JP2000256396A

JP2000256396A - 複素環式化合物およびその中間体ならびにエラスターゼ阻害剤

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Publication number: JP2000256396A
Application number: JP11056052A
Authority: JP
Inventors: Fuminori Sato; 文憲佐藤; Yasunao Inoue; 泰尚井上; Tomoyoshi Mentani; 智喜面谷; Ryotaro Shiratake; 亮太郎白武; Seiji Honda; 清二本多; Masanobu Komiya; 雅信小宮; Tadashi Takemura; 忠武村
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1999-03-03
Filing date: 1999-03-03
Publication date: 2000-09-19
Also published as: RU2222539C2; TW534905B; PT1157998E; EP1157998A1; DE60008218D1; ES2215608T3; MXPA01008836A; PL199136B1; US6835714B1; HK1044955A1; EP1157998B1; CN1349542A; IL144813A0; NZ513594A; KR100622709B1; WO2000052032A1; TR200102540T2; DE60008218T2; CN1183156C; CA2362911A1

Abstract

(57)【要約】【課題】医薬、特にヒト好中球エラスターゼ阻害作用
を有する新規な複素環式化合物およびその製造中間体お
よびエラスターゼ阻害剤を提供する。【解決手段】下記一般式で表される複素環式化合物、
そのエステルまたはこれらの塩：【化１】 [式中、ＡおよびＢは同一または異なって置換されてい
てもよい直鎖状低級アルキレン基、Ｄは次式で表される
一環性または２環性の基、【化２】Ｇは、この環が存在または不存在であることを意味し、
Ｄ₁はカルボニルなど、Ｒ₁およびＲ₂は同一または異な
って低級アルキル基、Ｒ₃およびＲ₄は異なって水素原子
または水酸基であるか、両者が一緒になってオキソ基を
形成、Ｒ₅は一般式【化３】で表される基、Ｘ₁およびＸ₂はハロゲン原子、Ｙ₁はハ
ロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基、２−ベンズ
オキサゾリル基など、ｎは０，１または２、ｍは０〜５
の整数。]

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬、特にヒト好中
球エラスターゼ阻害作用を有する新規複素環式化合物、
その中間体およびヒト好中球エラスターゼ阻害剤に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】ヒト好中球エラスターゼ（以下単にエラ
スタ−ゼということもある）は、感染や炎症性疾患時に
出現する好中球の顆粒から大量に放出されるセリンプロ
テアーゼの一種である。エラスタ−ゼは、肺、軟骨、血
管壁、皮膚などの生体内結合組織の間質を構成する蛋白
質エラスチン、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブ
ロネクチンなどを分解する酵素である。また、その他の
蛋白質や細胞にも作用することが明らかにされてきてい
る。

【０００３】生体内でエラスターゼは、内因性インヒビ
タ−蛋白質であるα₁-プロテアーゼインヒビター、α₂-
マクログロブリン、分泌性白血球プロテアーゼインヒビ
ターなどによってその作用が制御されつつ生体の恒常性
を維持している。しかしながら、炎症部位でのエラスタ
ーゼの過剰放出やインヒビターレベルの低下によりエラ
スターゼと内因性インヒビターのバランスが損なわれる
とエラスターゼ作用の制御が崩れ、組織が障害される。

【０００４】エラスターゼの病態への関与が示唆されて
いる疾患としては、例えば、肺気腫、成人呼吸窮迫症候
群（ＡＲＤＳ）、特発性肺繊維症（ＩＩＰ）、嚢胞性肺
繊維症、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感
染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵
炎、腎炎、肝不全、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変
形性関節症、乾せん、歯周炎、アテロ−ム性動脈硬化
症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水泡症、シ
ョック、敗血症、全身性エリテマト−デス（ＳＬＥ）、
クロ−ン病、播種性血管内凝固症（ＤＩＣ）、虚血−再
灌流時の組織障害、角膜瘢痕組織の形成、脊髄炎などが
知られている。従って、エラスターゼ阻害剤はこれらの
疾患の治療剤、あるいは予防剤として有用であると期待
されている。かかる期待のもとに種々のエラスターゼ阻
害剤が報告されている。

【０００５】例えば、欧州特許公開公報第１８９３０５
号明細書の特許請求の範囲の第１項には、次の一般式
（Ａ−１）（同公報における式Ｉｂ）で表される化合物
がエラスターゼ阻害剤として有用であると報告されてい
る。

【０００６】

【化１１】

【０００７】[式中、Ｒ₁は炭素原子１〜５個を含む低級
アルキルであり、Ｒ₂は，（Ｉ）炭素原子１〜１０個を
含む低級アルキル．．．．．であり、．．．．．．．Ｒ
₄は水素原子、．．．．．．．．．．であり（同公報第
２５９頁参照）、Ａは−ＣＯ−、．．．．．．．から選
択される基であり（同公報第２５９頁参照）、ｎは
１，．．．．．．．．．．である（同公報第２５９頁参
照）。]

【０００８】上記のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ａおよびｎの定義
を前記（Ａ−１）式に代入すれば、この式は、次のとお
り書き換えることができる。

【０００９】

【化１２】

【００１０】ところでＲ₃は同公報の第２４５〜２５９
頁にわたって定義されており、その定義は極めて難解で
ある。しかし、このＲ₃の定義からして、後述の本発明
化合物は同公報には記載されていない。後述する本発明
化合物と比較的関連するＲ₃の定義としては以下が挙げ
られている。

【００１１】[Ｒ₃は次の群から選択した基である：．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． (III) 炭素原子１〜１２個を有し、場合により窒素お
よび酸素よりなる群から独立に選択したヘテロ原子１〜
４個を含んでいてもよく、炭素または窒素の少なくとも
１個は次の群より独立に選択した１〜３個により置換さ
れたアルキル基：炭素に対して（ａ）ヒドロキシ．．．．．．（ｂ）アミノ．．．．．．．．．．．．．．．

【００１２】(ff) 炭素原子１〜５個および独立に窒素
と酸素より選択したヘテロ原子１〜４個よりなる少なく
とも４個の原子を含む脂肪族ヘテロ環式基（例えば、モ
ルホリンやピペラジン）であり、ここで当該脂肪族ヘテ
ロ環式基は、１個または２個の二重結合を含んでいても
よく、当該脂肪族ヘテロ環式基はその任意の窒素原子に
おいて１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、１〜６個
の炭素原子を含むアルカノイル基、アリールが６，１０
または１２個の炭素原子を含むアリールオキシカルボニ
ル基、アラルキルが７〜１３個の炭素原子を含むアラル
キルオキシカルボニル基またはアルキルが１〜６個の炭
素原子を含むアルコキシカルボニル基で置換されていて
もよい；（同公報第２５２頁参照）

【００１３】(ff-1) オキシ結合が、炭素原子１〜５個
および独立に窒素と酸素の群より選択したヘテロ原子１
〜４個を含み、少なくとも５個の原子の脂肪族ヘテロ環
式基の炭素原子に直接結合している脂肪族ヘテロ環式オ
キシ基（例えば、モルホリンやピペラジン）であり、こ
こで当該脂肪族ヘテロ環式基は、１個または２個の二重
結合を含んでいてもよく、当該脂肪族ヘテロ環式基はそ
の任意の窒素において１〜６個の炭素原子を含むアルキ
ル基、１〜６個の炭素原子を含むアルカノイル基、アリ
ールが６，１０または１２個の炭素原子を含むアリール
オキシカルボニル基、アラルキルが７〜１３個の炭素原
子を含むアラルキルオキシカルボニル基またはアルキル
が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基で
置換されていてもよい；（同公報第２５２〜２５３頁参
照）

【００１４】また、欧州特許公開公報第２９１２３４号
公報の請求項１には次の一般式（Ｂ−１）で表される化
合物がエラスターゼ阻害剤として有用であると報告され
ている。

【００１５】

【化１３】

【００１６】[式中、Ｑはハロゲン．．．．．からなる
群から独立して選択された１個または２個の置換分を有
していてもよいオルトフェニレン基．．．．．であり、
Ｘは酸素原子およびイオウ原子からなる群から選択され
てものであり、Ａは−ＣＯ−，．．．．．．からなる群
から選択されてものであり、Ｌはフェニレン、（１〜６
Ｃ）アルカンジイル．．．．からなる群から選択されて
ものであり、Ｒ₄はアシルスルホンアミ
ド．．．．．．．．からなる群から選択されてものであ
る。]

【００１７】更に米国特許第５，０１７，６１０号公報
の実施例２（６３）には次の化合物（ａ）が記載されて
いる。この化合物（ａ）の化学構造は後述する本発明化
合物とは全く異なるものである。しかしこの化合物
（ａ）は、エラスターゼ阻害剤としての開発が最も進ん
でいる点において注目される。

【００１８】

【化１４】

【００１９】

【発明が解決しょうとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、強いエラスターゼ阻害作用を有する新規な
複素環式化合物およびその中間体を提供することにあ
る。

【００２０】

【課題を解決するための手段】本発明は、次の一般式
（Ｉ−ａ）で表される新規複素環式化合物、そのエステ
ルまたはこれらの塩に関するものである。

【００２１】

【化１５】

【００２２】〔式中、＊印は、これが付された炭素原子
が不斉原子であることを意味し、ＡおよびＢは同一また
は異なって、直鎖状の低級アルキレン基であって、(1)
当該直鎖状低級アルキレン基はオキソ基が置換されてい
てもよく、(2)当該直鎖状低級アルキレン基は、ヘテロ
原子を１個または２個含んでいてもよい飽和または不飽
和の５ないし６員の２価単環基で中断されていてもよ
く、(3)当該直鎖状低級アルキレン基は、低級アルキル
基が置換されていてもよく、当該低級アルキル基はヘテ
ロ原子を１個または２個含んでいてもよい飽和または不
飽和の５または６員の１価単環基が更に置換しているこ
ともある。Ｄは次式で表される一環性または二環性の異
項環基であり、

【００２３】

【化１６】

【００２４】（ここにおいて、Ｇは、この環が存在また
は不存在であることを意味し、Ｄ₁はメチレン基または
エチレン基であり、これらの基はオキソが置換されてい
てもよく、点線部分は、(1)窒素原子、酸素原子および
／またはイオウ原子で中断されていてもよい炭素鎖から
なる環構成要素であって、(2)当該炭素鎖において炭素
原子と炭素原子との間および炭素原子と窒素原子との間
は単結合で結合されており、所望により二重結合で結合
されていてもよく、(3)当該炭素鎖において炭素原子と
炭素原子との間が単結合で結合されている炭素原子には
オキソが置換されていてもよく、(4)当該炭素鎖上には
置換基Ｔ₁が置換されていてもよく、ここでＴ₁は(ｉ)低
級アルキル基、(ii)アミノ基、(iii)低級アルキルアミ
ノ基、(iv)カルボキシル基、および(v)ヘテロ原子を１
個または２個含んでいてもよい５または６員の飽和また
は不飽和の１価単環基、から選ばれる同一または異なる
１〜３個の基であって、これらの基は以下の(a)〜(e)か
ら選択される同一または異なる１〜３個の基が更に置換
されていてもよい： (a)低級アルキル基、(b)アミノ基、(c)低級アルキルア
ミノ基、(d)カルボキシル基、および(e)ヘテロ原子を１
個または２個含んでいてもよい５または６員の飽和また
は不飽和の１価単環基、ただし、(a)〜(e)は(ｉ)〜(v)
と異なるものが選択される。）

【００２５】Ｒ₁よびＲ₂は同一または異なって、低級ア
ルキル基であり、Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ異なって水
素原子または水酸基であるか、両者が一緒になってオキ
ソ基を形成し、Ｒ₅は一般式

【００２６】

【化１７】

【００２７】で表される基であり、ここにおいて、Ｘ₁
およびＸ₂はハロゲン原子であり、Ｙ₁は水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル
アミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、
アラルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基
またはアラルキルカルボニル基であるか、または次式

【００２８】

【化１８】

【００２９】で表される基であり、ここにおいてＵは酸
素原子またはイオウ原子であり、Ｑはビニレン基または
Ｔ₂が置換されていてもよいオルトフェニレン基であ
り、ここでＴ₂は、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルス
ルホニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基および低
級アルキルが置換されていてもよいアミノ基から選ばれ
る１〜３個の基であり、ｎは０，１または２であり、ｍ
は０〜５の整数である。〕

【００３０】以下、本発明化合物（Ｉ−ａ）について、
さらに説明する。前記一般式（Ｉ−ａ）で表される本発
明化合物の内、Ｒ₃およびＲ₄が一緒になってオキソ基を
形成した化合物は、優れたエラスターゼ阻害作用を有し
ている。このような本発明化合物（Ｉ−ａ）の優れたエ
ラスターゼ阻害作用の発現には、一般式（Ｉ−ａ）にお
けるＨＯＯＣ―Ａ―Ｄ―Ｂ−で表される部分構造が大き
く寄与している。また、この部分において、前記の公知
化合物とも明確に区別される。

【００３１】従って、本発明化合物（Ｉ−ａ）の化学構
造上の第一の特徴は、前記特定部分構造を有している点
にある。本発明化合物（Ｉ−ａ）の化学構造上の第二の
特徴は、前記特定部分構造部と残余の構造との組み合わ
せにある。

【００３２】なお、前記一般式（Ｉ−ａ）で表される化
合物の内、Ｒ₃およびＲ₄がそれぞれ異なって水素原子ま
たは水酸基である化合物は、エラスターゼ阻害剤たる前
記化合物の直接の製造中間体として有用である。

【００３３】次に各置換基の定義について説明する。
「低級」なる用語は、特に断らない限りにおいて、この
語が付された基が１〜７個の、好ましくは１〜４個の炭
素原子を含むことを意味する。従って、「低級アルキル
基」は、直鎖状または分枝状の炭素数１〜７のアルキル
基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチルなどが挙げら
れる。「低級アルキレン基」は前記の低級アルキルから
水素原子一個を除いた基を意味する。「低級アルコキシ
基」は、低級アルキル部分が上記の意味を有する低級ア
ルキルオキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、
ブトキシなどが挙げられる。

【００３４】また、「低級アルキルアミノ」なる用語は
モノ低級アルキルアミノのみならずジ低級アルキルアミ
ノも包含する概念である。

【００３５】ＡおよびＢに対して定義された「オキソが
置換されていてもよい直鎖状低級アルキレン基」として
は、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンの如き低
級アルキレン基および−CH₂CO−で表される基や−COCH₂
CO−で表されるマロニル基の如きオキソ置換低級アルキ
ル基が挙げられ、メチレンが好適である。

【００３６】また、Ａ、Ｂ、または点線部分に対して定
義されている「ヘテロ原子を１個または２個含んでいて
もよい５ないし６員の飽和または不飽和の１価または２
価単環基」は、例えば、ベンゼン、ピリジン、フラン、
モルホリン、ピペラジン、インドール、チアゾール等の
単環化合物から１または２個の水素原子が脱離した形の
基である。

【００３７】前記一般式（１−ａ）におけるＤは、前述
のとおり定義されているが、さらに説明する。Ｄは〈化
１６〉で表される一環性または二環性の異項環基であ
る。すなわち、〈化１６〉における記号Ｇで示される環
が存在しているときに二環性の異項環基となり、存在し
ていないときは一環性の異項環基となる。Ｄは二環性の
異項環基であってもよいが、一環性の異項環基である方
がより好適である。

【００３８】〈化１６〉における点線部分は、以下の説
明により一層明確にされる。 (1)当該点線部分は、窒素原子、酸素原子および／また
はイオウ原子で中断されていてもよい炭素鎖からなる環
構成要素である。すなわち、窒素原子、酸素原子および
／またはイオウ原子は、異項環基の環構成要素の一つと
なり得る。この炭素鎖は、これらの構成原子が直線状に
つながった２価の基である。

【００３９】当該炭素鎖における炭素原子の数は、異項
環基Ｄが１環性であるときは２〜５個であり、２環性で
あるときは４〜１０である。また、当該炭素鎖を中断し
ている窒素原子、酸素原子またはイオウ原子の数は、異
項環基Ｄが一環性の環であるときは３個以下であり、二
環性の環であるときは５個以下である。環全体の大きさ
は特に制限されないとしても、第一の環が、通常、４〜
９員、好ましくは５または６員環であり、第二の環が、
通常、５〜６員である。

【００４０】(2)当該炭素鎖において、炭素原子と炭素
原子との間、および炭素原子と窒素原子との間は、通
常、単結合で結合されているが、二重結合で結合されて
いてもよい。すなわち、環全体としては、飽和異項環基
であってもよいし、不飽和異項環基であってもよい。

【００４１】(3)当該炭素鎖において、炭素原子−炭素
原子間の結合が単結合であるとき、すなわち、アルキレ
ンであるときは、その上にオキソ基が置換されているこ
ともある。このオキソ基の数は特に限定されないが、通
常は１〜２個である。

【００４２】(4)当該炭素鎖上には、先に定義した基Ｔ₁
が１〜３個置換されていることもある。この置換基Ｔ₁
は、先に定義されている（ｉ）〜(v)から選択される基
である。そして、（ｉ）〜(v)から選択される基には、
先に定義されている(a)〜(e)から選択される１〜３個の
基が更に置換されていることもある。但し、（ｉ）〜
(v)と(a)〜(e)とは重複して選択されることはない。

【００４３】従って、かかる置換基Ｔ₁の具体例として
は、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、低級アル
キルアミノ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、
低級アルキルアミノ基、低級アルキルエステル残基、フ
ェニルエステル残基、アミノフェニル、低級アルキルフ
ェニル基または先に説明した（ｅ）項における１価単環
基が置換された低級アルキル基などが挙げられる。

【００４４】−Ａ−Ｄ−Ｂ−で表される基の好ましい例
としては次式で表される基が挙げられる。

【００４５】

【化１９】

【００４６】[式中、Ａ₁およびＢ₁は同一または異なっ
て、オキソ基が置換されていてもよい直鎖状低級アルキ
レン基であり、点線部分およびＤ₁は前掲と同じもので
ある。]

【００４７】更に具体的には−Ａ−Ｄ−Ｂ−で表される
基の好ましい例としては次式で表される基が挙げられ
る。

【００４８】

【化２０】

【００４９】〔式中、Ｄ₂およびＤ₃は同一または異なっ
て、低級アルキル基が置換されていてもよいビニレン基
であるか、オキソまたは低級アルキルが置換されていて
もよいメチレン基であり、Ｄ₁、Ａ₁およびＢ₁は前掲と
同じものである。〕

【００５０】次に、ＨＯＯＣ−Ａ−Ｄ−Ｂ−で表される
基の具体例を挙げる。これらの内でも(1)〜(7)、特に
(1)または(2)が好適である。

【００５１】

【化２１】

【００５２】Ｒ₁およびＲ₂に対して定義された「低級ア
ルキル基」の例としては、イソプロピルが最適であり、
このほかメチル、エチル、プロピル、ブチル、２−ブチ
ル、tert-ブチル、２−メチルブチルなどが挙げられ
る。なお、Ｒ₁およびＲ₂が結合している炭素原子は不斉
炭素である。

【００５３】Ｒ₅は〈化１７〉で表される基であり、例
えば、トリフルオロメチルやペンタフルオロエチルの如
きハロゲノ低級アルキル基や低級アルカノイルカルボニ
ル基、ベンジルアミノカルボニル基、置換されていても
よいベンズオキサゾリル基などが挙げられ、トリフルオ
ロメチル基やベンズオキサゾリル基またはベンジルアミ
ノカルボニル基が好適である。

【００５４】エラスターゼ阻害作用の強さの程度および
水性溶媒に対する溶解性の観点からすれば、エラスター
ゼ阻害剤としてより好ましい本発明化合物は次の一般式
（Ｉ−ｃ）に包含される化合物およびその薬学的に許容
される塩である。

【００５５】

【化２２】

【００５６】[式中、Ａ₂はメチレン基または-CH₂CO-で
表される基であり、Ｂ₂はメチレン基または-COCH₂-で表
される基であり、Ｄ₁、Ｄ₂、Ｄ₃およびＲ₅は前掲と同じ
ものである。]

【００５７】前記一般式（Ｉ−ｃ）に含まれる化合物の
内でも好適なのは、次に挙げる化合物またはその薬学的
に許容される塩である。なかんずく、化合物１や化合物
２およびこれらの薬学的に許容される塩が特に好まし
い。

【００５８】化合物１：Ｓ−[２−（３−カルボキシメ
チル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）アセチル]
−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−
イソプロピル−２−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンア
ミド、

【００５９】化合物２：Ｓ−[２−（３−カルボキシメ
チル−２，４−ジオキソ−１−ピリミジニル）アセチ
ル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[２−（２−ベンズオキサゾリ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソエチル]−Ｌ−プ
ロリンアミド、

【００６０】化合物３：Ｓ−[２−（４−カルボキシメ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）アセチ
ル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[２−（２−ベンズオキサゾリ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソエチル]−Ｌ−プ
ロリンアミド、

【００６１】化合物４：Ｓ−[２−（３−カルボキシメ
チル−２，４−ジオキソ−１−ピリミジニル）アセチ
ル]−Ｌ−バリル−Ｎ−（３−ベンジルアミノ−１−イ
ソプロピル−２，３−ジオキソプロピル）−Ｌ−プロリ
ンアミド、

【００６２】化合物５：Ｓ−[２−（４−カルボキシメ
チル−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル）アセチ
ル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[２−（２−ベンズオキサゾリ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソエチル]−Ｌ−プ
ロリンアミド、

【００６３】化合物６：Ｓ−[２−（４−カルボキシメ
チル−１−ピペラジニル）アセチル]−Ｌ−バリル−Ｎ
−[２−（２−ベンズオキサゾリル）−１−イソプロピ
ル−２−オキソエチル]−Ｌ−プロリンアミド、

【００６４】化合物７：Ｓ−[２−（３−カルボキシメ
チル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）アセ
チル]−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）−Ｌ−プロ
リンアミド、

【００６５】化合物８：Ｓ−[[４−（２−カルボキシア
セチル）−１−ピペラジニル]マロニル]−Ｌ−バリル−
Ｎ−[２−（２−ベンズオキサゾリル）−１−イソプロ
ピル−２−オキソエチル]−Ｌ−プロリンアミド

【００６６】このほか本発明化合物（Ｉ−ａ）に包含さ
れる化合物としては、後述する試験例や製造実施例にお
いて具体的に記載されているものが挙げられるが、更に
は以下の化合物、そのエステルおよびこれらの塩が例示
される。

【００６７】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル）アセチル］−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−（３−ブチル−１−イソプロピル−２，３−ジ
オキソプロピル）−Ｌ−プロリンアミド

【００６８】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル）アセチル］−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−（３−ベンジル−１−イソプロピル−２，３−
ジオキソプロピル）−Ｌ−プロリンアミド

【００６９】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−２，
４−ジオキソ−１−ピリミジニル）アセチル］−Ｌ−バ
リル−Ｎ−（３−プロポキシ−１−イソプロピル−２，
３−ジオキソプロピル）−Ｌ−プロリンアミド

【００７０】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル）アセチル］−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−（３−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−
２，３−ジオキソプロピル）−Ｌ−プロリンアミド

【００７１】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル）アセチル］−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−４−ブチル−１−イソ
プロピル−２，４−ジオキソブチル）−Ｌ−プロリンア
ミド

【００７２】Ｓ−［２−（４−カルボキシメチル−２，
５−ジオキソ−１−ピペラジニル）アセチル］−Ｌ−バ
リル−Ｎ−（３,３−ジフルオロ−４−ベンジル−１−
イソプロピル−２，４−ジオキソブチル）−Ｌ−プロリ
ンアミド

【００７３】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−２，
４−ジオキソ−１−ピリミジニル）アセチル］−Ｌ−バ
リル−Ｎ−（３,３−ジフルオロ−４−プロポキシ−１
−イソプロピル−２，４−ジオキソブチル）−Ｌ−プロ
リンアミド

【００７４】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−２，
５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）アセチル］−Ｌ
−バリル−Ｎ−（３,３−ジフルオロ−４−ベンジルオ
キシ−１−イソプロピル−２，４−ジオキソブチル）−
Ｌ−プロリンアミド

【００７５】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル）アセチル］−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−（３,３−ジフルオロ−４−プロピルアミノ−
１−イソプロピル−２，４−ジオキソブチル）−Ｌ−プ
ロリンアミド

【００７６】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−２，
５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）アセチル］−Ｌ
−バリル−Ｎ−（３,３−ジフルオロ−４−ベンジルア
ミノ−１−イソプロピル−２，４−ジオキソブチル）−
Ｌ−プロリンアミド

【００７７】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−２，
５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）アセチル］−Ｌ
−バリル−Ｎ−（1−イソプロピル−２−オキソエチ
ル）−Ｌ−プロリンアミド

【００７８】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−２，
５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）アセチル］−Ｌ
−バリル−Ｎ−（３−クロロ−１−イソプロピル−２−
オキソプロピル）−Ｌ−プロリンアミド

【００７９】Ｓ−［２−（３,４−ジカルボキシメチル
−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）アセチ
ル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−
１−イソプロピル−２−オキソプロピル）−Ｌ−プロリ
ンアミド

【００８０】Ｓ−［２−（３−ベンジル−４−カルボキ
シメチル−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル）アセ
チル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ
−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）−Ｌ−プロ
リンアミド

【００８１】S−［２−（５−アミノ−３−カルボキシ
メチル−２，４，６−トリオキソ−１−ピリミジニル）
アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３−トリフル
オロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）−Ｌ−
プロリンアミド

【００８２】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−６−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１−
ピリミジニル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ
プロピル）−Ｌ−プロリンアミド

【００８３】Ｓ−［２−（５−アセチルアミノ−３−カ
ルボキシメチル−２，４，６−トリオキソ−１−ピリミ
ジニル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３−
トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリンアミド

【００８４】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−４−
フェニルアミノ−２，６−ジオキソ−１−ピリミジニ
ル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）−
Ｌ−プロリンアミド

【００８５】Ｓ−［２−（５−アミノメチル−３−カル
ボキシメチル−２，６−ジオキソ−１−ピリミジニル）
アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３−トリフル
オロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）−Ｌ−
プロリンアミド

【００８６】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−５−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２，６−ジオキソ
−１−ピリミジニル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−
（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−
オキソプロピル）−Ｌ−プロリンアミド

【００８７】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−５−
（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）−２，６−ジ
オキソ−１−ピリミジニル）アセチル］−Ｌ−バリル−
Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−
２−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンアミド

【００８８】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−５−
フェニルアミノメチル−２，６−ジオキソ−１−ピリミ
ジニル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３−
トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリンアミド

【００８９】Ｓ−［２−（４−カルボキシ−３−カルボ
キシメチル−２，６−ジオキソ−１−ピリミジニル）ア
セチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオ
ロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）−Ｌ−プ
ロリンアミド

【００９０】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−４−
メチルカルボキシ−２，６−ジオキソ−１−ピリミジニ
ル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）−
Ｌ−プロリンアミド

【００９１】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−４−
（４−メチルフェニル）−４−フェニル−１−イミダゾ
リジニル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３
−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリンアミド

【００９２】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−５−
モルホリノ−２，６−ジオキソ−１−ピリミジニル）ア
セチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオ
ロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）−Ｌ−プ
ロリンアミド

【００９３】Ｓ−［２−（４−カルボキシメチル−２−
フェニル−３，９−ジオキソ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，
３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ
プロピル）−Ｌ−プロリンアミド

【００９４】Ｓ−［２−（３−カルボキシメチル−４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−イミダゾリジ
ニル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３−ト
リフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）
−Ｌ−プロリンアミド

【００９５】Ｓ−［４−(３−カルボキシメチル−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル)イソバレリル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−(３，３，３−トリフルオロ−１−イソプ
ロピル−２−オキソプロピル)−Ｌ−プロリンアミド

【００９６】Ｓ−［４−(３−カルボキシメチル−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル)−３−フェニルブチリ
ル］−Ｌ−バリル−Ｎ−(３，３，３−トリフルオロ−
１−イソプロピル−２−オキソプロピル)−Ｌ−プロリ
ンアミド

【００９７】Ｓ−［４−(３−カルボキシメチル−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル)−３−（２−ピリジ
ル）ブチリル］−Ｌ−バリル−Ｎ−(３，３，３−トリ
フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル)−
Ｌ−プロリンアミド

【００９８】Ｓ−［４−(３−カルボキシメチル−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル)−３−（２−フリル）
ブチリル］−Ｌ−バリル−Ｎ−(３，３，３−トリフル
オロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル)−Ｌ−
プロリンアミド

【００９９】Ｓ−［２−［４−（３−カルボキシメチル
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル−メチル）フェニ
ル］アセチル］−Ｌ−バリル−Ｎ−(３，３，３−トリ
フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル)−
Ｌ−プロリンアミド

【０１００】Ｓ−［２−［４−［２−(３−カルボキシ
メチル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル)ア
セチル］−１−ピペラジニル］アセチル］−Ｌ−バリル
−Ｎ−(３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル
−２−オキソプロピル)−Ｌ−プロリンアミド

【０１０１】Ｓ−［５−（３−カルボキシメチル−２，
４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル−メチル）ピコリ
ノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−(３，３，３−トリフルオ
ロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル)−Ｌ−プ
ロリンアミド

【０１０２】Ｓ−［２−(３−カルボキシメチル−２，
４−ジオキソ−１−プリル)アセチル］−Ｌ−バリル−
Ｎ−(３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−
２−オキソプロピル)−Ｌ−プロリンアミド

【０１０３】Ｓ−［２−(３−カルボキシメチル−２−
オキソ−１−ベンズイミダゾリジニル)アセチル］−Ｌ
−バリル−Ｎ−(３，３，３−トリフルオロ−１−イソ
プロピル−２−オキソプロピル)−Ｌ−プロリンアミド

【０１０４】本発明化合物（Ｉ−ａ）のエステルとして
はいずれでもよいが、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、tert-ブチルエステルの如き低
級アルキルエステル；メトキシメチルエステルの如き低
級アルコキシ低級アルキルエステル；ベンジルオキシメ
チルエステルの如き低級アラルコキシ低級アルキルエス
テル；ベンジルエステル、ピリジルメチルエステル、２
−モルホリノメチルエステル、３−フリルメチルエステ
ルの如きヘテロ原子を１個または２個含んでいてもよい
飽和または不飽和の５または６員の１価単環基が置換さ
れている低級アルキルエステル；ハロゲン原子、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ニトロ、低級アルキルアミ
ノ、低級アルコキシカルボニルが置換されていてもよい
フェニルエステルなどが挙げられる。

【０１０５】本発明化合物（Ｉ−ａ）の塩としては、特
に限定されることはないが、薬学的に許容される塩が好
ましく、例えば、トリメチルアミンやトリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基との塩；ナト
リウムやカリウムなどの無機金属との塩がその例として
挙げられる。また、本発明の化合物（Ｉ−ａ）の内のい
くつかは酸付加塩を形成する。このような酸付加塩とし
ては、酒石酸や酢酸、乳酸、コハク酸、メタンスルホン
酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、アスパラギン
酸の如きアミノ酸、などの有機酸との塩；塩酸、リン酸
などの無機酸との塩が挙げられる。

【０１０６】本発明化合物（Ｉ−ａ）は、ときとして水
和物や溶媒和物として存在することもある。また、本発
明化合物（Ｉ−ａ）は光学活性体や立体異性体またはこ
れらの混合物として存在しており、これらの総てが本発
明に包含される。

【０１０７】

【試験例】本発明は、水溶性の本発明化合物を有効成分
とするヒト好中球エラスターゼ阻害剤に関するものであ
る。そこで次に試験例を挙げて本発明化合物のヒト好中
球エラスターゼに対する阻害作用などについて説明す
る。

【０１０８】試験例１――ヒト好中球エラスターゼ阻害
活性――：本試験はin vitroにおける本発明化合物のヒ
ト好中球エラスターゼに対する阻害活性を試験したもの
である。

【０１０９】１．９Ｍ塩化ナトリウム、０．３８％ポリ
エチレングリコ−ル６０００および０．００１９％ Bri
j−３５を含むＨＥＰＥＳ（１３３ｍＭ、ｐＨ７．５）
緩衝液に１．９ｍ単位／ｍｌヒト好中球エラスタ−ゼ
（Sigma社）を溶解した液を調製した。この溶液の２１
０μlと４０μlの本発明化合物の溶液（１０^-8〜１０^-5
Ｍ）を混合し、３７℃で６分間プレーインキュベートし
た。これに４ｍＭのサクシニル−アラニル−プロリル−
アラニル−４−メチルクマリル−７−アミド（基質溶
液、ペプチド研究所) ５０μlおよび蒸留水１００μl
を添加し、更に３７℃で２０分間反応させた後、生成し
た７−アミノ−４−メチルクマリン濃度を蛍光強度（励
起波長３８０ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍ）で測定した。
なお、前記「Brij−３５」はポリオキシエチレン（２
３）ラウリルエーテルを意味し、ＨＥＰＥＳはＮ−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタン
スルホン酸）を意味する。

【０１１０】エラスタ−ゼ阻害活性（阻害率）は次式
〈数１〉に基づいて計算し、そして、本発明化合物の濃
度−阻害率曲線より５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀値）を算出
した。結果を第１表に示す。なお、次式〈数１〉におい
てＡは本発明化合物を添加したときの蛍光強度を意味
し、Ｂは本発明化合物を添加しないときの蛍光強度を意
味する。

【０１１１】

【数１】

【０１１２】

【表１】

【０１１３】

【表２】

【０１１４】

【表３】

【０１１５】第１表に示すように本発明化合物のヒト好
中球エラスターゼに対する５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）は
０．０８２μＭ以下であり、対照化合物(a)とほぼ同等
であった。すでに述べたように対照化合物(ａ)は、米国
特許第5,017,610号公報の実施例２（６３）に記載され
ており、化合物コードが「ＯＮＯ−５０４６」として知
られている現在開発中のヒト好中球エラスターゼ阻害剤
である。

【０１１６】また、本発明化合物のヒト好中球エラスタ
ーゼに対するＩＣ₅₀は、〈表３〉に示されている対照化
合物（ｂ）よりも遙かに強かった。対照化合物(ｂ)は、
新規であるが、ＨＯＯＣ−Ａ―で表される基を持ってい
ない点において、一般式（Ｉ−ａ）には包含されない。

【０１１７】試験例２――ヒト好中球エラスタ−ゼ誘発
肺出血に対する抑制作用――：ハムスターにヒト好中球
エラスターゼを気管支内に投与すると肺において出血が
誘発される。エラスターゼ投与の一定時間後に経気道的
に肺を洗浄して得られる気管支肺胞洗浄液中にはヘモグ
ロビンが検出される。本実験は、このヘモグロビン濃度
を測定することにより本発明化合物によってこの出血が
どの程度抑制されるかを試験したものである。

【０１１８】ハムスタ−（Syrian系、８−１０週齢の雄
性）を次の３群（１群5匹）に分け、そして、各群につ
いて以下の処理を行った。（Ａ）溶媒投与対照群(無処理群）：ハムスターの気管
支内に０．２ｍｌの生理食塩水を投与し、１時間後に生
理食塩水２．５ｍｌで経気道的に肺胞を５回洗浄し、そ
の肺胞洗浄液１２．５ｍｌ中のヘモグロビン濃度（４１
４ｎｍの吸光度）を測定した。その測定値をＡとした。

【０１１９】（Ｂ）ヒトエラスタ−ゼ投与群（本発明化
合物非投与群）：２５単位のヒト好中球エラスタ−ゼ
(エラスチンプロダクト社)を溶解した生理食塩水０．２
ｍｌをハムスタ−の気管支内に投与して肺出血を誘発せ
しめた。エラスターゼ投与の１時間後、（Ａ）と同様に
して肺胞洗浄液中のヘモグロビン濃度を測定した。その
測定値をＢとした。

【０１２０】（Ｃ）本発明化合物およびヒト好中球エラ
スターゼ投与群（本発明化合物投与群）：ハムスターに
リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）に溶解した所定
量の本発明化合物を後述の方法により投与し、さらに前
記と同様の方法によりヒト好中球エラスターゼを投与し
た。そして、その１時間後に（Ａ）と同様にして肺胞洗
浄液中のヘモグロビン濃度を測定した。その測定値をＣ
とした。

【０１２１】本発明化合物の投与方法：本発明化合物の
ハムスターへの投与は２種類の方法で行った。そのひと
つの方法は、エラスターゼ投与５分前に本発明化合物含
有溶液を静脈内急速投与（Intravenus bolus administr
ation）する方法であり、別な方法はエラスターゼ投与
の１０分前から７０分間、本発明化合物含有溶液を静脈
内持続投与(Intravenus infusion)する方法である。

【０１２２】出血抑制率（％）は次式〈数２〉に従って
算出される（５例平均）。なお、式中、Ａ、ＢおよびＣ
は前記の意味を有し、そして実験結果は第２表に示され
ている。

【０１２３】

【数２】

【０１２４】

【表４】

【０１２５】第２表に示すように本発明化合物のヒト好
中球エラスターゼ誘発肺出血抑制作用は、対照化合物
（ａ）よりも遙かに優れていた。

【０１２６】試験例３――マウスにおける急性毒性試験
――：本発明化合物をリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ
７．４）に溶解し、７週齢の雄性Std:ddY系マウス（１
群６匹）の尾静脈内に投与した。２４時間後に生死を判
定して次の第３表に示す結果を得た。

【０１２７】

【表５】

【０１２８】試験例４――水性溶液に対する溶解度―
―：本発明化合物の水性溶媒に対する溶解度を測定し、
第４表の結果を得た。なお、第４表におけるｐＨ値は、
本発明化合物を蒸留水に溶解させたときの値である。

【０１２９】

【表６】

【０１３０】第４表に示すように本発明化合物の中性水
性溶媒に対する溶解度は１００ｍｇ／ｍｌ以上であり、
対照化合物（ａ）よりも優れていた。

【０１３１】以上の試験例の結果からして、本発明化合
物は優れた水溶性エラスターゼ阻害剤であり、種々の疾
患、特に急性肺疾患の治療剤として有用である。本発明
化合物の投与量は、投与方法、症状、年齢、などにより
異なるが、通常、１日につき、体重６０kg当たり約５〜
５０００ｍｇ、好ましくは約１０〜２０００ｍｇ、特に
好ましくは３０〜１５００mgである。投与経路は、非経
口投与、特に静脈内投与が推奨される。

【０１３２】本発明化合物は、製剤の形で投与されるの
が一般的である。これらの製剤は、本発明化合物と製剤
担体とを配合することにより調製できる。例えば、非経
口投与製剤たる液剤における製剤担体としては、溶剤が
必須の成分であり、このほか等張化剤、無痛化剤、ｐＨ
調節剤、緩衝剤、保存剤などの補助成分が、適宜、配合
される。

【０１３３】注射剤(injection)の如き液剤は、本発明
化合物を溶剤に溶解し、所望により溶解の前もしくは後
にその他の補助成分を配合することにより調製できる。
凍結乾燥製剤は、このような液剤を凍結乾燥することに
より調製でき、投与するとき再溶解される。

【０１３４】また、本発明は、一般式（ＩＩ）で表され
る化合物またはその塩に関するものである。

【０１３５】

【化２３】

【０１３６】[式中、Ａ、ＤおよびＢは前掲と同じもの
であり、Ｒはカルボキシ保護基であり、Ｗはアミノ基と
結合しうる基である。]

【０１３７】本化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ−ａ）の
製造中間体として有用である。次に本発明化合物（Ｉ−
ａ）および（ＩＩ）の製造方法について説明する。

【０１３８】本発明化合物（Ｉ−ａ）の構造は、１個の
プロリンの両端に１個のバリンが結合し、当該両バリン
が化学修飾されたトリペプチド誘導体である。従って、
本発明化合物（Ｉ−ａ）は、主としてアミド化反応によ
り製造することができる。

【０１３９】更に具体的には本発明化合物（Ｉ−ａ）お
よび（ＩＩ）は、後述の反応式〈化２４〉に従って製造
される。

【０１４０】〈化２４〉の反応式において、カルボキシ
保護基Ｒは、目的とする主反応に悪い影響を与えず、希
望するときに他の部分構造を破壊することなく容易に脱
離できるものならばいずれでもよい。カルボキシル保護
基Ｒは、その脱離手段によりふたつに分類される。脱離
手段のひとつは酸・塩基分解法であり、他のひとつは加
水素分解法である。酸・塩基分解法により脱離するカル
ボキシル保護基としては、メチル、エチル、tert−ブチ
ルやトリチル、メトキシメチル、ベンジル、フェニル、
フェナシル等が挙げられ、加水素分解により脱離するカ
ルボキシ保護基としてはベンジルやトリチル、ベンジル
オキシメチル等が挙げられる。

【０１４１】また、〈化２４〉におけるＷは前述のとお
り「アミノ基と結合しうる基である」と定義されるが、
具体的には水酸基やハロゲン原子がその例として挙げら
れ、そして、Ｘ₃はハロゲン原子であり、その他の置換
基についてはすでに説明したとおりである。

【０１４２】

【化２４】

【０１４３】前記の反応式〈化２４〉において、工程１
は、公知化合物（ＩＩＩ）と（ＩＶ）とを反応させて化
合物（Ｖ）となす工程である。本工程は、水素化ナトリ
ウムやリチウムtert−ブトキシドの如き塩基の存在下、
無水ジメチルホルムアミドの如き溶媒中において両原料
化合物を混合撹拌することにより実施できる。本工程は
０〜４５℃において０．５〜２０時間行われる。

【０１４４】工程２は工程１で製造された化合物（Ｖ）
に化合物(ＶＩ)を反応させて化合物（ＶＩＩ）となす工
程である。本工程は工程１と同様にして実施することが
できる。ここにおいて、化合物(ＶＩ)におけるカルボキ
シ保護基Ｒは、化合物(ＩＶ)におけるそれと同一であっ
てもよいが、相違する方が好ましい。例えば、一方がte
rt−ブチルの如き酸・塩基分解性基であるとき、他方は
ベンジルの如き加水素分解性基が採用される。

【０１４５】なお、工程２で得られる化合物(ＶＩＩ)の
うちのいくつかは、〈化２４〉に示される方法とは異な
る方法でも製造することができ、その詳細は後記実施例
２に示されている。

【０１４６】かくして得られる化合物(ＶＩＩ)は工程３
の原料として使用される。工程３では化合物（ＶＩＩ）
におけるＢが結合している側のカルボキシル保護基Ｒを
脱離し、Ｗが水酸基である化合物となし、これを必要に
応じてハロゲン原子に変換することにより実施できる。

【０１４７】カルボキシ保護基Ｒの脱離方法のひとつで
ある酸・塩基分解反応は、−３０〜１００℃、好ましく
は０℃〜室温において、溶媒中、前記化合物(ＶＩＩ)と
酸または塩基とを接触させることにより実施できる。こ
こにおいて酸としてはトリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、酢酸などが挙げられ、塩基としては水酸化
ナトリウムや炭酸ナトリウムなどが挙げられる。溶媒と
しては水、エタノール、塩化メチレン、酢酸エチル、テ
トラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンまたはこれらの
混合物などが挙げられる。

【０１４８】また、加水素分解によるカルボキシ保護基
の脱離は、溶媒中、触媒の存在下、化合物(ＶＩＩ)を水
素ガスで処理することにより有利に実施できる。触媒と
しては、白金、パラジウム、ラネーニッケルなどが挙げ
られ、溶媒としては酢酸エチルやエタノールが挙げられ
る。本加水素分解反応は約６０℃以下、通常、室温で行
われる。

【０１４９】なお、カルボキシル保護基の脱離によりＷ
が水酸基である化合物（ＩＩ）が得られたときは、所望
によりこの水酸基を別な活性基やハロゲン原子に変換す
ることは容易である。

【０１５０】かくして得られる化合物（ＩＩ）は新規で
あり、工程４の原料として使用される。工程４は化合物
（ＩＩ）と化合物（ＶIII）とをアミド結合でもって結
合させて本発明化合物（Ｉ−ｄ）を製造する工程であ
る。すなわち本工程はペプチド製造の常法に従って実施
できる。例えば、本工程４は、トリエチルアミンの如き
塩基の存在下または非存在下、無溶媒または塩化メチレ
ンの如き溶媒中、化合物（ＩＩ）と化合物（ＶIII）と
を混合撹拌することにより実施できる。化合物（ＩＩ）
におけるＷが水酸基であるとき、本工程４は１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
やＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，
１’−カルボニルジイミダゾール、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジ
スクシンイミジルの如き縮合剤の存在下に行うのが有利
である。また、Ｗが水酸基であるとき、本工程４はトリ
エチルアミンやＮ−メチルモルホリン、好ましくはＮ−
メチルモルホリンのような第三級アミンの存在下、化合
物（ＩＩ）とクロロホルメートとを反応させ、次いで化
合物（ＶIII）を反応させることにより実施してもよ
い。なお、化合物（ＶIII）の大部分は公知であり、公
知でないものは、例えば後記実施例７に記載の方法また
はこれに準じる方法に従って製造することができる。

【０１５１】かくして得られる本発明化合物（Ｉ−ｄ）
は新規であり、エラスターゼ阻害剤として有用な本発明
化合物（Ｉ−ｂ）の直接の原料として工程５において使
用される。工程５は化合物（Ｉ−ｄ）の水酸基を酸化
し、次いで所望によりカルボキシ保護基Ｒを先に説明し
た方法により脱離する工程である。本工程の酸化反応は
塩化メチレンやジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチルの如き溶媒中、化合物（Ｉ−ｄ）に酸
化剤を作用させることにより実施できる。

【０１５２】酸化剤としてはヨードベンゼン誘導体であ
るデスーマーチン(Dess-Martin)試薬が挙げられる。ま
た、ジメチルスルホキシドの存在下における五酸化リン
による酸化やオキザリルクロライドとトリエチルアミン
の組み合わせによるスワン（Swern）酸化も有望であ
る。

【０１５３】また、Ｂがオキソ基が置換されている直鎖
状低級アルキレン基である本発明化合物（Ｉ−ｂ）は、
上記の各工程を実施するすることにより製造できるが、
後記実施例１４以下に記載の方法により製造するのがよ
り好ましい。

【０１５４】全工程をつうじて、置換基Ｄなどに遊離の
アミノ基や遊離のカルボキシル基が存在するときは、必
要に応じてこれらの基を通常の保護基で保護しておき、
所望の工程において当該保護基を脱離することが推奨さ
れる。

【０１５５】かくして得られる本発明化合物がエステル
体であるときは所望によりカルボン酸体となしたり、カ
ルボン酸体であるときは所望によりエステル体になした
り、これらを塩に変換したりすることができる。また、
本発明化合物が各種の異性体の混合物であるときこれら
は常法により分離することもできる。

【０１５６】

【実施例】次に製造実施例および製剤実施例を挙げて本
発明をさらに詳細に説明する。なお、以下の実施例にお
いては、以下の意味を有する略号が使用されることもあ
る。

【０１５７】t-Bu：tert−ブチル基。Ｂｎ：ベンジル基。

【０１５８】実施例１――：

【０１５９】

【化２５】

【０１６０】（工程１および２）――：２−オキソイミ
ダゾリジン［和光純薬（株）］０．３０ｇおよびブロモ
酢酸tert−ブチル１．５０ｇを含む無水ジメチルホルム
アミド１０ｍｌに、氷冷下リチウムtert−ブトキシド
０．６０ｇを加え同温度で３０分間撹拌し、次いで室温
で１時間撹拌した。反応液を氷中に注ぎ、析出した結晶
を水で洗った後送風乾燥した。粗結晶を酢酸エチルから
再結晶して目的とする０.８６ｇの１，３−ビス（tert
−ブトキシカルボニルメチル）−２−オキソイミダゾリ
ジンを白色結晶として得た。

【０１６１】融点：１００〜１０２℃。 LSIMS (m/z) : 315 [(M+H)⁺]。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃,δ) : 1.46 (18H, s), 3.54
(4H, s), 3.89 (4H, s).

【０１６２】実施例２――：

【０１６３】

【化２６】

【０１６４】（工程ａ）――：ＮＮ'−ビス（ベンジ
ル）−１，２−エタンジアミン［東京化成（株）］２
５．５ｇを含むアセトン５００ｍｌにブロモ酢酸tert−
ブチル４２．９ｇおよび炭酸カリウム４３．０ｇを加え
還流下１２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧
留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（７：３）］により精製して目的とするＮ，Ｎ’−（te
rt−ブトキシカルボニルメチル）−Ｎ，Ｎ’−ベンジル
−１，２−エタンジアミン４９．３ｇを無色油状物とし
て得た。 LSIMS (m/z) : 469 [(M+H)⁺]

【０１６５】

【化２７】

【０１６６】（工程ｂ）――：前工程で得た化合物３
９．４ｇを含むエタノール５００ ml に水酸化パラジウ
ム３．０ｇを加え、水素気流下室温にて４８時間撹拌し
た。触媒を瀘去した後、瀘液を減圧濃縮し、目的とする
Ｎ，Ｎ’−（tert−ブトキシカルボニルメチル）−１，
２−エタンジアミン２４．３ｇ（無色油状物）を得た。
本品は精製することなく次の工程ｃの原料として用い
た。

【０１６７】LSIMS (m/z) : 289 [(M+H)⁺]。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃,δ) : 1.48 (18H, s), 3.00
(4H, s), 3.51 (4H, s),4.69 (2H, br s).

【０１６８】

【化２８】

【０１６９】（工程ｃ）――：前工程で得た化合物２
４.３ｇを含むトルエン５００mlに１、１'−カルボニル
ジイミダゾール１６.４ｇを加え、室温にて３時間攪拌
した。反応液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、析出した結晶を
酢酸エチルより再結晶して目的とする１，３−ビス−
（tert−ブトキシカルボニルメチル）−２−オキソイミ
ダゾリジン２２.２ｇを無色結晶として得た。

【０１７０】LSIMS (m/z) : 315 [(M+H)⁺]¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃,δ) :1.46 (9H, s), 3.54 (4H,
s), 3.89 (4H, s).

【０１７１】実施例３――：

【０１７２】

【化２９】

【０１７３】（工程１）――：２，４−ジオキソピリミ
ジン［和光純薬（株）］１．０ｇを含む無水ジメチルホ
ルムアミド溶液１０ｍｌにブロム酢酸ベンジル２．５ｇ
及び炭酸カリウム２．５ｇを加え、室温にて１５時間撹
拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した結晶をエーテル
で洗浄し、目的とする１−ベンジルオキシカルボニルメ
チル−２，４−ジオキソピリミジン1.4 g を無色結晶と
して得た。

【０１７４】融点１９２−１９４℃。 LSIMS (m/z) : 261 [(M+H)⁺]。¹ H-NMR (300MHz, d₆-DMSO,δ) : 4.59 (2H, s), 5.20
(2H, s), 5.62 (1H, d),7.37 (5H, m), 7.65 (1H, d),
11.4 (1H, s).

【０１７５】（工程２）――：前工程で得た化合物１．
０ｇを含む無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌに、氷冷
下水素化ナトリウム（純度６０％）０．１８ｇを徐々に
加えた後、氷冷下１５分間撹拌した。次いで、ブロモ酢
酸tert-ブチル０．９ｇを加え、室温で一時間撹拌後、
反応液に飽和の塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（２：１）］により精製して目的とする１
−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−tert−ブトキ
シカルボニルメチル−２，４−ジオキソピリミジン１．
２ｇを無色油状物として得た。

【０１７６】LSIMS (m/z) : 375 [(M+H)⁺]。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃,δ) : 1.46 (9H, s), 4.51 (2
H, s), 4.58 (2H, s), 5.21 (2H, s), 5.81 (1H, d),
7.10 (1H, d), 7.36 (5H, m).

【０１７７】実施例４――：化合物（ＩＩ−１）の製造

【０１７８】

【化３０】

【０１７９】（工程３）――：実施例１または２で得た
１.１４ｇの１，３−ビス（tert−ブトキシカルボニル
メチル）−２−オキソイミダゾリジンを含むエタノール
と水からなる等量混合液２０mlに水酸化カリウム０.２
２ｇを加え７０℃にて５時間攪拌した。エタノールを減
圧留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて塩基性となし、水層を酢酸エチルで洗浄した。次
いで水層を１０％塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去し、析出結晶を酢酸エチルにより再結晶して
目的とする２−[（３−tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−２−オキソ−１−イミダソリジニル]酢酸０.３０
ｇを無色結晶として得た。本品は実施例８の原料として
使用した。

【０１８０】融点：１１２−１１３℃。 LSIMS (m/z) : 259 [(M+H)⁺]。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃,δ) : 1.46 (9H, s), 3.53 (4
H, s), 3.89 (2H, s), 4.01 (2H, s), 7.11 (1H, br
s).

【０１８１】実施例５――：化合物（ＩＩ−２）の製造

【０１８２】

【化３１】

【０１８３】（工程３）――：実施例３で得た１−ベン
ジルオキシカルボニルメチル−３−（tert−ブトキシカ
ルボニルメチル）−２，４−ジオキソピリミジン１．２
ｇを含む酢酸エチル２０ｍｌに水酸化パラジウム５０ｍ
ｇを加え、水素気流下室温にて１時間撹拌した。触媒を
瀘去した後、瀘液を減圧濃縮し、目的とする２−（３−
tert−ブトキシカルボニルメチル−２，４−ジオキソ−
１−ピリミジニル）酢酸０．７ｇ（無色粉末）を得た。

【０１８４】¹H-NMR (300MHz, CDCl₃,δ) : 1.46 (9H,
s), 4.51 (2H, s), 4.59 (2H, s), 5.86 (1H, d), 7.1
7 (1H, d).

【０１８５】実施例６――；化合物（ＩＩ）の製造実施例１または実施例３と同様にして得た化合物（ＶＩ
Ｉ）を実施例４または実施例５と同様に処理して次の第
５表に示す化合物（ＩＩ）を得た。

【０１８６】

【表７】

【０１８７】

【表８】

【０１８８】実施例７――：化合物（ＶIII）の製造

【０１８９】

【化３２】

【０１９０】（工程ｄ）――：水素化リチウムアルミニ
ウム１.２ｇおよびテトラヒドロフラン２００ｍｌから
なる懸濁液を還流下１.５時間攪拌した。反応液を室温
まで冷却した後、ベンジルアミン１７.３ｇを滴下し
た。続いて３（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−メチル酪酸エチルエステル
１０ｇを含むテトラヒドロフラン１５０ｍｌを滴下し、
室温にて１２時間攪拌した。反応溶液に注意深く水を加
えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル（１：１）］により精製して目的とする１（Ｓ）
−３−ベンジルアミノ−１−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−１−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−オキ
ソプロパン９.２ｇを無色油状物として得た。

【０１９１】LSIMS (m/z) : 371 [(M+H)⁺]。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃,δ) : 0.96 (3H, d), 1.02 (3
H, d), 2.23 (1H, m), 3.47 (1H, br t), 4.23-4.55 (4
H, m), 5.01 (2H, s), 5.19 (1H, m), 5.59 (1H,m), 7.
06-7.44 (10H, m).

【０１９２】

【化３３】

【０１９３】（工程ｅ）――：工程ｄで得た化合物９.
２ｇを含むエタノール２００mlに水酸化パラジウムを触
媒量加え、室温にて加水素分解した。触媒を濾去した
後、濾液を減圧濃縮し目的とする１（Ｓ）−１−アミノ
−３−ベンジルアミノ−１−イソプロピル−２−ヒドロ
キシ−３−オキソプロパン５.９ｇを無色油状物として
得た。本品は精製することなく次の反応に付した。

【０１９４】

【化３４】

【０１９５】（工程ｆ）――：前工程で得た化合物５．
９ｇを含む塩化メチレン２００ｍｌにＮ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−バリル−プロリン９.７gおよび
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩５.３ｇを加え、室温にて１２時間撹
拌したのち室温にて減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを
加え、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［溶媒：クロロホルム−メタノー
ル（１００：１）］により精製して目的とする３（S）
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ
−[３−ベンジルアミノ−１−イソプロピル]−Ｌ−プロ
リンアミド７.５ｇを無色油状物として得た。

【０１９６】LSIMS (m/z) : 567 [(M+H)⁺]。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃,δ) : 0.79-1.06 (12H, m),
1.77-2.35 (5H, m), 3.56(1H, m), 3.73 (1H, m), 4.23
-4.45 (4H, m), 5.06 (1H, d), 5.11 (1H, d), 5.48 (1
H, br t), 7.17-7.42 (10H, m).

【０１９７】

【化３５】

【０１９８】前工程ｆで得た化合物９．２ｇのエタノー
ル２００ｍｌ溶液に水酸化パラジウムを触媒量加え、水
素気流下室温にて１時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液
を減圧濃縮し目的とするＬ−バリル−Ｎ−（３−ベンジ
ルアミノ−１−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−オ
キソプロピル）−Ｌ−プロリンアミド５．９ｇを無色油
状物として得た。本品は精製することなく次の反応に付
した。

【０１９９】実施例８――：化合物（Ｉ−ｄ−１）の製
造

【０２００】

【化３６】

【０２０１】（工程４）――：実施例４で得た２−
［（３−tert−ブトキシカルボニルメチル）-２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル］酢酸３３gおよびＳ−Ｌ−
バリル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプ
ロピル−２−ヒドロキシプロピル）-L-プロリンミド塩
酸塩４６．４ｇを含む塩化メチレン１０００ｍｌに１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩４１．４ｇ及びトリエチルアミン３８．５
ｇを加え、室温にて１２時間撹拌したのち室温にて減圧
濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶媒：クロロホルム−メタノール（１００：３）］に
より精製して目的とするＳ−[２−（３−tert−ブトキ
シカルボニルメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）アセチル]−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３−トリ
フルオロ−１−イソプロピル−２−ヒドロキシプロピ
ル）−Ｌ−プロリンアミド７９．５ｇを無色油状物とし
て得た。 APCIMS (m/z) : 608 [(M+H)⁺]

【０２０２】実施例９――：化合物（Ｉ−ｄ−２）の製
造

【０２０３】

【化３７】

【０２０４】（工程４）――：Ｓ−Ｌ−バリル−Ｎ−
[２−（２−ベンズオキサゾリル）−１−イソプロピル
−２−ヒドロキシエチル]−Ｌ−プロリンアミド１．０
ｇを含むピリジン２０ｍｌに実施例５で得た２−（３−
tert−ブトキシカルボニルメチル−２，４−ジオキソ―
１−ピリミジニル）酢酸０．７ｇおよび１−エチル−３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．
６ｇを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を水中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、目的とするＳ−[２−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルメチル−２，４−ジオキソ−１−ピリミジニル）ア
セチル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[２−（２−ベンズオキサゾ
リル）−１−イソプロピル−２−ヒドロキシエチル]−
Ｌ−プロリンアミド１．５ｇを粉末物として得た。 LSIMS (m/z) : 683 [(M+H)⁺]

【０２０５】実施例１０――：実施例８や実施例９で用
いた化合物（ＶIII）または実施例７で製造した化合物
（ＶIII）を実施例８または実施例９と同様に処理して
次の第６表に示す化合物（Ｉ−ｄ）を得た。

【０２０６】

【表９】

【０２０７】

【表１０】

【０２０８】

【表１１】

【０２０９】

【表１２】

【０２１０】実施例１１――：化合物（Ｉ−ｂ−１）の
製造

【０２１１】

【化３８】

【０２１２】（工程５−１）――：実施例８で得たＳ−
[２−（３−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル）アセチル]−Ｌ−バリル
−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル
−２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−プロリンアミド７
９．５ｇを含む塩化メチレン１０００ｍｌにデスーマー
チン（Dess-Martin ）試薬１１２．３ｇを加え室温にて
１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを
加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：ク
ロロホルム−メタノール（１００：３）］により精製し
て目的とするＳ−[２−（３−tert−ブトキシカルボニ
ルメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）アセチ
ル]−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−
１−イソプロピル−２−オキソイソプロピル）−Ｌ−プ
ロリンアミド６７．２ｇを無色油状物として得た。

【０２１３】APCIMS (m/z) : 606 [(M+H)⁺]。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃,δ) : 0.83-1.02 (12H, m),
1.47 (9H, s), 1.89-2.32(6H, m), 3.48-4.06 (10H,
m), 4.58 (1H, dd), 4.64 (1H, dd), 4.84 (1H, dd),
7.35 (1H, d), 7.72 (1H, d).

【０２１４】

【化３９】

【０２１５】（工程５−２）――：前工程（５−１）で
得たエステル体３４．９ｇを含む塩化メチレン２００ｍ
ｌに、室温にてトリフルオロ酢酸２００ｍｌを加え、室
温にて１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣にジイソ
プロピルエーテルを加え、析出する結晶をろ取し、酢酸
エチルから結晶化し、さらに酢酸エチル−メチルエチル
ケトンから再結晶して目的とするＳ−[２−（３−カル
ボキシメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ア
セチル]−Ｌ−バリル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオ
ロ−１−イソプロピル−２−オキソイソプロピル）−Ｌ
−プロリンアミド１７．３ｇを無色結晶として得た。高
速液体クロマトグラフィー分析によれば本品の純度は９
８．７１％であり、０．７８％の異性体が混在している
ことが分かった。

【０２１６】融点１７７−１７８℃。 APCIMS (m/z) : 550 [(M+H)⁺]¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃,δ) : 0.85-1.02 (12H, m),
1.90-2.31 (6H, m), 3.51(4H, m), 3.68 (1H, m), 3.81
-4.13 (5H, m), 4.58 (2H, m), 4.92 (1H, dd),7.45 (2
H, m).

【０２１７】実施例１２――：化合物（Ｉ−ｂ−２）の
製造

【０２１８】

【化４０】

【０２１９】（工程５−１）――：実施例９で得たＳ−
[２−（３−tert−ブトキシカルボニルメチル−２，４
−ジオキソ−１−ピリミジニル）アセチル]−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−[２−（２−ベンツオキサゾリル）−１−イソ
プロピル−２−ヒドロキシエチル]−Ｌ−プロリンアミ
ド１．５ｇを含む塩化メチレン３０ｍｌにt-ブチルアル
コール０．１６ｇおよびデスーマーチン（ Dess-Marti
n）試薬１．９ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反
応液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。本抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、目的とするＳ−[２−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−２，４−ジオキソ−１−ピリミジニ
ル）アセチル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[２−（２−ベンツオ
キサゾリル）−１−イソプロピル−２−オキソエチル]
−Ｌ−プロリンアミド１．２ｇを粉末物として得た。

【０２２０】LSIMS (m/z) : 681 [(M+H)⁺]。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃,δ) : 0.90-1.09 (12H, m),
1.44 (9H, s), 1.90-2.30(5H, m), 2.50 (1H, m), 3.67
(1H, m), 3.78 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.54-4.75 (5
H, m), 5.69 (1H, dd), 5.83 (1H, d), 7.42-7.57 (4H,
m), 7.66 (1H, d), 7.91 (1H, d).

【０２２１】

【化４１】

【０２２２】（工程５−２）――：前工程（５−１）で
得たエステル体１．２ｇを含む塩化メチレン溶液３０ｍ
ｌにトリフルオロ酢酸１５ｍｌを加え、室温にて１時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、残渣にエーテルを加え粉末化
させ、ジクロロエタンを用い再結晶を行い目的とするＳ
−[２−（３−カルボキシメチル−２，４−ジオキソ−
１−ピリミジニル）アセチル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[２−
（２−ベンズオキサゾリル）−１−イソプロピル−２−
オキソエチル]−Ｌ−プロリンアミド１．２ｇを粉末物
として得た。高速液体クロマトグラフィー分析によれば
本品の純度は９２％であり、７．１％の異性体が混在し
ていることが分かった。

【０２２３】融点：１３５−１４０℃。 LSIMS (m/z) : 625 [(M+H)⁺]。¹ H-NMR (300MHz, d₆-DMSO,δ) : 0.85-1.05 (12H, m),
1.70-2.05 (5H, m), 2.38 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.
64 (1H, m), 4.32 (1H, dd), 4.40-4.55 (5H, m), 5.28
(1H, dd), 5.75 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.64 (2H,
m), 7.90 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8.45 (2H, m), 12.9
(1H, s).

【０２２４】実施例１３――：実施例１１または１２と
同様にして次の第７表に示す化合物（Ｉ−ｂ）を得た。

【０２２５】

【表１３】

【０２２６】

【表１４】

【０２２７】

【表１５】

【０２２８】

【表１６】

【０２２９】

【表１７】

【０２３０】

【表１８】

【０２３１】

【表１９】

【０２３２】

【表２０】

【０２３３】

【表２１】

【０２３４】

【表２２】

【０２３５】

【表２３】

【０２３６】

【表２４】

【０２３７】実施例１４――：化合物Ｉ−ｄ−１０の製
造

【０２３８】

【化４２】

【０２３９】（工程ｈ）――：３．０ｇのＬ−バリル−
Ｎ−［２−（２−ベンゾキサゾイル）−１−イソプロピ
ル−２−ヒドロキシエチル］−Ｌ−プロリンアミドを含
む塩化メチレン溶液５０ｍｌにマロン酸−モノ−tert−
ブチルエステル１．２ｇ、トリエチルアミン１．５ｇお
よび１-エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩１．７ｇを加え、室温にて１６時
間撹拌した。反応液を減圧留去した後、水中に注ぎ酢酸
エチルで抽出した。有機層を１Ｎ―塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的と
するＮ−（２−tert−ブトキシカルボニルアセチル）−
Ｌ−バリル−Ｎ−［２−（２−ベンズキサゾリル）−１
−イソプロピル−２−ヒドロキシエチル］−Ｌ−プロリ
ンアミド３．４ｇを無色粉末として得た。本品は精製す
ることなく、次の反応に付した。 APCIMS (m/z) : 559 [(M+H)⁺]

【０２４０】

【化４３】

【０２４１】（工程ｉ）――：前項で得た化合物３．４
ｇを含む塩化メチレン溶液５０ｍｌにデス−マーチン試
薬５．４ｇおよびtert−ブチルアルコール０．４５ｇを
加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧留去した
後、水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チ
オ硫酸ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液お
よび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（１：３）］により精製して目的とするＮ−（２−tert
−ブトキシカルボニルアセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−
［２−（２−ベンズキサゾリル）−１−イソプロピル−
２−オキソエチル］−Ｌ−プロリンアミド３．０ｇを無
色油状物として得た。 LSIMS (m/z) : 557 [(M+H)⁺]

【０２４２】

【化４４】

【０２４３】（工程ｊ）――：前項で得た化合物３．０
ｇを含む塩化メチレン１００ｍｌ溶液にトリフルオロ酢
酸５０ｍｌを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を
減圧留去し、目的とするＮ−マロニル−Ｌ−バリル−Ｎ
−［２−（２−ベンズキサゾリル）−１−イソプロピル
−２−オキソエチル］−Ｌ−プロリンアミド２．６ｇを
無色粉末として得た。本品は精製することなく、次の反
応に付した。

【０２４４】LSIMS (m/z) : 501 [(M+H)⁺]。¹ H-NMR (300MHz, CDCl₃,δ)：0.82-1.00 (12H, m), 1.7
0-2.50 (6H, m), 3.15 (1H, d), 3.26 (1H, d), 3.47-
3.78 (4H, m), 4.34 (1H, dd), 4.50 (1H, dd),5.27
(1H, dd), 7.55 (1H, dd), 7.67 (1H, dd), 7.90 (1H,
d), 8.01 (1H, d),8.23 (1H, d), 8.41 (1H, d).

【０２４５】

【化４５】

【０２４６】（工程ｋ）――：前項で得た化合物１．３
６ｇを含む塩化メチレン溶液３０ｍｌに１−（２−tert
−ブトキシカルボニルアセチル）−２−オキソピペラジ
ン０．７０ｇ、トリエチルアミン０．５５ｇおよび1−
エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩０．６３ｇを加え、室温にて１６時間撹拌
した。反応液を減圧留去した後、水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を１Ｎ―塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：クロロホルム
-メタノール（２０：１）］により精製して目的とする
化合物Ｉ−ｂ−１０（１．５ｇ）を無色粉末として得
た。

【０２４７】実施例１５――化合物Ｉ−ｂ−８の製造―
―：実施例１４と同様にしてＩ−ｂ−８を得た。

【０２４８】実施例Ａ――：液剤の製造方法

【０２４９】

【表２５】

【０２５０】化合物（Ｉ−ｂ−１）およびソルビトール
を注射用蒸留水の一部に溶解し、これに残りの蒸留水を
加え、溶液のｐＨを４．０に調製した。この溶液をメン
ブランフィルター（０．２２μｍ）でろ過し、注射用液
剤を得た。

【０２５１】実施例Ｂ――：凍結乾燥製剤の製造

【０２５２】

【表２６】

【０２５３】化合物（Ｉ−ｂ−１）およびマンニトール
を注射用蒸留水の一部に溶解し、これに残りの蒸留水を
加え、溶液のｐＨを４．０に調製した。この溶液をメン
ブランフィルター（０．２２μｍ）でろ過し、これを凍
結乾燥して注射用粉末剤を得た。

【０２５４】

【発明の効果】本発明は新規化合物を提供するものであ
る。本発明化合物は優れたヒト好中球エラスターゼ阻害
作用を有し、種々の疾患、特に急性肺疾患の予防・治療
剤として有用である。また、本発明は前記化合物を製造
する際における中間体を提供するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｋ 5/083 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者白武亮太郎大阪府寝屋川市成田東が丘３丁目17番 (72)発明者本多清二兵庫県神戸市灘区長峰台２丁目６番８号 (72)発明者小宮雅信京都府長岡京市馬場井料田３番地14号 (72)発明者武村忠大阪府箕面市半町４丁目12番地11−503号Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA14 BA15 BA32 MA17 MA44 MA66 ZA592 ZC202 4H045 AA10 AA30 BA05 BA12 BA13 BA51 DA56 EA20 EA22 EA23 EA24 EA25 EA62 FA44 FA58 FA59 FA61 GA22 HA02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ−ａ）で表される複素環式化
合物、そのエステルまたはこれらの塩；【化１】〔式中、＊印は、これが付された炭素原子が不斉原子で
あることを意味し、ＡおよびＢは同一または異なって、
直鎖状の低級アルキレン基であって、(1)当該直鎖状低
級アルキレン基はオキソ基が置換されていてもよく、
(2)当該直鎖状低級アルキレン基は、ヘテロ原子を１個
または２個含んでいてもよい飽和または不飽和の５ない
し６員の２価単環基で中断されていてもよく、(3)当該
直鎖状低級アルキレン基は、低級アルキル基が置換され
ていてもよく、当該低級アルキル基はヘテロ原子を１個
または２個含んでいてもよい飽和または不飽和の５また
は６員の１価単環基が更に置換していることもある。Ｄ
は次式で表される一環性または二環性の異項環基であ
り、【化２】（ここにおいて、Ｇは、この環が存在または不存在であ
ることを意味し、Ｄ₁はメチレン基またはエチレン基で
あり、これらの基はオキソが置換されていてもよく、点
線部分は、(1)窒素原子、酸素原子および／またはイオ
ウ原子で中断されていてもよい炭素鎖からなる環構成要
素であって、(2)当該炭素鎖において炭素原子と炭素原
子との間および炭素原子と窒素原子との間は単結合で結
合されており、所望により二重結合で結合されていても
よく、(3)当該炭素鎖において炭素原子と炭素原子との
間が単結合で結合されている炭素原子にはオキソが置換
されていてもよく、(4)当該炭素鎖上には置換基Ｔ₁が置
換されていてもよく、ここでＴ₁は(ｉ)低級アルキル
基、(ii)アミノ基、(iii)低級アルキルアミノ基、(iv)
カルボキシル基、および(v)ヘテロ原子を１個または２
個含んでいてもよい５または６員の飽和または不飽和の
１価単環基、から選ばれる同一または異なる１〜３個の
基であって、これらの基は以下の(a)〜(e)から選択され
る同一または異なる１〜３個の基が更に置換されていて
もよい： (a)低級アルキル基、(b)アミノ基、(c)低級アルキルア
ミノ基、(d)カルボキシル基、および(e)ヘテロ原子を１
個または２個含んでいてもよい５または６員の飽和また
は不飽和の１価単環基、ただし、(a)〜(e)は(ｉ)〜(v)
と異なるものが選択される。）Ｒ₁およびＲ₂は同一または異なって、低級アルキル基で
あり、Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ異なって水素原子また
は水酸基であるか、両者が一緒になってオキソ基を形成
し、Ｒ₅は一般式【化３】で表される基であり、ここにおいて、Ｘ₁およびＸ₂はハ
ロゲン原子であり、Ｙ₁は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボ
ニル基、アラルキルアミノカルボニル基、アラルコキシ
カルボニル基、低級アルキルカルボニル基またはアラル
キルカルボニル基であるか、または次式【化４】で表される基であり、ここにおいてＵは酸素原子または
イオウ原子であり、Ｑはビニレン基またはＴ₂が置換さ
れていてもよいオルトフェニレン基であり、ここでＴ₂
はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、低
級アルキルカルボニルオキシ基および低級アルキルが置
換されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜３個の基
であり、ｎは０，１または２であり、ｍは０〜５の整数
である。〕
【請求項２】化合物が下記一般式（Ｉ−ｂ）【化５】 [式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₅は請求項１に記
載のものと同じものである]で表される請求項１記載の
複素環式化合物、そのエステルまたはこれらの塩。
【請求項３】 −Ａ−Ｄ−Ｂ―が次の一般式で表される
基である請求項１または２記載の複素環式化合物、その
エステルまたはこれらの塩。【化６】 [式中、Ａ₁およびＢ₁は同一または異なって、オキソ基
が置換されていてもよい直鎖状低級アルキレン基であ
り、点線部分およびＤ₁は請求項１に記載のものと同じ
ものである。]
【請求項４】 −Ａ−Ｄ−Ｂ―で表される基が次の一般
式で表される基である請求項１、２または３記載の複素
環式化合物、そのエステルまたはこれらの塩。【化７】〔式中、Ｄ₂およびＤ₃は同一または異なって低級アルキ
ル基が置換されていてもよいビニレン基であるか、オキ
ソまたは低級アルキルが置換されていてもよいメチレン
基であり、Ｄ₁は請求項１に記載のものと同じものであ
り、Ａ₁およびＢ₁は請求項３に記載のものと同じもので
ある。〕
【請求項５】化合物が次の一般式（Ｉ―ｃ）【化８】 [式中、Ａ₂はメチレン基または-CH₂CO-で表される基で
あり、Ｂ₂はメチレン基または-COCH₂-で表される基であ
り、Ｄ₁およびＲ₅は請求項１に記載のものと同じもので
あり、Ｄ₂およびＤ₃は請求項４に記載のものと同じもの
である。]で表される請求項４記載の複素環式化合物、
そのエステルまたはこれらの塩。
【請求項６】化合物が次の群から選ばれるいずれかで
ある請求項５記載の複素環式化合物、そのエステルまた
はこれらの塩。（化合物１）Ｓ−[２−（３−カルボキシメチル−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル）アセチル]−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピ
ル−２−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンアミド、（化合物２）Ｓ−[２−（３−カルボキシメチル−２，
４−ジオキソ−１−ピリミジニル）アセチル]−Ｌ−バ
リル−Ｎ−[２−（２−ベンズオキサゾリル）−１−イ
ソプロピル−２−オキソエチル]−Ｌ−プロリンアミ
ド、（化合物３）Ｓ−[２−（４−カルボキシメチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジニル）アセチル]−Ｌ−バ
リル−Ｎ−[２−（２−ベンズオキサゾリル）−１−イ
ソプロピル−２−オキソエチル]−Ｌ−プロリンアミ
ド、（化合物４）Ｓ−[２−（３−カルボキシメチル−２，
４−ジオキソ−１−ピリミジニル）アセチル]−Ｌ−バ
リル−Ｎ−[３−ベンジルアミノ−１−イソプロピル−
２，３−ジオキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、（化合物５）Ｓ−[２−（４−カルボキシメチル−２，
５−ジオキソ−１−ピペラジニル）アセチル]−Ｌ−バ
リル−Ｎ−[２−（２−ベンズオキサゾリル）−１−イ
ソプロピル−２−オキソエチル]−Ｌ−プロリンアミ
ド、（化合物６）Ｓ−[２−（４−カルボキシメチル−１−
ピペラジニル）アセチル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[２−（２
−ベンズオキサゾリル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソエチル]−Ｌ−プロリンアミド、（化合物７）Ｓ−[２−（３−カルボキシメチル−２，
５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）アセチル]−Ｌ
−バリル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソ
プロピル−２−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンアミ
ド、（化合物８）Ｓ−[[４−（２−カルボキシアセチル）−
１−ピペラジニル]マロニル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[２−
（２−ベンツオキサゾリル）−１−イソプロピル−２−
オキソエチル]−Ｌ−プロリンアミド
【請求項７】下記一般式(II)で表される複素環式化合
物またはこれらの塩。【化９】 [式中、Ａ、ＢおよびＤは請求項１に記載したものと同
じものであり、Ｒはカルボキシ保護基であり、Ｗはアミ
ノ基と結合しうる基である。]
【請求項８】下記一般式（Ｉ−ｂ）【化１０】 [式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₅は請求項１に記
載のものと同じものである]で表される化合物、そのエ
ステルまたはこれらの薬学的に許容される塩を有効成分
とするヒト好中球エラスターゼ阻害剤。