ES2587447T3 - Método de tratamiento de nefropatía inducida por medio de contraste - Google Patents

Método de tratamiento de nefropatía inducida por medio de contraste Download PDF

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ES2587447T3 ES11784638.6T ES11784638T ES2587447T3 ES 2587447 T3 ES2587447 T3 ES 2587447T3 ES 11784638 T ES11784638 T ES 11784638T ES 2587447 T3 ES2587447 T3 ES 2587447T3
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Abstract

Uso de un inhibidor de endopeptidasa neutra EC. 3.4. 24.11. en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, mejora o prevención de nefropatía inducida por medio de contraste en un sujeto con necesidad de tal tratamiento, en el que el inhibidor de endopeptidasa neutra es: a) un compuesto 5 de Fórmula II:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es alquilo C1-7; para cada aparición, R2 es independientemente alquilo C1-7, NO2, CN, halo, cicloalquilo C3-7, hidroxi, alcoxi C1-7, halo-alquilo C1-7, NRbRc, arilo C6-10, heteroarilo o heterociclilo; en la que Rb y Rc para cada aparición, son independientemente H o alquilo C1-7; R3 es A1C(O)X1 o A2-R4; R4 es arilo C6-10 o un heteroarilo, que puede ser monocíclico o bicíclico y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, NRbRc, nitro, alcoxi C1-7, halo, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, alquenilo C2-7, arilo C6-10, heteroarilo, -C(O)alquilo C1-7, -NHS(O)2-alquilo C1-7, -SO2alquilo C1-7 y bencilo; R5 es H, halo, hidroxi, alcoxi C1-7, halo, alquilo C1-7 o halo-alquilo C1-7; y X y X1 son independientemente OH, -O-alquilo C1-7, -NRbRc, -NHS(O)2-alquilo C1-7, -NHS(O)2-bencilo u -O-arilo C6-10; en la que alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo C1-6, y -C(O)N(alquilo C1-6)2; A1 es un enlace ; o A1 es un alquenileno C2-6 lineal o ramificado; o A1 es un alquileno C1-4 lineal en el que uno o más átomo o átomos de carbono está/están reemplazados con un heteroátomo seleccionado entre O, NRa; y A1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alquilo C1-7; en la que Ra para cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-7 o CH2C(O)OH; o A1 es un cicloalquilo C3-7, un heterociclilo, un fenilo o un heteroarilo en la que fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, halo-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, halo, NRbRc, OCH2CO2H, y OCH2C(O)NH2; o A1 es -alquileno C1-4-aril C6-10-, -alquileno C1-4-heteroaril- o -alquileno C1-4-heterociclil-, en la que A1 puede estar en cualquier dirección; y A2 es un enlace o un alquileno C1-7 lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-7, hidroxi, O-Acetato y cicloalquilo C3-7; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; en la que cada heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que comprende 5-10 átomos de anillo seleccionados entre átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos, y cada heterociclilo es un resto monocíclico saturado o parcialmente saturado pero no aromático que comprende 4-7 átomos de anillo seleccionados entre átomos de carbono y 1-5 heteroátomos, en la que cada heteroátomo de un heteroarilo o un heterociclilo se selecciona independientemente entre O, N y S; o b) un compuesto de Fórmula III:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es H, alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, halógeno, -SH, -S-alquilo C1-7 o NRbRc; R2 para cada aparición, es independientemente alquilo C1-7, halo, NO2, CN, alcanoilamino C1-7, cicloalquilo C3-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7, -NRbRc, arilo C6-10, heteroarilo o heterociclilo; en la que Rb y Rc para cada aparición son independientemente H o alquilo C1-7; R3 es A1-C(O)X1 o A2-R4; R4 es arilo C6-10 o un heteroarilo, que puede ser monocíclico o bicíclico, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, hidroxialquilo C1-7, nitro, -NRbRc, -C(O)alquilo C1-7, C(O)-O-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halo, alquilo C1-7, halO-alquilo C1-7, alquenilo C2-7, arilo C6-10, heteroarilo, -NHSO2-alquilo C1-7 y bencilo; o R4 es un heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo, hidroxi, hidroxialquilo C1-7, amino, C(O)-O-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halo, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, arilo C6-10, heteroarilo, -NHSO2-alquilo C1-7 y bencilo; R5 es H, halo, hidroxi, alcoxi C1-7, halo, alquilo C1-7 o halo-alquilo C1-7; y X y X1 son independientemente OH, -O-alquilo C1-7, -NRbRc, -NHS(O)2-alquilo C1-7, -NHS(O)2-bencilo u -O- arilo C6-10; en la que alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en arilo C6-10, heteroarilo, heterociclilo, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-6, y C(O)N(alquilo C1-6)2; B1 es -C(O)NH- o -NHC(O)-; A1 es un enlace o un alquileno C1-7 lineal o ramificado; que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-7, hidroxi y O-acetato; en la que dos alquilos geminales se pueden combinar opcionalmente para formar un cicloalquilo C3-7; o A1 es un alquenileno C1-7 lineal o ramificado; o A1 es un alquileno C1-4 lineal en el que uno o más átomo o átomos de carbono está/están reemplazados con un heteroátomo seleccionado entre O, NRa; y A1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alquilo C1-7; en la que Ra para cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-7, -C(O)-O-alquilo C1-7 o -CH2C(O)OH; o A1 es un fenilo o un heteroarilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-7, cicloalquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, halo, -NRbRc, -OCH2CO2H, y -OCH2C(O)NH2; o A1 es un cicloalquilo C1-7; A1 es -alquileno C1-4-aril C6-10-, -alquileno C1-4-heteroaril- o -alquileno C1-4-heterociclil-, en la que A1 puede estar en cualquier dirección; y A2 es un enlace o un alquileno C1-7 lineal o ramificado; que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-7, hidroxi, O-Acetato y cicloalquilo C en la que cada heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que comprende 5-10 átomos de anillo seleccionados entre átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos, y cada heterociclilo es un resto monocíclico saturado o parcialmente saturado pero no aromático que comprende 4-7 átomos de anillo seleccionados entre átomos de carbono y 1-5 heteroátomos, en la que cada heteroátomo de un heteroarilo o un heterociclilo se selecciona independientemente entre O, N y S; o c) un compuesto de Fórmula IVC:3-7;**Fórmula** n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; en la que: X1 representa OH u O-alquilo C1-6; R1 es H, alquilo C1-6 o aril C6-10-alquilo C1-6; para cada aparición, R2 es independientemente alcoxi C1-6, hidroxi, halo, alquilo C1-6, ciano o trifluorometilo; R2a es halo; Rd y Re son independientemente H o alquilo C1-6; A2 es un enlace o una cadena de alquileno C1-3; R4 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilo C6-10 o cicloalquilo C3-7, en la que cada heteroarilo, arilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halo, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, CO2H y CO2alquilo C1-6; R5 para cada aparición es independientemente halo, hidroxi, alcoxi C1-7, halo, alquilo C1-7 o halo-alquilo C1-7; o Rd, A2-R4, junto con el nitrógeno al que Rd y A2-R4 están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, CO2H y CO2alquilo C1-6; y p es 0, 1, 2, 3 o 4; y s es 0 o un número entero de 1 a 4; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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hidroxi, CO2H y CO2alquilo C1-6; y p es 0, 1,2, 3o 4;y s es 0 o un número entero de 1 a 4;
En otra realización, la invención se refiere un método de la invención que usa los compuestos de acuerdo con las 5 Fórmulas IV-C y IV-D, o cualquiera de cualquier otra clase y subclase descrita anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que Re es H.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas IV-C y IV-D, o cualquiera de cualquier otra clase y subclase descrita anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento, la mejora y/o la prevención de nefropatía inducida
10 por medio de contraste, en un sujeto con necesidad de tal tratamiento, en las que Re es H.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas IV-C y IV-D o cualquiera de cualquier otra clase y subclase descrita anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento, la mejora y/o la prevención de nefropatía inducida por medio de contraste, en un sujeto con necesidad de tal tratamiento, en las que s es 0.
15 Las siguientes realizaciones se pueden usar independientemente, colectivamente o en cualquier combinación o subcombinación:
En una realización, la invención incluye el uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas II, II-N a II-Q, III, III-P a III-R, IV-C y IV-D, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que A2 es (CH2)p y p es 0, 1, 2 o 3, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento, la mejora y/o la prevención de nefropatía inducida
20 por medio de contraste, en un sujeto con necesidad de tal tratamiento.
En un aspecto de esta realización, p es 0, y por lo tanto A2 es un enlace. En otro aspecto de esta realización, A2 es CH2
o CH2-CH2.
En otro aspecto de esta realización, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas II, II-N a II-Q, III, III-P a III-R, IV-C y IV-D, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
25 fabricación de un medicamento, para el tratamiento, la mejora y/o la prevención de nefropatía inducida por medio de contraste, en un sujeto con necesidad de tal tratamiento, en las que R4 es un arilo C6-10 opcionalmente sustituido; en las que los sustituyentes son como se han definido anteriormente en la Fórmula II, III o IV-C.
Algunos ejemplos representativos de arilo son benzoimidazolona, benzoisotiazolona o fenilo. En un aspecto adicional de esta realización, R4 es fenilo. Los sustituyentes en el anillo de fenilo incluyen por ejemplo, halo (por ejemplo F, Cl),
30 hidroxi, halo-alquilo C1-7 (por ejemplo CF3), alcoxi C1-7 o alquilo C1-7.
En otro aspecto más de esta realización, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas II, II-N a II-Q, III, III-P a III-R, IV-C y IV-D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento, la mejora y/o la prevención de nefropatía inducida por medio de contraste, en un sujeto con necesidad de tal tratamiento, en las que R4 es un heteroarilo bicíclico opcionalmente
35 sustituido; en las que los sustituyentes son como se han definido anteriormente en la Fórmula II, III o IV-C.
En otro aspecto más de esta realización, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas II, II-N a II-Q, III, III-P a III-R, IV-C y IV-D, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento, la mejora y/o la prevención de nefropatía inducida por medio de contraste, en un sujeto con necesidad de tal tratamiento, en las que R4 es un heteroarilo de 5 o 6
40 miembros opcionalmente sustituido; en las que los sustituyentes son como se han definido anteriormente en la Fórmula II, III o IV-C.
En un aspecto de esta realización, R4 es un heteroarilo de anillo de 6 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, oxo-piranilo (por ejemplo piranona, piran-4-ona opcionalmente sustituida, piran-2-ona tal como 3-hidroxi-piran-4-ona, 3-hidroxi-piran-2-ona), y oxo-piridinilo (por ejemplo piridinona, piridin-4-ona 45 opcionalmente sustituido o piridin-2-ona tal como por ejemplo 3-hidroxi-1-metil-piridin-4-ona o 1-bencil-piridin-2-ona); o pirimidinona (es decir, oxo-pirimidinilo). En otro aspecto de esta realización R4 es un heteroarilo de anillo de 5 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en oxazol, pirrol, pirazol, isooxazol, triazol, tetrazol, oxadiazol (por ejemplo 1-oxa-3,4-diazol, 1-oxa-2,4-diazol), oxadiazolona (por ejemplo oxadiazol-2-ona), tiazol, isotiazol, tiofeno, imidazol y tiadiazol. En un aspecto particular de esta realización, R4 es tetrazol. Otros ejemplos representativos de R4
50 son oxazolona, tiazolona, oxadiazolona triazolona, oxazolona, imidazolona, pirazolona. En una realización adicional, los sustituyentes opcionales en arilo C6-10 y heteroarilo se seleccionan entre hidroxi, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halo, halo-alquilo C1-7 o bencilo.
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En un aspecto de esta realización, la invención se refiere al uso de un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas II, II-A a II-G, III y III-D a III-K, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, 5 para el tratamiento, la mejora y/o la prevención de nefropatía inducida por medio de contraste, en un sujeto con necesidad de tal tratamiento, en las que A1 es fenilo, piridina o pirimidina.
Una realización adicional incluye el uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas II, II-A a II-G, II-L, II-M, III, III-D a III-K, III-N y III-O o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento, la mejora y/o la prevención de nefropatía inducida por medio de contraste, en un
10 sujeto con necesidad de tal tratamiento, en las que A1 es uno de los siguientes:
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En una realización adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
15 Fórmulas II, II-A a II-G, III y III-D a III-K, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento, la mejora y/o la prevención de nefropatía inducida por medio de contraste, en un sujeto con necesidad de tal tratamiento, en las que A1 es -alquileno C1-4-aril C6-10-, -alquileno C1-4-heteroaril-o -alquileno C1-4-heterociclil-, -aril C6-10-alquileno C1-4-, -heteroaril-alquileno C1-4 o -heterociclil-alquileno C1-4-. En un aspecto de esta realización, A1 es -alquileno C1-4-aril C6-10-, -alquileno C1-4-heteroaril-o -alquileno C1-4-heterociclil-, en
20 las que la parte alquileno está unida al grupo C(O)NH y los restos arilo, heteroarilo o heterociclilo están unidos a C(O)X1. En otro aspecto de esta realización, A1 es -CH2-fenil-o -fenil-CH2-. En otro aspecto de esta realización, A1 es -CH2-heteroarilo o -heteroaril-CH2-. En una realización adicional, A1 es -CH2-heterociclilo o -heterociclil-CH2-. Algunos ejemplos representativos de A1 son los siguientes:
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Ejemplo n.º
CI50 de NEP Humana (nM)
Ejemplo 9-6
0,5
Ejemplo 9-5
0,07
Ejemplo 9-7
0,4
Ejemplo 10-1
0,2
Ejemplo 11-1
0,8
Ejemplo 12-1
1,2
Ejemplo 14-1
283
Ejemplo de Referencia 15-1
267
Ejemplo 16-3
250
Ejemplo 16-5
1
Ejemplo 16-8
7,3
Ejemplo 17
350
Ejemplo 18-1
450
Ejemplo 19
93
Ejemplo 20
142
Ejemplo 23
14
Ejemplo 29
0,04
Ejemplo 29-1
0,03
Ejemplo 29-2
0,3
Ejemplo 32-1
0,09
Ejemplo 32-2
0,3
Ejemplo 32-3
11
Ejemplo 32-4
2,4
Ejemplo 32-5
91
Ejemplo 32-6
0,2
Ejemplo 32-7
0,2
Ejemplo de Referencia 36
0,3
Se ha encontrado que los compuestos de la invención tienen valores de CI50 en el intervalo de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 10.000 nM para NEP. Preferentemente, los compuestos para su uso en la invención tienen una CI50 igual o inferior a 5000 nM. Más preferentemente los compuestos para su uso en la invención tienen una
5 CI50 igual o inferior a 1000 nM.
El compuesto de la presente invención se puede administrar de forma simultánea con, o antes o después, uno u otros agentes terapéuticos más. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración, o en conjunto en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.
Los productos proporcionados como una preparación combinada para su uso en el método de la invención, incluyen
10 una composición que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas II, II-A a II-S, III, III-A a III-T, IV-C y IV-D, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el otro agente(s) terapéutico en conjunto en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas II, II-A a II-S, III, III-A a III-T, IV-C IV-D, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el otro agente(s) terapéutico en forma separada, por ejemplo en forma de un kit.
15 En una realización, la invención proporciona un kit para su uso en el método de la invención, que comprende dos o
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Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no se deben interpretar como limitaciones de los mismos. Las temperaturas se proporcionan en grados centígrados. Si no se menciona de otro modo, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, preferentemente entre aproximadamente 15 mm de Hg y 100 mm de Hg (= 2-13 kPa). La estructura de los productos finales, compuestos intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, EM, IR, RMN. Las abreviaturas usadas son las convencionales en la técnica. Se ha encontrado que los compuestos en el ejemplo 5-1 a 15-2 tienen valores de CI50 en el intervalo de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 10.000 nM para NEP.
Abreviaturas:
ATP: 5’-trifosfato de adenosina
AS: Aldosterona Sintasa
Alloc: aliloxicarbonilo
BOC: terc-butil carboxi
BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxi)tris(dimetilamino) fosfonio
BINAP: 2,2’-bis(difenil fosfino)-1,1’-binaftilo racémico
BOPCI: Cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfónico
HBTU: hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
a: ancho
s a: singlete ancho
Ac: Acetilo
Atm: atmósfera
Ac.: acuoso
calcd: calculado
Bn: bencilo
Cbz: benciloxicarbonilo
Bu, i-bu y t-Bu: butilo, isobutilo y t-butilo
Pr e i-Pr: propilo e isopropilo
CDI: 1, 1’-carbonildiimidazol
COD: 1,5-ciclooctadieno
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC: 1,3-diciclohexilcarbodiimida
DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo
DAST: trifluoruro de (dietilamino)azufre
d: duplete dd: duplete de dupletes
DCM: diclorometano
DIEA: dietilisopropilamina
DME: 1,4-dimetoxietano
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
DMAP: N,N-dimetilaminopiridina
Dppb: 1,2-bis(difenilfosfino)butano
Dppe: 1,2-bis(difenilfosfino) etano
DAD: detector de matriz de diodo
DTT: ditiotreitol
DPPA: difenilfosforilazida
EDCI, EDIC: Clorhidrato de N-etil-N’-(3dimetilaminopropil)carbodiimida
EDTA: ácido etilendiaminatetraacético
ESI: ionización por electronebulización
Et y EtOAc: etilo y acetato de etilo
EDC: Clorhidrato de N-etil-N’-(3dimetilaminopropil)carbodiimida
FITC: isotiocianato de fluoresceína
HPLC-RT: Tiempo de retención
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azobenzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio
HOBt: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HPLC: cromatografía líquida a alta presión
LC y LCMS: cromatografía líquida y cromatografía líquida y espectrometría de masas
H: Hora(s)
HOAt: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
IR: infrarrojos
LDA: diisopropilamida de litio
KHMDS: bis(trimetilsilil)amida de potasio
LHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio
LTA: tetraacetato de plomo
NHMDS: bis(trimetilsilil)amida de sodio
MeOD: metanol-d4
MeOH: metanol
EM: espectrometría de masas
m: multiplete
min: minutos
m/z: proporción de masa con respecto a carga
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Ms: mesilo
Me: metilo
M y mM: Molar y milimolar
mg: miligramo
MC: metilcelulosa
n.d.: no determinado
Ph: fenilo
RMN: resonancia magnética nuclear
ppm: partes por millón
Pr e iPr: propilo e isopropilo
PyBOP: Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi tripirrolidinofosfonio
Pd/C: Paladio sobre Carbono
PS: soportado sobre polímero
TA: temperatura ambiente
PIDA: bis(trifluoroacetato) de yodobenceno
PIFA: diacetato de yodobenceno
RP: fase inversa
ETM: error típico de la media
s: singlete y t: triplete c: cuadruplete
Ts tosilo
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
TEA: trietilamina
PMBCI: cloruro de para-metoxibencilo
Tf: triflato
tBu: terc-butilo
TLC: cromatografía en capa fina
Tris.HCl: clorhidrato de aminotris(hidroximetil) metano
µl, ml y l: microlitro, mililitro y litro
TMS: Trimetilsililo TMSCI: cloruro de trimetilsililo
WSC: carbodiimida soluble en agua (N-Etil-N’-(3dimetilaminopropil)carbodiimida
UV: ultravioleta
p: peso
Las condiciones para medir los tiempos de retención son las que siguen a continuación:
Condiciones A para HPLC: Columna: INERTSIL C8-3, 3 µm x33 mm x3,0 mm a40 ºC
5 Caudal: 2 ml/min Fase móvil: A) HCOONH4 acuoso 5 mM, B) MeOH / CH3CN (1 / 1, v / v) Gradiente: gradiente lineal de un 5 % de A a un 95 % de B en 2 min Detección: DAD-UV a 200-400 nm
Condiciones B para HPLC:
10 Columna: INERTSIL C8-3, 3 µm x33 mm x3,0 mm a40 ºC Caudal: 2 ml/min Fase móvil: A) HCOONH4 acuoso 5 mM, B) MeOH / CH3CN (1 / 1, v / v) Gradiente: gradiente lineal de un 40 % de A a un 95 % de B en 2 min Detección: DAD-UV a 200-400 nm
15 Condiciones C para HPLC:
Columna: INERTSIL C8-3, 3 µm x33 mm x3,0 mm a40 ºC Caudal: 2 ml/min Fase móvil: A) (NH4+HCOO -5 mM)/agua, B) MeOH / CH3CN (1 / 1, v / v) Gradiente: gradiente lineal de un 5 a un 95 % de B en 2 min
20 Detección: DAD-UV a 200-400 nm
Condiciones D para HPLC:
Columna: INERTSIL C8-3, 3 µm x33 mm x3,0 mm a40 ºC Caudal: 2 ml/min Fase móvil: A) Ácido fórmico acuoso al 0,1 %, B) MeOH / CH3CN (1 / 1, v / v)
25 Gradiente: gradiente lineal de un 5 % de B a un 95 % de B en 2 min Detección: DAD-UV a 200-400 nm
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Ejemplo
Producto Material de Partida HPLC-RT (condiciones) EM (M+1)
Ejemplo 1-8
Éster de dimetilcarbamoilmetilo del ácido (R)-3-(3-carboxi-propionilamino)-4-(3’-clorobifenil-4-il)-butírico Compuesto intermedio 9-4 0,89 min. (B) 475,3
Ejemplo 1-9
Éster de 2-morfolin-4-il-etilo del ácido (R)-3-(3-carboxi-propionilamino)-4-(3’-clorobifenil-4-il)-butírico Compuesto intermedio 9-5 0,99 min. (B) 503,5
Ejemplo de Referencia 1-7: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2,17 (s, 3 H), 2,44 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,48 2,57 (m, 1 H), 2,57 -2,73 (m, 3 H), 2,87 (dd, J = 13,6, 7,6 Hz, 1 H), 2,98 (dd, J = 13,9, 7,1 Hz, 1 H), 4,47 -4,58 (m, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 6,32 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,44 (d,
5 J=7,3Hz,1H),7,49(d,J=8,1Hz,2H),7,54(s,1H).
Ejemplo 1-8: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2,48 -2,59 (m, 3 H), 2,61 -2,71 (m, 3 H), 2,91 -3,06 (m, 8 H), 4,53 -4,63 (m, 1 H), 4,67 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 7,30 (dt, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,32 -7,38 (m, 3 H),7,45 (dt,J =7,6,1,5Hz, 1 H), 7,50 (d,J = 8,1 Hz, 2H), 7,55(t,J = 1,8 Hz, 1 H), 8,08 (d,J =9,3 Hz, 1 H).
Ejemplo 1-9: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,20 -2,32 (m, 2 H), 2,32 -2,41 (m, 2 H), 2,42 -2,50 (m, 1 H), 2,57
10 (dd, J = 15,4, 5,6 Hz, 1 H), 2,80 (d, J = 36,1 Hz, 2 H), 3,15 (s a., 2 H), 3,31 -3,50 (m, 4 H), 3,52 -4,05 (m, 4 H), 4,25 4,40 (m, 3 H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,39 -7,43 (m, 1 H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,60 -7,67 (m, 3 H), 7,70 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 10,06 (s a., 1 H), 12,17 (s a., 1 H).
Ejemplo 1-10: Síntesis de ácido (R)-4-(1-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico
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La agitación de una solución de clorhidrato de (R)-3-amino-4-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il)butanoato de etilo (Compuesto intermedio 8-5: 293 mg, 0,777 mmol), anhídrido succínico (93 mg, 0,932 mmol) y DIPEA (0,204 ml, 1,165 mmol) en diclorometano (4 ml) se permite durante 1,5 horas. La reacción se interrumpe con HCl acuoso 1 M y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se separa y se concentra a presión reducida. El residuo resultante es
20 política mediante HPLC preparativa usando un gradiente de un 20 % de MeCN/agua (0,1 % de TFA) a un 100 % de MeCN para dar ácido (R)-4-(1-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (294 mg). 1H
Tiempo de retención por HPLC = 1,03 minutos (condiciones B); EM (m + 1) = 436,2; RMN (400 MHz,
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Ejemplo 2-1: Síntesis de éster de etilo del ácido (R)-3-(3-carboxi-propionilamino)-4-(4’-fluoro-bifenil-4-il)-butírico
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La agitación de una mezcla de ácido (R)-4-(1-(4-bromofenil)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico
5 (Compuesto intermedio 3-1: 50 mg, 0,129 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (27,2 mg, 0,194 mmol), Pd(Ph3P)4 (14,96 mg, 0,013 mmol) y Na2CO3 acuoso (0,129 ml, 0,259 mmol) en tolueno (1 ml) a 95 ºC se permite en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 13 horas, la solución se enfría a temperatura ambiente y a continuación se inactiva con HCl acuoso 1 M. Los productos se extraen con acetato de etilo, se lavan con solución salina saturada, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por RP-HPLC
10 (SunFire C18, H2O (0,1 % de TFA)/CH3CN), y a continuación se liofiliza para dar éster de etilo del ácido (R)-3-(3-carboxi-propionilamino)-4-(4’-fluoro-bifenil-4-il)-butírico (29,2 mg). Tiempo de retención por HPLC = 1,26 minutos (condiciones B); EM (m + 1) = 402,2; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,29 (t, J = 7 Hz, 3 H) 2,47 -2,67 (m, 6 H) 2,87 (A de ABX, Jab = 13,7 Hz, Jax = 7,9 Hz, 1 H) 2,99 (B de ABX, Jab = 13,7 Hz, Jbx = 6,6 Hz, 1 H) 4,12 -4,23 (m, 2 H) 4,47 -4,55 (m, 1 H) 6,52 (d a, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,08 -7,14 (m, 2 H) 7,24 (d,
15 J=8,4Hz,2H)7,46-7,55(m,4H).
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 2-1:
Ejemplo
Producto Reactivos HPLC-RT (condiciones) EM (M+1)
Ejemplo 2-2
imagen65 Pd(PPh3)4, ácido m-fluorofenilborónico, Na2CO3 2 M ac., (R)-4-(4-bromofenil)-3-(4metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de etilo. 1,24 min. (B) 416,1
Ejemplo 2-3
Pd(PPh3)4, ácido o-metoxifenilborónico, Na2CO3 2 M ac., (R)-4-(4-bromofenil)-3-(4metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de etilo. 1,22 min. (B) 428,2
Ejemplo 2-4
Pd(PPh3)4, ácido 3-nitrofenilborónico, Na2CO3 2 M ac., (R)-4-(4-bromofenil)3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de etilo. 1,16 min. (B) 443,2
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Ejemplo
Producto Reactivos HPLC-RT (condiciones) EM (M+1)
Ejemplo 2-5
imagen66 Pd(PPh3)4, ácido 3(trifluorometil)fenilborónico, Na2CO3 2 M ac., (R)-4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxi-4oxobutanamido)butanoato de etilo. 1,39 min. (G) 466,1
Ejemplo 2-6
Pd(PPh3)4, ácido 3-metoxifenilborónico, Na2CO3 2 M ac., (R)-4-(4-bromofenil)-3-(4metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de etilo. 1,19 min. (G) 428,2
Ejemplo 2-7
Complejo de PdCl2(dppf).CH2Cl2, ácido fenil-d5-borónico, Na2CO3 2 M ac., (R)-4(1-(4-bromofenil)-4-etoxi-4-oxobutan-2ilamino)-4-oxobutanoato de terc-butilo 1,42 min. (B) 445,2

Ejemplo 2-2: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm1,29(t,J =7 Hz,3H)2,43-2,65(m,6H)2,84-3,02(m,2 H)3,67(s,3H)4,12-4,23(m,2H)4,47-4,55(m,1H)6,30(da,J = 8,6 Hz,1H)7,00-7,05(m,1H)7,26-7,29(m, 3 H) 7,34 -7,41 (m, 2 H) 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
5 Ejemplo 2-3: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm1,28(t,J =7 Hz,3H)2,44-2,66(m,6H)2,84-3,01(m,2 H)3,68(s,3H)3,81(s,3H)4,11-4,23(m,2H)4,48-4,56(m,1H)6,26(da,J =8,8 Hz,1H)6,97-7,04(m,2H)7,22 (d, J =8,1Hz, 2 H) 7,29 -7,33(m, 2 H)7,46 -7,48 (m, 2 H).
Ejemplo 2-4: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 2,41 -2,65 (m, 6 H) 2,67 -2,92 (m, 1 H) 3,00 -3,05 (m, 1 H) 3,68 (s, 3 H) 4,14 -4,22 (m, 2 H) 4,48 -4,56 (m, 1 H) 6,33 (d a, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,32 (d,
10 J = 8,3 Hz, 2 H) 7,56 -7,62 (m, 3 H) 7,89 -7,91 (m, 1 H) 8,18 -8,20 (m, 1 H) 8,44 (t, J = 8,0 Hz, 1 H).
Ejemplo 2-5: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 2,44 -2,65 (m, 6 H) 2,86 -2,91 (m, 1 H) 2,98 -3,03 (m, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 4,13 -4,22 (m, 2 H) 4,47 -4,56 (m, 1 H) 6,33 (d a, J = 8,8 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) 7,56 -7,60 (m, 2 H) 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,81 (s, 1 H).
Ejemplo 2-6: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 2,43 -2,65 (m, 6 H) 2,84 -2,89 (m,
15 1H)2,96-3,01(m,1H)3,67(s,3H)3,86(s,3H)4,11-4,23(m,2H)4,47-4,55(m,1H)6,30(da, J = 8,8 Hz, 1 H) 6,87 -6,90 (m, 1 H) 7,10 -7,11 (m, 1 H) 7,15 -7,17 (m, 1 H) 7,24 -7,26 (m, 2 H) 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 2H) -7,51 -7,53 (m, 2 H).
Ejemplo 2-7: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,43 (s, 9 H) 2,36 -2,56 (m, 6 H) 2,84 -3,01 (m, 4 H) 4,11 -4,22 (m, 2 H) 4,47 -4,56 (m, 1 H) 6,30 -6,35 (m, 1 H) 7,25 -7,27 (m, 2 H) 7,51 -7,54 (m, 2
20 H).
Ejemplo 2-8: Síntesis de ácido (R)-4-(4-etoxi-1-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico
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J = 6,7 Hz, 2 H) 4,49 -4,57 (m, 1 H) 6,31 (d a, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,26 -7,37 (m, 4 H) 7,43 -7,46 (m, 1 H) 7,49 -7,52 (m, 2 H) 7,55 (t a, J = 1,8 Hz, 1 H).
Tiempo de retención por HPLC quiral = 4,33 min. Columna: Daicel CHIRALPAK IA (4,6 x 100 mm); caudal = 1 ml/min.; eluyente: EtOH (que contiene un 0,1 % de TFA)/heptano = 10/90 a 70/30 en 10 min. (gradiente lineal).
Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 3-11:
Ejemplo n.º
Producto Condiciones HPLC-RT (condiciones) EM (M+1)
Ejemplo 3-13
ácido (R)-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(5-etoxi-5oxopentanamido)butanoico Pd/C, H2, EtOAc, TA Ejemplo 3-7 1,08 min. (B) 432,4
Ejemplo 3-14
ácido (R)-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(4-(2,3-dihidro-1Hinden-5-iloxi)-4-oxobutanamido)butanoico Pd/C, H2, EtOAc, acetona, TA Ejemplo 3-10 1,36 min. (B) 506,4
Ejemplo 3-13: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 1,86 -1,93 (m, 2 H) 2,57 (A de ABX, Jab = 16,3 Hz, Jax = 5,7 Hz,1H)2,64(B deABX, Jab = 16,3 Hz, Jbx = 5,2 Hz,1H)2,94(A deABX, Jab = 13,7 Hz, Jax = 7,6 Hz,1 H)2,99 (BdeABX, Jab = 13,7 Hz, Jbx = 7,2 Hz, 1H) 4,10 (c, J = 7,1 Hz, 2H) 4,51 -4,60 (m, 1 H) 6,17 (d
10 a, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,26 -7,37 (m, 4 H) 7,43 -7,45 (m, 1 H) 7,49 -7,52 (m, 2 H) 7,55 (t a, J = 1,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 3-14: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2,07 (quint, J = 7,4 Hz, 2 H) 2,51 -2,63 (m, 4 H) 2,82 3,02 (m, 8 H) 4,50 -4,59 (m, 1 H) 6,28 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 6,78 -6,81 (m, 1 H) 6,91 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 7,26 -7,36 (m, 6 H) 7,41 -7,44 (m, 1 H) 7,47 -7,50 (m, 2 H) 7,53 -7,54 (m, 1 H).
Ejemplo 3-15: Síntesis de 15 (R)-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)butanoato de etilo
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A una solución de (R)-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-hidrazinil-2-oxoacetamido)butanoato de etilo, (compuesto intermedio
15: 289 mg, 0,72 mmol) en THF (8,5 ml) se añade CDI (139 mg, 0,86 mmol) a temperatura ambiente. Después de
agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se interrumpe con H2O y HCl 1 M, y el producto en bruto 20 se diluye con EtOAc. La fase orgánica se lava con solución salina saturada, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se
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Ejemplo 4-2: Síntesis de (R)-4-(bifenil-4-il)-3-(6-(metilsulfonamido)nicotinamido)butanoato de etilo
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A una solución de clorhidrato de (R)-3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de etilo (Compuesto intermedio 8-1: 103 mg, 0,32 mmol) y ácido 6-(metilsulfonamido)nicotínico, compuesto intermedio 16, (84 mg, 0,39 mmol) en CH2Cl2 5 (2 ml) y DMF (2 ml) se añade TEA (0,18 ml, 1,29 mmol) y HATU (159 mg, 0,42 mmol) a temperatura ambiente. El producto en bruto se agita a temperatura ambiente durante 2 hrs. El producto en bruto se interrumpe con NaHCO3 saturado, diluido en EtOAc. La fase orgánica se lava seis veces con agua, solución salina saturada, se seca sobre MgSO4, se filtra, y se concentra. El producto en bruto se purifica a través de RP-HPLC (SunFire C18, H2O (0,1 % de TFA)/CH3CN) para dar (R)-4-(bifenil-4-il)-3-(6-(metilsulfonamido)nicotinamido)butanoato de etilo en forma de un sólido
10 de color blanco (4,1 mg). Tiempo de retención por HPLC = 1,61 minutos (condiciones A); EM (m + 1) = 482,3. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,56 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,84 -2,92 (m, 1 H), 3,05 (dd, J = 13,6, 6,1 Hz, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 4,08 -4,18 (m, 2 H), 4,57 -4,71 (m, 1 H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,26 -7,31 (m, 1 H), 7,33 -7,40 (m, 2 H), 7,44 -7,54 (m, 5 H), 7,98 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H).
15 Los siguientes compuestos se preparan usando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 4-2:
Ejemplo n.º
Producto Reactivos LCMS-RT (condiciones) EM (M+1)
Ejemplo 4-3
(R)-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(2-etiloxazol-5carboxamido)butanoato de etilo compuesto intermedio 18 1,60 min (A) 441,3
Ejemplo 4-4
(R)-4-(3’-clorobifenil-4-il)-3-(3-hidroxi-1H-pirazol-5carboxamido)butanoato de etilo imagen77 1,82 min (A) 428,2
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Ejemplo n.º
Producto Material de Partida Condiciones de hidrólisis LCMS-RT (condiciones) EM (M+1)
2-ilamino)-4-oxobutanoico
Ejemplo 5-9
imagen88 NaOH ac., MeOH, ta 1,53 min. (D) 402,2
Ácido R-4-(3’-clorobifenil-4-il)
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3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4oxadiazol-2-
Ejemplo 3-15
carboxamido)butanoico
Ejemplo 5-10
imagen90 NaOH ac., MeOH, ta 1,60 min. (D) 413,3
Ácido R-4-(3’-clorobifenil-4-il)
3-(2-etiloxazol-5-
Ejemplo 4-3
carboxamido)butanoico
Ejemplo 5-11
NaOH ac., MeOH, ta 1,37 min. (D) 415,1
Ácido R-4-(5’-fluoro-2’
metoxibifenil-4-il)-3-(3hidroxiisoxazol-5-
Ejemplo 4-7
carboxamido)butanoico
Ejemplo de Referencia 5-12
NaOH ac., MeOH, ta 1,43 min. (D) 356,2
Ácido R-4-(1-carboxi-3-(4
piridin-2-il)fenil)propan-2
ilamino)-4-oxobutanoico

Ejemplo 5-8: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,36 -2,60 (m, 6 H) 2,84 (dd, J = 13,4, 6,1 Hz, 1 H) 2,91 (dd, J = 13,4, 6,1 Hz, 1 H) 3,77 (s, 3 H)4,34-4,58 (m,1 H) 7,03 (d,J =8,6Hz, 1 H) 7,18 -7,31 (m, 4 H)7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2 H).
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Ejemplo n.º
Producto Reactivos Condiciones de hidrólisis HPLC-RT (condiciones) EM (M+1)
Ejemplo 18-2
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3carboximetil-3-metil-ureido)-2metil-pentanoico Trietilamina en lugar de diisopropiletil amina NaOH ac., EtOH, TA 0,94 min. (F) 399,3
Ejemplo 18-3
Ácido 1-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3carboxi-butilcarbamoil)-piperidin-3carboxílico imagen108 NaOH ac., EtOH, TA 1,15 min. (F) 439,3
Ejemplo 18-2: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (d, J = 6,95 Hz, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,70 (m, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 2,78 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 3,81 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,34 (t, 1 H), 7,45 (t, 2H), 7,56 (d, J = 8,21 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,20 Hz, 2H). Ejemplo 18-3: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (d, J = 7,07 Hz, 3H), 1,22 (m, 1 H), 1,39-1,58 (m, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,62-2,77 (m, 4H), 3,79 (t, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 6,28 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,34 (t, 1 H), 7,44 (t, 2H), 7,56 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,20 Hz, 2H).
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A una mezcla de clorhidrato de éster de etilo del ácido (2R,4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-metil-pentanoico (Compuesto intermedio 29: 50 mg, 0,161 mmol) e éster de etilo del ácido isocianato-acético (0,161 mmol) en DMF (8 ml) se añade piridina (0,161 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución salina saturada y a
15 continuación se secan sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retira a presión reducida para proporcionar el producto de éster. Este se usa en la siguiente reacción de hidrólisis.
A continuación, a una solución del residuo obtenido (0,287 mmol) en etanol (10 ml) se añade NaOH 1 M acuoso (2 ml, 6,97 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vierte en acetato de etilo y se lava con HCl acuoso 1 M, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira a presión 20 reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa usando un gradiente de MeCN/agua (0,1 % de TFA). Las fracciones apropiadas se liofilizan para proporcionar ácido (S)-1-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-carboxi-butilcarbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico. Tiempo de retención por HPLC = 0,91 minutos (condiciones F); EM 385,4 (M+1); RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1,15 (d, J = 7,20 Hz, 3H), 1,40 (m, 1 H), 1,91 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,81 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 1,89 Hz, 2H), 4,00 (m, 1 H), 7,32 (m,
25 3H), 7,42 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,59 (m, 2H).
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Ejemplo n.º
Producto Reactivos Condiciones de hidrólisis HPLC-RT (condiciones) EM (M+1)
Ejemplo 30-1
Ácido 5-[(1S,3R)-3-carboxi-1-(3’-clorobifenil-4-ilmetil)-butilcarbamoil]1H-pirazol-3-carboxílico imagen116 NaOH ac., EtOH, TA 1,13 min. (C) 456,3
Ejemplo 30-2
Ácido 5-[(1S,3R)-3-Carboxi-1-(3’-clorobifenil-4ilmetil)-butilcarbamoil]-furano-2carboxílico imagen117 NaOH ac., EtOH, TA 1,00 min. (C) 456,1

Ejemplo 31: Síntesis de éster de etilo del ácido (S)-2-[(S)-2-(3’-cloro-bifenil-4-il)-1-(1H-tetrazol-5-ilcarbamoil)-etilamino]-propiónico
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A una suspensión de ácido (S)-3-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-((S)-1-etoxicarbonil-etilamino)-propiónico (Compuesto intermedio 42: 4,0 g, 10,84 mmol) en diclorometano (60 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) se añadió trifosgeno (1,90 g, 6,39 mmol). Después de agitar vigorosamente durante 0,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se concentró parcialmente a presión reducida. El exceso de trifosgeno se inactivó mediante la adición de NaHCO3 10 acuoso saturado y se agitó durante 0,5 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavo con solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano (50 ml). A la mezcla se añadió trietilamina (1,93 ml, 13,8 mmol) y 5-amino-1H-tetrazol (1,18 g, 13,84 mmol) a 0 ºC, y la mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de 15 sílice (eluyente: 10 % de MeOH en diclorometano) para dar una mezcla del producto de isómero trans deseado y el isómero cis. El material obtenido se recristalizó a partir de CH3CN tres veces para dar éster de etilo del ácido (S)-2-[(S)-2-(3’-cloro-bifenil-4-il)-1-(1H-tetrazol-5-ilcarbamoil)-etilamino]-propiónico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,11 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 2,89 (dd, 1H, J = 8,1, 13,7 Hz), 3,02 (dd, 1H, J = 5,8, 14,0 Hz), 3,27-3,36 (m, 1H), 3,75-3,83 (m, 1H), 4,01 (dd, 2H, J = 7,1, 14,1 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,38-7,42 (m, 1 H), 7,47
20 (dd,1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,60-7,65 (m, 3H), 7,69 (dd, 1 H, J = 1,8, 1,8 Hz); EM: m/z (MH+) 443; HRMS: calculado para C22H23ClN6O3 (M)+ 442,1, encontrado 442,1; EA: calculado para C21H23CIN6O3: C, 56,95; H, 5,23; N, 18,97. Encontrado: C, 56,88; H, 5,07; N, 19,1.
114
Tiempo de retención por HPLC quiral = 9,26 min. [condiciones: Daicel CHIRALCEL OJ-H 4,6 x 100 mm); caudal = 1 ml/min.; eluyente: 20 % de EtOH (con un 0,1 % de TFA) en heptano].
Los siguientes compuestos se prepararon usando un procedimiento similar al del ejemplo 31 con los compuestos intermedios apropiados:
Ejemplo n.º
Producto Compuestos intermedios HPLC-RT (condiciones) EM (M+1)
Ejemplo 31-1
Éster de terc-butilo del ácido (S)-2[(S)-2-(2’,5’-dicloro-bifenil-4-il)-1-(1Htetrazol-5-ilcarbamoil)-etilamino]propiónico Ácido (S)-2-((S)-1-terc-butoxicarboniletilamino)-3-(2’,5’-dicloro-bifenil4-il)-propiónico Compuesto intermedio 43 Y 5-amino-1H-tetrazol 1,38 min (C) 505
Ejemplo 31-2
Éster de etilo del ácido (S)-2-[(S)-2bifenil-4-il-1-(1H-tetrazol-5ilcarbamoil)-etilamino]-propiónico Ácido (S)-3-bifenil-4-il-2-((S)-1-etoxi carbonil-etilamino)-propiónico Compuesto intermedio 43-1 Y 5-amino-1H-tetrazol 1,55 min (I) 409
Ejemplo 31-3
Éster de terc-butilo del ácido (S)-2[(S)-2-(3'-clorobifenil-4-il)1-(3-hidroxi-isoxazol-5-ilcarbamoil)etilamino]-propiónico Ácido (S)-2-((S)-1-terc-butoxicarboniletilamino)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)propiónico Y 1,48 min (J) 486
115 116
Ejemplo n.º
Producto Compuestos intermedios HPLC-RT (condiciones) EM (M+1)
5-amino-isoxazol-3-ol
Ejemplo 31-4
Éster de etilo del ácido (S)-2-[(S)-2-(3'clorobifenil-4-il)-1-(1-metil-1H-tetrazol5-ilcarbamoil)-etilamino]-propiónico Ácido (S)-3-(3'-clorobifenil-4-il)-2-((S)1-etoxicarboniletilamino)-propiónico Compuesto intermedio 42 Y 1,12 min (J) 457
1-metil-1H-tetrazol-5-ilamina
Ejemplo 31-5
Éster de etilo del ácido (S)-2-[(S)-2-(3’cloro-bifenil-4-il)-1-(1H-tetrazol-5ilcarbamoil)-etilamino]-4-fenil-butírico Éster de etilo del ácido (S)-2-[(S)-1carboxi-2-(3’-cloro-bifenil-4-il)etilamino]-4-fenil-butírico Compuesto intermedio 43-2 Y 5-amino-1H-tetrazol 1,47 min. (J) 533,4
Ejemplo 31-6
Éster de terc-butilo del ácido (S)-2[(S)-2-(3’-clorobifenil-4-il)1-(1H-tetrazol-5ilcarbamoil)-etilamino]-butírico Éster de terc-butilo del ácido (S)-2[(S)-1-carboxi-2-(3’-clorobifenil-4-il)-etilamino]-butírico Compuesto intermedio 43-3 Y 1,27 (J) 485
5-amino-1H-tetrazol
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Ejemplo n.º
Producto Compuestos intermedios HPLC-RT (condiciones) EM (M+1)
Ejemplo de Referencia 31-8
Éster de etilo del ácido (S)-3-benciloxi-2-[(S)-2-(3’-cloro-bifenil-4-il)-1-(1Htetrazol-5-ilcarbamoil)-etilamino]propiónico Compuesto intermedio 44-1 Ácido (S)-2-((S)-2-benciloxi-1etoxicarbonil-etilamino)-3-(3’cloro-bifenil-4-il)-propiónico Y 5-amino-1H-tetrazol 1,31 min (J) 549
Ejemplo de Referencia 31-9
imagen120 Compuesto intermedio 44-2 Ácido (S)-3-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2((S)-1-etoxicarbonil-2-metoxietilamino)-propiónico 1,29 min (I) 471
Éster de etilo del ácido (S)-2-[(S)-2-(3’cloro-bifenil-4-il)-1-(1H-tetrazol-5ilcarbamoil)-etilamino]-3-metoxipropiónico
Y 5-amino-1H-tetrazol

Ejemplo 31-10: Éster de etilo del ácido (S)-2-[(S)-2-(3’-cloro-bifenil-4-il)-1-(1H-tetrazol-5-ilcarbamoil)-etoxi]-propiónico
Referencia
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A una suspensión de ácido (R)-4-(4-bromofenil)-3-(terc-butoxicarbonilamino)butanoico (9,98 g, 27,9 mmol) y NaHCO3 (4,68 g, 55,7 mmol) en DMF (45 ml) se añade yoduro de etilo (6,75 ml, 84 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 71 horas, la reacción se interrumpe con H2O (300 ml), y a continuación el 5 sólido precipitado se recoge y se lava con H2O (500 ml) para dar (R)-4-(4-bromofenil)-3-(terc-butoxicarbonilamino)butanoato de etilo (10,25 g, 94 %). Tiempo de retención por HPLC = 1,48 minutos (condiciones B); EM (ES+) = 329,9 (m-tBu+2); 286,0 (m-Boc+2; 100 %); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,40 (s, 9 H), 2,43 (A de ABX, Jab = 15,8 Hz, Jax = 5,7 Hz,1H)2,50 (B de ABX, Jab = 15,8 Hz, Jbx = 5,4 Hz, 1 H) 2,74 -2,90 (m, 2 H) 4,11 (s a.) 4,15 (c, J = 7,1 Hz, 2H) 5,04 (d a) 7,07 (d,
10 J = 8,3 Hz, 2 H) 7,40-7,43 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos intermedios se preparan usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto intermedio 4:
Compuesto intermedio n.º
Producto Condiciones HPLC-RT (condiciones) EM (ES+; 100 %)
Compuesto intermedio 4-1
Éster de 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetilo del ácido (R)-4-(4-bromo-fenil)-3-tercbutoxicarbonilamino-butírico K2CO3, DMF, TA 1,28 min. (B) 470 (m + 1)
Compuesto intermedio 4-2
Éster de dimetilcarbamoil metilo del ácido (R)-4-(4-Bromofenil)-3-terc-butoxicarbonila mino-butírico K2CO3, DMF, TA 1,65 min. (B) 444 (m + 1)
Compuesto intermedio 4-3
Éster de 2-morfolin-4-il-etilo del ácido (R)4-(4-bromofenil)-3-terc-butoxicarbonilaminobutírico K2CO3, DMF, TA 1,19 min. (B) 471 (m + 1)
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Compuesto intermedio n.º
Producto Condiciones HPLC-RT (condiciones) EM (ES+; 100 %)
Compuesto intermedio 9-3
Éster de 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol4-ilmetilo del ácido (R)-3-tercbutoxicarbonilamino-4-(3’clorobifenil-4-il)-butírico Pd(OAc)2, ácido diciclohexil(2’,6’-dimetoxi-bifenil-2-il)fosfano,3clorofenilborónico, K3PO4, tolueno, 95 ºC 1,53 min. (B) 502 (m + 1)
Compuesto intermedio 9-4
Éster de dimetilcarbamoilmetilo del ácido (R)-3-tercbutoxicarbonilamino-4-(3’clorobifenil-4-il)-butírico Pd(PPh3)4, ácido 3-clorofenilborónico, K3PO4, DMF, 95 ºC 1,51 min. (B) 475 (m + 1)
Compuesto intermedio 9-5
Éster de 2-morfolin-4-il-etilo del ácido (R)-3-tercbutoxicarbonilamino-4-(3’clorobifenil-4-il)-butírico Pd(PPh3)4, ácido 3-clorofenilborónico, K3PO4, DMF, 95 ºC 1,51 min. (B) 503 (m + 1)
Compuesto intermedio 9-2: (R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de bencilo
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Se permite la agitación de una suspensión del (R)-4-(4-bromofenil)-3-(terc-butoxicarbonilamino)butanoato de bencilo
5 dado (2,00 g, 4,46 mmol), ácido 3-clorofenilborónico (1,046 g, 6,69 mmol), Pd(PPh3)4 (0,515 g, 0,446 mmol) y Na2CO3 ac. (4,46 ml, 8,92 mmol) en tolueno (30 ml) en atmósfera de nitrógeno a 95 ºC durante 19 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con solución salina saturada y EtOAc. Los productos se extraen dos veces con EtOAc, se lavan con solución salina saturada, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre 90 g de gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc = 100:0
10 a 65:35) para dar (R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de bencilo (1,03 g); Tiempo de
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Los siguientes compuestos intermedios se prepararon usando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 42 o el compuesto intermedio 43 con reactivos apropiados:
Compuesto intermedio n.º
Compuesto intermedio Reactivos HPLC-RT (condiciones) EM (M+1)
Compuesto intermedio 43-1
Ácido (S)-3-bifenil-4-il-2-((S)-1etoxi carboniletilamino)-propiónico En la etapa 1 se usó ácido fenilborónico en lugar de ácido 3-clorofenilborónico 0,71 min (J) 342
Compuesto intermedio 43-2
Éster de etilo del ácido (S)-2-[(S)1-carboxi-2-(3’-cloro-bifenil-4-il)etilamino]-4-fenil-butírico El éster de etilo del ácido (R)-2-hidroxi-4-fenil-butírico se usó en lugar de ácido éster de terc-butilo del ácido (R)-2-hidroxi-propiónico en la Etapa 3’ 1,39 min (J) 466
Compuesto intermedio 43-3
Éster de terc-butilo del ácido (S)-2[(S)-1-Carboxi-2-(3’-cloro-bifenil-4il)-etilamino]-butírico El éster de terc-butilo del ácido (R)-2hidroxi-butírico se usó en lugar del éster de terc-butilo del ácido (R)-2hidroxi-propiónico en la Etapa 3’ 1,15 min (J) 418
Compuesto intermedio 44: [1-(4-Metoxi-bencil)-1 H-tetrazol-5-il]-metil-amina
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A una suspensión de 5-amino-1H-tetrazol (1,50 g, 17,6 mmol) en DMF (30 ml) se añadieron Cs2CO3 (8,62 g, 26,4 mmol) y PMBCI (2,90 g, 18,5 mmol). Después de agitar a 60 ºC durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con H2O y solución salina saturada, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM y el producto precipitado resultante se
10 recogió por filtración para dar 1-(4-metoxi-bencil)-1H-tetrazol-5-ilamina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,73 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,92 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,8 Hz).
A continuación, a una suspensión de 1-(4-metoxi-bencil)-1H-tetrazol-5-ilamina (600 mg, 2,92 mmol) en MeOH (10 ml) se añadieron paraformaldehído (132 mg, 4,39 mmol) y metóxido sódico(632 mg, 25 % en peso en MeOH). La mezcla se calentó reflujo durante 30 min hasta que la suspensión se convirtió en una solución transparente. La mezcla se 15 enfrió a temperatura ambiente y se añadió borohidruro sódico (332 mg, 8,77 mmol) en porciones. La mezcla de
152
reacción se calentó a reflujo de nuevo durante 15 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con H2O. La mezcla se diluyó con EtOAc, se concentró parcialmente, y se lavó con solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 10 % de MeOH en DCM) para dar [1-(4-metoxi-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-metil-amina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,00 (d, 3H, J = 5,3 Hz), 3,61 (s a, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,8 Hz); EM: m/z (MH+) 220.
Los siguientes compuestos intermedios se prepararon usando un procedimiento similar al del compuesto intermedio 42 o el compuesto intermedio 43 con reactivos apropiados:
Compuesto intermedio n.º
Compuesto intermedio Reactivos HPLC-RT (condiciones ) EM (M+1)
Compuesto intermedio 44-1
Ácido (S)-2-((S)-2-benciloxi-1etoxicarbonil-etilamino)-3-(3’cloro-bifenil-4-il)-propiónico El éster de etilo del ácido (R)-3benciloxi-2-hidroxi-propiónico se usó en lugar del éster de etilo del ácido (R)-2-hidroxipropiónico en la Etapa 3 1,41 min (J) 482
Compuesto intermedio 44-2
Ácido (S)-3-(3’-clorobifenil-4-il)2-((S)-1 -etoxicarbonil-2-metoxietilamino)-propiónico El éster de etilo del ácido (R)-2-hidroxi3-metoxi-propiónico se usó en lugar del éster de etilo del ácido (R)-2-hidroxipropiónico en la Etapa 3 0,56 min (J) 496
10 Compuesto intermedio 45: Ácido (S)-3-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-((S)-1-etoxicarbonil-etoxi)-propiónico
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Claims (2)

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    imagen5
    imagen6
    Fórmula II-O Fórmula ll-P
    imagen7
    Fórmula ll-Q Fórmula ll-R
    imagen8
    Fórmula ll-S
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que p es 0, 1, 2, 3 o 4; R2a es halo; W1, W2, W3 y W4 son independientemente N o CRf, en las que cada Rf se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, halo-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, halo, NRbRc, OCH2CO2H y OCH2C(O)NH2; Rb y Rc para cada aparición, son independientemente H o alquilo C1-7; e Y1, Y2 e Y3 son independientemente N, NH, S, O o CH y forman junto con los átomos de anillo a los que están unidos un anillo de heteroarilo de 5 miembros, y cada Y4 es independientemente N, S, O o CH.
    172
  2. 3. Uso de un inhibidor de endopeptidasa neutra EC. 3.4. 24.11., de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de las siguientes Fórmulas:
    imagen9
    Fórmula lll-A Fórmula lll-B
    imagen10
    Fórmula lll-C Fórmula lll-D
    imagen11
    Fórmula lll-E Fórmula lll-F
    173
    imagen12
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    Fórmula ll-C Fórmula ll-D
    imagen19
    Fórmula ll-E Fórmula ll-F
    imagen20
    Fórmula ll-G Fórmula ll-H
    180
    imagen21
    imagen22
    imagen23
    imagen24
    Fórmula lll-G Fórmula lll-H
    imagen25
    Fórmula lll-I Fórmula lll-J
    imagen26
    Fórmula lll-K Fórmula lll-L
    184
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    imagen28
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