ES2587856T3 - Derivado de tetrahidrocarbolina - Google Patents

Derivado de tetrahidrocarbolina Download PDF

Info

Publication number
ES2587856T3
ES2587856T3 ES12761051.7T ES12761051T ES2587856T3 ES 2587856 T3 ES2587856 T3 ES 2587856T3 ES 12761051 T ES12761051 T ES 12761051T ES 2587856 T3 ES2587856 T3 ES 2587856T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
tetrahydro
pyrido
pyrrolo
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12761051.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Akira Ohata
Shingo Nakatani
Tetsuya Sugiyama
Takashi Morimoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2587856T3 publication Critical patent/ES2587856T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la formula general (I):**Fórmula** en la que**Fórmula** representa:**Fórmula** en las que R1 representa un grupo alquilo C2-4, un grupo dihalometilo, un grupo trihalometilo, un grupo dihalometoxi, un grupo trihalometoxi, o**Fórmula** en la que E representa un enlace o un atomo de oxigeno; R1-1 representa un grupo dihalometilo, un grupo trihalometilo, un grupo dihalometoxi o un grupo trihalometoxi; m representa un numero entero de cero o uno; R2 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo metilo; el enlace representado por una flecha se une al grupo metileno representado por "a" en la formula general (I), con la condicion de que cuando el anillo A sea benceno, cada uno de R1 y R2 unido a atomos de carbono adyacentes puedan formar tiofeno, junto con el benceno que tiene los atomos de carbono adyacentes a los que estan unidos, o cuando el anillo A es tiofeno, cada uno de R1 y R2 unido a atomos de carbono adyacentes pueda formar un benceno, junto con los atomos de carbono adyacentes a los que estan unidos; R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4, cada uno de R4a y R9b representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo, el Anillo U1 representa benceno, ciclohexeno, piridina, ciclobutano, ciclopentano, biciclo[2, 2, 2]octano, biciclo[2, 2, 1]heptano, adamantina, piperidina, piperazina, diazabiciclo[2, 2, 1]heptano o un grupo tetrahidro piridina, R5 representa un atomo de halogeno, un grupo metilo, un grupo metoxi o un grupo etoxi, R6 representa un atomo de halogeno o un grupo metilo, k representa un numero entero de cero a tres, n representa un numero entero de cero a tres, con la condicion de que una pluralidad de grupos representados por R5 y R8 puedan ser iguales o diferentes, respectivamente, una sal de los mismos o un solvato de los mismos.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Derivado de tetrahidrocarbolina [Campo tecnico]
La presente invencion se refiere a un derivado de tetrahidrocarbolina que tiene la actividad inhibidora de la ENPP2, a una sal del mismo o un solvato del mismo, asi como el uso del mismo.
[Tecnica antecedente]
El trastorno de excrecion urinaria es un trastorno en el cual la orina se hace dificil de excretar, y la causa del mismo es la reduccion de la contraccion de la vejiga debido a la vejiga neurogena, la opresion de la uretra debido a la prostatomegalia o similar. Incluso se dice que en los principales paises avanzados el numero de pacientes con trastorno de excrecion urinaria acompanado de prostatomegalia excede por lo menos los 15 millones. Actualmente, los farmaco predominantes para el trastorno de excrecion urinaria son los antagonistas al, pero se ha informado que, en aproximadamente la mitad de los mismos, la eficacia del farmaco es insuficiente y los efectos se atenuan debido al uso prolongado. Sin embargo, en las actuales circunstancias, el desarrollo de un producto terapeutico eficaz en esos pacientes no es suficiente.
Entretanto, la ENPP2 (Ectonucleotido Pirofosfatasa/Fosfodiesterasa 2) tambien se denomina Autotaxina o Liso-PLD (liso-fosfolipasa D) y es una enzima que produce en sangre acido lisofosfatidico (en lo sucesivo en este documento abreviado como LPA) el cual es un lisofosfolipido (vease el Documento No de Patente 1). Debido a que la ENPP2 se expresa de forma elevada en muchos tejidos cancerosos y promueve la movilidad de una celula cancerosa, al principio se hizo referencia a ella como una molecula implicada en metastasis o infiltracion del cancer (vease el Documento No de Patente 2), pero mas tarde se confirmo que es una enzima principal de production de LPA, y se ha informado sobre la posibilidad de participation en diversas funciones fisiologicas en las que esta implicado el LPA (vease el Documento No de Patente 3 y vease el Documento de Patente 1). Por ejemplo, dado que el LPA esta implicado en la contraccion de la prostata y la uretra, existe una posibilidad de que la ENPP2, que es una enzima de produccion del mismo, se convierta en una nueva diana para el tratamiento del trastorno de excrecion urinaria. Sin embargo, el uso como un farmaco para el trastorno de la excrecion urinaria no se ha mostrado en absoluto en los documentos de la tecnica anterior que se han comunicado anteriormente relativos a un inhibidor de la ENPP2, por ejemplo, los Documentos No de Patente 4 a 6, Documento de Patente 2 relativo a un derivado de imidazol, Documento de Patente 3 relativo a piperidina y derivados de piperazina, y Documento de Patente 4 relativo a derivados de tiazol.
Por otra parte, como la tecnica anterior relativa al presente compuesto, estan los siguientes. Es decir, un agente antibacteriano que tiene actividad inhibidora de la fosfopanteteina adeniltransferasa (PPAT), que consiste en un compuesto representado por la formula general (A):
imagen1
(en la que el anillo AA representa un grupo arilo o heteroarilo en el que un atomo en el anillo arbitrariamente sustituible puede estar sustituido, JA representa -NR2A'-, etc. (en la que R2A' representa aralquilo opcionalmente sustituido, etc.), R3A representa un atomo de hidrogeno, etc., LA representa -(CO)- etc., R4A representa un grupo alifatico C1-C8, etc., un grupo representado por R4A esta sustituido con -(CO)ORA, etc. (en la que RA representa un atomo de hidrogeno, etc.) y cada uno de R5A y R6A representa independientemente un atomo de hidrogeno, etc. (un extracto de una parte de las definiciones de los grupos)) (vease el Documento de Patente 5), un antagonista del receptor de benzodiazepina mitocondrial (MBR) que consiste en un compuesto representado por la formula general (B):
imagen2
(en la que el anillo A2B representa un heterociclo que contiene nitrogeno monodclico, el anillo A3B representa un
5
10
15
20
25
30
35
40
anillo de carbono monociclico o un anillo heterodclico monociclico, una pluralidad de R1B representan cada uno independientemente un sustituyente, R2B representa un atomo de hidrogeno o un sustituyente, cada uno de tB y sB representa independientemente un numero entero de 0 a 5, una suma de tB y sB es 5 o menos, J1B representa un atomo de carbono opcionalmente que tiene un sustituyente etc., cada uno de J2B, J3B, J4B y J5B representa independientemente un atomo de carbono etc., cada uno de XB, YB y ZB representa independientemente un espaciador en el que el numero de atomos de una cadena principal es de 1 a 3, etc., y BB representa un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente un sustituyente, etc. (extracto de una parte de las definiciones de los grupos)) (vease el Documento de Patente 6), un agonista del receptor intranuclear huerfano que consiste en un compuesto representado por la formula general (D):
imagen3
(en la que AD representa -N(R9D)- etc., cada uno de R1D y R2D representa independientemente un atomo de hidrogeno, etc., R3D representa -C(O)R10D (en la que R10D representa un atomo de hidrogeno, etc.) etc., cada uno de r4d, r5d, r6d y r7d representa independientemente un atomo de hidrogeno, etc., cada R8D representa independientemente un atomo de halogeno, -C(O)OR23D (en la que R23D representa un atomo de hidrogeno, etc.) o - R27D (en la que R27D representa alquilo opcionalmente sustituido, etc.) y R9D representa alquilo opcionalmente sustituido, etc. (extracto de una parte de las definiciones de los grupos)) (vease el Documento de Patente 7), un inhibidor del factor Xa que consiste en un compuesto representado por la formula general (E):
imagen4
(en la que cada R1aE, R1bE, R1cE y R1dE representa independientemente un atomo de hidrogeno, un halogeno o un grupo alquilo C1-4, etc., R2E y R3E se toman juntos para formar -CH2-CH2-N(-CO-R20E) -CH2- (en la que R20E es fenilo, fenil-alquil C1-4-, piridilo o piridil-alquil C1-4-, fenilo esta sustituido con R15aE, y piridilo puede estar sustituido con R14E en su atomo de nitrogeno), AE representa -alquil C1-4- etc., y R4E representa fenilo que tiene un sustituyente o piridilo que tiene opcionalmente un sustituyente, etc. (extracto de una parte de las definiciones de los grupos)) (vease el Documento de Patente 8) y un intermedio de sintesis de un agente de union al receptor de colecistocinina o gastrina que consiste en un compuesto representado por la formula general (G):
imagen5
(en la que U1G representa -CH2-, etc., V1G representa -N(COR4G)-, etc. (en la que R4G representa un grupo arilo opcionalmente que tiene un sustituyente o un grupo arilalquilo que tiene opcionalmente un sustituyente, etc.), ZG representa -alquil C1-3-R8G, etc. (en la que R8G representa un grupo fenilo opcionalmente que tiene un sustituyente), R3G representa un halogeno o un grupo alquilo, etc., RG representa un grupo alquilo C1-3, y cada uno de nG y pG representa un numero entero de 0 a 3 (extracto de una parte de las definiciones de los grupos)) (vease el Documento de Patente 9).
Adicionalmente, como tecnica anterior relativa al presente documento existen un inhibidor de PDE (veanse los Documentos de Patente 10 a 15), un antagonista del receptor de histamina (vease el Documento de Patente 16), un antagonista de 5-HT2 (vease el Documento de Patente 17), un antagonista de la histamina H3 (vease el documento de patente 18) y un antagonista de 5-HT6 (vease el Documento de Patente 19), un inhibidor de PPAT (vease el Documento de Patente 20), un inhibidor de HDAC (vease el Documento de Patente 21), un inhibidor de sPLA2 (vease el Documento de Patente 22), un inhibidor de la farnesiltransferasa (vease el Documento de Patente 23), un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina II (vease el Documento de Patente 24), un antagonista de EDG- 5 (vease el Documento de Patente 25), un inhibidor de la PTPasa (vease el Documento de Patente 26), un inhibidor de ADAM-TS (vease el Documento de Patente 27), un antineoplasico (vease el Documento de Patente 28), un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
inhibidor de la proteina asociada a cinesina (vease el Documento de Patente 29), un inhibidor de Fabl (vease el Documento de Patente 30), un derivado de la melatonina (vease el Documento de Patente 31), un inhibidor de la expresion del VEGF (vease el Documento de Patente 32) y un antagonista del receptor de insulina (vease el Documento de Patente 33) etc.
El documento JP2008-297278 [Documento de Patente 34] divulga antagonistas del receptor del LPA basados en una tetraciclina.
Sin embargo, el presente compuesto no se describe en ninguna tecnica anterior, y no se sugirio que un compuesto descrito en cada tecnica anterior tenga la actividad inhibidora de la ENPP2 o que se a eficaz en el trastorno de excrecion urinaria debido al LPA.
[Documentos de la tecnica anterior]
[DOCUMENTOS DE PATENTES]
[Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de [Documento de
Patente 1] Publicacion Internacional N° 02/062389
Patente 2] Publicacion Internacional N° 09/046804
Patente 3] Publicacion Internacional N° 09/046841
Patente 4] Publicacion Internacional N° 09/046842
Patente 5] Publicacion Internacional N° 04/968802
Patente 6] Publicacion Internacional N° 04/113300
Patente 7] Publicacion Internacional N° 03/099821
Patente 8] Publicacion Internacional N° 99/033800
Patente 9] Publicacion Internacional N° 97/032860
Patente 10] Publicacion Internacional N° 02/064590
Patente 11] Publicacion Internacional N° 02/064591
Patente 12] Publicacion Internacional N° 00/012076
Patente 13] Publicacion Internacional N° 02/088123
Patente 14] Publicacion Internacional N° 01/087038
Patente 15] Publicacion Internacional N° 02/098875
Patente 16] Publicacion Internacional N° 09/055828
Patente 17] Patente de Estados Unidos N° 6350757
Patente 18] Publicacion Internacional N° 09/003003
Patente 19] Publicacion Internacional N° 07/028460
Patente 20] Publicacion Internacional N° 09/102377
Patente 21] Publicacion Internacional N° 04/113336
Patente 22] Publicacion Internacional N° 00/037022
Patente 23] Solicitud de Patente Europea N° de Publicacion 675112
Patente 24] Documento JP-A-60-246385
Patente 25] Publicacion Internacional N° 04/002531
Patente 26] Publicacion Internacional N° 03/033496
Patente 27] Publicacion Internacional N° 01/087883
Patente 28] Publicacion Internacional N° 08/103470
Patente 29] Publicacion Internacional N° 05/070930
Patente 30] Publicacion Internacional N° 00/072846
Patente 31] Publicacion Internacional N° 95/026723
Patente 32] Publicacion Internacional N° 06/058088
Patente 33] Publicacion Internacional N° 00/016798
Patente 34] Documento JP-2008 297278
Documentos No de Patente
[Documento No de Patente 1] Journal of Cell Biology, 2002, vol. 158. pag. 227-233
[Documento No de Patente 2] Journal of Biological Chemistry, 2004, vol. 279, numero 17°, pag. 17634-17639 [Documento No de Patente 3] Biochim Biophys Acta., 2008, 178 primer numero, vol. 9, pag. 513-518 [Documento No de Patente 4] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, 6° numero, pag. 16341640 [Documento No de Patente 5] Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 2008, vol. 327, 3° numero, pag.809-19
[Documento No de Patente 6] Biochimica et Biophysica Acta, 2008, vol. 1781,9° numero, pag. 588-94
5
10
15
20
25
30
35
40
[Divulgacion de la invencion]
[Problemas a resolver mediante la invencion]
Un objetivo de la presente invencion es desarrollar un compuesto que tenga la actividad inhibidora sobre la ENPP2, que es una diana distinta de la de los farmacos existentes, para proporcionar un farmaco util para un paciente con trastorno de excrecion urinaria para quien los farmacos existentes tienen efecto insuficiente.
[Medios para resolver los problemas]
Los presentes inventores prestan atencion a la ENPP2 como una nueva diana para la prevencion o tratamiento del trastorno de expresion urinaria o la mejora de los sintomas del mismo, y estudiaron de forma intensiva, para hallar un compuesto inhibidor del mismo y, como resultado, hallaron compuestos representados por uno cualquiera seleccionado de la formula general (I), la formula general (II), la formula general (III), la formula general (IV), la formula general (V) y la formula general (VI) (en lo sucesivo en este documento se pueden abreviar como compuestos representados por uno cualquiera seleccionado de la formula general (I) a la formula general (VI)), sales de los mismos o solvatos de los mismos o profarmacos de los mismos (en la presente memoria descriptiva, reciben el nombre de los presentes compuestos). Adicionalmente, los presentes inventores hallaron que los compuestos son eficaces en la prevencion o el tratamiento del trastorno de expresion urinaria o la mejora de los sintomas del mismo, dando como resultado la finalizacion de la presente invencion.
Es decir, la presente invencion es como se indica a continuacion:
[1] Un compuesto representado por la formula general (I):
{en la que
imagen6
imagen7
imagen8
representa:
[en la que R1 representa un grupo alquilo C2-4, un grupo dihalometilo, un grupo trihalometilo, un grupo dihalometoxi, un grupo trihalometoxi, o
imagen9
(en la que E representa un enlace o un atomo de oxigeno; R1-1 representa un grupo dihalometilo, un grupo trihalometilo, un grupo dihalometoxi o un grupo trihalometoxi; m representa un numero entero de cero o uno);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
R2 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo metilo;
el enlace representado por una flecha se une al grupo metileno representado por "a" en la formula general (I), con la condicion de que cuando el anillo A es benceno, cada uno de R1 y R2 unido a atomos de carbono adyacentes pueda formar tiofeno, junto con el benceno al que estan unidos, o cuando el anillo A es tiofeno, cada uno de R1 y R2 unido a atomos de carbono adyacentes pueda formar un benceno, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos]; R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4, cada uno de R4a y R4b representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo, el Anillo U1 representa benceno, ciclohexeno, piridina, ciclobutano, ciclopentano, tiofeno, biciclo[2, 2, 2]octano, biciclo[2, 2, 1]heptano, adamantina, piperidina, piperazina, diazabiciclo[2, 2, 1]heptano o un grupo tetrahidro piridina, R5 representa un atomo de halogeno, un grupo metilo, un grupo metoxi o un grupo etoxi, R6 representa un atomo de halogeno o un grupo metilo, k representa un numero entero de cero a tres, n representa un numero entero de cero a tres, con la condicion de que una pluralidad de grupos representados por R5 y R6 puedan ser iguales o diferentes, respectivamente}, una sal del mismo o un solvato del mismo o un profarmaco del mismo.
[2] Un compuesto representado por la formula general (II):
imagen10
[en la que el anillo U2 representa piperidina, piperazina, tiofeno, benceno, diazabiciclo[2, 2, 1] heptano o tetrahidropiridina, Y2 representa un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo oximetileno, T2 representa un enlace, un grupo oximetileno o un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos R7 (en la que R7 representa un grupo metilo.), R5-2 representa un grupo metilo, p representa un numero entero de cero a dos, y otros simbolos son como se han definido anteriormente, con la condicion de que T2 no represente un grupo oximetileno cuando Y2 representa un grupo etileno o un grupo oximetileno], una sal del mismo o un solvato del mismo o un profarmaco del mismo.
[3] El compuesto de acuerdo con el punto [2] que se ha mencionado anteriormente, en el que Y2 representa un grupo metileno y T2 representa un grupo oximetileno.
[4] El compuesto de acuerdo con el punto [2] que se ha mencionado anteriormente, en el que Y2 representa un grupo oximetileno y T2 representa un enlace o un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos R7 (donde R7 es como se ha definido anteriormente).
[5] Un compuesto representado por la formula general (III):
imagen11
[en la que U3 representa un grupo metileno o un atomo de oxigeno, Y3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, T3 representa un grupo metileno o etileno opcionalmente sustituido con uno o dos R7 (en la que R7 representa un grupo metilo, dos de R7 pueden formar ciclopropilo, junto con el mismo atomo de carbono al que estan unidos cada uno), y otros simbolos son como se han definido anteriormente, con la condicion de que T3 no represente un grupo etileno opcionalmente sustituido con uno o dos R7 cuando Y3 representa un grupo etileno], una sal del mismo o un solvato del mismo o un profarmaco del mismo.
[6] El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [5] que se han mencionado anteriormente, en el que k representa cero.
[7] El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [6] que se han mencionado anteriormente, en el que
imagen12
en la formula general (I) a (III) representa cada uno
5
10
15
20
25
30
imagen13
(en la que todos los s^bolos son como se han definido anteriormente)
[8] El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [6] que se han mencionado anteriormente, en el que
imagen14
R2
en la formula general (I) a (IN) representa cada uno
imagen15
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente).
[9] Un compuesto representado por la formula general (IV):
[en la que
imagen16
imagen17
representa
imagen18
5
10
15
20
25
30
35
(en las que R1-4 representa un atomo de halogeno, un grupo dihalometilo, un grupo trihalometilo, un grupo dihalometoxi, un grupo trihalometoxi, un grupo fenilo o un grupo fenoxi, R2-4 representa un atomo de halogeno o un grupo metilo, r representa un numero entero de cero a dos, con la condicion de que una pluralidad de grupos representados por R2-4 puedan ser iguales o diferentes, respectivamente.), el anillo U4 representa benceno, ciclopentano, biciclo[2, 2, 2]octano, biciclo[2, 2, 1]heptano o piperidina, R5-4 representa un grupo metilo o un grupo metoxi, R8 representa un atomo de halogeno, q representa un numero entero de cero a dos, s representa un numero entero de cero a tres, y otros simbolos son como se han definido anteriormente, con la condicion de que una pluralidad de grupos representados por R5-4 puedan ser iguales o diferentes, respectivamente], una sal del mismo o un solvato del mismo o un profarmaco del mismo.
[10] Un compuesto representado por la formula general (V):
imagen19
[en la que el anillo U5 representa piperidina, piperazina o benceno, T5 representa un grupo oximetileno o un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos R7 (en la que R7 es como se ha definido anteriormente.), R5-5 representa un grupo metilo, t representa un numero entero de cero a tres, y otros simbolos son como se han definido anteriormente], una sal del mismo o un solvato del mismo o un profarmaco del mismo.
[11] El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [9] a [10] que se han mencionado anteriormente, en el que
imagen20
(R2"4)r
en la formula general (IV) o (V) representa
imagen21
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente).
[12] Un compuesto representado por la formula general (VI):
imagen22
[en la que U6 representa un metileno o un atomo de oxigeno, T6 representa un etileno opcionalmente sustituido con uno o dos R7 (en la que R7 es como se ha definido anteriormente), y otros simbolos son como se han definido anteriormente], una sal del mismo o un solvato del mismo o un profarmaco del mismo.
[13] El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [8] que se han mencionado anteriormente, en el que R1 en la formula general (I) a (IN) representa un grupo etilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxilo, un grupo fenilo o un grupo fenoxi.
[14] El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [9] a [12] que se han mencionado anteriormente, en el que R1-4 en la formula general (IV) a (VI) representa un atomo de halogeno, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxilo, un grupo fenilo o un grupo fenoxi.
[15] El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [14] que se han mencionado anteriormente, en el que R3 representa un atomo de hidrogeno.
[16] El compuesto de acuerdo con el punto [13] que se ha mencionado anteriormente, en el que el compuesto
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
representado por la formula general (I) es:
(1) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)biddo[2,2,2]octano-1-carbox^lico,
(2) acido 4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]biddo[2,2,2]octano-1-carbox^lico,
(3) acido 4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxNico,
(4) acido 4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]biddo[2,2,1]heptano-1-carbox^lico,
(5) acido 4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)bidclo[2,2,ljheptano-1-carboxNico,
(6) acido 4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(7) acido 4-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(8) acido 4-{2-[9-(3-isopropoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(9) acido 4-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)biddo[2,2,1]heptano-1-carbox^lico,
(10) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)bicido[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(11) acido 5-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-2-piridincarboxNico,
(12) acido 4-(2-{9-[(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il}-2-oxoetil)biddo[2,2,1]heptano-1-carbox^lico,
(13) acido 5-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-2-piridincarboxNico,
(14) acido 1-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-4-piperidincarboxNico,
(15) acido trans-1-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ddohexanocarbox^lico, o
(16) acido 2-metoxi-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)benzoico.
[17] El compuesto de acuerdo con el punto [13] que se ha mencionado anteriormente, en el que el compuesto representado por la formula general (III) es:
(1) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico, o
(2) acido 2,2-dimetil-3-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etoxi)propanoico.
[18] Una composicion farmaceutica que contiene el compuesto representado por uno cualquiera seleccionado entre la formula general (I) a (VI), una sal del mismo o un solvato del mismo o un profarmaco del mismo como un principio activo.
[19] Un agente para la prevencion y/o el tratamiento del trastorno de excrecion urinaria, tumor, neumonia intersticial o fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis hepatica, esclerodermia, algia, sindrome de fibromialgia o artritis reumatoide, que contiene un compuesto representado por uno cualquiera seleccionado de las formulas generales (I) a (VI), una sal del mismo o un solvato del mismo o un profarmaco del mismo como principio activo.
[20] Un inhibidor de la ENPP2, que contiene un compuesto representado por uno cualquiera seleccionado de las formulas generales (I) a (VI), una sal del mismo o un solvato del mismo o un profarmaco del mismo como principio activo.
[21] Un compuesto representado por uno cualquiera seleccionado de las formulas generales (I) a (VI), una sal del mismo o un solvato del mismo o un profarmaco del mismo, para prevenir y/o tratar el trastorno de excrecion urinaria, tumor, neumonia intersticial o fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis hepatica, esclerodermia, algia, sindrome de fibromialgia o artritis reumatoide.
[22] Uso de un compuesto representado por uno cualquiera seleccionado de las formulas generales (I) a (VI), una sal del mismo o un solvato del mismo o un profarmaco del mismo, para la fabricacion de un medicamento para la prevencion y/o el tratamiento del trastorno de expresion urinaria, tumor, neumonia intersticial o fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis hepatica, esclerodermia, algia, sindrome de fibromialgia o artritis reumatoide.
[23] Un compuesto representado por uno cualquiera seleccionado de las formulas generales (I) a (IV), una sal del mismo o un solvato del mismo o un profarmaco del mismo para su uso en un metodo para la prevencion o el tratamiento del trastorno de excrecion urinaria, tumor, neumonia intersticial o fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis hepatica, esclerodermia, algia, sindrome de fibromialgia o artritis reumatoide.
[24] Un compuesto representado por uno cualquiera de las formulas generales (I) a (IV), o una sal del mismo o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
un solvato del mismo o un profarmaco del mismo para su uso en un metodo para la inhibicion de la actividad de ENPP2, en un paciente con una enfermedad que se puede prevenir y/o tratar mediante la inhibicion de la actividad de la ENPP2.
[Efecto de la invencion]
El presente compuesto es un agente eficaz para la prevencion o el tratamiento del trastorno de excrecion urinaria, en particular, un trastorno de excrecion urinaria acompanado por prostatomegalia, y/o la mejora de los sintomas del mismo.
[Descripcion de las realizaciones]
La presente invencion se explicara en detalle a continuacion.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del atomo halogeno incluyen un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo y un atomo de yodo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de los grupos alquilo C1-4 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo y un grupo terc- butilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del grupo alquilo C2-4 incluyen un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo y un grupo terc-butilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del grupo dihalometilo incluyen un grupo difluorometilo y un grupo clorofluorometilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del grupo trihalometilo incluyen un grupo triclorometilo, un grupo diclorofluorometilo, un grupo diclorobromometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluoroclorometilo, un grupo bromodifluorometilo, un grupo tribromometilo, un grupo dibromoclorometilo y un grupo dibromofluorometilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del grupo dihalometoxi incluyen un grupo difluorometoxi, y un grupo clorofluorometoxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del grupo trihalometoxi incluyen un grupo triclorometoxi, un grupo diclorofluorometoxi, un grupo diclorobromometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluoroclorometoxi, un grupo bromodifluorometoxi, un grupo tribromometoxi, un grupo dibromoclorometoxi y un grupo dibromofluorometoxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del grupo oximetileno incluyen -CH2O y -OCH2-.
En la presente invencion, a menos que se indique explicitamente otra cosa, como es evidente para un experto en la tecnica, un simbolo:
imagen23
representa que un sustituyente esta unido a un lado opuesto de un piano de papel (es decir, la configuracion a),
imagen24
representa que un sustituyente esta unido a un lado cercano de un piano de papel (es decir, la configuracion (3), y
imagen25
representa la configuracion a, la configuracion p o una mezcla arbitraria de las mismas.
Del presente compuesto, un compuesto representado por la formula general (I) es preferiblemente:
(1) acido cis-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il}etil)ciclohexanocarboxilico,
(2) acido cis-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il}etil)ciclohexanocarboxilico,
(3) acido cis-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
il}etil)ddohexanocarbox^lico,
(4) acido cis-4-(2-{9-[3-doro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(5) acido cis-4-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(6) acido trans-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)ddohexanocarbox^lico,
(7) acido trans-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)ddohexanocarboxilico,
(8) acido trans-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)ddohexanocarbox^lico,
(9) acido trans-4-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(10) acido cis-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridm-7-il)etil]ddohexanocarbox^lico,
(11) acido trans-4-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(12) acido trans-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)etil]ddohexanocarbox^lico,
(13) acido cis-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridm-7-il)etil]ddohexanocarboxilico,
(14) acido trans-4-(2-{9-[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(15) acido trans-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il)etil]cidohexanocarbox^lico,
(16) acido trans-4-[2-(9-{[5-(difluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)-2-oxoetil]ciclohexanocarboxNico,
(17) acido cis-4-[2-(9-{[5-(difluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)- 2-oxoetil]ciclohexanocarboxNico,
(18) acido trans-4-[2-oxo-2-(9-{[4-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridm-7-il)etil]ciclohexanocarboxilico,
(19) acido cis-4-[2-oxo-2-(9-{[4-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]cidohexanocarbox^lico,
(20) acido cis-4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(21) acido trans-4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(22) acido cis-4-(2-{9-[4-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(23) acido trans-4-(2-{9-[4-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
(24) acido 4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-4-piridinil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il)etil]benzoico,
(25) acido 4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il}etil)benzoico,
(26) acido 2-etoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il)etil]benzoico,
(27) acido 4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)etil]biciclo[2,2,2]octano-1-carboxNico,
(28) acido cis-3-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridm-7-il)etil]ciclobutanocarboxNico,
(29) acido trans-3-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridm-7-il)etil]ciclobutanocarboxNico,
(30) acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido^'^'^^pirrolop^-frlpmdin^-i^etiriciclopentanocarboxNico,
(31) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)bicido[2,2,2]octano-1-carbox^lico,
(32) acido 4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridm-7-il)etil]biciclo[2,2,2]octano-1-carboxflico,
(33) acido 4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il}etil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxNico,
(34) acido 4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il}etil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxNico,
(35) acido 4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)etil]biciclo[2,2,2]octano-1-carboxNico,
(36) acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
pirido^'^'^^pirrolop^-frlpmdin^-i^etiOciclopentanocarboxNico,
(37) acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-(2-oxo-2-{9-[4-(tnfluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)ddopentanocarboxNico,
(38) acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-(2-oxo-2-{9-[3-(tnfluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido^'^'^^pirrolop^-frlpmdin^-i^etiOciclopentanocarboxNico,
(39) acido (lR,3R)-3-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)-1,2,2-tnmetilciclopentanocarboxNico,
(40) acido (1 R,3R)-1,2,2-tnmetil-3-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido^'^'^^pirrolop^-frlpmdin^-i^etiOciclopentanocarboxNico,
(41) acido 4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il}etil)bicido[2,2,2]octano-1-carboxNico,
(42) acido 4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il}etil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxNico,
(43) acido (1 S,3S)-1,2,2-trimetil-3-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido^'^'^^pirrolop^-blpmdin^-i^etiriciclopentanocarboxNico,
(44) acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido^'^'^^pirrolop^-frlpmdin^-i^etiriciclopentanocarboxNico,
(45) acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido^'^'^^pirrolop^-blpmdin^-i^etiriciclopentanocarboxNico,
(46) acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pi^•olo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil]dclopentanocarbox^lico,
(47) acido 4-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)-2-oxoetil]bicido[2,2,2]octano-1-carboxilico,
(48) acido 4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]biciclo[2,2,1]heptano-1-carbox^lico,
(49) acido 4-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)-2-oxoetil]biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(50) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(51) acido 4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il}etil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(52) acido 4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il}etil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(53) acido 4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(54) acido 4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(55) acido 4-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(56) acido 4-{2-[9-(3-isopropoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(57) acido 4-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)bicicloi2,2,1]heptano-1-carboxilico,
(58) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(59) acido 4-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il]etil}biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(60) acido 4-{2-[9-(4-bifenililmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(61) acido 4-{2-oxo-2-[9-(3-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il]etil}biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(62) acido 5-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}-2-
piridincarboxilico,
(63) acido 5-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-2-piridincarboxNico,
(64) acido 5-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- i l}-2-oxoeti l)-2-piridmcarboxNico,
(65) acido 4-(2-{9-[(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)biddo[2,2,1]heptano-1-carbox^lico,
(66) acido 3-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]-1-adamantanocarbox^lico,
(67) acido 5-(2-{9-[3-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoeti l)-2-piridincarbox^lico,
(68) acido 5-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)- 2-piridmcarboxNico,
(69) acido 5-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
il}etil)-2-piridincarboxNico,
(70) acido 5-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
piridincarboxNico,
(71) acido 5-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)etil]-2-pi^dincarbox^lico,
(72) acido 4-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
metilbenzoico,
(73) acido 2-metil-4-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il]etil}benzoico,
(74) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)-2-metilbenzoico,
(75) acido 2-metil-4-(2-oxo-2-{9-[(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}etil)benzoico,
(76) acido 1-(2-{5,5-dimetil-9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)-4-pipe^dincarbox^lico,
(77) acido 1-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il}etil)-4-piperidincarboxNico,
(78) acido 1-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)-4-piperidmcarbox^lico,
(79) acido 1-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}- 2-oxoetil)-4-pipe^dincarbox^lico,
(80) acido 1-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidincarboxilico,
(81) acido 1-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidincarbox^lico,
(82) acido 4-metil-1-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)etil]-4-piperidmcarboxNico,
(83) acido 4-hidroxi-1-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)etil]-4-piperidmcarboxNico,
(84) acido 4-metoxi-1-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)etil]-4-piperidmcarboxNico,
(85) acido rel-{(3R,5S)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]-1-piperazinil}acetico,
(86) acido 1-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)etil]-1,2,3,6-tetrahidro-4-pindincarboxNico,
(87) acido 1-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}-4- piperidincarbox^lico,
(88) acido 1-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-4-piperidincarboxNico,
(89) acido cis-1-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarbox^lico,
(90) acido trans-1-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pin'olo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarboxilico,
(91) acido trans-4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)-1-metilciclohexanocarbox^lico,
(92) acido trans-1-metil-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}etil)ciclohexanocarbox^lico,
(93) acido trans-1-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5)pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarbox^lico,
(94) acido cis-1-metil-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}etil)ciclohexanocarbox^lico,
(95) acido cis-4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)-1-metilciclohexanocarboxilico,
(96) acido trans-1-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarbox^lico,
(97) acido cis-1-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarbox^lico,
(98) acido cis-1-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarbox^lico,
(99) acido cis-1-metil-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}etil)ciclohexanocarbox^lico,
(100) acido cis-1-metil-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridm-7-il}etil)ciclohexanocarboxilico,
(101) acido cis-1-metil-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}etil)ciclohexanocarbox^lico,
(102) acido cis-1-metil-4-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
pirido[4',3':4,5]pi^•olo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil]ddohexanocarbox^lico,
(103) acido trans-1-metil-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il}etil)ddohexanocarbox^lico,
(104) acido trans-1-metil-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il}etil)ddohexanocarbox^lico,
(105) acido trans-1-metil-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il}etil)ddohexanocarbox^lico,
(106) acido trans-1-metil-4-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil]ddohexanocarboxilico,
(107) acido cis-1-hidroxi-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pi^•olo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ddohexanocarbox^lico,
(108) acido trans-1-hidroxi-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il)etil]ciclohexanocarboxNico,
(109) acido 2-cloro-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]benzoico,
(110) acido 2-fluoro-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]benzoico,
(111) acido 2-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]benzoico,
(112) acido 2-metoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]benzoico,
(113) acido 3-metoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]benzoico,
(114) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)- 2-metoxibenzoico,
(115) acido 2-metoxi-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}etil)benzoico,
(116) acido 2-metoxi-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}etil)benzoico,
(117) acido 2-metoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]benzoico,
(118) acido 2-metoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico,
(119) acido 2-metoxi-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}etil)benzoico,
(120) acido 2-metoxi-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}etil)benzoico,
(121) acido 2-metil-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il}etil)benzoico,
(122) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)- 2-metilbenzoico,
(123) acido 2-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]benzoico,
(124) acido 2-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico,
(125) acido 2-metil-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}etil)benzoico,
(126) acido 2-metil-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}etil)benzoico,
(127) acido 2-metil-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il}etil)benzoico,
(128) acido 2-metoxi-4-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil]benzoico,
(129) acido 2-metil-4-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil]benzoico,
(130) acido 2,6-dimetoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico,
(131) acido 2,6-dimetoxi-4-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil]benzoico,
(132) acido 2,6-dimetoxi-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)benzoico,
(133) acido 2,6-dimetoxi-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)benzoico,
(134) acido 2,6-dimetoxi-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)benzoico,
(135) acido 2,6-dimetoxi-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
b]piridin-7-il}etil)benzoico,
(136) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)- 2,6-dimetoxibenzoico,
(137) acido 2,6-dimetoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico,
(138) acido 2,6-dimetoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico,
(139) acido 2-metoxi-4-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)benzoico,
(140) acido 2-metoxi-4-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]etil}benzoico,
(141) acido 4-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2-
metoxibenzoico, o
(142) acido 1-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)-4-piperidincarbox^lico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos o un profarmaco de los mismos, mas preferiblemente:
(1) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
oxoetil)biciclo[2,2,2]octano-1-carbox^lico,
(2) acido 4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)etil]biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilico,
(3) acido 4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxNico,
(4) acido 4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]biciclo[2,2,1]heptano-1-carbox^lico,
(5) acido 4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(6) acido 4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(7) acido 4-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-
oxoetil}biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(8) acido 4-{2-[9-(3-isopropoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(9) acido 4-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carbox^lico,
(10) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(11) acido 5-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-2-piridincarboxNico,
(12) acido 4-(2-{9-[(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il}-2-oxoetil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carbox^lico,
(13) acido 5-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-2-piridincarboxNico,
(14) acido 1-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-4-piperidincarboxNico,
(15) acido trans-1-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarbox^lico, o
(16) acido 2-metoxi-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)benzoico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos o un profarmaco de los mismos.
Del presente compuesto, un compuesto representado por la formula general (II) es preferiblemente:
(1) acido [4-(2-{5,5-dimetil-9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)-1-piperidinil]acetico,
(2) acido {3-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)etil]fenil}acetico,
(3) acido 4-[3-oxo-3-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)propil]benzoico,
(4) acido 3-[3-oxo-3-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)propil]benzoico,
(5) acido 2-[3-oxo-3-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)propil]benzoico,
(6) acido 5-[3-oxo-3-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)propil]-2-tiofenocarboxilico,
(7) acido {4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)etil]fenil}acetico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(8) acido {2-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- N)etN]feml}acetico,
(9) clorhidrato del acido (4-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]etil}-1-piperidinil)acetico,
(10) acido [4-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)-1-piperidinil]acetico,
(11) acido [4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-1-piperidinil]acetico,
(12) acido [1-(2-{5,5-dimetil-9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)-4-piperidinil]acetico,
(13) acido [1-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-4-piperidinil]acetico,
(14) acido [1-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}- 2-oxoetil)-4-piperidinil]acetico,
(15) acido [1-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}- 2-oxoetil)-4-piperidinil]acetico,
(16) acido [1-(2-{9-[3-doro-4-(trifluorometoxi)bencir|-5,5-dimetN-5,6,8,9-tetrahidn>7H-pmdo[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidinil]acetico,
(17) acido [1-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidinil]acetico,
(18) acido [4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-1-piperazinil]acetico,
(19) acido [4-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}- 2-oxoetil)-1-piperazinil]acetico,
(20) acido [4-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}- 2-oxoetil)-1-piperazinil]acetico,
(21) acido [4-(2-{5,5-dimetil-9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)-1-piperazinil]acetico,
(22) acido [4-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoeti l)-1-pi perazini l]aceti co,
(23) acido [4-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoeti l)-1-pi perazini l]aceti co,
(24) acido rel-{(2R,6S)-2,6-dimetil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]-1-piperazinil}acetico,
(25) acido (1-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}-4-
piperidinil)acetico,
(26) acido [4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-1-piperazinil]acetico,
(27) acido [4-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)-1-piperazinil]acetico,
(28) acido [1-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-4-piperidinil]acetico,
(29) acido [1-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)-4-piperidinil]acetico,
(30) acido [(1S,4S)-5-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}etil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]acetico,
(31) acido 2-metil-2-{4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]fenil}propanoico,
(32) acido [4-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- i l}-2-oxoeti l)fenoxi] aceti co,
(33) acido (4-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il]etoxi}fenil)acetico,
(34) acido [4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il}etoxi)fenil]acetico,
(35) acido [4-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetoxi)fenil]acetico,
(36) acido [3-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il}etoxi)fenil]acetico,
(37) acido [3-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetoxi)fenil]acetico,
(38) acido [3-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il}etil)fenoxi]acetico,
(39) acido [3-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- i l}-2-oxoeti l)fenoxi] aceti co,
(40) acido (4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etoxi]fenil}acetico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(41) acido {3-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etoxi]fenil}acetico, o
(42) acido {4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]fenoxi}acetico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos o un profarmaco de los mismos.
Del presente compuesto, un compuesto representado por la formula general (III) es preferiblemente:
(1) acido 6-oxo-6-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}hexanoico,
(2) acido 6-(9-{[3-(2-furil)-1-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)-6-oxohexanoico,
(3) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}hexanoico,
(4) acido 6-[9-(1-benzotiofen-2-ilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(5) acido 6-[9-(1-benzotiofen-3-ilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(6) acido 6-[9-(1-benzotiofen-5-ilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(7) acido 6-(9-{[3-(2-furil)-1-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(8) acido 2,2-dimetil-6-{9-[(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico,
(9) acido 2,2-dimetil-6-{9-[(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico,
(10) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[4-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico,
(11) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[5-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico,
(12) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}hexanoico,
(13) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}hexanoico,
(14) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico,
(15) acido 6-{9-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(16) acido 6-{9-[4-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
(17) acido 6-{9-[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(18) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)hexanoico,
(19) acido 6-{9-[3-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-
6- oxohexanoico,
(20) acido 6-{9-[2-fluoro-3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(21) acido 2,2-dimetil-6-{9-[4-metil-3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-
7- il}-6-oxohexanoico,
(22) acido 6-{9-[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(23) acido 6-{9-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(24) acido 6-{9-[3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(25) acido 6-{9-[3-cloro-5-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(26) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il}hexanoico,
(27) acido 6-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(28) acido 6-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(29) acido 6-{9-[4-fluoro-3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(30) acido 6-{9-[3-doro-5-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(31) acido 6-{9-[4-doro-3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(32) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[2-(trifluorometil)-4-piridinil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico,
(33) acido 6-{9-[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(34) acido 6-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(35) acido 6-{9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(36) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)hexanoico,
(37) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[4-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)hexanoico,
(38) acido 6-(9-{[5-(difluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
(39) acido 6-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(40) acido 6-{9-[4-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(41) acido 6-[9-(4-isopropilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(42) acido 6-[9-(4-isopropoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(43) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(3-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il]hexanoico,
(44) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
il]hexanoico,
(45) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico,
(46) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico,
(47) acido 2,2-dimetil-6-(9-{[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoico,
(48) acido 2,2-dimetil-6-(9-{[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoico,
(49) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico,
(50) acido 6-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico,
(51) acido 2,2-dimetil-6-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico,
(52) acido 2,2-dimetil-6-[9-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
(53) acido 2,2-dimetil-6-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoico,
(54) acido 6-{9-[4-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3,3-dimetil-
6- oxohexanoico,
(55) acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}hexanoico,
(56) acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-
7- il}hexanoico,
(57) acido 6-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3,3- dimetil-6-oxohexanoico,
(58) acido 6-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3,3- dimetil-6-oxohexanoico,
(59) acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il}hexanoico,
(60) acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)hexanoico,
(61) acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)hexanoico,
(62) acido 2,2-dimetil-3-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etoxi)propanoico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(63) acido 2,2-dimetil-3-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etoxi)propanoico,
(64) acido 3-(2-{9-[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico,
(65) acido 2,2-dimetil-3-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etoxi)propanoico,
(66) acido 3-(2-{9-[3-doro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico
(67) acido 3-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-
2- oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico,
(68) acido 2,2-dimetil-3-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etoxi]propanoico,
(69) acido 2,2-dimetil-3-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etoxi]propanoico,
(70) acido 2,2-dimetil-3-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetoxi)propanoico,
(71) acido 2,2-dimetil-3-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]etoxi}propanoico,
(72) acido 2,2-dimetil-3-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etoxi)propanoico,
(73) acido 3-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2,2- dimetilpropanoico,
(74) acido 2-metil-2-(3-oxo-3-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il}propoxi)propanoico,
(75) acido 2-(3-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3- oxopropoxi)-2-metilpropanoico,
(76) acido 2-(3-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-
3- oxopropoxi)-2-metilpropanoico,
(77) acido 2-metil-2-[3-oxo-3-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)propoxi]propanoico,
(78) acido 2-metil-2-[3-oxo-3-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)propoxi]propanoico,
(79) acido 1-[4-oxo-4-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)butil]ciclopropanocarboxNico,
(80) acido 1-[4-oxo-4-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)butil]ciclopropanocarboxNico,
(81) acido 1-[4-oxo-4-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)butil]ciclopropanocarboxNico, o
(82) acido 1-[4-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)-4-oxobutil]ciclopropanocarboxNico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos o un profarmaco de los mismos, mas preferiblemente:
(1) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico, o
(2) acido 2,2-dimetil-3-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etoxi)propanoico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos o un profarmaco de los mismos.
Del presente compuesto, un compuesto representado por la formula general (IV) es preferiblemente:
(1) acido cis-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-4-piridinil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-
il)etil]ciclohexanocarboxilico,
(2) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}benzoico,
(3) acido 4-[2-(8-fluoro-9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-
oxoetil]benzoico,
(4) acido 4-{2-[8-fluoro-9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}benzoico,
(5) acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-
oxoetil}biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilico,
(6) acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il)etil]ciclopentanocarboxNico,
(7) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)biciclo[2,2,2]octano-1- carboxNico,
(8) acido 4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-
il)etil]biciclo[2,2,2]octano-1-carboxNico,
(9) acido (1 R,3R)-3-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-1,2,2- trimetilciclopentanocarboxNico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(10) acido 4-[2-(8-fluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2- oxoetil]biddo[2,2,1]heptano-1-carbox^lico,
(11) acido 4-{2-[8-fluoro-9-(4-fenoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}biciclo[2,2,1]heptano- 1-carboxNico,
(12) acido 4-[2-(6-fluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-
oxoetil]biddo[2,2,1]heptano-1-carbox^lico,
(13) acido 4-[2-(6,8-difluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2- oxoetil]biddo[2,2,1]heptano-1-carbox^lico,
(14) acido 4-(2-{6-fluoro-9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-
oxoetil)bicido[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
(15) acido 4-{2-[8-fluoro-9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}biciclo[2,2,1]heptano- 1-carboxNico,
(16) acido 1-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}-4- piperidincarbox^lico,
(17) acido 1-(2-{8-fluoro-9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4- piperidincarbox^lico,
(18) acido 1-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}-4-
piperidincarbox^lico,
(19) acido 1-(2-{8-fluoro-9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4- piperidincarboxilico,
(20) acido 1-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4-
piperidincarbox^lico,
(21) acido 1-[2-(8-fluoro-9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-oxoetil]-4- piperidincarbox^lico,
(22) acido 1-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)etil]-4-
piperidincarbox^lico,
(23) acido 1-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4-metil-4-
piperidincarbox^lico,
(24) acido 4-metil-1-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)etil]-4-
piperidincarbox^lico,
(25) acido 1-[2-(8-fluoro-9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-oxoetil]-4-
metil-4-piperidincarbox^lico,
(26) acido 1-(2-{8-fluoro-9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4-
piperidincarboxilico,
(27) acido 1-[2-(6,8-difluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-
oxoetil]-4-piperidincarboxNico,
(28) acido 4-[2-(8-fluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2- oxoetil]-2-metoxibenzoico,
(29) acido 4-(2-{8-fluoro-9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-2-
metoxibenzoico,
(30) acido 4-[2-(6,8-difluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-
oxoetil]-2-metoxibenzoico,
(31) acido 4-{2-[8-fluoro-9-(4-fenoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}-2-metoxibenzoico, o
(32) acido 4-(2-{6-fluoro-9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-2-
metoxibenzoico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos o un profarmaco de los mismos.
Del presente compuesto, un compuesto representado por la formula general (V) es preferiblemente:
(1) acido {4-[2-(6,8-difluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2- oxoetil]-1-piperidinil}acetico,
(2) acido {4-[2-(8-fluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-oxoetil]- 1-piperidinil}acetico,
(3) acido [1-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}etil)-4-piperidinil]acetico,
(4) acido [1-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4-
piperidinil]acetico,
(5) acido (1-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}-4- piperidinil)acetico,
(6) acido [1-(2-{8-fluoro-9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4-
piperidinil]acetico,
(7) acido (1 -{2-[9-(3,5-diclorobencil)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}-4-
piperidinil)acetico,
(8) acido [1-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4- piperidinil]acetico,
(9) acido [1-(2-{8-fluoro-9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4- piperidinil]acetico,
(10) acido [1-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
piperidinil]acetico,
(11) acido {1-[2-(8-fluoro-9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-N)-2-oxoetN]-4- piperidinil}acetico,
(12) acido (4-{2-[9-(3-doro-2,4-difluorobencil)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}-1-
piperazinil)acetico,
(13) acido [4-(2-{8-fluoro-9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-1 - piperazinil]acetico,
(14) acido (4-{2-[9-(3,5-diclorobencN)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-N]-2-oxoetN}-1-
piperazinil)acetico,
(15) acido [4-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-1- piperazinil]acetico,
(16) acido [4-(2-{8-fluoro-9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-1- piperazinil]acetico,
(17) acido {1-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)etil]-4-
piperidinil}acetico,
(18) acido {4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)etil]-1-
piperazinil}acetico,
(19) acido rel-{(2R,6S)-4-[2-(8-fluoro-9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2- oxoetil]-2,6-dimetil-1-piperazinil}acetico,
(20) acido rel-{(2R,6S)-2,6-dimetil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il)etil]-1-piperazinil}acetico,
(21) acido rel-[(2R,6S)-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)- 2,6-dimetil-1-piperaziml]acetico,
(22) acido (1-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carboNn-2-N]-2-oxoetil}-4-
piperidinil)acetico,
(23) acido [4-(2-{8-fluoro-9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-1 -
piperazinil]acetico,
(24) acido [1-(2-{8-fluoro-9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4-
piperidinil]acetico,
(25) acido (1-{2-[8-fluoro-9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carboNn-2-N]-2-oxoetN}-4-piperidiml)acetico,
(26) acido (1-{2-[8-fluoro-9-(4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}-4-piperidinil)acetico,
(27) acido {4-[2-(6,8-difluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-N)-2- oxoetN]-1-piperaziml}acetico,
(28) acido {1-[2-(6,8-difluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2- oxoetil]-4-piperidinil}acetico,
(29) acido {4-[2-(8-fluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-
oxoetN]-1-piperaziml}acetico,
(30) acido (4-{2-[8-fluoro-9-(4-fenoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-N]-2-oxoetil}-1-
piperazinil)acetico,
(31) acido (1-{2-[8-fluoro-9-(4-fenoxibencN)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carboNn-2-N]-2-oxoetN}-4-piperidiml)acetico,
(32) acido {1-[2-(6-fluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-
oxoetil]-4-piperidinil}acetico,
(33) acido [4-(2-{6-fluoro-9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-1 -
piperazinil]acetico,
(34) acido [1-(2-{6-fluoro-9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4-
piperidinil]acetico, o
(35) acido {4-[2-(6-fluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-
oxoetil]fenoxi}acetico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos o un profarmaco de los mismos.
Del presente compuesto, un compuesto representado por la formula general (VI) es preferiblemente:
(1) acido 6-oxo-6-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}hexanoico,
(2) acido 6-[6-fluoro-9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(3) acido 6-[8-fluoro-9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(4) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[2-(trifluorometil)-4-piridinil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-
il)hexanoico,
(5) acido 6-{9-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metil]-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
(6) acido 6-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
(7) acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-(9-{[2-(trifluorometil)-4-piridinil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-
il)hexanoico,
(8) acido 3-{2-[8-fluoro-9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetoxi}-2,2-
dimetilpropanoico,
(9) acido 3-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetoxi}-2,2- dimetilpropanoico,
(10) acido 3-[2-(8-fluoro-9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-oxoetoxi]-2,2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
dimetilpropanoico, o
(11) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-
il)hexanoico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos o un profarmaco de los mismos.
En la presente invencion, a menos que se indique particularmente, se incluyen todos los isomeros. Por ejemplo, un grupo alquilo incluye un grupo lineal y un grupo ramificado. Ademas, un isomero, debido a la presencia de un carbono asimetrico, etc. (cuerpo R, S, configuracion a, p, enantiomero, diastereomero), un cuerpo opticamente activo que tiene rotacion optica (formas D, L, d y l), una forma polar por separation cromatografica (forma polar alta, forma polar baja), un compuesto en equilibrio (por ejemplo, tautomero generado en un enlace amida, etc.), un isomero rotacional, una mezcla de ellos en una relation arbitraria, y una mezcla racemica se incluyen todos en la presente invencion.
El compuesto representado por una cualquiera seleccionada entre la formula general (I) a la formula general (VI) se convierte en una sal correspondiente mediante el metodo conocido. Como una sal, es preferible una sal soluble en agua. Los ejemplos de una sal adecuada incluyen sales de adicion de acidos (por ejemplo, sales de acidos inorganicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato y nitrato, sales de acidos organicos, tales como acetato, lactato, tartrato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato, etc.), sales de un metal alcalino (potasio, sodio, etc.), sales de un metal alcalinoterreo (calcio, magnesio, etc.), sales de amonio o sales de una amina organica farmaceuticamente aceptable (por ejemplo, tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina, N-metil-D- glucamina, etc.), etc.
El compuesto representado por un cualquiera seleccionado entre la formula general (I) a la formula general (VI) y una sal del mismo tambien puede convertirse en un solvato. Es preferible que el solvato sea poco toxico y soluble en agua. Los ejemplos de un solvato adecuado incluyen solvatos con agua, o un disolvente alcoholico (por ejemplo, etanol, etc.).
Y, el profarmaco del compuesto, que no entra en el presente alcance, representado por una cualquiera de la formula general (I) a la formula general (VI) se refiere a un compuesto que se convierte en el compuesto representado por una cualquiera seleccionada entre la formula general (I) a la formula general (VI) por una reaction con una enzima o acido gastrico, etc. en un cuerpo vivo. Especificamente, los ejemplos incluyen, cuando el compuesto representado por una cualquiera de la formula general (I) a la formula general (VI) tiene un grupo amino, compuestos en los que el grupo amino esta eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonizado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonilado, tetrahidrofuranoilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado, acetoximetilado o terc-butilado, cuando el compuesto representado por una cualquiera seleccionada entre la formula general (I) a la formula general (VI) tiene un grupo hidroxi, compuestos en los que el grupo hidroxi esta acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado, o dimetilaminometilcarbonilado y, cuando el compuesto representado por una cualquiera seleccionada entre la formula general (I) a la formula general (VI) tiene un grupo carboxi, compuestos en los que el grupo carboxi esta etilesterificado, fenilesterificado, carboximetilesterificado, dimetilaminometilesterificado, pivaloiloximetilesterificado, etoxicarboniloxietilesterificado, ftalidilesterificado, (5-metil- 2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilesterificado, ciclohexiloxicarboniletilesterificado o metilamidado, y estos compuestos pueden producirse mediante el metodo conocido. Y, el profarmaco anterior del compuesto representado por una cualquiera seleccionada entre la formula general (I) a la formula general (VI) puede ser cualquiera de un hidrato y un no hidrato. Como alternativa, el profarmaco anterior del compuesto representado por una cualquiera seleccionada entre la formula general (I) a la formula general (VI) puede ser un compuesto que se cambia en el compuesto representado por la formula general (I) en la condition fisiologica, como se describe en "Development of Medicaments", vol. 7 "Molecular Design", pag. 163-198, publicado por HirokawaShoten en 1990.
Ademas, cada atomo que constituye el compuesto representado por uno seleccionado entre la formula general (I) a la formula general (VI) puede estar sustituido con un isotopo del mismo (por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S, 125I, etc.), etc.
[PROCESO PARA PRODUCIR EL PRESENTE COMPUESTO]
El compuesto representado por uno cualquiera seleccionado entre la formula general (I) a la formula general (VI) puede producirse, por ejemplo, mediante el siguiente metodo, el metodo mostrado en los Ejemplos o un metodo de acuerdo con los mismos.
Del compuesto representado por la formula general (I), un compuesto representado por la formula general (I-1):
5
10
15
20
25
30
35
imagen26
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente) (excepto para un compuesto en el que el atomo en el anillo U1 unido al grupo metileno representado por "b" en la formula general (I-1) es un atomo de nitrogeno) puede producirse por el metodo mostrado en la siguiente formula de la etapa de reaccion 1.
imagen27
(en la que Rp representa un grupo protector para un grupo amino (por ejemplo, grupo terc-butoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo fluorenilcarbonilo, grupo tritilo, grupo o-nitrobencenosulfenilo, etc.), X1 representa un atomo de halogeno, R3-1 representa un grupo alquilo C1-4, y otros simbolos son como se han definido anteriormente).
En la formula de la etapa de reaccion 1, la reaccion 1-1 se conoce, y puede realizarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-5) y un compuesto representado por la formula general (I-6) a 0 °C a una temperatura de reflujo en un disolvente organico (por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano, ciclohexano, eter dietilico, dioxano, acetona, etil metil cetona, acetonitrilo, dimetilsulfoxido, N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, acetato de etilo, etc.) y en presencia o ausencia de un catalizador (por ejemplo, yoduro potasico, yoduro sodico, yoduro de tetrabutilamonio, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, carbonato potasico, carbonato sodico, carbonato de cesio, hidruro sodico, etc.).
En la formula de la etapa de reaccion 1, la reaccion 1-2 se conoce, y puede realizarse, por ejemplo, mediante un metodo usando un agente de condensacion, un metodo que usa haluro de acido, un metodo que usa un anhidrido de acido mixto, etc.
El metodo que usa un agente de condensacion se realiza, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-3) y un compuesto representado por la formula general (I-7) a 0 °C a una temperatura de reflujo usando un agente de condensacion (por ejemplo, 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), dicloruro de etileno (EdC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), 2-cloro-1 -metilpiridinio yodo, anhidrido ciclico del acido 1- propilfosfonico (PPA), etc.) y usando o no 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), en un disolvente organico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, eter dietilico, tetrahidrofurano, etc.) o sin un disolvente y en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.).
El metodo que usa haluro de acido se realiza, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-7) con un agente de haluracion de acido (por ejemplo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, etc.) a - 20 °C a una temperatura de reflujo en un disolvente organico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, eter dietilico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.) o sin un disolvente, y haciendo reaccionar el haluro de acido resultante con un compuesto representado por la formula general (I-3) a 0 °C a una temperatura de reflujo en un disolvente organico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(por ejemplo, cloroformo, diclorometano, eter dietilico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.). Como alternativa, el metodo que usa haluro de acido tambien puede realizarse haciendo reaccionar el haluro de acido resultante con un compuesto representado por la formula general (I-3) a 0 °C a una temperatura de reflujo usando una solucion alcalina acuosa (por ejemplo, una solucion acuosa de bicarbonato sodico o una solucion de hidroxido sodico, etc.) en un disolvente organico (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, etc.) en presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase (por ejemplo, sal de amonio cuaternario, tal como cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de trietilbencilamonio, cloruro de trioctilmetilamonio, cloruro de trimetildecilamonio, bromuro de tetrametilamonio, etc., y otros).
Por otro lado, el metodo que usa un anhidrido de acido mixto tambien puede realizarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-7) con haluro de acido (por ejemplo, cloruro de pivaloilo, cloruro de tosilo, cloruro de mesilo, etc.), o un derivado de acido (por ejemplo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, etc.) a 0 °C a una temperatura de reflujo en un disolvente organico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, eter dietilico, tetrahidrofurano, etc.) o sin un disolvente en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.), y haciendo reaccionar el anhidrido de acido mixto resultante con un compuesto representado por la formula general (I-3) a 0 °C a una temperatura de reflujo en un disolvente organico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, eter dietilico, tetrahidrofurano, etc.).
Es deseable que estas reacciones se realicen todas en la atmosfera de gas inerte (argon, nitrogeno, etc.) en condiciones anhidras.
La reaccion de desproteccion, por ejemplo, en el caso de una reaccion de desproteccion por hidrolisis alcalina, puede realizarse, por ejemplo, de 0 a 40 °C en un disolvente organico (por ejemplo, metanol, tetrahidrofurano, dioxano, etc.) usando hidroxido de un metal alcalino (por ejemplo, hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de litio, etc.), hidroxido de un metal alcalinoterreo (por ejemplo, hidroxido de bario, hidroxido de calcio, etc.) o carbonato (por ejemplo, carbonato sodico, carbonato potasico, etc.) o una solucion acuosa de los mismos o una mezcla de los mismos.
Ademas, el compuesto representado por la formula general (I-1) (siempre que se excluya el compuesto en el que el atomo en el anillo U1 que esta unido al grupo metileno representado por b en la formula general (I-1) es un atomo de nitrogeno) tambien puede producirse sometiendo un compuesto representado por la formula general (1-8):
imagen28
y un compuesto representado por la formula general (I-7) a una reaccion similar a la reaccion 1-2 en la formula de la etapa de reaccion 1 y sometiendo el producto de reaccion resultante a una reaccion similar a la reaccion 1-1 en la formula de la etapa de reaccion 1 usando el compuesto representado por la formula general (I-6), seguido de someter el producto de reaccion resultante a una reaccion de desproteccion.
Entre los compuestos representados por la formula general (II), un compuesto representado por la formula general (II-1) (con la condicion de que se excluya el compuesto en el que el atomo en el anillo U2 que esta unido a Y2 en la formula general (II-1) es un atomo de nitrogeno):
imagen29
10
15
20
25
30
imagen30
(en la que todos los simbolos representan los mismos significados que se han definido anteriormente) a una reaccion similar a la reaccion 1-2 en la formula de la etapa de reaccion 1 y despues sometiendo el producto de reaccion resultante a una reaccion de desproteccion.
Por otro lado, entre los compuestos representados por la formula general (I-1), el compuesto en el que el atomo en el anillo U1 que esta unido al grupo metileno representado por b es un atomo de nitrogeno, puede producirse sometiendo un compuesto representado por la formula general (I-9):
imagen31
(en la que X2 representa un atomo de halogeno y otros simbolos representan los mismos significados que se han definido anteriormente) y un compuesto representado por la formula general (I-10):
imagen32
HN u1’1 X3—C02R3'1
imagen33
(1-10)
(en la que el anillo U1-1 representa piperidina, piperazina, diazabiciclo[2,2,1]heptano o tetrahidropiridina, X3 representa un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno y otros simbolos representan los mismos significados que se han definido anteriormente) a una reaccion similar a la reaccion 1-1 en la formula de la etapa de reaccion 1 y despues sometiendo el producto de reaccion resultante a una reaccion de desproteccion.
De forma analoga, entre los compuestos representados por la formula general (II-1), el compuesto en el que el atomo en el anillo U2 que esta unido a Y2 es un atomo de nitrogeno, puede producirse sometiendo un compuesto representado por la formula general (II-3):
imagen34
(en la que todos los simbolos representan los mismos significados que se han definido anteriormente) y un compuesto representado por la formula general (II-4):
imagen35
HN u2'1 X3—T2
imagen36
(II-4)
(en la que el anillo U2-1 representa piperidina, piperazina, diazabiciclo[2,2,1]heptano o tetrahidropiridina y otros simbolos representan los mismos significados que se han definido anteriormente) a una reaccion similar a la
5
10
15
20
25
30
Entre los compuestos representados por la formula general (IN), un compuesto representado por la formula general
(III-1):
imagen37
(en la que todos los s^bolos representan los mismos significados que se han definido anteriormente) puede producirse por el metodo mostrado en la siguiente formula de la etapa de reaccion 2.
imagen38
Formula de la etapa de reaccion 2
T3a
Y3
HO
CO
reaccion
COoR3"1
reaccon
(Nl-2)
C02R
reaccion de
desproteccion
(III
3)
CO2H
111-1
(en la que X4 representa un atomo de halogeno, T3a representa un grupo metileno o un grupo etileno sustituido con uno o dos grupos R7, T3b representa un grupo metileno o un grupo etileno sin sustituir, y otros simbolos representan los mismos significados que se han definido anteriormente).
En la formula de la etapa de reaccion 2, la reaccion 2-1' se conoce y puede realizarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-3) con un compuesto representado por la formula general (MI-3) a -20 °C a una temperatura de reflujo en un disolvente organico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, eter dietilico, tetrahidrofurano, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.). Como alternativa, la reaccion tambien puede realizarse haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (I-3) con un compuesto representado por la formula general (III-3) a 0 °C a una temperatura de reflujo en un disolvente organico (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano, eter dietilico etc.) usando una solucion acuosa alcalina (por ejemplo, una solucion acuosa de bicarbonato sodico, una solucion acuosa de hidroxido sodico, etc.). A este respecto, la reaccion de desproteccion puede realizarse de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente.
Por otro lado, en la formula de la etapa de reaccion 2, la reaccion 2-1 puede realizarse de una manera similar a la reaccion 1-2 en la etapa de reaccion 1 que se ha descrito anteriormente.
5
10
15
20
25
imagen39
(en la que todos los simbolos representan los mismos significados que se han definido anteriormente) puede producirse por el metodo mostrado en la siguiente formula de la etapa de reaccion 3.
imagen40
Formula de la etapa de reaccion 3
reaccion
in
R3
T3
HO
CO
reaccion
in
de
reacc on
(ill
desproteccion
(en la que X5 y X6 representan un atomo de halogeno, respectivamente y otros simbolos representan los mismos significados que se han definido anteriormente).
En la formula de la etapa de reaccion 3, la reaccion 3-1 puede realizarse de una manera similar a la reaccion anterior 2-1' y la reaccion 3-2 puede realizarse de una manera similar a la reaccion anterior 1 -1,
Del compuesto representado por la formula general (MI-4) en la formula de la etapa de reaccion 2, un compuesto representado por la formula general (III-4a):
imagen41
(en la que, R7a y R7b representan un grupo metileno, respectivamente, y otros simbolos son como se han definido anteriormente) puede producirse por el metodo mostrado en la siguiente formula de la etapa de reaccion 4.
imagen42
Formula de la etapa de reaccion 4
reaccion de
desproteccion
reaccion 4-2
reaccion 4-1
,0
4a-1) Rp1 (CH2)4
(lll-4a)
(!ll-4a-2)
-4a-3)
(en la que, X7 representa un grupo saliente (por ejemplo, un atomo de halogeno etc.), Rp1 representa un grupo protector para un grupo hidroxi (por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo bencilo o un grupo tetrahidropiranilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
etc.), y otros simbolos son como se han definido anteriormente.)
En la formula de la etapa de reaccion 4, la reaccion 4-1 se conoce, y puede realizarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (III-4a-1) y un compuesto representado por la formula general (III-4a-3) a -78 °C a una temperatura de reflujo en un disolvente organico (por ejemplo, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano, ciclohexano, eter diet^lico, dioxano, dimetilsulfoxido, N,N- dimetilformamida, dimetilacetamida, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, hexametildisilazida de litio, diisopropilamida de litio y hexametildisilazida sodica, etc.).
Por otro lado, del compuesto representado por la formula general (NI-4), un compuesto representado por la formula general (III-4b):
imagen43
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente) puede producirse por el metodo mostrado en la siguiente formula de la etapa de reaccion 5.
imagen44
(en la que todos los simbolos son como se han definido anteriormente.)
En la formula de la etapa de reaccion 5, la reaccion 5-1 se conoce, y puede realizarse, por ejemplo, a 0 °C a una temperatura de reflujo en un disolvente organico (por ejemplo, metanol, etanol, etc.) en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, metoxido sodico, etoxido sodico, etc.). Y la reaccion 5-2 se conoce, y puede realizarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la formula general (III-4b-1) con un agente de haluracion de acido (por ejemplo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, etc.) a -20 °C a una temperatura de reflujo en un disolvente organico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, eter dietilico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.) o sin un disolvente, haciendo reaccionar el haluro de acido resultante a -20 °C a una temperatura de reflujo en un disolvente organico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, eter dietilico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, etc.) en presencia de un agente de diazometilacion (por ejemplo, diazometano, trimetilsilildiazometano, etc.), y sometiendo la diazometil cetona resultante a una reaccion a -20 °C a una temperatura de reflujo en un disolvente organico (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, etc.) o sin un disolvente en presencia de un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, alcohol bencilico, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.).
Por otro lado, el compuesto representado por la formula general (IV) puede producirse mediante el mismo metodo que el metodo que se ha mencionado anteriormente para producir el compuesto representado por la formula general (I-1) o la formula general (II-2). El compuesto representado por la formula general (V) puede producirse mediante el mismo metodo que el metodo que se ha mencionado anteriormente para producir el compuesto representado por la formula general (II-1). El compuesto representado por la formula general (VI) puede producirse mediante el mismo metodo que el metodo que se ha mencionado anteriormente para producir el compuesto representado por la formula general (III-1) o la formula general (MI-2), o la formula general (III-5) o la formula general (III-6).
En la formula de la etapa de reaccion anterior, puede realizarse un metodo de introduccion de un grupo protector en un grupo amino mediante el metodo descrito en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999, por ejemplo, en la introduccion de un grupo protector, tal como un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo fluorenilcarbonilo, un grupo tritilo, un grupo o-nitrobencenosulfenilo, etc. de Rp, puede realizarse por una reaccion de -50 a 100 °C en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetato de etilo o agua, usando dicarbonato de di-terc-butilo, cloruro de benciloxicarbonilo, cloruro de fluorenilcarbonilo, cloruro de tritilo, cloruro de o-nitrobencenosulfenilo, o similares, respectivamente. Despues de esto, si es necesario, la introduccion puede realizarse usando una base tal como aminas tales como trietilamina, diisopropiletilamina y similares, sales de acidos organicos, tales como 2- etilhexanoato sodico y 2-etilhexanoato potasico, o bases inorganicas, tales como hidroxido sodico y carbonato potasico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En la formula de la etapa de reaccion anterior, una reaccion de desproteccion de un grupo protector para un grupo carboxilo, un grupo hidroxi o un grupo amino se conoce bien, y los ejemplos incluyen una reaccion de desproteccion por hidrolisis alcalina, una reaccion de desproteccion en condiciones acidas, una reaccion de desproteccion por hidrogenolisis, una reaccion de desproteccion de un grupo sililo, una reaccion de desproteccion usando un metal, una reaccion de desproteccion usando un organometal y similares.
Por ejemplo, la reaccion de desproteccion mediante hidrolisis alcalina se realiza a una temperatura de 0 a 40 °C en un disolvente organico (metanol, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano en solitario, o en un disolvente mixto que consiste en una pluralidad de disolventes entre ellos a una relacion arbitraria) usando hidroxido de un metal alcalino (hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de litio, etc.), hidroxido de un metal alcalinoterreo (hidroxido de bario, hidroxido de calcio, etc.) o carbonato (carbonato sodico, carbonato potasico, etc.) o una solucion acuosa de los mismos o una mezcla de los mismos.
Por otro lado, la reaccion de desproteccion en condiciones acidas se realiza, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 100 °C en un disolvente organico (diclorometano, cloroformo, 1,4-dioxano, acetato de etilo o anisol en solitario, o un disolvente mixto que consiste en una pluralidad de disolventes entre ellos en una relacion arbitraria) en un acido organico (acido acetico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, etc.), o un acido inorganico (acido clorhidrico, acido sulfurico, etc.) o una mezcla de los mismos (bromuro de hidrogeno/acido acetico, etc.).
La reaccion de desproteccion por hidrogenolisis se realiza, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 200 °C en un disolvente (disolvente de eter (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, eter dietilico, etc.), un disolvente de alcohol (metanol, etanol, etc.), un disolvente de benceno (benceno, tolueno, etc.), un disolvente de cetona (acetona, metil etil cetona, etc.), un disolvente de nitrilo (acetonitrilo, etc.), un disolvente de amida (N,N-dimetilformamida, etc.), agua, acetato de etilo, acido acetico, o un disolvente mixto de dos o mas de ellos), en presencia de un catalizador (paladio-carbono, negro de paladio, hidroxido de paladio, oxido de platino, niquel Raney, etc.), en la atmosfera de hidrogeno a presion ordinaria o presion aumentada, o en presencia de formiato amonico.
La reaccion de desproteccion de un grupo sililo se realiza, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40 °C en un disolvente organico que es miscible con agua (tetrahidrofurano o acetonitrilo en solitario, o un disolvente mixto que consiste en una pluralidad de disolventes entre ellos en una relacion arbitraria) usando fluoruro de tetrabutilamonio.
La reaccion de desproteccion que usa un metal se realiza, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40 °C en un disolvente acido (acido acetico, tampon que tiene un pH de 4,2 a 7,2, o un disolvente mixto de estas soluciones y un disolvente organico tal como tetrahidrofurano) en presencia de un polvo de cinc aplicando ultrasonidos o sin aplicar ultrasonidos.
La reaccion de desproteccion usando un complejo de metal se realiza, por ejemplo, a una temperatura de 0 a 40 °C en un disolvente organico (diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, 1,4- dioxano, etanol, etc.), agua o un disolvente mixto de ellos en presencia de un reactivo trampa (hidruro de tributilestano, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina, etc.), un acido organico (acido acetico, acido formico, acido 2-etilhexanoico, etc.) y/o una sal de acidos organicos (2-etilhexanoato sodico, 2-etilhexanoato potasico, etc.) en presencia o ausencia de un reactivo de fosfina (trifenilfosfina, etc.), usando un complejo de metal (tetraquistrifenilfosfinapaladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (I), etc.).
Como alternativa, ademas de lo anterior, la reaccion de desproteccion puede realizarse, por ejemplo, mediante el metodo descrito en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.
Los ejemplos de un grupo protector para un grupo carboxilo incluyen metilo, etilo, terc-butilo, tricloroetilo, bencilo (Bn), fenacilo, p-metoxibencilo, tritilo, 2-clorotritilo, etc.
Los ejemplos de un grupo protector para un grupo amino incluyen un grupo benciloxicarbonilo, un grupo terc- butoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo (Alloc), un grupo 1-metil-1-(4-bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), un grupo trifluoroacetilo, un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo bencilo (Bn), un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloximetilo (BOM), un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), y similares.
Los ejemplos de un grupo protector para un grupo hidroxi incluyen metilo, tritilo, metoximetilo (MOM), 1-etoxietilo (EE), metoxietoximetilo (MEM), 2-tetrahidropiranilo (THP), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), terc-butildimetilsililo (TBDMS), terc-butildifenilsililo (TBDPS), acetilo (Ac), pivaloilo, benzoilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc) y similares.
Del presente compuesto, los compuestos distintos a los que se han mostrado anteriormente pueden producirse por el metodo conocido, por ejemplo, el metodo descrito en Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edicion (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) y similares, o usando una combinacion de un metodo en el que una parte del metodo conocido se modifica y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En cada reaccion en la memoria descriptiva, el compuesto representado por la formula general (I-9) y la formula general (II-3) puede producirse mediante el mismo metodo que el metodo que se ha mencionado anteriormente para producir el compuesto representado por la formula general (MI-7) en la formula de la etapa de reaccion 3.
En cada reaccion en la presente memoria descriptiva, los compuestos representados por la formula general (I-5), la formula general (I-6), la formula general (I-7), la formula general (I-8), la formula general (I-10), la formula general (II- 2), la formula general (II-4), la formula general (III-3), la formula general (MI-4), la formula general (III-4a-1), la formula general (III-4a-3), la formula general (III-4b-2), la formula general (III-8) y la formula general (III-9), respectivamente, que se usan como materias primas, se conocen, o pueden producirse facilmente por el metodo conocido, tal como Tetrahedron Letters, 2002, Vol.43, n.° 22, pag. 4059-4061 y el documento WO 2000/52032 y similares.
En cada reaccion en la presente memoria descriptiva, un calentamiento que acompana a una reaccion puede realizarse usando un bano de agua, un bano de aceite, un bano de arena o un microondas como es evidente para un experto en la tecnica.
En cada reaccion en la presente memoria descriptiva, convenientemente, puede usarse un reactivo de soporte en fase solida soportado por un polimero molecular alto (por ejemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno, polietilenglicol, etc.).
En cada reaccion en la presente memoria descriptiva, el producto de reaccion puede purificarse por los medios de purificacion habituales, por ejemplo, un metodo tal como destilacion a presion normal o a presion reducida, cromatografia liquida de alto rendimiento usando gel de silice o silicato de magnesio, cromatografia de capa fina, resina de intercambio ionico, resina de retencion, cromatografia en columna, lavado o recristalizacion. La purificacion puede realizarse para cada reaccion, o puede realizarse despues de la finalizacion de varias reacciones.
[TOXICIDAD]
Dado que la toxicidad del presente compuesto es baja, puede usarse de forma segura como un medicamento. [APLICACI6N A MEDICAMENTOS]
El presente compuesto es util como un agente para la prevencion y/o el tratamiento del trastorno de excrecion urinaria, en particular, un trastorno de excrecion urinaria acompanado por prostatomegalia, y/o la mejora de los sintomas del mismo acompanado por el trastorno de excrecion urinaria (la ralentizacion del chorro de orina, division del chorro de orina, interrupcion del chorro de orina, miccion retardada, esfuerzo al miccionar, goteo postmiccional, etc.), o un agente para la prevencion y/o el tratamiento del cancer, neumonia intersticial o fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis hepatica, esclerodermia, dolor, fibromialgia o artritis reumatoide.
El presente compuesto puede administrarse mediante combination con otros farmacos, (1) que complemente y/o potencie el efecto de prevencion, tratamiento y/o mejora de los sintomas del mismo, (2) que mejore la dinamica o absorcion del mismo, reduciendo una dosis del mismo, y/o (3) que reduzca los efectos secundarios del mismo.
En caso de que el presente compuesto se utilice como un agente para la prevencion y/o el tratamiento del trastorno de excrecion urinaria, y/o la mejora de los sintomas del mismo, acompanado de trastorno de excrecion urinaria, puede administrarselo mediante combinacion con un al bloqueante (por ejemplo, tamsulosina, silodosina, prazosina, terazosina, bunazosina, alfuzosina, indoramina, naftopidil, doxazosina mesilato, urapidil, AIO-8507L, etc.) y similares, un inhibidor de la acetilcolinesterasa (por ejemplo, distigmina, neostigmina, etc.), un inhibidor de la 5a- reductasa (por ejemplo, finasterida, GI-998745, etc.) o un agente antiandrogenico (por ejemplo, oxendolona, acetato de osaterona, bicalutamida, etc.).
Un agente concomitante del presente compuesto y otro farmaco pueden administrarse en forma de un agente de preparation de compuestos en que ambos ingredientes se incorporan en una preparation, o pueden tomar una forma en la que ambos ingredientes se administran formulandolos en preparaciones separadas. Cuando se administran formulandolos en preparaciones separadas, se incluye la administration simultanea y la administration en distintos momentos. Y, la administracion en distintos momentos puede ser tal que el presente compuesto se administre primero y otro farmaco se administre mas tarde, u otro farmaco se administre primero y el presente compuesto se administre mas tarde, y los respectivos metodos de administracion pueden ser los mismos o distintos.
Una dosis del anteriormente mencionado otro farmaco se puede seleccionar de forma apropiada basandose en una dosis que se utilice clinicamente. Y, se puede seleccionar de forma apropiada una proportion de preparacion del presente compuesto y otro farmaco, dependiendo de una edad y un peso de un sujeto al que se le va a administrar, un metodo de administracion, un momento de administracion, una enfermedad diana, sintoma, o una combinacion y similares. Por ejemplo, se puede utilizar otro farmaco de 0,01 a 100 partes en masa basandose en una parte en masa del presente compuesto. Se puede administrar otro farmaco combinando arbitrariamente 2 o mas clases en una proporcion apropiada. Y, el farmaco anteriormente mencionado incluye no solo farmacos que se han hallado hasta ahora, sino tambien farmacos que se hallaran de ahora en adelante.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Para utilizar el presente compuesto o un agente concomitante del presente compuesto y otro farmaco para el fin anteriormente mencionado, habitualmente se administra por v^a sistemica o local en una forma oral o parenteral.
Una dosis del presente compuesto es distinta dependiendo de una edad, un peso, sintoma, efecto terapeutico, un metodo de administracion, un tiempo de tratamiento y similares, pero habitualmente el presente compuesto se administra por via oral en un intervalo de 1 |jg a 1g por vez por adulto, una a varias veces al dia, o se administra por via parenteral en un intervalo de 0,1 jg a 300 mg por vez por adulto, una a varias veces al dia, o se administra de forma continua por via intravenosa en un intervalo de 1 hora a 24 horas al dia.
Claro esta que, como se describe anteriormente, puesto que una dosis varia dependiendo de diversas condiciones, en algunos casos la dosis es suficiente a una dosis mas pequena que la dosis anteriormente mencionada, o que en algunos casos se requiere la administracion mas alla del intervalo.
Cuando el presente compuesto o un agente concomitante del presente compuesto y otro farmaco se administran, se utiliza como un agente solido para el uso interno o una solucion para la administracion oral (uso interno), una preparacion de liberation sostenida en administracion oral, o inyectables, preparaciones externas, inhalantes o supositorios para la administracion parenteral.
La preparacion solida para la administracion oral (uso interno) incluye, por ejemplo, comprimidos, pildoras, capsulas, polvos o granulados. Las capsulas incluyen capsulas duras y capsulas blandas.
En tal agente solido para el uso interno, se formulan uno o mas principios activos en preparaciones como estan, o se utilizan despues de mezclarlos con excipientes (por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidon, etc.), aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, aluminato de magnesio, metasilicato, etc.), agentes disgregantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio, etc.), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio), estabilizadores, coadyuvantes de solubilization (por ejemplo, acido glutamico, acido aspartico, etc.) o similares, de acuerdo con el metodo convencional. Como alternativa, si es necesario, los principios activos pueden estar recubiertos con agentes de recubrimiento (por ejemplo, azucar blanco, gelatina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, etc.), o pueden estar recubiertos con dos o mas capas. Adicionalmente, tambien estan incluidas capsulas de sustancias que se pueden absorber, tales como gelatina.
El liquido para la administracion oral (uso interno) incluye soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. En tales formulaciones liquidas, se disuelven, suspenden o emulsifican uno o mas principios activos en diluyentes (por ejemplo, agua purificada, etanol o liquidos mezclados de los mismos, etc.) que se utilizan de forma general. Adicionalmente, esta formulation liquida puede contener agentes de humectacion, agentes de suspension, emulsionantes, edulcorantes, saborizantes, fragancias, conservantes o tampones.
Y, en la administracion oral tambien son eficaces las preparaciones de liberacion sostenida. Una sustancia gelificante utilizada en estas preparaciones de liberacion sostenida es una sustancia que esta hinchada mientras contiene un disolvente, uniendo mutuamente de este modo particulas coloidales de la misma para tener una estructura en red tridimensional y asi puede formar un cuerpo gelatinoso que no tiene fluidez. La sustancia principalmente se utiliza como aglutinante, espesante y base de liberacion sostenida desde un punto de vista de las preparaciones. Por ejemplo, pueden utilizarse goma arabiga, agar, polivinilpirrolidona, alginato de sodio, ester propilenglicol del acido alginico, polimero carboxivinilico, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, goma de guar, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinilico, metilcelulosa o hidroxietilmetilcelulosa.
Los inyectables para la administracion parenteral incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones e inyectables solidos que se utilizan disolviendo o suspendiendo en un disolvente en el momento del uso. Los inyectables se utilizan disolviendo, suspendiendo o emulsificando uno o mas principios activos en un disolvente. Como disolvente, se utiliza, por ejemplo, agua destilada para inyeccion, solucion salina fisiologica, aceite vegetal, alcoholes tales como propilenglicol, polietilenglicol y etanol, y similares, y una combination de los mismos. Adicionalmente, los inyectables pueden contener estabilizadores, coadyuvantes de solubilizacion (por ejemplo, acido glutamico, acido aspartico, Polisorbato 80 (marca registrada) etc.), agentes de suspension, emulsionantes, agentes calmantes, tampones o conservantes. Estos se producen mediante esterilizacion o un metodo de operation esteril en la etapa final. Como alternativa, los inyectables tambien pueden utilizarse como agentes solidos asepticos (por ejemplo, los productos liofilizados se producen y disuelven en agua destilada para inyeccion y otros disolventes que se han esterilizado o son asepticos, antes del uso de los mismos).
Una forma farmaceutica de las preparaciones externas para la administracion parenteral incluye, por ejemplo, pulverizaciones, inhalantes, agentes de pulverization, aerosoles, pomadas, geles, cremas, fomentos, parches, linimentos y gotas nasales. Estas contienen uno o mas principios activos y se preparan mediante el metodo o formulacion conocidos que se utilizan normalmente.
Los pulverizadores, inhalantes y agentes de pulverizacion pueden contener estabilizadores tales como hidrogeno sulfito de sodio y tampones que confieren isotonicidad, por ejemplo, isotonicos tales como cloruro de sodio, citrato
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de sodio o acido dtrico, ademas de diluyentes que se utilizan en general. Por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos N° 2868691 y 3095355 se describe en detalle un metodo de produccion de agentes pulverizadores.
Los inhalantes para la administracion parenteral incluyen aerosoles, polvos para la inhalacion o soluciones para la inhalacion, y las soluciones para la inhalacion pueden estar en una forma que se utiliza disolviendo o suspendiendo en agua u otro medio adecuado, en el momento del uso.
Estos inhalantes se producen de acuerdo con el metodo conocido.
Por ejemplo, en el caso de las soluciones para inhalacion, se preparan si es necesario seleccionando de forma apropiada antisepticos (por ejemplo, cloruro de benzalconio, parabeno, etc.), colorantes, agentes tamponadores (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio, etc.), agentes de isotonificacion (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerina concentrada, etc.), espesantes (por ejemplo, polimero carboxivinilico, etc.), potenciadores de la absorcion y similares.
En el caso de polvos para la inhalacion, se preparan si es necesario seleccionando de forma apropiada lubricantes (por ejemplo, acido estearico y una sal del mismo, etc.), aglutinantes (por ejemplo, almidon, dextrina, etc.), excipientes (por ejemplo, lactosa, celulosa, etc.), colorantes, antisepticos (por ejemplo, cloruro de benzalconio, parabeno, etc.) o potenciadores de la absorcion.
Cuando se administran soluciones para inhalacion, habitualmente se utiliza un pulverizador (por ejemplo, atomizador, nebulizador, etc.) y cuando se administran polvos para inhalacion, habitualmente se utiliza un equipo de administracion de inhalacion para farmacos en polvo.
Las pomadas se producen por formulacion que es conocida y que se utiliza de manera habitual. Por ejemplo, las pomadas se preparan amasando o fundiendo uno o mas principios activos en una base. Una base de pomadas se selecciona de bases de pomada que son conocidas y se utilizan de manera habitual. Por ejemplo, las bases de pomada seleccionadas de acido graso superior o ester de acido graso superior (por ejemplo, acido adipico, acido miristico, acido palmitico, acido estearico, acido oleico, ester de acido adipico, ester de acido miristico, ester de acido palmitico, ester de acido estearico, ester de acido oleico, etc.), ceras (por ejemplo, cera de abejas, cera de ballena, ceresina, etc.), tensioactivos (por ejemplo, ester de acido fosforico del alquil eter polioxietileno, etc.), alcoholes superiores (por ejemplo, cetanol, alcohol estearilico, alcohol cetoestearilico, etc.), aceites de silicona (por ejemplo, dimetilpolisiloxano, etc.), hidrocarburos (por ejemplo, vaselina hidrofila, vaselina blanca, lanolina purificada, parafina liquida, etc.), glicoles (por ejemplo, etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, macrogol, etc.), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de trementina, etc.), aceites animales (por ejemplo, aceite de vison, aceite de yema, escualano, escualeno, etc.), agua, potenciadores de la absorcion o agentes de prevencion de la erupcion, se utilizan solas, o por mezcla de dos o mas clases. Adicionalmente, las bases de pomada pueden contener agentes humectantes, conservantes, estabilizadores, antioxidantes o saborizantes.
Los agentes en gel se producen mediante formulacion que se conoce o utiliza de manera habitual. Por ejemplo, los geles se preparan fundiendo uno o mas principios activos en una base. Una base de gel se selecciona de bases de gel que se conocen y utilizan de manera habitual. Por ejemplo, las bases de gel seleccionadas de alcoholes inferiores (por ejemplo, etanol, alcohol isopropilico, etc.), agentes gelificantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, etc.), agentes neutralizantes (por ejemplo, trietanolamina, diisopropanolamina,etc.), tensoactivos (por ejemplo, polietilenglicol, acido monoestearico, etc.), gomas, agua, potenciadores de la absorcion y agentes de prevencion de la erupcion, se utilizan solas o por mezcla de dos o mas clases. Adicionalmente, las bases de gel pueden contener agentes conservantes, antioxidantes o saborizantes.
Las cremas se preparan mediante formulacion que es conocida y se utiliza de manera habitual. Por ejemplo, las cremas se preparan mediante fusion o emulsion de uno o mas principios activos en una base. Una base de crema se selecciona de bases de crema que son conocidas y se utilizan de manera habitual. Por ejemplo, las bases de crema seleccionadas de esteres de acidos grasos superiores, alcoholes inferiores, hidrocarburos, alcoholes polihidricos (por ejemplo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, etc.), alcoholes superiores (por ejemplo, 2-hexildecanol, cetanol, etc.), emulsionantes (por ejemplo, polioxietileno alquil esteres, esteres de acidos grasos, etc.), agua, potenciadores de la absorcion y agentes de prevencion de la erupcion, se utilizan solas o mezclando dos o mas clases). Adicionalmente, las bases de crema pueden contener agentes conservantes, antioxidantes o saborizantes.
Los fomentos se producen mediante formulacion que es conocida y se utiliza de manera habitual. Por ejemplo, los fomentos se producen fundiendo uno o mas principios activos en una base, y extendiendo y recubriendo un fundido como un producto amasado sobre un soporte. Un fomento se selecciona de fomentos que son conocidos y se utilizan de manera habitual. Por ejemplo, los fomentos seleccionados de espesantes (por ejemplo, acido poliacrilico, polivinilpirrolidona, goma arabiga, almidon, gelatina, metilcelulosa, etc.), agentes de humectacion (por ejemplo, urea, glicerina, propilenglicol, etc.), rellenos (por ejemplo caolin, oxido de zinc, talco, calcio, magnesio, etc.), agua, coadyuvantes de solubilizacion, agentes que confieren adherencia y agentes de prevencion de la erupcion, se utilizan solos o mezclando dos o mas clases. Adicionalmente, los fomentos pueden contener agentes conservantes,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
antioxidantes o saborizantes.
Los parches se producen mediante formulacion que es conocida y se utiliza de manera habitual. Por ejemplo, los parches se producen fundiendo uno o mas principios activos en una base, y extendiendo y recubriendo un fundido sobre un soporte. Una base para parches se selecciona de bases para parches que son conocidas y se utilizan de manera habitual. Por ejemplo, las bases para parches seleccionadas de bases polimericas, grasas y aceites, acidos grasos superiores, agentes que confieren adherencia y agentes para la prevencion de la erupcion, se utilizan solas, o mezclando dos o mas clases. Adicionalmente, las bases para parches pueden contener agentes conservantes, antioxidantes o saborizantes.
Los linimentos se producen mediante formulacion que es conocida y se utiliza de manera habitual. Por ejemplo, los linimentos se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionado uno o mas principios activos en una base seleccionada de agua, alcoholes (por ejemplo, etanol, polietilenglicol, etc.), acido graso superior, glicerina, jabones, emulsionantes y agentes de suspension solos, o dos o mas clases de los mismos. Adicionalmente, los linimentos pueden contener agentes conservantes, antioxidantes o saborizantes.
Otra composicion para la administration parenteral incluye supositorios para la administration rectal o pesarios para la administracion intravaginal, que contienen uno o mas principios activos y se formulan mediante el metodo convencional.
Se cita en el presente documento como una parte de la presente memoria descriptiva un contenido completo de todos los documentos de patente y los documentos no de patente o documentos de referencia que se citan de forma explicita en la presente memoria descriptiva.
Ejemplos
La presente invention se describira en detalle a continuation por medio de los Ejemplos y el Ejemplo Biologico. La presente invencion no se limita a los mismos, pero el presente compuesto no incluye los compuestos mostrados en los Ejemplos de fabrication de referencia y los Ejemplos de referencia. Un nombre del compuesto de la presente invencion y un nombre de los compuestos mostrados en los Ejemplos se nombraron mediante ACD/Name (version 6.00, fabricado por Advanced Chemistry Development Inc.).
Un disolvente entre parentesis mostrado en los lugares de separation por cromatografia y en el analisis por TLC indica un disolvente de elucion o un disolvente de desarrollo usado, y una proportion indica una relation volumetrica. El valor numerico usado en los lugares de RMN es un valor de medicion de 1H RMN cuando se usa un disolvente de medicion descrito.
Las condiciones del analisis por cromatografia liquida de alto rendimiento de fase inversa para medir un tiempo de retention de HPLC son como se indican a continuacion:
Instrumento usado: Waters LC/MS
Espectrometro de masas: ZMD 4000 fabricado por Waters
Detector ELSD: Detector 75 ELS fabricado por Sedex
Columna: UNIZON US-C18, 5 |jm, 50 x 4,6 mm
Temperatura de columna: 50 °C
Caudal: 3 ml/min
Fase movil A: (acido trifluoroacetico-metanol al 5 %) al 0,1 %/solucion acuosa
Fase movil B: Gradiente LC-MS/ELS de solution de acido trifluoroacetico al 0,1 %-metanol:
ITabla 11
Tiempo (min)
% de A % de B
0
95 5
0,5
95 5
3
0 100
3,5
0 100
3,51
95 5
5
95
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo de fabricacion de referencia: Clorhidrato de 9-(3-fenilpropil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina
imagen45
Se disolvio 1,3,4,9-tetrahidro-2H-P-carbolin-2-carboxilato de terc-butilo (CAS n.° 168824-94-0) (545 mg) en N,N- dimetilformamida (5 ml), se anadieron secuencialmente (3-bromopropil)benceno (478 mg), bromuro de tetrabutilamonio (32 mg) y carbonato de cesio (782 mg) y, la mezcla se agito a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua seguido de la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo secuencialmente con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 9:1). Ademas, al compuesto resultante (162 mg) se le anadio una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno dioxano (3 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro para obtener el compuesto del titulo (121 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,47 (cloroformo:metanol = 9:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 1,84 - 2,04 (m, 2 H), 2,55 - 2,66 (m, 2 H), 2,94 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,41 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 4,12 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 7,00 - 7,10 (m, 1 H), 7,10 - 7,22 (m, 4 H), 7,22 - 7,34 (m, 2 H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 9,67 (s, 2 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 2: 6-oxo-6-[9-(3-fenNpropM)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carboNn-2- il]hexanoato
A una solucion de piridina (1 ml) del compuesto (100 mg) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 1 se le anadio 6-cloro-6-oxohexanoato de metilo (0,052 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio agua seguido de la extraccion con acetato de etilo. El extracto se lavo secuencialmente con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 6:4) para obtener el compuesto del titulo (90 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,45 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
1H RMN (CDCh):5 1,57 - 1,86 (m, 4 H) 2,00 - 2,25 (m, 2 H) 2,33 - 2,42 (m, 2 H) 2,45 - 2,57 (m, 2 H) 2,59 - 2,96 (m, 4 H) 3,62 - 3,71 (m, 3 H) 3,71 - 3,97 (m, 2 H) 3,97 - 4,12 (m, 2 H) 4,41 - 4,87 (m, 2 H) 7,05 - 7,36 (m, 8 H) 7,43 - 7,54 (m, 1 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 3: Acido 6-oxo-6-[9-(3-fenilpropil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2- il]hexanoico
imagen46
A una solucion mixta del compuesto (83 mg) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 2 en etilenglicol dimetil eter (1 ml) y metanol (1 ml) se le anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (1 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio acido clorhidrico 1 N (1 ml) y agua seguido de la extraccion con acetato de etilo. El extracto se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1) para obtener el compuesto del titulo (66 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,50 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (CDCh): 5 1,61 - 1,89 (m, 4 H) 1,99 - 2,21 (m, 2 H) 2,30 - 2,59 (m, 4 H) 2,60 - 2,76 (m, 2 H) 2,75 - 2,94 (m, 2 H) 3,69 - 3,97 (m, 2 H) 3,87 - 4,11 (m, 2 H) 4,42 - 4,84 (m, 2 H) 5,52 - 6,86 (m, 1 H) 7,03 - 7,38 (m, 8 H) 7,42 - 7,54 (m, 1 H).
Ejemplo 1: Acido 6-oxo-6-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}hexanoico
Se usaron un derivado de p-carbolina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y un haluro de acido carboxilico correspondiente en lugar de 6-cloro-6-oxohexanoato de metilo, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 2 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 3, para obtener el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
compuesto del fitulo que tema los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,46 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 1,32 - 1,66 (m, 4 H) 2,07 - 2,49 (m, 4 H) 2,59 - 2,90 (m, 2 H) 3,66 - 3,88 (m, 2 H) 4,55 - 4,69 (m, 2 H) 5,46 - 5,56 (m, 2 H) 6,96 - 7,67 (m, 8 H) 11,69 - 12,28 (m, 1 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 4: N,N-dimetil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanamina
imagen47
A una mezcla de 7-azaindol (150 g), clorhidrato de dimetilamina (114 g) y 1-butanol (1,275 l) se le anadio una solucion acuosa al 37 % de formaldehido (103 g), y la mezcla se agito en un bano de aceite a 120 °C durante 2,5 horas. La solucion de reaccion se enfrio a aproximadamente 40 °C, y se puso en agua (1,35 l), se anadieron acido clor^drico concentrado (54 ml) y metil terc-butil eter (MTBE) (630 ml), la mezcla se agito, las capas se separaron, y la capa acuosa se recogio. Esta capa acuoso se lavo abundantemente con MTBE, y se anadio una solucion acusa al 48 % de hidroxido sodico. Esta se extrajo con cloroformo, y a la solucion de extraccion se le anadio una pequena cantidad de metanol seguido de secado con sulfato sodico anhidro. Se retiro por destilacion un desecante seguido de una concentration a presion reducida, para obtener el compuesto del titulo (179 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,29 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (CDCh): 2,27 (s, 6 H) 3,60 (s, 2 H) 7,08 (dd, J = 8,00, 5,00 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J = 8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,31 (dd, J = 5,00, 1,50 Hz, 1 H) 9,80 (s, 1H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 5: 3-(2-nitroetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen48
El compuesto (70,8 g) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 se disolvio en una solucion mixta de metanol (600 ml) y nitrometano (600 ml), la solucion se enfrio a 6 °C, se anadio sulfato de dimetilo (42 ml) durante aproximadamente 30 segundos y, posteriormente, la mezcla se agito en un bano de hielo durante aproximadamente 4 minutos. Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla se enfrio de nuevo con hielo, y se anadio gota a gota una solucion al 28 % de metoxido sodico/metanol (90,6 ml) durante 14 minutos. El bano de hielo se retiro, la mezcla se agito durante 1,5 horas, y el polvo de color amarillento palido blanco precipitado se retiro por filtracion. Al filtrado se le anadio tolueno (600 ml), este se concentro en un bano de agua a 30 °C a presion reducida para obtener una pasta de color amarillento blanco. A esta se le anadieron acetato de etilo (600 ml) y una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (1200 ml), esta se agito bien para mezclar, los insolubles (polvo de color amarillento palido blanco) se retiraron por filtration usando Celite, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (600 ml), y las capas organicas se combinaron, se lavaron con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (300 ml), y se secaron con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (51,25 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,68 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (CDCl3): 5 3,49 (t, J = 7,0 Hz, 2 H) 4,67 (t, J = 7,0 Hz, 2 H) 7,12 (dd, J = 8,00, 5,00 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J = 8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,34 (dd, J = 5,00, 1,50 Hz, 1 H) 9,60 (s, 1 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 6: 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etanamina
imagen49
El compuesto (114,9 g) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 5 se suspendio en etanol (1,15 l), y se anadio hidroxido de paladio al 20 %/carbono (producto hidratado al 50 %, 57,7 g). La mezcla se agito en un bano de agua a 70 °C durante aproximadamente 8 horas en la atmosfera de hidrogeno. Despues de devolver una temperatura a la temperatura ambiente, la reaccion se dejo en reposo durante una noche en la atmosfera de nitrogeno, la operacion de reemplazo de hidrogeno se realizo de nuevo, y la reaccion se agito en un bano de agua a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
70 °C durante aproximadamente 8 horas en la atmosfera de hidrogeno. Despues de devolver una temperatura a la temperatura ambiente, un catalizador se retiro por filtracion usando Celite. El filtrado se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del fitulo (99,6 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,14 (cloroformo:metanol:agua = 90:10:1);
1H RMN (CDCb): 5 2,89 (t, J = 6,5 Hz, 2 H) 3,01 (t, J = 7,0 Hz, 2 H) 7,07 (dd, J = 8,00, 5,00 Hz, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 7,92 (dd, J = 8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,29 (dd, J = 5,00, 1,50 Hz, 1 H) 10,12 (s, 1 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 7: Clorhidrato de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridina
imagen50
El compuesto (99,6 g) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 6 se disolvio en etanol (2,89 l), se anadieron una solucion 4 M de cloruro de hidrogeno/1,4-dioxano (150,5 ml) y una solucion acuosa al 37 % de formaldehido (53,65 g), y la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. Despues de dejar enfriar hasta por debajo de 40 °C, la reaccion se diluyo con eter diisopropilico (IPE) (3,4 l) y MTBE (2,38 l), y un cristal se retiro por filtracion. Este cristal se lavo con aproximadamente 500 ml de MTBE, y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (85,72 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,27 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 90:10:1);
1H RMN (CDCb): 5 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2 H) 3,40 - 3,44 (m, 2 H) 4,33 (s, 2H), 7,14 (dd, J = 8,00, 5,00 Hz, 1 H) 8,01 (dd, J = 8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,23 (dd, J = 5,00, 1,50 Hz, 1 H) 9,75 (s, 2 H), 11,87 (s, 1 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 8: 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-carboxilato de terc-butilo
imagen51
H O CH3
El compuesto (95,9 g) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 7 se suspendio en 1,4-dioxano (1,94 l), y se anadio una solucion acuosa 1 M de hidroxido sodico (480 ml, 0,48 mol). Esta solucion se enfrio con hielo, se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (104,8 g), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12,5 horas. La solucion de reaccion se puso en una solucion acuosa saturada de dicarbonato sodico (6 l) seguido de la extraccion tres veces con acetato de etilo (2 l). La solucion de extracto se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (2 l), se seco usando sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El solido de color pardo palido resultante se trato con una columna de gel de silice (acetato de etilo) para recoger las fracciones diana. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, se anadio hexano (880 ml), y este se mezclo, y se dejo en reposo durante una noche a temperatura ambiente. Un cristal se retiro por filtracion, se lavo usando una solucion mixta (150 ml) de hexano:acetato de etilo (10:1) y se seco a temperatura ambiente a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (72,1 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,60 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 90:10:1);
1H RMN (CDCb): 5 1,51 (s, 9 H), 2,79 (t, J = 6,0 Hz, 2 H) 3,79 (t, J = 6,0 Hz, 2 H) 4,71 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 8,00, 5,00 Hz, 1 H) 7,79 (m, 1 H) 8,23 (m, 1 H) 10,10 - 10,75 (m, 1 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 9: Acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico
imagen52
Se usaron el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 8 en lugar de 1,3,4,9-tetrahidro-2H-P- carbolin-2-carboxilato de terc-butilo, y 1-(bromometil)-3-fluorobenceno en lugar de (3-bromopropil)benceno, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 2 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 3 para obtener el compuesto del titulo (81,5 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
TLC: Fr 0,43 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 1,31 - 1,66 (m, 4 H) 2,09 - 2,48 (m, 4 H) 2,57 - 2,89 (m, 2 H) 3,63 - 3,89 (m, 2 H) 4,55 - 4,69 (m, 2 H) 5,42 - 5,54 (m, 2 H) 6,85 - 7,15 (m, 4 H) 7,26 - 7,40 (m, 1 H) 7,84 - 7,94 (m, 1 H) 8,16 - 8,25 (m, 1 H) 11,93 (s, 1 H).
Ejemplo 2(1) - Ejemplo 2(2)
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de 1-(bromometil)-3-fluorobenceno, y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 8 en lugar de 1,3,4,9-tetrahidro-2H-P-carbolin-2-carboxilato de terc-butilo, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1 y, adicionalmente, se uso un ester correspondiente en lugar de 6-cloro-6-oxohexanoato de metilo, que se sometio a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 2 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 3 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 2(1): Acido 6-oxo-6-{9-[3-(tnfluorometN)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pmdo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}hexanoico
TLC: Fr 0,47 (acetato de etilo);
1H RMN (CDCl3): 5 1,46 - 1,86 (m, 4 H), 2,10 - 2,56 (m, 4 H), 2,73 - 2,97 (m, 2 H), 3,67 - 4,00 (m, 2 H), 4,35 - 4,78 (m, 2 H), 5,41 - 5,61 (m, 2 H), 7,02 - 7,16 (m, 1 H), 7,17 - 7,32 (m, 1 H), 7,32 - 7,62 (m, 3 H), 7,74 - 7,92 (m, 1 H), 8,22 - 8,40 (m, 1 H).
Ejemplo 2(2): Acido 6-(9-{[3-(2-furil)-1-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoico
Tiempo de retencion de HPLC (min): 4,04;
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 462 (M + H)+.
Ejemplo de fabricacion de referencia 10: Acido 6-metoxi-5,5-dimetil-6-oxohexanoico
imagen53
A tetrahidrofurano (THF) (180 ml) se le anadio una solucion 2,0 M de diisopropilamida de litio/THF-etilbenceno- heptano (272 ml), la mezcla se enfrio a -68 °C en un bano de hielo seco-metanol, y se anadio gota a gota una solucion de isobutirato de metilo (55,38 g) en THF (180 ml) a -64 °C o menos durante 50 minutos. La mezcla se agito a aproximadamente -65 °C durante 1 hora, y despues se anadio gota a gota una solucion de [(4- bromobutoxi)metil]benceno (40,0 g) y triamida del acido hexametilfosforico (29,48 g) en THF (90 ml) a -62 °C o menos durante aproximadamente 30 minutos. Despues de agitar la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos, el bano de hielo seco se retiro seguido de agitacion durante aproximadamente 1,5 horas. La solucion de reaccion se puso en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (1,4 l), seguido de extraccion con una solucion mixta (1,6 l) de hexano:acetato de etilo (3:1). La solucion de extracto se lavo con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El liquido de color naranja resultante se trato con una columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 15:1). El compuesto resultante (82,0 g) se disolvio en metanol (820 ml), se anadieron una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno/1,4- dioxano (82 ml) y paladio al 10 % sobre carbono (producto hidratado al 50 %, 8,2 g), y se soplo hidrogeno en la solucion durante 3,5 horas mientras se agitaba en un bano caliente a 50 °C. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el sistema se reemplazo con nitrogeno, y el catalizador se retiro por filtracion usando Celite seguido de concentracion a presion reducida. La operacion de anadir tolueno al residuo, y la concentracion de este de nuevo a presion reducida se realizo dos veces, seguido de la purificacion con una columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ^ 2:1). El compuesto resultante (23,88 g), tetracloruro de carbono (170 ml) y peryodato sodico (65,9 g) se anadieron a una solucion mixta de agua (255 ml) y acetonitrilo (170 ml), y despues se anadio en porciones tricloruro de rutenio (n-hidrato) (716 mg) durante aproximadamente 3 minutos. Despues de la agitacion a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reaccion se disperso en agua (0,8 l) seguido de la extraccion con acetato de etilo. Despues del lavar la solucion de extracto con agua, se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, la mezcla se agito y se filtro con Celite, y las capas se separaron. La capa organica se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en tolueno, y la operacion de concentracion se realizo dos veces para obtener el compuesto del titulo (27,2 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TlC: Fr 0,36 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
1H RMN (CDCl3): 5 1,18 (s, 6 H) 1,51 - 1,64 (m, 4 H) 2,30 - 2,39 (m, 2 H) 3,66 (s, 3 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo de fabricacion de referencia 11: 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-M]-2,2-dimetil-6-oxohexanoato de metilo
A una solucion del compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 10 (77 mg), y 9-(3-fluorobencil)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridina (120 mg) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) se le anadieron trietilamina (0,075 ml), EDC (115 mg) y HOBt (67 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 3 horas. A la mezcla de reaccion se le anadieron una solucion acuosa saturada de hidroxido sodico y agua, seguido de la extraction con acetato de etilo. El extracto se lavo secuencialmente con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 6:4) para obtener el compuesto del fitulo (133 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,55 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
1H RMN (CDCta): 5 1,11 - 1,23 (m, 6 H) 1,42 - 1,72 (m, 4 H) 2,09 - 2,49 (m, 2 H) 2,71 - 2,93 (m, 2 H) 3,57 - 3,68 (m, 3 H) 3,68 - 3,96 (m, 2 H) 4,39 - 4,71 (m, 2 H) 5,39 - 5,52 (m, 2 H) 6,71 - 6,82 (m, 1 H) 6,83 - 7,01 (m, 2 H) 7,02 - 7,14 (m, 1 H) 7,17 - 7,31 (m, 1 H) 7,73 - 7,86 (m, 1 H) 8,25 - 8,34 (m, 1 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 12: Acido 6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
imagen54
El compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 11 se sometio a una operation de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 3 para obtener el compuesto del fitulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,49 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 0,96 - 1,13 (m, 6 H) 1,32 - 1,53 (m, 4 H) 2,22 - 2,46 (m, 2 H) 2,62 - 2,84 (m, 2 H) 3,67 - 3,83 (m, 2 H) 4,62 (s, 2 H) 5,39 - 5,56 (m, 2 H) 6,85 - 7,14 (m, 4 H) 7,27 - 7,39 (m, 1 H) 7,84 - 7,94 (m, 1 H) 8,18 - 8,23 (m, 1 H) 12,00 (s, 1 H).
Ejemplo 3(1) - Ejemplo 3(58) y Ejemplo de referencia 1
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno, y un derivado de
tetrahidropiridopirrolopiridina (5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-carboxilato de terc-butilo) producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8 o el derivado de p-carbolina correspondiente, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto
producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 10 o el ester correspondiente, que se sometieron a una
operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11, y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 3 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 3(1): Acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}hexanoico
TLC: Fr 0,70 (acetato de etilo);
1H RMN (CDCta): 5 1,07 - 1,28 (m, 6 H), 1,42 - 1,76 (m, 4 H), 2,08 - 2,53 (m, 2 H), 2,72 - 2,95 (m, 2 H), 3,67 - 4,00 (m, 2 H), 4,36 - 4,74 (m, 2 H), 5,42 - 5,59 (m, 2 H), 7,02 - 7,15 (m, 1 H), 7,15 - 7,31 (m, 1 H), 7,32 - 7,59 (m, 3 H), 7,73 - 7,89 (m, 1 H), 8,21 - 8,41 (m, 1 H).
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 466 (M + H)+.
Ejemplo 3(2): Acido 6-[9-(1-benzotiofen-2-ilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 3(3): Acido 6-[9-(1-benzotiofen-3-ilmetM)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pmdm-7- il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
Tiempo de retencion de HPLC (min): 4,46;
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 476 (M + H)+.
Ejemplo 3(4): Acido 6-[9-(1-benzotiofen-5-ilmetM)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pmdm-7- il]-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
Tiempo de retencion de HPLC (min): 4,40;
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 476 (M + H)+.
Ejemplo 3(5): Acido 6-(9-{[3-(2-furil)-1-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
Tiempo de retencion de HPLC (min): 4,26;
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 490 (M + H)+.
Ejemplo 3(6): Acido 2,2-dimetil-6-{9-[(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,34 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,93 - 1,14 (m, 6 H) 1,29 - 1,54 (m, 4 H) 2,29 - 2,47 (m, 2 H) 2,62 - 2,87 (m, 2 H) 3,70 - 3,85 (m, 2 H) 3,85 - 3,96 (m, 3 H) 4,65 - 4,85 (m, 2 H) 5,54 - 5,66 (m, 2 H) 6,30 - 6,54 (m, 1 H) 7,12 (dd, J = 8,00, 5,00 Hz, 1 H) 7,19 - 7,39 (m, 3 H) 7,62 - 7,75 (m, 2 H) 7,87 - 7,96 (m, 1 H) 8,20 - 8,28 (m, 1 H) 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 3(7): Acido 2,2-dimetil-6-{9-[(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,53 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,99 - 1,12 (m, 6 H) 1,38 - 1,53 (m, 4 H) 2,34 - 2,47 (m, 2 H) 2,58 (s, 3 H) 2,62 - 2,86 (m, 2 H) 3,65 - 3,88 (m, 2 h) 4,77 (s a, 2 H) 5,54 - 5,79 (m, 2 H) 7,13 (dd, J = 8,00, 5,00 Hz, 1 H) 7,35 - 7,48 (m, 3 H) 7,74 - 7,84 (m, 2 H) 7,86 - 7,94 (m, 1 H) 8,28 (d, 1 H) 12,05 (s, 1 H).
Ejemplo 3(8): Acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[4-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico
TLC: Fr 0,30 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,99 - 1,12 (m, 6 H), 1,36 - 1,53 (m, 4 H), 2,28 - 2,46 (m, 2 H), 2,65 - 2,84 (m, 2 H), 3,69 - 3,85 (m, 2 H), 4,66 - 4,82 (m, 2 H), 5,62 - 5,70 (m, 2 H), 7,03 - 7,11 (m, 1 h), 7,60 - 7,71 (m, 2 H), 7,83 - 7,92 (m, 1 H), 8,15 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 12,05 (s, 1 H).
Ejemplo 3(9): Acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[5-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico
MS (LC-MS, ESI, Pos.): m/z = 489 (M + H)+.
1H RMN (DMSO-ds): 5 1,00 - 1,10 (m, 6 H), 1,36 - 1,52 (m, 4 H), 2,28 - 2,47 (m, 2 H), 2,66 - 2,83 (m, 2 H), 3,70 - 3,83 (m, 2 H), 4,68 - 4,76 (m, 2 H), 5,61 (s, 2 H), 7,12 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1 H), 7,87 - 7,94 (m, 1 H), 8,01 - 8,12 (m, 1 H), 8,19 - 8,24 (m, 1 H), 8,57 - 8,69 (m, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 12,05 (s, 1 H).
Ejemplo 3(10): Acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}hexanoico
TLC: Fr 0,56 (cloroformo:metanol:agua = 10:2:0,2);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,97 - 1,12 (m, 6 H), 1,32 - 1,53 (m, 4 H), 2,24 - 2,51 (m, 2 H), 2,61 - 2,85 (m, 2 H), 3,65 - 3,85
(m, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 5,45 - 5,58 (m, 2 H), 7,00 - 7,30 (m, 4 h), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,86 - 7,96 (m, 1 H), 8,16 -
8,26 (m, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 3(11): Acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}hexanoico
TLC: Fr 0,33 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,98 - 1,11 (m, 6 H), 1,33 - 1,51 (m, 4 H), 2,34 - 2,47 (m, 2 H), 2,62 - 2,83 (m, 2 H), 3,68 - 3,83
(m, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 5,46 - 5,54 (m, 2 H), 7,10 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1 H), 7,17 - 7,34 (m, 4 H), 7,90 (dd, J = 7,8, 1,5
Hz, 1 H), 8,18 - 8,23 (m, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0,32 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,99 - 1,11 (m, 6 H), 1,36 - 1,52 (m, 4 H), 2,28 - 2,47 (m, 2 H), 2,65 - 2,83 (m, 2 H), 3,70 - 3,84 (m, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 5,58 - 5,66 (m, 2 H), 7,11 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,64 - 7,74 (m, 1 H), 7,79 - 7,86 (m, 1 H), 7,92 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,59 - 8,71 (m, 1 H), 12,04 (s, 1 h).
Ejemplo 3(13): Acido 6-{9-[4-fluoro-3-(tnfluorometM)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,49 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,96 - 1,12 (m, 6 H), 1,32 - 1,55 (m, 4 H), 2,23 - 2,46 (m, 2 H), 2,62 - 2,84 (m, 2 H), 3,66 - 3,83 (m, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 5,47 - 5,59 (m, 2 H), 7,10 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1 H), 7,30 - 7,47 (m, 2 H), 7,65 - 7,79 (m, 1 H), 7,86 - 7,93 (m, 1 H), 8,18 - 8,25 (m, 1 H), 12,03 (s, 1 H).
Ejemplo 3(14): Acido 6-{9-[4-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,20 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,94 - 1,15 (m, 6 H), 1,31 - 1,54 (m, 4 H), 2,33 - 2,84 (m, 4 H), 3,65 - 3,85 (m, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 5,37 - 5,53 (m, 2 H), 6,86 - 7,45 (m, 6 H), 7,83 - 7,94 (m, 1 h), 8,15 - 8,26 (m, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 3(15): Acido 6-{9-[4-cloro-3-(tNfluorometM)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]pindm-7-ii}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,52 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,95 - 1,13 (m, 6 H), 1,31 - 1,54 (m, 4 H), 2,21 - 2,45 (m, 2 H), 2,62 - 2,83 (m, 2 H), 3,66 - 3,83 (m, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 5,49 - 5,61 (m, 2 H), 7,10 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1 H), 7,20 - 7,32 (m, 1 H), 7,59 - 7,66 (m, 1 H), 7,72 - 7,84 (m, 1 H), 7,86 - 7,94 (m, 1 H), 8,16 - 8,24 (m, 1 H), 11,95 (s, 1 H).
Ejemplo 3(16): Acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico
TLC: Fr 0,46 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,97 - 1,14 (m, 6 H), 1,34 - 1,54 (m, 4 H), 2,30 - 2,45 (m, 2 H), 2,61 - 2,82 (m, 2 H), 3,67 - 3,85
(m, 2 H), 4,76 (s, 2 H), 5,63 - 5,76 (m, 2 H), 7,07 - 7,24 (m, 2 H), 7,55 (dd, J = 3,7, 1,1 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1
H), 8,25 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 12,05 (s, 1 H).
Ejemplo 3(17): Acido 6-{9-[3-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,22(hexano:acetato de etilo = 1:2);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,97 - 1,11 (m, 6 h), 1,34 - 1,54 (m, 4 H), 2,33 - 2,84 (m, 4 H), 3,65 - 3,84 (m, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 5,42 - 5,54 (m, 2 H), 6,84 - 7,45 (m, 6 H), 7,84 - 7,94 (m, 1 h), 8,16 - 8,25 (m, 1 H), 12,04 (s, 1H).
Ejemplo 3(18): Acido 6-{9-[2-fluoro-3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,54 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,96 - 1,14 (m, 6 H), 1,33 - 1,54 (m, 4 H), 2,26 - 2,46 (m, 2 H), 2,64 - 2,86 (m, 2 H), 3,67 - 3,86
(m, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 5,48 - 5,66 (m, 2 H), 6,77 - 6,86 (m, 1 H), 7,10 (dd, J = 7, 5, 4,5 Hz, 1 H), 7,13 - 7,22 (m, 1 H),
7,42 - 7,52 (m, 1 H), 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 3(19): Acido 2,2-dimetil-6-{9-[4-metil-3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,54 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,97 - 1,11 (m, 6 H), 1,29 - 1,55 (m, 4 H), 2,16 - 2,47 (m, 5 H), 2,62 - 2,83 (m, 2 H), 3,65 - 3,82 (m, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 5,44 - 5,57 (m, 2 H), 7,10 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1 H), 7,14 - 7,24 (m, 1 H), 7,30 - 7,38 (m, 1 H), 7,51 - 7,64 (m, 1 H), 7,86 - 7,93 (m, 1 H), 8,18 - 8,24 (m, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
TLC: Fr 0,28 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,96 - 1,13 (m, 6 H), 1,32 - 1,53 (m, 4 H), 2,22 - 2,86 (m, 4 H), 3,68 - 3,86 (m, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 5,53 - 5,66 (m, 2 H), 6,88 - 7,00 (m, 1 H), 7,06 - 7,15 (m, 1 H), 7,42 - 7,52 (m, 1 h), 7,68 - 7,78 (m, 1 H), 7,87 -
7.96 (m, 1 H), 8,13 - 8,22 (m, 1 h), 12,05 (s, 1 h).
Ejemplo 3(21): Acido 6-{9-[2-fluoro-5-(tNfluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,31 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,96 - 1,13 (m, 6 H), 1,34 - 1,55 (m, 4 H), 2,23 - 2,86 (m, 4 H), 3,67 - 3,87 (m, 2 H), 4,67 (s, 2 H), 5,45 - 5,62 (m, 2 H), 6,82 - 6,95 (m, 1 H), 7,06 - 7,17 (m, 1 H), 7,29 - 7,47 (m, 2 h), 7,84 - 7,96 (m, 1 H), 8,15 - 8,25 (m, 1 H), 12,05 (s, 1 H).
Ejemplo 3(23): Acido 6-{9-[3-fluoro-5-(tNfluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,49 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,95 - 1,13 (m, 6 H), 1,31 - 1,53 (m, 4 H), 2,26 - 2,46 (m, 2 H), 2,62 - 2,85 (m, 2 H), 3,67 - 3,84
(m, 2 H), 4,59 - 4,72 (m, 2 H), 5,57 (s, 2 h), 7,07 - 7,26 (m, 2 h), 7,39 - 7,52 (m, 1 h), 7,54 - 7,62 (m, 1 h), 7,87 - 7,95
(m, 1 H), 8,18 - 8,24 (m, 1 h), 12,03 (s, 1 H).
Ejemplo 3(24): Acido 6-{9-[3-cloro-5-(tnfluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,49 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,95 - 1,13 (m, 6 H), 1,35 - 1,52 (m, 4 H), 2,26 - 2,47 (m, 2 H), 2,62 - 2,85 (m, 2 H), 3,68 - 3,83
(m, 2 H), 4,58 - 4,70 (m, 2 H), 5,52 (s, 2 H), 7,07 - 7,28 (m, 3 h), 7,44 (s, 1 H), 7,87 - 7,95 (m, 1 H), 8,17 - 8,25 (m, 1
H), 12,03 (s, 1 H).
Ejemplo 3(25): Acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}hexanoico
TLC: Fr 0,52 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,95 - 1,13 (m, 6 H), 1,31 - 1,55 (m, 4 H), 2,19 - 2,45 (m, 2 H), 2,63 - 2,85 (m, 2 H), 3,66 - 3,83
(m, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 5,50 - 5,64 (m, 2 H), 7,10 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1 H), 7,23 - 7,35 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2
H), 7,86 - 7,94 (m, 1 H), 8,17 - 8,23 (m, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 3(26): Acido 6-{9-[3-cloro-4-(tnfluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,52 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,95 - 1,13 (m, 6 H), 1,32 - 1,53 (m, 4 H), 2,24 - 2,45 (m, 2 H), 2,63 - 2,84 (m, 2 H), 3,67 - 3,85
(m, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 5,45 - 5,55 (m, 2 h), 7,05 - 7,16 (m, 2 h), 7,45 - 7,57 (m, 2 h), 7,86 - 7,94 (m, 1 h), 8,16 - 8,24
(m, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 3(27): Acido 6-{9-[3-fluoro-4-(tNfluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,43(cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,99 - 1,09 (m, 6 H) 1,33 - 1,55 (m, 4 H) 2,23 - 2,85 (m, 4 H) 3,66 - 3,84 (m, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 5,52 - 5,64 (m, 2 H) 6,97 - 7,07 (m, 1 H) 7,11 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1 H) 7,19 - 7,33 (m, 1 H) 7,66 - 7,76 (m, 1 h) 7,87 -
7.96 (m, 1 H) 8,15 - 8,24 (m, 1 H) 12,03 (s a, 1 h).
Ejemplo 3(28): Acido 6-{9-[4-fluoro-3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,26(hexano:acetato de etilo = 1:2);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,99 - 1,15 (m, 6 H), 1,32 - 1,54 (m, 4 H), 2,31 - 2,89 (m, 4 H), 3, 64 - 3, 87 (m, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 5,42 - 5,58 (m, 2 H), 7,00 - 7,22 (m, 2 H), 7,33 - 7,57 (m, 2 H), 7,83 - 7,98 (m, 1 H), 8,15 - 8,28 (m, 1 h), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 3(29): Acido 6-{9-[3-cloro-5-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,37 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,98 - 1,12 (m, 6 H), 1,34 - 1,54 (m, 4 H), 2,22 - 2,86 (m, 4 H), 3,66 - 3,85 (m, 2 H), 4,61 - 4,72 (m, 2 H), 5,57 (s, 2 H), 7,12 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1 H), 7,38 - 7,51 (m, 1 H), 7,50 - 7,64 (m, 1 H), 7,73 - 7,81 (m, 1 H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7,87 - 7,97 (m, 1 H), 8,18 - 8,27 (m, 1 H), 12,05 (s, 1 H).
Ejemplo 3(30): Acido 6-{9-[4-cloro-3-(tnfluorometoxi)bencN]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,28(hexano:acetato de etilo = 1:2);
1H RMN (DMSO-de): 5 0,99 - 1,11 (m, 6 h), 1,34 - 1,52 (m, 4 H), 2,33 - 2,84 (m, 4 H), 3,66 - 3,83 (m, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 5,46 - 5,59 (m, 2 H), 6,99 - 7,15 (m, 2 H), 7,36 - 7,51 (m, 1 H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,86 - 7,94 (m, 1 H), 8,17 - 8,24 (m, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 3(31): Acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[2-(trifluorometil)-4-piridinil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico
TLC: Fr 0,47(cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-de): 5 0,98 - 1,11 (m, 6 H) 1,36 - 1,52 (m, 4 H) 2,24 - 2,85 (m, 4 H) 3,71 - 3,85 (m, 2 H) 4,59 - 4,70 (m, 2 H) 5,63 (s, 2 H) 7,08 - 7,21 (m, 2 H) 7,69 - 7,79 (m, 1 H) 7,89 - 7,98 (m, 1 H) 8,19 (dd, J = 4,9, 1,4 Hz, 1 H) 8,64 (d, J = 4,9 Hz, 1 H) 12,05 (s a, 1 H).
Ejemplo 3(32): Acido 6-{9-[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,45 (cloroformo:metanol = 10:1);
1H RMN (DMSO-de): 5 0,97 - 1,13 (m, 6 H), 1,36 - 1,53 (m, 4 H), 2,20 - 2,52 (m, 2 H), 2,62 - 2,85 (m, 2 H), 3, 65 - 3, 83 (m, 2 H), 4,68 (s, 2 h), 5,49 - 5,65 (m, 2 h), 7,04 - 7,15 (m, 1 h), 7,31 - 7,56 (m, 2 h), 7,67 - 7,79 (m, 1 h), 7,85 - 7,95 (m, 1 H), 8,14 - 8,25 (m, 1 H), 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 3(33): Acido 6-{9-[3-fluoro-4-(tNfluorometoxi)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,47(cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-de): 5 0,96 - 1,13 (m, 6 H) 1,34 - 1,55 (m, 4 H) 2,30 - 2,86 (m, 4 H) 3,69 - 3,83 (m, 2 H) 4,65 (s, 2 H) 5,46 - 5,54 (m, 2 H) 6,89 - 7,03 (m, 1 H) 7,10 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1 H) 7,22 - 7,36 (m, 1 H) 7,44 - 7,53 (m, 1 h) 7,85 - 7,94 (m, 1 H) 8,17-8,23 (m, 1 H) 12,04 (s a, 1 H).
Ejemplo 3(34): Acido 6-{9-[2-fluoro-3-(tnfluorometM)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,49(cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-de): 5 1,01 - 1,11 (m, 6 H) 1,35 - 1,52 (m, 4 H) 2,23 - 2,86 (m, 4 H) 3,70 - 3,85 (m, 2 H) 4,63 - 4,70 (m, 2 H) 5,54 - 5,64 (m, 2 H) 7,02 - 7,16 (m, 2 H) 7,23 - 7,32 (m, 1 H) 7,63 - 7,73 (m, 1 H) 7,87 - 7,94 (m, 1 H) 8,14 - 8,20 (m, 1 H) 12,04 (s a, 1 H).
Ejemplo 3(35): Acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico
TLC: Fr 0,39(cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 494 (M + H)+.
Ejemplo 3(36): Acido 6-[6-fluoro-9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico
TLC: Fr 0,33 (acetato de etilo);
1H RMN (DMSO-de): 5 1,00 - 1,14 (m, 6 H) 1,34 - 1,57 (m, 4 H) 2,26 - 2,83 (m, 4 H) 3,66 - 3,86 (m, 2 H) 4,56 - 4,73
(m, 2 H) 5,33 - 5,49 (m, 2 H) 6,75 - 6,97 (m, 3 H) 7,00 - 7,13 (m, 1 H) 7,18 - 7,48 (m, 3 H) 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 3(37): Acido 6-[8-fluoro-9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2,2-dimetil-6-
oxohexanoico
TLC: Fr 0,40 (acetato de etilo);
1H RMN (DMSO-de) :5 1,00 - 1,14 (m, 6 H) 1,33 - 1,56 (m, 4 H) 2,25 - 2,87 (m, 4 H) 3,67 - 3,87 (m, 2 H) 4,60 - 4,71
(m, 2 H) 5,41 - 5,54 (m, 2 H) 6,70 - 7,14 (m, 5 H) 7,24 - 7,41 (m, 2 H) 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 3(38): Acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[2-(trifluorometil)-4-piridinil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il)hexanoico
TLC: Fr 0,56 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 488(M + H)+.
TLC: Fr 0,46(cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-de): 5 0,97 - 1, 14 (m, 6 H), 1, 35 - 1, 54 (m, 4 H), 2,30 - 2,50 (m, 2 H), 2,62 - 2,83 (m, 2 H), 3,68 - 3,84 (m, 2 H), 4,76 (s, 2 H), 5,60 - 5,70 (m, 2 H), 7,11 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,34 - 7,48 (m, 1H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,05 - 8,10 (m, 1 H), 8,22 - 8,29 (m, 1h), 12,05 (s, 1 H).
Ejemplo 3 (40): Acido 6-{9-[(1,3-dimetiMH-pirazol-5-M)metM]-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolm-2-M}-
2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,25 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 455 (M + H)+.
Ejemplo 3(41): Acido 6-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,43 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 477 (M + H)+.
Ejemplo 3(42): Acido 6-(9-{[5-(difluorometM)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-piNdo[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-M)-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,50 (acetato de etilo);
MS (FAB, Pos.): m/z = 476 (M + H)+.
Ejemplo 3(43): Acido 6-{9-[3-(difluorometM)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pmdm-7- il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,24(hexano:acetato de etilo = 1:2);
MS (ESI, Pos.): m/z = 470 (M + H)+.
Ejemplo 3(44): Acido 6-{9-[4-(difluorometM)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pmdm-7- il}-2,2-dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,55(acetato de etilo);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 470 (M + H)+.
Ejemplo 3(45): Acido 6-[9-(4-isopropilbencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pindm-7-M]-2,2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,70 (acetato de etilo);
MS (FAB, Pos.): m/z = 462 (M + H)+.
Ejemplo 3(46): Acido 6-[9-(4-isopropoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-
2.2- dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,39 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 478 (M + H)+.
Ejemplo 3(47): Acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(3-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]hexanoico
TLC: Fr 0,47 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 512 (M + H)+.
Ejemplo 3(48): Acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]hexanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
TLC: Fr 0,26 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 989 (2M + H)+, 495 (M + H)+.
Ejemplo 3(50): Acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico
imagen55
TLC: Fr 0,55 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 989 (2M + H)+, 495 (M + H)+,
Ejemplo 3(51): Acido 2,2-dimetN-6-(9-{[1-metM-3-(tnfluorometN)-1H-pirazol-5-N]metN}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,39 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 492 (M + H)+.
Ejemplo 3(52): Acido 2,2-dimetil-6-(9-{[1 -metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-N]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[41,31:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,39 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 492 (M + H)+.
Ejemplo 3(53): Acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico
TLC: Fr 0,39 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 495 (M + H)+.
Ejemplo 3(54): Acido 6-[9-(3-etNbencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pmdo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pmdm-7-M]-2,2-
dimetil-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,18 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 448 (M + H)+.
Ejemplo 3(55): Acido 2,2-dimetil-6-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,39 (cloruro de metileno:metanol:agua = 90:10:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 517 (M + H)+.
Ejemplo 3(56): Acido 2,2-dimetil-6-[9-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-5,6,8,9-tetrahidro- 7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,50 (cloruro de metileno:metanol:agua = 90:10:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 585 (M + H)+.
Ejemplo 3(57): Acido 2,2-dimetil-6-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
TLC: Fr 0,53 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (APCI, Pos.): m/z = 494 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 1: Acido 2,2-dimetN-6-oxo-6-(9-{[3-(trifluorometM)-2-tienN]metN}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico
TLC: Fr 0,58(cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 0,99 - 1,13 (m, 6 H), 1,34 - 1,54 (m, 4 H), 2,28 - 2,45 (m, 2 H), 2,64 - 2,86 (m, 2 H), 3,67 - 3,85 (m, 2 H), 4,60 - 4,74 (m, 2 H), 5,71 - 5,84 (m, 2 H), 7,13 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 12,05 (s, 1 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 13: 6-diazo-3,3-dimetil-5-oxohexanoato de etilo
imagen56
Se disolvio 4,4-dimetildihidro-2H-piran-2,6-(3H)-diona (7,11 g) en etanol (50 ml), y la solucion se agito a 100 °C durante 16 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la solucion de reaccion se concentro a presion reducida. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, y se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. A la capa acuosa se le anadio acido clorhidrico 5 N para hacer acida la solucion, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 7:3). El compuesto resultante (1,50 g) se disolvio en acetato de etilo (13,3 ml), se anadio cloruro de tionilo (1,16 ml), y la mezcla se agito a 60 °C durante 8 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la solucion de reaccion se concentro a presion reducida. A una solucion mixta (15 ml) de THF:acetonitrilo (1:1) se le anadio una solucion 2,0 M de trimetilsilildiazometano/hexano (8,8 ml), esta se enfrio a 0 °C, se anadio una solucion mixta de THF:acetonitrilo (1:1) (6 ml) del cloruro de acido, la temperatura se elevo a la temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 1 hora. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida, y el aceite de color amarillo resultante se trato con una columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 90:10 ^ 70:30) para obtener el compuesto del titulo (1,21 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,28 (hexano:acetato de etilo = 4:1);
1H RMN (CDCl3): 5 1,12 (s, 6 H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,34 - 2,47 (m, 4 H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,38 (s, 1 H). Ejemplo de fabricacion de referencia 14: Acido 6-etoxi-4,4-dimetil-6-oxohexanoico
h3c ch3 o
v Y
El compuesto (1,06 g) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 13 se disolvio en alcohol bencilico (5,0 ml), se anadieron secuencialmente trietilamina (1,39 ml) y acetato de plata (17 mg), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Ademas, la temperatura se elevo a 60 °C, la mezcla se agito durante 1 hora y se enfrio a temperatura ambiente, y la solucion de reaccion se puso en acido clorhidrico 1 N (10 ml), seguido de la extraccion con hexano (30 ml). La solucion de extracto se lavo con acido clorhidrico 1 N (5 ml) y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (10 ml), se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. El liquido de color amarillo palido resultante se trato con una columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 90:10 ^ 85:15). El compuesto resultante (728 ml) se disolvio en etanol (5,0 ml), se anadio paladio al 10 % sobre carbono (producto hidratado al 50 %, 73 mg) en la atmosfera de nitrogeno, y se soplo hidrogeno en la solucion durante 1,5 horas mientras se agitaba a temperatura ambiente. Despues de reemplazar el sistema con nitrogeno, el catalizador se retiro por filtracion usando Celite, seguido de concentracion a presion reducida, para obtener el compuesto del titulo (459 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,39 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
1H RMN (CDCb): 5 1,02 (s, 6 H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,63 - 1,76 (m, 2 H), 2,20 (s, 2 H), 2,31 - 2,44 (m, 2 H), 4,12 (c, J = 7,1 Hz, 2 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo de fabricacion de referencia 15: Acido 6-(9-benciM,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolm-2-N)-3,3-dimetN- 6-oxohexanoico
imagen57
Se uso un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno, que se sometio a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 14, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11, y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 3 para obtener el compuesto que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas. TLC: Fr 0,38 (hexano:acetato de etilo = 2:3);
1H RMN (DMSO-d6): 6 0,86 - 1,01 (m, 6 H) 1,43 - 1,62 (m, 2 H) 2,03 - 2,52 (m, 4 H) 2,64 - 2,85 (m, 2 H) 3,72 - 3,84 (m, 2 H) 4,60 - 4,69 (m, 2 H) 5,31 - 5,44 (m, 2 H) 6,96 - 7,12 (m, 4 H) 7,17 - 7,33 (m, 3 H) 7,37 - 7,48 (m, 2 H) 11,94 (s, 1 H).
Ejemplo 4(1) - Ejemplo 4(9)
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno, y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8 o el derivado de p-carbolina correspondiente, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 14, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11, y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 3 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 4(1): Acido 6-{9-[4-(difluorometoxi)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pin-olo[2,3-b]pmdm-7- il}-3,3-dimetN-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,31 (acetato de etilo);
1H RMN (DMSO-d6): 6 0,84 - 1,04 (m, 6 H) 1,40 - 1,63 (m, 2 H) 2,05 - 2,18 (m, 2 H) 2,20 - 2,89 (m, 4 H) 3,68 - 3,86 (m, 2 H) 4,58 - 4,74 (m, 2 H) 5,38 - 5,56 (m, 2 H) 6,85 - 7,44 (m, 6 H) 7,85 - 7,98 (m, 1 H) 8,16 - 8,29 (m, 1 H) 11,97 (s, 1 H).
Ejemplo 4(2): Acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}hexanoico
TLC: Fr 0,53 (acetato de etilo);
1H RMN (DMSO-d6): 6 0,82 - 1,04 (m, 6 H) 1,40 - 1,65 (m, 2 H) 2,02 - 2,19 (m, 2 H) 2,23 - 2,88 (m, 4 H) 3,70 - 3,87 (m, 2 H) 4,59 - 4,74 (m, 2 H) 5,45 - 5,59 (m, 2 H) 7,06 - 7,16 (m, 1 H) 7,17 - 7,40 (m, 4 H) 7,85 - 7,97 (m, 1 H) 8,17 - 8,28 (m, 1 H) 11,97 (s, 1 H).
Ejemplo 4 (3): Acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}hexanoico
TLC: Fr 0,43 (acetato de etilo:metanol = 19:1);
1H RMN (DMSO-d6): 6 0,82 - 1,02 (m, 6 H) 1,41 - 1,62 (m, 2 H) 2,02 - 2,16 (m, 2 H) 2,19 - 2,47 (m, 2 H) 2,65 - 2,88 (m, 2 H) 3,71 - 3,86 (m, 2 H) 4,58 - 4,72 (m, 2 H) 5,51 - 5,65 (m, 2 H) 7,12 (dd, J = 7,68, 4,76 Hz, 1 H) 7,25 - 7,36 (m, 2 H) 7,68 (d, J = 8,23 Hz, 2 H) 7,88 - 7,97 (m, 1 H) 8,15 - 8,25 (m, 1 H) 11,97 (s, 1 H).
Ejemplo 4 (4): Acido 6-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-3,3-dimetil-6-oxohexanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 4 (5): Acido 6-{9-[3-fluoro-4-(tNfluorometoxi)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-N}-3,3-dimetN-6-oxohexanoico
TLC: Fr 0,52 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 522 (M + H)+.
Ejemplo 4(6): Acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}hexanoico
TLC: Fr 0,36(cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 488 (M + H)+.
Ejemplo 4(7): Acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-(9-{[2-(trifluorometil)-4-piridinil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il)hexanoico
TLC: Fr 0,41 (cloroformo:metanol = 10:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 488 (M + H)+.
Ejemplo 4(8): Acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico
TLC: Fr 0,42 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 494 (M + H)+.
Ejemplo 4(9): Acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico
TLC: Fr 0,38(cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 0,90 - 1,03 (m, 6 H) 1,44 - 1,65 (m, 2 H) 2,09 - 2,18 (m, 2 H) 2,31 - 2,52 (m, 2 H) 2,61 - 2,85 (m, 2 H) 3,73 - 3,85 (m, 2 H) 4,72 - 4,85 (m, 2 H) 5,66 - 5,78 (m, 2 H) 7,08 - 7,23 (m, 2 H) 7,51 - 7,59 (m, 1 H) 7,86 - 7,95 (m, 1 H) 8,23 - 8,29 (m, 1 H) 11,98 (s, 1 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 16: 7-(cloroacetil)-9-(3-fluorobencil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridina
imagen58
A una suspension de 9-(3-fluorobencil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridina (500 mg) producida por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1 en tHf (10 ml) se le anadieron secuencialmente trietilamina (0,59 ml) y cloruro de cloroacetilo (0,135 ml), y la mezcla se agito durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del titulo (459 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TlC: Fr 0,29 (hexano:acetato de etilo = 3:2);
1H RMN (CDCl3): 5 2,80 - 3,02 (m, 2 H) 3,76 - 4,23 (m, 4 H) 4,50 - 4,75 (m, 2 H) 5,42 - 5,52 (m, 2 H) 6,71 - 6,85 (m, 1 H) 6,86 - 7,03 (m, 2 H) 7,06 - 7,15 (m, 1 H) 7,19 - 7,34 (m, 1 H) 7,77 - 7,88 (m, 1 H) 8,26 - 8,37 (m, 1 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 17: 3-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2,2-dimetilpropanoato de metilo
A una solucion de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,04 ml) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le anadio hidruro sodico (al 60 % en aceite, 12 mg) a 0 °C, y la mezcla se agito durante 20 minutos. A la mezcla de reaccion se le anadio gota a gota una solucion del compuesto (54 mg) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 16 en N,N-dimetilformamida (1 ml), y la mezcla se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se vertio en hielo agua, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo secuencialmente con agua, y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 1:2) para obtener el compuesto del titulo (28 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0,48 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
1H RMN (CDCI3): 5 1,04 - 1,33 (m, 6 H) 2,77 - 2,92 (m, 2 H) 3,38 - 3,57 (m, 2 H) 3,57 - 3,70 (m, 3 H) 3,74 - 3,96 (m, 2 H) 4,01 - 4,27 (m, 2 H) 4,53 - 4,67 (m, 2 H) 5,43 - 5,51 (m, 2 H) 6,71 - 7,00 (m, 3 H) 7,05 - 7,14 (m, 1 H) 7,18 - 7,31 (m, 1 H) 7,76 - 7,86 (m, 1 H) 8,26 - 8,34 (m, 1 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 18: Acido 3-{2-[9-(3-fluorobencN)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2,2-dimetilpropanoico
Al compuesto (28 mg) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 17 en una solucion de mezcla de etilenglicol dimetil eter (1 ml) y metanol (1 ml) se le anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (1 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadieron acido clorhidrico 1 N (1 ml) y agua seguido de la extraccion con acetato de etilo. El extracto se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1) para obtener el compuesto del titulo (11 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,51 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,97 - 1,14 (m, 6 H) 2,66 - 2,88(m, 2 H) 3,35 - 3,50 (m, 2 H) 3,62 - 3,85 (m, 2 H) 4,07 - 4,29 (m, 2 H) 4,61 (s, 2 H) 5,48 (s, 2 H) 6,84 - 7,01 (m, 2 H) 7,02 - 7,11 (m, 1 H) 7,11 (dd, J = 8,00, 4,50 Hz, 1 H) 7,33 (ddd, J = 8,00, 8,00, 6,00 Hz, 1 H) 7,90 (dd, J = 8,00, 1,50 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J = 4,50, 1,50 Hz, 1 H) 12,19 (s, 1 H).
Ejemplo 5(1) - 5 (15)
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno, y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8 o el derivado de p-carbolina correspondiente, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 16 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 17 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 18 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 5(1): Acido 2,2-dimetM-3-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometN)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etoxi)propanoico
TLC: Fr 0,16 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 490 (M + H)+.
Ejemplo 5(2): Acido 2,2-dimetil-3-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etoxi)propanoico
TLC: Fr 0,31 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 490 (M + H)+.
Ejemplo 5(3): Acido 3-(2-{9-[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico
TLC: Fr 0,27 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 508 (M + H)+.
Ejemplo 5(4): Acido 2,2-dimetil-3-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etoxi)propanoico
TLC: Fr 0,29 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 506 (M + H)+.
Ejemplo 5(5): Acido 3-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico
TLC: Fr 0,24 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 540 (M + H)+.
Ejemplo 5(6): Acido 3-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico
TLC: Fr 0,22 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 524 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
TLC: Fr 0,28 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1);
1H RMN (DMSO-d6): 6 1,00 - 1,18 (m, 6 H) 2,65 - 2,84 (m, 2 H) 3,32 - 3,51 (m, 2 H) 3,65 - 3,86 (m, 2 H) 4,18 - 4,28
(m, 2 H) 4,68 - 4,80 (m, 2 H) 5,63 - 5,75 (m, 2 H) 7,08 - 7,19 (m, 2 H) 7,52 - 7,60 (m, 1 H) 7,85 - 7,94 (m, 1 H) 8,22 -
8,29 (m, 1 H) 12,20 (s a, 1 H).
Ejemplo 5(8): Acido 2,2-dimetil-3-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etoxi]propanoico
TLC: Fr 0,29 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1);
1H RMN (DMSO-d6): 6 0,97 - 1,17 (m, 6 H) 2,63 - 2,85 (m, 2 H) 3,33 - 3,52 (m, 2 H) 3,66 - 3,86 (m, 2 H) 4,16 - 4,30
(m, 2 H) 4,64 - 4,76 (m, 2 H) 5,40 - 5,53 (m, 2 H) 7,06 - 7,18 (m, 1 H) 7,52 - 7,65 (m, 2 H) 7,86 - 7,95 (m, 1 H) 8,20 -
8,27 (m, 1 H) 12,20 (s a, 1 H).
Ejemplo 5(9): Acido 3-{2-[8-fluoro-9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetoxi}-2,2- dimetilpropanoico
TLC: Fr 0,36 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 457 (M + H)+.
Ejemplo 5(10): Acido 3-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetoxi}-
2,2-dimetilpropanoico
TLC: Fr 0,36 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 475 (M + H)+.
Ejemplo 5(11): Acido 3-[2-(8-fluoro-9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)- 2-oxoetoxi]-2,2-dimetilpropanoico
TLC: Fr 0,36 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 513 (M + H)+.
Ejemplo 5(12): Acido 2,2-dimetil-3-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetoxi)propanoico
TLC: Fr 0,42 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 519(M + H)+.
Ejemplo 5(13): Acido 2,2-dimetil-3-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]etoxi}propanoico
TLC: Fr 0,51 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 514 (M + H)+.
Ejemplo 5(14): Acido 2,2-dimetil-3-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etoxi)propanoico
TLC: Fr 0,61 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 506 (M + H)+.
Ejemplo 5(15): Acido 3-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetoxi}-2,2-dimetilpropanoico
TLC: Fr 0,46 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 450 (M + H)+.
Ejemplo de fabricacion de referencia 19: cis-4-(diazoacetil)ciclohexanocarboxilato de metilo
0
imagen59
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
A una solucion en acetato de etilo (5,0 ml) de acido cis-4-(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxHico (5,89 g) se le anadio cloruro de tionilo (4,6 ml), y la mezcla se agito a 60 °C durante 6 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la reaccion se concentro y se destilo azeotropicamente con tolueno. Se anadio una solucion en THF:acetonitrilo (1:1) (26 ml) del aceite resultante a una solucion 2,0 M (100 ml) de trimetilsilildiazometano (32 ml) en una mezcla de THF:acetonitrilo (1:1), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de anadir acido acetico (5 ml) y agua (20 ml), el THF y el acetonitrilo se retiraron por destilacion, y se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. Esta se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo resultante se purifico por aislamiento por cromatografia en columna (hexano:acetato de etilo = 80:20 ^ 65:35 ^ 50:50) para obtener el compuesto del titulo (5,16 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: 0,33 (acetato de etilo);
1H RMN (CDCb): 5 1,52 - 1,79 (m, 6 H) 2,00 - 2,16 (m, 2 H) 2,26 - 2,42 (m, 1 H) 2,56 (quint., J = 4,94 Hz, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 5,30(s, 1 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 20: Acido [cis-4-(metoxicarboml)ciclohexM]acetico
imagen60
Una solucion (41 ml) del compuesto (6,06 g) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 19 en una mezcla de THF:agua (10:1) se anadio gota a gota a una solucion (80 ml) de trifluoroacetato de plata (318 mg) y trietilamina (12,1 ml) en una mezcla de THF:agua (10:1) a temperatura ambiente durante 1 hora, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de retirar por destilacion THF, se anadio t-butil metil eter (120 ml), y este se filtro con Celite, y se extrajo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (350 ml). La fase acuosa se separo, y se anadio acido clorhidrico 5 N (65 ml), seguido de la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro para obtener el compuesto del titulo (3,75 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,70 (acetato de etilo);
1H RMN (CDCh): 5 1,25 - 1,40 (m, 2 H) 1,50 - 1,74 (m, 4 H) 1,87 - 2,07 (m, 3 H) 2,30 (d, J = 7,32 Hz, 2 H) 2,57 (quint., J = 5,03 Hz, 1 H) 3,69 (s, 3 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 21: Acido cis-4-{2-[9-(4-fluorobencM)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}ciclohexanocarboxMico
imagen61
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno, y un derivado de
tetrahidropiridopirrolopiridina producido por una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 20, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 3 para obtener el compuesto del titulo (53 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,34 (acetato de etilo:metanol = 19:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 1,04 - 1,29 (m, 2 H) 1,32 - 1,63 (m, 4 H) 1,65 - 1,96 (m, 3 H) 2,13 - 2,47 (m, 3 H) 2,62 - 2,85 (m, 2 H) 3,70 - 3,84 (m, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 5,39 - 5,54 (m, 2 H) 7,02 - 7,30 (m, 5 H) 7,81 - 7,94 (m, 1 H) 8,16 - 8,28 (m, 1 H) 12,04 (s, 1 H).
Ejemplo 6(1) - Ejemplo 6(103) y Ejemplo de referencia 2
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno, y un derivado de
tetrahidropiridopirrolopiridina producido por una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8 o el derivado de beta-carbolina correspondiente, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 20 o el ester correspondiente, que se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 3 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 6(1): Acido cis-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pmdo[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)cidohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,45 (acetato de etilo:metanol = 19:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 1,02 - 1,30 (m, 2 H) 1,31 - 1,61 (m, 4 H) 1,63 - 1,95 (m, 3 H) 2,13 - 2,47 (m, 3 H) 2,63 - 2,85 (m, 2 H) 3,70 - 3,86 (m, 2 H) 4,57 - 4,70 (m, 2 H) 5,49 - 5,67 (m, 2 H) 7,06 - 7,17 (m, 1 H) 7,25 - 7,37 (m, 2 H) 7,63 - 7,73 (m, 2 H) 7,87 - 7,96 (m, 1 H) 8,15 - 8,25 (m, 1 H) 12,03 (s a, 1 h).
Ejemplo 6(2): Acido cis-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pmdo[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,43(cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 500 (M + H)+.
Ejemplo 6(3): Acido cis-4-(2-oxo-2-{9-[4-(tNfluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,43 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 516 (M + H)+.
Ejemplo 6(4): Acido cis-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometM)-4-pmdiml]metM}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolm-2- M)etM]ciclohexanocarboxiMco
TLC: Fr 0,45(cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 1,06 - 1,31 (m, 2 H) 1,34 - 1,63(m, 4 H) 1,68 - 1,95 (m, 3 H) 2,18 - 2,47 (m, 3 H) 2,65 - 2,87 (m, 2 H) 3,74 - 3,87 (m, 2 H) 4,59 - 4,70 (m, 2 H) 5,55 - 5,65 (m, 2 H) 6,97 - 7,14 (m, 3 H) 7,30 - 7,43 (m, 1 H) 7,45 - 7,53 (m, 1 H) 7,58 - 7,68 (m, 1 H) 8,59 - 8,67 (m, 1 H) 12,03 (s, 1 H).
Ejemplo 6(5): Acido cis-4-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,41 (cloroformo:metanol = 10:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 550 (M + H)+.
Ejemplo 6(6): Acido cis-4-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,37 (cloroformo:metanol = 10:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 534 (M + H)+.
Ejemplo 6(7): Acido trans-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,33 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 0,68 - 1,09 (m, 2 H) 1,10 - 1,37 (m, 2 H) 1,44 - 1,93 (m, 5 H) 1,93 - 2,38 (m, 3 H) 2,62 - 2,87 (m, 2 H) 3,68 - 3,88 (m, 2 H) 4,59 - 4,70 (m, 2 H) 5,49 - 5,64 (m, 2 H) 7,12 (dd, J = 7,78, 4,67 Hz, 1 H) 7,24 - 7,37 (m, 2 H) 7,63 - 7,75 (m, 2 H) 7,88 - 7,97 (m, 1 H) 8,16 - 8,26 (m, 1 H) 12,02 (s a, 1 H).
Ejemplo 6(8): Acido trans-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,57 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 500 (M + H)+.
Ejemplo 6(9): Acido trans-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)ciclohexanocarboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
TLC: Fr 0,44 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 0,74 - 1,11 (m, 2 H) 1,12 - 1,40 (m, 2 H) 1,50 - 1,93 (m, 5 H) 1,97 - 2,40 (m, 3 H) 2,61 - 2,87 (m, 2 H) 3,67 - 3,90 (m, 2 H) 4,60 - 4,74 (m, 2 H) 5,45 - 5,59 (m, 2 H) 7,03 - 7,19 (m, 2 H) 7,44 - 7,60 (m, 2 H) 7,81 - 7,97 (m, 1 H) 8,15 - 8,28 (m, 1 H) 11,97 (s a, 1 H).
Ejemplo 6(11): Acido cis-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(tnfluorometN)-3-tieml]metM}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,36 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 1,08 - 1,31 (m, 2 H) 1,36 - 1,63 (m, 4 H) 1,72 - 1,96 (m, 3 H) 2,21 - 2,47 (m, 3 H) 2,61 - 2,84 (m, 2 H) 3,72 - 3,87 (m, 2 H) 4,67 - 4,78 (m, 2 H) 5,39 - 5,52 (m, 2 H) 7,11 (dd, J = 7,68, 4,76 Hz, 1 H) 7,50 - 7,68 (m, 2 H) 7,84 - 7,93 (m, 1 H) 8,19 - 8,27 (m, 1 H) 12,04 (s a, 1 H).
Ejemplo 6(12): Acido trans-4-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,39 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 534 (M + H)+.
Ejemplo 6(13): Acido trans-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(tnfluorometN)-3-tieml]metM}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarboxllico
imagen62
TLC: Fr 0,39 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 0,76 - 1,37 (m, 4 H), 1,50 - 1,92 (m, 5 H), 1,94 - 2,40 (m, 3 H), 2,62 - 2,84 (m, 2 H), 3,68 - 3,90 (m, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 5,34 - 5,58 (m, 2 H), 7,10 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,48 - 7,67 (m, 2 H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,17 - 8,26 (m, 1 H), 11,95 (s, 1 H).
Ejemplo 6(14): Acido cis-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(tnfluorometN)-2-tieml]metM}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,37 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 1,07 - 1,32 (m, 2 H) 1,34 - 1,64 (m, 4 H) 1,70 - 1,99 (m, 3 H) 2,18 - 2,51 (m, 3 H) 2,59 - 2,89 (m, 2 H) 3,65 - 3,91 (m, 2 H) 4,66 - 4,88 (m, 2 H) 5,58 - 5,84 (m, 2 H) 7,02 - 7,31 (m, 2 H) 7,46 - 7,65 (m, 1 H) 7,82 - 8,04 (m, 1 H) 8,16 - 8,34 (m, 1 H) 12,04 (s a, 1 H).
Ejemplo 6(15): Acido trans-4-(2-{9-[2-fluoro-4-(tnfluorometM)bencN]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,47 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 518 (M + H)+.
Ejemplo 6(16): Acido trans-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarboxllico
imagen63
TLC: Fr 0,36(cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 0,78 - 1,09 (m, 2 H) 1,12 - 1,38 (m, 2 H) 1,50 - 1,94 (m, 5 H) 1,97 - 2,18 (m, 1 H) 2,21 - 2,40
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(m, 2 H) 2,60 - 2,83 (m, 2 H) 3,68 - 3,87 (m, 2 H) 4,72 - 4,85 (m, 2 H) 5,64 - 5,78 (m, 2 H) 7,06 - 7,26 (m, 2 H) 7,52 - 7,63 (m, 1 H) 7,85 - 7,95 (m, 1 H) 8,22 - 8,30 (m, 1 H) 11,98 (s a, 1 h).
Ejemplo 6(17): Acido trans-4-[2-(9-([5-(difluorometil)-2-tieml]metM}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil]cidohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,39(acetato de etilo);
MS (FAB, Pos.): m/z = 488 (M + H)+.
Ejemplo 6(18): Acido cis-4-[2-(9-([5-(difluorometN)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil]ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,50 (acetato de etilo);
MS (FAB, Pos.): m/z = 488 (M + H)+.
Ejemplo 6(19): Acido trans-4-[2-oxo-2-(9-{[4-(tNfluorometM)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,56(acetato de etilo);
MS (FAB, Pos.): m/z = 506 (M + H)+.
Ejemplo 6(20): Acido cis-4-[2-oxo-2-(9-{[4-(tNfluorometM)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,61(acetato de etilo);
MS (FAB, Pos.): m/z = 506 (M + H)+.
Ejemplo 6(21): Acido cis-4-(2-{9-[3-(difluorometN)bencN]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,17(hexano:acetato de etilo = 1:2);
MS (ESI, Pos.): m/z = 482 (M + H)+.
Ejemplo 6(22): Acido trans-4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,15(hexano:acetato de etilo = 1:2);
MS (ESI, Pos.): m/z = 482 (M + H)+.
Ejemplo 6(23): Acido cis-4-(2-(9-[4-(difluorometil)bencN]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,46(acetato de etilo);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 482 (M + H)+.
Ejemplo 6(24): Acido trans-4-(2-(9-[4-(difluorometM)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,42(acetato de etilo);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 482 (M + H)+.
Ejemplo 6(25): Acido 4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-4-piridinil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico
TLC: Fr 0,19(cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 495 (M + H)+.
Ejemplo 6(26): Acido 4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)benzoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 6(27): Clorhidrato del acido [4-(2-{5,5-dimetil-9-[4-(tnfluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pindm-7-il}-2-oxoetil)-1-piperidiml]acetico
TLC: Fr 0,41(cloruro de metileno: metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 15:5:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 559 (M + H)+.
Ejemplo 6(28): Acido 2-etoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico
TLC: Fr 0,60 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 544 (M + H)+.
Ejemplo 6(29): Acido 4-[2-oxo-2-(9-{[5-(tNfluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]biciclo[2,2,2]octano-1 -carboxilico
TLC: Fr 0,11 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 532 (M + H)+.
Ejemplo 6(30): Acido {3-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il)etil]feml}acetico
TLC: Fr 0,65 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 514 (M + H)+.
Ejemplo 6(31): Acido 4-[3-oxo-3-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)propil]benzoico
TLC: Fr 0,40 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 2,60 - 2,98 (m, 6 H), 3,66 - 3,86 (m, 2 H), 4,70 - 4,82 (m, 2 H), 5,69 (s, 2 H), 7,06 - 7,18 (m, 2 H), 7,30 - 7,42 (m, 2 H), 7,46 - 7,58 (m, 1 H), 7,75 - 7,85 (m, 2 H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 12,7 (s a, 1 H).
Ejemplo 6 (32): Acido 3-[3-oxo-3-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)propil]benzoico
TLC: Fr 0,38 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 2,58 - 2,98 (m, 6 H), 3,68 - 3,84 (m, 2 H), 4,68 - 4,82 (m, 2 H), 5,60 - 5,70 (m, 2 H), 7,05 - 7,18 (m, 2 H), 7,28 - 7,40 (m, 1 H), 7,43 - 7,56 (m, 2 H), 7,62 - 7,90 (m, 3 H), 8,23 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 12,8 (s a, 1 H).
Ejemplo 6(33): Acido cis-3-[2-oxo-2-(9-{[5-(tnfluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclobutanocarboxilico
TLC: Fr 0,41 (acetato de etilo);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 478 (M + H)+.
Ejemplo 6(34): Acido trans-3-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclobutanocarboxilico
TLC: Fr 0,21 (acetato de etilo);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 478 (M + H)+.
Ejemplo 6(35): Acido 2-[3-oxo-3-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)propil]benzoico
TLC: Fr 0,36 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos. 20V): m/z = 514 (M + H)+.
Ejemplo 6(36): Acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-
oxoetil}benzoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 6(37): Acido 4-[2-(8-fluoro-9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolm-2-il)- 2-oxoetil]benzoico
TLC: Fr 0,33 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 517 (M + H)+.
Ejemplo 6(38): Acido 4-{2-[8-fluoro-9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolm-2-il]-2-
oxoetil}benzoico
TLC: Fr 0,27 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 461 (M + H)+.
Ejemplo 6(39): Acido 5-[3-oxo-3-(9-{[5-(tnfluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pindm-7-il)propil]-2-tiofenocarboxnico
TLC: Fr 0,12 (acetato de etilo);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 520 (M + H)+.
Ejemplo 6(40): Acido {4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pindm-7-il)etil]feml}acetico
TLC: Fr 0,36 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 514 (M + H)+.
Ejemplo 6(41): Acido {2-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pindm-7-il)etil]feml}acetico
TLC: Fr 0,30 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 514 (M + H)+.
Ejemplo 6(42): Acido 4-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolm-2-il]-2-
oxoetil}biciclo[2,2,2]octano-1 -carboxilico
TLC: Fr 0,57 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 511 (M + H)+.
Ejemplo 6(43): Acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-[2-oxo-2-(9-{[5-(tnfluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclopentanocarboxilico
TLC: Fr 0,34 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 534 (M + H)+.
Ejemplo 6(44): Acido 4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pindm- 7-il}-2-oxoetil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxilico
TLC: Fr 0,50 (acetato de etilo);
MS (FAB, Pos.): m/z = 508 (M + H)+.
Ejemplo 6(45): Acido 4-[2-oxo-2-(9-{[2-(tNfluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]biciclo[2,2,2]octano-1 -carboxilico
TLC: Fr 0,64 (acetato de etilo);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 533 (M + H)+.
Ejemplo 6(46): Acido 4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)biciclo[2,2,2]octano-1 -carboxilico
TLC: Fr 0,70 (acetato de etilo);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 526 (M + H)+.
Ejemplo 6(47): Acido 4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)biciclo[2,2,2]octano-1 -carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
TLC: Fr 0,73 (acetato de etilo);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 532 (M + H)+.
Ejemplo 6(49): Acido (1R,3R)-1,2,2-trimetM-3-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometN)-1,3-tiazol-5-N]metM}-1,3,4,9-
tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)etil]ciclopentanocarboxMico
imagen64
TLC: Fr 0,48 (cloruro de metileno:metanol:agua = 90:10:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 534 (M + H)+.
Ejemplo 6(50): Acido 4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolm-2-il}-2-
oxoetil)biciclo[2,2,2]octano-1 -carboxflico
TLC: Fr 0,19 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 507 (M + H)+.
Ejemplo 6(51): Acido 4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometN)-1,3-tiazol-5-M]metM}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolm- 2-il)etil]biciclo[2,2,2]octano-1 -carboxflico
TLC: Fr 0,39 (cloruro de metileno:metanol:agua = 90:10:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 532 (M + H)+.
Ejemplo 6(52): Acido (1 R,3R)-3-(2-{9-[3-(difluorometN)bencM]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolm-2-N}-2-
oxoetil)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxMico
TLC: Fr 0,32 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 509 (M + H)+.
Ejemplo 6(53): Acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetN-3-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometN)bencN]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)ciclopentanocarboxllico
imagen65
TLC: Fr 0,43 (cloroformo:metanol:agua = 100:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 528 (M + H)+.
Ejemplo 6(54): Acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)ciclopentanocarboxllico
TLC: Fr 0,40 (cloroformo:metanol:agua = 100:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 544 (M + H)+.
Ejemplo 6(55): Acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)ciclopentanocarboxllico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 6(56): Acido (1 R,3R)-3-(2-{9-[3-(difluorometN)bencN]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pin-olo[2,3- b]pmdm-7-N}-2-oxoetN)-1,2,2-tnmetNciclopentanocarboxflico
TLC: Fr 0,45 (cloroformo:metanol:agua = 100:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 510 (M + H)+.
Ejemplo 6(57): Acido (1 R,3R)-1,2,2-tnmetN-3-(2-oxo-2-{9-[3-(tnfluorometN)bencN]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)ciclopentanocarboxMico
TLC: Fr 0,50 (cloroformo:metanol:agua = 100:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 528 (M + H)+.
Ejemplo 6(58): Acido 4-(2-oxo-2-{9-[4-(tnfluorometoxi)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pin-olo[2,3- b]pmdm-7-N}etil)biciclo[2,2,2]octano-1 -carboxflico
TLC: Fr 0,33 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 542 (M + H)+.
Ejemplo 6(59): Acido 4-(2-oxo-2-{9-[3-(tnfluorometoxi)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pin-olo[2,3- b]piridin-7-il}etil)biciclo[2,2,2]octano-1 -carboxflico
TLC: Fr 0,31 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 542 (M + H)+.
Ejemplo 6(60): Acido (1S,3S)-1,2,2-trimetil-3-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-
tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclopentanocarboxllico
TLC: Fr 0,15 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1);
MS (FAB, Pos): m/z = 535 (M + H)+.
Ejemplo 6(61): Acido (1R,3R)-1,2,2-tnmetfl-3-[2-oxo-2-(9-{[5-(tnfluorometfl)-3-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclopentanocarboxllico
TLC: Fr 0,70 (acetato de etilo);
MS (ESI, Pos. 20V): m/z = 534 (M + H)+.
Ejemplo 6(62): Acido (1R,3R)-1,2,2-trimetil-3-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-
tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclopentanocarboxllico
TLC: Fr 0,65 (acetato de etilo);
MS (ESI, Pos. 20V): m/z = 535 (M + H)+.
Ejemplo 6(63): Acido (1R,3R)-1,2,2-trimetil-3-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metill-5,6,8,9-
tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil]ciclopentanocarboxllico
imagen66
TLC: Fr 0,25 (cloroformo:metanol:agua = 100:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 549 (M + H)+, 255,
Ejemplo 6(64): Acido 4-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil]biciclo[2,2,2]octano-1 -carboxllico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen67
TLC: Fr 0,65 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 519 (M + H)+.
Ejemplo 6(66): Acido 4-[2-(9-1 [4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil]biciclo[2,2,1]heptano-1 -carboxflico
TLC: Fr 0,31 (cloroformo:metanol:agua = 100:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 533 (M + H)+.
Ejemplo 6(67): Acido 4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pmdo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pmdm- 7-il}-2-oxoetil)biciclo[2,2,1]heptano-1 -carboxllico
TLC: Fr 0,34 (cloroformo:metanol:agua = 100:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 494 (M + H)+.
Ejemplo 6(68): Acido 4-(2-oxo-2-{9-[4-(tNfluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]pmdm-7-il}etil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxflico
imagen68
TLC: Fr 0,61 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 512 (M + H)+.
Ejemplo 6(69): Acido 4-(2-oxo-2-{9-[3-(tNfluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]pmdm-7-il}etil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxflico
TLC: Fr 0,55 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (APCI, Pos. 40 V): m/z = 512 (M + H)+.
Ejemplo 6(70): Acido 4-(2-oxo-2-19-[4-(tnfluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pmdo[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]pmdm-7-il}etil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxflico
TLC: Fr 0,61 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (ES, Pos.): m/z = 528 (M+H)+.
Ejemplo 6(71): Acido 4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]pmdm-7-il}etil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxflico
TLC: Fr 0,61 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 528 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 6(72): Acido 4-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pmdo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pmdm-7-il]-2- oxoetil}biciclo[2,2,1]heptano-1 -carboxflico
imagen69
TLC: Fr 0,42 (n-hexano:acetato de etilo = 1:2);
MS (ESI, Pos.): m/z = 472 (M + H)+.
Ejemplo 6(73): Acido 4-{2-[9-(3-isopropoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pin-olo[2,3-b]pmdm-7- il]-2-oxoetil}biciclo[2,2,1]heptano-1 -carboxllico
TLC: Fr 0,38 (n-hexano:acetato de etilo = 1:2);
MS (ESI, Pos.): m/z = 502 (M + H)+.
Ejemplo 6(74): Acido 4-(2-{9-[(4-metil-2-femM,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxMico
TLC: Fr 0,30 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 541 (M + H)+.
Ejemplo 6(75): Acido 4-[2-(8-fluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-
carbolin-2-il)-2-oxoetil]biciclo[2,2,1]heptano-1 -carboxllico
TLC: Fr 0,36 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 536 (M + H)+.
Ejemplo 6(76): Acido 4-(2-{9-[3-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}-2-oxoetil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxllico
TLC: Fr 0,60 (acetato de etilo);
MS (ESI, Pos.): m/z = 510 (M + H)+.
Ejemplo 6(77): Acido 4-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pmdm-7- il]etil}biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxflico
TLC: Fr 0,38 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 536 (M + H)+.
Ejemplo 6 (78): Acido 4-{2-[9-(4-bifemlilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pmdo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pmdm-7-il]-2- oxoetil}biciclo[2,2,1]heptano-1 -carboxflico
TLC: Fr 0,38 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 520 (M + H)+.
Ejemplo 6 (79): Acido 4-{2-oxo-2-[9-(3-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il]etil}biciclo[2,2,1]heptano-1 -carboxflico
TLC: Fr 0,38 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 536 (M + H)+.
Ejemplo 6 80): Acido 5-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]etil}-2-piridincarboxllico
TLC: Fr 0,45 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 519 (M + H)+.
Ejemplo 6(81): Acido 5-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)-2-piridincarboxllico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 6 (82): Clorhidrato del acido {4-[2-(6,8-difluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-oxoetil]-1 -piperidiml}acetico
TLC: Fr 0,21 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 557 (M + H)+.
Ejemplo 6 (83): Acido 5-(2-{9-[(4-metil-2-femM,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,94:etrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2-piridincarboxilico
TLC: Fr 0,49 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 524 (M + H)+.
Ejemplo 6 (84): Clorhidrato del acido (4-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il]etil}-1-piperidiml)acetico
TLC: Fr 0,50 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 539 (M + H)+.
Ejemplo 6 (85): Clorhidrato del acido [4-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il}-2-oxoetil)-1-piperidiml]acetico
TLC: Fr 0,47 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 544 (M + H)+.
Ejemplo 6 (86): Clorhidrato del acido {4-[2-(8-fluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil)-1,3,4,9-
tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-oxoetil]-1 -piperidinil}acetico
TLC: Fr 0,28 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 539 (M + H)+.
Ejemplo 6 (87): Clorhidrato del acido [4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)-1-piperidinil]acetico
TLC: Fr 0,48 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 531 (M + H)+.
Ejemplo 6 (88): Acido 4-(2-{9-[(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxilico
TLC: Fr 0,44 (cloroformo:metanol = 9:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 541 (M + H)+.
Ejemplo 6 (89): Acido 4-{2-[8-fluoro-9-(4-fenoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-
oxoetil}biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxilico
TLC: Fr 0,47 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 553 (M + H)+.
Ejemplo 6 (90): Acido 4-[2-(6-fluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-
carbolin-2-il)-2-oxoetil]biciclo[2,2,1]heptano-1 -carboxilico
TLC: Fr 0,51 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 536 (M + H)+.
Ejemplo 6 (91): Acido 4-[2-(6,8-difluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il)-2-oxoetil]biciclo[2,2,1]heptano-1 -carboxilico
TLC: Fr 0,63 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 554 (M + H)+.
Ejemplo 6 (92): Acido 4-(2-{6-fluoro-9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2- oxoetil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 6 (93): Acido 4-{2-[8-fluoro-9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-
oxoetil}bicido[2,2,1]heptano-1-carboxilico
TLC: Fr 0,50 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 479 (M + H)+.
Ejemplo 6 (94): Acido 3-[2-oxo-2-(9-{[2-(tNfluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]-1-adamantanecarboxilico
TLC: Fr 0,56 (acetato de etilo);
MS (ESI, Pos.): m/z = 559 (M + H)+.
Ejemplo 6 (95): Acido 5-(2-{9-[3-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2-piridincarboxilico
TLC: Fr 0,24 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 493 (M + H)+.
Ejemplo 6 (96): Acido 5-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-i l}etil)-2-piridincarboxil ico
TLC: Fr 0,36 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 495 (M + H)+.
Ejemplo 6 (97): Acido 5-(2-oxo-2-{9-[4-(tnfluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)-2-piridincarboxilico
TLC: Fr 0,32 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 511 (M + H)+.
Ejemplo 6 (98): Acido 5-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-2-piridincarboxilico
TLC: Fr 0,31 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 455 (M + H)+.
Ejemplo 6 (99): Acido 5-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]-2-piridincarboxilico
TLC: Fr 0,19 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 502 (M + H)+.
Ejemplo 6 (100): Acido 4-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-2-metilbenzoico
TLC: Fr 0,21 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 468 (M + H)+.
Ejemplo 6 (101): Acido 2-metil-4-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]etil}benzoico
TLC: Fr 0,18 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 532 (M + H)+.
Ejemplo 6 (102): Acido 4-(2-{9-[3-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2-metilbenzoico
TLC: Fr 0,51 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 506 (M + H)+.
Ejemplo 6 (103): Acido 2-metil-4-(2-oxo-2-{9-[(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)benzoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen70
TLC: Fr 0,37(cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 0,75 - 1,37 (m, 4 H), 1,45 - 1,92 (m, 5 H), 1,92 - 2,38 (m, 3 H), 2,62 - 2,84 (m, 2 H), 3,68 - 3,84 (m, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 5,38 - 5,56 (m, 2 H), 6,86 - 7,03 (m, 2 H), 7,10 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 7,21 - 7,36 (m, 1 H), 7,84 - 7,94 (m, 1 H), 8,20 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1 H), 11,97 (s, 1 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 22: 1-[2-(benciloxi)-2-oxoetil]piperidin-4-carboxilato de terc-butilo
imagen71
A una suspension (39 ml) de piperidin-4-carboxilato de terc-butilo (2,6 g) en acetonitrilo se le anadio en porciones diisopropiletilamina (4,4 ml), posteriormente, bromoacetato de bencilo (2,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 4 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, seguido de la extraccion con acetato de etilo. Esto se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 1:3 ^ 0:1) para obtener el compuesto del titulo (3,4 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,66 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
1H RMN (CDCl3): 5 1,44 (s, 9 H) 1,68 - 1,92 (m, 4 H) 2,10 - 2,35 (m, 3 H) 2,83 - 2,96 (m, 2 H) 3,26 (s, 2 H) 5,16 (s, 2 H) 7,25 - 7,41 (m, 5 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 23: Acido [4-(terc-butoxicarbonN)piperidin-1-N]acetico
imagen72
El compuesto (3,4 g) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 22 se disolvio en etanol (41 ml), se anadio Pd al 5 %/C (producto hidratado al 50 %, 340 mg) en la atmosfera de argon, y se soplo hidrogeno en la solucion durante 2,5 horas mientras se agitaba a temperatura ambiente. Despues de reemplazar el sistema con argon, el catalizador se retiro por filtracion usando Celite, y este se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (2,5 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,30 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 85:13:2);
1H RMN (CDCl3): 5 1,44 (s, 9 H) 1,97 - 2,25 (m, 4 H) 2,40 - 2,54 (m, 1 H) 2,95 - 3,45 (m, 4 H) 3,46 (s, 2 H) 7,43 - 7,96 (s a, 1 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 24: 1-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}piperidin-4-carboxilato de terc-butilo
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno, y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 23, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11 para obtener el compuesto del titulo (50 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas. TLC: Fr 0,58(diclorometano:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (CDCb): 5 1,42 - 1,44 (m, 9 H) 1,48 - 1,95 (m, 4 H) 2,00 - 2,28 (m, 3 H) 2,68 - 2,96 (m, 4 H) 3,13 - 3,30 (m, 2 H) 3,84 - 3,98 (m, 2 H) 4,65 - 4,88 (m, 2 H) 5,47 (s, 2 H) 6,70 - 7,16 (m, 3 H) 7,81 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H) 8,23 - 8,34 (m, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo de fabricacion de referencia 25: Clorhidrato del acido 1-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-5,6,8,9- tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-4-piperidincarboxMico
imagen73
Al compuesto (30 mg) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 24 se le anadieron secuencialmente una solucion 4 N (4 ml) de cloruro de hidrogeno en dioxano, y agua (0,1 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro, y el solido resultante se lavo con acetato de etilo, se retiro por filtracion y se seco para obtener el compuesto del titulo (25 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,23 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 1,71 - 2,31 (m, 4 H) 2,64 - 4,53 (m, 12 H) 4,63 - 4,80 (m, 2 H) 5,51 - 5,63 (m, 2 H) 6,91 - 7,04 (m, 1 H) 7,14 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1 H) 7,18 - 7,28 (m, 1 H) 7,87 - 8,02 (m, 1 H) 8,23 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1 H) 9,47 - 9,77 (m, 1 H).
Ejemplo 7 (1) - Ejemplo 7 (78)
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno, y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8 o el derivado de beta-carbolina correspondiente, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 23 o el ester correspondiente, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 25 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 7(1): Acido 1-(2-{5,5-dimetil-9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidincarboxllico
TLC: Fr 0,53 (cloruro de metileno:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 15:5:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 1,20 - 1,74 (m, 11 H), 1,80 - 2,05 (m, 2 H), 2,50 - 2,80 (m, 2 H), 3,00 - 3,20 (m, 2 H), 3,45 - 3,68 (m, 2 H), 4,50 - 4,90 (m, 2 H), 5,35 - 5,55 (m, 2 H), 7,07 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz ,1 H), 7,16 - 7,38 (m, 4 H), 8,028,12 (m, 1 H), 8,21 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1 H).
Ejemplo 7 (2): Acido [1-(2-{5,5-dimetil-9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidiml]acetico
TLC: Fr 0,55 (cloruro de metileno:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 15:5:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 559 (M + H)+.
Ejemplo 7 (3): Clorhidrato del acido 1-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)-4-piperidincarboxllico
imagen74
TLC: Fr 0,22 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1); MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 517 (M + H)+.
Ejemplo 7 (4): Clorhidrato del acido 1-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidincarboxllico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0,20 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 535 (M + H)+.
Ejemplo 7 (6): Clorhidrato del acido 1-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,25 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 579 (M + H)+.
Ejemplo 7 (7): Clorhidrato del acido [1-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il}etil)-4-piperidiml]acetico
TLC: Fr 0,34 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 531 (M + H)+.
Ejemplo 7 (8): Clorhidrato del acido [1-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidiml]acetico
TLC: Fr 0,38 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 565 (M + H)+.
Ejemplo 7 (9): Clorhidrato del acido [1-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolm-2-il}etil)-4-piperidiml]acetico
TLC: Fr 0,41 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 530 (M + H)+.
Ejemplo 7 (10): Clorhidrato del acido 1-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro- 7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,30 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 563 (M + H)+.
Ejemplo 7 (11): Clorhidrato del acido [1-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidiml]acetico
TLC: Fr 0,25 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 549 (M + H)+.
Ejemplo 7 (12): Clorhidrato del acido [1-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolm-2-il}-2-oxoetil)-4-piperidiml]acetico
TLC: Fr 0,32 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 548 (M + H)+.
Ejemplo 7 (13): Clorhidrato del acido [1-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro- 7H-pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidiml]acetico
TLC: Fr 0,27 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 593 (M + H)+.
Ejemplo 7 (14): Clorhidrato del acido [1-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro- 7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidinil]acetico
TLC: Fr 0,26 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 577 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 7 (16): Clorhidrato del acido [1-(2-{8-fluoro-9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolm-2-il}-2-oxoetil)-4-piperidiml]acetico
TLC: Fr 0,24 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 548 (M + H)+.
Ejemplo 7 (17): Clorhidrato del acido (1-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2- il]-2-oxoetil}-4-piperidiml)acetico
TLC: Fr 0,26 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 532 (M + H)+.
Ejemplo 7 (18): Clorhidrato del acido [1-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H- beta-carbolm-2-il}-2-oxoetil)-4-piperidiml]acetico
TLC: Fr 0,24 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 582 (M + H)+.
Ejemplo 7 (19): Clorhidrato del acido [1-(2-{8-fluoro-9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro- 2H-beta-carbolm-2-il}-2-oxoetil)-4-piperidiml]acetico
TLC: Fr 0,23 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 566 (M + H)+.
Ejemplo 7 (20): Clorhidrato del acido 1-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il]-2-oxoetil}-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,45 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 520 (M + H)+.
Ejemplo 7 (21): Clorhidrato del acido 1-(2-{8-fluoro-9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,46 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 534 (M + H)+.
Ejemplo 7 (22): Clorhidrato del acido 1-{2-[9-(3,5-diclorobencil)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2- il]-2-oxoetil}-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,51 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 518 (M + H)+.
Ejemplo 7 (23): Clorhidrato del acido 1-(2-{8-fluoro-9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H- beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,43 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 552 (M + H)+.
Ejemplo 7 (24): Clorhidrato del acido 1-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,50 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 490 (M + H)+.
Ejemplo 7 (25): Clorhidrato del acido 1-[2-(8-fluoro-9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H- beta-carbolin-2-il)-2-oxoetil]-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,50 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 524 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 7 (27): Clorhidrato del acido {1-[2-(8-fluoro-9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H- beta-carbolm-2-il)-2-oxoetil]-4-piperidiml}acetico
TLC: Fr 0,47 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 538 (M + H)+.
Ejemplo 7 (28): Diclorhidrato del acido [4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il}etil)-1-piperaziml]acetico
TLC: Fr 0,05(cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 85:13:2);
1H RMN (DMSO-ds): 5 2,65 - 2,96 (m, 2 H) 3,34 - 5,69 (m, 21 H) 7,10 - 7,39 (m, 5 H) 7,93 - 8,04 (m, 1 H) 8,25 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1 H).
Ejemplo 7 (29): Diclorhidrato del acido [4-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il}-2-oxoetil)-1-piperaziml]acetico
TLC: Fr 0,06(cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 85:13:2);
1H RMN (DMSO-ds): 5 2,65 - 3,01 (m, 2 H) 3,25 - 5,92 (m, 21 H) 7,05 - 7,36 (m, 2 H) 7,45 - 7,68 (m, 2 H) 7,91 - 8,03 (m, 1 H) 8,20 - 8,40 (m, 1 H).
Ejemplo 7 (30): Diclorhidrato del acido [4-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il}-2-oxoetil)-1-piperaziml]acetico
TLC: Fr 0,05(cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 85:13:2);
1H RMN (DMSO-ds): 5 2,66 - 2,96 (m, 2 H) 3,34 - 5,80 (m, 21 H) 6,93 - 7,60 (m, 4 H) 7,93 - 8,03 (m, 1 H) 8,21 - 8,27 (m, 1 H).
Ejemplo 7 (31): Diclorhidrato del acido [4-(2-{5,5-dimetil-9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il}-2-oxoetil)-1-piperaziml]acetico
TLC: Fr 0,17 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 560 (M + H)+.
Ejemplo 7 (32): Diclorhidrato del acido [4-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-
tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-1 -piperazinil]acetico
TLC: Fr 0,17 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 594 (M + H)+.
Ejemplo 7 (33): Diclorhidrato del acido [4-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-
tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-1 -piperazinil]acetico
TLC: Fr 0,15 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 578 (M + H)+.
Ejemplo 7 (34): Diclorhidrato del acido (4-{2-[9-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il]-2-oxoetil}-1-piperazinil)acetico
TLC: Fr 0,29 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 535 (M + H)+.
Ejemplo 7 (35): Diclorhidrato del acido [4-(2-{8-fluoro-9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il}-2-oxoetil)-1-piperazinil]acetico
TLC: Fr 0,29 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 549 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
TLC: Fr 0,31 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 583 (M + H)+.
Ejemplo 7 (38): Diclorhidrato del acido [4-(2-{8-fluoro-9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro- 2H-beta-carbolm-2-il}-2-oxoetil)-1-piperaziml]acetico
TLC: Fr 0,29 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 567 (M + H)+.
Ejemplo 7 (39): Acido 4-metiM-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]-4-piperidincarboxllico
imagen75
TLC: Fr 0,45 (cloroformo:metanol = 4:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 521 (M + H)+.
Ejemplo 7 (40): Acido 4-hidroxM-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]-4-piperidincarboxllico
TLC: Fr 0,25 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 523 (M + H)+.
Ejemplo 7 (41): Diclorhidrato del acido rel-{(2R,6S)-2,6-dimetil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}- 5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il)etil]-1-piperaziml}acetico
imagen76
TLC: Fr 0,17 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 85:13:2);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 550 (M + H)+.
Ejemplo 7 (42): Acido 4-metoxM-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]-4-piperidincarboxllico
TLC: Fr 0,14 (cloroformo:metanol:agua = 80:20:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 537 (M + H)+.
Ejemplo 7 (43): Acido rel-{(3R,5S)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro- 7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]-1 -piperazinil}acetico
TLC: Fr 0,06 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 85:13:2);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 550 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen77
TLC: Fr 0,25 (cloroformo:metanol:agua = 90:10:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 505 (M + H)+.
Ejemplo 7 (46): Clorhidrato del acido 1-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il)etil]-4-piperidincarboxllico
TLC: Fr 0,16 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 506 (M + H)+.
Ejemplo 7 (47): Diclorhidrato del acido {4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H- beta-carbolm-2-il)etil]-1-piperaziml}acetico
TLC: Fr 0,07 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 521 (M + H)+.
Ejemplo 7 (48): Clorhidrato del acido 2-ammo-6-oxo-6-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro- 7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico
TLC: Fr 0,11 (cloroformo:metanol:agua = 80:20:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 481 (M + H)+.
Ejemplo 7 (49): Diclorhidrato del acido rel-{(2R,6S)-4-[2-(8-fluoro-9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-oxoetil]-2,6-dimetil-1 -piperazinil}acetico
TLC: Fr 0,50 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 567 (M + H)+.
Ejemplo 7 (50): Diclorhidrato del acido rel-{(2R,6S)-2,6-dimetil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}- 1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolm-2-il)etil]-1-piperaziml}acetico
TLC: Fr 0,49 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 549 (M + H)+.
Ejemplo 7 (51): Diclorhidrato del acido rel-[(2R,6S)-4-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro- 2H-beta-carbolin-2-il}-2-oxoetil)-2,6-dimetil-1-piperazinil]acetico
TLC: Fr 0,56 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 533 (M + H)+.
Ejemplo 7 (52): Acido 1-(2-{9-[(5-cloro-2-tienil)metil]-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2- oxoetil)-4-metil-4-piperidincarboxllico
TLC: Fr 0,31 (cloruro de metileno:metanol:agua = 90:10:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 504 (M + H)+.
Ejemplo 7 (53): Acido 4-metil-1-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-
carbolin-2-il)etil]-4-piperidincarboxllico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 7 (54): Acido 1-[2-(8-fluoro-9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolm-2-il)- 2-oxoetil]-4-metil-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,37 (cloruro de metileno:metanol:agua = 90:10:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 538 (M + H)+.
Ejemplo 7 (55): Clorhidrato del acido (1-{2-[9-(2,4-difluorobencil)-8-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolm- 2-il]-2-oxoetil}-4-piperidiml)acetico
TLC: Fr 0,47 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 500 (M + H)+.
Ejemplo 7 (56): Clorhidrato del acido 1-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,51 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 525 (M + H)+.
Ejemplo 7 57): Clorhidrato del acido 1-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,48 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 517 (M + H)+.
Ejemplo 7 (58): Clorhidrato del acido (1-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il]etil}-4-piperidiml)acetico
TLC: Fr 0,36 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 539 (M + H)+.
Ejemplo 7 (59): Diclorhidrato del acido [4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il}etil)-1-piperaziml]acetico
TLC: Fr 0,31 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 532 (M + H)+.
Ejemplo 7 (60): Diclorhidrato del acido [4-(2-{9-[(4-metil-2-femM,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il}-2-oxoetil)-1-piperaziml]acetico
TLC: Fr 0,32 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 545 (M + H)+.
Ejemplo 7 (61): Clorhidrato del acido [1-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il}etil)-4-piperidiml]acetico
TLC: Fr 0,40 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 531 (M + H)+.
Ejemplo 7 (62): Clorhidrato del acido [1-(2-{9-[(4-metil-2-femM,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidiml]acetico
TLC: Fr 0,44 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 544 (M + H)+.
Ejemplo 7 (63): Diclorhidrato del acido [4-(2-{8-fluoro-9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolm-2-il}-2-oxoetil)-1-piperaziml]acetico
TLC: Fr 0,32 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 549 (M + H)+.
Ejemplo 7 (64): Clorhidrato del acido 1-(2-{8-fluoro-9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il}-2-oxoetil)-4-piperidincarboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 7 (65): Clorhidrato del acido [1-(2-{8-fluoro-9-[3-(trifluorometoxi)bencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolm-2-il}-2-oxoetil)-4-piperidiml]acetico
TLC: Fr 0,41 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 548 (M + H)+.
Ejemplo 7 (66): Clorhidrato del acido (1-{2-[8-fluoro-9-(3-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolm-2-il]- 2-oxoetil}-4-piperidiml)acetico
TLC: Fr 0,44 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 482 (M + H)+.
Ejemplo 7 (67): Clorhidrato del acido (1-{2-[8-fluoro-9-(4-fluorobencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolm-2-il]- 2-oxoetil}-4-piperidiml)acetico
TLC: Fr 0,44 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 482 (M + H)+.
Ejemplo 7 (68): Diclorhidrato del acido {4-[2-(6,8-difluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-oxoetil]-1 -piperaziml}acetico
TLC: Fr 0,12 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 558 (M + H)+.
Ejemplo 7 (69): Clorhidrato del acido 1-[2-(6,8-difluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-oxoetil]-4-piperidincarboxilico
TLC: Fr 0,29 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 543 (M + H)+.
Ejemplo 7 (70): Clorhidrato del acido {1-[2-(6,8-difluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolm-2-il)-2-oxoetil]-4-piperidiml}acetico
TLC: Fr 0,21 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 557 (M + H)+.
Ejemplo 7 (71): Diclorhidrato del acido {4-[2-(8-fluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9- tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-oxoetil]-1 -piperazinil}acetico
TLC: Fr 0,21 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 540 (M + H)+.
Ejemplo 7 (72): Diclorhidrato del acido (4-{2-[8-fluoro-9-(4-fenoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2- il]-2-oxoetil}-1-piperazinil)acetico
TLC: Fr 0,38 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 557 (M + H)+.
Ejemplo 7 (73): Clorhidrato del acido (1-{2-[8-fluoro-9-(4-fenoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]- 2-oxoetil}-4-piperidinil)acetico
TLC: Fr 0,47 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 556 (M + H)+.
Ejemplo 7 (74): Clorhidrato del acido {1-[2-(6-fluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-
tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il)-2-oxoetil]-4-piperidinil}acetico
TLC: Fr 0,21 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 539 (M + H)+.
Ejemplo 7 (75): Acido [4-(2-{6-fluoro-9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2- oxoetil)-1 -piperazinil]acetico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
TLC: Fr 0,24 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 548 (M + H)+.
Ejemplo 7 (77): Acido [(1S,4S)-5-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il}etM)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-M]acetico
TLC: Fr 0,47 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS(FAB, Pos.): m/z = 544 (M + H)+.
Ejemplo 7 (78): Clorhidrato del acido 1-(2-{9-[(4-metil-2-femM,3-tiazol-5-N)metN]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidincarboxllico
TLC: Fr 0,45 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 530 (M + H)+.
Ejemplo de fabricacion de referencia 26: 2-metil-2-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]propanoato de terc- butilo
imagen78
A una solucion (22 ml) de 2-hidroxi-2-metilpropanoato de terc-butilo (1,0 g) en N,N-dimetilformamida se le anadio hidruro sodico (250 mg) en un bano de hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, en un bano de hielo, se anadio gota a gota 2-(3-bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano (0,88 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadieron agua y acido clorhidrico 1 N en un bano de hielo, seguido de la extraccion con t-butil metil eter. La capa organica se lavo secuencialmente con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 8:1) para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas, en forma de una mezcla (400 mg) con 2-hidroxi-2-metilpropanoato de terc- butilo.
TLC: Fr 0,23 (hexano:acetato de etilo = 8:1);
1H RMN (CDCh): 5 1,37 (s, 6 H) 1,47 (s, 9 H) 1,31 - 1,93 (m, 8 H) 3,42 - 3,56 (m, 4 H) 3,77 - 3,91 (m, 2 H) 4,55 - 4,60 (m, 1 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 27: 2-(3-hidroxipropoxi)-2-metilpropanoato de terc-butilo
O H3C
imagen79
A una solucion (4,3 ml) del compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 26 (400 mg: mezcla con 2-hidroxi-2-metilpropanoato de terc-butilo) en metanol se le anadio acido p-toluenosulfonico monohidrato (26 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio trietilamina (18 l), esta se concentro, y el residuo resultante se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo = 8:1 ^ 4:1 ^ 2:1) para obtener el compuesto del titulo (130 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,22 (hexano:acetato de etilo = 4:1);
1H RMN (CDCh): 5 1,37 (s, 6 H) 1,46 (s, 9 H) 1,64 - 1,84 (m, 2 H) 3,31 (s a, 1 H) 3,51 - 3,60 (m, 2 H) 3,73 - 3,84 (m, 2 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 28: Acido 3-(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetoxi)propionico
imagen80
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
A una solucion del compuesto (116 mg) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 27 en acetonitrilo se le anadieron secuencialmente una solucion de tampon de dihidrogenofosfato sodico (2,7 ml, pH: 6,58), 2,2,6,6- tetrametilpiperidina 1-oxilo (9 mg) y una solucion acuosa (1,2 ml) de clorito sodico (97 mg) y una solucion de hipoclorito sodico (50 ^l) a temperatura ambiente, la temperatura se elevo a 50 °C, y la mezcla se agito durante 2,5 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion acuosa saturada de sulfito sodico en un bano de hielo, y se confirmo que la solucion se volvio incolora y transparente, seguido de concentracion. Al residuo resultante se le anadio acido clorhidrico 5 N, este se extrajo con acetato de etilo dos veces, y el extracto se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro para obtener el compuesto del titulo (118 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TlC: Fr 0,23 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
1H RMN (CDCl3): 5 1,41 (s, 6 H) 1,48 (s, 9 H) 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 2 H) 3,69 (t, J = 6,0 Hz, 2 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 29: Clorhidrato del acido 2-{3-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-3-oxopropoxi}-2-metilpropanoico
imagen81
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno y un derivado de
tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 28, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 25 para obtener el compuesto del titulo (59 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas. TLC: Fr 0,09 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 85:13:2);
1H RMN (DMSO-d6): 5 1,20 - 1,34 (m, 6 H) 2,23 - 2,87 (m, 4 H) 3,50 - 3,84 (m, 4 H) 4,21 - 5,05 (m, 4 H) 5,47 - 5,57
(m, 2 H) 6,87 - 7,17 (m, 4 H) 7,28 - 7,39 (m, 1 H) 7,90 - 7,98 (m, 1 H) 8,20 - 8,25 (m, 1 H) .
Ejemplo 8(1) - Ejemplo 8(5)
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno y un derivado de
tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 28, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 25 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 8(1): Acido 2-metil-2-(3-oxo-3-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}propoxi)propanoico
TLC: Fr 0,18(cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 85:13:2);
MS (ESI, Pos.): m/z = 506 (M + H)+.
Ejemplo 8(2): Acido 2-(3-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-3-oxopropoxi)-2-metilpropanoico
TLC: Fr 0,17(cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 85:13:2);
MS (ESI, Pos.): m/z = 540 (M + H)+.
Ejemplo 8(3): Acido 2-(3-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-3-oxopropoxi)-2-metilpropanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
TLC: Fr 0,16(cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 85:13:2);
MS (ESI, Pos.): m/z = 496 (M + H)+.
Ejemplo 8(5): Acido 2-metil-2-[3-oxo-3-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)propoxi]propanoico
TLC: Fr 0,16(cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28 % = 85:13:2);
MS (ESI, Pos.): m/z = 496 (M + H)+.
Ejemplo de fabricacion de referencia 30: 1-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)butil]ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
imagen82
En la atmosfera de argon, se disolvieron ciclopropilcarboxilato de terc-butilo (3,76 g) y 2-(4-bromobutoxi)tetrahidro- 2H-pirano (7,52 g) en anhidro/THF (106 ml), seguido de enfriamiento a una temperatura interna de -65 °C. Se anadio gota a gota una solucion de diisopropilamida de litio (2,0 M, solucion de THF:heptano:etilbenceno) (19,8 ml) durante 15 minutos. Despues de la finalizacion de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio para detener la reaccion, y se anadieron agua, y hexano:acetato de etilo (1:1), seguido de extraction. La capa organica se lavo con acido clorhidrico diluido, agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, y se seco con sulfato sodico anhidro. El residuo obtenido por concentration se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo, 98:2 ^ 90:10) para obtener el compuesto del titulo (3,86 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,40 (hexano:acetato de etilo = 9:1);
1H RMN (CDCl3): 5 0,60 (2 H), 1,10 (2 H), 1,42 (9 H), 1,45 - 1,90 (12 H), 3,34 - 3,43 (1 H), 3,45 - 3,54 (1 H), 3,68 - 3,78 (1 H), 3,82 - 3,91 (1 H), 4,54 - 4,60 (1 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 31: Acido 4-[1-(terc-butoxicarbonil)ciclopropil]butanoico
imagen83
A una solucion del compuesto (4,32 g) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 30 en metanol (29 ml) se le anadio acido p-toluenosulfonico monohidrato (28 mg), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. Se anadieron agua y una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, posteriormente, el metanol se retiro por destilacion, seguido de la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro para obtener 1-(4- hidroxibutil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (3,20 g). Este se disolvio en acetonitrilo (118 ml), se anadio un tampon fosfato (pH 6,6, 79 ml), y la mezcla se agito a 40 °C. Se anadieron un radical libre de 2,2,6,6- tetrametilpiperidina 1-oxilo (TEMPO, 227 mg), una solucion acuosa de clorito sodico (clorito sodico 2,62 g, agua 16 ml) y una solucion acuosa de hipoclorito sodico (0,5 %, 16 ml), y la mezcla se agito durante 15 horas. Despues de dejar enfriar, se anadieron una solucion acuosa de sulfito sodico y acido clorhidrico 2 N, seguido de la extraccion con acetato de etilo. Esto se extrajo a la inversa con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, se anadio acido clorhidrico 2 N para hacer acida la solucion, seguido de la extraccion con acetato de etilo. Esto se lavo con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro para obtener el compuesto del titulo (3,08 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,38 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 0,64 (2 H), 0,97 (2 H), 1,36 (s, 9 H), 1,36 - 1,46 (2 H), 1,54 - 1,70 (2 H), 2,16 (2 H), 12,0 (1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen84
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 31, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 25 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,46 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 0,56 - 0,72 (m, 2 H), 0,95 - 1,06 (m, 2 H), 1,32 - 1,72 (m, 4 H), 2,22 - 2,45 (m, 2 H), 2,63 - 2,84 (m, 2 H), 3,68 - 3,82 (m, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 5,42 - 5,54 (m, 2 H), 6,85 - 7,05 (m, 4 H), 7,28 - 7,38 (m, 1H), 7,85 - 7,94 (m, 1 H), 8,20 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 11,97 (s a, 1 H).
Ejemplo 9(1) - Ejemplo 9(4)
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 31, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 25 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 9(1): Acido 1-[4-oxo-4-(9-{[5-(trifluorometN)-2-tieml]metN}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)butil]ciclopropanocarboxllico
imagen85
TLC: Fr 0,47 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
1H RMN (DMSO-d6): 5 0,55 - 0,78 (m, 2 H), 0,90 - 1,10 (m, 2 H), 1,36 - 1,76 (m, 4 H), 2,30 - 2,58 (m, 2 H), 2,62 - 2,90 (m, 2 H), 3,63 - 3,88 (m, 2 H), 4,76 (s, 2 H), 5,58 - 5,78 (m, 2 H), 7,02 - 7,24 (m, 2 H), 7,48 - 7,58 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 4, 5 Hz, 1 H), 12,02 (s a, 1 H).
Ejemplo 9(2): Acido 1-[4-oxo-4-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)butil]ciclopropanocarboxllico
TLC: Fr 0,36 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos. 20V): m/z = 492 (M + H)+.
Ejemplo 9(3): Acido 1 -[4-oxo-4-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)butil]ciclopropanocarboxllico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
TLC: Fr 0,38 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos. 20V): m/z = 507 (M + H)+.
Ejemplo de fabricacion de referencia 33: 8-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo
imagen86
Se disolvieron 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (25,1 g) y etilenglicol (32,3 g) en 80 ml de tolueno, se anadio acido p-toluenosulfonico monohidrato (563 mg) mientras se agitaba a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a esa temperatura durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadio una solucion de hexano:acetato de etilo = 3:1 (150 ml) para diluir la reaccion, posteriormente, se anadieron 100 ml de agua, y se realizo una operation de extraction. La capa organica resultante se lavo secuencialmente con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato de magnesio, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener el producto en bruto. Este se destilo azeotropicamente con tolueno para obtener un intermedio cetal (32,1 g).
Se disolvio diisopropilamida de litio (37,5 ml) en 50 ml de THF, y se anadio gota a gota una solucion del intermedio cetal (10,7 g) en 12 ml de THF durante 5 minutos mientras se agitaba a una temperatura interna de -30 °C. Despues se agito esta solucion a una temperatura interna de -30 °C durante 20 minutos, y se anadio gota a gota una solucion de yoduro de metilo (14,2 g) en 12 ml de THF a esa temperatura durante 5 minutos. En ese momento, una temperatura interna se elevo a -5 °C. Esta solucion se agito durante 1 hora hasta que la temperatura interna se convirtio en 23 °C, se anadio agua para detener la reaccion, se realizo la operacion de extraccion (THF, una vez), la capa acuosa se neutralizo con acido clorhidrico 2 N, y se realizo la operacion de re-extraccion (acetato de etilo, dos veces). La capa organica resultante se lavo secuencialmente con agua y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, y se seco con sulfato de magnesio, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (12,8 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,51 (hexano:acetato de etilo = 4:1);
1H RMN (CDCl3): 5 1,19 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,43-1,71 (m, 6 H), 2,09-2,17 (m, 2 H), 3,93 (s, 4 H), 4,15 (c, J = 7,2 Hz, 2 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 34: 1-metil-4-oxociclohexanocarboxilato de etilo
imagen87
El compuesto (12,8 g) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 33 se disolvio en 100 ml de acetona, se anadieron 50 ml de acido clorhidrico 2 N mientras se agitaba a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a esa temperatura durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, se anadieron 100 ml de tetrabutil metil eter, y se realizo una operacion de extraccion. La capa organica resultante se lavo secuencialmente con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, y se seco con sulfato de magnesio, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener 9,7 g del producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo/hexano = 3 % ^ 25 %) para obtener el compuesto del titulo (8,34 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TlC: Fr 0,41 (hexano:acetato de etilo = 4:1);
1H RMN (CDCl3): 5 1,25-1,32 (m, 6 H), 1,58-1,73 (m, 2 H), 2,27-2,51 (m, 6 H), 4,22 (c, J = 7, 2 Hz, 2 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 35: trans-4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il)-1-
metilciclohexanocarboxilato de etilo
El compuesto (3,68 g) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 34 y acido de Meldrum (3,17 g) se disolvieron en 40 ml de dimetilformamida, se anadio triacetoxiborohidruro sodico (5,09 g) mientras se agitaba a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a esa temperatura durante 4 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadieron 300 ml de agua, y se realizo una operacion de extraccion (hexano:acetato de etilo = 3:1). La capa organica resultante se lavo secuencialmente con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, y se seco con sulfato de magnesio, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener 6,8 g del producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo/hexano = 18 % ^ 29 %) para obtener una mezcla
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
isomerica (3,36 g) de trans:cis = 10:11. La mezcla isomerica se disolvio en 4 ml de acetato de etilo, y la solucion se dejo en reposo a temperatura ambiente durante una noche. El cristal precipitado se filtro, y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (437 mg) que tema los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,48 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
1H RMN (CDCh): 5 1,12-1,29 (m, 8 H), 1,48-1,60 (m, 2 H), 1,67-1,87 (m, 8 H), 2,24-2,46 (m, 3 H), 3,33 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 4,17 (c, J = 7,2 Hz, 2 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 36: Acido [trans-4-(etoxicarboml)-4-metNciclohexN]acetico
0
imagen88
El compuesto (370 mg) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 35 se disolvio en 2,5 ml de dimetilformamida y 0,25 ml de agua, y la solucion se agito a 115 °C durante 2 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, se anadieron 30 ml de agua, y se realizo una operacion de extraccion (hexano:acetato de etilo = 1:1). La capa organica resultante se lavo usando una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, y se seco con sulfato de magnesio, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (274 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,41 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
1H RMN (CDCh): 5 0,98-1,29 (m, 10 H), 1,63-1,80 (m, 3 H), 2,15-2,27 (m, 4 H), 4,13 (c, J = 7,2 Hz, 2 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 37: Acido cis-4-{2-[9-(3-fluorobencM)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-1-metilciclohexanocarboxMico
imagen89
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno y un derivado de
tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 36, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 3 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,26 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 464 (M + H)+.
Ejemplo 10(1) - Ejemplo 10(20)
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno y un derivado de
tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 36, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 3 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 10(1): Acido cis-1 -metil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarboxllico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen90
TLC: Fr 0,62 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 520 (M + H)+.
Ejemplo 10(3): Acido trans-4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pmdo[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]pmdm-7-N}-2-oxoetil)-1 -metilciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,45 (acetato de etilo);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 496 (M + H)+.
Ejemplo 10(4): Acido trans-1-metil-4-(2-oxo-2-{9-[4-(tNfluorometN)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)ciclohexanocarboxMico
TLC: Fr 0,36 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 514 (M + H)+.
Ejemplo 10(5): Acido trans-1-metN-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(tnfluorometN)-1,3-tiazol-5-N]metN}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarboxllico
imagen91
TLC: Fr 0,25 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
MS (FAB, Pos.): m/z = 521 (M + H)+.
Ejemplo 10(6): Acido cis-1 -metil-4-(2-oxo-2-{9-[4-(tNfluorometN)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)ciclohexanocarboxMico
TLC: Fr 0,35 (acetato de etilo:n-hexano = 2:1);
MS (ESI, Pos. 20V): m/z = 514 (M + H)+.
Ejemplo 10(7): Acido cis-4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pmdo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-1 -metilciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,27 (acetato de etilo:n-hexano = 2:1);
MS (ESI, Pos. 20V): m/z = 496 (M + H)+.
Ejemplo 10(8): Acido trans-1 -metil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarboxllico
TLC: Fr 0,35 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 520 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0,59 (acetato de etilo);
MS (ESI, Pos. 20V): m/z = 520 (M + H)+.
Ejemplo 10(11): Acido cis-1-metil-4-(2-oxo-2-(9-[3-(tNfluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,61 (acetato de etilo);
MS (ESI, Pos. 20V): m/z = 514 (M + H)+.
Ejemplo 10(12): Acido cis-1 -metil-4-(2-oxo-2-(9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,63 (acetato de etilo);
MS (ESI, Pos. 20V): m/z = 530 (M + H)+.
Ejemplo 10(13): Acido cis-1 -metil-4-(2-oxo-2-(9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,62 (acetato de etilo);
MS (ESI, Pos. 20V): m/z = 530 (M + H)+.
Ejemplo 10(14): Acido cis-1-metil-4-[2-(9-([4-metil-2-(tNfluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]pindm-7-ii)-2-oxoetil]ciclohexanocarboxnico
TLC: Fr 0,51 (acetato de etilo);
MS (ESI, Pos. 20V): m/z = 535 (M + H)+.
Ejemplo 10(15): Acido trans-1 -metil-4-(2-oxo-2-(9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,29 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 530 (M + H)+.
Ejemplo 10(16): Acido trans-1 -metil-4-(2-oxo-2-(9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,33 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 530 (M + H)+.
Ejemplo 10(17): Acido trans-1-metil-4-(2-oxo-2-(9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,28 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 514 (M + H)+.
Ejemplo 10(18): Acido trans-1 -metil-4-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro- 7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil]ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,30 (hexano:acetato de etilo = 1:2);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 535 (M + H)+.
Ejemplo 10(19): Acido cis-1 -hidroxi-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarboxilico
TLC: Fr 0,23 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 523 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo de fabricacion de referencia 38: 4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-clorobenzoato de metilo
imagen92
A una suspension de THF anhidro (4,5 ml) que contenia cinc activo (530 mg) se le anadieron bromoacetato de terc- butilo (800 ^l) y 1,2-dibromoetano (15 ^l), y se realizo una reaccion a 90 °C durante 3 minutos usando un aparato iniciador de smtesis por microondas fabricado por Biotage. La centrifugacion se realizo para obtener el sobrenadante, para preparar una solucion de bromuro de 2-terc-butoxi-2-oxoetilcinc en THF.
A 2-cloro-4-yodobenzoato de metilo (296 mg) se le anadio una solucion (4,5 ml) de bromuro de 2-terc-butoxi-2- oxoetilcinc en THF, despues, se anadio bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (51 mg), y se realizo una reaccion a 50 W y 80 °C durante 10 minutos usando un aparato de sintesis por microondas fabricado por CEM Co. La solucion de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y se anadio acetato de etilo. Los productos insolubles se retiraron por filtracion con Celite, y las capas se separaron. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatografia liquida preparativa de presion media W-prep 2XY (columna: columna principal M, columna de inyeccion S; ajuste de condicion automatica: n-hexano:acetato de etilo = 4:1, Fr = 0,60) para obtener el compuesto del titulo (94 mg) que tenia los siguientes valores de las propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,58 (n-hexano:acetato de etilo = 4:1);
1H RMN (CDCl3): 5 7,80 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 39: 4-(carboximetil)-2-clorobenzoato de metilo
imagen93
O
A una solucion del compuesto (87 mg) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 38 en cloruro de metileno (1,0 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (0,5 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion se concentro a sequedad a presion reducida para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TlC: Fr 0,28 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
1H RMN (CDCh): 5 7,82 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,68 (s, 2H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 40: Acido 2-cloro-4-{2-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}benzoico
imagen94
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 39, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 3 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,26 (cloroformo:metanol = 9:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 478 (M + H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 11(1) - Ejemplo 11(39)
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno, y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabrication de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8 o el derivado de betacarbolina correspondiente, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 39 o el ester correspondiente, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 3 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 11(1): Acido 2-cloro-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(tnfluorometN)-2-tieml]metN}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico
TLC: Fr 0,24 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 534 (M + H)+.
Ejemplo 11(2): Acido 2-fluoro-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(tnfluorometN)-2-tieml]metN}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico
TLC: Fr 0,23 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (APCI, Pos. 20 V): m/z = 518 (M + H)+.
Ejemplo 11(3): Acido 2-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(tnfluorometN)-2-tieml]metN}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico
TLC: Fr 0,47 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (APCI, Pos. 20 V): m/z = 514 (M + H)+.
Ejemplo 11(4): Acido 2-metoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(tnfluorometM)-2-tieml]metM}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico
TLC: Fr 0,51 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (APCI, Pos. 20 V): m/z = 530 (M + H)+.
Ejemplo 11(5): Acido 3-metoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(tnfluorometM)-2-tieml]metM}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico
TLC: Fr 0,43 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (APCI, Pos. 20 V): m/z = 530 (M + H)+.
Ejemplo 11(6): Acido 2-metN-2-{4-[2-oxo-2-(9-{[5-(tnfluorometN)-2-tieml]metN}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]fenil}propanoico
TLC: Fr 0,48 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (APCI, Pos. 20 V): m/z = 542 (M + H)+.
Ejemplo 11 (7): Acido 4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il}-2-oxoeti l)-2-metoxi benzoico
TLC: Fr 0,50 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (APCI, Pos. 20 V): m/z = 506 (M + H)+.
Ejemplo 11(8): Acido 2-metoxi-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)benzoico
imagen95
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
TLC: Fr 0,45 (cloruro de metileno:metanol = 9:1); MS (FAB, Pos.): m/z = 524 (M + H)+.
TLC: Fr 0,43 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 524 (M + H)+.
Ejemplo 11(10): Acido 2-metoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(tnfluorometN)-3-tieml]metN}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico
TLC: Fr 0,46 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 530 (M + H)+.
Ejemplo 11(11): Acido 2-metoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(tnfluorometN)-1,3-tiazol-5-N]metN}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico
TLC: Fr 0,44 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 531 (M + H)+.
Ejemplo 11(12): Acido 2-metoxi-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)benzoico
imagen96
TLC: Fr 0,50 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 540 (M + H)+.
Ejemplo 11(13): Acido 2-metoxi-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)benzoico
TLC: Fr 0,50 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (AB, Pos.): m/z = 540 (M + H)+.
Ejemplo 11(14): Acido 2-metil-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)benzoico
TLC: Fr 0,39 (cloruro de metileno:metanol:agua = 90:10:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 508 (M + H)+.
Ejemplo 11(15): Acido 4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencN]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pmdo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2-metilbenzoico
TLC: Fr 0,39 (cloruro de metileno:metanol:agua = 90:10:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 490 (M + H)+.
Ejemplo 11(16): Acido 2-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico
TLC: Fr 0,45 (cloruro de metileno:metanol:agua = 90:10:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 514 (M + H)+.
Ejemplo 11(18): Acido 2-metil-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
x
i^-
6
X
X
1^-
6
X
X
6
X
X
6
X
03
03
i_
4-*
4-*
o
o
4-*
4-*
&1
<i
00
co
CD
(D
in
in
03
03
+-*
4-*
O
o
4-*
+-*
&
°0
00
<D
(D
in
in
o
O
c
c
CD
CD
XI
XI
X
X
O
CD
O
E
E
o
o
o
o
3
3
<4-* o
4-4 o
E
E
in
in
o
o
N
N
.2
.2
D
D
CO
CO
O
O
O
N
C
cd
cd
c
x
Q.
S'
CO
nT
o'
o
a.
E7
4
CO
jt,
‘o'
x
X
'a.
o
CD
TO
3
05
ro
o
c
ro
aS
imagen97
CD
CM
a) in ■a ii 2 N
E E o ..
in o co Q.
° co it <
imagen98
CO
di
4 .9
_L O X N
cd c c cd t -Q
o
CD
cd _u:
^ o
c ro aS E
o c IHx
< S xT
to
CN_
~ 0*
£2 T- .±
■5- Q.
in
4
co
2 4 = o’
E X
cd
c CM
0 m ■a ii
2 N
E E o ..
in o oo Q-
co"
<
¥ o
co
d>
o
X
o
Oj
4 o
-L O
p
*F g ™ E
O I X C
31
'< X Q.
S’
CO
cf S'o m o
CD
CL o
co
^ Q.
in
4
co
2 4 = o’
E X
CD X
£ ■£! 2 E o ..
h- n° o- Q-
co"
<
* O
x .9 ii o rji c = a>
CD ^
E x ■ ® 2. o “ x o> ? T" m
x c 5 x
CD X E 'a. m S'
o
x £L o o
'< o 1_ 1_
PS
c^ in
T“ ^ T" '
CO
2 4 a-'o
co
lu a. h-
lu a. h-
E x
CD
iIT a.
jS i
il
¥ o
N
E
>
o
CM
CD
O
CL
W
LU
W
CD
E
o
L_
o
X °
x .9 ii o
N
N C = «D X XI
CD ^ E x
■ CD
2. o
“ X
d> ?
6)
-r' cm
ii
"o
"T1 ~
c + ‘
I1 Dp
jS X
X c
CD +
I?
E o s
m q.
c 0) CD CM
Id
in
%%
(D E II
■— CN
„N
O ■
CD
-< °
■o E
o
O • •
- - 1.
3 >
CNJ Q.
o o
Clin
CM
CD o
co
in CL
o' .
2 g-o1
LL w LU
E x CD X iIT q.
d _i i- W
in
in
o
CM
in
CM
o
co
Ejemplo 11 (23): Acido 2,6-dimetoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4,,3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico
Ejemplo 11(24): Acido 2,6-dimetoxi-4-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro- yH-pirido^'^'^^jpirrolo^^-bjpiridin-y-iO^-oxoetiljbenzoico
in
co
imagen99
CN
00
so,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0,12 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1);
MS (ESI, Pos. 20V): m/z = 570 (M + H)+.
Ejemplo 11(28): Acido 2,6-dimetoxi-4-(2-oxo-2-(9-[3-(tnfluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)benzoico
TLC: Fr 0,12 (cloroformo:metanol:agua = 10:1:0,1);
MS (ESI, Pos. 20V): m/z = 570 (M + H)+.
Ejemplo 11(29): Acido 4-(2-(9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-2,6-dimetoxibenzoico
TLC: Fr 0,42 (cloruro de metileno:metanol:agua = 90:10:1);
MS (FAB, Pos.): m/z = 536 (M + H)+.
Ejemplo 11(30): Acido 2,6-dimetoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(tnfluorometil)-3-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico
TLC: Fr 0,91 (acetato de etilo:acido acetico:agua = 3:1:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 560 (M + H)+.
Ejemplo 11(31): Acido 2,6-dimetoxi-4-[2-oxo-2-(9-([2-(tNfluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico
TLC: Fr 0,85 (acetato de etilo:acido acetico:agua = 3:1:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 561 (M + H)+, 255,
Ejemplo 11 (32): Acido 4-[2-(8-fluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-
carbolin-2-il)-2-oxoetil]-2-metoxibenzoico
TLC: Fr 0,30 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 548 (M + H)+, 530,
Ejemplo 11(33): Acido 2-metoxi-4-(2-(9-[(4-metil-2-femM,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)benzoico
TLC: Fr 0,52 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (APCI, Pos.): m/z = 553 (M + H)+.
Ejemplo 11(34): Acido 2-metoxi-4-(2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pindo[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il]etil}benzoico
TLC: Fr 0,56 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (APCI, Pos.): m/z = 548 (M + H)+.
Ejemplo 11(35): Acido 4-(2-{8-fluoro-9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il}-2- oxoetil)-2-metoxibenzoico
TLC: Fr 0,80 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 557 (M + H)+.
Ejemplo 11(36): Acido 4-[2-(6,8-difluoro-9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta- carbolin-2-il)-2-oxoetil]-2-metoxibenzoico
TLC: Fr 0,45 (cloruro de metileno:metanol = 20:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 548 (M + H)+.
Ejemplo 11(37): Acido 4-{2-[8-fluoro-9-(4-fenoxibencil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carbolin-2-il]-2-oxoetil}-2- metoxibenzoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 11 (38): Acido 4-(2-{6-fluoro-9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-carboNn-2-N}-2- oxoetil)-2-metoxibenzoico
TLC: Fr 0,42 (cloruro de metileno:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 557 (M + H)+.
Ejemplo 11(39): Acido 4-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2- oxoetil}-2-metoxibenzoico
TLC: Fr 0,76 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 484 (M + H)+.
Ejemplo de fabricacion de referencia 40: Acido (4E)-6-metoxi-6-oxo-4-hexenoico
o
imagen100
Se disolvieron acido 4-oxobutanoico (5,0 ml, solucion acuosa aproximadamente al 15 %) y fosfoacetato de trimetilo (7,8 g) en 10 ml de agua, se anadio carbonato potasico (4,06 g) mientras se agitaba a 0 °C, y la mezcla se agito a 60 °C durante una noche. A esta solucion se le anadieron 100 ml de una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, se realizo una operacion de extraccion inversa (acetato de etilo, tres veces), la capa acuosa se hizo acida (pH 4) con acido clorhidrico 1 N, y se realizo una operacion de extraccion (acetato de etilo, tres veces). La capa organica resultante se seco con sulfato de magnesio, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (1,01 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,45 (hexano:acetato de etilo = 1:3);
1H RMN (CDCh): 5 2,52-2,57 (m, 4 H), 3,74 (s, 3 H), 5,83-5,91 (m, 1 H), 6,89-7,02 (m, 1 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 41: Acido (2E)-6-[9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxo-2-hexenoico
imagen101
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno y un derivado de
tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 40, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 3 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,29 (n-hexano:acetato de etilo = 1:3);
MS (FAB, Pos.): m/z = 408 (M + H)+.
Ejemplo 12(1)
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno y un derivado de
tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 40, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 3 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 12(1): Acido (2E)-6-oxo-6-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-hexenoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo de fabricacion de referencia 42: {4-[2-(benciloxi)-2-oxoetil]fenoxi}acetato de terc-butilo
imagen102
Se anadieron carbonato potasico (1,38 g) y bromoacetato de terc-butilo (1,07 g) a una solucion en N,N- dimetilformamida deshidratada (17 ml) de (4-hidroxifenil)acetato de bencilo (1,21 g) a temperatura ambiente seguido de agitacion durante 1 hora. Posteriormente, a la mezcla se reaccion se le anadio agua en un bano de hielo, y la extraccion se realizo con hexano:acetato de etilo = 2:1. La fase organica resultante se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro, seguido de concentracion a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sHice (hexano:acetato de etilo = 9:1 ^ 8:2) para obtener el compuesto del fitulo (1,75 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,64 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
1H RMN (CDCl3): 5 1,49 (s, 9 H) 3,61 (s, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 5,12 (s, 2 H) 6,80 - 6,89 (m, 2 H) 7,16 - 7,40 (m, 7 H).
Ejemplo de fabricacion de referencia 43: Acido [4-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)fenil]acetico
imagen103
El compuesto (0,89 g) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 42 se disolvio en etanol (8,3 ml); se anadio paladio al 5 % sobre carbono (producto hidratado al 50 %, 89 mg) en una atmosfera de argon; y se soplo hidrogeno en la solucion durante 40 minutos con agitacion a temperatura ambiente. Despues de reemplazar el sistema con argon, el catalizador se retiro por filtracion con usando Celite seguido de concentracion a presion reducida, para obtener el compuesto del titulo (0,64 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,12 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
1H RMN (CDCl3): 5 1,49 (s, 9 H) 3,59 (s, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2 H).
Ejemplo 13: Acido [4-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)fenoxi]acetico
imagen104

Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno y un derivado de

tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^

Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de
referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 43, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 3 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,11 (cloroformo:metanol = 9:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 553 (M + H)+.
Ejemplo 13(1) - Ejemplo 13(4)
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno, y un derivado de
tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8 o el derivado de beta-carbolina correspondiente, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 43 o el ester correspondiente, que se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 13(1): Acido [3-(2-oxo-2-{9-[3-(tnfluorometoxi)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pin-olo[2,3- b]pindm-7-N}etN)fenoxi]acetico
TLC: Fr 0,15 (cloroformo:metanol = 9:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 540(M + H)+.
Ejemplo 13(2): Acido [3-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)fenoxi]acetico
TLC: Fr 0,13 (cloroformo:metanol = 9:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 553(M + H)+.
Ejemplo 13(3): Acido {4-[2-(6-fluoro-9-{[2-(tnfluorometN)-1,3-tiazol-5-N]metN}-1,3,4,9-tetrahidro-2H-beta-
carbolm-2-M)-2-oxoetM]fenoxi}acetico
TLC: Fr 0,48 (cloruro de metileno:metanol = 9:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 548 (M + H)+.
Ejemplo 13(4): Acido {4-[2-oxo-2-(9-{[2-(tnfluorometN)-1,3-tiazol-5-N]metN}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pindo[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]pindm-7-M)etM)fenoxi}acetico
TLC: Fr 0,18 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 531 (M + H)+.
Ejemplo de fabricacion de referencia 44: Acido {4-[2-(benciloxi)-2-oxoetN]fenoxi}acetico
imagen105
Al compuesto (0,76 g) producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 42 se le anadio una solucion 4 N en dioxano de cloruro de hidrogeno (4 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitacion durante 2,5 horas. Despues de la concentration de la mezcla de reaction, se anadieron cloruro de metileno (4 ml) y acido trifluoroacetico (1 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 horas mas. La mezcla de reaccion se concentro, y el producto en bruto resultante se lavo con hexano:acetato de etilo = 2:1 y despues se retiro por filtration para obtener el compuesto del titulo (0,50 g) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,11 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
1H RMN (CDCh): 5 3,62 (s, 2 H) 4,67 (s, 2 H) 5,13 (s, 2 H) 6,83 - 6,95 (m, 2 H) 7,20 - 7,42 (m, 7 H).
Ejemplo 14: Acido (4-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]etoxi}fenil)acetico
imagen106
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 44, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 3 para obtener el compuesto del titulo que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC: Fr 0,54 (cloroformo:metanol = 9:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 548 (M + H) +.
Ejemplo 14(1) - Ejemplo 14(5)
Se usaron un haluro de alquilo correspondiente en lugar de (3-bromopropil)benceno y un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina producido por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 4 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 5 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 6 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 7 ^ Ejemplo de fabricacion de referencia 8, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y se usaron el compuesto resultante y el compuesto producido en el Ejemplo de fabricacion de referencia 44 o el ester correspondiente, que se sometieron a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 11 y se sometieron adicionalmente a una operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 3 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 14(1): Acido [4-(2-oxo-2-(9-[3-(trifluorometoxi)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-M}etoxi)feml]acetico
TLC: Fr 0,46 (cloroformo:metanol = 9:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 540 (M + H)+.
Ejemplo 14(2): Acido [4-(2-{9-[(4-metN-2-femM,3-tiazol-5-M)metN]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-M}-2-oxoetoxi)feml]acetico
TLC: Fr 0,48 (cloroformo:metanol = 9:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 553 (M + H)+.
Ejemplo 14(3): Acido [3-(2-oxo-2-(9-[3-(trifluorometoxi)bencM]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-M}etoxi)feml]acetico
TLC: Fr 0,28 (cloroformo:metanol = 9:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 540 (M + H)+.
Ejemplo 14(4): Acido [3-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-M}-2-oxoetoxi)feml]acetico
TLC: Fr 0,30 (cloroformo:metanol = 9:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 553 (M + H)+.
Ejemplo 14(5): Acido {4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-M)etoxi]feml}acetico
TLC: Fr 0,50 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 531 (M + H)+.
Ejemplo 14(5): Acido {3-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4\3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-M)etoxi]feml}acetico
TLC: Fr 0,48 (cloroformo:metanol:agua = 50:10:1);
MS (ESI, Pos.): m/z = 531 (M + H)+.
Ejemplo 15: 9-(3-fluorobencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-carboxamida
En 3 ml de cloruro de metileno, se disolvieron 9-(3-Fluorobencil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridina (100 mg) producida por la operacion de acuerdo con el Ejemplo de fabricacion de referencia 1, y trietilamina (263 |jl). Se anadio isocianato de trimetilsililo (311 mg) con agitacion a temperatura ambiente seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solucion se le anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y se realizo una operacion de extraccion (cloruro de metileno, una vez). Despues del secado de la capa organica resultante con sulfato de magnesio, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener un producto en bruto. Este se lavo con acetato de etilo, y despues se seco a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (72 mg) que tenia los siguientes valores de propiedades fisicas.
TLC: Fr 0,28 (cloroformo:metanol = 10:1);
1H RMN (DMSO-ds): 5 2,67-2,73 (m, 2 H), 3,58-3,67 (m, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 6,17 (s, 2 H), 6,90-7,37 (m, 5 H), 7,84-7,91 (m, 1 H), 8,17-8,21 (m, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 15(1) - Ejemplo 15 (2)
Se uso un derivado de tetrahidropiridopirrolopiridina correspondiente en lugar de 9-(3-fluorobencil)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridina, que se sometio a operacion de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 15 para obtener los siguientes compuestos.
Ejemplo 15(1): 9-{[2-(trifluorometN)-1,3-tiazol-5-N]metN}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
b]piridin-7-carboxamida
TLC: Fr 0,36 (cloroformo:metanol:agua = 100:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 382 (M + H)+.
Ejemplo 15(2): 9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-carboxamida
TLC: Fr 0,37 (cloroformo:metanol:agua = 100:10:1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z = 396 (M + H)+.
Ejemplo 16: Medicion de la actividad inhibidora de la ENPP2 de ser humano.
Se mezclaron 10 jl de una solucion del compuesto de prueba (dimetilsulfoxido al 10 %) a cada concentracion y 40 jl de una solucion de ENPP2 de ser humano 5 |jg/ml (tampon A: Tris-HCl 10 mmol/l (pH 9,0), NaCl 500 mmol/l, MgCh 5 mmol/l, Triton X- 100 al 0,05%), adicionalmente se anadieron 50 jl de una solucion de lisofosfatidilcolina 16:0 (LPC) 2 mmol/l (tampon A) para reaccionar a 37 °C durante 24 horas. Posteriormente, a la solucion de reaccion de 10 jl se anadieron 90 jl de un tampon de medicion (aminoantipirina 0,5 mmol/l, N-etil-N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)-3- metilanilina 0,3 mmol/l, peroxidasa 1 U/ml, colina oxidasa 3 U/ml, Tris-HCl 100 mmol/l (pH 8,5), CaCl2 5 mmol/l) para reaccionar a 37 °C durante 20 minutos y se realizo la determinacion espectrofotometrica a 555 nm.
Utilizando una curva patron se calculo una cantidad de produccion de colina (actividad enzimatica) en cada compuesto de prueba, y se calculo la tasa de actividad inhibidora de cada compuesto de prueba, en la que la actividad enzimatica en un control positivo al que no se anade un compuesto de prueba, fue la tasa de inhibicion del 0 % y la actividad enzimatica en un control negativo al que no se anade compuesto de prueba y ENPP2 de ser humano, fue la inhibicion del 100 %. Adicionalmente, en relacion a los presentes compuestos mostrados en la Tabla 3, se calculo un valor de CI50 a partir de la tasa de actividad inhibidora a cada concentracion.
[Resultados]
Como se muestra en la Tabla 2 y en la Tabla 3, los presentes compuestos tienen actividades inhibidoras de la ENPP2 significativas, incluso a 1 jM.
[Tabla 2]
N° de ej.
Tasa de actividad inhibidora de ENPP2 (%)
6(13)
99,21
6(16)
99,05
6(49)
99,09
7(39)
99,49
10(5)
97,36
6(68)
99,20
6(72)
99,31
[Tabla 3]
N° de ej.
Actividad inhibidora de ENPP2 CI50 (jM)
3(50)
0,0045
6(53)
0,01
6(63)
0,008
6(65)
0,0051
5
10
15
20
25
30
35
40
45
7(3)
0,028
7(41)
0,0049
7(45)
0,016
9(1)
0,012
10(2)
0,017
10(5)
0,0038
11(12)
0,0054
11 (24)
0,0084
Ej. de ref. 2
0,014
Ejemplo 17: Medicion de la presion interna de la uretra en ratas bajo anestesia
Una rata macho SD (Crl: CD(SD), Charles River Laboratories Japan, Inc., 7-10 semanas de edad) que se habian mantenido en ayunas desde la tarde del d^a anterior a este experimento, se anestesiaron por administration subcutanea de uretano 1,5 g/kg en la parte posterior del cuello. Despues se hacer una incision en la parte central de la parte abdominal, se inserto un cateter para duodeno dentro del lumen del duodeno y despues se ato con una cuerda. Se hizo una incision en la parte media de la parte baja abdominal y se ligo la uretra alrededor del pubis. Para la medicion de la presion interna de la uretra se inserto en la uretra a traves de la parte superior de la vejiga incisa, un cateter uretral equipado con un anillo en una punta y relleno con solution salina fisiologica, y se fijo por ligation en la parte del cuello de la vejiga. El cateter uretral se conecto a un transductor de presion (fabricado por Nihon Kohden Corporation), y se midio la presion interna de la uretra. En relation a la presion interna de la uretra, en primer lugar se inyecto solucion salina fisiologica en la uretra para ajustar a 20 mmHg, despues de eso, se confirmo que la presion interna de la uretra se redujo y estabilizo (la reduction de la presion durante 10 minutos esta dentro de 0,75 mmHg), y se utilizaron en un experimento los individuos que tenian una presion interna a la estabilizacion de 10 mmHg o superior. El compuesto descrito en el Ejemplo 6(72) (dosis: 1,0 mg/kg) se administro por via intravenosa y, despues de aproximadamente 30 minutos, se administro 1 ml de somnopentil por via intravenosa. Se calculo la tasa de reduccion de la presion interna de la uretra (%) basandose en la presion interna de la uretra despues de la administracion del compuesto, en la que el valor obtenido sustrayendo el valor basal postmorten (valor minimo de la presion interna de la uretra durante 10 minutos despues de la administracion de somnopentil) del valor de la presion interna de la uretra antes de la administracion del compuesto (minuto 0) fue del 100%.
[Resultados]
El compuesto descrito en el Ejemplo 6(72) redujo la presion interna de la uretra en el 25% a una dosis de 1,0 mg/kg. Ejemplo 18: Medicion de la presion sangumea-frecuencia cardiaca en una rata en estado de vigilia
Una rata macho Crl:CD (Sparague-Dawley) (Charles River Laboratories Japan, Inc., 8 semanas de edad) se anestesio mediante inhalation de isoflurano. Se inserto un cateter (cateter de polietileno PE50 INTRAMEDIC CLAY ADAMS) y se coloco de forma permanente en la arteria femoral y el otro extremo se expuso desde la piel del dorso. Para la medicion de la presion sanguinea la rata se coloco en una jaula de cria. Despues del transcurso de 2 horas o mas desde la insertion del cateter, cada uno de los compuestos del Ejemplo de Referencia 2 y el compuesto del Ejemplo 6(72) (dosis: 100, 300 mg/kg) se administraron por via oral de forma forzada, y se midio la presion sanguinea sin anestesia y sin sujecion. La presion arterial se midio conectando al cateter insertado en la arteria femoral y un transductor de la presion sanguinea (DX-360-Nihon Kohden Corporation) y pasando a traves de un amplificador para la medicion de la presion sanguinea (Coupler-Amplifier PP-101HAP-101H, Nihon Kohden Corporation). Las senales de presion sanguinea se capturaron en un sistema de analisis de adquisicion de datos (HEM 3.5, NOTOCORD SYSTEM S.A.) a traves de un sistema poligrafico (PEG-1000, Nihon Kohden Corporation) para medir la presion sanguinea (presion sistolica, presion diastolica, presion sanguinea media) y la frecuencia cardiaca (medido a partir de la onda de pulso de la presion sanguinea). Los puntos temporales para la medicion fueron, antes de la administracion y 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135, 150, 165, y 180 minutos despues de la administracion. Los datos numericos se indicaron todos como valores promedio ± desviacion estandar (valores de numeros enteros). Los datos se acumularon como valores medidos en los respectivos puntos temporales y los valores de variation en %, en los que cada valor antes de la administracion se tomo como 100.
5
10
15
20
25
30
[Resultados]
Ejemplo de Preparacion 1
Los siguientes respectivos ingredientes se mezclaron y comprimieron mediante el metodo convencional para obtener 10000 tabletas, una tableta conteniendo 5 mg de un principio activo.
Acido 4-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il]-2 oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico
• Carboximetilcelulosa de calcio (agente de desintegracion)
• Estearato de magnesio (lubricante)
• Celulosa microcristalina
Ejemplo de Preparacion 2
Los siguientes respectivos ingredientes se mezclaron de acuerdo con el metodo convencional, la solucion se esterilizo mediante el metodo convencional y cada ampolla se lleno con 5 ml, se liofilizo mediante el metodo convencional para obtener 10000 ampollas, conteniendo cada una ampolla 20 g de un principio activo.
• Acido 4-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il]-2 oxoetil}biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxNico
• Manitol
• Agua destilada
[Aplicabilidad industrial]
El presente compuesto tiene actividad inhibidora de la ENPP2, y es util como un agente para la prevencion o tratamiento del trastorno de excrecion urinaria y/o la mejora de los sintomas del mismo.
200 g 20 g 50 l
50 g 20 g 10 g 920 g

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Un compuesto representado por la formula general (I):
    imagen1
    en la que
    imagen2
    representa:
    imagen3
    en las que R1 representa un grupo alquilo C2-4, un grupo dihalometilo, un grupo trihalometilo, un grupo dihalometoxi, un grupo trihalometoxi, o
    imagen4
    en la que E representa un enlace o un atomo de oxigeno; R1-1 representa un grupo dihalometilo, un grupo trihalometilo, un grupo dihalometoxi o un grupo trihalometoxi; m representa un numero entero de cero o uno; R2 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo metilo; el enlace representado por una flecha se une al grupo metileno representado por "a" en la formula general (I), con la condicion de que cuando el anillo A sea benceno, cada uno de R1 y R2 unido a atomos de carbono adyacentes puedan formar tiofeno, junto con el benceno que tiene los atomos de carbono adyacentes a los que estan unidos, o cuando el anillo A es tiofeno, cada uno de R1 y R2 unido a atomos de carbono adyacentes pueda formar un benceno, junto con los atomos de carbono adyacentes a los que estan unidos; R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4, cada uno de R4a y R9b representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo, el Anillo U1 representa benceno, ciclohexeno, piridina, ciclobutano, ciclopentano, biciclo[2, 2, 2]octano, biciclo[2, 2, 1]heptano, adamantina, piperidina, piperazina, diazabiciclo[2, 2, 1]heptano o un grupo tetrahidro piridina, R5 representa un atomo de halogeno, un grupo metilo, un grupo metoxi o un grupo etoxi, R6 representa un atomo de halogeno o un grupo metilo, k representa un numero entero de cero a tres, n representa un numero entero de cero a tres, con la condicion de que una pluralidad de grupos representados por R5 y R8 puedan ser iguales o diferentes, respectivamente, una sal de los mismos o un solvato de los mismos.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    en la formula general (I) representa
    imagen5
    imagen6
    en las que todos los simbolos son como se definen en la reivindicacion 1.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 representa un grupo etilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxilo, un grupo fenilo o un grupo fenoxi.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un atomo de hidrogeno.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que el compuesto representado por la formula general (I) es:
    (1) acido cis-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)ciclohexanocarboxflico,
    (2) acido cis-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)ciclohexanocarboxflico,
    (3) acido cis-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)ciclohexanocarboxflico,
    (4) acido cis-4-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxflico,
    (5) acido cis-4-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxflico,
    (6) acido trans-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)ciclohexanocarboxflico,
    (7) acido trans-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)ciclohexanocarboxflico,
    (8) acido trans-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)ciclohexanocarboxflico,
    (9) acido trans-4-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxflico,
    (10) acido cis-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarboxflico,
    (11) acido trans-4-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8, 9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxflico,
    (12) acido trans-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarboxflico,
    (13) acido cis-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarboxflico,
    (14) acido trans-4-(2-{9-[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)ciclohexanocarboxflico,
    (15) acido trans-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]ciclohexanocarboxflico,
    (16) acido trans-4-[2-(9-{[5-(difluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)-2-oxoetil]ciclohexanocarboxflico,
    (17) acido cis-4-[2-(9-{[5-(difluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    2-oxoetil]cidohexanocarboxNico,
    (18) acido trans-4-[2-oxo-2-(9-{[4-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)etil]ddohexanocarbox^lico,
    (19) acido cis-4-[2-oxo-2-(9-{[4-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)etil]ddohexanocarboxilico,
    (20) acido cis-4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil) cidohexanocarboxilico,
    (21) acido trans-4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
    (22) acido cis-4-(2-{9-[4-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil) ciclohexanocarboxNico,
    (23) acido trans-4-(2-{9-[4-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)ciclohexanocarboxNico,
    (24) acido 4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-4-piridinil]metil}-5, 6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]benzoico,
    (25) acido 4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil) acido benzoico,
    (26) acido 2-etoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]benzoico,
    (27) acido 4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)etil]biciclo[2,2,2]octano-1-carboxNico,
    (28) acido cis-3-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)etil]ciclobutanocarboxNico,
    (29) acido trans-3-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)etil]ciclobutanocarboxNico,
    (30) acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido^'^'^^pirrolop^-frlpmdin^-i^etiriciclopentanocarboxNico,
    (31) acido 4-(2-19-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)biddo[2,2,2]odano-1-carbox^lico,
    (32) acido 4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)etil]biciclo[2,2,2]odano-1-carboxilico,
    (33) acido 4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxNico,
    (34) acido 4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxNico,
    (35) acido 4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)etil]biciclo[2,2,2]octano-1-carboxNico,
    (36) acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido^'^'^^pirrolop^-frlpmdin^-i^etiOciclopentanocarboxNico,
    (37) acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido^'^'^^pirrolop^-frlpmdin^-i^etiOciclopentanocarboxNico,
    (38) acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido^'^'^^pirrolop^-frlpmdin^-i^etiOciclopentanocarboxNico,
    (39) acido (1R,3R)-3-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)-1,2,2-tnmetilciclopentanocarboxNico,
    (40) acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido^'^'^^pirrolop^-frlpmdin^-i^etiOciclopentanocarboxNico,
    (41) acido 4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxNico,
    (42) acido 4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxNico,
    (43) acido (1 S,3S)-1,2,2-trimetil-3-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido^'^'^^pirrolop^-frlpmdin^-i^etiriciclopentanocarboxNico,
    (44) acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido^'^'^^pirrolop^-frlpmdin^-i^etiriciclopentanocarboxNico,
    (45) acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido^'^'^^pirrolop^-frlpmdin^-i^etiriciclopentanocarboxNico,
    (46) acido (1 R,3R)-1,2,2-trimetil-3-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil] cidopentanocarbox^lico,
    (47) acido 4-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)-2-oxoetil]bicido[2,2,2]octano-1-carbox^lico,
    (48) acido 4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]bicido[2,2,1]heptano-1-carbox^lico,
    (49) acido 4-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)-2-oxoetil]biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
    (50) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    oxoetil)bicido[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
    (51) acido 4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
    (52) acido 4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)biddo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
    (53) acido 4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
    (54) acido 4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
    (55) acido 4-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]pindin-7-il]-2- oxoetil}biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
    (56) acido 4-{2-[9-(3-isopropoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido [4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-il]-2- oxoetil}biciclo [2,2,1]heptano-1-carboxNico,
    (57) acido 4-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)biddo[2,2,1]heptano-1-carbox^lico,
    (58) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)biciclo[2,2,1]heptano-1-carboxNico,
    (59) acido 4-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}biciclo
    [2.2.1] heptano-1-carbox^lico,
    (60) acido 4-{2-[9-(4-bifenililmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido [4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}biciclo
    [2.2.1] heptano-1-carbox^lico,
    (61) acido 4-{2-oxo-2-[9-(3-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}biciclo
    [2.2.1] heptano-1-carboxilico,
    (62) acido 5-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}-2- piridincarboxNico,
    (63) acido 5-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-2-piridincarboxNico,
    (64) acido 5-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- i l}-2-oxoeti l)-2-piridmcarboxNico,
    (65) acido 4-(2-{9-[(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)biddo[2,2,1]heptano-1-carbox^lico,
    (66) acido 3-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]-1-adamantanecarbox^lico,
    (67) acido 5-(2-{9-[3-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoeti l)-2-piridincarbox^lico,
    (68) acido 5-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}etil)- 2-piridmcarboxNico,
    (69) acido 5-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-2-piridincarboxNico,
    (70) acido 5-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- piridincarboxilico,
    (71) acido 5-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]-2-piridincarbox^lico,
    (72) acido 4-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- metilbenzoico,
    (73) acido 2-metil-4-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] etil}benzoico,
    (74) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)-2-metilbenzoico,
    (75) acido 2-metil-4-(2-oxo-2-{9-[(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)benzoico,
    (76) acido 1-(2-{5,5-dimetil-9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)-4-piperidincarbox^lico,
    (77) acido 1-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-4-piperidincarboxNico,
    (78) acido 1-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)-4-piperidincarbox^lico,
    (79) acido 1-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}- 2-oxoetil)-4-piperidincarbox^lico,
    (80) acido 1-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidincarboxilico,
    (81) acido 1-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidincarbox^lico,
    (82) acido 4-metil-1-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)etil]-4-piperidincarboxNico,
    (83) acido 4-hidroxi-1-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    b]piridm-7-il)etil]-4-piperidmcarboxNico,
    (84) acido 4-metoxi-1-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)etil]-4-piperidmcarboxNico,
    (85) acido rel-{(3R,5S)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pin'olo[2,3-b]piridin-7-il)etil]-1-piperaziml}acetico,
    (86) acido 1-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)etil]-1,2,3,6-tetrahidro-4-pindincarboxNico,
    (87) acido 1-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}-4- piperidincarbox^lico,
    (88) acido 1-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-4-piperidincarboxNico,
    (89) acido cis-1-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pi^•olo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ddohexanocarbox^lico,
    (90) acido trans-1-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido^'^'^^pirrolop^-frlpmdin^-i^etiriddohexanocarboxilico,
    (91) acido trans-4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)-1-metilddohexanocarbox^lico,
    (92) acido trans-1-metil-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il}etil)ciclohexanocarboxflico,
    (93) acido trans-1-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pi^•olo[2,3-b]piridin-7-il)etil]ddohexanocarbox^lico,
    (94) acido cis-1-metil-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il }etil)ciclohexanocarboxNico,
    (95) acido cis-4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetil)-1-metilddohexanocarbox^lico,
    (96) acido trans-1-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido^'^'^^pirrolop^-frlpmdin^-i^etiriciclohexanocarboxilico,
    (97) acido cis-1-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]cidohexanocarbox^lico,
    (98) acido cis-1-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]cidohexanocarbox^lico,
    (99) acido cis-1-metil-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il }etil)ciclohexanocarboxNico,
    (100) acido cis-1-metil-4-(2-oxo-2-19-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)cidohexanocarbox^lico,
    (101) acido cis-1-metil-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)cidohexanocarbox^lico,
    (102) acido cis-1-metil-4-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido^'^'^^pirrolop^-frlpmdin^-il^-oxoetiriciclohexanocarboxilico,
    (103) acido trans-1-metil-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)cidohexanocarbox^lico,
    (104) acido trans-1-metil-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)cidohexanocarbox^lico,
    (105) acido trans-1-metil-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7 -il}etil)ciclohexanocarboxNico,
    (106) acido trans-1-metil-4-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil]cidohexanocarbox^lico,
    (107) acido cis-1-hidroxi-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]cidohexanocarbox^lico,
    (108) acido trans-1-hidroxi-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]cidohexanocarbox^lico,
    (109) acido 2-cloro-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]benzoico,
    (110) acido 2-fluoro-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]benzoico,
    (111) acido 2-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]benzoico,
    (112) acido 2-metoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]benzoico,
    (113) acido 3-metoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]benzoico,
    (114) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)- 2-metoxibenzoico,
    (115) acido 2-metoxi-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)benzoico,
    (116) acido 2-metoxi-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    b]piridin-7-il}etil)benzoico,
    (117) acido 2-metoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]benzoico,
    (118) acido 2-metoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol -5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico,
    (119) acido 2-metoxi-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)benzoico,
    (120) acido 2-metoxi-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)benzoico,
    (121) acido 2-metil-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8, 9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il}etil)benzoico,
    (122) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)- 2-metilbenzoico,
    (123) acido 2-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienir]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]benzoico,
    (124) acido 2-metil-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico,
    (125) acido 2-metil-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)benzoico,
    (126) acido 2-metil-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)benzoico,
    (127) acido 2-metil-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8, 9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il}etil)benzoico,
    (128) acido 2-metoxi-4-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-ir]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil]benzoico,
    (129) acido 2-metil-4-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil]benzoico,
    (130) acido 2,6-dimetoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico,
    (131) acido 2,6-dimetoxi-4-[2-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxoetil]benzoico,
    (132) acido 2,6-dimetoxi-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)benzoico,
    (133) acido 2,6-dimetoxi-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etil)benzoico,
    (134) acido 2,6-dimetoxi-4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7 -il}etil)benzoico,
    (135) acido 2,6-dimetoxi-4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7 -il}etil)benzoico,
    (136) acido 4-(2-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-oxoetil)- 2,6-dimetoxibenzoico,
    (137) acido 2,6-dimetoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico,
    (138) acido 2,6-dimetoxi-4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]benzoico,
    (139) acido 2-metoxi-4-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)benzoico,
    (140) acido 2-metoxi-4-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] etil}benzoico,
    (141) acido 4-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3 :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetil}-2- metoxibenzoico, o
    (142) acido 1-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)-4-piperidincarbox^lico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos.
  6. 6. Una composicion farmaceutica que contiene el compuesto representado por la formula general (I) de la reivindicacion 1, una sal del mismo o un solvato del mismo como principio activo.
  7. 7. Una composicion farmaceutica para su uso en la prevencion y/o el tratamiento de trastorno de excrecion urinaria, tumor, neumonia intersticial o fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis hepatica, esclerodermia, algia, sindrome de fibromialgia o artritis reumatoide, que contiene un compuesto representado por la formula general (I) de la reivindicacion 1, una sal del mismo o un solvato del mismo como principio activo.
  8. 8. Un compuesto representado por la formula general (I) de la reivindicacion 1, una sal del mismo o un solvato del mismo para su uso en la prevencion y/o el tratamiento de trastorno de excrecion urinaria, tumor, neumonia intersticial o fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis hepatica, esclerodermia, algia, sindrome de fibromialgia o artritis reumatoide.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
  9. 9. Un compuesto representado por la formula general (I) de la reivindicacion 1, una sal del mismo o un solvato del mismo, para su uso en la inhibicion in vivo de la actividad de la ENPP2.
  10. 10. Compuestos de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, para su uso en la prevencion o el tratamiento de trastorno de excrecion urinaria, tumor, neumonia intersticial o fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis hepatica, esclerodermia, algia, sindrome de fibromialgia o artritis reumatoide, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto representado uno seleccionado de la formula general (I), una sal del mismo o un solvato del mismo, a un paciente que lo necesite.
  11. 11. Un compuesto representado por la formula general (II):
    imagen7
    en la que el anillo U2 representa piperidina, piperazina, tiofeno, benceno, diazabiciclo[2,2,1]heptano o tetrahidropiridina, Y2 representa un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo oximetileno, T2 representa un enlace, un grupo oximetileno o un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos R7, en donde R7 representa un grupo metilo, R5-2 representa un grupo metilo, p representa un numero entero de cero a dos, y otros simbolos son como se definen en las reivindicaciones anteriores, con la condicion de que T2 no represente un grupo oximetileno cuando Y2 representa un grupo etileno o un grupo oximetileno, una sal del mismo o un solvato del mismo.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde el compuesto representado por la formula general
    (II) es:
    (1) acido [4-(2-{5,5-dimetil-9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oetil)-1-piperidinil]acetico,
    (2) acido {3-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)etil]fenil}acetico,
    (3) acido 4-[3-oxo-3-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il) propil]benzoico,
    (4) acido 3-[3-oxo-3-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il) propil]benzoico,
    (5) acido 2-[3-oxo-3-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il) propil]benzoico,
    (6) acido 5-[3-oxo-3-(9-{[5-(trlfluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il) propil]-2-tiofenocarboxilico,
    (7) acido {4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)etil]fenil}acetico,
    (8) acido {2-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)etil]fenil}acetico,
    (9) clorhidrato del acido (4-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il]etil}-1-piperidinil)acetico,
    (10) acido [4-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)-1-piperidinil]acetico,
    (11) acido [4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-1-piperidinil]acetico,
    (12) acido [1-(2-{5,5-dimetil-9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}-2-oxoetil)-4-piperidinil]acetico,
    (13) acido [1-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-4-piperidinil]acetico,
    (14) acido [1-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}- 2-oxoetil)-4-piperidinil]acetico,
    (15) acido [1-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}- 2-oxoetil)-4-piperidinil]acetico,
    (16) acido [1-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidinil]acetico,
    (17) acido [1 -(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-4-piperidinil]acetico,
    (18) acido [4-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    il}etil)-1-piperazinil]acetico,
    (19) acido [4-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}- 2-oxoetil)-1-piperazinil]acetico,
    (20) acido [4-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}- 2-oxoetil)-1-piperazinil]acetico,
    (21) acido [4-(2-{5,5-dimetil-9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- i l}-2-oxoetil)-1 -piperazinil]acetico,
    (22) acido [4-(2-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-1-piperazinil]acetico,
    (23) acido [4-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,5-dimetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetil)-1-piperazinil]acetico,
    (24) acido rel-{(2R,6S)-2,6-dimetil-4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-
    pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)etil]-1-piperazinil}acetico,
    (25) acido (1-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]etil}-4-
    piperidinil)acetico,
    (26) acido [4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-1-piperazinil]acetico,
    (27) acido [4-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il} -2-oxoetil)-1 -piperazinil]acetico,
    (28) acido [1-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)-4-piperidinil]acetico,
    (29) acido [1-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il} -2-oxoetil)-4-piperidinil]acetico,
    (30) acido [(1S,4S)-5-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
    b]piridin-7-il}etil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]acetico,
    (31) acido 2-metil-2-{4-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)etil]fenil}propanoico,
    (32) acido [4-(2-{9-[(4-metil-2-feniM,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il} -2-oxoetil)fenoxi]acetico,
    (33) acido (4-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-
    il]etoxi}fenil)acetico,
    (34) acido [4-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}
    etoxi)fenil]acetico,
    (35) acido [4-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il} -2-oxoetoxi)fenil]acetico,
    (36) acido [3-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}
    etoxi)fenil]acetico,
    (37) acido [3-(2-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il} -2-oxoetoxi)fenil]acetico,
    (38) acido [3-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}etil)fenoxi]acetico,
    (39) acido [3-(2-{9-[(4-metil-2-feniM,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il} -2-oxoetil)fenoxi]acetico,
    (40) acido {4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
    b]piridin-7-il)etoxi]fenil}acetico,
    (41) acido {3-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
    b]piridin-7-il)etoxi]fenil}acetico, o
    (42) acido {4-[2-oxo-2-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-
    b]piridin-7-il)etil]fenoxi}acetico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos.
  13. 13. Un compuesto representado por la formula general (IN):
    imagen8
    en la que U3 representa un grupo metileno o un atomo de oxigeno, Y3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, T3 representa un grupo metileno o etileno opcionalmente sustituido con uno o dos R7, en donde R7 representa un grupo metilo, dos de R7 pueden formar ciclopropilo, junto con el mismo atomo de carbono al que estan unidos cada uno, y otros simbolos son como se definen en las reivindicaciones anteriores, con la condicion de que T3 no represente un grupo etileno opcionalmente sustituido con uno o dos R7 cuando Y3 representa un grupo etileno,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 13, en el que el compuesto representado por la formula general (III) es:
    (1) acido 6-oxo-6-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}hexanoico,
    (2) acido 6-(9-{[3-(2-furil)-1-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)-6-oxohexanoico,
    (3) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}hexanoico,
    (4) acido 6-[9-(1-benzotiofen-2-ilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
    (5) acido 6-[9-(1-benzotiofen-3-ilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
    (6) acido 6-[9-(1-benzotiofen-5-ilmetil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
    (7) acido 6-(9-{[3-(2-furil)-1-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)-2,2-dimetil-6-oxohexanoico,
    (8) acido 2,2-dimetil-6-{9-[(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico,
    (9) acido 2,2-dimetil-6-{9-[(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico,
    (10) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[4-(trifluorometil)-2-piridinil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico,
    (11) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[5-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico,
    (12) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il} hexanoico,
    (13) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il} hexanoico,
    (14) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico,
    (15) acido 6-{9-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
    (16) acido 6-{9-[4-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil- 6-oxohexanoico,
    (17) acido 6-{9-[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
    (18) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)hexanoico,
    (19) acido 6-{9-[3-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-
    6- oxohexanoico,
    (20) acido 6-{9-[2-fluoro-3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
    (21) acido 2,2-dimetil-6-{9-[4-metil-3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-
    7- il}-6-oxohexanoico,
    (22) acido 6-{9-[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
    (23) acido 6-{9-[2-fluoro-5-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
    (24) acido 6-{9-[3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
    (25) acido 6-{9-[3-cloro-5-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
    (26) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8, 9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il}hexanoico,
    (27) acido 6-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
    (28) acido 6-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
    (29) acido 6-{9-[4-fluoro-3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
    (30) acido 6-{9-[3-cloro-5-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
    (31) acido 6-{9-[4-cloro-3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    dimetil-6-oxohexanoico,
    (32) acido 2,2-dimetN-6-oxo-6-(9-{[2-(tnfluorometN)-4-piridim||metN}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico,
    (33) acido 6-{9-[2-fluoro-5-(tnfluorometN)bencN]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridm-7-N}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
    (34) acido 6-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
    (35) acido 6-{9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
    (36) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)hexanoico,
    (37) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[4-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)hexanoico,
    (38) acido 6-(9-{[5-(difluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2,2- dimetil-6-oxohexanoico,
    (39) acido 6-{9-[3-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
    (40) acido 6-{9-[4-(difluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
    (41) acido 6-[9-(4-isopropilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3 ':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
    (42) acido 6-[9-(4-isopropoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
    (43) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(3-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] hexanoico,
    (44) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] hexanoico,
    (45) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico,
    (46) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico,
    (47) acido 2,2-dimetil-6-(9-{[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoico,
    (48) acido 2,2-dimetil-6-(9-{[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoico,
    (49) acido 2,2-dimetil-6-oxo-6-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)hexanoico,
    (50) acido 6-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4, 5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2,2-dimetil-6- oxohexanoico,
    (51) acido 2,2-dimetil-6-{9-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-6-oxohexanoico,
    (52) acido 2,2-dimetil-6-[9-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil] -1,3-tiazol-5-il}metil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-6-oxohexanoico,
    (53) acido 2,2-dimetil-6-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-6-oxohexanoico,
    (54) acido 6-{9-[4-(difluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3,3-dimetil-
    6- oxohexanoico,
    (55) acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}hexanoico,
    (56) acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8, 9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-
    7- il}hexanoico,
    (57) acido 6-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3,3- dimetil-6-oxohexanoico,
    (58) acido 6-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3,3 -dimetil-6-oxohexanoico,
    (59) acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8, 9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin- 7-il}hexanoico,
    (60) acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)hexanoico,
    (61) acido 3,3-dimetil-6-oxo-6-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)hexanoico,
    (62) acido 2,2-dimetil-3-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etoxi)propanoico,
    (63) acido 2,2-dimetil-3-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etoxi)propanoico,
    (64) acido 3-(2-{9-[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico,
    (65) acido 2,2-dimetil-3-(2-oxo-2-{9-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5, 6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etoxi)propanoico,
    (66) acido 3-(2-{9-[3-doro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-2- oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico
    (67) acido 3-(2-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-
    2- oxoetoxi)-2,2-dimetilpropanoico,
    (68) acido 2,2-dimetil-3-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-ii)etoxi]propanoico,
    (69) acido 2,2-dimetil-3-[2-oxo-2-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tieml]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H- pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-ii)etoxi]propanoico,
    (70) acido 2,2-dimetil-3-(2-{9-[(4-metii-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}-2-oxoetoxi)propanoico,
    (71) acido 2,2-dimetil-3-{2-oxo-2-[9-(4-fenoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il] etoxi}propanoico,
    (72) acido 2,2-dimetil-3-(2-oxo-2-{9-[3-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}etoxi)propanoico,
    (73) acido 3-{2-[9-(3-etilbencil)-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3' :4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-oxoetoxi}-2,2- dimetiipropanoico,
    (74) acido 2-metil-2-(3-oxo-3-19-[4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8, 9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il}propoxi)propanoico,
    (75) acido 2-(3-{9-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-3- oxopropoxi)-2-metilpropanoico,
    (76) acido 2-(3-{9-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencil]-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}-
    3- oxopropoxi)-2-metilpropanoico,
    (77) acido 2-metil-2-[3-oxo-3-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)propoxi]propanoico,
    (78) acido 2-metil-2-[3-oxo-3-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)propoxi]propanoico,
    (79) acido 1-[4-oxo-4-(9-{[5-(trifluorometil)-2-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)butil]cidopropanocarboxNico,
    (80) acido 1-[4-oxo-4-(9-{[5-(trifluorometil)-3-tienil]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7- il)butil]ciclopropanocarboxNico,
    (81) acido 1-[4-oxo-4-(9-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)butil]cidopropanocarboxNico, o
    (82) acido 1-[4-(9-{[4-metil-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-5,6,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3- b]piridm-7-il)-4-oxobutil]ciclopropanocarboxNico, una sal de los mismos o un solvato de los mismos.
ES12761051.7T 2011-03-18 2012-01-05 Derivado de tetrahidrocarbolina Active ES2587856T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011060765 2011-03-18
JP2011060765 2011-03-18
PCT/JP2012/050050 WO2012127885A1 (ja) 2011-03-18 2012-01-05 テトラヒドロカルボリン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2587856T3 true ES2587856T3 (es) 2016-10-27

Family

ID=46879055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12761051.7T Active ES2587856T3 (es) 2011-03-18 2012-01-05 Derivado de tetrahidrocarbolina

Country Status (6)

Country Link
US (2) US9353113B2 (es)
EP (1) EP2687531B1 (es)
JP (1) JP6107650B2 (es)
ES (1) ES2587856T3 (es)
TW (1) TW201309698A (es)
WO (1) WO2012127885A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101831005B1 (ko) 2010-07-06 2018-02-21 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 테트라히드로카르볼린 유도체
ES2587856T3 (es) * 2011-03-18 2016-10-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de tetrahidrocarbolina
WO2014133112A1 (ja) * 2013-03-01 2014-09-04 国立大学法人東京大学 オートタキシン阻害活性を有する８－置換イミダゾピリミジノン誘導体
US9907786B2 (en) 2014-10-21 2018-03-06 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing harmine and isovanillin components, and methods of use thereof
US10092550B2 (en) 2014-10-21 2018-10-09 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing curcumin, harmine, and isovanillin components, and methods of use thereof
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
TWI833781B (zh) 2018-07-27 2024-03-01 日商田邊三菱製藥股份有限公司 新穎3,5-二取代吡啶及3,5-二取代噠嗪衍生物及其醫藥用途
CN111454260B (zh) * 2020-05-25 2023-02-28 贵州大学 一类含异丙醇胺亚结构的1，2，3，4-四氢-β-咔啉类化合物及其制备方法和应用
US12129265B2 (en) 2020-07-21 2024-10-29 Ankh Life Sciences Limited Therapeutic agents and uses thereof

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE555319A (es) 1956-03-21 1900-01-01
US3095355A (en) 1961-10-12 1963-06-25 Revlon Aerosol composition
JPS60246385A (ja) 1984-05-22 1985-12-06 Sankyo Co Ltd ピリド〔３，４−ｂ〕インド−ル誘導体
IL113196A0 (en) 1994-03-31 1995-06-29 Bristol Myers Squibb Co Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5403851A (en) 1994-04-05 1995-04-04 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Substituted tryptamines, phenalkylamines and related compounds
GB9604996D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Black James Foundation Benzodiazonine derivatives
US5958926A (en) 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
HU227568B1 (en) 1997-12-24 2011-08-29 Sanofi Aventis Deutschland Indole derivatives, as inhibitors os factor xa
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
JP2002542148A (ja) 1998-12-21 2002-12-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 敗血症の処置のための組み合わせ療法
JP2000256396A (ja) 1999-03-03 2000-09-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 複素環式化合物およびその中間体ならびにエラスターゼ阻害剤
CO5370679A1 (es) 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
FR2796644B1 (fr) 1999-07-23 2001-09-07 Adir Nouveaux derives de beta-carboline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU5652001A (en) 2000-05-15 2001-11-26 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
UA74826C2 (en) 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2002062389A1 (en) 2001-02-08 2002-08-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary diseases comprising lpa receptor controlling agents
JP4220779B2 (ja) 2001-02-12 2009-02-04 リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー 化学化合物
AU2002249890A1 (en) 2001-02-12 2002-08-28 Lilly Icos Llc Carboline derivatives
EP1383765B1 (en) 2001-04-25 2006-12-13 Lilly Icos LLC Carboline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 5 (PDE5) for the treatment of cardiovascular diseases and erectile dysfunction
WO2002098875A1 (en) 2001-06-05 2002-12-12 Lilly Icos Llc Carboline derivatives as pde-5 inhibitors
ATE348828T1 (de) 2001-10-19 2007-01-15 Transtech Pharma Inc Beta-carbolin-derivate als ptp-inhibitoren
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
AU2003241833A1 (en) 2002-05-28 2003-12-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Beta-ALANINE DERIVATIVE AND USE THEREOF
DK1522314T3 (da) 2002-06-26 2014-05-26 Ono Pharmaceutical Co Midler for sygdomme forårsaget af vaskulær sammentrækning eller udvidelse
US20060235012A1 (en) 2003-06-16 2006-10-19 Chroma Therapeutics Limited Carboline and betacarboline derivatives for use as hdac enzyme inhibitors
ES2427166T3 (es) 2003-06-23 2013-10-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto heterocíclico tricíclico novedoso
CN1910183A (zh) 2004-01-23 2007-02-07 希龙公司 四氢咔啉化合物作为抗癌药
MXPA06011545A (es) 2004-04-09 2007-03-26 Millennium Pharm Inc Beta-carbolinas utiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US8143257B2 (en) 2004-11-23 2012-03-27 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted phenols as active agents inhibiting VEGF production
EP1747779A1 (en) 2005-07-28 2007-01-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Tetrahydro-b-carbolin-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands
WO2008103470A2 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Oncogenic-ras-signal dependent lethal compounds
JP2008297278A (ja) * 2007-06-01 2008-12-11 Astellas Pharma Inc Ｌｐａ受容体アゴニスト
JP2010531364A (ja) 2007-06-25 2010-09-24 ニューロジェン・コーポレーション ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体
DE102007047735A1 (de) 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
DE102007047738A1 (de) 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Imidazolderivate
DE102007047737A1 (de) 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
EP2197849B1 (en) 2007-10-09 2013-02-27 Merck Patent GmbH N- ( pyrazole- 3 -yl) -benzamide derivatives as glucokinase activators
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
WO2009102377A2 (en) 2007-11-30 2009-08-20 Maxthera Inc. Antibiotic tetrahydro-beta-carboline derivatives
KR101831005B1 (ko) * 2010-07-06 2018-02-21 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 테트라히드로카르볼린 유도체
ES2587856T3 (es) * 2011-03-18 2016-10-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de tetrahidrocarbolina

Also Published As

Publication number Publication date
EP2687531A1 (en) 2014-01-22
TW201309698A (zh) 2013-03-01
EP2687531B1 (en) 2016-07-13
US20160031884A1 (en) 2016-02-04
US9862721B2 (en) 2018-01-09
WO2012127885A1 (ja) 2012-09-27
EP2687531A4 (en) 2014-07-02
US9353113B2 (en) 2016-05-31
JP6107650B2 (ja) 2017-04-05
JPWO2012127885A1 (ja) 2014-07-24
US20130345426A1 (en) 2013-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2587856T3 (es) Derivado de tetrahidrocarbolina
ES2693247T3 (es) Derivado de tetrahidrocarbolina
ES2871673T3 (es) Activador de los canales KCNQ2-5
JP2013129632A (ja) Ｅｎｐｐ２阻害化合物
JP6850361B2 (ja) キナーゼを選択的に阻害する化合物及びその使用
EP1785421A1 (en) Tropan compound
CN103965175A (zh) 4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用
CN106946851B (zh) 一种用于预防和治疗肾结石的药物
TW202416956A (zh) 含有abhd6拮抗劑之醫藥組合物