasio a pH 8 hasta 9 y evaporada bajo presion reducida hasta la primera aparicion de turbidez. La temperatura del bano de agua fue mantenida por debajo de 30°C, y el condensador fue enfriado con agua a 0°C.
La solucion fue clarificada entonces con la adicion de una cantidad minima de acetonitrilo.
La cromatografia preparativa y la elucidation de estructura fueron llevadas a cabo de la misma manera que en el ejemplo 1.
Se aislaron 210 mg del compuesto puro ATV-cicloIP a partir de la fraction concentrada por liofilizacion. La pureza cromatografica fue de 96.6%.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Preparacion y aislamiento de los compuestos ATV-epoxi furano y ATV-epoxi dion:
Se preparo 1 litro de solucion de atorvastatina en acetonitrilo a 80% / agua 20% (vol/vol) que contenla 1 mg de atorvastatina por ml. La solucion fue puesta en una placa de cristalizacion poco profunda y expuesta a radiacion solar durante cinco horas. inmediatamente despues la solucion fue acidificada con acido fosforico 0.5M hasta pH 3.0. La mezcla fue dejada a temperatura ambiente durante dos horas y evaporada bajo presion reducida hasta cerca de un tercio del volumen de mezcla original.
La cromatografla preparativa y las elucidaciones de estructura fueron llevadas a cabo de la misma manera que en el ejemplo 1.
Se aislaron 120 mg del compuesto ATV-epoxi furano a partir de la fraccion concentrada por liofilizacion. La pureza cromatografica fue de 92.6%.
Se aislaron 21 mg del compuesto ATV-epoxi dion a partir de la fraccion concentrada por liofilizacion. La pureza cromatografica fue de 95.1%.
Ejemplo 4
Preparacion y aislamiento del compuesto TV-cicloFP:
Se prepararon 800 ml de solucion de atorvastatina, que contenlan 10 mg de atorvastatina por ml. Se agregaron 4 ml de hidroxido de sodio 12M y 40 ml de peroxido de hidrogeno al 30%. La solucion fue agitada a 55°C durante cinco horas. La mezcla de reaccion se dejo enfriar y se decanto. El sobrenadante fue evaporado bajo presion hasta cerca de 50 ml. El agua restante fue descartada y el residuo solido fue lavado con agua fresca. El residuo solido fue disuelto entonces en acetonitrilo.
La cromatografla preparativa y la elucidacion de estructura fueron llevadas a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Se aislaron 230 mg del compuesto puro ATV-ciclolP a partir de la fraccion concentrada por liofilizacion. La pureza cromatografica fue de 98.3%.
Ejemplo 5
Se preparo atorvastatina de calcio de cualquier manera descrita en la literatura. El unico requerimiento durante el proceso completo de la preparacion de atorvastatina calcio fue que se debla mantener la atmosfera inerte. El contenido de cada producto de degradacion oxidativa en los compuestos ATV-ciclolP, ATV-epoxi furano, ATV- cicloFP y ATV-epoxi dion utilizando un metodo de HPLC y detection a 250 nm en la atorvastatina calcio as! preparada estuvo por debajo de 0.04%.
Ejemplo 6
La atorvastatina calcio obtenida por el procedimiento descrito en el ejemplo 1 fue almacenada bajo atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente durante 2 anos. El contenido de cada producto de degradacion oxidativa de los compuestos ATV-ciclolP, ATV-epoxi furano, ATV-cicloFP y ATV-epoxi dion utilizando el metodo de HPLC y deteccion a 250 nm en la atorvastatina calcio as! preparada estuvo por debajo de 0.1%.
Ejemplo 7
La atorvastatina calcio obtenida por el procedimiento descrito en el ejemplo 1 fue almacenada bajo aire a temperatura ambiente durante 2 anos. El contenido de los productos de degradacion oxidativa de los compuestos ATV-ciclolP, ATV-epoxi furano, ATV-cicloFP y ATV-epoxi dion utilizando el metodo de HPLC y deteccion a 250 nm en la atorvastatina de calcio as! preparada fueron de 0.856%, 0.636%, 0.905% y 0.741%, respectivamente.
Ejemplo 8
Se prepararon tabletas utilizando la atorvastatina calcio obtenida por el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En las tabletas as! preparadas el contenido de los productos de degradacion oxidativa ATV-ciclolP, ATV-epoxi furano, ATV-cicloFP y ATV-epoxi dion, utilizando el metodo de HPLC y deteccion a 250 nm fueron de 0.11%, 0.07%, 0.07% y 0.08%, respectivamente.
Las tabletas fueron empacadas en blisters Alu/Alu en la atmosfera de nitrogeno. Los blisters fueron almacenados a temperatura ambiente durante dos anos. El contenido de productos de degradacion oxidativa de los compuestos
ATV-cicloIP, ATV-epoxi furano AT-V-cicloFP y ATV-epoxi dion usando el metodo de HPLC y deteccion a 250 nm fueron de 0.18%, 0.08%, 0.17% y 0.09%, respectivamente.
Ejemplo 9
Se empacaron tabletas como las descritas en el ejemplo 8 en blisters Alu/Alu en aire. En las tabletas as! preparadas 5 los contenidos de los productos de degradacion oxidativa en los compuestos ATV-cicloIP, ATV-epoxi furano, A-TV- cicloFP y ATV-epoxi dion, utilizando el metodo de HPLC y deteccion a 250 nm fueron de 0.13%, 0.09%, 0.08% y 0.08%, respectivamente.
Los bllsteres fueron almacenados a temperatura ambiente durante dos anos. El contenido del producto de degradacion oxidativa en los compuestos ATV-cicloIP ATV-epoxi furano, ATV-cioloFP y ATV-epoxi dion usando el 10 metodo de HPLC y deteccion a 250 nm en la atorvastatina calcio as! preparada fueron de 1.75%, 0.61%, 1.23% y 0.65%, respectivamente.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Acido 4-[6-(4-Fluoro-fenil)-6-hidroxi-1 b-isopropil-6a-fenil-1 a-fenilcarbamoil-hexahidro-1,2-dioxa-5a-aza-
    ciclopropa[a]inden-3-il]-3-(R)-hidroxi-butlrico.
  2. 2. Acido 4-(4-Fluoro-fenil)-2,4-dihidroxi-2-isopropil-5-fenil-3,6-dioxabiciclo[3.1.0]hexano-1-carboxllico fenilamida.
  3. 3. Acido 4-[1b-(4-Fluoro-fenil)-6-hidroxi-6-isopropil-1a-fenil-6a-fenilcarbamoil-hexahidro-1,2-dioxa-5a-aza-
    ciclopropa[a]inden-3-il]-3-(R)-hidroxi-butlrico.
  4. 4. Un proceso para la preparacion de un compuesto seleccionado del grupo consistente de acido 4-[6-(4-Fluoro- fenil)-6-hidroxi-1b-isopropil-6a-fenil-1a-fenilcarbamoil-hexahidro-1,2-dioxa-5a-aza-ciclopropa[a]inden-3-il]-3-(R)- hidroxi-butlrico, acido 4-(4-Fluoro-fenil)-2,4-dihidroxi-2-isopropil-5-fenil-3,6-dioxa-biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxllico fenilamida, y acido 4-[1b-(4-Fluoro-fenil)-6-hidroxi-6-isopropil-1a-fenil-6a-fenilcarbamoil-hexahidro- 1,2-dioxa-5a-aza- ciclopropa[a]inden-3-il]-3-(R)-hidroxi-butlrico, caracterizado porque una sal solida de atorvastatina es oxidada en una atmosfera de aire u oxlgeno a una temperatura elevada de 40 a 90°C.
  5. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 4 en donde la sal de atorvastatina solida es seleccionada del grupo consistente de atorvastatina calcio, sodio, potasio, magnesio y amonio.
  6. 6. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 4 y reivindicacion 5 en donde la oxidacion de la sal de atorvastatina se lleva a cabo en una solucion de una sal de atorvastatina en agua y/o un solvente organico y/o mezclas de solventes seleccionados del grupo consistente de acetonitrilo, metanol, etanol, propanol, diclorometano o cloruro de metileno, con la adicion de peroxido de hidrogeno o por paso de aire u oxlgeno a traves de la solucion a una temperatura de aproximadamente 40 a 90°C.
  7. 7. Un proceso para la preparacion de un compuesto seleccionado del grupo consistente de acido 4-[6-(4-Fluoro- fenil)-6-hidroxilb-isopropil-6a-fenil-1a-fenilcarbamoil-hexahidro-1,2-dioxa-5a-aza-ciclopropa[a]inden-3-il]-3-(R)-hidroxi- butlrico, acido 4-(4-Fluoro-fenil)-2,4-dihidroxi-2-isopropil-5-fenil-3,6-dioxa-biciclo[3.1.0]hexano-1-carboxllico fenilamida y acido 4-[1b-(4-Fluoro-fenil)-6-hidroxi-6-isopropil-1a-fenil-6a-fenilcarbamoil-hexahidro- 1,2-dioxa-5a-aza- ciclopropa[a]inden-3-il]-3-(R)-hidroxi-butlrico, caracterizado porque una solucion de una sal de atorvastatina es expuesta a la luz solar o luz solar artificial.
  8. 8. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 7 en donde la sal de atorvastatina es seleccionada del grupo consistente de atorvastatina calcio, sodio, potasio, magnesio y amonio.
  9. 9. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 4 a 8 en donde comprende adicionalmente una o mas etapas de aislamiento.
  10. 10. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 9 en donde la etapa de aislamiento es seleccionada del grupo consistente de cromatografla en fase normal y en fase reversa preparativa.
  11. 11. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 10 en donde en la cromatografla en fase normal preparativa se usan fases enlazadas a silica gel o basadas en silica seleccionadas del grupo consistente de aminopropilo, cianopropilo, diol y nitrofenilo.
  12. 12. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 11 en donde en la cromatografla en fase normal preparativa la fase movil comprende una mezcla de alcohol modificador polar seleccionado del grupo consistente de metanol, etanol, propanol y acetonitrilo y de un solvente no polar seleccionado del grupo consistente de hexano, diclorometano, metilciclohexano y cualquier combination de los mismos.
  13. 13. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 10 en donde la cromatografla en fase reversa preparativa se utiliza octadecilsilano u octilsilano enlazados sobre silica gel.
  14. 14. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 13 en donde en la cromatografla en fase reversa preparativa la fase movil comprende una mezcla de agua con un regulador organico o inorganico y de uno o mas modificadores organicos seleccionados del grupo consistente de alcoholes y acetonitrilo.
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