ES2662026T3

ES2662026T3 - Nuevo inhibidor de renina

Info

Publication number: ES2662026T3
Application number: ES13836321.3T
Authority: ES
Inventors: Toru Iijima; Yoichi Takahashi; Miki Hirai; Hiroshi Sugama; Yuko TOGASHI; Jingkang Shen; Guangxin Xia; Huixin WAN
Original assignee: Shanghai Pharmaceuticals Holding Co Ltd; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Shanghai Pharmaceuticals Holding Co Ltd; Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2012-09-14
Filing date: 2013-09-13
Publication date: 2018-04-05
Anticipated expiration: 2033-09-13
Also published as: CN104640847A; JPWO2014042263A1; WO2014042263A1; US20150232459A1; CN104640847B; EP2933248A4; TWI606041B; EP2933248A1; EP2933248B1; US9556159B2; TW201418233A; JP6158193B2

Abstract

Un compuesto de fórmula [I];**Fórmula** en donde R1 es un cicloalquilo o un alquilo, R22 es 1) un arilo opcionalmente sustituido, 2) un piridilo opcionalmente sustituido, 3) un pirazolopiridilo opcionalmente sustituido, 4) un indolilo opcionalmente sustituido, 5) un benzofuranilo opcionalmente sustituido, 6) un quinolilo opcionalmente sustituido, 7) un cromanilo opcionalmente sustituido, 8) un dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, 9) un indazolilo opcionalmente sustituido, 10) un pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, 11) un benzisoxazolilo opcionalmente sustituido, 12) un indolinilo opcionalmente sustituido, 13) un quinazolinilo opcionalmente sustituido, 14) un dihidroquinazolinilo opcionalmente sustituido, 15 ) un furopiridilo opcionalmente sustituido, 16) un isoquinolilo opcionalmente sustituido, 17) un pirrolopirimidinilo opcionalmente sustituido, 18) un tetrahidroquinolilo opcionalmente sustituido, 19) un tetrahidroindazolilo opcionalmente sustituido, 20) un tetrahidrociclopentapirazolilo opcionalmente sustituido, 21) un pirrolilo opcionalmente sustituido, 22) un imidazolilo opcionalmente sustituido, 23) un pirazolilo opcionalmente sustituido, 24) un tienilo opcionalmente sustituido, 25) un tiazolilo opcionalmente sustituido, 26) un triazolilo opcionalmente sustituido, 27) un pirimidinilo opcionalmente sustituido, 28) un pirazilo opcionalmente sustituido, 29) un imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, o 30) un pirrolopirazilo opcionalmente sustituido, R es un grupo alquilo C1-C4, uno de R4 y R5 es un grupo seleccionado entre 1) un carbamoilo opcionalmente sustituido con un alquilo que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 fenilos, 2) un alquilo opcionalmente sustituido con un alcoxi opcionalmente sustituido con un halógeno o un fenilo; un halógeno; un hidroxilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; o ciano; y 3) un alcoxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el otro, R3 y R6, son iguales o diferentes, un átomo de hidrógeno, un carbamoilo opcionalmente sustituido, un alquilo opcionalmente sustituido o alcoxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCIÓN

Nuevo inhibidor de renina Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son útiles como medicamento, especialmente como inhibidor de renina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y para su uso, a un procedimiento para su preparación o a intermedios del mismo.

Técnica anterior

Se esperan inhibidores de renina como medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades tales como hipertensión, insuficiencia cardíaca, nefropatía diabética y derivados de piperidina 3,4-sustituidos, por ejemplo, (Bibliografía relacionada con Patentes 1). Pero en la bibliografía no se describe un derivado de morfolina.

Asimismo en el documento WO 2008/153182 se describen algunos derivados de morfolina pero son compuestos que tienen una fórmula I de la presente invención en donde R es un átomo de hidrógeno (Bibliografía relacionada con Patentes 2).

Lista de Referencias

Bibliografía relacionada con Patentes

Bibliografía relacionada con Patentes 1: documento WO06/069788WO (US 2009/0312304A)

Bibliografía relacionada con Patentes 2: documento WO2008/153182WO (US 2010/0240644A)

Bibliografía relacionada con Patentes 3: documento WO2012/124775 (EP 2 687 518)

El WO 2012/124775 describe inhibidores de renina, pero solo se describen estructuras específicas con sustituyentes R4 y R5 no sustituidos en el radical morfolino.

Descripción de la invención

Problema técnico

La presente invención proporciona nuevos compuestos que tienen una actividad excelente para inhibir renina. Solución al problema

Para resolver el problema, los autores de la presente invención han estudiado exhaustivamente para encontrar nuevos compuestos que tengan una actividad excelente para inhibir renina y finalmente completaron la presente invención.

La presente invención es la siguiente;

(1) Un compuesto de la fórmula [I];

imagen1

en donde R1 es un cicloalquilo o un alquilo,

R22 es 1) un arilo opcionalmente sustituido, 2) un piridilo opcionalmente sustituido, 3) un pirazolopiridilo opcionalmente sustituido, 4) un indolilo opcionalmente sustituido, 5) un benzofuranilo opcionalmente sustituido, 6) un quinolilo opcionalmente sustituido, 7) un cromanilo opcionalmente sustituido, 8) un dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, 9) un indazolilo opcionalmente sustituido, 10) un

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pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, 11) un benzisoxazolilo opcionalmente sustituido, 12) un indolinilo opcionalmente sustituido, 13) un quinazolinilo opcionalmente sustituido, 14) un dihidroquinazolinilo opcionalmente sustituido, 15) un furopiridilo opcionalmente sustituido, 16) un isoquinolilo opcionalmente sustituido, 17) un pirrolopirimidinilo opcionalmente sustituido, 18) un tetrahidroquinolilo opcionalmente sustituido, 19) un tetrahidroindazolilo opcionalmente sustituido, 20) un tetrahidrociclopentapirazolilo opcionalmente sustituido, 21) un pirrolilo opcionalmente sustituido, 22) un imidazolilo opcionalmente sustituido, 23) un pirazolilo opcionalmente sustituido, 24) un tienilo opcionalmente sustituido, 25) un tiazolilo opcionalmente sustituido, 26) un triazolilo opcionalmente sustituido, 27) un pirimidinilo opcionalmente sustituido, 28) un pirazilo opcionalmente sustituido, 29) un imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, o 30) un pirrolopirazilo opcionalmente sustituido,

R es un grupo alquilo C1-C4,

uno de R1 2 3 4 y R5 es un grupo seleccionado entre

1) un carbamoilo opcionalmente sustituido con un alquilo que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 fenilo,

2) un alquilo opcionalmente sustituido con un alcoxi opcionalmente sustituido con un halógeno o un fenilo; un halógeno; un hidroxilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; o ciano; y

3) un alcoxicarbonilo,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

el otro, R3 y R6 7 8, son iguales o diferentes, un átomo de hidrógeno, un carbamoilo opcionalmente sustituido, un alquilo opcionalmente sustituido o alcoxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(2) El compuesto de acuerdo con el apartado (1), en donde R3 y R6 son ambos átomos de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(3) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (2), en donde los sustituyentes de 1) el arilo opcionalmente sustituido, 2) el piridilo opcionalmente sustituido, 3) el pirazolopiridilo opcionalmente sustituido, 4) el indolilo opcionalmente sustituido, 5) el benzofuranilo opcionalmente sustituido, 6) el quinolilo opcionalmente sustituido, 7) el cromanilo opcionalmente sustituido, 8) el dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, 9) el indazolilo opcionalmente sustituido, 10) el pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, 11) el benzisoxazolilo opcionalmente sustituido, 12) el opcionalmente indolinilo sustituido, 13) el quinazolinilo opcionalmente sustituido, 14) el dihidroquinazolinilo opcionalmente sustituido, 15) el furopiridilo opcionalmente sustituido, 16) el isoquinolilo opcionalmente sustituido, 17) el pirrolopirimidinilo opcionalmente sustituido, 18) el tetrahidroquinolilo opcionalmente sustituido, 19) el tetrahidroindazolilo opcionalmente sustituido, 20) el tetrahidrociclopentapirazolilo opcionalmente sustituido, 21) el pirrolilo opcionalmente sustituido, 22) el imidazolilo opcionalmente sustituido, 23) el pirazolilo opcionalmente sustituido, 24) el tienilo opcionalmente sustituido, 25) el tiazolilo opcionalmente sustituido, 26) el triazolilo opcionalmente sustituido, 27) el pirimidinilo opcionalmente sustituido, 28) el pirazilo opcionalmente sustituido, 29) el imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, o 30) el pirrolopirazilo opcionalmente sustituido en R22 son 1 a 3 grupos seleccionados entre

1) un alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino opcionalmente sustituido con un halógeno, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, un arilo opcionalmente sustituido con un halógeno, un alcoxi o un haloalcoxi, un hidroxilo, un heteroarilo, un átomo de halógeno y un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos,

2) un alquenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, un arilo, un hidroxilo y un halógeno,

3) un alcoxi opcionalmente sustituido con un alcoxi o un alcoxicarbonilamino,

4) un cicloalquilo,

5) un halógeno,

6) un ciano,

7) un grupo heterocíclico alifático,

8) un arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo opcionalmente sustituido con un alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido con un halógeno y un halógeno; un halógeno; un alcoxicarbonilo; un metanosulfonilamino; un halometanosulfonilamino; un metanosulfonilaminocarbonilo; un benzoilaminocarbonilo; un bencenosulfonilaminocarbonilo; un hidroxioxazolilo; un hidroxioxadiazolilo; un tetrazolilo; un hidroxilo y un alcoxi opcionalmente sustituido con un alcoxi,

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9) un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un

alquilo, un amino, un halógeno y un alcoxi,

10) un ariloxi, y

11) un amino opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados entre un alquilo opcionalmente

sustituido con un alcoxi y alquilsulfonilo,

12) un alquinilo opcionalmente sustituido con un hidroxilo,

13) un heterocíclico oxi alifático,

14) un arilcarbamoilo opcionalmente sustituido con un alcoxi, y

15) un alcanoilo,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(4) El compuesto de acuerdo con el apartado (3), en donde los sustituyentes de 1) el arilo opcionalmente sustituido, 2) el piridilo opcionalmente sustituido, 3) el pirazolopiridilo opcionalmente sustituido, 4) el indolilo opcionalmente sustituido, 5) el benzofuranilo opcionalmente sustituido, 6) el quinolilo opcionalmente sustituido, 7) el cromanilo opcionalmente sustituido, 8) el dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, 9) el indazolilo opcionalmente sustituido, 10) el pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, 11) el benzisoxazolilo opcionalmente sustituido, 12) el indolinilo opcionalmente sustituido, 13) el quinazolinilo opcionalmente sustituido, 14) el dihidroquinazolinilo opcionalmente sustituido, 15) el furopiridilo opcionalmente sustituido, 16) el isoquinolilo opcionalmente sustituido, 17) el pirrolopirimidinilo opcionalmente sustituido, 18) el tetrahidroquinolilo opcionalmente sustituido, 19) el tetrahidroindazolilo opcionalmente sustituido, 20) el tetrahidrociclopentapirazolilo opcionalmente sustituido, 21) el pirrolilo opcionalmente sustituido, 22) el imidazolilo opcionalmente sustituido, 23) el pirazolilo opcionalmente sustituido, 24) el tienilo opcionalmente sustituido, 25) el tiazolilo opcionalmente sustituido, 26) el triazolilo opcionalmente sustituido, 27) el pirimidinilo opcionalmente sustituido, 28) el pirazilo opcionalmente sustituido, 29) el imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, o, 30) el pirrolopirazilo opcionalmente sustituido como R22 son un grupo seleccionado entre

1) un alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino opcionalmente sustituido con un halógeno, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, un arilo opcionalmente sustituido con un halógeno, un alcoxi o un haloalcoxi, un hidroxilo, un heteroarilo, un halógeno y un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos,

2) un alquenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, un arilo, un hidroxilo y un halógeno, y

3) un alcoxi opcionalmente sustituido con un alcoxi o un alcoxicarbonilamino, o un grupo seleccionado entre

3) un alcoxi opcionalmente sustituido con un alcoxi o un alcoxicarbonilamino, y 1 a 2 grupos seleccionados entre 1 2 3 4 5 6 7 8

3) un alcoxi opcionalmente sustituido con un alcoxi o un alcoxicarbonilamino,

4) un cicloalquilo,

5) un halógeno,

6) un ciano,

7) un grupo heterocíclico alifático,

8) un arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un

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alquilo opcionalmente sustituido con un alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido con un halógeno y un halógeno; un halógeno; un alcoxcarbonilo; un metanosulfoni lamino; un

halometanosulfonilamino; un metanosulfonilaminocarbonilo; un benzoilaminocarbonilo; un bencenosulfonilaminocarbonilo; un hidroxoxazolilo; un hidroxioxadiazolilo; un tetrazolilo; un hidroxilo; y un alcoxi opcionalmente sustituido con un alcoxi,

9) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes 1 o 2 grupos seleccionados entre un grupo alquilo, un grupo amino y un grupo alcoxi,

10) un ariloxi,

11) un amino opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados entre un alquilo opcionalmente sustituido con un alcoxi y alquilsulfonilo,

12) un alquinilo opcionalmente sustituido con un hidroxilo,

13) un heterocíclico oxi alifático,

14) un arilcarbamoilo opcionalmente sustituido con un alcoxi, y

15) un alcanoilo,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(5) El compuesto de acuerdo con cualquiera de los apartados (1) a (4), en donde R22 es un grupo seleccionado entre

2) el piridilo opcionalmente sustituido,

3) el pirazolopiridilo opcionalmente sustituido,

7) el cromanilo opcionalmente sustituido,

13) el quinazolinilo opcionalmente sustituido,

14) el dihidroquinazolinilo opcionalmente sustituido,

15) el furopiridilo opcionalmente sustituido, y 29) el imidazopiridinilo opcionalmente sustituido,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(6) El compuesto de acuerdo con cualquiera de los apartados (1) a (5), en donde R22 es un grupo seleccionado entre 16) el isoquinolilo opcionalmente sustituido, 17) el pirrolopirimidinilo opcionalmente sustituido, 18) el tetrahidroquinolilo opcionalmente sustituido, 19) el tetrahidroindazolilo opcionalmente sustituido, 20) el tetrahidrociclopentapirazolilo opcionalmente sustituido, 21) el pirrolilo opcionalmente sustituido, 22) el imidazolilo opcionalmente sustituido, 23) el pirazolilo opcionalmente sustituido, 24) el tienilo opcionalmente sustituido, 25) el tiazolilo opcionalmente sustituido, 26) el triazolilo opcionalmente sustituido, 27) el pirimidinilo opcionalmente sustituido, 28) el pirazilo opcionalmente sustituido, y 30) el pirrolopirazilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(7) El compuesto de acuerdo con el apartado (1), en donde los sustituyentes de 1) el arilo opcionalmente sustituido, 2) el piridilo opcionalmente sustituido, 3) el pirazolopiridilo opcionalmente sustituido, 4) el indolilo opcionalmente sustituido, 5) el benzofuranilo opcionalmente sustituido, 6) el quinolilo opcionalmente sustituido, 7) el cromanilo opcionalmente sustituido, 8) el dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, 9) el indazolilo opcionalmente sustituido, 10) el pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, 11) el benzisoxazolilo opcionalmente sustituido, 12) el indolinilo opcionalmente sustituido, 13) el quinazolinilo opcionalmente sustituido, 14) el dihidroquinazolinilo opcionalmente sustituido, 15) el furopiridilo opcionalmente sustituido, 16) el isoquinolilo opcionalmente sustituido, 17) el pirrolopirimidinilo opcionalmente sustituido, 18) el tetrahidroquinolilo opcionalmente sustituido, 19) el tetrahidroindazolilo opcionalmente sustituido, 20) el tetrahidrociclopentapirazolilo opcionalmente sustituido, 21) el pirrolilo opcionalmente sustituido, 22) el imidazolilo opcionalmente sustituido, 23) el pirazolilo opcionalmente sustituido, 24) el tienilo opcionalmente sustituido, 25) el tiazolilo opcionalmente sustituido, 26) el triazolilo opcionalmente sustituido, 27) el pirimidinilo opcionalmente sustituido, 28) el pirazilo opcionalmente sustituido, 29) el imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, o, 30) el pirrolopirazilo opcionalmente sustituido como R22 son un grupo seleccionado entre

2) un alquenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2

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alquilos, un arilo, un hidroxilo y un halógeno, y

3) un alcoxi opcionalmente sustituido con un alcoxi o un alcoxicarbonilamino, y un grupo seleccionado entre

1) un arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo opcionalmente sustituido con un alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido con un halógeno y un halógeno; un halógeno; un alcoxicarbonilo; un metanosulfonilamino; un halometanosulfonilamino; un metanosulfonilaminocarbonilo; un benzoilaminocarbonilo; un bencenosulfonilaminocarbonilo; un hidroxioxazolilo; un hidroxioxadiazolilo; un tetrazolilo; un hidroxilo; y un alcox opcionalmente sustituido con un alcoxi; y

2) un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo, un amino, un halógeno y un alcoxi,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(8) El compuesto de acuerdo con el apartado (7), en donde R22 es un grupo seleccionado entre

2) un piridilo opcionalmente sustituido, 21) un pirrolilo opcionalmente sustituido, 22) un imidazolilo opcionalmente sustituido, 23) un pirazolilo opcionalmente sustituido, 24) un tienilo opcionalmente sustituido, 25) un tiazolilo opcionalmente sustituido, 26) un grupo triazolilo opcionalmente sustituido, 27) un pirimidilo opcionalmente sustituido, y 28) un pirazilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(9) Un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de hipertensión, la insuficiencia cardíaca, la nefropatía diabética y similares que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de los apartados (1) a (8) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(10) Sustancia de cualquiera de (1) a (8) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión, insuficiencia cardíaca o nefropatía diabética.

El término "alquilo" o "alcoxi" en la presente invención se ilustra mediante un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y son preferibles los grupos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, y son especialmente preferibles los grupos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.

El término "alquenilo" se ilustra mediante un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, y es preferible el grupo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, y es especialmente preferible el grupo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono.

El término "alquinilo" se ilustra mediante un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, y es preferible el grupo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, y es especialmente preferible el grupo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono.

El término "alcanoílo" se ilustra mediante un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, y es preferible el grupo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono.

El término "cicloalquilo" se ilustra mediante un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, son preferibles los grupos que tienen de 3 a 6 átomos de carbono y son especialmente preferibles los grupos que tienen de 3 a 4 átomos de carbono.

El término "halógeno" se ilustra mediante un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, y se prefieren un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo, y es especialmente preferible un átomo de flúor.

El término "arilo" se ilustra mediante un fenilo, un naftilo y es preferible un fenilo.

El término "heteroarilo" es, por ejemplo, un grupo cíclico aromático que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, incluyendo un grupo monocíclico que tiene un anillo de 5 a 6 miembros, un grupo bicíclico de un anillo de 8 a 10 miembros en donde los mismos o diferentes anillos heteroaromáticos monocíclicos están fusionados entre sí, y un grupo bicíclico de un anillo de 8 a 10 miembros en el que un anillo heteroaromático monocíclico está fusionado con un benceno.

El anillo heterocíclico alifático en el "grupo heterocíclico alifático" y "heterocíclico oxi alifático" se ilustra mediante, por ejemplo, un anillo heterocíclico no aromático que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de

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nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre que tienen 5 a 12 anillos miembros en su conjunto y que pueden estar total o parcialmente saturados.

El alquilo inferior en R se ilustra, por ejemplo, mediante un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y es especialmente preferible un metilo.

Como cicloalquilo de R1, es preferible el ciclopropilo.

1) El grupo arilo opcionalmente sustituido, 2) el piridilo opcionalmente sustituido, 3) el pirazolopiridilo opcionalmente sustituido, 4) el indolilo opcionalmente sustituido, 5) el benzofuranilo opcionalmente sustituido, 6) el quinolilo opcionalmente sustituido, 7) el cromanilo opcionalmente sustituido, 8) el dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, 9) el indazolilo opcionalmente sustituido, 10) el pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, 11) el benzisoxazolilo opcionalmente sustituido, 12) el indolinilo opcionalmente sustituido, 13) el quinazolinilo opcionalmente sustituido, 14) el dihidroquinazolinilo opcionalmente sustituido, 15) el furopiridilo opcionalmente sustituido, 16) el isoquinolilo opcionalmente sustituido, 17) el pirrolopirimidinilo opcionalmente sustituido, 18) el tetrahidroquinolilo opcionalmente sustituido, 19) el tetrahidroindazolilo opcionalmente sustituido, 20) el tetrahidrociclopentapirazolilo opcionalmente sustituido, 21) el pirrolilo opcionalmente sustituido, 22) el imidazolilo opcionalmente sustituido, 23) el pirazolilo opcionalmente sustituido, 24) el tienilo opcionalmente sustituido, 25) el tiazolilo opcionalmente sustituido, 26) el triazolilo opcionalmente sustituido, 27) el pirimidinilo opcionalmente sustituido, 28) el pirazilo opcionalmente sustituido, 29) el imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, o, 30) el pirrolopirazilo opcionalmente sustituido como R22 es preferiblemente un grupo sustituido con 1 a 3 sustituyentes. Uno de dichos 1 a 3 sustituyentes se selecciona preferiblemente entre

1) un alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, arilo, un hidroxilo y un halógeno,

3) un alcoxi opcionalmente sustituido con un alcoxi,

y, especialmente de manera preferible, uno de dichos 1 a 3 sustituyentes se selecciona preferiblemente entre

1) un alquilo (C2-4) opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, arilo, hidroxilo y un halógeno,

2) un alquenilo (C2-4) opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, arilo, hidroxilo y un halógeno, y

3) un alcoxi (C2-4) opcionalmente sustituido con un alcoxi,

especialmente, uno de dichos 1 a 3 sustituyentes es preferiblemente

un alquilo (C2-4) opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, arilo, hidroxilo y un halógeno, específicamente, uno de dichos 1 a 3 sustituyentes son un alcoxicarbonilamino (C2-4) alquilo.

El compuesto [I] de la presente invención puede utilizarse clínicamente en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto [I] incluyen una sal con un ácido inorgánico tal como hidrocloruro, sulfato, fosfato o hidrobromuro, o una sal con un ácido orgánico tal como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato o maleato. Además, cuando el compuesto [I] de la presente invención tiene un sustituyente tal como uno o varios grupos carboxilo, los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen, sales con una base (tal como metal alcalino tal como sal de sodio y sal de potasio o metal alcalinotérreo tal como la sal de calcio).

"Los compuestos descritos en los Ejemplos" comprenden una forma libre de cualquier compuesto que se describe como una forma de sal en los Ejemplos.

El compuesto [I] de la presente invención también incluye una mezcla de un estereoisómero tal como un isómero geométrico, un tautómero y un enantiómero, y un estereoisómero aislado del mismo. En el compuesto [I] de la presente invención, la configuración (R) es preferible para un átomo de carbono asimétrico del anillo de morfolina que tiene el sustituyente, R6, desde el punto de vista de la inhibición de renina. Desde el punto de vista de la inhibición de renina, la configuración (R) también es preferible para un átomo de carbono asimétrico que está

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sustituido con R.

La presente invención también incluye una sal intramolecular, un hidrato, un solvato farmacéuticamente aceptable y una forma polimorfa cristalina del compuesto [I]. Adicionalmente, se debe entender que el compuesto [I] de la presente invención no se limita a los compuestos descritos en los ejemplos siguientes, sino que incluye la totalidad de los compuestos de la fórmula [I] y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Por consiguiente, el compuesto de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden ser útiles como un agente para la prevención y/o tratamiento de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, la nefropatía diabética, y pueden ser ventajosos como medicamento debido a su baja toxicidad.

El compuesto [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden administrar por vía oral o parenteral, y se pueden formular en una preparación farmacéutica convencional tal como comprimidos, gránulos, cápsulas, polvos, inyectables o inhalantes, etc.

La dosis del compuesto [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede variar de acuerdo con las vías de administración, y las edades, pesos corporales y condiciones de los pacientes, pero usualmente está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 500 mg/kg, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg.

El compuesto [I] de la presente invención se puede preparar mediante los siguientes métodos, pero no se debe considerar que está limitado a los mismos.

Método para preparar el compuesto [I]

El compuesto [I] de la presente invención o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede preparar desprotegiendo P1 del compuesto de la fórmula [II];

imagen2

en donde, P1 es un grupo protector y los otros símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, y convirtiendo el producto en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si fuera necesario.

Método para preparar el compuesto [II]

El compuesto [II] se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto carboxílico de la fórmula [III]:

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R6

donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente, o un derivado activado del mismo con un compuesto amínico de la fórmula [IV];

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(R22RCH) R1NH [IV]

donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente.

El compuesto de la presente invención tiene dos o más carbonos asimétricos y el producto de reacción se puede obtener como una mezcla de diastereoisómeros. Dicha mezcla de diastereoisómeros se puede separar y purificar mediante un método habitual, una cromatografía en columna de gel de sílice, por ejemplo.

Reacción en el método para preparar el compuesto [I]

Los ejemplos del grupo protector que se muestra como P1 incluyen un grupo protector de amino habitual tal como un t-butoxicarbonilo, un benciloxicarbonilo, un 4-metoxibenciloxicarbonilo, un bencilo, un 4-metoxibencilo, un acetilo, un benzoilo, un tosilo.

El grupo protector P1 del compuesto [II] puede desprotegerse mediante tratamiento con ácido o base o reducción catalítica o un agente de desprotección en un disolvente adecuado o sin disolvente. En cuanto al ácido, se puede utilizar preferiblemente un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico. En cuanto a la base, se puede utilizar preferiblemente una base inorgánica (p.ej., un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y de potasio, un amiduro de metal alcalino tal como amiduro de sodio y amiduro de litio, un alcóxido de metal alcalino tal como sodio metóxido, un metal alcalino tal como sodio, y un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.). En cuanto al agente desprotector, pueden utilizarse bromuro de zinc y trifluorometanosulfonato de trimetilsilano, etc. La reducción catalítica puede llevarse a cabo utilizando preferiblemente paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono, óxido de platino como catalizador en atmósfera de hidrógeno. Los ejemplos del disolvente incluyen cualquier disolvente que no altere la reacción, tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, 1,4-dioxano, éter dietílico, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, acetato de etilo, tolueno y una mezcla de los mismos. El ácido o la base descritos anteriormente se pueden utilizar como disolvente. La reacción se puede llevar a cabo adecuadamente desde -78°C hasta la temperatura de ebullición del disolvente.

Reacción en el método para preparar el compuesto [II]

El compuesto [II] se puede preparar mediante una reacción de condensación de un compuesto de ácido carboxílico [III] y un compuesto amínico [IV] en un disolvente adecuado o sin disolvente.

La reacción de condensación puede llevarse a cabo mediante una reacción de condensación convencional en presencia de un agente de condensación, o haciendo reaccionar un derivado activado del compuesto [III] (p.ej., un haluro de ácido, un anhídrido de ácido mixto, un éster activado) con el compuesto [IV], después de que el compuesto [III] se convierte en el derivado reactivo del mismo. Los ejemplos del agente de condensación incluyen N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) o hidrocloruro de los mismos, carbonildiimidazol (CDI), difenilfosforilazida (DPPA), cianofosfonato de dietilo (DEPC), y entre ellos es preferible DCC, EDC o su hidrocloruro.

Cuando se utiliza el derivado reactivo del compuesto [III], el derivado reactivo se puede hacer reaccionar con el compuesto [IV] en un disolvente adecuado o sin un disolvente en presencia de un captador de ácido si fuera necesario, después de que el compuesto [III] se convierte en un haluro de ácido utilizando un agente halogenante (p.ej., cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de oxalilo), un anhídrido de ácido mixto utilizando éster clorocarbonato (p.ej., clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo, cloroformiato de isobutilo) o cloruro de ácido (cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo), o un éster activado de compuesto de N-hidroxilamina (1-hidroxisuccinimida, 1- hidroxibenzotriazol) o de compuesto de fenol (p-nitrofenol) o un éster de alcohol inferior (éster metílico, éster etílico). En un método para la conversión en un haluro de ácido, la adición de un catalizador tal como dimetilformamida puede acelerar la reacción. Como captador de ácido, se utiliza una base inorgánica o una base orgánica cuando sea necesario, y los ejemplos de una base inorgánica incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y los ejemplos de una base orgánica incluyen trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeca-7-eno, N,N- dietilanilina, piridina, lutidina, colidina. En la presente reacción, se utilizan preferiblemente trietilamina, diisopropiletilamina, piridina como captador de ácido. Cuando se utiliza el captador de ácido en esta reacción, se utiliza un captador de ácido como disolvente.

En la reacción de condensación que se muestra más arriba, ésta se puede conducir o acelerar añadiendo 4- aminopiridina.

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Cuando se utiliza un disolvente en la reacción de condensación anterior, se puede utilizar cualquier disolvente inerte que no altere la reacción y los ejemplos de los disolventes incluyen cloroformo, diclorometano, dicloroetano, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetato de etilo, disolventes relacionados con amidas (N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona etc.), piridina, 2,6-lutidina, agua, y también se puede utilizar una mezcla de los mismos. Entre ellos, se prefieren cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y una mezcla de cloroformo y N,N-dimetilformamida, etc.

Usualmente, la reacción de condensación anterior puede llevarse a cabo de una temperatura de -20°C a la temperatura de reflujo del disolvente y, si fuera necesario, puede llevarse a cabo a una temperatura inferior que se selecciona adecuadamente.

Los ejemplos de los compuestos [I] de la presente invención preparados mediante los métodos ilustrados anteriormente se muestran a continuación.

Ejemplos

Ejemplo 1*

[* El asterisco identifica un ejemplo de acuerdo con la invención]

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(1) A una solución de (3-{3-[(1R)-1-(dclopropilamino)etil]-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}propil)carbamato de metilo (4,00 g) y ácido (2R,6S)-4-(terc-butoxicarbonil)-6-(metoximetil)morfolin-2-carboxílico (3,66 g) en N,N- dimetilformamida (80 mL) se le añadieron hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3,45 g), 1-hidroxibenzotriazol (1,63 g) enfriando con hielo, y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1 ^ acetato de etilo) para proporcionar (2R,6S)-2-{ciclopropil[(1R)-1-(1-{3-[(metoxicarbonil)amino] propil}-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)etil]carbamoil}-6-(metoximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (5,57 g).

APCI-MS m/z: 589 [M + H]+.

(2) A una solución de (2R,6S)-2-{ciclopropil[(1R)-1-(1-{3-[(metoxicarbonil)amino]propil}-6-metil-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il)etil]carbamoil}-6-(metoximetil)morfofin-4-carboxilato de terc-butilo (5,28 g) en diclorometano (30 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (15 mL) enfriando con hielo y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción resultante se concentró a presión reducida, y se añadió cloroformo al residuo resultante, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio para neutralizar la mezcla enfriando con hielo, y a continuación se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (eluyente: acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol = 20/1) para proporcionar (3-{3-[(1 R)-1 -(ciclopropil {[(2R,6S)-6-(metoximetil)morfofin-2-il]carbonil}amino)etil]-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}propil)carbamato de metilo (3,72 g).

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APCI-MS m/z: 489 [M + H]+.

Ejemplo 2 *

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(1) A una solución de ácido (2R,6S)-4-(terc-butoxicarbonil)-6-(metoximetil)morfolin-2-carbox'lico (7,59 g) en

diclorometano (70 mL) se le añadieron diisopropiletilamina (9,60 mL) y clorofosfato de difenilo (5,71 mL) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a los 15 minutos enfriando con hielo. Se añadió gota a gota una solución de (3-{4-[(1R)-1-(ciclopropilamino)etil]-6-metoxipiridin-2-il}propil)carbamato de metilo (5,65 g) en diclorometano (20 mL) enfriando con hielo, y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio enfriando con hielo, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1 ^ acetato de etilo) para proporcionar (2R,6S)-2-{dclopropil[(1R)-1-(2-metoxi-6-{3-

[(metoxicarbonil)amino]propil}piridin-4-il)etil]carbamoil}-6-(metoximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (7,13

g).

APCI-MS m/z: 565 [M + H]+.

(2) A una solución de (2R,6S)-2-{cidopropil[(1R)-1-(2-metoxi-6-{3-[(metoxicarbonil)amino]propil}piridin-4- il)etilo]carbamoil}-6-(metoximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (7,13 g) en diclorometano (50 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (25 mL) enfriando con hielo, y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción resultante se concentró a presión reducida, y se añadió acetato de etilo al residuo resultante, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio para neutralizar la mezcla enfriando con hielo, y a continuación se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (eluyente: acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol = 20/1) para proporcionar (3-{4-[(1R)-1-(ciclopropil{[(2R,6S)-6- (metoximetil)morfolin-2-il]carbonil}amino)etil]-6-metoxipiridin-2-il}propil)carbamato de metilo (5,40 g).

APCI-MS m/z: 465 [M + H]+.

Ejemplo 3*

imagen6

(1) A una solución de ácido (2R,6S)-4-(terc-butoxicarbonil)-6-(metoxicarbonil)morfolin-2-carboxílico (289 mg) en diclorometano (20 mL) se le añadieron diisopropilamina (523 pL) y clorofosfato de difenilo (415 pL), bajo una corriente de nitrógeno y enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos enfriando con hielo, a continuación se añadió a la misma una solución de (3-{2-bromo-5-[(1R)-1-(cidopropilamino)etil]tiofen-3-

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il}propil)carbamato de metilo (361 mg) en diclorometano (3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 75/25 ^ 40/60) para proporcionar (2S,6R)-6-{[(1R)-1-(5-bromo-4-{3-

[(metoxicarbonil)amino]propil}tiofen-2-il)etil](ciclopropil)carbamoil}morfolin-2,4-dicarboxilato de 4-terc-butilo y 2- metilo (522 mg).

APCI-MS m/z: 632/634 [M + H]+.

(2) A una solución de (2S,6R)-6-{[(1R)-1-(5-bromo-4-{3-[(metoxicarbonil)amino]propil}tiofen-2-

il)etil](ciclopropil)carbamoil}morfolin-2,4-dicarboxilato de 4-terc-butilo 2-metilo (504 mg) en 1,2-dimetoxietano (12 mL) se le añadieron ácido fenilborónico (195 mg), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (56 mg), y una solución acuosa de carbonato de potasio 2 normal (1,2 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas en corriente de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se agitó durante un tiempo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 70/30 ^ 30/70) para proporcionar (2S,6R)-6-(ciclopropil[(1 R)-1-(4-{3-[(metoxicarbonil)amino]propil}-5-feniltiofen-2- il)etil]carbamoil}morfolin-2,4-dicarboxilato de 4-terc-butilo y 2-metilo (307 mg).

APCI-MS m/z: 630 [M + H]+.

(3) A una solución de (2S,6R)-6-{ciclopropil[(1R)-1-(4-{3-[(metoxicarbonil)amino]propil}-5-feniltiofeno-2-

il)etil]carbamoil}morfolin-2,4-dicarboxilato de 4-terc-butilo y 2-metilo (342 mg) en diclorometano (10 mL) se le añadieron 2,6-lutidina (285 pL) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (344 pL) gota a gota enfriando con hielo, y bajo una corriente de nitrógeno, la mezcla se agitó durante 30 minutos enfriando con hielo. A la solución de reacción se le añadieron metanol y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos, y a continuación se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se redisolvió en la mezcla disolvente de metanol (20 mL)-agua (2 mL), y se añadió una cantidad apropiada de fluoruro de potasio a la mezcla, y a continuación la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de destilar el disolvente de reacción a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 100/0 ^ 94/6) para proporcionar (2S,6R)-6-{ciclopropil[(1 R)-1-(4-{3-[(metoxicarbonil)amino]propil}-5-feniltiofen-2-

il)etil]carbamoil}morfolin-2-carboxilato de metilo (214 mg).

APCI-MS m/z: 530 [M + H]+.

Ejemplo 4

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(1) A una solución de ácido (2R)-4-(terc-butoxicarbonil)morfolin-2-carboxílico (104 mg) y diisopropiletilamina

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(213 gL) en diclorometano (2,5 mL) se le añadió clorofosfato de difenilo (131 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 15 minutos a la misma temperatura. A la solución de reacción se le añadió una solución de (3-{3-[1-(ciclopropilamino)etil]-5-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il}propil)carbamato de metilo (140 mg) en diclorometano (2,5 mL) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar (2R)-2-(aclopropil{(1R)-1-[1- {3-[(metoxicarbonil)amino]propil}-5-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3-il]etil}carbamoil)morfolin-4-carboxilato de terc- butilo (104 mg) y (2R)-2-(cidopropil{(1S)-1-[1-{3-[(metoxicarbonil)amino]propil}-5-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3- il]etil}caibamoil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (110 mg).

APCI-MS m/z: 557 [M + H]+.

(2) A una solución de (2R)-2-(dclopropil{(1R)-1-[1-{3-[(metoxicarbonil)amino]propil}-5-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3- il]etil}carbamoil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (100 mg) en diclorometano (1,0 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (1,0 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo resultante se diluyó con etanol y se purificó con un cartucho Waters PoraPak™ Rxn CX (material de carga de intercambio catiónico fuerte) (disolvente de purificación: agua ^ etanol, eluyente: amoníaco-metanol 1 normal) para proporcionar (3-{3-[(1R)-1- {ciclopropil[(2R)-morfolin-2-ilcarbonil]amino}etil]-5-(piridin-2-il)-1H-pirazol1-il}propil)carbamato de metilo (77 mg).

APCI-MS m/z: 457 [M + H]+.

(3) Partiendo de (2R)-2-(ciclopropil{(1S)-1-[1-{3-[(metoxicarbonil)amino]propil}-5-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3- il]etil}carbamoil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (105 mg) y utilizando un método análogo al anterior se obtuvo (3-{3-[(1 S)-1 -{cidopropil[(2R)-morfofin-2-ilcarbonil]amino}etil]-5-(piridin-2-il)-1H-pirazol-

il}propil)carbamato de metilo (81 mg).

APCI-MS m/z: 457 [M + H]+.

Ejemplo 5

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(1) A una solución de (2R)-2-[[1R)-1-{1-[(benciloxi)metil]-2-(propan-2-iloxi)-1H-imidazol-4- il}etil](cidopropil)carbamoil}morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (215 mg) en metanol (6,0 mL) se le añadió hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (80 mg), y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. Se añadió a la misma hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (80 mg), y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La materia insoluble se separó mediante filtración a través de Celite, y el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (2R)-2-(ciclopropil{(1R)-1-[2-(propan-2- iloxi)-1H-imidazol-4-il]etil}carbamoil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (190 mg).

APCI-MS m/z: 423 [M + H]+.

(2) A una solución de (2R)-2-(ciclopropil{(1R)-1-[2-(propan-2-iloxi)-1H-imidazol-4-il]etil}carbamoil)morfolin-4- carboxilato de terc-butilo (185 mg) y (3-bromopropil)carbamato de metilo (215 mg) en N,N-dimetilformamida (4,0 mL) se le añadió carbonato de potasio (242 mg), y a continuación la mezcla se agitó a 60°C durante 17 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se añadió agua a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo ^ cloroformo/metanol = 10/1) para proporcionar (2R)-2-(ciclopropil{(1 R)-1-[1-{3-[(metoxicarbonil)amino]propil}-2-(propan-2-iloxi)-1H-imidazol-4- il]etil}carbamoil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (143 mg).

APCI-MS m/z: 538 [M + H]+.

(3) A una solución de (2R)-2-(cidopropil{(1R)-1-[1-{3-[(metoxicarbonil)amino]propil}-2-(propan-2-iloxi)-1H- imidazol-4-il]etil}carbamoil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (140 mg) en diclorometano (3,0 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (1,0 mL) enfriando con hielo, y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción resultante se concentró a presión reducida, se añadió cloroformo al residuo resultante, y se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio

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para neutralizar la mezcla enfriando con hielo, y a continuación se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (eluyente: acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol = 8/1) para proporcionar (3-{4-[(1R)-1-{aclopropil[(2R)-morfolin-2- ilcarbonil]amino}etil]-2-(propan-2-iloxi)-1H-imidazol-1-il}propil)carbamato de metilo (81 mg).

APCI-MS m/z: 438 [M + H]+.

Ejemplo 6

imagen11

(1) A una solución de (2R)-2-{[(1R)-1-(2-ciclohexil-1H-imidazol-4-il)etil](cidopropil)carbamoil}morfolin-4- carboxilato de terc-butilo (735 mg) y (3-bromopropil)carbamato de metilo (482 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se le añadió carbonato de potasio (453 mg), y a continuación la mezcla se agitó a 60°C durante 17 horas. Se añadió a esto (3-bromopropil)carbamato de metilo adicional (964 mg), y la mezcla se agitó a 60°C durante 48 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y a continuación la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó brevemente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 1/0 ^ 19/1), y a continuación se purificó mediante cromatografía de penetración en gel (eluyente: cloroformo) para proporcionar (2R)-2-{[(1R)-1-(2-cidohexil-1-{3- [(metoxicarbonil)aminopropil}-1H-imidazol-4-il)etil](ciclopropil)carbamoil}morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (640 mg).

APCI-MS m/z: 562 [M + H]+.

(2) A una solución de (2R)-2-{[(1R)-1-(2-cidohexil-1-{3-[(metoxicarbonil)aminopropil}-1H-imidazol-4- il)etil](ciclopropil)carbamoil}morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (630 mg) en diclorometano (10 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (1,5 mL) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla se concentró a presión reducida, y al residuo resultante se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (eluyente: acetato de etilo/metanol = 19/1 ^ 17/3) para proporcionar (3-{2-ciclohexil-4-[(1 R)-1-{ciclopropil[(2R)-morfolin-2-ilcarbonil]amino}etil]-1H-imidazol-1- il}propil)carbamato de metilo (410 mg).

APCI-MS m/z: 462 [M + H]+.

[Tabla 1.]

Núm. de Ejemplo: Fórmula Química Resultado MS Método MS Especie Iónica

Ejemplo 7: ch3 Hn S 9Hil Un.n^nA0 Oa 414 APCI [M+H]+

Ejemplo 8: A ch3 414 APCI [M+H]+

Ejemplo 9: 430 APCI [M+H]+

Núm. de Ejemplo: Fórmula Química Resultado MS Método MS Especie Iónica

: CH3'° >NH HI¡A 0 chV° yv a ch3

Ejemplo 10: a h,nA ch3 A.0 <\ W RAA-AÍ HAV 391 APCI [M+H]+

Ejemplo 11: QH3 P HN^ $ ch5Y° vy k ch3 i N 426 APCI [M+H]+

Ejemplo 12: c83 «Q, < WÍT0 ch3 401 APCI [M+H]+

Ejemplo 13: ch3-o ' s A 9 H tS ^ ñ ch3o 403 APCI [M+H]+

[Tabla 2.]

Ejemplo 14: CHjf9 h ^¿L N L) )y 1 U-S 0 ch3u 405 APCI [M+H]+

Ejemplo 15: oH-! Hlp, \ ?HV° NlTf0 A ch3 401 APCI [M+H]+

Ejemplo 16: 419 APCI [M+H]+

: CH3 ^ 1 9HW° 9a F

Ejemplo 17: ch3-o ■\ . íHrS Y rNi ch3o 414 APCI [M+H]+

Ejemplo 18: ch3°\ hijtn ' ClYy-O íXj'po ci A 421/423 APCI [M+H]+

Ejemplo 19: ch3 S Hlp, S ch5t° °yV^na° o'V A 419 APCI [M+H]+

Ejemplo 20: CH3°v H Ai y rNi rVVvV CHjx^N qh30 415 APCI [M+H]+

[Tabla 3.]

Ejemplo 21: CH3 _ ó. hn^ \ chV° ^N'V'^N'T) c% 416 APCI [M+H]+

Ejemplo 22: CHrV V-, H N-n Y r'^ rvVrV CH30 402 APCI [M+H]+

Ejemplo 23: 405 APCI [M+H]+

: hn^ Y 9HV° kTT'í vjy ^ ;jp.

Ejemplo 24: C¿¿ HIp ^ c¿r° nnT| i ° ch3-o 417 APCI [M+H]+

Ejemplo 25: ch3-q \ . cH¡0Yji Y rN"1 ch3o 392 APCI [M+H]+

Ejemplo 26: chO Vix ch3 401 APCI [M+H]+

Ejemplo 27: un 0 CH3 h ChkX J CH3 404 APCI [M+H]+

[Tabla 4.]

Ejemplo 28: CH3-NH HfO) >NH ChY( S nJn^o 7 í W ^ CH3 443 APCI [M+H]+

Ejemplo 29: CH3-O ^ hn^ S ?hW° VySA) y~\ a chT 444 APCI [M+H]+

Ejemplo 30: 415 APCI [M+H]+

: CH3 ^ Ó-, HN^| ^ CHaT0 o A CH3

Ejemplo 31: CH3 „ es hn^ chVt0 VU A ch3 401 APCI [M+H]+

Ejemplo 32: ch3 °"| HN^ S chV° °T nT^n^° U A 414 APCI [M+H]+

Ejemplo 33: -T » V^N A ch3 401 APCI [M+H]+

[Tabla 5.]

Ejemplo 34: ch3 P HN^ ( CbAr0 /nYt ch3 401 APCI [M+H]+

Ejemplo 35: chjT Y A cti3/rrNT cr CH30 429 APCI [M+H]+

Ejemplo 36: JO ch3 S, ~>i Y rN') ^rvvNAj v/ CH3O 441 APCI [M+H]+

Ejemplo 37: 429 APCI [M+H]+

: QH3 r° N ye* CHsV ^

Ejemplo 38: ch3 P HhT'q ( chW° \XJ A ch3 429 APCI [M+H]+

Ejemplo 39: <ttntan:a"o ch3 401 APCI [M+H]+

[Tabla 6.]

Ejemplo 40: rH-0 | N-_ H ,% Y rN'i cH1rvS'NrLoJ O ^s-N CH30 431 APCI [M+H]+

Ejemplo 41: CH3-0 _ X-NH S 9*V 9Á ch3c> 460 APCI [M+H]+

Ejemplo 42: QH3.0 CHf HNS H cüknT Y A íVyW CH30 444 APCI [M+H]+

Ejemplo 43: 430 APCI [M+H]+

: CH3 \1 D O-f H (S\^yX0J CHgO

Ejemplo 44: ch3 (° "fP < 9HW° "yYp A ch3 402 APCI [M+H]+

Ejemplo 45: a! HífX chX° ° ctf¡CH3 430 APCI [M+H]+

[Tabla 7.]

Ejemplo 46: ch3 \ X <YTi 1hA° ch3 ch3 416 APCI [M+H]+

Ejemplo 47: ch3 P Hlpl / chX° 0 XnT a CHg 401 APCI [M+H]+

Ejemplo 48: ch3 P HN^ / cX0 A¡Vr(3 N-J'^ Á CHj 400 APCI [M+H]+

Ejemplo 49: 444 APCI [M+H]+

: ch3 0 0=< NH XjbnP

Ejemplo 50: ch3 P o=< NH } „ H 444 APCI [M+H]+

Ejemplo 51: </*» 0pHi, y A yVS'NrloJ V=N CH30 431 APCI [M+H]+

[Tabla 8.]

Ejemplo 52: ,ch3 O Hi Y A )rV'rNrLüJ CHsO 431 APCI [M+H]+

Ejemplo 53: .ch3 O / , . chJí-n Y A |YyVoJ ch3o 415 APCI [M+H]+

Ejemplo 54: ch3 0 \ / . ChN-n y rN"¡ !YyYoj s^s/ ch3o 415 APCI [M+H]+

Ejemplo 55: 445 APCI [M+H]+

: .ch3 0 ( __ H o-vii Y r'Y ¿h/Vy'W w ch3o

Ejemplo 56: CH3^A h >. Y A |yAny^°^ yN CH30 ch3 415 APCI [M+H]+

Ejemplo 57: CH5°v , H n-n Y rS r"C^N y"oj g¿y ch3° 431 APCI [M+H]+

[Tabla 9.]

Ejemplo 58: ch3 Y-o q-^-NH HN"^ AA dfiT 459 APCI [M+H]+

Ejemplo 59: CHAr VviHX O A 470 APCI [M+H]+

Ejemplo 60: ch3-o O^NH HNf^ S CHjr-0 °Yj ¥ 0 CHsO^^ A 422 APCI [M+H]+

Ejemplo 61: 390 APCI [M+H]+

: ch3 cyo HN. OJrO ch3o

Ejemplo 62: oK°'CH3 NH } „ H ch^-n Y YS ryS'VV ^ ch3o 444 APCI [M+H]+

Ejemplo 63: CH3-0 HN^ ° T ch'vO \ nJ.X N N O PA HO-P 460 APCI [M+H]+

[Tabla 10.]

Ejemplo 64: oCH> (f>« Y A yy-YNrv N«ss/ ch3o 431 APCI [M+H]+

Ejemplo 65: P'CH-i 0=( 3 NH ¿ Y A ^ CH30 460 APCI [M+H]+

Ejemplo 66: OK0'™3 NH <?>■« Y A ^ CH3o 460 APCI [M+H]+

Ejemplo 67: 458 APCI [M+H]+

: A~<0 , FHN-. HN-v VaP u\_r~i o ch3

Ejemplo 68: CHan HNp N—, QH¡V ^ í^) °'W~i ch3 418 APCI [M+H]+

Ejemplo 69: QH3 ^ S CH^f0 ^1IVX'N-'T> pA CH3 416 APCI [M+H]+

[Tabla 11.]

Ejemplo 70: CH3-O °\ cP> w° PN A ch7 445 APCI [M+H]+

Ejemplo 71: ch3 Y ; ■ ^ HN^ ?hW° YTa nA° r^N A 427 APCI [M+H]+

Ejemplo 72: CH3 Q uki'^s 0 s cA° pA F 499 APCI [M+H]+

Ejemplo 73: 430 APCI [M+H]+

: QH3 (° HIP / chV° /n1'nYX'n^o VUn ¿ CH3 CH3

Ejemplo 74: ch3o 0-^° .... \... : HINU. \ H QHr\ V AA tXN-iT0 ch3° 421 APCI [M+H]+

Ejemplo 75: QH3n O-f HNK \—. H Y A rvvw CHgO F 448 APCI [M+H]+

[Tabla 12.]

Ejemplo 76: CH3-0 _ A ® f~^j> A 448 APCI [M+H]+

Ejemplo 77: QH3 , ~ CK HN^ A-, CH3Y0 ^nnv^n-^o 419 APCI [M+H]+

Ejemplo 78: ch3 S 9HV° S^Y^nao V A aCH3 392 APCI [M+H]+

Ejemplo 79: ,CH3 0 3 ^11 ^ _ H Cíi y A rvYN/oj \^=N CH30 429 APCI [M+H]+

Ejemplo 80: oCHs > ) H ,NT Y A fWvv CH30 402 APCI [M+H]+

Ejemplo 81: NH GH3 / H Zjh* Y A frS'NrloJ ^ ch3o 474 APCI [M+H]+

[Tabla 13.]

Ejemplo 82: CH^r HQ a, chVu 471 APCI [M+H]+

Ejemplo 83: aHs hn^ S 9HV /Yt nao yLn ^ hn-' o\ ch3u 502 APCI [M+H]+

Ejemplo 84: ch3 CK° Kih / H n-, Y YS rVVW CH30 431 APCI [M+H]+

imagen12

[Tabla 14.]

Ejemplo 87: ch3 cyo HIsL 1 „ H CH (p-N Y c%A>yíírC0J ch3o 421 APCI [M+H]+

Ejemplo 88: ch3 cl S „ H ch3 r i Y r "i ch3o 377 APCI [M+H]+

Ejemplo 89: CH3-0 O^NH HN^i 1 * 9HV° PA ch3-/ 459 APCI [M+H]+

Ejemplo 90: ch3.0 Cr'NH HN'p S 9HV° p A CH3 CH3 473 APCI [M+H]+

imagen13

[Tabla 15.]

Ejemplo 92: ch3 óyo HN 1 H fS Y r'S ch3o 408 APCI [M+H]+

Ejemplo 93: .ch3 0 í 7. cfv^n ch3o 416 APCI [M+H]+

Ejemplo 94: 9,Hs HN"^ CHV° n a o-' CH3 459 APCI [M+H]+

Ejemplo 95: ch3 °Y° hn. 9 H ch3-0~sX Y rNi ch3o 436 APCI [M+H]+

Ejemplo 96: 434 APCI [M+H]+

imagen14

[Tabla 16.]

Ejemplo 97: CH3-0 Cr NH S chV° W'N^o V A ch3 405 APCI [M+H]+

Ejemplo 98: ch3 0 Cr'NH HN"^ S 9HV° V a Cl 425/427 APCI [M+H]+

Ejemplo 99: ch3.0 O^NH HN^ l chW° Yy^ 0 I ^ CH3 ch3 433 APCI [M+H]+

Ejemplo 100: CH3-0 HN^n o^r cífC ch3 r "Nt / ch3 488 APCI [M+H]+

Ejemplo 101: PH3 0 H3CV-QL /N1 Y f] rvWoj CH,0 445 APCI [M+H]+

[Tabla 17.]

Ejemplo 102: ch3 | P ck NH } „ H 7*1 Y rN'i oh CH3H«n ch3o 445 APCI [M+H]+

Ejemplo 103: CH^°V H ch^nÍ6h3o 416 APCI [M+H]+

Ejemplo 104: CH3'i. hn^ °T chV u k 447 APCI [M+H]+

Ejemplos 105: ch3.0 O^NH HN^ S cA° ch3 475 APCI [M+H]+

Ejemplo 106: ch3 ÓyO HNL ch3o 434 APCI [M+H]+

[Tabla 18.]

Ejemplo 107: 448 APCI [M+H]+

: ch3 ¿yo HN. CVV*I Y A ÍMW ch3o

Ejemplo 108: CH^h hO S A /yV'?0 A ch3 429 APCI [M+H]+

Ejemplo 109: ch3.0 O^NH HN ^ S chV0 °YVn\ Y A Ch3 421 APCI [M+H]+

Ejemplo 110: ch3 °-i hn"Y 1 A° Yr r° i ^ ch3 CH3 404 APCI [M+H]+

Ejemplo 111: CHg-0 _ ChO M A CH3W Yn-/ ch3 487 APCI [M+H]+

[Tabla 19.]

Ejemplo 112: ch3 S chW0 StV^nAo Y a xh3 390 APCI [M+H]+

Ejemplo 113: 415 APCI [M+H]+

: C\H3 HN—"| cnV0 Wro A ch3 ¿h3

Ejemplo 114: ch3-o - 0^NH HpQ S 9HV 1nV'nao pk 508/510 APCI [M+H]+

Ejemplo 115: ,ch3 } CH* k, V JL O'X vi T [I fVVW CH30 445 APCI [M+H]+

Ejemplo 116: HN^ \ chW° U^N ¿ ctíT 415 APCI [M+H]+

Ejemplo 117: oHs HN~-| \ CH5r° vy A ch3 429 APCI [M+H]+

[Tabla 20.]

Ejemplo 118: CH3 chW° /'yV'n'S) ch3 \A^N A 431 APCI [M+H]+

Ejemplo 119: 441 APCI [M+H]+

: ch3 "0 JL Cj NH HN"~P ^ chW'0 rrN ^

Ejemplo 120: ch3 o 0~Í HN-\ HN^ ^ Q O-K ch3>n CH3 419 APCI [M+H]+

Ejemplo 121: c<&° . Ts HN-X O W N-C o-\ V-i 0 dH 3Vn ch3 421 APCI [M+H]+

Ejemplo 122: CH3 0 HN-\ oA y\ { y HNA_^ ^ Vo ^ v_ uA xVi 0 ry~H ch3 445 APCI [M+H]+

Ejemplo 123: <[ O >=\ N-< /—C i 0 {^J- N CH3 416 APCI [M+H]+

Ejemplo 124: pn íü? hn^ ChA'0 VV A CH3 CH3 429 APCI [M+H]+

[Tabla 21.]

Ejemplo 125: 415 APCI [M+H]+

: S 3? /YV'ro ch3

Ejemplo 126: ch3 S chVt0 CH3jOíA¡i‘ 0 A 390 APCI [M+H]+

Ejemplo 127: CH3-0 HN^ S chW-° Sf^T 0 Y A xh3 376 APCI [M+H]+

Ejemplo 128: CH —0 Jl Cr"NH HN^Y 1 At° Yrr° A 467 APCI [M+H]+

Ejemplo 129: CH3-O HNv^D YYf A 431 APCI [M+H]+

Ejemplo 130: “Y cP> /n-txanao W A CHg Cl 449/451 APCI [M+H]+

[Tabla 22.]

Ejemplo 131: 429 APCI [M+H]+

: oh4 hO /VY^nao OJ A CH^CHs

Ejemplo 132: cíp> iW'KTI CLI A 427 APCI [M+H]+

Ejemplo 133: QH3o 0-f HN-. H ^H3° 431 APCI [M+H]+

Ejemplo 134: ch3 hn^ ÓV chV0 '-N-Vl 0 CH3-0 A NK 415 APCI [M+H]+

Ejemplo 135: CH3-O ^ o^T A"Q> S ? T 1'N'Vanao HA r~N ch3 444 APCI [M+H]+

Ejemplo 136: CH3'0 O^NH HN^ 1 y^N u A v> 456 APCI [M+H]+

[Tabla 23.]

Ejemplo 137: 459 APCI [M+H]+

: CH3—O Cr"NH HIsT^i L ?HW° YySao A

Ejemplo 138: CHg-0 . A-nh HfTX s ^nV'n'^o N-* 444 APCI [M+H]+

Ejemplo 139: CH,-0 ^ S ?hV mn ^ F 448 APCI [M+H]+

Ejemplo 140: QH3 (° Hlí^ < cnW° /nYt nao VM A CHsXCH3 429 APCI [M+H]+

Ejemplo 141: CH3-0 T O^NH HN^] VA «v ^ CH3-cr^ 471 APCI [M+H]+

Ejemplo 142: CH3-O Cr'NH l CH^° Wo ju N ^ 459 APCI [M+H]+

: [Tabla 24.]

Ejemplo 143: 477 APCI [M+H]+

: ch3.0 CfSsIH HN^) VA F

Ejemplo 144: CH3'~0 O^NH HN^] S cfiV0 A^n ¿ oV^ 455 APCI [M+H]+

Ejemplo 145: ch3 cyo FIN. (NXx Y1N) ch3o 441 APCI [M+H]+

Ejemplo 146: CH3-0 Cr'NH HN'*vi L ChLÍ° STt N^O ,VA 466 APCI [M+H]+

Ejemplo 147: chW° Arvy° VJI N ^ xh3 433 APCI [M+H]+

[Tabla 25.]

Ejemplo 148: chVt0 ¿irvSAb A ch3 419 APCI [M+H]+

Ejemplo 149: 441 APCI [M+H]+

: °Y°-ch3 .NH r „ H fYi Y fNl ch3o

Ejemplo 150: ch3 °\ CHg ti 440 APCI [M+H]+

Ejemplo 151: ,ch3 °ym hn^ 0 S 9HW° XXJ A cnri ^ ch3 445 APCI [M+H]+

Ejemplo 152: ch3 S hn^ S CHV° ,nyVn\ VJLn ¿ ch3-' l ch3 443 APCI [M+H]+

Ejemplo 153: ch3 Á Híf^ ( chW° W A 0J vk^ ch3 ch3 ch3 473 APCI [M+H]+

[Tabla 26.]

imagen15

: ch3 < ?hV VM ^ F L ch3

Ejemplo 156: ch3 T 0 NH HN'^i L 9H*Í° Yrp CH3 l|fN A w 455 APCI [M+H]+

Ejemplo 157: í C/MH HN'^^i > chVt'0 yV'ro ch3 i|fN A 441 APCI [M+H]+

Ejemplo 158: CH3-0 qAnh hiAA S K, 9HV 0 F 474 APCI [M+H]+

Ejemplo 159: CH3-o ^ 0<V HIQ) S chV° VySA) \J 456 APCI [M+H]+

Ejemplo 160: óí np \ ^ xk0 <JN A 427 APCI [M+H]+

Ejemplo 161: ch3 °n HN^ S chW° jX,N ¿ ch3 440 APCI [M+H]+

Ejemplo 162: ch3 0^° NH f H cj±HXíLn CH30 473 APCI [M+H]+

Ejemplo 163: ^■0 HN^ ch3^nh chV° y¡r° 9 ch3 470 APCI [M+H]+

[Tabla 28.]

imagen16

Ejemplo 165: CH3-0 H!^ >NH CH¿Y"° Vr 474 APCI [M+H]+

Ejemplo 166: GH3 Q 0-fu HN-, H N-< JL 0 CH® CHr\=/ |jh3° 473 APCI [M+H]+

Ejemplo 167: ch3 ^■0 Cr'NH HN'"''"] \ x5!0 yf*r° CrN A 431 APCI [M+H]+

Ejemplo 168: ^0 hO CHa >~NH CH>r0 v%V'p> J/*1 A Of 474 APCI [M+H]+

[Tabla 29.]

Ejemplo 169: CHy™ hn^a S ?HV /J=N A O'01 490/492 APCI [M+H]+

Ejemplo 170: CH-o ^ 0 X 3? 'n"V'NA0 yA Cl 490/492 APCI [M+H]+

Ejemplo 171: CH3--q O^-NH Lo N^O > A y) F 474 APCI [M+H]+

Ejemplo 172: CH3-0 HN^| >-nh chV° ^yr° y a Q F 474 APCI [M+H]+

Ejemplo 173: CH3-O ¿VL K ?V '-nnVJ'N'Sd 474 APCI [M+H]+

[Tabla 30.]

Ejemplo 174: PH-q hO 3 >~NH CHV0 0 Jr A ►yi ch3-<) 487 APCI [M+H]+

Ejemplo 175: CH3-0 _ 0 T S1 J=N A M C! 490/492 APCI [M+H]+

Ejemplo 176: CVnh 9hV° A A Q ch3 471 APCI [M+H]+

Ejemplo 177: n HN'"A chtmh oV3 0 A A F 475 APCI [M+H]+

Ejemplo 178: chAnh hiO, S <fA ch3 470 APCI [M+H]+

[Tabla 31.]

Ejemplo 179: CH3-~o cHhC° ^n'V^n'x) rtN A 470 APCI [M+H]+

Ejemplo 180: CHg-'O 0^NH HN-^ S CHVO AV*Nt0 rC A u ch3 471 APCI [M+H]+

Ejemplo 181: XNH HffA S chV° Va ch3V“N A CH3 422 APCI [M+H]+

Ejemplo 182: HtvfA CH3-0 _Lx> >-nh 9Hn o v—\ N-^n^O \_¿ T i nJ A Ó 456 APCI [M+H]+

456

APCI

[M+H]+

imagen17

Ejemplo 184: CH3-0 ' O^NH Hísr\ \ N iV° W ,N^o Q> ch3 471 APCI [M+H]+

Ejemplo 185: ch3>nh chW° FV-< “ o* 475 APCI [M+H]+

Ejemplo 186: n HN^i ch*>nh ohW0 Jr A \-N 457 APCI [M+H]+

Ejemplo 187: ^ ,-'0 CH3 >NH CHV° ^-nnTAn'^° Cüi<r ^ O1 471 APCI [M+H]+

Ejemplo 188: ch3 p Q=< Kih ¿ „ H CHs/'-N Y r'S chYi i °j 4 CH30 422 APCI [M+H]+

Ejemplo 189: QH3 ok° m >N Y rN. ch3o 434 APCI [M+H]+

Ejemplo 190: ch3 0K° jsllH / H N-n Y YS ovw ch3o 420 APCI [M+H]+

Ejemplo 191: ch3 \3 0 O^NH HN-\ CH3W-N"i CH-, ch^h3 436 APCI [M+H]+

Ejemplo 192: chY>~nh chC° -A o 474 APCI [M+H]+

Ejemplo 193: ch3 >-nh F chV0 <fA 474 APCI [M+H]+

[Tabla 34.] [* El asterisco identifica un ejemplo de acuerdo con la invención]

Ejemplo 194: 431 APCI [M+H]+

: HN^"} Y CH3Y0 /=>N Á

Ejemplo 195: QH3 °Y% HN'P chW'0 d"A 461 APCI [M+H]+

Ejemplo 196 *: c5h3 hím^o'^ CH^° /n'Y"t'nAo VA^n ¿ CH3 459 APCI [M+H]+

Ejemplo 197: ch3-o _ chCo 0 \J 472 APCI [M+H]+

Ejemplo 198: CHS_0 ^ :o ywQ> O 474 APCI [M+H]+

Ejemplo 199: CH3-0 ^ Hrí*pl VF 9HV° Vy^N^o O 474 APCI [M+H]+

: [Tabla 35.]

Ejemplo 200: 411 APCI [M+H]+

: CH3. HlvT-, \ Chtar0 L'N^Vanao /K N A

Ejemplo 201 *: €H3 _ á-0 H ch3o 400 APCI [M+H]+

Ejemplo 202 *: O HN^YCHa cnr^H U> tí V 3I y* a o 470 APCI [M+H]+

Ejemplo 203: ch3-o hn^f oMh ch¿t'° JVn ¿ o 524 APCI [M+H]+

Ejemplo 204: p-CH3 o hO y cHy > A O 461 APCI [M+H]+

Ejemplo 205: Qh3 "fl °^_ ?hH vNysyo o 428 APCI [M+H]+

: [Tabla 36.]

Ejemplo 206: 473 APCI [M+H]+

: CH3 ' SQ i CT"NH HN^| S o 9HV° V/ro ~r* A

Ejemplo 207: chW° dKA 515 APCI [M+H]+

Ejemplo 208: CH 3-0 _ ¿T, SD °'fsVí'N^O N-N 1 o A 458 APCI [M+H]+

Ejemplo 209: 0^°‘CH3 NH ( „ H V V7 N s~N^X I í ) ch3 n^yn^o^ ch3o 408 APCI [M+H]+

Ejemplo 210: 0^°'CH3 NH oVA) ch3o 462 APCI [M+H]+

[Tabla 37.]

Ejemplo 211: 0^°‘ch3 NH Q-bJrO F ch3o 474 APCI [M+H]+

Ejemplo 212: 354 APCI [M+H]+

: rCHu « iTTi ^ íN1 ^L'ní;JVny^'0'J ch3o

Ejemplo 213: ch3~o a ^nh HIQ> S chVu n-n A ch37< A CH3 CHg 436 APCI [M+H]+

Ejemplo 214: Sj'VAnao >n A o 449 APCI [M+H]+

Ejemplo 215: gh3o _ hO S AHT CHj^N ¿ ch3 ch3 436 APCI [M+H]+

Ejemplo 216: CHg-O _ OHpo VySA) /=A F A 475 APCI [M+H]+

[Tabla 38.]

Ejemplo 217: CH3-O _ >NH HOn ^ chW° Ny^M Ad Ah a {ji ch3 485 APCI [M+H]+

Ejemplo 218: ch3-o _ Hnh HrQ S 9HAf WNyANA0 > A \J 473 APCI [M+H]+

524

APCI

[M+H]+

imagen18

[Tabla 39.]

Ejemplo 222: 0^°'CH3 NH ( „ H /-\ >s Y A \ Vn 1 J, 1 J CH3 ch3o 470 APCI [M+H]+

Ejemplo 223: ch3^o _ Q^NH hi¡Ol S 9HV '-NNyAN'^0 ¿r A yj* ch3 489 APCI [M+H]+

Ejemplo 224: ch3o ^ HOo S ?hH VrA vs A 396 APCI [M+H]+

Ejemplo 225: 422 APCI [M+H]+

: CH3Q ^ qJ'-nh Hpn S ?HÍ N-N X CH3< & ch3

Ejemplo 226: ch3-o _ O^H "O S chVu ° i^n ch3 487 APCI [M+H]+

Ejemplo 227: CH30 _ O^NH HfQ) S chV° A V/ 473 APCI [M+H]+

Ejemplo 228: ch3-o _ Vi ° Vn ch3 487 APCI [M+H]+

Ejemplo 229: ch3-o _ CHp VAro O 3 ^ 490 APCI [M+H]+

Ejemplo 230 *: CH;-0 HN^VCH3 0>~NH CHV5 \Vfo >N A O 470 APCI [M+H]+

Ejemplo 231: ch3*o ^ O^NH VA 0“ A ch3 470 APCI [M+H]+

[Tabla 41.]

imagen19

Ejemplos 233: CH3-0 _ 0Uh HOn S 9HT CH>0 A 448 APCI [M+H]+

Ejemplo 234: CH30 _ >NH HI¡U S 9HT fp=f A CH3 489 APCI [M+H]+

Ejemplo 235: ch3-o ^ 0 Un F 491 APCI [M+H]+

Ejemplo 236: CH3O _ s QhA-s ¿ Cn 487 APCI [M+H]+

[Tabla 42.]

Ejemplo 237: CH3-o O^NH HN^ s íh^c° Yrro V A ch3 435 APCI [M+H]+

Ejemplo 238 *: ch3 0 O^NH HN^YCH3 A ChW° Wn^O V A °'CH3 435 APCI [M+H]+

Ejemplo 239 *: F CH3-Q ^ i V-NH H^F S chV° ^Vn^o \j ^ ChT 513 APCI [M+H]+

Ejemplo 240: CH3'0 Al o» yi ° ch3-n J N 476 APCI [M+H]+

Ejemplo 241: CH3-0 hO S chVu CH VV'^O 3-N-TS A N<J 476 APCI [M+H]+

[Tabla 43.]

Ejemplo 242: 0> HQ) ^ chVu J"s A N > W 474 APCI [M+H]+

Ejemplo 243: ok°'CH3 Kih \ H 0"CH3 CH3O 486 APCI [M+H]+

Ejemplo 244: ch3o hn^-i o^TL í C%° wr^r° ~y* a <3 474 APCI [M+H]+

Ejemplo 245 *: CH3-o „ V HN^CH3 Anh hi? X 0 s cHk ch3^=N ^ ch3 436 APCI [M+H]+

Ejemplo 246: ch3-o _ 0>T 0 F 464 APCI [M+H]+

[Tabla 44.]

Ejemplo 247: cn3.o ^NNr^N'**0 J~N A i) ch3 471 APCI [M+H]+

Ejemplo 248: OHs-o ^ >NH "fl ° >-, chW° '~~N N''X"N^'0 rCN Á V/'CH;. 471 APCI [M+H]+

Ejemplo 249 *: ch3 ch3-o hyS X~NH CHXr0 ^«Vr° ch3 459 APCI [M+H]+

Ejemplo 250 *: ok°'CH3 Kih N-n Y ^ cH<TvNrl'oXcH3 CH3W CH30 459 ESI [M+H]+

imagen20

[Tabla 45.]

Ejemplo 252 *: CH, F c 0 ^ L- F 0 ^ l 0 ^ chYu O ^ 498 APCI [M+H]+

Ejemplo 253 *: oY™3 NH / \ w ,N-S Y A H CH3Q q 578 APCI [M+H]+

Ejemplo 254 *: ok°'CH3 NH ( H Jt-N Y j'N'¡ J,VvNrloJYacH1 ch3 w ch3o 0 503 APCI [M+H]+

Ejemplo 255 *: ch3 _ _ ^ Q HN oY chV \n/n^o )=\ A V ch3 475 APCI [M+H]+

Ejemplo 256 *: P'Ch3 0=< J Jm-N Y TV^yVVcH, CH3 r’~ CH3O 0 516 APCI [M+H]+

Ejemplo 257 *: jO ch3-o I Wo ár 565 APCI [M+H]+

Ejemplo 258 *: CH30 I™ chV° Xv-nX t) \ A \\ // ch¡ 475 APCI [M+H]+

Ejemplo 259 *: 0=<°'CH3 NH c *_ H N-isi Y rN ch3 w CH3q o 502 APCI [M+H]+

Ejemplo 260: nil ^ HN''Ssi CH3-O 1 0 >-NH ChV 0 Ppl 0 fvQ F VQ 0 CH3 598 ESI [M+H]+

Ejemplo 261 *: ch3 ch3-o q^-NH HN"V S m pAr 0 NP A ch7 489 APCI [M+H]+

Ejemplo 262: CH3-0 _ O^NH Hif^l \ IHU 0 F OCH3 598 APCI [M+H]+

Ejemplo 263: CH3-0 HnT's| 0>~|sjH ChW° ~y1 a 0 )r-NH N Ñ N 540 ESI [M+H]+

Ejemplo 264: CH3"0 0>~NH CHJr*° yr Cr0H 488 ESI [M+H]+

Ejemplo 265 *: CH3-0 X J~nh HlíA X ?HV° 0 ^ ch7 477 APCI [M+H]+

Ejemplo 266 *: ch^Q ch3 cAmH HN^S S 9^° STt iñao V A CHJ° 435 APCI [M+H]+

Ejemplo 267: ch3-o >NH Hl¡n s VrA O ^ N=( nnnh 540 ESI [M+H]+

Ejemplo 268: CH3^q HN^ q>-NH ChVt° V-ZO'CHg 530 APCI [M+H]+

Ejemplo 269: ch3 0 CANH HN'A s ?hW° Vrro /=KS ^ \_/~N4o u CH3 565 APCI [M+H]+

Ejemplo 270: CHs'0 HfO >-NH CHJf0 ^V'N'^O Vs k _f i-A r\ .n... X_j^í JN ^ n-n 540 ESI [M+H]+

Ejemplo 271 *: pm ch3 0 í CPNH HNI-S S chV VyA V A CH'3° 465 ESI [M+H]+

[Tabla 49.]

Ejemplo 272: 478 ESI [M+H]+

: CH-,-0 Hlp, 0-^nh chW° 1*y)'s A Ñ-NH

Ejemplo 273: P'CH, 0=< 3 Kih < H N*m Y f'NY^O'^GH. mvv CÍV*^ CH30 503 APCI [M+H]+

Ejemplo 274: ch3—0 HN^, 0>~NH ChV° >s A <Y°h 506 APCI [M+H]+

Ejemplo 275: Chl3-0 HN^ q^NH ChW° 0 F<V°H F 524 APCI [M+H]+

Ejemplo 276: CHg-O HríJ^ 0^ÑH CHjr0 Ovvo N'NH 556 ESI [M+H]+

[Tabla 50.]

imagen21

Ejemplo 278 *: f° CH3'0 hn^ cM" íhV5 VnnYAna° A \J \Jí7 ■■ ch3 557 ESI [M+H]+

Ejemplo 279 *: ch3 CH3'° u xó q-^-nh Hlí A S ?hH /==/=N A v> F 518 ESI [M+H]+

Ejemplo 280 *: ch3 No O^NH H0 s yV* ln"V^n^o Xa F 488 ESI [M+H]+

[Tabla 51.]

Ejemplo 281: CH3'° ^ O^NH H0, ^ chW° d^v°H O-N 555 APCI [M+H]+

Ejemplo 282 *: ch3 ] lHU /J^N A y) F 488 ESI [M+H]+

Ejemplo 283 *: 9H3 CHb r° “O) Y chVu N-N I 0 500 ESI [M+H]+

Ejemplo 284: CH3-0 Hfíl^l 0>~NH ChVt''0 0 v/TÍN-a _ ÓKf F F 633 ESI [M+H]+

Ejemplo 285 *: CHo\ d A 500 ESI [M+H]+

[Tabla 52.]

Ejemplo 286: CH3-O 0>~NH CHY° Ot^f F 647 ESI [M+H]+

Ejemplo 287: ch3 ^ d 0 O^NH HN^ 1 IH^I° SdT "NA0 N A /==( o 0 \>-f o w HN'S'0 ch3 593 APCI [M+H]+

Ejemplo 288: ch3 '0 O^NH HN^| ^ chW° VrVo rh> A 655 APCI [M+H]+

Ejemplo 289 *: ch3q jT°'ch3 ° ^ £HV cf 506 ESI [M+H]+

[Tabla 53.]

Ejemplo 290 *: CH3 0'CH3 0 ^ chCí ‘-N'V^N^O Á w 506 ESI [M+H]+

Ejemplo 291: CHa-o ^ 3? cfA 464 ESI [M+H]+

Ejemplo 292 *: ch30 9'CH3 ^n'Y^n-^o O A 474 APCI [M+H]+

Ejemplo 293 *: ex0™» NH ( ( H n-n Y rY CH CH ¡V CH30 503 ESI [M+H]+

imagen22

[Tabla 54.]

Ejemplo 295 *: ch3 ch3-o r° J-nh H!i! A 0 C chV° ^'N'V^N'^O O ^ 474 APCI [M+H]+

Ejemplo 296 *: / r-, H v» Y rS r\^S'TNY^0'^VCH3 NjsSV-n ch3o N n‘N H 529 APCI [M+H]+

Ejemplo 297: CH3 ’O O^NH HN""^ > chW'0 VvV° /K ^ {/~NH F O^S.-f-F 0 F 619 APCI [M+H]+

Ejemplo 298: ch3 0 CT'NH > ChW'0 V A JO ch3 422 APCI [M+H]+

Ejemplo 299 *: CH3 'o JL O^NH Hlpn o-y 584 ESI [M+H]+

Ejemplo 300 *: ch3 ctN íó Tnh hij^S \ 9HV N-N A ch4h3 466 ESI [M+H]+

Ejemplo 301 *: Ch3_0 O^-NH HN^O-CH3 S iHí Síí5>^n o N-N Á ch3 466 ESI [M+H]+

Ejemplo 302 *: ch3 JÓ CH3o f o^m "JO, u C chW° N-N A O A 508 ESI [M+H]+

Ejemplo 303 *: 0"CH3 CHj-0 _ J O^NH Hfj S 9H>1 Yr»ii WN‘N A O 508 ESI [M+H]+

[Tabla 56.]

Ejemplo 304 *: 436 APCI [M+H]+

: ch3 1 *0 X Y A CH3Q-^^YNT °'A>^0'CH3 ch3o

Ejemplo 305 *: ok°'CHí Jmh n-n Y rN>^YF JlVvNrLoJ f GtV^ ch30 509 APCI [M+H]+

Ejemplo 306 *: 485 APCI [M+H]+

Ejemplo 307 *: ck0™3 NH } H n-n V rNY^YF f chX^ ch3o 509 APCI [M+H]+

Ejemplo 308 *: ch3 'O OH O^NH HN'^Y^ X cAy° Vy1^0 V A yO cX 451 ESI [M+H]+

[Tabla 57.]

imagen23

Ejemplo 310 *: q.ch3 0-ch3 O^NH HN-'V S chV° ch3 XJ A 0 N A 465 ESI [M+H]+

Ejemplo 311 *: CH3 jHz '0 0 CT'NH HN'^Y^ A cAv0 VrV*0 V A jo ch3 479 APCI [M+H]+

Ejemplo 312 *: QHa cr J • CHJO HN'V o^ÍL SY V.NNyAN'\) ch3 503 APCI [M+H]+

Ejemplo 313: CHg o ^ °^NA chO O-o^ A 472 APCI [M+H]+

[Tabla 58.]

Ejemplo 314 *: ch3 "0 F CT^NH HN'^xf S chW-0 V/r° NV A ch3° 453 ESI [M+H]+

Ejemplo 315: 0'CH3 O^NH HN^ ^ chJt0 YYt 0 CH3^V A ch3 433 ESI [M+H]+

Ejemplo 316 *: CH» N fe ] cAnH HN'^T l 9HV° VvNAo V A /O ch3 460 ESI [M+H]+

Ejemplo 317: 0'CH3 GANH HN^| i ck° VYf° r^r N A 475 ESI [M+H]+

Ejemplo 318 *: CH30 jA o> hO S íHu rf A 0 -s 528 ESI [M+H]+

[Tabla 59.]

Ejemplo 319: ‘ NH « f N-, V f^nVy(0) ch3o 448 APCI [M+H]+

Ejemplo 320 *: OK0'CH= NH } ^H FHAv*'<AacH, ch3o 492 APCI [M+H]+

Ejemplo 321 *: CH3^o CH3n.CH3 0ANH HN'^V S chVó Vrf o V A CHá0 478 ESI [M+H]+

Ejemplo 322 *: ch,0 ra°H* ch6 A 508 ESI [M+H]+

Ejemplo 323 *: Yü'ch3 ch3o I 3 chV LnWo rV A o-/ 508 ESI [M+H]+

[Tabla 60.]

Ejemplo 324 *: uYaCH3 HISL Ay A F CH30 503 APCI [M+H]+

Ejemplo 325: UYaCH3 HN'l nX Y A Y^vVV h F CH30 459 APCI [M+H]+

Ejemplo 326: CHs'cQ . cp> a ch3 438 APCI [M+H]+

Ejemplo 327 *: ch3~o jf CHs HfQ> s chV^ 1nVnao Wi A ( ) ch3 o S 522 ESI [M+H]+

Ejemplo 328 *: 526 ESI [M+H]+

imagen24

[Tabla 61.]

Ejemplo 329 *: CH3\r> qjCHJ 7 ChA-O VvyC j A ch3 463 APCI [M+H]+

Ejemplo 330 *: CH3'iNH m^oCH* ° ^ chV F A 0-/ 526 ESI [M+H]+

Ejemplo 331 *: 9H3 ch3\0 Jl S 9HV SV-N^O ch3 >=/ i Ko A ch3 482 APCI [M+H]+

Ejemplo 332 *: o^°'ch= r . >n Y rV^ CH'tiA'VV ch3 CH30 491 APCI [M+H]+

Ejemplo 333 *: CHs'0 ^ ru 0 ^ cL° o A 476 APCI [M+H]+

[Tabla 62.]

Ejemplo 334 *: cr4^ H3CO H¡fV >!^H ChV3 >N A ck 570 APCI [M+H]+

Ejemplo 335 *: ch3 u rn HN''^ >-NH CHVU 0 o ^ 476 APCI [M+H]+

Ejemplo 336 *: jui;h3 u m HN'S 30V yr c&r A ch3 482 APCI [M+H]+

Ejemplo 337 *: UCH3 h3C0 hnV Vnh chV° 0 \aVo J \ A [ m CH3 515 APCI [M+H]+

Ejemplo 338 *: XJüH3 HsCQ HfO) crt, nÍhÍ WfO y\ a CNCH* 515 APCI [M+H]+

: [Tabla 63.]

Ejemplo 339 *: 584 ESI [M+H]+

: Q y H3CQ HtfY -HSIH CHVU 0 VM Vn A d o-1

Ejemplo 340 *: j h3co HfT¿ cHíi 9HV n-n ¿ d o-7 496 ESI [M+H]+

Ejemplo 341 *: t H3cq Hn rftL 7 0 C^TN ^ ch3 484 ESI [M+H]+

[Tabla 64.]

Núm. de Ejemplo: Fórmula química sal Resultado MS ESI Especie Iónica

Ejemplo 342 *: CyOCH3 JSIH ^ A r7^^XNT °^ch3 ch3o 2HCl 445,3 [M + H]+

Ejemplo 3 4 3: ch3 OK° m rJ** Y A W fYNfoJ CH3 CH30 HCl 470,3 [M + H]+

Ejemplo 344 *: HCl 484,3 [M + H]+

: „ ,och3 Kih C y JL f>NI i íl W N T'NT °ACH3 ch3 ch3o

Ejemplo 345 *: ^ PCH3 r « fplXí"l v=< n^vnyaoach3 CHg I O ch3 HCl 484,3 [M + H]+

[Tabla 65.]

Ejemplo 346 *: - OCHg Kih ( cnpl A yj N'^YN'1f^o^CH3 ci ch3o HCl 503,2 [M + H]+

Ejemplo 347 *: okOCH3 ( H ryiO, YA r=\ N iVo^chí F F CH30 HCl 506,2 [M + H]+

Ejemplo 348: pCH3 0=< 3 Kih f3c ch30 HCl 524,2 [M + H]+

Ejemplos 349 *: 538,2 [M + H]+

: o=<OCH3 NH ^ k, y A f3c ch30

Ejemplo 350 *: „ DCH3 o=< J NH [ „ Q-VvVo\„. cf3 ch3o 538,3 [M + H]+

[Tabla 66.]

Ejemplo 351 *: oKOCH3 NH n'^ynyaoa’ch3 ch3o HCl 488,3 [M + H]+

Ejemplo 352 *: ch3 °Y° ,NH i w iA Y Y/ro CH3 0 2HCl 445,3 [M + H]+

Ejemplo 353 *: o=<OCH3 } „ H o-w ch3o HCl 470,2 [M + H]+

Ejemplo 354 *: HCl 538,2 [M + H]+

: gch3 O^NH Hf>CH3 y-\r ..■v. rfeii . jvj.jvj CH3 f3c

Ejemplo 355 *: okOCH3 NH / H ^ W V rNvCH3 f\-u j. J, jr j S=/ n^yn r ch3o HCl 470,3 [M + H]+

[Tabla 67.]

Ejemplo 356 *: H3CO Ch,3 0 y° N-N CH3 /=< f3c HCl 536,2 [M + H]+

Ejemplo 357: ch3 p ok NH f H A s y A í y-N Jl m 1 J \=/ n-\Vo ch3o HCl 454,2 [M + H]+

Ejemplo 358 *: CHg p 0=< Kih f H _ k Y rNVCH3 rvo i x y W naynt"oJ ch3o HCl 468,2 [M + H]+

Ejemplo 359 *: „ pCHs 0*( ¿ HH k y 0'NIn^yny^o^ch3 F CHsO HCl 488,2 [M + H]+

[Tabla 68.]

imagen25

Ejemplo 361: en, \ rJiyr") ch3o HCl 429,2 [M + H]+

Ejemplo 362: ch3 OyO JlH [ H 1 ch3o HgCOjS 2HCl 498,2 [M + H]+

Ejemplo 363 *: ch3 OyÓ nh f ^ H rA Y v ch3o 2HCl 464,3 [M + H]+

[Tabla 69.]

Ejemplo 364 *: ch3 OyÓ rNH [ _ H n i Y YS v ch3o 2HCl 464,3 [M + H]+

Ejemplo 365: CH3 <X° NH ) H 1 í í ci ch30 491,2 [M + H]+

Ejemplo 366 *: ch3 jm \ w - N'Y Y f} 2HCl 479,3 [M + H]+

Ejemplo 367 *: ch3 0=<Ó kn [ V H O^Vyny^0^cf3 ch3o 524,2 [M + H]+

[Tabla 70.]

Ejemplo 368 *: CH, Ó o< r . ryj* Y rVH3 ci ch3o HCl 521,2 [M + H]+

Ejemplo 369 *: ch3 ^ P OK NH / V Y A O^nA-nPoAf ch3o 488,3 [M + H]+

Ejemplo 370 *: ch3 ó 0=< kH { _ H /r\ Y rNYCH3 P'Vvny4^ F CH30 488,3 [M + H]+

imagen26

[Tabla 71.]

Ejemplo 372 *: QH3 ck° HH ch3o 506,2 [M + H]+

Ejemplo 373 *: ch3 0 oH NÍH ( ^ H^ch ) V=\ N~"C n> y-í o y-* ch3 Q-* ch3 2HCl 477,3 [M + H]+

Ejemplo 374: ch3 Oyó ,NH í H N i Y í¡ V^N *nt v ch3o 432,2 [M + H]+

Ejemplo 375 *: ch3 oyo NH [ H N^N Y fY CH3 Jl JT kj 1 1 o^^Vnt'o^ch3 ch3o 435,9 [M + H]+

[Tabla 72.]

Ejemplo 376 *: r>. lj ■w'ITg- ■■ ^ P o=< UH ( „ H ,rv-H Y r 1 ci ch3o HCl 520,8 [M + H]+

Ejemplo 377: ch3 0=<° NH ( > y A ci ch30 HCl 506,8 [M + H]+

Ejemplo 378 *: CHs 0 NH u \ N-_ ^3 ( <1 VN Vi I >wN~t |T b ch3w Cl HCl 550,8 [M + H]+

Ejemplo 379: _ch3 0 / N'N lj CHaXlY A ch3o 2HCl 415,9 [M + H]+

Ejemplo 380 *: ch3 o J ? N-N u // ■ v p . ch3SA Y ii ^^SrVoYHj ch3o 2HCl 429,9 [M + H]+

[Tabla 73.]

Ejemplo 381 *: 0”CH3 hn'V v ch3'0 ^NH ^ ° 0 *CH3 n-n Cl 534,9 [M + H]+

Ejemplo 382 *: ch3 0 o< ch3 ) ^ Vo V=\ ov pj ch3 2HCl 506,9 [M + H]+

Ejemplo 383 *: ch3 o»? ch3 fH HN''\P VH* r° ck ch3 2HCl 508,9 [M + H]+

Ejemplo 384 *: ch3 P ch3 Q-*k O JMH HN--W uv lY/^>CH3 ch3 2HCl 508,9 [M + H]+

: [Tabla 74.]

Ejemplo 385 *: 2HCl 459,9 [M + H]+

: ch3 <S Ht^P'CHí S 4 yo NN N ‘-Qt H° ch3/

Ejemplo 386 *: ch3 1 JMH ) \ „ H CHsí I Y Í^T. n vo h3 gh3o 233,5 [M + 2H]2+

Ejemplo 387: ch3 0 ck Jmh W vy ti ch3-A_^n^ Y r i \J CH3° 497,9 [M + H]+

Ejemplo 388: oCHs > r-N u CH Vi Y rS ch3o 2HCl 416,0 [M + H]+

Ejemplo 389 *: 0-CHS < u cWvW ch3o 2HCl 215,50 [M + 2H]2+

[Tabla 75.]

Ejemplo 390 *: 511,9 [M + H]+

: ch3 CH° Kih { chY A /^vYnY^o'j>ch3 \J CH3o

Ejemplo 391: ch3 OyO Íih CHjVn y A nA-Nyl0J ch3o 435,9 [M + H]+

Ejemplo 392 *: ch3 0 ) / 3 <r~N H chAA y A N^'n'SAt'oJ'chs ch3o 2HCl 215,50 [M + 2H]2+

Ejemplo 393 *: ch3 ch3 r° óJ \ Af N-Cn CH3 CH3 2HCl 230,50 [M + 2H]2+

Ejemplo 394 *: SH3 0-CH3 °N HN-WU 3 S A Vo A^ryA1 0 n~Vn ch3 chA 2HCl 230,50 [M + 2H]2+

[Tabla 76.]

Ejemplo 395 *: 449,9 [M + H]+

: ch3 OyO ,NH CH3 [ _ H ^ Y A N'^YNT gh3o

Ejemplo 396: ch3 CK° ch3o 435,9 [M + H]+

Ejemplo 397 *: h3co Lk y JLch, ch3o 2HCl 429,3 [M + H]+

Ejemplo 398 *: £H3 h3c y~o NY > h3C yq H3Oc> 479,9 [M + H]+

Ejemplo 399: qh3 OvO JMH [ „ H (i i1 ^ r i gh3o 421,9 [M + H]+

: [Tabla 77.]

Ejemplo 400: 2HCl 490,9 [M + H]+

: H3C 3 0 0í=( u NH / \ ch3o

Ejemplo 401: och3 0=< r » ,Jp?A0 H-^H ch30 489,9 [M + H]+

Ejemplo 402: H3C-0 hn-a <Mü. -a. y° \v”° Y ' 2HCl 490,9 [M + H]+

Ejemplo 403: HsC-O ^ H0 0>-i^h 4 X° T^cH° CH3 O 473,9 [M + H]+

[Tabla 78.]

Ejemplo: Fórmula química Resultado MS Método MS Especie Iónica

Ejemplo 404 *: HN ó qH^.o H3CV^y% 0 496 ESI [M+H]+

[Tabla 79.]

Ejemplo: Fórmula química sal Resultado MS ESI Especie Iónica

Ejemplo 405: 491,9 [M + H]+

Ejemplo: Fórmula química sal Resultado MS ESI Especie Iónica

: och3 G=< NH F v. v A AsA § 0

Ejemplo 406: ' VA : o H>° HQ v¡° / \ p 489,9 [M + H]+

Ejemplo 407: \ cV NH \ l V A = o 244,5 [M + 2H]2+

Ejemplo 408: ■ ■ .... ■ ■ ■ ■ ...... : 9 o=\ NH í ■ AvA - 0 244,5 [M + 2H]2+

[Tabla 80.]

Ejemplo 409: OCH. n_y 3 u~\ NH ( r---7 H \ V nA„-VAL 1 i J J f s' '"A"'O ^ NT = O 488,9 [M + H]+

Ejemplo 410: 256,5 [M + 2H]2+

: och3 °=£\ NH / __ u Vi * o

Ejemplo 411: OCH, 0..\ NH l r--? H vía v rX ¡J s y y o (/ * ó 435,9 [M + H]+

Ejemplo 412: och3 0=< NH <L V p jVs^"A- W'V ^ X “V- 488,9 [M + H]+

[Tabla 81.]

Ejemplo 413: \ 0 O^Á. NH / H 'lWrO ■= o 476,9 [M + H]+

Ejemplo 414: \ 0 / 0=\ NH okv«7 COOCHj = 0 530,9 [M + H]+

Ejemplo 415: 476,9 [M + H]+

: \ 0 O-'Á NH / H = 0

Ejemplo 416: \ 0 o4 NH ,_, H V V >~N Y f ^ N—/ & I lí 5 0 490,9 [M + H]+

[Tabla 82.]

Ejemplo 417: \ O NH i: \ Q^IrÓ V = 0 489,9 [M + H]+

Ejemplo 418: OCH, / 4 0=K NH ( / ,_, H A, Y X" / s r ir o ^ o 437,9 [M + H]+

Ejemplo 419: QCH3 Chíral o=( NH / H üW W í 0 479,9 [M + H]+

Ejemplo 420: Quiral Chiral o=y NH / ,—, H V v \ 1 1 i oVr OH ° 453,9 [M + H]+

[Tabla 83.]

imagen27

Ejemplo 422: OCH, o={ NH / r-7 H OtWrO 4 l nh2 u 244,5 [M + 2H]2+

Ejemplo 422: och3 0==^ NH k Y rS / = o 477,9 [M + H]+

Ejemplo 424: v 1. JMH y 0J = 0 HCl 478,0 [M + H]+

[Tabla 84.]

Ejemplo 425: och3 o=< NH <Y V A ? 0 487,9 [M + H]+

Ejemplo 426: ,PCH3 o=< NH / i ^-7 H 1 Vi Y 1 0 475,9 [M + H]+

Ejemplo 427: och3 Q=< NH 1 Q 515,9 [M + H]+

Ejemplo 428: OCHa 0=< NH _ j-\ Y rY /y^Y-ny1'Y 489,9 [M + H]+

[Tabla 85.]

Ejemplo 429: QCH, .í. - » 0=\ NH / / m' . >i Y rNi {r^TV°J V—J ¿0 238,5 [M + 2H]2+

Ejemplo 430: OCH. ■ / V o=< NH V-s y \síY > o 237,0 [M + 2H]2+

Ejemplo 431: och3 o=( NH / H ViY rNi »2»'A'Xsi ‘ 0 245,0 [M + 2H]2+

imagen28

[Tabla 86.]

Ejemplo 433: 1 °Y° JslH <YVS Y rY £ 0 HCl 478,1 [M + H]+

Ejemplo 434: och3 0=( NH / H >sv Y rNi fVYyYo^ ^^CQOCHg^3 0 529,9 [M + H]+

Ejemplo 435: och3 o=( NH $ Vs Y A ryVvyo^ ^Hs 0 502,2 [M + H]+

imagen29

[Tabla 87.]

Ejemplo 437: och3 0=< NH / _ H V-S V ch3 O 475,1 [M + H]+

Ejemplo 438: och3 0=< NH ti Y sS ch3 O 475,1 [M + H]+

Ejemplo 439: MN-—v ch¿A ^ S-0 H h Tí ^__/ o lAo° /"■ ch3 546,2 [M + H]+

Ejemplo 440: 477,3 [M + H]+

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

REIVIN DI CACIONES

1. Un compuesto de fórmula [I];

imagen1

en donde R1 * es un cicloalquilo o un alquilo,

R22 es 1) un arilo opcionalmente sustituido, 2) un piridilo opcionalmente sustituido, 3) un pirazolopiridilo opcionalmente sustituido, 4) un indolilo opcionalmente sustituido, 5) un benzofuranilo opcionalmente sustituido,

6) un quinolilo opcionalmente sustituido, 7) un cromanilo opcionalmente sustituido, 8) un dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, 9) un indazolilo opcionalmente sustituido, 10) un pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, 11) un benzisoxazolilo opcionalmente sustituido, 12) un indolinilo opcionalmente sustituido, 13) un quinazolinilo opcionalmente sustituido, 14) un dihidroquinazolinilo opcionalmente sustituido, 15 ) un furopiri dil o opcionalmente sustituido, 16) un isoquinolilo opcionalmente sustituido, 17) un pirrolopirimidinilo opcionalmente sustituido, 18) un tetrahidroquinolilo opcionalmente sustituido, 19) un tetrahidroindazolilo opcionalmente sustituido, 20) un tetrahidrociclopentapirazolilo opcionalmente sustituido, 21) un pirrolilo opcionalmente sustituido, 22) un imidazolilo opcionalmente sustituido, 23) un pirazolilo opcionalmente sustituido, 24) un tienilo opcionalmente sustituido, 25) un tiazolilo opcionalmente sustituido, 26) un triazolilo opcionalmente sustituido, 27) un pirimidinilo opcionalmente sustituido, 28) un pirazilo opcionalmente sustituido, 29) un imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, o 30) un pirrolopirazilo opcionalmente sustituido,

R es un grupo alquilo C1-C4,

uno de R4 y R5 es un grupo seleccionado entre

1) un carbamoilo opcionalmente sustituido con un alquilo que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 fenilos,

2) un alquilo opcionalmente sustituido con un alcoxi opcionalmente sustituido con un halógeno o un fenilo; un halógeno; un hidroxilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; o ciano; y

3) un alcoxicarbonilo,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

el otro, R3 y R6, son iguales o diferentes, un átomo de hidrógeno, un carbamoilo opcionalmente sustituido, un alquilo opcionalmente sustituido o alcoxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

R3 y R6 son ambos átomos de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde

los sustituyentes de 1) el arilo opcionalmente sustituido, 2) el piridilo opcionalmente sustituido, 3) el pirazolopiridilo opcionalmente sustituido, 4) el indolilo opcionalmente sustituido, 5) el benzofuranilo opcionalmente sustituido, 6) el quinolilo opcionalmente sustituido, 7) el cromanilo opcionalmente sustituido, 8) el dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, 9) el indazolilo opcionalmente sustituido, 10) el pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, 11) el benzisoxazolilo opcionalmente sustituido, 12) el indolinilo opcionalmente sustituido, 13) el quinazolinilo opcionalmente sustituido, 14) el dihidroquinazolinilo opcionalmente sustituido, 15) el furopiridilo opcionalmente sustituido, 16) el isoquinolilo opcionalmente sustituido, 17) el pirrolopirimidinilo opcionalmente sustituido, 18) el tetrahidroquinolilo opcionalmente sustituido, 19) el tetrahidroindazolilo opcionalmente sustituido, 20) el tetrahidrociclopentapirazolilo opcionalmente sustituido, 21) el pirrolilo opcionalmente sustituido, 22) el imidazolilo opcionalmente sustituido, 23) el pirazolilo opcionalmente sustituido, 24) el tienilo opcionalmente sustituido, 25) el tiazolilo opcionalmente sustituido, 26) el triazolilo opcionalmente sustituido, 27) el pirimidinilo opcionalmente sustituido, 28) el pirazilo opcionalmente sustituido, 29) el imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, o 30) el pirrolopirazilo opcionalmente sustituido en R22 son 1 a 3 grupos seleccionados entre

1) un alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un

alcanoilamino opcionalmente sustituido con un halógeno, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un

5

10

15

20

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60

aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, un arilo opcionalmente sustituido con un halógeno, un alcoxi o un haloalcoxi, un hidroxilo, un heteroarilo, un átomo de halógeno y un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos,

2) un alquenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, un arilo, un hidroxilo y un halógeno,

3) un alcoxi opcionalmente sustituido con un alcoxi o un alcoxicarbonilamino,

4) un cicloalquilo,

5) un halógeno,

6) un ciano,

7) un grupo heterocíclico alifático,

8) un arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo opcionalmente sustituido con un alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido con un halógeno y un halógeno; un halógeno; un alcoxicarbonilo; un metanos ulfonilamino; un halometanosulfonilamino; un metanosulfonilaminocarbonilo; un benzoilaminocarbonilo; un bencenosulfonilaminocarbonilo; un hidroxioxazolilo; un hidroxioxadiazolilo; un tetrazolilo; un hidroxilo y un alcoxi opcionalmente sustituido con un alcoxi,

9) un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo, un amino, un halógeno y un alcoxi,

10) un ariloxi, y

11) un amino opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados entre un alquilo opcionalmente sustituido con un alcoxi y alquilsulfonilo,

12) un alquinilo opcionalmente sustituido con un hidroxilo,

13) un heterocíclicooxi alifático,

14) un arilcarbamoilo opcionalmente sustituido con un alcoxi, y

15) un alcanoilo,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde

los sustituyentes de 1) el arilo opcionalmente sustituido, 2) el piridilo opcionalmente sustituido, 3) el pirazolopiridilo opcionalmente sustituido, 4) el indolilo opcionalmente sustituido, 5) el benzofuranilo opcionalmente sustituido, 6) el quinolilo opcionalmente sustituido, 7) el cromanilo opcionalmente sustituido, 8) el dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, 9) el indazolilo opcionalmente sustituido, 10) el pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, 11) el benzisoxazolilo opcionalmente sustituido, 12) el indolinilo opcionalmente sustituido, 13) el quinazolinilo opcionalmente sustituido, 14) el dihidroquinazolinilo opcionalmente sustituido, 15) el furopiridilo opcionalmente sustituido, 16) el isoquinolilo opcionalmente sustituido, 17) el pirrolopirimidinilo opcionalmente sustituido, 18) el tetrahidroquinolilo opcionalmente sustituido, 19) el tetrahidroindazolilo opcionalmente sustituido, 20) el tetrahidrociclopentapirazolilo opcionalmente sustituido, 21) el pirrolilo opcionalmente sustituido, 22) el imidazolilo opcionalmente sustituido, 23) el pirazolilo opcionalmente sustituido, 24) el tienilo opcionalmente sustituido, 25) el tiazolilo opcionalmente sustituido, 26) el triazolilo opcionalmente sustituido, 27) el pirimidinilo opcionalmente sustituido, 28) el pirazilo opcionalmente sustituido, 29) el imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, o, 30) el pirrolopirazilo opcionalmente sustituido como R22 son un grupo seleccionado entre

1) un alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino opcionalmente sustituido con un halógeno, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, un arilo opcionalmente sustituido con un halógeno, un alcoxi o un haloalcoxi, un hidroxilo, un heteroarilo, un halógeno y un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos,

2) un alquenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, un arilo, un hidroxilo y un halógeno, y

3) un alcoxi opcionalmente sustituido con un alcoxi o un alcoxicarbonilamino, o un grupo seleccionado entre

1) un alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino opcionalmente sustituido con un halógeno, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, un arilo opcionalmente sustituido con un halógeno, un alcoxi o un haloalcoxi, un hidroxilo, un heteroarilo, un halógeno y un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos,

2) un alquenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, un arilo, un hidroxilo y un halógeno, y

5

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3) un alcoxi opcionalmente sustituido con un alcoxi o un alcoxicarbonilamino, y 1 a 2 grupos seleccionados entre

1) un alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino opcionalmente sustituido con un halógeno, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, un arilo opcionalmente sustituido con un halógeno, un alcoxi o un haloalcoxi, un hidroxilo, un heteroarilo, un halógeno y un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos,

2) un alquenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, un arilo, un hidroxilo y un halógeno,

3) un alcoxi opcionalmente sustituido con un alcoxi o un alcoxicarbonilamino,

4) un cicloalquilo,

5) un halógeno,

6) un ciano,

7) un grupo heterocíclico alifático,

8) un arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo opcionalmente sustituido con un alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido con un halógeno y un halógeno; un halógeno; un alcoxicarbonilo; un metanosulfonilamino; un halometanosulfonilamino; un metanosulfonilaminocarbonilo; un benzoilaminocarbonilo; un bencenosulfonilaminocarbonilo; un hidroxioxazolilo; un hidroxioxadiazolilo; un tetrazolilo; un hidroxilo; y un alcoxi opcionalmente sustituido con un alcoxi,

9) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes 1 o 2 grupos seleccionados entre un grupo alquilo, un grupo amino y un grupo alcoxi,

10) un ariloxi,

11) un amino opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados entre un alquilo opcionalmente sustituido con un alcoxi y alquilsulfonilo,

12) un alquinilo opcionalmente sustituido con un hidroxilo,

13) un heterocíclicooxi alifático,

14) un arilcarbamoilo opcionalmente sustituido con un alcoxi, y

15) un alcanoilo,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R22 es un grupo seleccionado entre

2) el piridilo opcionalmente sustituido,

3) el pirazolopiridilo opcionalmente sustituido,

7) el cromanilo opcionalmente sustituido,

13) el quinazolinilo opcionalmente sustituido,

14) el dihidroquinazolinilo opcionalmente sustituido,

15) el furopiridilo opcionalmente sustituido, y 29) el imidazopiridinilo opcionalmente sustituido,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R22 es un grupo seleccionado entre

16) el isoquinolilo opcionalmente sustituido, 17) el pirrolopirimidinilo opcionalmente sustituido, 18) el tetrahidroquinolilo opcionalmente sustituido, 19) el tetrahidroindazolilo opcionalmente sustituido, 20) el tetrahidrociclopentapirazolilo opcionalmente sustituido, 21) el pirrolilo opcionalmente sustituido, 22) el imidazolilo opcionalmente sustituido, 23) el pirazolilo opcionalmente sustituido, 24) el tienilo opcionalmente sustituido, 25) el tiazolilo opcionalmente sustituido, 26) el triazolilo opcionalmente sustituido, 27) el pirimidinilo opcionalmente sustituido, 28) el pirazilo opcionalmente sustituido, y 30) el pirrolopirazilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

los sustituyentes de 1) el arilo opcionalmente sustituido, 2) el piridilo opcionalmente sustituido, 3) el pirazolopiridilo opcionalmente sustituido, 4) el indolilo opcionalmente sustituido, 5) el benzofuranilo opcionalmente sustituido, 6) el quinolilo opcionalmente sustituido, 7) el cromanilo opcionalmente sustituido, 8) el dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido, 9) el indazolilo opcionalmente sustituido, 10) el pirrolopiridinilo opcionalmente sustituido, 11) el

5

10

15

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25

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35

40

45

benzisoxazolilo opcionalmente sustituido, 12) el indolinilo opcionalmente sustituido, 13) el quinazolinilo opcionalmente sustituido, 14) el dihidroquinazolinilo opcionalmente sustituido, 15) el furopiridilo opcionalmente sustituido, 16) el isoquinolilo opcionalmente sustituido, 17) el pirrolopirimidinilo opcionalmente sustituido, 18) el tetrahidroquinolilo opcionalmente sustituido, 19) el tetrahidroindazolilo opcionalmente sustituido, 20) el tetrahidrociclopentapirazolilo opcionalmente sustituido, 21) el pirrolilo opcionalmente sustituido, 22) el opcionalmente su imidazolilo sustituido, 23) el pirazolilo opcionalmente sustituido, 24) el tienilo opcionalmente sustituido, 25) el tiazolilo opcionalmente sustituido, 26) el triazolilo opcionalmente sustituido, 27) el pirimidinilo opcionalmente sustituido, 28) el pirazilo opcionalmente sustituido, 29) el imidazopiridinilo opcionalmente sustituido, o, 30) el pirrolopirazilo opcionalmente sustituido como R22 son un grupo seleccionado entre

1) un alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino opcionalmente sustituido con un halógeno, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, un arilo opcionalmente sustituido con un halógeno, un alcoxi o un haloalcoxi, un hidroxilo, un heteroarilo, un halógeno y un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos,

2) un alquenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alcanoilamino, un alcoxicarbonilamino, un alcoxi, un aminocarbonilamino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, un arilo, un hidroxilo y un halógeno, y

3) un alcoxi opcionalmente sustituido con un alcoxi o un alcoxicarbonilamino, y un grupo seleccionado entre

1) un arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo opcionalmente sustituido con un alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido con un halógeno y un halógeno; un halógeno; un alcoxicarbonilo; un metanosulfonilamino; un halometanosulfonilamino; un metanosulfonilaminocarbonilo; un benzoilaminocarbonilo; un bencenosulfonilaminocarbonilo; un hidroxioxazolilo; un hidroxioxadiazolilo; un tetrazolilo; un hidroxilo; y un alcoxi opcionalmente sustituido con un alcoxi; y

2) un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo, un amino, un halógeno y un alcoxi,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R es un grupo seleccionado entre

2) un piridilo opcionalmente sustituido, 21) un pirrolilo opcionalmente sustituido, 22) un imidazolilo opcionalmente sustituido, 23) un pirazolilo opcionalmente sustituido, 24) un tienilo opcionalmente sustituido, 25) un tiazolilo opcionalmente sustituido, 26) un triazolilo opcionalmente sustituido, 27) un pirimidilo opcionalmente sustituido, y 28) un pirazilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, la nefropatía diabética y similares que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una sustancia de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o la nefropatía diabética.