ES2587873T3 - Inhibidores de proteína quinasa - Google Patents

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ES2587873T3
ES2587873T3 ES12783247.5T ES12783247T ES2587873T3 ES 2587873 T3 ES2587873 T3 ES 2587873T3 ES 12783247 T ES12783247 T ES 12783247T ES 2587873 T3 ES2587873 T3 ES 2587873T3
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Tero Linnanen
Gerd Wohlfahrt
Srinivas Nanduri
Ravi UJJINAMATADA
Srinivasan Rajagopalan
Subhendu MUKHERJEE
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Orion Oyj
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en donde Z es CH o N; G es un grupo de fórmula**Fórmula** en donde A es un anillo fenilo o un anillo heterocíclico de 5-12 miembros, y R1 es H, C1-7 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, C1-7 alquil carbonilo, amino, hidroxi, hidroxi C1-7 alquilo, C1-7 alquilamino C1-7 alquilo, fenilo C1-7 alcoxi, -NHC(O)-R21, -R12-C(O)-R13, -SO2-R14 o -E-R6, y R2 es H, halógeno, C1-7 alquilo u oxo; B es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-12 miembros; R3 es H, halógeno, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, ciano o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros; R4 es H, halógeno, C1-7 alquilo u oxo; M es hidroxil, C1-7 alquilo o -NHR5; R5 es H, -C(O)R7, -SO2R8, -C(O)-D-R9 o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros; R6 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros; R7 es C1-7 alquilo, C2-7 alquenilo, C3-7 cicloalquilo, C1-7alcoxi, C1-7 alcoxi C1-7 alquilo, carboxi C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi carbonilo C1-7 alquilo, C1-7 alquilamino C1-7 alquilo, -NH-R10 o-NH-X1-R11; R8 es C1-7 alquilo, C2-7 alquenilo, C3-7 cicloalquilo, hidroxi C1-7 alquilo, -NR18R19, -NH-X2-R20, fenilo o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros; R9 es fenilo o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros; R10 es C1-7 alquilo o C3-7 cicloalquilo; R11 es fenilo o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido 5 de 5-6 miembros; R12 y R21 are C1-7 alquilo; R13 es C1-7 alcoxi, amino o hidroxi; R14 es C1-7 alquilo o C3-7 cicloalquilo; R18 y R19 son, independientemente, H, C1-7 alquilo o C3-7 cicloalquilo; R20 es fenilo o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros; E es un enlace o un C1-7 alquilo; D es un enlace o un C1-7 alquilo; X1 y X2 son, independientemente, un enlace o C1-7 alquilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de protelna quinasa Campo tecnico
La presente invencion se relaciona con compuestos terapeuticamente activos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos que son utiles, por ejemplo, en el tratamiento de cancer.
Antecedentes de la invencion
Las protelnas quinasas son una clase de protelnas (enzimas) que regulan una variedad de funciones celulares. Esto se logra mediante fosforilacion de aminoacidos especlficos en sustratos de protelna que dan como resultado la alteracion conformacional de la protelna sustrato. El cambio conformacional modula la actividad del sustrato o su capacidad para interactuar con otros asociados de enlazamiento. Las tirosina quinasas son un subgrupo de protelnas quinasas que catalizan la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina (ATP) a residuos de tirosina en sustratos de protelnas. El genoma humano contiene alrededor de 90 tirosina quinasas y 43 de tirosina quinasas como los genes, cuyos productos regulan la proliferation celular, supervivencia, diferenciacion, funcion y motilidad.
Las tirosina quinasas son de dos variedades, esto es, tirosina quinasas receptoras y no receptoras. Las tirosina quinasas receptoras (por ejemplo, FGFR) son protelnas de transmembrana con un dominio extracelular de enlazante a ligando y un dominio de quinasa intracelular catalltico, mientras que las tirosina quinasas no receptoras (por ejemplo, c-ABL) carecen de dominios transmembrana y se encuentran en el citosol, el nucleo y la superficie interna de la membrana celular. Los dominios quinasa de todas las tirosina quinasas tienen arquitectura bilobar, con un lobulo de terminal N que une ATP y magnesio, un lobulo de terminal C que contiene un bucle de activation, y una hendidura entre los lobulos que se unen a sustratos de polipeptidos.
Las tirosina quinasas receptoras se activan cuando el ligando se une al dominio extracelular, dando como resultado la oligomerization del receptor y la autofosforilacion de una tirosina reguladora dentro del bucle de activacion del dominio quinasa. Estos fenomenos reorientan residuos importantes de aminoacidos, potenciando por lo tanto la actividad catalltica de la enzima.
El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) ha sido reconocido como un importante mediador de muchos procesos fisiologicos, tales como la migration celular, proliferacion, supervivencia y diferenciacion durante el desarrollo y la angiogenesis. Actualmente hay mas de 25 miembros conocidos de la familia de FGF. La familia del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) consiste de cuatro miembros con cada uno compuesto de un dominio de enlazamiento de ligando extracelular, un dominio transmembrana individual y un dominio de protelna tirosina quinasa citoplasmatica intracelular. Tras la estimulacion con FGF, los FGFR se someten a dimerization y transfosforilacion. Tras la dimerizacion, los FGFR activan el rango de rutas de serialization corriente abajo, tales como las rutas MAPK y PKB/Akt (Zhou, W. et. al. Chemistry & Biology, 2010, 17, 285). La senalizacion anormal del FGFR ha sido informado en muchos tipos de tumores, incluyendo mieloma multiple, gastrico, endometrial, de prostata y de mama (Squires M. et. al. Mol. Cancer Ther., September 2011, 10:1542-1552). Los FGF tambien tiene papel en la angiogenesis tumoral y median resistencia a los inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2) (Casanovas, O. et. al., Cancer Cell, 2005, 8, 299). Consecuentemente, FGF y FGFRs tienen el potencial para iniciar y/o promover la tumorigenesis. Debido a esto, el sistema de senalizacion de FGF pasa a ser un objetivo terapeutico atractivo, principalmente porque las terapias que apuntan a FGFR y/o la senalizacion de FGF pueden afectar tanto a las celulas tumorales como tambien la angiogenesis tumoral (Foote, K. M. et. al., WO 2009/019518 A1). Consecuentemente, FGF y FGFRs tienen el potencial para iniciar y/o promover la tumorigenesis.
El documento WO 2005/021531 divulga inhibidores de inhibidores de c-kit de bencimidazolilo sustituido en N. El documento WO 2006/060381 divulga inhibidores de c-Kit de bencimidazol sustituidos en N y la biblioteca combinatoria de bencimidazol.
Resumen de la invencion
Se ha encontrado que los compuestos de formula (I) inhiben o modulan la actividad de ciertas protelnas quinasas, mas especlficamente las protelnas tirosina quinasas. En particular, se ha encontrado que los compuestos de formula
(I) son inhibidores potentes y selectivos de quinasas FGFR. Los compuestos de la invencion tienen actividad antiproliferativa y son particularmente utiles en el tratamiento de cancer.
Los compuestos de la presente invencion tienen una estructura representada por la formula (I)
imagen1
5 en donde Z es CH o N;
G es un grupo de formula
imagen2
en donde A es un anillo fenilo o un anillo heteroclclico de 5-12 miembros, y
10 Ri es H, C1-7 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, C1-7 alquil carbonilo, amino, hidroxi,
hidroxi
C1-7 alquilo, C1-7 alquilamino C1-7 alquilo, fenilo C1-7 alcoxi,-NHC(O)-R21, -R12-C(O)-R13, -SO2-R14 o -E-R6, y R2 es H, halogeno, C1-7 alquilo u oxo;
B es un anillo carboclclico o heteroclclico de 5-12 miembros;
15 R3 es H, halogeno, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, ciano o un anillo heteroclclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros; R4 es H, halogeno, C1-7 alquilo u oxo;
M es hidroxil, C1-7 alquilo o -NHR5;
R5 es H, -C(O)R7, -SO2R8, -C(O)-D-Rg o un anillo heteroclclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros;
R6 es un anillo heteroclclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros;
20 R7 es C1-7 alquilo, C2-7 alquenilo, C3-7 cicloalquilo, C1-7 alcoxi, C1-7 alcoxi C1-7 alquilo, carboxi C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi carbonilo C1-7 alquilo, C1-7 alquilamino C1-7 alquilo, -NH-R10 o -NH-X1-R11;
R9 es fenilo o un anillo heterociclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros;
R10 es C1-7 alquilo o C3-7 cicloalquilo;
5 R11 es fenilo o un anillo heterociclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros;
R12 y R21 are C1-7 alquilo;
R13 es C1-7 alcoxi, amino o hidroxi;
R14 es C1-7 alquilo o C3-7 cicloalquilo;
R18 y R19 son, independientemente, H, C1-7 alquilo o C3-7 cicloalquilo;
10 R20 es fenilo o un anillo heterociclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros;
R21 es un anillo heterociclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros;
E es un enlace o un C1-7 alquilo;
D es un enlace o un C1-7 alquilo;
X1 y X2 son, independientemente, un enlace o C1-7 alquilo;
15 sales y farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una clase de compuestos preferidos son compuestos de formula (I), en donde el anillo A es uno cualquiera de los siguientes grupos o tautomeros de los mismos:
imagen3
y R1 y R2, como se define mas arriba, estan unidos a los anillos A anteriores.
En otra clase de compuestos preferidos son compuestos de formula (I), en donde el anillo B es uno cualquiera de los siguientes grupos o tautomeros de los mismos:
imagen4
y R3 y R4, como se define mas arriba, estan unidos a los anillos B anteriores.
5 En otra clase de compuestos preferidos son compuestos de formula (I), en donde Z es CH. En otra clase de compuestos preferidos son compuestos de formula (I), en donde Z es N.
Una subclase de las clases preferidas anteriores son compuestos en donde
G es un grupo de formula
imagen5
10 en donde A es un anillo de formula (1’), (2’), (3’), (4’), (5’), (7’), (10’), (12’), (14’), (16’) o (20’); Ri es H, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, hidroxi C1-7 alquilo, C1-7 alquilamino C1-7 alquilo o -E-R6;
R2 es H;
B es un anillo de formula (1"), (2"), (3 "), (4") o (6");
E es un enlace o C1-7 alquilo;
15 R6 es cualquiera de los siguientes grupos
imagen6
R3 es H, halogeno, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi; R4 es H o halogeno;
M es -NHR5;
R5 es -C(O)R7, -SO2R8 o -C(O)-D-R9 o uno cualquiera de los siguientes grupos
imagen7
R7 es C1-7 alquilo, C2-7 alquenilo, -NH-R10 o -NH-X1-R11;
5 R8 es C1-7 alquilo, C2-7 alquenilo, C3-7 cicloalquilo, hidroxi C1-7 alquilo, -NR18R19, -NH-X2-R20, fenilo o un grupo
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R9 es fenilo o uno cualquiera de los siguientes grupos
imagen9
imagen10
10 R10 es C1-7 alquilo o C3-7 cicloalquilo;
R1 es fenilo, 4-fluorofenilo, o uno cualquiera de los siguientes grupos
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R20 es un grupo
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Xi y X2 son, independientemente, un enlace o C1-7 alquilo, y D es un enlace o C1-7 alquilo.
En una clase son compuestos de formula (I), en donde M es -NHC(O)R7, en donde R7 es C1-7 alquilo, C2-7 alquenilo, C3-7 cicloalquilo, -NH-R10 o -NH-X1-R11, en donde R10 es C1-7 alquilo o C3-7 cicloalquilo, X1 es un enlace o C1-7 alquilo, y R11 es un anillo heteroclclico opcionalmente sustituido por uno o dos grupos C1-7 alquilo.
En otra clase son compuestos de formula (I), en donde M es -NHSO2R8 en donde Re es C1-7 alquilo, C2-7 alquenilo, C3-7 cicloalquilo, fenilo, o NR18R19 en donde R18 y R19 son, independientemente, H, C1-7 alquilo o C3-7 cicloalquilo.
En otra clase son compuestos de formula (I), en donde M es -NHC(O)-D-R9 en donde D es enlace o C1-7 alquilo, y R9 es un anillo heteroclclico opcionalmente sustituido por uno o dos grupos C1-7 alquilo.
La presente invention tambien provee una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion provee ademas un uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de una condition, en la que se desea la inhibition de quinasa de FGFR.
La presente invencion provee ademas un uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.
La presente invencion provee un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una condicion, donde se desea la inhibicion de quinasa de FGFR.
La presente invencion provee un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento del cancer.
Description detallada de la invencion
Los compuestos de la invencion se pueden preparar mediante una variedad de rutas sinteticas analogamente a los metodos conocidos en la literatura utilizando materiales de partida adecuados. Los compuestos de acuerdo con la formula (I) se pueden preparar, por ejemplo, de forma analoga o de acuerdo con los siguientes Esquemas de reaction. Algunos compuestos incluidos en la formula (I) pueden obtenerse mediante la conversion de los grupos funcionales de los otros compuestos de formula (I) obtenidos de acuerdo con los siguientes Esquemas, por etapas de reaccion bien conocidas tales como oxidation, reduction, hidrolisis, acilacion, alquilacion, amidacion, aminacion, sulfonacion y otros. Hay que senalar que cualesquier grupos salientes apropiados, por ejemplo, grupos protectores de N tales como un grupo t-butoxicarbonilo (t-BOC) o un grupo fenilsulfonilo, se pueden utilizar en formas bien conocidas durante la slntesis con el fin de mejorar la selectividad de las etapas de reaccion.
Los compuestos de formula (I), en donde G es anillo A opcionalmente sustituido y R5 es -C(O)CH3 se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema 1, en donde R1, R2, R3, R4, el anillo A, el anillo de B y Z, son como se definen mas arriba, y R es hidrogeno o alquilo. En el metodo del Esquema 1, el N-(3-bromo-5-nitrofenil) acetamida [1] se acopla en un solvente adecuado tal como 1,2-dimetoxietano con un derivado de acido boronico [2] o un ester adecuado del mismo en la presencia de Pd(dppf)Cl2 y carbonato de sodio acuoso a temperatura elevada. El grupo nitro del compuesto [3] obtenido se reduce, por ejemplo, con hidrogeno y catalizador de Pd/C, polvo de hierro y cloruro de calcio acuoso o zinc y cloruro de amonio acuoso, y la amina [4] resultante se hace reaccionar con el compuesto [5] en un solvente adecuado tal como DMF en presencia de fluoruro de potasio a temperatura elevada para obtener el compuesto [6]. En caso de que Z sea CH en el compuesto [5], X" es adecuadamente fluoro, y cuando Z es N, X" es adecuadamente cloro. El grupo nitro en el compuesto [6] se reduce, por ejemplo, mediante el uso de zinc y cloruro de amonio acuoso o polvo de hierro y cloruro de calcio acuoso, y la amina [7] resultante se
calienta con acido formico para producir el compuesto [8] en una reaccion de cierre de anillo. Finalmente, el compuesto [10] se obtiene mediante el acoplamiento de Suzuki entre el compuesto [8] y un derivado [9] de acido boronico o un ester adecuado del mismo en un solvente adecuado tal como 1,2-dimetoxietano en presencia de Pd(dppf)Cl2 y carbonato de sodio acuoso a temperatura elevada.
imagen13
B{OR);
B(OR)2
ESQUEMA 1.
Pd/C. !i
Acoplamiento de Suzuki
Pd(dppf)CI2 / Na2C03
KF / DMF
Zn / NH4CI
hco2h
Acoplamiento de Suzuki
N^0 Pd(dppf)CI2 / Na2C03
Alternativamente, el compuesto de formula [3] se puede preparar de acuerdo con el Esquema 2, en donde R3, R4, el anillo B y R son como se definen mas arriba, utilizando el derivado [11] de acido boronico o un ester adecuado del mismo en presencia de Pd(dppf)Cl2 y carbonato de sodio acuoso. El compuesto [11] se puede preparar, por ejemplo,
por tratamiento de N-(3-bromo-5-nitrofenil)-acetamida con bis(pinacolato)diboro en presencia de Pd(dppf)Cl2 y acetato de potasio.
imagen14
En caso de que el anillo B en el compuesto [3] sea un heterociclo enlazado a fenilo a traves de un heteroatomo de 5 nitrogeno, el compuesto [3] puede ser tambien preparado usando una aminacion de Buchwald catalizada por cobre en presencia de una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio de acuerdo con el Esquema 3, en donde R3 y R4 son como se definen mas arriba.
imagen15
10 En caso de que el anillo B en el compuesto [3] sea anillo pirrol enlazado a fenilo a traves de un atomo de nitrogeno, el compuesto [3] tambien puede prepararse a partir de 3,5-dinitroanilina [15] y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano acuerdo con el Esquema 4. El derivado de pirrol [16] formado se reduce usando sulfuro de amonio para obtener el compuesto [17], que se hace reaccionar subsecuentemente con anhldrido acetico para producir el compuesto [18].
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En caso en el que el anillo A en el compuesto [10] sea un anillo de oxazol-5-ilo, el compuesto [10] tambien se puede preparar de acuerdo con el Esquema 5, en donde el anillo B, R3 y R4 son como se definen mas arriba. En este
metodo el compuesto [4] se trata con 4-fluoro-3-nitrobenzaldehldo y el compuesto resultante [20] se hace reaccionar posteriormente con isocianuro de tolueno-sulfonilmetilo para producir el compuesto oxazol-5-ilo [21] en una reaccion de cierre de anillo. El grupo nitro del compuesto [21] puede reducirse adicionalmente, por ejemplo, por hidrogenacion, para producir la amina correspondiente, que puede ser tratada despues con acido formico de 5 acuerdo con el Esquema 1 para producir el producto final en la reaccion de cierre de anillo.
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En caso en el que el anillo A en el compuesto [10] es un heterociclo enlazado al atomo de carbono del anillo biclclico a traves de un heteroatomo de nitrogeno, el compuesto [10] puede ser tambien preparado usando acoplamiento de Buchwald de acuerdo con el Esquema 6, en donde X', el anillo B, R1, R2, R3, y R4 son como se define mas arriba.
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En caso en el que el anillo A en el compuesto [10] es un anillo de 1H-1,2,3-triazol-4-ilo y R2 es hidrogeno, el compuesto [10] tambien puede prepararse de acuerdo con el Esquema 7, en donde X', Z, R1, R3, R4 y el anillo B, son como se define mas arriba. El compuesto de partida [8] se silila por reaccion con etiniltrimetilsilano en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(PPh3)4) y yoduro de Cu (I) para producir el compuesto [32]. El tratamiento con 15 TBAF produce el compuesto etinilo [33], que puede reaccionar con el compuesto azido R1-N3 en un solvente adecuado, tal como DMSO:THF:agua (1:1:1) o DMSO:DCM:agua (1:1:1) para producir el compuesto [34].
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Etiniltrimetilsililano
TBAF/THF
Pd(PPh3)4 / yoduro de Cu(l)
Rl-Ng
Ascorbato de sodio
C11SO4 oHoO
En caso en el que el anillo A en el compuesto [10] sea un anillo de 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, el compuesto [10] tambien puede prepararse de acuerdo con el Esquema 8, en donde R3, R4 y el anillo B, son como se define mas arriba. En este metodo el compuesto [4] se trata con 1-(4-fluoro-3-nitrofenil)etanona y el compuesto resultante [36] 5 se hace reaccionar posteriormente con DMF dimetilacetal para producir el compuesto oxazol-5-ilo [37]. El tratamiento subsecuente con hidrazina de metilo produce el compuesto [38] en una reaccion de cierre de anillo. El grupo nitro del compuesto [38] puede reducirse ademas, por ejemplo, por amonio acuoso y zinc, para producir la amina correspondiente, que puede ser tratada entonces con acido formico de acuerdo con el Esquema 1 para producir el producto final en la reaccion de cierre de anillo.
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N. N-diemtilformamida
dimeti acetal
DMF/etanol
KF fDMF
Hidrazina de meti o
EtOH
En caso en el que el anillo A en el compuesto [10] es un anillo de 1H-imidazol-2-ilo, el compuesto [10] tambien se puede preparar de acuerdo con el Esquema 9, en donde R3, R4 y el anillo B, son como se definen mas arriba. En este metodo el compuesto [20] del Esquema 5 se trata con etilendiamina y N-bromosuccinimida produciendo el 5 compuesto [39] en una reaccion de cierre de anillo. El grupo nitro del compuesto [39] puede reducirse ademas, por ejemplo, por amonio acuoso y zinc, para producir la amina correspondiente, que puede ser tratada despues con acido formico de acuerdo con el Esquema 1 para producir el producto final en la reaccion de cierre de anillo.
imagen21
Diversos compuestos de formula (I), en donde R5 es diferente de -C(O)CH3, se pueden preparar, por ejemplo, de 10 acuerdo con el Esquema 10, en donde R1, R2, R3, R4, R7, Rs, R9, Z, D, el anillo A y el anillo B son como se definen mas arriba. El compuesto acetamida [10] se puede convertir en su correspondiente amina [24], por ejemplo, por calentamiento en etanol en presencia de una base, tal como hidroxido de sodio acuoso o hidroxido de potasio, o un acido tal como HCl acuoso. La amina obtenida [24] se puede utilizar como material de partida para las etapas de
reaccion subsecuentes. Los compuestos de formula (I), en donde R5 es -SO2R8 se pueden preparar, por ejemplo, por tratamiento de la amina [24] con Q-SO2R8 en un solvente adecuado tal como DCM en presencia de piridina. Los compuestos de formula (I), en donde R5 es -C(O)Rz y R7 es C1-7 alquilo o C1-7 alquilamino C1-7 alquilo, se pueden preparar, por ejemplo, por reaccion de la amina [24] con HOOC-R7 en un solvente adecuado tal como DMF en 5 presencia de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio metanaminio (HATU) y DIPEA. Los compuestos de formula (I), en donde R5 es -C(O)-D-Rg se pueden preparar, por ejemplo, por reaccion de la amina [24] con HOOC-D-Rg en un solvente adecuado tal como DMF en presencia de EDC, HOBt y DIPEA. Los compuestos de formula (I), en donde R5 es -C(O)-D-Rg, D es un enlace y Rg es un anillo heteroclclico enlazado al atomo de carbono del carbonilo a traves de heteroatomo de nitrogeno, se pueden preparar por reaccion de la amina [24] con fosgeno y 10 luego con el compuesto [29] como se muestra en el Esquema 10.
imagen22
kyl-SOj-Rj
Gudina
NaOH I HiO-EtOH
HOOC-RT
HATU ! CM PEA
1:Fosgeno
©
HOOC-D-Rr,
H
EDC I DIPEA^HQBt
Los compuestos de formula (I), en donde R7 es -NH-R10 o -NH-X-R11, se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema 11 haciendo reaccionar la amina [24] en un solvente adecuado tal como n-butanol con derivados de isocianato O=C=N-R10 o O=C=N-X-R11 en presencia de una base adecuada tal como trietilamina (TEA).
5 Alternativamente, compuestos en donde R7 es -NH-X-R11 se pueden preparar por tratamiento de la amina [24] en un solvente adecuado tal como DCM con fosgeno y luego con H2NX- R11, vease el Esquema 11.
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Compuestos en los que M es un grupo hidroxi pueden prepararse adecuadamente a partir de un compuesto de formula [42] seguido del cierre del anillo biclclico como en el Esquema 1 y adicion del anillo B por ejemplo, acoplamiento de Suzuki como en el Esquema 1. El grupo alcoxi del compuesto obtenido se puede transformar en el 5 grupo hidroxi, por ejemplo, calentando el compuesto alcoxi en presencia de tiourea par reactivo AlCl3.
imagen24
Finalmente, los compuestos en donde R5 es un anillo heteroclclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 12 o 13 a partir de un compuesto [40] o [42], en donde R3, R4, Z, el anillo B y G son como se definen mas arriba, usando acoplamiento de C-N catalizado con paladio (por ejemplo, 10 Pd2(dba)3) en presencia de un ligando quelante de metales tales como Xantphos.
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ESQUEMA 12.
H2N-R5
Pd2(dba)3
Xantphos
CS2CO3
Br
[40]
NHR
ESQUEMA 13.
Cl-R
Pd2(dba)3
Xantphos
CS^GG
NHR
Las sales farmaceuticamente aceptables, por ejemplo sales de adicion de acido con acidos tanto organicos como inorganicos son bien conocidas en el campo de los productos farmaceuticos. Los ejemplos no limitantes de estas sales incluyen cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formiatos, tartratos, maleatos, citratos, 5 benzoatos, salicilatos y ascorbatos. Los esteres farmaceuticamente aceptables, cuando sea aplicable, se pueden preparar por metodos conocidos usando acidos farmaceuticamente aceptables que son convencionales en el campo de los productos farmaceuticos y que retienen las propiedades farmacologicas de la forma libre. Ejemplos no limitantes de estos esteres incluyen esteres de alcoholes alifaticos o aromaticos, por ejemplo esteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo. Los esteres de fosfato y esteres de carbonato, tambien 10 estan dentro del alcance de la invencion.
Los terminos empleados aqul tienen los siguientes significados:
El termino "halo" o "halogeno", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, fluor o yodo. El fluor es un halogeno preferido.
El termino "C1-7 alquilo", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo 15 hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono. Ejemplos representativos de C1-7 alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo,
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sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, iso-pentilo y n-hexilo. Una realizacion preferida de "C1-7 alquilo" es C1.3 alquilo. El termino "C1.3 alquilo" se refiere a una forma de realizacion preferida de "C1-7 alquilo" que tiene 1, 2 o 3 atomos de carbono.
El termino "C3-7 cicloalquilo", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo clclico saturado que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono. Ejemplos representativos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El termino "C3-7 cicloalquilo C1-7 alquilo", como se emplea aqul se refiere a un grupo C3-7 ciclo-alquilo, como se define aqul, anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un grupo C1-7 alquilo, como se define aqul.
El termino "C2.7 alquenilo", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico que tiene de 2 a 7 atomos de carbono y que contiene uno o varios dobles enlaces. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo y ciclohexenilo.
El termino "hidroxi", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -OH. El termino "ciano", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -CN. El termino "amino", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -NH2. El termino "carboxi", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere un grupo -COOH. El termino "carbonilo", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un atomo de carbono con doble enlace a un atomo de oxlgeno (C = O). El termino "oxo", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a atomo de oxlgeno enlazado a otro atomo por un doble enlace (=O).
El termino " C1-7 alcoxi", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a C1-7 alquilo, como se define aqul, anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un atomo de oxlgeno. Ejemplos representativos de C1-7 alcoxi incluyen, pero no estan limitados a metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi.
El termino "hidroxilo C1-7 alquilo", como se emplea aqul, se refiere a al menos un grupo hidroxi, como se define aqul, anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un grupo C1-7 alquilo, como se define aqul. Ejemplos representativos de hidroxilo C1-7 alquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2,2-dihidroxietilo, 1 -hidroxietilo, 3-hidroxi propilo, 1 -hidroxipropilo, 1-metil-1 -hidroxietilo y 1-metil-1-hidroxipropilo.
El termino "halo C1-7 alquilo", como se emplea aqul, se refiere a al menos un halogeno, como se define aqul, anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un grupo C1-7 alquilo, como se define aqul. Ejemplos representativos de halo C1-7 alquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2- cloroetilo y 3-bromopropilo.
El termino "ciano C1-7 alquilo", como se emplea aqul, se refiere a un grupo ciano, como se define aqul, anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un grupo C1-7 alquilo, como se define aqul. Ejemplos representativos de ciano alquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, 1-cianoetilo, 1-cianopropilo y 2- cianopropilo.
El termino "carboxi C1-7 alquilo ", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo carboxi, como se define aqul, anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un grupo C1-7 alquilo, como se define aqul.
El termino "halogeno C1-7 alcoxi", como se emplea aqul, se refiere a al menos un halogeno, como se define aqul, anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un grupo C1-7 alcoxi, como se define aqul.
El termino "fenilo C1-7 alcoxi", como se emplea aqul, se refiere a al menos un grupo fenilo anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un grupo C1-7 alcoxi, como se define aqul.
El termino "C1-7 alquilcarbonilo", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo C1. 7 alquilo, como se define aqul, anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un grupo carbonilo, como se define aqul.
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El termino "C1-7 alcoxicarbonilo", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo Ci- 7 alcoxi, como se define aqul, anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un grupo carbonilo, como se define aqul.
El termino "C1-7 alcoxicarbonilo C1-7 alquilo", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo C1-7 alcoxicarbonilo, como se define aqul, anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un grupo C1-7 alquilo, como se define aqul.
El termino "aminocarbonilo", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo amino, como se define aqul, anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un grupo carbonilo, como se define aqul.
El termino " amino C1-7 alquilo", como se emplea aqul, se refiere a al menos un grupo amino, como se define aqul, anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un grupo C1-7 alquilo, como se define aqul. Ejemplos representativos de amino C1-7 alquilo incluyen, pero no se limitan a, aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 2,2- diaminoetilo, 3-aminopropilo, 2-aminopropilo, 4-aminobutilo y 1 -metil-1- aminoetilo.
El termino "C1-7 alquilamino", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos un grupo C1-7 alquilo, como se define aqul, anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un grupo amino, como se define aqul. Ejemplos representativos de C1-7 alquilamino incluyen, pero no se limitan a metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino y N-etil-N-metilamino.
El termino "C1-7 alquilamino C1-7 alquilo", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos un grupo C1-7 alquilamino, como se define aqul, anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un grupo C1- 7 alquilo, como se define aqul.
El termino "carboxi C1-7 alquilamino", como se emplea aqul como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos un grupo carboxi, como se define aqul, anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un grupo C1-7 alquilamino, tal como se define aqul.
El termino "C1-7 alcoxi C1-7 alquilo", como se emplea aqul, se refiere a al menos un grupo C1-7 alcoxi, como se define aqul, anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un grupo C1-7 alquilo, como se define aqul.
El termino "C1-7 alcoxicarbonilo C1-7 alquilo", como se emplea aqul, se refiere a al menos un grupo C1-7 alcoxicarbonilo, como se define aqul, anexo a la unidad estructural molecular original a traves de un grupo C1-7 alquilo, como se define aqul.
El termino "sustituido", como se usa aqul en conexion con diversos residuos se refiere a sustituyentes de halogeno, tales como fluor, cloro, bromo, yodo, o C1-7 alquilo, C3-7 cicloalquilo, halo C1-7 alquilo, hidroxi, amino, C1-7 alcoxi, C1-7 acilo C1-7 alquilamino, amino C1-7 alquilo, nitro, ciano, tiol o sustituyentes metilsulfonilo. Los preferidos son halogeno, C1-7 alquilo, halo C1-7 alquilo, hidroxi, amino, C1-7 alcoxi y los sustituyentes metilsulfonilo. En un grupo de sustituyentes preferidos son uno o dos sustituyentes de C1-7 alquilo, en particular uno o dos sustituyentes C1-3 alquilo, en particular seleccionados de sustituyentes metilo y etilo.
Los grupos "sustituidos" pueden contener 1 a 3, preferiblemente 1 o 2, de los sustituyentes mencionados anteriormente.
El termino "anillo heteroclclico de 5-6 miembros" tal como se emplea aqul, se refiere a un anillo saturado, parcialmente saturado o aromatico con 5 o 6 atomos en el anillo, de los cuales 1-4 atomos son heteroatomos seleccionados de un grupo que consiste en N, O y S. Ejemplos representativos de anillo heteroclclico de 5-6 miembros incluyen, pero no se limitan a, pirazolilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, pirimidinilo, piridinilo, tetrazolilo, piperazinilo, furanilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazinil tetrahidropiranilo, 1,2,4-oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo y los anillos de 4,5-dihidroimidazolilo.
El termino " anillo heteroclclico de 5-12 miembros" tal como se emplea aqul, se refiere a un anillo monoclclico o biclclico, saturado, parcialmente saturado o aromatico con 5 a 12 atomos en el anillo, de los cuales 1-5 atomos son heteroatomos seleccionados de un grupo que consiste de N, O y S. Ejemplos representativos de anillo heteroclclico de 5-12 miembros incluyen los ejemplos dados mas arriba y adicionalmente, pero no limitado a, anillos indazolilo,
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pirazolo [1,5-a]pirimidinilo, benzo[d]imidazolilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]imidazolilo y benzofuranilo.
El termino "anillo carbociclico de 5-12 miembros" como se emplea aqul, se refiere a un anillo saturado, parcialmente saturado o aromatico con 5 a 12 atomos en el anillo que consisten de atomos de carbono solamente. Ejemplos representativos de anillo carbociclico de 5 a 12 miembros incluyen, pero no se limitan a, anillo fenilo, naftilo y ciclohexilo.
La definicion de la formula (I) anterior incluye todos los posibles estereoisomeros de los compuestos, incluyendo isomeros geometricos, por ejemplo isomeros Z y E (isomeros cis y trans), e isomeros opticos, por ejemplo diastereomeros y enantiomeros, y todos los esteres profarmaco, por ejemplo, esteres de fosfato y esteres de carbonato, e isotopos. Adicionalmente, la invencion incluye en su alcance tanto los isomeros individuales como las mezclas de los mismos, por ejemplo, mezclas racemicas. Los isomeros individuales pueden obtenerse usando las formas isomericas correspondientes del material de partida o pueden separarse despues de la preparacion del compuesto final de acuerdo con metodos de separacion convencionales. Para la separacion de isomeros opticos, por ejemplo, enantiomeros, de la mezcla de los mismos se pueden utilizar los metodos de resolution convencionales, por ejemplo, cristalizacion fraccionada.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar a un paciente en cantidades terapeuticamente efectivas que varla usualmente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2000 mg por dla dependiendo de la edad, peso, grupo etnico, condition del paciente, condition que se va a tratar, la ruta de administration y el ingrediente activo utilizado. Los compuestos de la invencion se pueden formular en formas de dosificacion usando los principios conocidos en la tecnica. El compuesto se puede dar a un paciente como tal o en combination con excipientes farmaceuticos adecuados en forma de tabletas, granulos, capsulas, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones. Elegir ingredientes adecuados para la composition es una rutina para aquellos de experiencia normal en la tecnica. Tambien se pueden utilizar vehlculos adecuados, solventes, ingredientes formadores de gel, ingredientes formadores de dispersiones, antioxidantes, colores, endulzantes, compuestos humectantes y otros ingredientes normalmente utilizados en este campo de la tecnologla. Las composiciones que contienen el compuesto activo pueden administrarse por via enteral o parenteral, siendo la ruta oral la forma preferida. El contenido del compuesto activo en la composicion es de aproximadamente 0,5 a 100%, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20%, en peso de la composicion total.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar al sujeto como unico ingrediente activo o en combinacion con uno de mas de otros ingredientes activos para el tratamiento de una enfermedad particular, por ejemplo cancer.
La presente invencion se explicara con mas detalle mediante los siguientes experimentos y ejemplos. Los experimentos y ejemplos estan destinados solamente para fines de ilustracion.
EXPERIMENTOS
1. Inhibition de FGFR1 y otras quinasas Metodos
Ensayo de FGFR1
Los compuestos fueron seleccionados en el ensayo TR-FRET con FGFR1 quinasa. Se utilizaron para el ensayo 5 ng de FGFR1 quinasa [Upstate, EE.UU.]. El compuesto se incubo con la quinasa durante 30 minutos a temperatura ambiente. Despues de la incubation, se agrego la mezcla de sustrato [40 nM ultra ligero poli GT (Perkin Elmer, EE.UU.) y ATP 13 pM (Sigma)]. La reaction anterior se detuvo mediante la adicion de EDTA 40 mM despues de 30 min de reaccion quinasa. Se agrego el anticuerpo antifosfo-tirosina Eulabelled [Perkin Elmer, EE.UU.] a 0.5 nM y se midio la emision de fluorescencia a 615 nm/665 nm [excitation a 340 nm]. Los compuestos se seleccionaron inicialmente a concentraciones de 100 nM y 1 pM. Los compuestos con inhibicion > 50% a 100 nM de FGFR1 se tomaron para los estudios de respuesta a la dosis completa. La concentration final de DMSO en el ensayo fue 1%. Para la determination de IC50, se hizo 1/3 de dilution en serie a partir de la solution madre de DMSO 20 mM. Se transfirieron 2 pl de estos a los pozos de prueba que contenlan 20 pl de la mezcla de reaccion [volumen de reaccion total de 20 pl]. La fluorescencia se midio en Contador Victor 3 Perkin Elmer Wallac 1420 Multilabel. El IC50 se determino ajustando los datos de respuesta a dosis a ecuacion de ajuste de curva sigmoidal utilizando el software GraphPad Prism V5.
Ensayo c-Met
Los compuestos fueron seleccionados en el ensayo TR-FRET con c-Met-quinasa. Se utilizo para el ensayo 0.1 ng de c-Met quinasa [expresado internamente]. El compuesto se incubo con la quinasa durante 60 minutos a temperatura ambiente. Despues de la incubacion, se agrego la mezcla de sustrato [40 nM ultra ligero poli GT (Perkin Elmer, 5 EE.UU.) y ATP 10 mM (Sigma)]. La reaccion anterior se detuvo mediante la adicion de EDTA 40 mM despues de 30 min de reaccion quinasa. Se agrego el anticuerpo antifosfo-tirosina Eulabelled [Perkin Elmer, EE.UU.] a 0.5 nM y se midio la emision de fluorescencia a 615 nm/665 nm [excitacion a 340 nm]. Los compuestos se seleccionaron inicialmente a concentraciones de 100 nM y 1 pM. Los compuestos con inhibicion > 50% a 100 nM de c-Met se tomaron para los estudios de respuesta a la dosis completa. La concentracion final de DMSO en el ensayo fue 1%.
10 Para la determination de IC50, se hizo 1/3 de dilution en serie a partir de la solution madre de DMSO 20 mM. Se transfirieron 2 pl de estos a los pozos de prueba que contenlan 20 pl de la mezcla de reaccion [volumen de reaccion total de 20 pl]. La fluorescencia se midio en Contador Victor 3 Perkin Elmer Wallac 1420 Multilabel. El IC50 se determino ajustando los datos de respuesta a dosis a ecuacion de ajuste de curva sigmoidal utilizando el software GraphPad Prism V5.
15 Resultados
La actividad enzimatica y la selectividad de los compuestos seleccionados de la invention sobre diferentes quinasas se presentan en la Tabla 1. Se encontro que los compuestos de la invencion son inhibidores de quinasa FGFR potentes y selectivos.
Tabla 1. Inhibicion de quinasa FGFR1 y c-Met
Compuesto
Inhibicion (%) de FGFR1 a 1000 nM IC50 de Inhibicion de FGFR1 (nM) Inhibicion (%) de c-Met a 1000 nM
Ejemplo 5
95 12 7
Ejemplo 22
99 3.8 5
Ejemplo 25
93 34 12
Ejemplo 26
93 21 2
Ejemplo 30
94 16 1
Ejemplo 38
88 33 0
Ejemplo 47
99 7 10
Ejemplo 49
98 3.4 9
Ejemplo 69
87 22 -2
Ejemplo 70
99 10 0
Ejemplo 72
98 32 11
Ejemplo 82
96 16 15
Ejemplo 83
95 37 5
Ejemplo 112
97 1.8 0
Ejemplo 119
94 83 23
Ejemplo 123
94 61 0
Ejemplo 127
91 62 10
Ejemplo 131
99 1.3 15
Ejemplo 133
97 14 0
Ejemplo 134
92 98 0
Ejemplo 142
91 48 0
Ejemplo 152
79 7.3 0
Compuesto
Inhibition (%) de FGFR1 a 1000 nM IC50 de Inhibicion de FGFR1 (nM) Inhibicion (%) de c-Met a 1000 nM
Ejemplo 155
89 62 1
Ejemplo 158
95 22 12
Ejemplo 169
89 94 nd
Ejemplo 170
92 59 nd
Ejemplo 178
86 14.9 nd
Ejemplo 190
96 4.3 nd
Ejemplo 204
98 20 nd
Ejemplo 217
91 10,4 nd
Ejemplo 241
97 2,9 nd
Ejemplo 244
98 14 nd
Ejemplo 280
80 90 nd
Ejemplo 281
96 9 nd
Ejemplo 220
97 3,4 nd
Ejemplo 289
94 32 nd
Ejemplo 294
99 9,3 nd
Ejemplo 319
97 18 nd
Ejemplo 322
92 65,8 nd
Ejemplo 259
92 45 nd
nd = no determinado
La preparacion de los compuestos de la invention se ilustra mediante los siguientes Ejemplos EJEMPLOS.
Los datos de LCMS se han registrado en modo +ve a menos que se indique otra cosa 5 Ejemplo de Intermediario 1.
N,N-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanamina
a) 2-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina
A una solution de 4-bromo-1H-pirazol (5 g, 34 mmol) en DMF se agregaron K2CO3 (11.75 g, 85.03 mmol, 2.5 eq.) y 2-cloro-N,N-dimetiletanamina HCl (7.35 g, 51 mmol, 1.5 eq) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 10 h. La mezcla se detuvo con agua y se extrajo con DCM (3 3 150 ml). La capa organica combinada se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por destilacion para producir el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 1 % de metanol en DCM) para dar el producto con rendimiento del 86 % (6.4 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 7.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.15 (s, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 218.09; Masa observada: 219.8[M+H]+ (RT: 0.439 min).
15 b) N,N-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanamina
A una solucion desgasificada (burbujeo de N2) del compuesto del Ejemplo de Intermediario 1(a) (10 g, 45.85 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se agregaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (17.47 g, 68.78 mmol,
1.5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (1.87 g, 2.29 mmol, 0.05 eq.) y acetato de potasio (11.23 g, 114.6 mmol, 2.5 eq.). La mezcla se calento a 100 °C en un tubo sellado durante 12 h. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se filtro sobre una
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almohadilla de celita. El solvente se separo por filtracion para dar el producto (7.0 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 265.16; Masa observada: 266.2 [M+H]+ (RT: 0.09 min).
Ejemplo de Intermediario 2.
4-(2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pi razol-1 -il)etil)-morfolina
El compuesto se sintetizo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. LC-MS (ESI): Masa calculada: 307.2; Masa observada: 308.1 [M+H]+ (RT: 0.11 min).
Ejemplo de Intermediario 3.
1 -Fluoro-4-yodo-2-nitrobenceno
A una solucion de 1-fluoro-2-nitrobenceno (5 g, 35.43 mmol) en acido trlflico (15.6 ml, 177.15 mmol, 5 eq.) a 0 °C se agrego en porciones N-yodosuccinimida (9.57 g, 42.5 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se detuvo mediante la adicion de agua y se extrajo con dietileter (3 3 150 ml). La capa organica combinada se lavo con agua, tiosulfato de sodio acuoso, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion y el residuo crudo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 5 % de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto con un rendimiento del 66% (6.2 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 8.42 (dd, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H).
Ejemplo de Intermediario 4.
4-Fluoro-3-nitrobenzaldehldo
La mezcla de nitracion (acido sulfurico 40 ml + acido nltrico 5.5 ml) se agrego gota a gota a 4-fluorobenzaldehldo (10 g, 80.57 mmol) a 0 °C y la mezcla se agito a 5 °C durante 20 min y a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se detuvo mediante la adicion de hielo picado. El precipitado formado se filtro y se lavo repetidamente con agua para dar un solido de color blanco. El solido se seco bajo vaclo para dar el producto con rendimiento del 77% (10.5 g). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 10.04 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 7.5 (t, 1H).
Ejemplo de Intermediario 5.
4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-l-il)-piperidin-1-carboxilato de tert-butilo a) 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tert-butilo
A una solucion de piperidin-4-ol (3.5 g, 34.6 mmol) en CH2CI2 (50 ml) a 0 °C se agregaron Boc2O (11.3 g, 51.9 mmol,
1.5 eq) y Et3N (7.2 ml, 51.9 mmol, 1.5 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 1(a). El solvente se separo por filtracion para dar el producto crudo (7.0 g).
b) 4-(metilsulfoniloxi)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
El compuesto del Ejemplo de Intermediario 5(a) (7 g, 34.7 mmol) se disolvio en CH2O2 (70 ml) a 0 °C. Se agregaron Et3N (10 ml, 69.4 mmol, 2 eq.) y cloruro de metanosulfonilo (2.7 ml, 34.7 mmol, 1 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h y se detuvo y se extrajo como en el ejemplo previo. El solvente se separo por filtracion para producir el producto crudo (6.7 g).
c) 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
A una solucion enfriada del compuesto de Ejemplo de Intermediario 5(b) (6.7 g, 23.9 mmol) en DMF (50 ml) se agrego NaH (2.8 g, 119 mmol, 5 eq.) y 4-bromo-1H-pirazol (2.8 g, 19.1 mmol, 0.8 eq.) y se agito a 80°C durante 12 h. La mezcla se detuvo y se extrajo con acetato de etilo (3 3 100 ml). La capa organica combinada se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto crudo (8.0 g).
d) 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
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A una solucion (burbujeo de N2) del compuesto de Ejemplo de Intermediario 5(c) (8 g, 24.2 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se agregaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-(1,3,2-dioxaborolano) (7.36 g, 29 mmol, 1.2 eq.), Pd(dppf)Cl2 (2 g, 2.42 mmol, 0.1 eq.) y acetato de potasio (8 g, 82.4 mmol, 3.4 eq.) usando el procedimiento del Ejemplo de Intermediario 1(b). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 10 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto con rendimiento del 59 % (5.4 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 377.29; Masa observada: 378.3 [(M+H]+(RT: 1.83 min).
Ejemplo de Intermediario 6.
4-Azido-2-metilbutan-2-ol
a) 4-Bromo-2-metilbutan-2-ol
A una solucion enfriada de 3-bromopropanoato de etilo (0.5 g, 2.8 mmol) en dietil eter (50 ml) a 0 °C se agrego bromuro de metilmagnesio (0.98 g, 8.3 mmol, 3 eq.) gota agota durante 5 min y la mezcla se dejo en agitacion hasta que la TLC mostro la ausencia completa del material de partida. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(c). El solvente se separo por filtracion para dar el producto crudo (0.4 g).
b) 4-Azido-2-metilbutan-2-ol
A una mezcla de 4-bromo-2-metilbutan-2-ol (0.4 g, 2.4 mmol) y trietilamina (1 ml, 7 mmol, 3 eq.) en CH2O2 (15 ml) se agrego azida de sodio (0.47 g, 7 mmol, 3 eq.) en H2O (5 ml) y la mezcla se dejo en agitacion durante la noche. La mezcla se detuvo con agua y se extrajo con CH2CI2 (3 3 50 ml). La capa organica combinada se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 65 % de rendimiento (0.2 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 4.39 (br s, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 1.15 (t, 2H), 1.23-1.04 (m, 6H).
Ejemplo de Intermediario 7.
Azidociclopentano
A una solucion de yodociclopentano (0.5 g, 2.55 mmol) en DMF (2 ml) se agrego azida de sodio acuoso (0.33 g, 5.1 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 min, y luego se agito a 80 °C durante la noche. La mezcla se extrajo con dietil eter (3 3 50 ml) y la capa organica combinada se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 64 % de rendimiento (0.18 g) que se uso directamente para la siguiente etapa. FTIR (puro): v 3448, 2471, 2100, 1671, 1498, 1438, 1383, 1256, 1094, 865 cm-1.
Ejemplo de Intermediario 8.
(Azidometil)ciclobutano
A una solucion de (bromometil)ciclobutano (0.5 g, 3.35 mmol) en DMF (2 ml) se agrego azida de sodio acuoso (0.43 g, 6.7 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 min, seguido por agitacion a 80 °C durante la noche. La mezcla se extrajo como en el ejemplo previo. El solvente se separo por filtracion para dar el producto en 54 % de rendimiento (0.2 g). VRMN (300 MHz, DMSO-de): 5 3.66-3.53 (m, 2H), 2.66-2.21 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 4H).
Ejemplo de Intermediario 9.
1-(Ciclopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
a) 4-Bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol
A una solucion de 4-bromo-1H-pirazol (0.1 g, 0.68 mmol) en DMF (20 ml) se agregaron K2CO3 (0.19 g, 1.36 mmol, 2 eq.) y (bromometil)ciclopropano (92 mg, 0.68 mmol, 1 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(c). El solvente se separo por filtracion para producir el producto crudo (0.15 g).
b) 1-(Ciclopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
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A una solucion desgasificada (burbujeo de N2) del compuesto del Ejemplo de Intermediario 9(a) (0.15 g, 0.75 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se agregaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0.23 g, 0.9 mmol, 1.2 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0.12 g, 0.15 mmol, 0.2 eq.) y acetato de potasio (0.25 g, 2.55 mmol, 3.4 eq.). usando el procedimiento del Ejemplo de Intermediario 1(b). El solvente se separo por destilacion para producir el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 30 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 81 % de rendimiento (0.15 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 248.13; Masa observada: 249.2 [(M+H]+ (rt: 1.58 min).
Ejemplo de Intermediario 10.
Acido 2-Morfolinoacetico
a) etilpiperazina
A una solucion de 2-cloroacetato de etilo (0.5 g, 5.74 mmol) en DMF (70 ml) a 10 °C se agregaron K2CO3 (1.98 g, 14.34 mmol, 2.5 eq.) y 1-metilpiperazina (1.05 g, 8.6 mmol, 1.5 eq.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(c). El solvente se separo por filtracion y el residuo crudo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 40 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto en 74 % de rendimiento (0.74 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 173.2, Masa observada: 174.0 [M+H]+ (rt: 0.20 min).
b) acido 2-Morfolinoacetico
Una solucion de 2-morfolinoacetato de etilo (1.8 g, 11.44 mmol) en HCl 8 N (5 ml) se calento a 90 °C durante 12 h. La mezcla se concentro para dar el producto en 64 % de rendimiento (0.9 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 145.16; Masa observada: 146.3 [M+H]+ (rt: 0.21 min).
Ejemplo de Intermediario 11.
4-Azido-1-metilpiperidina
a) 1-Metilpiperidin-4-ilmetanosulfonato
1-Metilpiperidin-4-ol (4 g, 34.7 mmol) se disolvio en CH2O2 (70 ml) a 0 °C seguido por la adicion de Et3N (10 ml, 69.4 mmol, 2 eq.) y cloruro de metanosulfonilo (2.7 ml, 34.7 mmol, 1 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion para producir el producto crudo (6.7 g).
b) 4-Azido-1-metilpiperidina
A una solucion del compuesto de Ejemplo de Intermediario 11(a) (2.1 g, 10.9 mmol) en DMF (30 ml) se agrego azida de sodio (1 g, 16.32 mmol, 1.5 eq.) La mezcla se agito a 60 °C durante 12 h. La mezcla se detuvo entonces con agua y se extrajo con dietileter (3 3 100 ml). La capa organica combinada se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para dar el producto (1.3 g). 1HRMN (300 MHz, CDCh): 5 3.49-3.37 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 2H) 2.24 (s, 3H) 2.18-2.09 (m, 2H) 1.93-1.85 (m, 2H) 1.72-1.60 (m, 2H); LC-MS (ESI); Masa calculada: 140.1: Masa observada: 141.1 [M+H]+ (rt: 0.13 min).
Ejemplo de Intermediario 12.
1-Isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol a) 4-Bromo-1-isopropil-1H-pirazol
A una solucion de 4-bromo-1H-pirazol (5 g, 34 mmol) en DMF (70 ml) se agregaron K2CO3 (11.83 g, 85.6 mmol, 2.5 eq.) y 2-bromopropano (6.3 g, 51.36 mmol, 1.5 eq.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion y el residuo crudo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 20 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto en 89 % de rendimiento (5.8 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 8.01 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.494.43 (m, 1H), 1.38 (d, 6H).
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b) 1-Isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
A una solucion desgasificada (burbujeo de N2) del compuesto del Ejemplo de Intermediario 12(a) 4-bromo-1- isopropil- 1H-pirazol (1.5 g, 7.9 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se agregaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (3 g, 11.84 mmol, 1.5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0.64 g, 0.79 mmol, 0.1 eq.) y acetato de potasio (1.93 g, 19.74 mmol, 2.5 eq.) usando el procedimiento del Ejemplo de Intermediario 1(b). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 67 % de rendimiento (1.2 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 236.12; Masa observada: 237.1 [M+H]+ (rt: 1.41 min).
Ejemplo de Intermediario 13.
1- Etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
a) 4-Bromo-1-etil-1H-pirazol
A una solucion de 4-bromo-1H-pirazol (5 g, 34 mmol) en DMF se agregaron K2CO3 (11.75 g, 85.03 mmol, 2.5 eq.) y yodoetano (8 g, 51 mmol, 1.5 eq.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(c). El solvente se separo por filtracion y el residuo crudo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 40 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto en 84 % de rendimiento (5 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 8.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 1.37 (t, 3H); LC- MS (ESI): Masa calculada: 175.03; Masa observada: 177.0 [M+H]+ (rt: 0.56 min).
b) 1-Etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
A una solucion desgasificada (burbujeo de N2) de 4-bromo-1-etil-1 H-pirazol (2 g, 11.42 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se agregaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-(1,3,2-dioxaborolano) (4.35 g, 17.14 mmol, 1.5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0.93 g, 1.14 mmol, 0.1 eq.) y acetato de potasio (2.79 g, 28.55 mmol, 2.5 eq.) usando el procedimiento del Ejemplo de Intermediario 1(b). El solvente se separo por filtracion para dar el producto en 88 % de rendimiento (2.2 g). LC- MS (ESI): Masa calculada: 222.09; Masa observada: 223.3 [M+H]+ (rt: 0.83 min).
Ejemplo de Intermediario 14.
2- Cloro-5-yodo-3-nitropi ridina
a) 5-Iodo-3-nitropiridin-2-amina
A una solucion de 3-nitropiridin-2-amina (1.2 g, 8.63 mmol) en acido acetico (5 ml), agua (1 ml) y acido sulfurico (0.2 ml) se agrego acido peryodico (0.4 g, 1.72 mmol, 0.2 eq.) y la mezcla se agito a 90 °C durante 15 min. Se agrego en porciones yodo (0.87 g, 3.45 mmol, 0.4 eq.) y la mezcla se calento a 90 °C durante 1 h. La mezcla se detuvo mediante la adicion de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 3 150 ml). La capa organica combinada se lavo con agua, tiosulfato de sodio acuoso, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para dar el producto en 57 % de rendimiento (1.3 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 8.58 (d, 1H), 8.54 (d, 1H) 8.04 (br s, 2H); LC-MS (ESI); Masa calculada: 265.01: Masa observada: 265.9 [M+H]+ (rt: 1.36 min).
b) 2-Cloro-5-yodo-3-nitropiridina
A una solucion de 5-yodo-3-nitropiridin-2-amina (1.3 g, 4.9 mmol) en HCl concentrado a 0 °C se agrego nitrito de sodio (6.73 g, 97.13 mmol, 20 eq.) por etapas seguido por la adicion de cloruro de cobre (I) (0.5 g, 4.9 mmol, 1 eq.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se vertio entonces en una mezcla de hiroxido de amonio y agua (1:1) y se extrajo con acetato de etilo (3 3 150 ml). La capa organica combinada se lavo con agua, tiosulfato de sodio acuoso, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 43 % de rendimiento (0.6 g).
Ejemplo de Intermediario 15.
Acido 2-(4-Etilpiperazin-1-il) acetico
a) 2-(4-metilpiperazin-1-il)acetato de etilo
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A una solucion de 1-metilpiperazina (1 g, 8.771 mmol, 1.0 eq) en DMF se agregaron K2CO3 (265 m g, 21.927 mmol,
2.5 eq) y 2-bromoacetato de etilo (167 mg, 13.15 mmol, 1.5 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 76.4 % de rendimiento. (1.3 g).
b) acido 2-(4-Etilpiperazin-1-il) acetico
La solucion de 2-(4-etilpiperazin-1-il)acetato de metilo (1.3 g, 6.50 mmol, 1.0 eq) en HCl 8 N se agito a 95 °C durante 16 h y se concentro en bomba de vaclo. La mezcla se detuvo con solucion de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 3 150 ml). La capa organica combinada se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para dar el producto en 54.5 % de rendimiento (0.6 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 158.0; Masa observada: 159.1 [M+H] + (rt: 0.102 min).
Ejemplo de Intermediario 16.
N-ciclopropil-2-oxooxazolidin-3-sulfonamida
A una solucion de bromoetanol (1 g, 8.06 mmol) en DCM se agrego isocianato de cloro sulfonilo (1.13 g, 8.06 mmol) en DCM y esta solucion se agrego durante 2 min, gota a gota, a ciclopropil amina (0.552 g, 0.009 mmol) y trietilamina (1 ml, 0.007 mmol) en DCM y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se detuvo con solucion de HCl 0.2 M y se extrajo con DCM (3 3 150 ml). La capa organica combinada se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 48 % de rendimiento (0.8 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 8.15-8.14 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.35 (m, 1H), 0.58-0.53 (m, 4H).
Ejemplo de Intermediario 17.
N-(1 H-pirazol-4-il)acetamida
Se agrego anhldrido acetico (0.7 ml, 8.433 mmol.) gota a gota a 0 °C a 1H-pirazol-4-amina (0.7 g, 8.433 mmol). La mezcla se agito durante 30 min a temperatura ambiente y se detuvo mediante la adicion de hielo picado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo La capa organica combinada se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 54 % de rendimiento. (0.6 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 125.0; Masa observada126.0 [M+H] + (rt: 0.115 min).
Ejemplo de Intermediario 18.
Acido 2-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il) acetico
a) 2-(1H-1,2, 4-triazol-1-il) acetato de etilo
A una solucion de 1H-1,2,4-triazol (2 g, 29.9 mmol, 1.0 eq) en DMF se agregaron K2CO3 (12.3 g, 88.9 mmol, 3eq.) y
2-bromoacetato de etilo (4.8 g, 29.9 mmol, 1 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion para dar el producto en 65 % de rendimiento (3 g). LCMS (ESI): Masa calculada: 155.0; Masa observada: 156.1 [M+H]+ (rt: 0.113 min).
b) acido 2-(1H-1,2, 4-triazol-1-il) acetico
La solucion del compuesto de Ejemplo de Intermediario 18(a) (3 g, 19.35 mmol, 1.0 eq) en HCl 8 N se agito a 95°C durante 16 h y se concentro en bomba de vaclo. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 15(b). El solvente se separo por filtracion para producir el producto deseado en 62 % de rendimiento (1.5 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 127.0; Masa observada: 128.0 [M+H]+ (rt: 0.24 min).
Ejemplo de Intermediario 19.
a) 2-(pirrolidin-1 -il) acetato de etilo
A una solucion de pirrolidina (1.2 g, 16.3 mmol, 1.0 eq) en DMF se agregaron K2CO3 (5.63 g, 40.7 mmol, 2.5 eq.) y 2-bromoacetato de etilo (1.73 g, 24.4 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion para producir el
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producto en 80 % de rendimiento (2 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 157.2; Masa observada158.1 [M+H]+ (rt: 0.2 min).
b) acido 2-(Pirrolidin-1-il) acetico
La solucion de 2-(pirrolidin-1-il)acetato de etilo (2 g, 12.7 mmol, 1.0 eq) en HCl 8 N se agito a 95 °C durante 16 h. La mezcla se concentro y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 15(b). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 91 % de rendimiento (1.5 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 129.1; Masa observada130.1 [M+H]+ (rt: 0.26 min).
Ejemplo de Intermediario 20.
acido 2-Morfolinoacetico
a) 2-morfolinoacetato de etilo
A una solucion de morfolina (1.4 g, 16.3 mmol, 1.0 eq) en DMF se agregaron K2CO3 (5.63 g, 40.7 mmol, 2.5 eq.) y 2- bromoacetato de etilo (4.07 g, 24.4 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 71.4 % de rendimiento (2 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 173.2; Masa observada: 174.0 [M+H] + (rt: 0.20 min).
b) acido 2-Morfolinoacetico
La solucion de 2-morfolinoacetato de etilo (1 g, 57.8 mmol, 1.0 eq) en HCl 8 N se agito a 95 °C durante 16 h. La mezcla se concentro y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 15(b). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 96.3 % de rendimiento (0.8 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 145.16; Masa observada: 146.3 [M+H]+ (rt: 0.21 min).
Ejemplo de Intermediario 21.
acido 2-(Piperidin-1-il) acetico
a) 2-(piperidin-1-il) acetato de etilo
A una solucion de piperidina (3.4 g, 40.7 mmol, 1.0 eq) en DMF se agregaron K2CO3 (14 g, 101.0 mmol, 2.5 eq.) y 2- cloroacetato de etilo (4.83 ml, 48.9 mmol, 1.2 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion para dar el producto en 72 % de rendimiento (5 g). LCMS (ESI): Masa calculada: 171.1; Masa observada 172.3 [M+H] + (rt: 0.1 min).
b) acido 2-(Piperidin-1-il) acetico
La solucion de 2-(piperidin-1-il)acetato de etilo (1 g, 5.84 mmol, 1.0 eq) en HCl 8 N se agito a 95 °C durante 16 h. La mezcla se concentro y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 15(b). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 95 % de rendimiento (0.8 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 143.1; Masa observada 144.4 [M+H] + (rt: 0.21 min).
Ejemplo de Intermediario 22.
acido 2-(3, 5-Dimetilpiperazin-1-il) acetico a) 2-(3, 5-dimetilpiperazin-1-il) acetato de etilo
A una solucion de 2, 6-dimetilpiperazina (500 mg, 4.378 mmol, 1.0 eq) en THF se agregaron K2CO3 (1.2 g, 8.75 mmol, 2.2 eq.) y 2-bromoacetato de etilo (731 mg, 4.378 mmol, 1 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h y luego se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 34 % de rendimiento (0.3 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 200.0; Masa observada: 201.0 [M+H] + (rt: 0.102 min).
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b) acido 2-(3, 5-Dimetilpiperazin-1-il) acetico
La solucion del compuesto de Ejemplo de Intermediario 22(a) (300 mg, 1.5 mmol, 1.0 eq) en HCl 8 N se agito a 95 °C durante 16 h. La mezcla se concentro y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 15(b). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 96 % de rendimiento (250 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 172.0; Masa observada: 173.1 [M+H] + (rt: 0.094 min).
Ejemplo de Intermediario 23.
Acido 2-(4-(tert-Butoxicarbonil) piperazin-1-il) acetico
a) 4-(2-etoxi-2-oxoetil) piperazin-1-carboxilato de tert-butilo
A una solucion de piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (2.9 g, 10.7 mmol, 1.0 eq) en THF se agregaron carbonato de potasio (2.96 g, 21.0 mmol, 2 eq) y 2-bromo-acetato de etilo (1.58 g, 10.7 mmol, 1 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 51 % de rendimiento (1.5 g).
b) acido 2-(4-(tert-Butoxicarbonil) piperazin-1-il) acetico
A una solucion del compuesto de Ejemplo de Intermediario 23(a) (1.5 g, 5.51 mmol) en metanol (10 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (0.8 g, 22.0 mmol, 4 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentro y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(c). El solvente se separo por filtracion para dar el producto en 76 % de rendimiento (1 g). LCMS (ESI): Masa calculada: 244.29; Masa observada: 145.1 [M- Boc+H]+ (rt: 0.102 min).
Ejemplo de Intermediario 24.
a) 2-(4-etilpiperazin-1-il)acetato de etilo
A una solucion de 1 -etilpiperazina (1 g, 8.771 mmol, 1.0 eq) en DMF se agregaron K2CO3 (3 g, 21.927 mmol, 2.5 eq.) y 2-bromoacetato de etilo (2.19 g, 13.156 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 76.4 % de rendimiento (1.3g).
b) acido 2-(4-Etilpiperazin-1-il)acetico
La solucion de 2-(4-etilpiperazin-1-il)acetato de etilo (1.3 g, 6.50 mmol, 1.0 eq) en HCl 8 N se agito a 95 °C durante 16 h. La mezcla se concentro en bomba de vaclo, y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 15(b). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 54.5 % de rendimiento (0.6 g).
Ejemplo de Intermediario 25.
1-Isopropil-4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
a) 4-Bromo-1-isopropil-1H-pirazol
A una solucion de 4-bromo-1H-pirazol (5 g, 34.24 mmol, 1.0 eq) en DMF se agregaron K2CO3 (11.83 g, 85.60 mmol,
2.5 eq.) y 2-bromopropano (6.31 g, 51.36 mmol, 1.5 eq.) La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 76.9 % de rendimiento (5.0 g).
b) 1-Isopropil-4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
A una solucion (burbujeo de N2) de 4-bromo-1-isopropil-1H-pirazol (1.5 g, 7.894 mmol) en 1,4 dioxano (15 ml) se agregaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3.0 g, 11.84 mmol, 1.5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0.644 g, 0.784 mmol, 0.1 eq.) y acetato de potasio (1.93 g, 19.73 mmol, 2.5 eq.) usando el procedimiento del Ejemplo de Intermediario 1(b). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 15 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto en 66.6 % de rendimiento (1.2 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 236.17; Masa observada: 237.1 [M+H]+ (rt: 1.4 min).
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Ejemplo de Intermediario 26.
acido 2-(Piperidin-1-il) acetico
a) 2-(piperidin-1-il) acetato de etilo
A una solucion de piperidina (1.5 g, 17.61 mmol, 1.0 eq) en DMF se agregaron K2CO3 (6.08 g, 44.02 mmol, 2.5 eq.) y 2-cloroacetato de etilo (3.23 g, 26.42 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 80 % de rendimiento (2.4 g). LCMS (ESI): Masa calculada: 171.1; Masa observada 172.3 [M+H]+ (rt: 0.1-0.2 min).
b) acido 2-(Piperidin-1-il) acetico
La solucion de 2-(piperidin-1-il) acetato de etilo (2.4 g, 14.0 mmol, 1.0 eq) en HCl 8 N se agito a 95 °C durante 16 h. La mezcla se concentro en bomba de vaclo y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 15(b). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 60 % de rendimiento (1.2 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 143.1; Masa observada 144.4 [M+H]+ (rt: 0.21 min).
Ejemplo de Intermediario 27.
acido 2-Morfolinoacetico
a) 2-morfolinoacetato de etilo
A una solucion de morfolina (0.5 g, 5.739 mmol, 1.0 eq) en DMF se agregaron K2CO3 (1.98 g, 14.34 mmol, 2.5 eq.) y 2-cloroacetato de etilo (1.05 g, 8.60 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 73.9 % de rendimiento (0.735g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 173.21; Masa observada174.0 [M+H]+ (rt: 0.1-0.4 min).
b) acido 2-Morfolinoacetico
La solucion de 2-morfolinoacetato de etilo (0.73 g, 4.24 mmol, 1.0 eq) en HCl 8 N se agito a 95 °C durante 16 h. La mezcla se concentro en bomba de vaclo y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 15(b). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 60 % de rendimiento (0.37 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 145.1; Masa observada 146.3 [M+H]+ (rt: 0.28 min).
Ejemplo de Intermediario 28.
acido 2-(Pirrolidin-1-il) acetico
a) 2-(pirrolidin-1-il) acetato de etilo
A una solucion de pirrolidina (0.9 g, 12.65 mmol, 1.0 eq) en DMF se agregaron K2CO3 (4.37 g, 31.62 mmol, 2.5 eq.) y 2-cloroacetato de etilo (2.32 g, 18.98 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 94.7 % de rendimiento (1.8 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 157.2; Masa observada158.1 [M+H]+ (rt: 0.2-0.3 min).
b) acido 2-(Pirrolidin-1-il) acetico
La solucion 2-(pirrolidin-1 -il) acetato de etilo (1.8 g, 11.95 mmol, 1.0 eq) en HCl 8 N se agito a 95 °C durante 16 h. La mezcla se concentro en bomba de vaclo y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 15(b). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 54 % de rendimiento (1.4 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 129.1; Masa observada130.1 [M+H]+ (rt: 0.26 min).
Ejemplo de Intermediario 29.
2-Metil-4-(4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il) butan-2-ol
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a) 4-Bromo-2-metilbutan-2-ol
A una solucion de m3-bromopropanoato de etilo (5.0 g, 29.94 mmol, y 1.0 eq) en THF seco se agrego bromuro de metilmagnesio a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(c). El solvente se separo por destilacion para producir el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 50 % de acetato de etilo en hexano). Rendimiento del 48.9 % (2.4 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 167.0; Masa observada167.1 [M+H]+ (rt: 0.8-1.0 min).
b) 4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol
A una solucion de 4-bromo-1H-pirazol (1 g, 6.84 mmol, 1.0 eq) en DMF se agregaron K2CO3 (2.3 g, 17.1 mmol, 2.5 eq.) y 4-bromo-2-metilbutan-2-ol (1.7 g, 10.27 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 60 % de rendimiento (0.9 g). LC-MS (ESI): Masa calculada 233.0; Masa observada 235.0.[M+H]+ (rt: 0.64 min).
c) 2-Metil-4-(4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il) butan-2-ol
A una solucion desgasificada (burbujeo de N2) del compuesto del Ejemplo de Intermediario 29(b) (0.5 g, 2.16 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se agregaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0.824 g, 3.24 mmol, 1.5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0.1766 g, 0.216 mmol, 0.1 eq.) y acetato de potasio (0.529 g, 5.40 mmol, 2.5 eq.) usando el procedimiento del Ejemplo de Intermediario 1(b). El solvente se separo por filtracion que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 15 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto en 49.6 % de rendimiento (0.3 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 280.1; Masa observada: 281.2 [M+H]+ (rt: 0.8 min).
Ejemplo de Intermediario 30.
3- (4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il) pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo
a) 3-(metilsulfonil) pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo
A una solucion de 3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de tert-butilo (1.0 g, 5.34 mmol, 1.0 eq) en DCM (10 ml) se agregaron TEA (1.08 g,10.68 mmol, 2.0 eq) y DMAP (65 mg, 0.53 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min. Luego se agrego cloruro de metanosulfonilo (0.730g 6.41 mmol 1.2eq) y la mezcla se agito durante durante la noche. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 71.4 % de rendimiento (1.0 g).
b) 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il) pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo
A una solucion de 4-bromo-1H-pirazol (0.65 g, 4.42 mmol) en DMF se agregaron hidruro de sodio a 0 °C (0.159 g,
6.6 mmol, 1.5 eq.) y el compuesto de Ejemplo de Intermediario 30(a) (1.1 g, 4.42 mmol, 1.0 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por destilacion para producir el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 1 % de metanol en DCM) para producir el producto en 61.5 % de rendimiento (0.85 g).
c) 3-(4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il) pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo
A una solucion desgasificada (burbujeo de N2) del compuesto del Ejemplo de Intermediario 30(b) (0.850 g, 2.68 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se agregaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0.819 g, 3.22 mmol, 1.2 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0.218 g, 0.268 mmol, 0.1 eq.) y acetato de potasio (0.788 g, 8.04 mmol, 3.0 eq.) usando el procedimiento del Ejemplo de Intermediario 1(b). El solvente se separo por filtracion para dar el producto en 84.5 % de rendimiento (0.82 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 363.2; Masa observada: 364.2 [M+H]+ (rt: 1.73 min).
Ejemplo de Intermediario 31.
4- (4-Fluoro-3-nitrofenil)-1-metil-1 H-pirazol
Una solucion de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (2 g, 9.095 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2.27 g, 10.91 mmol, 1.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (2.89 g, 27.27 mmol, 3.0 eq.) se agregaron y la mezcla se desgasifico durante
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otros 15 min. Se agrego Pd(PPh3)2Cl2 (0.638 g, 0.909 mmol, 0.1 eq.) secuencialmente y la mezcla se desgasifico ademas durante 15 min y luego se calento a 90 °C durante 2 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(c). El solvente se separo por destilacion para producir el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 40-50 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto en 79 % de rendimiento (1.6 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 8.32-8.26 (m, 2H), 8.0-7.97 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 1H).
Ejemplo de Intermediario 32.
1-Ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
a) 1-Ciclopentil-4-yodo-1H-pirazol
A una solucion de 4-yodo-1H-pirazol (5 g, 25.78 mmol, 1.0 eq.) en DMF (25 ml) se agregaron K2CO3 (8.908 g, 64.45 mmol, 2.5 eq.) y bromociclopentano (4.96 g, 33.51 mmol, 1.3 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion para dar el producto en 89.5 % de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7.49 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 262; Masa observada: 263 [M+H]+ (rt: 1.57 min).
b) 1-Ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
A una solucion desgasificada (burbujeo de N2) de 1-ciclopentil-4-yodo-1H-pirazol (6.0 g, 22.90 mmol) en DMSO (60 ml) se agregaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (8.312 g, 34.35 mmol, 1.5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (0.529 g, 0.45 mmol, 0.02 eq.) y acetato de potasio (4.494 g, 45.80 mmol, 2.0 eq.) usando el procedimiento del Ejemplo de Intermediario 1(b). El solvente se separo por filtracion que se purifico por cromatografla de columna (60120 silica gel, 15 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto en 48 % de rendimiento (2.89 g).1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 12H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 262; Masa observada: 262.92 [M+H]+ (rt: 1.54 min).
Ejemplo de Intermediario 33.
(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)-carbamato de tert-butilo
A una solucion de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0.33 g, 1.5 mmol) en CH2CI2 (5 ml) a 0 °C se agregaron Boc2O (0.33 g, 1.5 mmol, 1 eq.) y Et3N (0.62 ml, 4.5 mmol, 3 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h y luego se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo de Intermediario 5(a). El solvente se separo por filtracion para producir el producto crudo (0.48 g).
Ejemplo 1. N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)acetamida
a) 1-Bromo-3,5-dinitrobenceno
A una solucion de 1,3-dinitrobenceno (25 g, 0.149 mol) en acido sulfurico concentrado (100 ml) a 0°C se agrego en porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantolna (31.75 g, 0.111 mol, 0.75 eq) durante un perlodo de 30 min. La mezcla se agito durante 12 a temperatura ambiente y se detuvo mediante la adicion de hielo picado. El precipitado formado se filtro y se lavo repetidamente con agua para obtener un solido de color blanco. El solido se seco bajo vaclo para dar el producto en 87 % de rendimiento (32 g).
b) 3-Bromo-5-nitroanilina
A una solucion de 1-bromo-3,5-dinitrobenceno (20 g, 80.97 mmol) en acido acetico (120 ml) a 90 °C se agrego polvo de hierro (11.3 g, 202.4 mmol, 2.5 eq) lentamente en porciones durante un perlodo de 30 min (precaucion: reaccion altamente exotermica). Despues de completar la adicion, la mezcla se detuvo mediante la adicion de hielo picado. El precipitado formado se filtro y se lavo con agua frla para obtener un solido de color naranja. El solido se seco bajo vaclo para dar el producto en 80 % de rendimiento (14 g). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 10.55 (br s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (s, 1H).
c) N-(3-Bromo-5-nitrofenil)acetamida
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Se agrego anhldrido acetico (14 ml) gota a gota a 0 °C a 3-bromo-5-nitroanilina (14 g, 64.5 mmol). La mezcla se agito durante 30 min a temperatura ambiente y luego se detuvo mediante la adicion de hielo picado. El precipitado formado se filtro y se lavo con agua frla para obtener un solido blancuzco. El solido se seco bajo vaclo para dar el producto en 78 % de rendimiento (13 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.54 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H).
d) N-(2’,4’-difluoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamida
Una solucion de N- (3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (1 g, 3.86 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego acido 2,4-Difluorofenilboronico (0.727 g, 4.63 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (0.627g, 0.769 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (1.22 g, 11.5 mmol, 3.0 eq.) secuencialmente y la mezcla se desgasifico ademas durante 5 min y luego se calento a 90 °C durante 2 h. La mezcla se detuvo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 3 50 ml). La capa organica combinada se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion bajo presion reducida y el residuo crudo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 30 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 80 % de rendimiento (0.9 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.63 (s, 1H), 8.7-8.69 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.8-7.67 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 2.19 (s, 3H).
e) N-(5-amino-2’,4’-difluorobifenil-3-il)acetamida
A una solucion de N-(2’,4’-difluoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamida (4 g, 13.7 mmol) en metanol (30 ml) y acetato de etilo (15 ml) se agrego 10 % Pd/C (400 mg, 0.1 eq.) y el recipiente de reaccion se purgo con gas nitrogeno durante 5 min. La mezcla se hidrogeno entonces con globo de H2 durante 12 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de celita y el filtrado se concentro bajo presion reducida para producir el compuesto en 89 % de rendimiento (3.2g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 9.77 (br s, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.2-7.15 (m, 1H), 6.99 (br s, 1H), 8.86 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.45 (br s, 2H), 2.02 (s, 3H).
f) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)acetamida
Una solucion de N-(5-amino-2’,4’-difluorobifenil-3-il)acetamida (3.0 g, 11.44 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (2.52 g, 11.44 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (0.663 g, 11.44 mmol, 1.0 eq.) en DMF se calento a 130 °C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion bajo presion reducida y el residuo crudo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 40 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto en 45 % de rendimiento (2.4 g).
g) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)acetamida
A una solucion de N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)acetamida (3.2 g, 6.92 mmol) en THF (30 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (3.7 g, 69.22 mmol, 10 eq.) en agua (15 ml) y zinc (4.53 g, 69.22 mmol, 10 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion bajo presion reducida para producir el producto en 87 % de rendimiento (2.6 g).
h) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)-acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 1(g) (2.6 g, 6.01 mmol) y acido formico (10 ml) se calento a 100°C durante 30 min. El acido formico se separo por filtracion bajo presion reducida y el producto grudo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion bajo presion reducida para producir el producto en 60 % de rendimiento (1.6 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.53-7.41 (m, 3 H), 7.27 (m, 1H), 2.11 (s, 3H).
i) N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 1(h) (1.5 g, 3.39 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.847 g,
4.07 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (0.553g, 0.678 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (1.08 g, 10.18 mmol, 3.0 eq.) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 80 % de
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acetato de etilo en hexano) para producir el producto en 67 % de rendimiento (1.0 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 10.4 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.2 (1H, s), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.8-7.68 (m, 2 H), 7.6-7.45 (m, 4 H), 7.27 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 443.45; Masa observada: 444.1 [M+H]+ (rt: 1.2 min).
Ejemplo 2.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)metanosulfonamida
a) 2’,4’-Difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-amina
A una solucion de N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo-[d]imidazol-1-il)bifenil-3- il)acetamida de Ejemplo 1 (1.0 g, 2.26 mmol) en etanol (10 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (800 mg, 20 mmol, 8.9 eq.) y la mezcla se calento a 85 °C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion bajo presion reducida para producir el producto en 66 % de rendimiento (0.6 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 401.41; Masa observada: 402.1 [M+H]+ (rt: 1.198 min).
b) N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)metanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 2(a) (50 mg, 0.125 mmol) en DCM se agrego piridina (20 mg, 0.249 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (17 mg, 0.15 mmol, 1.2 eq.). La mezcla se agito durante 1 h, se detuvo con agua y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La capa organica combinada se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion bajo presion reducida y el residuo crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 33 % de rendimiento (20 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 10.26 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2 H), 7.57 (t, 3 H), 7.45-7.43 (m, 2 H), 7.297.25 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.17 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 479.5; Masa observada: 480.2 [M+H]+ (rt: 1.34 min).
Ejemplo 3.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 1 usando los procedimientos de Ejemplo 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.29 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78-7.62 (m, 3H), 7.57 (br s, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.29 (quarteto, 2H), 1.25 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 493.53; Masa observada: 494.2 [M+H]+ (rt: 1.41 min).
Ejemplo 4.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)propano-2-sulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 1 usando los procedimientos de Ejemplo 2. 1H'RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.29 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75-7.56 (m, 5 H), 7.487.43 (m, 2 H), 7.27 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 1H), 1.3 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 507.55; Masa observada: 508.2 [M+H]+ (rt: 1.47 min).
Ejemplo 5.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 1 usando los procedimientos de Ejemplo 2 y cloruro de sulfonil ciclopropano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.29 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76-7.64 (m, 3H), 7.6 (s, 2H), 7.5-7.46 (m, 2H), 7.3-7.25 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.88-2.85 (m, 1H), 1.02-1.0 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 505.54; Masa observada: 506.1 [M+H]+ (rt: 1.517 min).
Ejemplo 6.
/V-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pi razol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)ciclopentanosulfonamida
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El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 1 usando los procedimientos de Ejemplo 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.25 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 3 H), 7.67.59 (m, 2 H), 7.49 (m, 1 H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.3-7.25 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 4H),
1.69-1.64 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 533.59; Masa observada: 534.3 [M+H]+ (rt: 1.57 min).
Ejemplo 7.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)bencenosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 1 usando los procedimientos de Ejemplo 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96-7.95 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.72-7.61 (m, 4 H), 7.57
7.55 (m, 2 H), 7.5 (br s, 1H), 7.45-7.32 (m, 4 H), 7.26-7.22 (m, 1H), 3.88 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada:
541.57; Masa observada: 542.1 [M+H]+ (rt: 1.642 min).
Ejemplo 8.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 1(h) (7 g, 15.83 mmol) en 1,2-dimetoxi-etano (200 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego N,N-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- il)etanamina de Ejemplo de Intermediario 1 (6.3 g, 23.74 mmol, 1.5 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(PPh3)4 (1.83 g, 1.583 mmol, 0.1 eq.) y carbonato de sodio acuoso (5.03 g, 47.5 mmol, 3.0 eq.) siguiendo el procedimiiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (alumina neutra, 80 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 19 % de rendimiento (1.5 g). 1H RMN (300 MHz, DMSOd6): 5; 10.45 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.4-7.55 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 500.54; Masa observada: 501.2 [M+H]+ (rt: 0.277 min).
Ejemplo 9.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)metanosulfonamida
a) 5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3-amina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 8 (1.5 g, 3.0 mmol) en etanol (30 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (1.5 g, 37.5 mmol, 12.5 eq.) y la mezcla se calento a 100 °C durante 4 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 58 % de rendimiento (0.8 g).
b) N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3- il)metanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 9(a) (200 mg, 0.436 mmol) en DCM se agrego piridina (69 mg, 0.872 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (75 mg, 0.654 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se agito durante 1 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion y el residuo crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 13 % de rendimiento (30 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81-7.7 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.5-7.44 (m, 2H), 7.3-7.25 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.12 (s, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 536.6; Masa observada: 537.3 [M+H]+ (rt: 0.26 min).
Ejemplo 10.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 8 usando los procedimientos de Ejemplo 9. 1H RMN (300MHz, DMSO-de): 5 10.35 (s, 1H), 9.2- 9.4 (br s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4 (s,1H), 8.15 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6-7.8 (m, 2H), 7.6 (s, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.3 (quarteto, 2H), 2.85 (s, 6H), 1.26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 550.62; Masa observada: 551.2 [M+H]+ (rt: 0.365 min).
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N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)propano-2- sulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 8 usando los procedimientos de Ejemplo 9. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 8.5 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9-7.95 (d, 2H), 7.55-7.7 (m, 5H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.05-7.1 (m, 2H),
4.32 (t, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.3 (s, 6H), 1.4 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 564.65; Masa observada:565.2 [M+H]+ (rt: 0.507 min).
Ejemplo 12.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
El compuesto se prepare usando los procedimientos de Ejemplo 8 usando el compuesto de Ejemplo de Intermediario 2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.43 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.6 (t, 2H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.67-3.63 (m, 4H), 3.82-3.78 (m, 2H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 542.58; Masa observada: 543.2 [M+H]+ (rt: 0.24 min).
Ejemplo 13.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 12 usando los procedimientos de Ejemplo 9. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.3 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.55-7.6 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 1H), 4.59 (t, 2H), 4.0 (m, 4H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.18 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 578.63; Masa observada: 579.2 [M+H]+ (rt: 0.383 min).
Ejemplo 14.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 12 usando los procedimientos de Ejemplo 9. 1H RMN (300MHz, DMSO-de): 5 10.35 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 3H), 7.58 (s, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.59 (t, 2H), 4.0-3.92 (m, 4H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.5-3.41 (m, 4H), 3.29 (quarteto, 2H), 1.25 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 592.66; Masa observada: 593.2 [M+H]+ (rt: 0.419 min).
Ejemplo 15.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)propano-2-sulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 12 usando los procedimientos de Ejemplo 9. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 8.5 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.5 (s, 2H), 7.1-7.15 (m, 2H),
4.33 (t, 2H), 3.67 (t, 4H), 3.46-3.39 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.52 (t, 4H), 1.4 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 606.69; Masa observada: 607.3 [M+H]+ (rt: 0.62 min).
Ejemplo 16.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 12 usando los procedimientos de Ejemplo 9 y cloruro de sulfonil ciclopropano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 8.6 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 4H), 4.24 (t, 2H), 3.56 (t, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.42 (t, 4H), 0.91-0.88 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 604.67; Masa observada: 605.4 [M+H]+ (rt: 0.68 min).
Ejemplo 17.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida a) N-(2’,4’-difluoro-5-(4-yodo-2-nitrofenilamino)bifenil-3-il)acetamida
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45
Una solucion del compuesto de Ejemplo 1(e) (4.6 g, 17.54 mmol), 1-fluoro-4-yodo-2-nitrobenceno de Ejemplo de Intermediario 3 (4.683 g, 17.54 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (1.22 g, 21.05 mmol, 1.2 eq.) en DMF se calento a 130 °C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo crudo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 50 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 76 % de rendimiento (6.8 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.15 (br s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.66-7.54 (m, 3 H), 7.39 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
b) N-(5-(2-amino-4-yodofenilamino)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 17(a) (3.0 g, 5.89 mmol) en THF (30 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (1.26 g, 23.56 mmol, 4 eq.) en agua (5 ml) y zinc (1.54 g, 23.56 mmol, 4 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0.5 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 77 % de rendimiento (2.18 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 9.85 (br s, 1H), 7.44 (quarteto, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.82 (s, 2H); 6.53 (br s, 1H), 5.03 (br s, 2H), 2.0 (s, 3H).
c) N-(2’,4’-difluoro-5-(5-yodo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 17(b) (2.18 g, 4.55 mmol) y acido formico (10 ml) se calento a 100°C durante 30 min. El acido formico se separo por filtracion y el producto grudo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 47 % de rendimiento (1.05 g).
d) N-(2’,4’-difluoro-5-(5-((trimetilsilil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 17(c) (0.7 g, 1.43 mmol) en DMF-Et3N (1:1; 20 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 15 min. Se agregaron secuencialmente Pd(PPh3)4 (0.165g, 0.143 mmol, 0.1 eq.), yoduro de cobre (I) (0.027g, 0.143 mmol, 0.1 eq.) y etiniltrimetilsilano (0.4 ml, 2.86mmol, 2 eq.) y la mezcla se agito durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo crudo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 60 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 68 % de rendimiento (0.45 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 10.42 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.78-7.7 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.23 (s, 9H).
e) N-(5-(5-etinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)-acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 17(d) (0.41g, 0.9 mmol) en THF a 0 °C se agrego TBAF (1M en THF; 0.28 ml, 1.07 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se agito durante 0.5 h. La mezcla se filtro sobre una almohadilla de silica y se destilo para dar el producto en 89 % de rendimiento (0.31 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 10.3 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 1H), 4.2 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
f) N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 17(e) (115 mg, 0.297 mmol), azida de sodio (19 mg, 0.297 mmol, 1.0 eq.), yoduro de metilo (42 mg, 0.297 mmol, 1.0 eq.), ascorbato de sodio (59 mg, 0.297 mmol, 1.0 eq.) y sulfato de cobre pentahidratado (37 mg, 0.149 mmol, 0.5 eq.) en DMSO, THF y agua (1:1:1, 3ml) se agito durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo con agua y el precipitado formado se filtro y se seco. El producto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 15 % de rendimiento (20 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 10.4 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.7-7.95 (m, 4H), 7.4-7.55 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 4.1 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 444.44; Masa observada: 445.1 [M+H]+ (rt: 1.039 min).
Ejemplo 18.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida a) 2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-amina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 17 (300 mg, 0.675 mmol) en etanol (10 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (338 mg, 8.44 mmol, 12.5 eq.) y la mezcla se calento a 85 °C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo
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como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 44 % de rendimiento (0.12
g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 402.4; Masa observada: 403.4 [M+H]+ (rt: 1.03 min).
b) N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 18(a) (90 mg, 0.224 mmol) en DCM se agrego piridina (35 mg, 0.447 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (26 mg, 0.224 mmol, 1.0 eq.). La reaccion se monitorizo por LCMS. Despues de la terminacion de la reaccion el solvente se elimino y el producto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 13 % de rendimiento (14 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 10.31 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.8-7.74 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.18 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 480.49; Masa observada: 481.1 [M+H]+ (rt: 1.357min).
Ejemplo 19.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)bencenosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 17 usando los procedimientos de Ejemplo 18. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.9 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.9-7.87 (m, 3H), 7.71-7.62 (m, 4H),
7.55 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 542.56; Masa observada: 543.2 [M+H]+ (rt: 1.52 min).
Ejemplo 20.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 17(e) (115 mg, 0.297 mmol), 2-azido-N,N-dimetiletanamina (34 mg, 0.297 mmol, 1.0 eq.), ascorbato de sodio (59 mg, 0.297 mmol, 1.0 eq.) y sulfato de cobre pentahidratado (37 mg, 0.149 mmol, 0.5 eq.) en DMSO, THF y agua (1:1:1, 3 ml) se agito durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo con agua y el precipitado formado se filtro y se seco. El producto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 27 % de rendimiento (40 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.45 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.3-7.25 (m, 1H), 4.82 (br s, 2H), 3.59 (br s, 2H), 2.78 (br s, 6H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 501.53; Masa observada: 502.2 [M+H]+ (rt: 0.259 min).
Ejemplo 21.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo-[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 17(e) usando los procedimientos de Ejemplo 20. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.42 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.3-7.25 (m, 1H), 4.89 (t, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 2.542.46 (m, 4H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 543.57; Masa observada: 544.2 [M+H]+ (rt: 0.277 min).
Ejemplo 22.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-acetamida
a) N-(2’,4’-difluoro-5-(4-formil-2-nitrofenilamino)bifenil-3-il)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 1(e) (4.3 g, 16.4 mmol), 4-fluoro-3-nitrobenzaldehldo del Ejemplo de Intermediario 4 (2.46 g, 16.4 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (0.95 g, 16.4 mmol, 1.0 eq.) en DMF se calento a 130 °C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo crudo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 50 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto en 45 % de rendimiento (3.0 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.22 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.93-7.9 (m, 1H), 7.73-7.58 (m, 3H), 7.43-7.2 (m, 5H), 2.07 (s, 3H).
b) N-(2’,4’-difluoro-5-(2-nitro-4-(oxazol-5-il)fenilamino)bifenil-3-il)-acetamida
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A una solucion del compuesto de Ejemplo 22(a) (2.0 g, 4.86 mmol) en metanol se agrego carbonato de potasio (0.74 g, 5.35 mmol, 1,1 eq.) y la mezcla se agito durante 10 min a temperatura ambiente. Se agrego isocianuro de toluenesulfonilmetilo (1.044 g, 5.35 mmol, 1,1 eq.) y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 h. El metanol se separo por destilacion y se agrego agua al producto crudo. La mezcla se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 40 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 64 % de rendimiento (1.4 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.17 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H).
c) N-(5-(2-amino-4-(oxazol-5-il)fenilamino)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)-acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 22(b) (1 g, 2.22 mmol) en metanol (35 ml) y acetato de etilo (15 ml) se agrego 10 % Pd/C (200 mg, 0.2 eq.) y el recipiente de reaccion se purgo con gas nitrogeno durante 5 min. La mezcla se hidrogeno entonces con globo de H2 durante 12 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de celita y el filtrado se concentro para producir el compuesto en 86 % de rendimiento (0.8 g).
d) N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 22(c) (1.5 g, 3.57 mmol) y acido formico (6 ml) se calento a 100°C durante 30 min. El acido formico se separo por filtracion y el producto grudo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 52 % de rendimiento (0.8 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.44 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 7.5-7.2 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 2.11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 430.41; Masa observada: 431.2 [M+H]+ (rt: 1.42 min).
Ejemplo 23.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-metanosulfonamida
a) 2’,4’-difluoro-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-amina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 22 (800 mg, 1.86 mmol) en etanol (10 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (640 mg, 16 mmol, 8.6 eq.) y la mezcla se calento a 85 °C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 69 % de rendimiento (0.5 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 388.37; Masa observada: 389.1 [M+H]+ (rt: 1.517 min).
b) N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 23(a) (100 mg, 0.258 mmol) en DCM se agrego piridina (40 mg, 0.515 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (35 mg, 0.309 mmol, 1.2 eq.). La reaccion se agito durante 1 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion y el residuo crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 10 % de rendimiento (12 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.3 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.8-7.76 (m, 4 H), 7.6-7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 3.18 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 466.46; Masa observada: 467 [M+H]+ (rt: 1.553 min).
Ejemplo 24.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 22 usando los procedimientos de Ejemplo 23. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.8-7.73 (m, 4H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 3.29 (quarteto, 2H), 1.25 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 480.49; Masa observada: 481.1 [M+H]+ (rt: 1.517 min).
Ejemplo 25.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-propano-2-sulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 22 usando los procedimientos de Ejemplo 23. 1H'RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.31 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, 4H), 7.58 (m, 2H), 7.5-7.43 (m,
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2H), 7.3-7.25 (m, 1 H), 3.49-3.47 (m, 1H), 1.3 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 495.41; Masa observada: 496.1 [M+H]+ (rt: 1.66 min).
Ejemplo 26.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-bencenosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 22 usando los procedimientos de Ejemplo 23. 1H'RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.9 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.727.61 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 1H) ; LC-MS (ESI): Masa calculada: 528.53; Masa observada: 529.1 [M+H]+ (rt: 1.641 min).
Ejemplo 27.
N-(5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-bifenil-3-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 1(h) usando los procedimientos de Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 12.15 (br s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.3-7.25 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 457.47; Masa observada: 458 [M+H]+ (rt: 0.75 min).
Ejemplo 28.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 1(h) (5 g, 11.31 mmol) en DMF (20 ml) se agregaron pirazol (5 g, 73.49 mmol, 6.5 eq.), oxido de cobre (l) (4.86 g, 33.92 mmol, 3.0 eq.) y carbonato de cesio (14.73 g, 45.22 mmol, 4.0 eq.) y la mezcla se calento a 90 °C durante 48 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo crudo se purifico por cromatografla de columna (alumina neutra, 1 % de metanol en DCM) para dar el producto en 49 % de rendimiento (2.4 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.43 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.7-7.9 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 429.42; Masa observada: 430.4 [M+H]+ (rt: 1.46 min).
Ejemplo 29.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)metanosulfonamida
a) 5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3-amina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 28 (2.4 g, 5.59 mmol) en etanol (40 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (2.4 g, 60 mmol, 10.7 eq.) y la mezcla se calento a 85°C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 69 % de rendimiento (1.5 g).
b) N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)metanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 29(a) (250 mg, 0.645 mmol) en DCM se agrego piridina (102 mg, 1.29 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (100 mg, 0.877 mmol, 1.4 eq.). La mezcla se agito durante 1 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 33 % de rendimiento (100 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.31 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.517.44 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 3.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 465.48; Masa observada: 466.1 [M+H]+ (rt: 1.606 min).
Ejemplo 30.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 28 usando los procedimientos de Ejemplo 29. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.3-10.4 (Br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.6 (d,1H), 8.25(d, 1H), 7.9-7.95 (dd, 1H), 7.7-7.8 (m, 3H),
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7.55 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.1 (q, 2H), 1.2-1.3 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 479.5; Masa observada: 480.1 [M+H]+ (rt: 1.641 min).
Ejemplo 31.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)propano-2-sulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 28 usando los procedimientos de Ejemplo 29. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.3 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.78-7.75 (m, 3H), 7.617.57 (m, 2H), 7.5-7.48 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 3.5-3.46 (m, 1H), 1.31 (d, 6H); LC- MS (ESI): Masa calculada: 493.53; Masa observada: 494.1 [M+H]+ (rt: 1.61 min).
Ejemplo 32.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 28 usando los procedimientos de Ejemplo 29 y cloruro de sulfonil ciclopropano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.34 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 491.51; Masa observada:492.1 [M+H]+ (rt: 1.659 min).
Ejemplo 33.
1-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)urea
A una solucion del compuesto de Ejemplo 29(a) (250 mg, 0.645 mmol) en n-butanol se agrego TEA (200 mg, 1.98 mmol, 3.05 eq.) seguido por 2-(isocianatometil) furano (160 mg, 1.3 mmol, 2.0 eq.). La mezcla se agito durante 1 h y luego se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 18 % de rendimiento (60 mg). 1H RMN (300MHz, DMSO-cfe): 5 9.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.64-7.6 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 6.41-6.4 (m, 1H), 6.28-6.27 (m, 1H), 4.32 (d, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 510.49; Masa observada: 511.1 [M+H]+ (rt: 1.59 min).
Ejemplo 34.
N-(5-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluorobifenil-3-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 1(h) usando los procedimientos de Ejemplo 28. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5; 10.44 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.79-7.71 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 429.42; Masa observada: 430.2 [M+H]+ (rt: 0.21 min).
Ejemplo 35.
N-(2’,4’-difluoro-5-(4,5,6,7-tetrahidro-TH-1,5’-bibenzo[d]imidazol-T-il)bifenil-3-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 1(h) usando los procedimientos de Ejemplo 28. 1HRMN (300 MHz, CD3OD): 5 8.66 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.86-7.75 (m, 4H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.18-7.1 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 483.51; Masa observada: 484.2 [M+H]+ (rt: 0.632 min).
Ejemplo 36.
N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-di-fluorobifenil-3-il)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 17(c) (60 mg, 0.123 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 1-Ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (35 mg, 0.135 mmol, 1.1 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.025 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (39 mg, 0.369 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 25 % de rendimiento (15
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mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.4 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H); 7.27 (dt, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 5H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 497.54; Masa observada: 498.5 [M+H]+ (rt: 1.59 min).
Ejemplo 37.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pi razol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
a) 4-(4-(1-(5-acetamido-2',4'-difluorobifenil-3-il)-1H-benzo[d]-imidazol-5-il)-1 H-pirazol-1-il)piperidin-1- carboxilato de tert-butilo
Una solucion del compuesto de Ejemplo 17(c) (150 mg, 0.306 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 4-(4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1- carboxilato de tert-butilo del Ejemplo de Intermediario 5 (173 mg, 0.460 mmol, 1.5 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(PPh3)4 (50 mg, 0.0613 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (97 mg, 0.92 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se obtuvo en 64 % de rendimiento (120 mg).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 37(a) (120 mg, 0.2 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) a 0 °C se agrego HCl en dioxano y se agito a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 24 % de rendimiento (25 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.42 (s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H) 8.34 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.27 (dt, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 4H), 2.28-2.17 (m, 4H), 2.12 (s, 3H); LCMS (ESI): Masa calculada: 512.55; Masa observada: 513.2 [M+H]+ (rt: 0.22 min).
Ejemplo 38.
1 -(5-(5-( 1 H-pirazol-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difl uorobifenil-3-il)-3-ciclopentilurea
A una solucion del compuesto de Ejemplo 29(a) (200 mg, 0.52 mmol) en n-butanol (10 ml) se agrego trietilamina (157 mg, 1.56 mmol, 3 eq.) seguido por iso-cianatociclopentano (115 mg, 1.3 mmol, 1.04 eq.). La mezcla se agito durante 1 h y luego se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 15 % de rendimiento (39 mg). 1H RMN (300MHz, DMSO- de): 5 8.83 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.90 (dd, 2H), 7.82-7.70 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.25 (dt, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.0-3.93 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.43-1.39 (m, 2H); LCMS (ESI): Masa calculada: 498.53; Masa observada: 499.3 [M+H]+ (rt: 1.66 min).
Ejemplo 39.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-
il)metanosulfonamida
a) 5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-amina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 20 (450 mg, 0.9 mmol) en etanol (10 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (450 mg, 11.25 mmol, 12.5 eq.) y la mezcla se calento a 85 °C durante 2 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 77 % de rendimiento (0.32 g).
b) N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-
il)metanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 39(a) (80 mg, 0.174 mmol) en DCM (10 ml) se agrego piridina (28 mg, 0.35 mmol, 2 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (22 mg, 0.19 mmol, 1.1 eq.). La mezcla se agito durante 2 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 11 % de rendimiento (10 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.32 (s,
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1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.307.27 (m, 1H), 4.88 (t, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.89 (s, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 537.58; Masa observada: 538.2 [M+H]+ (rt: 0.243 min).
Ejemplo 40.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-
il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 20 usando los procedimientos de Ejemplo 39. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.37 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.29 (dt, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.30 (quarteto, 2H), 2.90 (s, 6H), 1.26 (t, 3H); LCMS (ESI): Masa calculada: 551.61; Masa observada: 552.2 [M+H]+ (rt: 0.282 min).
Ejemplo 41.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)propano- 2- sulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 20 usando los procedimientos de Ejemplo 39. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.32 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.29 (dt, 1H), 4.88 (t, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 2.89 (s, 6H), 1.31 (d, 6H); LCMS (ESI): Masa calculada: 565.64; Masa observada: 566.2 [M+H]+ (rt: 0.402 min).
Ejemplo 42.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-
il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 20 usando los procedimientos de Ejemplo 39 y cloruro de sulfonil ciclopropano. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68-7.58 (m, 4H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.95 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.78-2.71 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 563.62; Masa observada: 564.2 [M+H]+ (rt: 0.412 min).
Ejemplo 43.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-
il)bencenosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 20 usando los procedimientos de Ejemplo 39. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.92 (s, 1H), 8.73 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 3H), 7.70-7.62 (m, 4H), 7.55-7.38 (m, 5H), 7.26-7.20 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 2.89 (s, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 599.65; Masa observada: 600.2 [M+H]+ (rt: 0.75 min).
Ejemplo 44.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 17(e), 4-azido-2-metilbutan-2-ol de Ejemplo de Intermediario 6 (0.16 g, 1.25 mmol, 1.0 eq.), ascorbato de sodio (0.25 g, 1.25 mmol, 1.0 eq.) y sulfato de cobre pentahidratado (0.155 g, 0.62 mmol, 0.5 eq.) en CH2O2 (5 ml), DMSO (2 ml) y agua (2 ml) se agito durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo con agua y el precipitado formado se filtro y se seco. El producto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 62 % de rendimiento (0.4 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.43 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84-7.81 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.307.25 (m, 1H), 4.51-4.56 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.05-1.99 (t, 2H), 1.18 (s, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 516.54; Masa observada: 517.2 [M+H]+ (rt: 1.226 min).
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a) 4-(4-(1-(5-amino-2',4'-difluorobifenil-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol
A una solucion del compuesto de Ejemplo 44 (400 mg, 0.77 mmol) en etanol (20 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (385 mg, 9.63 mmol, 12.5 eq.) y la mezcla se calento a 90 °C durante 3 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para dar el producto en 38 % de rendimiento (140 mg).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3- il)metanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 45(a) (70 mg, 0.15 mmol) en DCM (10 ml) se agrego piridina (24 mg, 0.3 mmol, 2 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (19 mg, 0.165 mmol, 1.1 eq.). La mezcla se agito durante 2 h, y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 1.2 % de rendimiento (1 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 10.30 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.18 (s, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 552.60; Masa observada: 553.1 [M+H]+ (rt: 1.352 min).
Ejemplo 46.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-
il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 44 usando los procedimientos de Ejemplo 45. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.34 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.29 (dt, 1H), 4.51-4.47 (m, 2H), 3.30 (quarteto, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.16 (s, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 566.62; Masa observada: 567.2 [M+H]+ (rt: 1.42 min).
Ejemplo 47.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3- il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 44 usando los procedimientos de Ejemplo 45 y cloruro de sulfonil ciclopropano. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 9.09 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.69-7.60 (m, 4H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.62-4.58 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.29-1.15 (m, 8H), 1.10-1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 578.63; Masa observada: 579.2 [M+H]+ (rt: 1.449 min).
Ejemplo 48. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3- il)metanosulfonamida
a) 2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-amina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 21 (1 g, 1.9 mmol) en etanol (15 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (0.95 g, 23.8 mmol, 12.5 eq.) y la mezcla se calento a 90 °C durante 4 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 63 % de rendimiento (600 mg).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-
il)metanosulfonamida de tert-butilo
A una solucion del compuesto de Ejemplo 48(a) (80 mg, 0.159 mmol) en DCM (10 ml) se agrego piridina (25 mg, 0.318 mmol, 2 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (21 mg, 0.191 mmol, 1.2 eq.). La mezcla se agito durante 2 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 13 % de rendimiento (12 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 10.32 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.94-7.92 (d, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.27 (dt, 1H), 4.89 (m, 2H), 3.96-3.94 (m, 6H), 3.77 (m, 4H), 3.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 579.62; Masa observada: 580.2 [M+H]+ (rt: 0.29 min).
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Ejemplo 49.
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 21 usando los procedimientos de Ejemplo 48. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.0 (m, 6H), 3.70 (m, 4H), 3.34 (quarteto, 2H), 1.30 (t, 3H); LC- MS (ESI): Masa calculada: 593.65; Masa observada: 594.2 [M+H]+ (rt: 0.36 min).
Ejemplo 50.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-
il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 21 usando los procedimientos de Ejemplo 48 y cloruro de ciclopropano sulfonilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.9 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97.87 (m, 3H), 7.71-7.62 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 605.6; Masa observada: 606.2 [M+H]+ (rt: 0.367 min).
Ejemplo 51.
N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 17(e) (100 mg, 0.258 mmol) en dry DMF (10 ml) en un tubo sellado se purgo con N2 durante 20 min, seguido por la adicion de azidociclopentano de Ejemplo de Intermediario 7 (34 mg, 0.3 mmol, 1.2 eq.) y yoduro de cobre (5 mg, 0.0258 mmol, 0.1 eq.) y se agito a 90 °C durante 12 h. El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 14 % de rendimiento (18 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.192.12 (m, 5H), 1.96-1.90 (m, 4H); LCMS (ESI): Masa calculada: 498.53; Masa observada: 499.2 [M+H]+ (rt: 1.55 min).
Ejemplo 52.
N-(5-(5-(1-(ciclobutilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 17(e) usando el compuesto de Ejemplo de Intermediario 8 y el procedimiento del Ejemplo 51. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.34 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.82-7.71 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 4.42 (d, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (m, 3H), 1.90-1.83 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 498.53; Masa observada: 499.2 [M+H]+ (rt: 1.55 min).
Ejemplo 53.
N-(4’-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
a) N-(4’-fluoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 1(c) (10.0 g, 38.6 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 1(d) y acido 4-fluorofenilboronico (6.48 g, 46.3 mmol, 1.2 eq.) para dar el producto en 86 % de rendimiento (9.1 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.53 (s, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 274.25; Masa observada: 274.8 [M+H]+ (rt: 1.52 min).
b) N-(5-amino-4’-fluorobifenil-3-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 53(a) (11.0 g, 40.1 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 1(e) para producir el compuesto en 92 % de rendimiento (9.0 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 9.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.94-6.92 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.02 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 244.26; Masa observada: 245.1 [M+H]+ (rt: 0.312 min).
5
10
15
20
25
30
35
40
c) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-4’-fluorobifenil-3-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 53(b) (9.0 g, 36.85 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 1(f). La reaccion se detuvo con agua. El precipitado formado se filtro, se lavo con agua frla y hexano y se seco bajo alto vaclo para dar el producto como solido de color naranja en 92 % de rendimiento (15.0 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.14 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.69-7.62 (m, 5H), 7.35-7.24 (m, 4H), 2.07 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 444.25; Masa observada: 446.1 [M+H]+ (rt: 1.84 min).
d) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-4’-fluorobifenil-3-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 53(c) (15 g, 33.77 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 1(g) para producir el producto en 93 % de rendimiento (13.0 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 9.84 (1H, s), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 4H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.88-6.62 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.01 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 414.27; Masa observada: 416 [M+H]+ (rt: 1.73 min).
e) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4’-fluorobifenil-3-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 53(d) (13.0 g, 31.38 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 1(h) para producir el producto en 68 % de rendimiento (9.0 g). 1H'RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.38 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.7-7.67 (m, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.54-7.5 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 424.27; Masa observada: 425.1 [M+H]+ (rt: 1.925 min).
f) N-(4’-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 53(e) (1.3 g, 3.06 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 1(i) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.765 g, 3.68 mmol, 1.2 eq.) para dar el producto en 46 % de rendimiento (0.6 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.4 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 425.46; Masa observada: 425.9 [M+H]+ (rt: 1.13 min).
Ejemplo 54.
N-(4’-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida
a) 4’-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-amina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 53 (0.6 g, 1.41 mmol) en etanol (20 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (451 mg, 11.3 mmol, 8.0 eq.) y la mezcla se calento a 85 °C durante 4 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 44 % de rendimiento (0.24
g) . LC-MS (ESI): Masa calculada: 383.42; Masa observada: 384.1 [M+H]+ (rt: 1.004 min).
b) N-(4’-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 54(a) (50 mg, 0.125 mmol) en DCM se agrego piridina (20 mg, 0.249 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (17 mg, 0.15 mmol, 1.2 eq.). La mezcla se agito durante 1 h, se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 33 % de rendimiento (20 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.23 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.85-7.8 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 461.51; Masa observada: 461.9 [M+H]+ (rt: 1.3 min).
Ejemplo 55.
N-(4’-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 53 usando los procedimientos de Ejemplo 54. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.36 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.76-7.7 (m, 3H), 7.6-7.57 (m, 2H), 7.39 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.31 (quarteto, 2H), 1.27 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 475.54; Masa observada: 475.9 [M+H]+ (rt: 1.38 min).
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 56.
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 53 usando los procedimientos de Ejemplo 54. 1H'RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.28 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 1H), 1.31 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 489.56; Masa observada: 490.2 [M+H]+ (rt: 1.46 min).
Ejemplo 57.
N-(4’-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 53 usando los procedimientos de Ejemplo 54 y cloruro de ciclopropano sulfonilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.28 (s, 1H), 9.1 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 3H), 7.59 (s, 2H), 7.39 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.91-2.89 (m, 1H), 1.03 (d, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 487.55; Masa observada: 488.1 [M+H]+ (rt: 1.42 min).
Ejemplo 58.
1-ciclopentil-3-(4’-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)urea
A una solucion del compuesto de Ejemplo 54(a) (100 mg, 0.261 mmol) en n-butanol se agrego trietilamina (79 mg, 0.783 mmol, 3.0 eq.) seguido por isocianato-ciclopentano (58 mg, 0.522 mmol, 2.0 eq.). La mezcla se agito durante 1 h y luego se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 31 % de rendimiento (40 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 8.84 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1 H),7.99 (d, 2H),7.88 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (t, 2H), 6.4 (d, 1H), 4.1-3.8 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.69-1.5 (m, 4H), 1.45-1.38 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 494.56; Masa observada: 494.8 [M+H]+ (rt: 1.51 min).
Ejemplo 59.
1 -(4’-fluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)bi-fenil-3-il)-3-(1-metilpi peridi n-4-il)urea
A una solucion del compuesto de Ejemplo 54(a) (50 mg, 0.13 mmol) en DCM a 0 °C se agrego fosgeno (20 % en tolueno) (0.1 ml, 0.195 mmol, 1.5 eq.) y la mezcla se agito durante 15 min a 0 °C y 30 min a temperatura ambiente. Se agrego 1- Metilpiperidin-4-amina (18 mg, 0.156 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se agito durante 16 h. La mezcla se detuvo mediante la adicion de agua y se extrajo con 8 % de metanol/DCM (3 x 50 ml). La capa organica combinada se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 44 % de rendimiento (30 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 8.48 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 4H), 7.72-7.55 (m, 6H), 7.39 (s, 1H), 7.2 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.05-3.0 (m, 2H), 2.78 (s, 3H),2.17-2.13 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 523.6; Masa observada: 524 [M+H]+ (rt: 0.2 min).
Ejemplo 60.
1 -(4’-fluoro-5-(5-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-3-(furan-2-ilmetil)urea
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 54(a) usando los procedimientos de Ejemplo 58. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 5 9.1 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.22 (t, 2H), 6.37-6.34 (m ,1 H), 6.3-6.29 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 506.53; Masa observada: 507.1 [M+H]+ (rt: 1.44 min).
Ejemplo 61.
1-(4’-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-3-((5-metilfuran-2-il)metil) urea
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 54(a) usando los procedimientos de Ejemplo 58. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 9.51 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.85-7.73 (m, 4H), 7.65 (m, 1H), 7.53
5
10
15
20
25
30
35
40
(s, 1H), 7.22 (t, 2H), 6.2-6.14 (m ,1H), 5.9-5.81 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 520.56; Masa observada: 521.1 [M+H]+ (rt: 1.51 min).
Ejemplo 62.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 53(e) usando los procedimientos de Ejemplo 53. 1HRMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.42 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14-8.06 (m, 3H), 7.85-7.75 (m, 4H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 2.85 (d, 6H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 482.55; Masa observada: 483.1 [M+H]+ (rt: 0.19 min).
Ejemplo 63.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il)metanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 62 usando los procedimientos de Ejemplo 54. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.27 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84-7.8 (m, 2H), 7.767.64 (m, 3H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.86 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 518.61; Masa observada: 519 [M+H]+ (rt: 0.22 min).
Ejemplo 64.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluorobifenil-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 62 usando los procedimientos de Ejemplo 54. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.29 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.727.63 (m, 3H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), .65-3.62 (m, 2H), 3.3 (quarteto, 2H), 2.86 (d, 6H), 1.27 (t, 3H); LCMS (ESI): Masa calculada: 532.63; Masa observada: 533 [M+H]+ (rt: 0.25 min).
Ejemplo 65.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4’-fluorobifenil-3-il)propano-2-sulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 62 usando los procedimientos de Ejemplo 54. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.27 (s, 1H), 8.82 (s 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.717.65 (m, 3H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 2.85 (d, 6H), 1.32 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 546.66; Masa observada: 547.2 [M+H]+ (rt: 0.507 min).
Ejemplo 66.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4’-fluorobifenil-3-il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 62 usando los procedimientos de Ejemplo 54 y cloruro de sulfonil ciclopropano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 2.9-2.87 (m, 1H), 2.86 (d, 6H), 1.02 (d, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 544.64; Masa observada: 546.2 [M+H]+ (rt: 0.401 min).
Ejemplo 67.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4’-fluorobifenil-3-il)bencenosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 62 usando los procedimientos de Ejemplo 54. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.9 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.66-7.61 (m, 4H), 7.41-7.33 (m, 5H), 4.57 (t, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 2.85 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 580.68; Masa observada: 581.1 [M+H]+ (rt: 0.781 min).
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El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 62 usando los procedimientos de Ejemplo 58. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 9.33 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 3H), 7.68-7.6 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 2.86 (d, 6H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.7-1.53 (m, 4H), 1.45-1.37 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 551.66; Masa observada: 552.2 [M+H]+ (rt: 0.61 min).
Ejemplo 69.
N-(4’-fluoro-5-(5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
El compuesto se prepare usando los procedimientos de Ejemplo 53. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.41 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.15-8.07 (m, 3H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 3H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 452.48; Masa observada: 453.1 [M+H]+ (rt: 1.571 min).
Ejemplo 70.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4’-fluorobifenil-3-il)-acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 53(e) (1.0 g, 2.36 mmol) en DMF (5 ml) se agregaron pirazol (1.0 mg, 14.87 mmol, 6.3 eq.), oxido de cobre (l) (1.0 g, 7.08 mmol, 3.0 eq.) y carbonato de cesio (3.0 g, 9.204 mmol, 3.9 eq.) y la mezcla se calento a 90 °C durante 48 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 62 % de rendimiento (0.6 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.39 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93-7.9 (m, 2H), 7.82-7.56 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.37 (t, 2H), 6.56 (t, 1H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 411.43; Masa observada: 412.3 [M+H]+ (rt: 1.43 min).
Ejemplo 71.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4’-fluorobifenil-3-il)-metanosulfonamida
a) 5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4’-fluorobifenil-3-amina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 70 (0.6 g, 1.46 mmol) en etanol (40 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (1.0 g, 25 mmol, 17.1 eq.) y la mezcla se calento a 85 °C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). La capa organica combinada se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 84 % de rendimiento (0.45 g).
b) N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4’-fluorobifenil-3-il)metanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 71 (a) (150 mg, 0.406 mmol) en DCM se agrego piridina (0.5 ml, 6.21 mmol, 15.3 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (70 mg, 0.609 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se agito durante 1 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 17 % de rendimiento (30 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.23 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85-7.8 (m, 3H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 6.56 (t, 1H), 3.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 447.48; Masa observada: 449.1 [M+H]+ (rt: 1.575 min).
Ejemplo 72.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4’-fluorobifenil-3-il)-etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 70 usando los procedimientos de Ejemplo 71. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.3 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.84-7.76 (m, 4H), 7.7-7.69 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.4-7.36 (m, 2H), 6.57-6.56 (m, 1H), 3.3 (quarteto, 2H), 1.27 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 461.51; Masa observada: 462.1 [M+H]+ (rt: 1.563 min).
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a) N-[3-(5-Metil-furan-2-il)-5-nitro-fenil]-acetamida
A una solucion de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida de Ejemplo 1(c) (5 g, 19.23 mmol) en 1,2-dimetoxietano (200 ml) se agregaron 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilfuran-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5.9 g, 28.85 mmol), carbonato de sodio (8.15 g, 76.92 mmol) y agua (20 ml) y la mezcla se desgasifico mediante 15 min de burbujeo de N2. Pd(dppf)Cl2 (3.2 g, 3.846 mmol) se agrego y la mezcla se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla se llevo hasta temperatura ambiente y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna instantanea (40 % de acetato de etilo en hexanos) para producir el producto en 80 % de rendimiento (4.0 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.45 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.2 (d, 2H), 7.1 (s, 1H),
6.2 (s, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), Masa calculada: 260.25; Masa observada: 259.1 [M+H]+ (rt:1.578 min).
b) N-[3-Amino-5-(5-metil-furan-2-il)-fenil]-acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 73(a) (4.0g, 15.384 mmol) en metanol (50 ml) se agrego 10 % palladium en carbon (500 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente bajo atmosfera de hidrogeno (presion de globo) durante 6 h. La mezcla se filtro sobre una almohadilla de celita y se lavo con metanol. El solvente se evaporo para producir el compuesto en 95 % de rendimiento (3.3 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 9.6 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 6.45 (d, 2H), 6.2 (s, 1H), 5.2 (s, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), Masa calculada: 230.26; Masa observada: 231.2 [M+H]+ (rt: 0.212 min).
c) N-[3-(4-Bromo-2-nitro-fenilamino)-5-(5-metil-furan-2-il)-fenil]-acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 73(b) (5 g, 22.73 mmol) en DMF anhidra (25 ml), se agregaron 4-bromo-1- fluoro-2-nitrobenceno (7.09 g, 27.3 mmol) y fluoruro de potasio (1.32g, 22.73 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante la noche. La mezcla se llevo hasta temperatura ambiente y la DMF se elimino bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla de columna instantanea (50 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto en 65 % de rendimiento (6 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.2 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.7 (s, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 2.9 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), Masa calculada: 430.25; Masa observada: 432 [M+H]+ (rt: 1.85 min).
d) N-[3-(2-Amino-4-bromo-fenilamino)-5-(5-metil-furan-2-il)-fenil]-acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 73(c) (6.0 g, 13.945 mmol) en etanol (100 ml) se agregaron polvo de hierro (500 mg) y solucion de cloruro de calcio acuosa al 50 % (10 ml). La mezcla se agito a 80 °C durante 2 h y se filtro a traves de una almohadilla de celita. La almohadilla de celita se lavo con acetato de etilo (200 ml). La capa organica combinada se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna instantanea (20 % de acetato de etilo en hexanos) para obtener el compuesto en 98 % de rendimiento (5.5 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 9.8 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.9 (m, 3H), 6.7 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), Masa calculada: 400.27; Masa observada: 402 [M+H]+ (rt: 1.695 min).
e) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)-acetamida
Se agrego acido formico (10 ml) al compuesto de Ejemplo 73(d) (5 g, 12.49 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calento a 100 °C durante 2 h. El acido formico se eliminio y el residuo se purifico por cromatografla de columna instantanea (3 % de metanol en cloroformo) para producir el compuesto en 58 % de rendimiento (3.0 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.0 (s, 1H),
6.3 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), Masa calculada: 410.26; Masa observada: 410.2 [M+H]+ (rut:1.616 min).
f) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 73(e) (100 mg, 0.244 mmmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml), se agregaron 1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.043 g, 0.341 mmol), carbonato de sodio (0.0755 g, 0.731 mmol) y agua (2.0 ml) y la mezcla se desgasifico durante 15 minutos por burbujeo de N2. Se agrego Pd(PPh3)4 (0.0563 g, 0.0487 mmol) y la mezcla se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla se llevo hasta temperatura ambiente y luego se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto en 10 % de rendimiento (10 mg). 1H RMN (300 MHz,
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DMSO-da): 5 10.2 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8-8.1 (s, 4H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.0 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 3.9 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.15 (s, 4H), Masa calculada: 411.46; Masa observada: 412.1 [M+H]+ (rt: 0.809 min).
Ejemplo 74.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)etanosulfonamida
a) 3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)anilina
Una mezcla de KOH (0.614 g,10.94 mmol) y el compuesto de Ejemplo 73 (3.0 g,7.29 mmol) en etanol (5 ml) y agua (2 ml) se calento a 60 °C durante 2 h. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y se lavo con agua (50 ml) y salmuera (25 ml). La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro bajo vaclo y el residuo se purifico por cromatografla de columna para producir el producto en 92 % de rendimiento (2.5g).
b) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)etanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 74(a) (0.1g,0.27 mmol) en piridina (1 ml) y DCM (2 ml) se agrego cloruro de etanosulfonilo (0.1 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. El solvente se elimino y el producto crudo se purifico por HPLC preparativa para producir el producto en 24 % de rendimiento (0.03 g). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 9.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.5 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.4 (t, 3H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 461.54; Masa observada: 462.1 [M+H]+ (rt: 1.315 min).
Ejemplo 75.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)propano-2-sulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 73 usando los procedimientos de Ejemplo 74. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5; 8.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 5H), 7.5 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.5 (d, 6H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 475.56; Masa observada:
475.9 [M+H]+ (rt: 1.415 min).
Ejemplo 76.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 73 usando los procedimientos de Ejemplo 74 y cloruro de sulfonil ciclopropano. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 8.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.5 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.0-1.5 (m, 4H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 473.55; Masa observada: 474.0 [M+H]+ (rt: 1.382 min).
Ejemplo 77.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)bencenosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 73 usando los procedimientos de Ejemplo 74. Rendimiento del 0.03g, (25%), 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5; 8.55 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.9 (m, 4H), 7.6-7.7 (m, 5H), 7.5 (s, 2H),7.4 (d, 1H), 7.2 (t, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.4 (s, 3H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 509.58; Masa observada: 509.9 [M+H]+ (rt: 1.482 min).
Ejemplo 78.
1-(furan-2-ilmetil)-3-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)urea
A una solucion del compuesto de Ejemplo 74(a) (0.1 g, 0.271 mmol) en DCM (10 ml), a 0 °C, se agregaron secuencialmente fosgeno (0.04 g, 0.406 mmol) y furfuril amina (0.029 g, 0.2977 mmol). La mezcla se calento a 60 °C durante 2 h y el solvente se evaporo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto en 15 % de rendimiento (20 mg). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 9.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.6-7.7 (m, 5H), 7.7 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), LC-MS (ESI): Masa calculada: 492.53; Masa observada: 493.1 [M+H]+ (rt: 1.415 min).
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Ejemplo 79.
1-ciclopentil-3-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)urea
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 74(a) usando los procedimientos de Ejemplo 78. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.6-7.7 (m, 5H), 7.5 (s, 1H),
6.9 (d, 1H), 6.3 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.4-1.9 (m, 8H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 480.56; Masa observada: 481.2 [M+H]+ (rt: 1.517 min).
Ejemplo 80.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metil-furan-2-il)fenil)morfolina-4-carboxamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 74(a) usando los procedimientos de Ejemplo 78. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 8.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (s, 2H), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.5 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.6 (t, 4H), 3.8 (t, 4H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 482.53; Masa observada: 483.1 [M+H]+ (rt: 0.814 min).
Ejemplo 81.
N-(3-(5-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 73(e) usando los procedimientos de Ejemplo 73. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 10.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.7-8.0 (m, 4H), 7.6 (m, 3H), 7.0 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (s, 3H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 441.48; Masa observada: 442.1 [M+H]+ (rt: 0.436 min).
Ejemplo 82.
N-(3-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 73(e) usando los procedimientos de Ejemplo 73. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5; 9.5 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (m, 3H), 7.95 (m, 4H), 7.7 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.0 (s, 6H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (s, 3H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 468.55; Masa observada: 469.5 [M+H]+ (rt: 0.179 min).
Ejemplo 83.
N-(3-(5-metilfuran-2-il)-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 73(e) usando los procedimientos de Ejemplo 73. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5; 9.5 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (m, 3H), 7.95 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 4.70 (t, 2H), 4.0 (m, 3H), 3.7 (t, 2H), 3.50 (m, 3H), 2.4 (s, 4H), 2.2 (s, 4H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 510; Masa observada: 511.2[M+H]+ (rt: 0.277min).
Ejemplo 84.
N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)-fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 73(e) (0.1 g, 0.243 mmol) en DMF (5 ml) se agregaron pirazol (0.022 g, 0.0317 mmol, 1.3 eq.), oxido de cobre (l) (0.01g, 0.1 eq.) y carbonato de cesio (0.158g, 0.0487 mmol, 2.0 eq.) y la mezcla se calento a 110 °C durante 48 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 68 % de rendimiento (0.02
g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5; 9.3 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8-8.1 (m, 4H), 7.6-7.7 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.6 (t, 1H), 6.2 (d, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), LC-MS (ESI): Masa calculada: 397.43; Masa observada: 398.3 [M+H]+ (rt: 1.382 min).
Ejemplo 85.
N-(3-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)-fenil)acetamida
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El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 73(e) usando los procedimientos de Ejemplo 84. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 9.5 (s, 1H), 9.0 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.0 (s, 2H), 7.8 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), LC-MS (ESI): Masa calculada: 397.43; Masa observada: 398.3 [M+H]+ (rt: 0.179 min).
Ejemplo 86.
N-(3-(5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(5-metilfuran-2-il)fenil)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 73(e) usando los procedimientos de Ejemplo 84. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5; 10.4 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4 (d, 2H), 7.8-8.1 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), LC-MS (ESI): Masa calculada: 398.42; Masa observada: 399.2 [M+H]+ (rt: 0.914 min).
Ejemplo 87.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
a) 1-(3, 5-Dinitro-fenil)-1 H-pirrol
Una solucion de 3,5-dinitroanilina (10 g, 54.644 mmol) y 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano (18.05 g, 136.61 mmol, 2.5 eq.) en acido acetico (122 ml) se calento hasta 100 °C durante 16 h. La finalizacion de la reaccion se monitorizo por TLC. Luego, la mezcla se llevo hasta temperatura ambiente y se vertio en agua enfriada con hielo. El precipitado se filtro, se lavo con agua (150 ml) y se seco para dar el producto en 54 % de rendimiento (8.2 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 233.18; Masa observada: 233.04 [M+H]+ (rt: 1.667 min).
b) 3-Nitro-5-pirrol-1-il-fenilamina
A una solucion de 1-(3, 5-dinitro-fenil)-1 H-pirrol (8.2 g, 35.19 mmol) y piridina (10 ml) en etanol (100 ml), a 80 °C, se agrego una solucion acuosa al 20 % de sulfuro de amonio (38.4 ml, 140.76 mmol, 4.0 eq.) en agua (10 ml). La mezcla se agito a la misma temperatura durante 4 h. La mezcla se detuco con agua con hielo (200 ml) y el solido precipitado se filtro. El solido filtrado se seco bajo vaclo para producir el producto en 98 % de rendimiento (7.0 g).
c) N-(3-Nitro-5-pirrol-1-il-fenil)-acetamida
Se agrego anhldrido acetico (7.0 ml) a 3-nitro-5-pirrol-1 -il-fenilamina (7.0 g, 34.48 mmol). La mezcla se agito durante 30 min a temperatura ambiente y, subsecuentemente se detuvo mediante la adicion de hielo picado. El precipitado formado se filtro y se lavo con agua frla para obtener un solido blancuzco. El solido se seco bajo alto vaclo para dar el producto en 89 % de rendimiento (7.52 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 245.23; Masa observada: 244.1 [M-H]+ (rt: 0.24 min).
d) N-(3-Amino-5-pirrol-1-il-fenil)-acetamida
A una solucion de N-(3-nitro-5-pirrol-1 -il-fenil)acetamida (7.51 g, 30.61 mmol) en etanol (100 ml), se agregaron polvo de hierro (4.273 g, 76.53 mmol, 2.5 eq.) y una solucion de cloruro de calcio (8.49 g, 76.53 mmol, 2.5 eq.) en agua (100 ml). La mezcla se agito a 80 °C durante 2 h y luego se filtro a traves de una almohadilla de celita. La almohadilla de celita se lavo con acetato de etilo (200 ml) y la capa organica combinada se lavo con agua (100 ml) y salmuera (25 ml). El solvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatografla de columna (20 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto en 87 % de rendimiento (5.7 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 9.9 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.3 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.02 (s, 3H).
e) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(1H-pirrol-1-il) fenil) acetamida
A una solucion de N-(3-amino-5-pirrol-1-il-fenil)acetamida (5 g, 23.23 mmol) en DMF anhidra (5 ml), se agregaron 4- bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (5.11 g, 23.23 mmol) y fluoruro de potasio (1.35 g, 23.23 mmol). La mezcla se agito a 110 °C durante durante la noche. Luego la mezcla se llevo hasta temperatura ambientey la DMF se elimino bajo vaclo. El residuo se sometio a cromatografla de columna instantanea (50 % de acetato de etilo en hexanos) para obtener el compuesto en 63 % de rendimiento (6.1 g).
f) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(1H-pirrol-1-il) fenil) acetamida
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A una solucion del compuesto de Ejemplo 87(e) (6.0 g, 14.45 mmol) en etanol (50 ml), se agregaron polvo de hierro (2.02 g, 36.12 mmol, 2.5 eq.) y cloruro de calcio (4.01 g, 36.12 mmol, 2.5 eq.) con 50 ml de agua. La mezcla se agito a 80 °C durante 2 h y luego se filtro a traves de una almohadilla de celita. La almohadilla de celita se lavo con acetato de etilo (100 ml) y la capa organica combinada se lavo con agua (50 ml) y salmuera (25 ml). El solvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatografla de columna (20 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto en 86 % de rendimiento (4.8 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 385.26; Masa observada: 385 [M+H]+ (rt: 1.659 min).
g) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il) fenil) acetamida
Se agrego acido formico (12 ml) al compuesto de Ejemplo 87(f) (4 g, 10.38 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calento a 100 °C durante 2 h. El acido formico se elimino bajo presion reducida y el residuo se purifico sobre cromatografla de columna instantanea (3 % de metanol en cloroformo) para producir el producto en 76 % de rendimiento (3.1 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 395.25; Masa observada: 396.8 [M+H]+ (RT: 1.55 min).
h) N-(3-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirrol-1 -il) fenil) acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 87(g) (2.0 g, 5.06 mmol) en 1,2-metoxietano (50 ml), se agregaron 1-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.58 g, 7.59 mmol, 1.5 eq.), carbonato de sodio (1.34 g, 12.65 mmol, 2.5 eq.) y agua (5.0 ml) y la mezcla se desgasifico durante 15 min (burbujeo de N2). Se agrego Pd(PPh3)4 (2.92 g, 2.53 mmol, 0.5 eq.) y la mezcla se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna para producir el compuesto en 60 % de rendimiento (1.2 g). 1H- NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.53 (s, 1H), 8.0 (s, 1H),
7.9 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.31 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 396.44; Masa observada: 396.8 [M+H]+ (rt: 0.63 min).
Ejemplo 88.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)metanosulfonamida
a) 3-(5-(1-metil-1 H-pi razol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirrol-1-il)anilina
Una mezcla de 20 % hidroxido de sodio (5 ml) y el compuesto de Ejemplo 87 (1.15 g, 2.9 mmol) en 25 ml de etanol se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y la capa organica se lavo con agua (50 ml) y salmuera (25 ml). El solvente se elimino bajo presion reducida y el producto grudo se purifico por cromatografla de columna sobre silica gel para dar el producto en 68 % de rendimiento (0.7 g).
b) N-(3-(5-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirrol-1-il) fenil)metanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 88(a) (70 mg, 0.198 mmol) en DCM (1 ml) se agregaron piridina (0.5 ml) y cloruro de metanosulfonilo (27 mg, 0.237 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La piridina se elimino bajo presion reducida y el producto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 12 % de rendimiento (10 mg). 1H'RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5: 10.2 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.7-7.61 (m, 3H), 7.45 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.33 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.2 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 432.5; Masa observada: 433.1 [M+H]+ (rt: 0.88 min).
Ejemplo 89.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 87 usando los procedimientos de Ejemplo 88 y cloruro de sulfonil ciclopropano. 1H- NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 10.2 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 4H), 6.31 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 1.0 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 458.54; Masa observada: 459.2 [M+H]+ (rt: 1.29 min).
Ejemplo 90.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)bencenosulfonamida
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El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 87 usando los procedimientos de Ejemplo 88. 1HRMN (300 MHz, CD3OD) 5 8.35 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 4H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21 t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.12-7.11 (m, 2H), 6.22 (t, 2H), 3.9 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 494.57; Masa observada: 495 [M+H]+ (rt: 1.71 min).
Ejemplo 91.
1-(furan-2-ilmetil)-3-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)urea
A una solucion del compuesto de Ejemplo 88(a) (70 mg, 0.198 mmol) en DCM (1 ml) a 0 °C se agregaron TEA (trietilamina) (0.055 ml, 0.396 mmol, 2.0 eq.) y 2-(isocianatometil)furano (29 mg, 0.237 mmol, 1.2 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se elimino bajo presion reducida y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto en 40 % de rendimiento (38 mg). 1H- NMR (300 MHz, CD3OD) 5 9.0 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 6.36-6.31 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 3.96 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 477.52; Masa observada: 478.1 [M+H]+ (rt: 1.393 min).
Ejemplo 92.
1 -ciclopentil-3-(3-(5-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirrol-1-il)fenil)urea
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 87 usando los procedimientos de Ejemplo 91. 1HRMN (300 MHz, CD3OD) 5 9.52 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 6.35 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 465.55; Masa observada: 466.1 [M+H]+ (rt: 1.45 min).
Ejemplo 93.
N-(3-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 87(g) usando los procedimientos de Ejemplo 87. 1HRMN (300 MHz, CD3OD): 5 8.42 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.82-7.8 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.21 (m, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.4 (s, 6H), 2.08 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 453.23; Masa observada: 453.9 [M+H]+ (rt: 0.112 min).
Ejemplo 94.
N-(3-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)bencenosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 93 usando los procedimientos de Ejemplo 88. 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.77.59 (m, 5H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.32 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.86 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 551.66; Masa observada: 552.2 [M+H]+ (rt: 0.54 min).
Ejemplo 95.
N-(3-(5-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-l-il)-5-(1H-pirrol-1-il)-fenil)acetamida
El compuesto se prepare usando los procedimientos de Ejemplo 87. 1H- NMR (300 MHz, CD3OD): 5 9.0 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.2 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.25 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 423.47; Masa observada: 424.1 [M+H]+ (rt: 1.518 min).
Ejemplo 96.
N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)-fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 87(g) (2.0 g, 5.06 mmol) en DMF (50 ml) se agregaron pirazol (0.69 g, 10.12 mmol, 2.0 eq.), oxido de cobre (l) (0.145 g, 1.01 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de cesio (3.3 g, 10.12 mmol, 2.0 eq.) y la mezcla se calento a 110 °C durante 16 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El
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solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna para dar el producto en 78 % de rendimiento (1.5 g). 1H- NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.2 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.947.91 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 2H), 6.57 (t, 1H), 6.33 (m, 2H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 382.42; Masa observada: 383.1 [M+H]+ (rt: 1.376 min).
Ejemplo 97.
N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)-fenil)etanosulfonamida
a) 3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)anilina
Una mezcla de 10 % NaOH (5 ml) y el compuesto de Ejemplo 96 (1.45 g, 3.79 mmol) en 25 ml etanol se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y la capa organica se lavo con agua (50 ml) y salmuera (25 ml). El solvente se elimino bajo presion reducida y el residuo se purifico por cromatografla de columna sobre silica gel para dar el producto en 85 % de rendimiento (1.1 g).
b) N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)-fenil)etanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 97(a) (70 mg, 0.206 mmol) en DCM (2 ml) se agregaron piridina (0.033 ml, 0.411 mmol, 2.0 eq.) y cloruro de etanosulfonilo (32 mg, 0.247 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La piridina se elimino bajo presion reducida y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el producto en 63 % de rendimiento (56 mg). 1H- NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.35 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 4H), 6.58 (t, 1H), 6.35 (t, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 1.28 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 432.5; Masa observada: 433.2 [M+H]+ (rt: 1.43 min).
Ejemplo 98.
N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)-fenil)propano-2-sulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 96 usando los procedimientos de Ejemplo 87. 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.3 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.43 (m, 4H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.34-6.33 (m, 2H), 3.53-3.5 (m, 1H), 1.31 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 446.52: Masa observada: 447.2 [M+H]+ (rt: 1.5 min).
Ejemplo 99.
N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
a) N-(3-(4-yodo-2-nitrofenilamino)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
Una solucion de N-(3-amino-5-pirrol-1-il-fenil)acetamida de Ejemplo 87(d) (5.0 g, 18.72 mmol), 1-fluoro-4-yodo- 2- nitrobenceno (4.02 g, 18.72 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (1.08 g, 18.72 mmol, 1.0 eq.) en DMF (30 ml) se calento a 130 °C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 50 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 49 % de rendimiento (4.3 g).
b) N-(3-((2-amino-4-yodofenil)amino)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 99(a) (0.5 g, 1.08 mmol) en THF (30 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (0.289 g, 5.41 mmol, 5 eq.) en agua (5 ml) y zinc (0.354 g, 5.41 mmol, 5 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0.5 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 75 % de rendimiento (0.35 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 9.88 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 3H), 6.84-6.8 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 6.22 (t, 2H), 5.04 (br s, 2H), 2.0 (s, 3H).
c) N-(3-(5-yodo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il) fenil) acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 99(b) (0.35 g, 0.81 mmol) y acido formico (10 ml) se calento a 100 °C durante 30 min. El acido formico se separo por filtracion bajo presion reducida y el residuo se disolvio en acetato de
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etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 84 % de rendimiento (0.3 g). 1H RMN, 300 MHz: (DMSO-d6): 5 10.4 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.67-7.54 (m, 3H), 7.4 (s, 2H), 6.32 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
d) N-(3-(1H-pirrol-1-il)-5-(5-((trimetilsilil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) fenil) acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 99(c) (3.0 g, 7.4 mmol) en DMF-Et3N (1:1; 60 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 15 min. Se agregaron secuencialmente Pd(PPh3)4 (1.2g, 11.9 mmol, 0.1 eq.), yoduro de cobre (I) (0.2 g, 11.9 mmol, 0.1 eq.) y etiniltrimetilsilano (2.2 ml, 49.2 mmol, 2 eq.) y la mezcla se agito durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 60 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 71 % de rendimiento (2.0 g). 1HRMN, 300 MHz: (DMSO-d6): 5 10.4 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.9-7.8 (m, 2H), 7.75-7.5 (m, 6H), 7.45 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 0.2 (s, 9H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 412.56; Masa observada: 413 [M+H]+ (rt: 1.55 min).
e) N-(3-(5-etinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 99(d) (2.0g, 4.85 mmol) en THF a 0 °C se agrego TBAF (1M en THF; 2.0 ml, 9.7 mmol, 2 eq.) y la mezcla se agito durante 0.5 h. La mezcla se filtro sobre una almohadilla de silica y se destilo para dar el producto en 96 % de rendimiento (1.6 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 340.38; Masa observada:
341.1 [M+H]+ (rt: 1.518 min).
f) N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 99(e) (1.0g, 29.4 mmol), azida de sodio (0.19 g, 29.4 mmol, 1.0 eq.), yoduro de metilo (0.4 g, 29.4 mmol, 1.0 eq.), ascorbato de sodio (0.6g, 29.4 mmol, 1.0 eq.) y sulfato de cobre pentahidratado (0.36 g, 14.7 mmol, 0.5 eq.) en DMSO, DCM y agua (1:1:1, 15:12:12 ml) se agito durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo con agua y el precipitado formado se filtro y se seco para dar el producto crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 15 % de rendimiento (0.02 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 397.43; Masa observada: 398.1 [M+H]+ (rt: 0.453 min).
Ejemplo 100.
N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)metanosulfonamida
a) 3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)anilina
Una mezcla de 20 % hidroxido de sodio (5 ml) y el compuesto de Ejemplo 99 (1.0 g, 2.52 mmol) en 10 ml etanol se calento a 100 °C durante 3 h. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y la capa organica se lavo con agua (50 ml) y salmuera (25 ml). El solvente se elimino bajo presion reducida y el residuo se purifico por cromatografla de columna sobre silica gel para producir el producto en 73 % de rendimiento (0.65 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 355.4; Masa observada: 356.3 [M+H]+ (rt: 0.49 min).
b) N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)metanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 100(a) (100 mg, 0.281 mmol) en DCM (5 ml) se agregaron piridina (45 mg, 0.563 mmol, 2.0 eq.) y cloruro de metanosulfonilo (26 mg, 0.225 mmol, 0.8 eq.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La piridina se elimino bajo presion reducida y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el producto en 7 % de rendimiento (8 mg). 1H RMN, 300 MHz: (DMSO-dg): 5 10.33 (s, 1H),
9.01 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 4H), 6.35-6.34 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.21 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 433.49; Masa observada: 434.3 [M+H]+ (rt: 0.67 min).
Ejemplo 101.
N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 99 usando los procedimientos de Ejemplo 100. 1H RMN, 300 MHz: (DMSO-d6): 5 10.37 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 4H), 6.34 (t, 2H), 4.2 (s, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.2 (d, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 447.51; Masa observada: 449.1 [M+H]+ (rt: 0.97 min).
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Ejemplo 102.
N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 99 usando los procedimientos de Ejemplo 100 y cloruro de sulfonil ciclopropano. 1H RMN, 300MHz: (DMSO-de): 5 10.3 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 4H), 6.34 (t, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 459.52; Masa observada: 460.1 [M+H]+ (rt: 1.22 min).
Ejemplo 103.
N-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)bencenosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 99 usando los procedimientos de Ejemplo 100. 1H RMN, 300 MHz: (DMSO-de): 5 10.91 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 3H), 7.67-7.62 (m, 4H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.32 (d, 2H), 4.11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada:495.56; Masa observada:
496.1 [M+H]+ (rt: 1.42 min).
Ejemplo 104.
1-(furan-2-ilmetil)-3-(3-(5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)urea
A una solucion del compuesto de Ejemplo 100(a) (100 mg, 0.281 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se agrego 2- (isocianatometil)furano (35 mg, 0.281 mmol, 1.0 eq.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se elimino bajo presion reducida y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto en 13 % de rendimiento (18 mg). 1H RMN, 300 MHz: (DMSO-de): 5 9.05 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92
7.9 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72-7.60 (m, 4H), 7.48-7.41 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.32-6.28 (m, 2H), 4.33 (d, 2H), 4.12 (s, 3H); LCMS (ESI): Masa calculada:478.51 ; Masa observada: 479.2 [M+H]+ (rt: 1.39 min).
Ejemplo 105.
N-(3-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 99(e) (100 mg, 0.294 mmol), 4-(2-azidoetil)morfolina (55 mg, 0.353 mmol, 1.2 eq.), ascorbato de sodio (58 mg, 0.294 mmol, 1.0 eq.) y sulfato de cobre pentahidratado (37 mg, 0.147 mmol, 0.5 eq.) en DMSO, DCM y agua (1:1:1, 3 ml) se agito durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo con agua y el precipitado formado se filtro y se seco para dar el producto crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 7 % de rendimiento (10 mg). 1H RMN, 300 MHz: (DMSO-de): 5 10.46 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.43-7.42 (m, 2H), 6.34 (m, 2H), 4.82 (t, 2H),
4.01 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 4H), 2.05 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 496.56; Masa observada: 497 [M+H]+ (rt: 0.08 min).
Ejemplo 106. N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)-acetamida
a) N-(3-(4-formil-2-nitrofenilamino)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 87(d) (5.5 g, 25.7 mmol), 4-fluoro-3-nitrobenzaldehldo de Ejemplo de Intermediario 4 (3.86 g, 25.7 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (1.49 g, 25.7 mmol, 1.0 eq.) en DMF (5 ml) se calento a 30 °C durante 4 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 40 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 38 % de rendimiento (3.58 g). 1H RMN (300 MHz, (DMSO-de): 5 10.05 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 2.08 (s, 3H).
b) N-(3-(2-nitro-4-(oxazol-5-il)fenilamino)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 106(a) (2.5 g, 6.88 mmol) en metanol (15 ml) se agrego carbonato de potasio (1.04 g, 7.57 mmol, 1,1 eq.) y la mezcla se agito durante 10 min a temperatura ambiente. Se agrego isocianuro de toluenesulfonilmetilo (1.48 g, 7.57 mmol, 1.1 eq.) y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 h. El solvente se separo por filtracion y se agrego agua al producto crudo. La mezcla se extrajo como en el Ejemplo 1(d).. El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 70% de
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acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 57 % de rendimiento (1.58 g). 1H RMN (300 MHz, (DMSO-cfe): 5 10.05 (d, 1H), 10.32 (d, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.85-7.60 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 2.08 (s, 3H).
c) N-(3-(2-amino-4-(oxazol-5-il)fenilamino)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 106(b) (1.58 g, 3.9 mmol) en metanol (30 ml) y acetato de etilo (15 ml) se agrego 10 % de Pd/C (300 mg, 0.2 eq.) y el recipiente de reaccion se purgo con gas nitrogeno durante 5 min. La mezcla se hidrogeno entonces con globo de H2 durante 12 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de celita y el filtrado se concentro para producir el compuesto en 68 % de rendimiento (1.0 g).
d) N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)-acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 106(c) (0.4 g, 1.07 mmol) y acido formico (4 ml) se calento a 100 °C durante 30 min. El acido formico se separo por filtracion y el residuo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 12 % de rendimiento (50 mg). 1H RMN (300 MHz, (DMSO-cfe): 5 10.43 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 5H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 6.34 (t, 2H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 383.40; Masa observada: 384.1 [M+H]+ (rt: 1.108 min).
Ejemplo 107.
N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)-propano-2-sulfonamida a) 3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)anilina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 106 (800 mg, 2.1 mmol) en etanol (15 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (0.72 g, 18.06 mmol, 8.6 eq.) y la mezcla se calento a 85 °C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 70 % de rendimiento (0.5
g).
b) N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)-propano-2-sulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 107(a) (80 mg, 0.23 mmol) en DCM (2 ml) se agrego piridina (37 mg, 0.47 mmol, 2.0 eq.) seguido por propano-2-sulfonilo chloride (39 mg, 0.28 mmol, 1.2 eq.). La mezcla se agito durante 1 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 14 % de rendimiento (14 mg). 1H RMN (300 MHz, (DMSO-cfe): 5 10.29 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 4H), 6.34 (t, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.51-2.50 (m, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 447.51; Masa observada: 448.1 [M+H]+ (rt: 2.001 min).
Ejemplo 108.
N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)-ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 106 usando los procedimientos de Ejemplo 107 y cloruro de sulfonil ciclopropano. 1H RMN (300 MHz, (DMSO-cfe): 5 10.35 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 (d, 3H), 7.74-7.35 (m, 1H), 7.5-7.45 (m, 4H), 6.39 (t, 2H), 3.04-2.95 (m, 1H), 1.08-1.07 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 445.49; Masa observada: 446.1 [M+H]+ (rt: 1.43 min).
Ejemplo 109.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 87 usando los procedimientos de Ejemplo 88. 1H RMN (300 MHz, (DMSO-de): 5 10.3 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 4H), 6.38 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (quarteto, 2H), 1.27 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 446.52; Masa observada: 447.1 [M+H]+ (rt: 1.25 min).
Ejemplo 110.
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N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)propano-2-sulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 87 usando los procedimientos de Ejemplo 88. 1H RMN (400 MHz, (DMSO-de): 5 10.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.447.41 (m, 4H), 7.64 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.51-3.50 (m, 1H), 1.31 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 460.55; Masa observada: 461.1 [M+H]+ (rt: 1.377 min).
Ejemplo 111.
N-(3-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
El compuesto se preparo usando los procedimientos de Ejemplo 87. 1H RMN (300 MHz (DMSO-dg): 5 10.45 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 6.34 (t, 2H), 4.68-4.57 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 4H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 450.53; Masa observada: 451.2 [M+H]+ (rt: 1.509 min).
Ejemplo 112.
N-(3-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1-il)-5-(1 H-pirrol-1 -il)fenil)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 99(e) (0.3 g, 0.88 mmol), 4-azido-2-metilbutan-2-ol de Ejemplo de Intermediario 6 (0.17 g, 1.06 mmol, 1.2 eq.), sodium-(L)-ascorbate (0.17 g, 0.88 mmol, 1.0 eq.) y sulfato de cobre pentahidratado (0.11 g, 0.44 mmol, 0.5 eq.) en DCM (2 ml), DMSO (2 ml) y agua (2 ml) se agito durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo con agua y el precipitado se filtro y se seco. El producto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 48 % de rendimiento (0.2 g). 1H RMN (300 MHz, (DMSO-d6): 5 10.42 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93-7.77 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (t, 2H), 6.31 (t, 2H), 4.70 (t, 2H), 3.40 (br s, 1H), 2.48 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.16 (s, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 469.54; Masa observada: 470.2 [M+H]+ (rt: 0.666 min).
Ejemplo 113.
N-(3-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1-il)-5-(1 H-pirrol-1 -il)fenil) etanosulfonamida
a) 4-(4-(1-(3-amino-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol
A una solucion del compuesto de Ejemplo 112 (150 mg, 0.32 mmol) en etanol (10 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (160 mg, 4 mmol, 12.5 eq.) y la mezcla se calento a 80 °C durante 2 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 58 % de rendimiento (80 mg).
b) N-(3-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1-il)-5-(1 H-pirrol-1-il)fenil) etanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 113(a) (100 mg, 0.234 mmol) en DCM (5 ml) se agrego piridina (36 mg, 0.47 mmol, 2 eq.) seguido por cloruro de etanosulfonilo (23 mg, 0.187 mmol, 0.8 eq.). La mezcla se agito durante 2 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 10 % de rendimiento (12 mg). 1H RMN (300 MHz, (DMSO-dg): 5 10.35 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 4H), 6.34 (t, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H) 3.37-3.30 (m, 5H), 1.27 (t, 3H), 1.18 (s, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 519.62; Masa observada: 520.2 [M+H]+ (rt: 1.17 min).
Ejemplo 114.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
a) N-(3-nitro-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
A una solucion de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida de Ejemplo 1(c) (10 g, 38.6 mmol) en DMF (100 ml) se agregaron pirazol (5.26 g, 77.2 mmol, 2.0 eq.), oxido de cobre (l) (1.104 g, 7.72 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de cesio
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(25.15 g, 77.2 mmol, 2.0 eq.) y la mezcla se calento a 120 °C durante 16 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografia de columna sobre silica gel (30 % de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto en 86 % de rendimiento (8.2 g). 1H RMN (300 MHz, (DMSO-de): 5 10.62 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.5-8.48 (m, 2H), 8.32 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 2.08 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 246.22; Masa observada: 247.1 [M+H]+ (rt: 0.6 min).
b) N-(3-amino-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 114(a) (8.2 g, 33.3 mmol) en etanol (70 ml) se agregaron polvo de hierro (3.72 g, 66.6 mmol, 2.0 eq.) y 50 % solucion de cloruro de calcio acuosa (15 ml). La mezcla se agito a 100 °C durante 4 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografia de columna sobre silica gel para producir el compuesto en 99 % de rendimiento (7.1 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 216.24; Masa observada: 217 [M+H]+ (rt: 0.12 min).
c) N-(3-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 114(b) (6.97 g, 32.23 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (7.09 g, 32.23 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (1.87 g, 32.23 mmol, 1.0 eq.) en DMF se calento a 150 °C durante 4 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion para dar el residuo crudo que se purifico por cromatografia de columna sobre silica gel para dar el compuesto en 75 % de rendimiento (10 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 416.23; Masa observada: 417 [M+H]+ (rt: 1.65 min).
d) N-(3-((2-amino-4-bromofenil)amino)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 114(c) (10 g, 24.03 mmol) en etanol (70 ml) se agregaron polvo de hierro (2.68 g, 48.05 mmol, 2.0 eq.) y 50 % solucion de cloruro de calcio acuosa (20 ml). La mezcla se agito a 100 °C durante 4 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se uso sin purificacion en la siguiente etapa.
e) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 114(d) (crudo de la etapa anterior) y acido formico (20 ml) se calento a 100 °C durante 30 min. El acido formico se separo por filtracion y el producto grudo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 84 % de rendimiento (8.0 g). 'H RMN (300 MHz, (DMSO-de): 5 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.58 (t, 1H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 396.24; Masa observada: 397 [M+H]+ (rt: 1.38 min).
f) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 114(e) (8.0 g, 20.19 mmol) en 1,2-dimetoxietano (100 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (6.3 g, 30.29 mmol, 1.5 eq.) se agrego y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(PPh3)4 (4.67 g, 4.04 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (5.35 g, 50.5 mmol, 2.5 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografia de columna sobre silica gel para producir el compuesto en 62 % de rendimiento (5.0 g). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 9.21 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.13-8.08 (m, 3H), 8.0 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88-7.76 (m, 4H), 6.73-6.69 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), LC-MS (ESI): Masa calculada: 397.43; Masa observada: 398.1 [M+H]+ (rt: 0.26 min).
Ejemplo 115.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)metanosulfonamida
a) 3-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pi razol-1-il)anilina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 114 (4.0 g, 10.06 mmol) en etanol (25 ml) se agrego 20 % solucion acuosa de NaOH (5 ml) y la reaccion se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 78 % de rendimiento (2.8 g).
b) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)metanosulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
A una solucion del compuesto de Ejemplo 115(a) (50 mg, 0.14 mmol) en DCM se agrego piridina (22 mg, 0.28 mmol,
2.0 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (19 mg, 0.169 mmol, 1.2 eq.). La mezcla se agito durante 1 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 20 % de rendimiento (12 mg). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 8.68 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.5-7.48 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 433.49; Masa observada: 434.1 [M+H]+ (rt: 0.35 min).
Ejemplo 116.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)propano-2-sulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 114 usando los procedimientos de Ejemplo 115. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 6.61-6.6 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 1H), 1.43 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 461.54; Masa observada: 462.1 [M+H]+ (rt: 0.7 min).
Ejemplo 117.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 114 usando los procedimientos de Ejemplo 115 y cloruro de sulfonil ciclopropano. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82-7.8 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 6.6-6.59 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.81-2.78 (m, 1H), 1.18-1.15 (m, 2H), 1.09-1.04 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 459.52; Masa observada:
460.1 [M+H]+ (rt: 0.58 min).
Ejemplo 118.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)bencenosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 114 usando los procedimientos de Ejemplo 115. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 9.2 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 3H), 7.83-7.75 (m, 4H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.45 (t, 1H), 6.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 495.56; Masa observada: 496.2 [M+H]+ (rt: 1.28 min).
Ejemplo 119.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)piperidin-1-sulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 114 usando los procedimientos de Ejemplo 115. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 8.92 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 5H), 7.45 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.28-3.27 (m, 4H), 1.6-1.49 (m, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 502.59; Masa observada: 503.1 [M+H]+ (rt: 0.1.33 min).
Ejemplo 120.
1 -(furan-2-ilmetil)-3-(3-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-( 1 H-pirazol-1 -il)fenil)urea
A una solucion del compuesto de Ejemplo 115(a) (50 mg, 0.141 mmol) en DCM (1 ml) a 0 °C se agregaron TEA (29 mg, 0.281 mmol, 2.0 eq.) y 2-(isocianatometil)furano (21 mg, 0.169 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se elimino bajo presion reducida y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto en 15 % de rendimiento (10 mg). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 9.16 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.8-7.78 (m, 2H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.6-6.59 (m, 1H), 6.38-6.37 (m, 1H), 6.31-6.3 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.98 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 478.51; Masa observada: 479.0 [M+H]+ (rt: 0.72 min).
Ejemplo 121.
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto se preparo usando los procedimientos de Ejemplo 120. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 9.7 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.63-7.6 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.61-6.6 (m, 1H), 3.88 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 492.51; Masa observada: 493.2 [M+H]+ (rt: 1.37 min).
Ejemplo 122.
N-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pi razol-1-il)-fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 114(e) (200 mg, 0.505 mmol) en DMF (20 ml) se agregaron pirazol (41 mg, 0.606 mmol, 1.2 eq.), oxido de cobre (l) (0.7 mg, 0.0051 mmol, 0.01 eq.) y carbonato de cesio (329 mg, 1.01 mmol, 2.0 eq.) y la mezcla se calento a 110 °C durante 12 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 20 % de rendimiento (37 mg). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 8.9 (br s, 1H), 8.37-8.33 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 8.06-8.05 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.8-7.78 (m, 2H), 6.61-6.57 (m, 2H), 2.22 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 383.41; Masa observada: 384.3 [M+H]+ (rt: 0.52 min).
Ejemplo 123.
1-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirazol-1 -il)-fenil)-3-(furan-2-ilmetil)urea
a) 3-(5-(1 H-pirazol-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirazol-1-il)anilina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 122 (230 mg, 0.6 mmol) en etanol (20 ml) se agrego solucion acuosa de hidroxido de sodio (192 mg, 4.8 mmol, 8.0 eq.) y la mezcla se calento a 90 °C durante 3 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 73 % de rendimiento (150 mg).
b) 1-(3-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)-3-(furan-2-ilmetil)urea
A una solucion del compuesto de Ejemplo 123(a) (50 mg, 0.146 mmol) en DCM se agrego TEA (45 mg, 0.439 mmol,
3.0 eq.) seguido por 2-(isocianatometil)-furano (23 mg, 0.19 mmol, 1.3 eq.). La mezcla se agito durante 1 h y luego se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 8 % de rendimiento (5 mg). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 8.92 (br s, 1H), 8.348.31 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 4H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.36-6.35 (m, 1H), 6.29-6.28 (m, 1H), 4.41 (s, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 464.48; Masa observada: 465.2 [M+H]+ (rt: 1.35 min).
Ejemplo 124.
1-(3-(5-(1H-pi razol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)-fenil)-3-ciclopentilurea
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 122 usando los procedimientos de Ejemplo 123. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 9.21 (br s, 1H), 8.35-8.33 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.787.77 (m, 2H), 7.73-7.72 (m, 1H), 6.59-6.58 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.68-1.33 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 452.51; Masa observada: 453.3 [M+H]+ (rt: 1.42 min).
Ejemplo 125.
N-(3-(5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)-fenil)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 114(e) usando los procedimientos de Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 9.43 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 6.59-6.58 (m, 1H), 2.21 (s, 3H); LCMS (ESI): Masa calculada: 383.41; Masa observada: 384.1 [M+H]+ (rt: 0.12 min).
Ejemplo 126.
5
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20
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30
35
40
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 114 usando los procedimientos de Ejemplo 115. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 9.13 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 6.61-6.50 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.31 (quarteto, 2H) 1.40 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 447.51; Masa observada: 448.1 [M+H]+ (rt: 0.49 min).
Ejemplo 127.
N-(3-(5-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 114(e) (0.5 g, 1.26 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego el compuesto de Ejemplo de Intermediario 9 (0.47 g, 1.89 mmol, 1.5 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (0.2 g, 0.25 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.27 g, 2.52 mmol, 2 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 11 % de rendimiento (60 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO- de): 5 10.52 (s, 1H), 8.82-8.73 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.23-8.15 (m, 3H), 8.03-7.92 (m, 2H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.727.59 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.25-0.78 (m, 5H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 437.50; Masa observada: 438.2 [M+H]+ (rt: 0.812 min).
Ejemplo 128.
N-(3-(5-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirazol-1 -il)fenil)acetamida
a) 4-(4-(1-(3-acetamido-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-benzo[d]-imidazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1- carboxilato de tert-butilo
Una solucion del compuesto de Ejemplo 114(e) (0.6 g, 1.51 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego el compuesto de Ejemplo de Intermediario 5 (0.85 g, 2.27 mmol, 1.5 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (0.25g, 0.302 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.5 g, 4.53 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 35 % de rendimiento (0.3 g).
b) N-(3-(5-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-5-(1 H-pirazol-1 -il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 128(a) (300 mg, 0.53 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C se agrego acido trifluoroacetico (0.6 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 h. El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 89 % de rendimiento (220 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.50 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.73 -8.63 (m, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.52-8.38 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.73-7.65 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 4H), 2.14 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 466.54; Masa observada: 467.2 [M+H]+ (rt: 0.128 min).
Ejemplo 129.
N-(3-(5-(1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1 -il)-5-( 1 H-pirazol-1 -il)fenil) acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 128 (80 mg, 0.171 mmol) en DCM (10 ml) se agrego piridina (27 mg, 0.34 mmol, 2 eq.) y cloruro de metanosulfonilo (19 mg, 0.171 mmol, 1 eq.). La mezcla se agito durante 4 h y se detuvo y y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 19 % de rendimiento (18 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.52 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 544.63; Masa observada: 545.2 [M+H]+ (rt: 0.40 min).
Ejemplo 130.
N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pi razol-1-il)fenil)-acetamida a) N-(3-(4-formil-2-nitrofenilamino)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida
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45
Una solucion del compuesto de Ejemplo 114(b) (0.35 g, 1.62 mmol), 4-fluoro-3-nitrobenzaldehldo (0.24 g, 1.62 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (94 mg, 1.62 mmol, 1.0 eq.) en DMF (2 ml) se calento a 130 °C durante 4 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 40 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 51 % de rendimiento (0.3 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.29 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 2.10 (s, 3H).
b) N-(3-(2-nitro-4-(oxazol-4-il)fenilamino)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)-acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 130(a) (0.3 g, 0.824 mmol) en metanol (8 ml) se agrego carbonato de potasio (0.18 g, 0.904 mmol, 1.1 eq.) y la mezcla se agito durante 10 min a temperatura ambiente. Se agrego isocianuro de toluenesulfonilmetilo (0.124 g, 0.904 mmol, 1.1 eq.) y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 h. El solvente se separo por filtracion y se agrego agua al producto crudo product. La mezcla se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 40 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 75 % de rendimiento (0.25 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.23 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.46-8.40 (m, 3H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 2.01 (s, 3H).
c) N-(3-(2-amino-4-(oxazol-4-il)fenilamino)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)-acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 130(b) (0.25 g, 0.62 mmol) en metanol (15 ml) y acetato de etilo (7 ml) se agrego 10 % Pd/C (30 mg) y el recipiente de reaccion se purgo con gas nitrogeno durante 5 min. La mezcla se hidrogeno entonces con globo de H2 durante 4 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de celita y el filtrado se concentro para producir el compuesto en 86 % de rendimiento (0.2 g).
d) N-(3-(5-(oxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenil)-acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 130(c) (0.2 g, 0.54 mmol) y acido formico (3 ml) se calento a 100 °C durante 30 min. El acido formico se separo por filtracion y el residuo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 6 % de rendimiento (12 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 10.47 (s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 3H), 7.78-7.76 (m, 2H), 6.60 (t, 1H) 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 384.39; Masa observada: 385.1 [M+H]+ (rt: 0.39 min).
Ejemplo 131.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1 H-pi razol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]pi ridi n-3-il)bifenil-3-il)acetamida
a) N-(5-(5-bromo-3-nitropiridin-2-ilamino)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 1(e) (1.07 g, 4.08 mmol), 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (0.97 g, 4.08 mmol,
1.0 eq.) y fluoruro de potasio (0.24 g, 4.08 mmol, 1.0 eq.) en DMF (30 ml) se calento a 130 °C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto crudo (1.8 g).
b) N-(5-(3-amino-5-bromopiridin-2-ilamino)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 131(a) (1.8 g, 3.8 mmol) en THF (30 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (0.83 g, 15.5 mmol, 4 eq.) en agua (15 ml) y zinc (1.02 g, 15.5 mmol, 10 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h y se filtro. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 97 % de rendimiento (1.6 g).
c) N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)-acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 131(b) (1.6 g, 3.7 mmol) y acido formico (15 ml) se calento a 90 °C durante 1 h. El acido formico se separo entonces por destilacion y el producto grudo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 79 % de rendimiento (1.3 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 10.43 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2 H), 7.27-7.26 (dt, 1H), 2.1 (s, 3H).
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40
d) N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 131(c) (75 mg, 0.17 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-pirazol (42 mg, 0.203 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0.033 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (54 mg, 0.507 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 20 % de rendimiento (15 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.39 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.3 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.48-7.42 (dt, 1H), 7.29-7.25 (dt, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI); Masa calculada: 444.15: Masa observada: 445.1 [M+H]+ (rt: 1.39 min).
Ejemplo 132.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida
a) 2',4'-difl uoro-5-(6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-amina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 131 (0.5 g, 1.1 mmol) en etanol (10 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (392 mg, 9.79 mmol, 8.9 eq.) y la mezcla se calento a 85 °C durante 2 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 79 % de rendimiento (0.35 g).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 132(a) (70 mg, 0.174 mmol) en DCM (5 ml) se agrego piridina (28 mg, 0.348 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de cloruro de metanosulfonilo (22 mg, 0.192 mmol, 1.1 eq.). La reaccion se agito durante 1 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 8 % de rendimiento (7 mg). 1H-RMN (300MHz,CD3OD): 5 8.8 (br s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9-7.85(m, 1H), 7.8-7.77 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 480.12; Masa observada: 481.3 [M+H]+ (rt: 1.38 min).
Ejemplo 133.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 131 usando los procedimientos de Ejemplo 132. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 8.8 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.8-7.77 (m, 1H), 7.7-7.49 (m, 4H), 7.05-7.18 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.29 (quarteto, 2H), 1.37 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 494.13; Masa observada: 495.1 [M+H]+ (rt: 1.46 min).
Ejemplo 134.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)bencenosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 131 usando los procedimientos de Ejemplo 132. LCMS (ESI): Masa calculada: 542.13; Masa observada: 543.1 [M+H]+ (rt: 1.64 min).
Ejemplo 135. N-(5-(6-(1-ciclopentil-1 H-pi razol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 131 (c) usando los procedimientos de Ejemplo 131(d). 1H- NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 5 10.43 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.73-8.74 (d, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.25-7.9 (m, 6H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 4H), 1.71-1.66 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 498.20; Masa observada: 499.2 [M+H]+ (rt: 1.63 min).
Ejemplo 136.
5
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20
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40
45
a) 4-(4-(3-(5-acetamido-2',4'-difluorobifenil-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin- 1-carboxilato de tert-butilo
Una solucion del compuesto de Ejemplo 131(c) (150 mg, 0.338 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin- 1-carboxilato de tert-butilo (153 mg, 0.406 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(PPh3)4 (55 mg, 0.068 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (107 mg, 1.01 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se obtuvo en 48 % de rendimiento (100 mg).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)bifenil-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 136(a) (100 mg, 0.16 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) a 0 °C se agrego HCl en dioxano y se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 30 % de rendimiento (25 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 10.2 (s, 1H), 8.95-8.91(m, 1H), 8.78-8.75 (m, 2H), 8.48-8.30 (m, 3H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.84-7.64 (m, 3H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 4.6-4.45 (m, 1H), 3.2-3.0 (m, 4H), 2.3-2.05 (m, 7H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 513.21; Masa observada: 514.2 [M+H]+ (rt: 0.21 min).
Ejemplo 137.
N-(5-(6-( 1 H-pirazol-1 -il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 131(c) (1.5 g, 3.3 mmol) en DMF (20 ml) se agregaron pirazol (0.22 g, 3.3 mmol, 1 eq.), oxido de cobre (l) (0.243 g, 1.69 mmol, 0.5 eq.) y carbonato de cesio (1.73 g, 5.3 mmol, 1.6 eq.) y luego se calento a 90 °C durante 12 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 70 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 35 % de rendimiento (0.5 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 10.4 (s, 1H), 9.058.97 (m, 2H), 8.68-8.60 (m, 2H), 8.32-825 (br s, 1H), 7.92-7.8 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.307.20 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 430.14; Masa observada: 431.1 [M+H]+ (rt: 1.46 min).
Ejemplo 138.
N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
a) N-(2’,5’-difluoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamida
Una solucion de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida de Ejemplo 1(c) (0.8 g, 3.07 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego acido 2,5-Difluorofenilboronico (0.58 g, 3.69 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (0.5 g, 0.615 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.98 g, 9.23 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 25 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 67 % de rendimiento (0.6 g). VRMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.56 (s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).
b) N-(5-amino-2’,5’-difluorobifenil-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 138(a) (0.6 g, 2.05 mmol) en metanol (10 ml) y acetato de etilo (3 ml) se agrego 10 % Pd/C (100 mg) y el recipiente de reaccion se purgo con gas nitrogeno durante 5 min. La mezcla se hidrogeno entonces con globo de H2 durante un periodo de 12 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de celita y el filtrado se concentro para producir el compuesto en 93 % de rendimiento (0.5 g).
c) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-2’,5’-difluorobifenil-3-il)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 138(b) (0.5 g, 1.9 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (0.42 g, 1.9 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (0.11 g, 1.9 mmol, 1.0 eq.) en DMF (2 ml) se calento a 130 °C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 30 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 57 % de rendimiento (0.5 g).
d) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 138(c) (0.5 g, 1.08 mmol) en THF (10 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (0.46 g, 8.67 mmol, 8 eq.) en agua (2 ml) y zinc (0.57 g, 8.67 mmol, 8 eq.). La mezcla se agito a 45 °C durante 2 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se 5 separo por filtracion para producir el producto en 86 % de rendimiento (0.4 g).
e) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,5’-difluorobifenil-3-il)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 138(d) (0.4 g, 0.93 mmol) y acido formico (4 ml) se calento a 100 °C durante 30 min. El acido formico se separo por filtracion y el residuo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir 10 el producto en 85 % de rendimiento (0.35 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.42 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.54-7.38 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 2.12 (s, 3H).
f) N-(2’,5’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 138(e) (100 mg, 0.226 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (57 mg, 15 0.27 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0.045 mmol,
0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (71 mg, 0.678 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 20 % de rendimiento (20 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.4 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87.68 (m, 2H), 7.6-7.45 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 443.45; Masa 20 observada: 444.1 [M+H]+ (rt: 1.147 min).
Ejemplo 139.
N-(2’,5’-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 138(e) (5 g, 11.34 mmol) en 1,2-dimetoxietano (100 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 4-(2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- 25 il)etil)morfolina (4.2 g, 13.61 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(PPh3)4 (1.3 g, 1.13 mmol, 0.1 eq.) y carbonato de sodio acuoso (2.4 g, 22.67 mmol, 2.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 37 % de rendimiento (2.3 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.42 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80-7.53 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.76-3.67 30 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 4H), 2.07 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 542.58; Masa observada:
543.3 [M+H]+ (rt: 0.22 min).
Ejemplo 140.
N-(2’,5’-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida
a) 2’,5’-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-amina
35 A una solucion del compuesto de Ejemplo 139 (2.2 g, 4.0 mmol) en etanol (100 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (2.0 g, 50 mmol, 12.5 eq.) y la mezcla se calento a 100 °C durante 4 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 90 % de rendimiento (1.8
g) .
b) N-(2’,5’-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)metanosulfonamida
40 A una solucion del compuesto de Ejemplo 140(a) (100 mg, 0.2 mmol) en DCM (2 ml) se agrego piridina (32 mg, 0.4 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (30 mg, 0.26 mmol, 1.3 eq.). La mezcla se agito durante 1 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 26 % de rendimiento (30 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 9.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 2H), 7.86.7.80 (s, 2H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 45 7.33-7.27 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.69 (t, 2H), 3.94-3.88 (m, 4H), 3.76 (t, 2H), 3.54-3.40 (m, 4H), 3.19 (s, 3H);
LC-MS (ESI): Masa calculada: 578.63; Masa observada: 579.3 [M+H]+ (rt: 0.26 min).
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 141.
N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 139 usando los procedimientos de Ejemplo 140. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72-7:61 (m, 5H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.58 (t, 4H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.22 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 592.66; Masa observada: 593.2 [M+H]+ (rt: 0.332 min).
Ejemplo 142.
N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)propano-2-sulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 139 usando los procedimientos de Ejemplo 140. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.35 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74-7.62 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 4.61 (t, 2H), 3.70-3.63 (m, 6H), 3.52-3.42 (m, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 1.43 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 606.69; Masa observada: 607.4 [M+H]+ (rt: 0.55 min).
Ejemplo 143.
N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)bifenil-3-il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 139 usando los procedimientos de Ejemplo 140 y cloruro de sulfonil ciclopropano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.31 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.99-3.79 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 6H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.91-2.88 (m, 1H), 1.1-1.0 (d, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 604.67; Masa observada: 605.4 [M+H]+ (rt: 0.48 min).
Ejemplo 144.
N-(5-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 138(e) usando los procedimientos de Ejemplo 139. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.42 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.797.73 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.84 (s, 6H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 500.54; Masa observada: 501.2 [M+H]+ (rt: 0.22 min).
Ejemplo 145.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 138(e) (2.5 g, 5.67 mmol, 1 eq.) en DMF (10 ml) se agregaron pirazol (0.77 g, 11.3 mmol, 2 eq.), oxido de cobre (l) (1.62 g, 11.3 mmol, 2.0 eq.) y carbonato de cesio (3.67 g, 11.3 mmol,
2.0 eq.) y la mezcla se calento a 90 °C durante 48 h La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 79 % de rendimiento (1.92 g). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 10.43 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97-7.82 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.49-7.32 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 2.10 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 429.42; Masa observada: 430.2 [M+H]+ (rt: 1.45 min).
Ejemplo 146.
N-(5-(5-(1H-pirrol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',5'-difluorobifenil-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 138(e) (250 mg, 0.57 mmol, 1 eq.) en DMF (1 ml) se agregaron pirazol (77 mg, 1.13 mmol, 2 eq.), oxido de cobre (l) (162 mg, 1.13 mmol, 2.0 eq.) y carbonato de cesio (367 mg, 1.13 mmol, 2.0 eq.) y la mezcla se calento a 90 °C durante 48 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 45 % de rendimiento (110 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.45 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.867.80 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.46-7.44 (m, 4H), 6.29 (t, 2H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 428.43; Masa observada: 429.1 [M+H]+ (rt: 1.647 min).
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 147.
N-(3-(benzofuran-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamida
a) N-(3-(benzofuran-2-il)-5-nitrofenil)acetamida
Una solucion de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida de Ejemplo 1(c) (2 g, 7.7 mmol) en 1,2-dimetoxietano (25 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 2-(Benzofuran-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2.45 g, 10 mmol, 1.3 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (0.63 g, 0.77 mmol, 0.1 eq.) y carbonato de sodio acuoso (2.45 g, 23.1 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se uso directamente para la siguiente etapa.
b) N-(3-amino-5-(benzofuran-2-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 147(a) (1.8 g, 6.08 mmol) en etanol (30 ml) se agregaron cloruro de calcio (1.35 g, 12.16 mmol, 2 eq.) y polvo de hierro (0.7 g, 12.16 mmol, 2 eq.) y la mezcla se calento a 100 °C durante 2 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (100-200 alumina neutra, 4 % de metanol en cloroformo) para dar el producto en 90 % de rendimiento (1.45 g).
c) N-(3-(benzofuran-2-il)-5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)fenil)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 147(b) (1.45 g, 5.45 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (1.2 g, 5.45 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (0.32 g, 5.45 mmol, 1.0 eq.) en DMF (5 ml) se calento a 100 °C durante 12 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 40 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 59 % de rendimiento (1.5 g).
d) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(benzofuran-2-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 147(c) (1.45 g, 3.12 mmol) en etanol (35 ml) se agregaron cloruro de calcio (0.69 g, 6.24 mmol, 2 eq.) y polvo de hierro (0.36 g, 6.24 mmol, 2 eq.) y la mezcla se calento a 100 °C durante 2 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se uso directamente para la siguiente etapa.
e) N-(3-(benzofuran-2-il)-5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 147(d) (1.36 g, 3.2 mmol) y acido formico (2 ml) se calento a 100 °C durante 30 min. El acido formico se separo por filtracion y el residuo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 61 % de rendimiento (0.85 g).
f) N-(3-(benzofuran-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)fenil)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 147(e) (0.8 g, 1.8 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.56 g, 2.7 mmol, 1.5 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(PPh3)4 (0.207 g, 0.18 mmol, 0.1 eq.) y carbonato de sodio acuoso (3.8 g, 3.6 mmol, 2.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el producto crudo en 75 % de rendimiento (0.6 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.46 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.747.64 (m, 3H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 447.49; Masa observada: 448.1 [M+H]+ (rt: 1.397 min).
Ejemplo 148.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una solucion de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida de Ejemplo 1(c) (1 g, 3.87 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego acido fenilboronico (0.61 g, 5.04 mmol, 1.3 eq.) se y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (0.63 g, 0.77 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (1.23 g, 11.6 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 50 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 61 % de rendimiento (0.6 g).
b) N-(5-aminobifenil-3-il)acetamida
A una solucion de N-(5-nitrobifenil-3-il)acetamida (1.2 g, 4.68 mmol) en THF (10 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (2 g, 37.4 mmol, 8 eq.) en agua (2 ml) y zinc (2.36 g, 37.4 mmol, 8 eq.). La mezcla se agito a 45 °C durante 2 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 94 % de rendimiento (1 g).
c) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)bifenil-3-il)acetamida
Una solucion de N-(5-aminobifenil-3-il)acetamida (1 g, 4.54 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (1.03 g, 4.54 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (0.26 g, 4.54 mmol, 1.0 eq.) en DMF (5 ml) se calento a 100 °C durante 12 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 50 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 52 % de rendimiento (1 g).
d) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)bifenil-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 148(c) (1.0 g, 2.35 mmol) en THF (10 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (1.18 g, 18.8 mmol, 8 eq.) en agua (2 ml) y zinc (1 g, 18.8 mmol, 8 eq.). La mezcla se agito a 45 °C durante 2 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 43 % de rendimiento (0.4 g).
e) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 148(d) (0.4 g, 1.01 mmol) y acido formico (10 ml) se calento a 100 °C durante 2 h. El acido formico se separo por filtracion y el producto grudo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 50 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 85 % de rendimiento (0.35 g).
f) N-(5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)-acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 148(e) (400 mg, 0.99 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (220 mg, 1.05 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(PPh3)4 (230 mg, 0.197 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (320 mg, 3.01 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 12 % de rendimiento (50 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.36 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.757.67 (s, 3H), 7.61-7.49 (m, 4H), 7.43 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 407.47; Masa observada: 408.1 [M+H]+ (rt: 1.67 min).
Ejemplo 149.
N-(4'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
a) N-(4'-metoxi-5-nitrobifenil-3-il)acetamida
Una solucion de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida de Ejemplo 1(c) (1 g, 3.8 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego acido 4-Metoxifenilboronico (0.69 g, 4.4 mmol, 1.1 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (0.31 g, 0.38 mmol, 0.1 eq.) y carbonato de sodio acuoso (1 g, 9.5 mmol, 2.5 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 40 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 73 % de rendimiento (0.8 g).
5
10
15
20
25
30
35
40
b) N-(5-amino-4'-metoxibifenil-3-il)acetamida
A una solucion de N-(4'-metoxi-5-nitrobifenil-3-il)acetamida (4 g, 13.98 mmol) en etanol (50 ml) se agregaron cloruro de calcio (3.1 g, 27.96 mmol, 2 eq.) y polvo de hierro (1.45 g, 27.96 mmol, 2 eq.) y la mezcla se calento a 100 °C durante 2 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 87 % de rendimiento (3.1 g).
c) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-4'-metoxibifenil-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 149(b) (3.1 g, 12.11 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 148(c) para dar el compuesto del tltulo en 52 % de rendimiento (2.9 g).
d) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-4'-metoxibifenil-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 149(c) (2.9 g, 6.37 mmol) en etanol (30 ml) se agregaron cloruro de calcio (1.4 g, 12.74 mmol, 2 eq.) y polvo de hierro (0.66 g, 12.74 mmol, 2 eq.) y la mezcla se calento a 100 °C durante 2 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como se describe en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se uso directamente para la siguiente etapa.
e) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-metoxibifenil-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 149(d) (2.7 g, 6.37 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 148(e) para dar el producto en 79 % de rendimiento (2.2 g).
f) N-(4'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bi-fenil-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 149(e) usando el procedimiento del Ejemplo 148(f) para dar el producto en 67 % de rendimiento (0.54 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 8.48 (s, 1H), 7.96-7.84 (m, 4H), 7.74-7.45 (m, 7H), 7.01 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 437.49; Masa observada: 437.9 [M+H]+ (rt: 0.89 min).
Ejemplo 150.
N-(3',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)bifenil-3-il)acetamida
a) N-(3',4'-difluoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamida
Una solucion de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida de Ejemplo 1(c) (0.7 g, 2.69 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego acido 3,4-Difluorofenilboronico (0.5 g, 3.23 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (0.44 g, 0.54 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.86 g, 8.07 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 25 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 76 % de rendimiento (0.6 g).
b) N-(5-amino-3',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 150(a) (0.6 g, 2.05 mmol) en metanol (10 ml) y acetato de etilo (2 ml) se agrego 10 % Pd/C (100 mg) y el recipiente de reaccion se purgo con gas nitrogeno durante 5 min. La mezcla se hidrogeno entonces con globo de H2 durante 12 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de celita y el filtrado se concentro bajo presion reducida para producir el compuesto en 93 % de rendimiento (0.5 g).
c) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-3',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 150(b) (3.1 g, 12.11 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 148(c) para dar el producto en 57 % de rendimiento (0.5 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 10.16 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 2.04 (s, 3H).
d) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-3',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 150(c) (0.5 g, 1.08 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 148(d) para dar el producto en 86 % de rendimiento (0.4 g).
e) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3’,4’-difluorobifenil-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 150(d) (0.4 g, 0.93 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 148(e) para dar el producto en 97 % de rendimiento (0.4 g).
f) N-(3’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-l-il)-bifenil-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 150(e) (0.1 g, 0.226 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 148(f) para dar el producto en 30 % de rendimiento (30 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 10.43 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90-7.85 (s, 2H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 443.45; Masa observada: 444.1 [M+H]+ (rt: 1.3 min).
Ejemplo 151.
N-(2’,6’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)acetamida
a) N-(2’,6’-difluoro-5-nitrobifenil-3-il)acetamida
Una solucion de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida de Ejemplo 1(c) (20 g, 77 mmol) en 1,2-dimetoxietano (250 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego acido 2,6-Difluorofenilboronico (14.6 g, 92.4 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (6.28 g, 7.7 mmol, 0.1 eq.) y carbonato de sodio acuoso (24.49 g, 231 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 30 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 94 % de rendimiento (21.2 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 292.24; Masa observada: 293.1 [M+H]+ (rt: 1.49 min).
b) N-(5-amino-2’,6’-difluorobifenil-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 151(a) (21 g, 72 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 148(b) para dar el producto en 95 % de rendimiento (18 g).
c) N-(5-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-2’,6’-difluorobifenil-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 151(b) (8 g, 30.5 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 148(c) para dar el producto en 96 % de rendimiento (13.5 g).
d) N-(5-(2-amino-4-bromofenilamino)-2’,6’-difluorobifenil-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 151(c) (13.5 g, 29.22 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 148(d) para dar el producto en 95 % de rendimiento (12 g).
e) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,6’-difluorobifenil-3-il)-acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 151(d) (12 g, 27.84 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 148(e) para dar el producto en 96 % de rendimiento (11.8 g).
f) N-(2’,6’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-bifenil-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 151(e) (2.5 g, 5.67 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 148(f) para dar el producto en 84 % de rendimiento (2.1 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg): 5 10.39 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71-7.47 (m, 5H), 7.27 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 443.45; Masa observada: 444.0 [M+H]+ (rt: 1.34 min).
Ejemplo 152.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,6’-difluorobifenil-3-il)acetamida
5
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15
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30
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40
45
A una solucion del compuesto de Ejemplo 151(e) (2.5 g, 5.67 mmol) en DMF (20 ml) se agregaron pirazol (0.96 g, 14.18 mmol, 2.5 eq.), oxido de cobre (l) (0.81 g, 5.67 mmol, 1 eq.) y carbonato de cesio (4.6 g, 14.18 mmol, 2.5 eq.) y la mezcla se calento a 90 °C durante 48 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 91 % de rendimiento (2.2 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.43 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 3H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.54 (t, 1H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 429.42; Masa observada: 430.1 [M+H]+ (rt: 1.50 min).
Ejemplo 153.
N-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)fenil)acetamida
a) N-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrofenil)acetamida
Una solucion de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (0.5 g, 1.9 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.513 g, 2.47 mmol, 1.3 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Ch (0.155 g, 0.19 mmol, 0.1 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.5 g, 4.75 mmol, 2.5 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 30 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 81 % de rendimiento (0.4 g).
b) N-(3-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 153(a) (0.4 g, 1.54 mmol) en etanol (25 ml) se agregaron cloruro de calcio (0.34 g, 3.08 mmol, 2 eq.) y polvo de hierro (0.16 g, 3.08 mmol, 2 eq.) y la mezcla se calento a 100 °C durante 2 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 85 % de rendimiento (0.3 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 230.27; Masa observada: 231.1 [M+H]+ (rt: 0.225 min).
c) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 153(b) (0.3 g, 1.3 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (0.29 g, 1.3 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (0.075 g, 1.3 mmol, 1.0 eq.) en DMF (5 ml) se calento a 100 °C durante 12 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se uso directamente para la siguiente etapa.
d) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 153(c) (0.6 g, 1.3 mmol) en etanol (20 ml) se agregaron cloruro de calcio (0.29 g, 2.6 mmol, 2 eq.) y polvo de hierro (0.14 g, 2.6 mmol, 2 eq.) y la mezcla se calento a 100 °C durante 2 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se uso directamente para la siguiente etapa.
e) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 153(d) (0.52 g, 1.3 mmol) y acido formico (2 ml) se calento a 100 °C durante 30 min. El acido formico se separo por filtracion y el residuo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 54 % de rendimiento (0.28 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 410.27; Masa observada: 411.0 [M+H]+ (rt: 0.84 min).
f) N-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(5-(-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 153(e) (0.15 g, 0.365 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.091 g, 0.439 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(PPh3)4 (0.043 g, 0.037 mmol, 0.1 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.077 g, 0.73 mmol, 2.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 12 % de rendimiento (18 mg). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 9.39 (s, 1H), 8.10-7.91 (m, 6H), 7.80-7.77 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 3.96 (s, 6H), 2.20 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 443.45; Masa observada: 411.46 [M+H]+ (rt: 0.28 min).
5
10
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40
Ejemplo 154.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(2-oxopiridin-1 (2H)-il)fenil)acetamida
a) N-(3-nitro-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)acetamida
A una solucion de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (1 g, 3.85 mmol), piridin-2-ol (0.4 g, 4.24 mmol, 1.1 eq.), carbonato de potasio (1 g, 1.3 mmol, 1.0 eq.) y yoduro de cobre (I) (10 mg) en tolueno (20 ml) se agrego trans ciclohexil diamina (5 mg, 0.039 mmol, 0.01 eq.) y la mezcla se calento a 100 °C durante 16 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 50 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 95 % de rendimiento (1 g).
b) N-(3-amino-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 154(a) (1.2 g, 4.4 mmol) en etanol (20 ml) y agua (2 ml) se agregaron cloruro de calcio (0.98 g, 8.8 mmol, 2 eq.) y polvo de hierro (0.46 g, 8.8 mmol, 2 eq.) y la mezcla se calento a 100 °C durante 4 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 89 % de rendimiento (0.95 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 243.26; Masa observada: 244.1 [M+H]+ (rt: 0.19 min)
c) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)-acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 154(b) (0.95 g, 3.9 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (0.86 g, 3.9 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (0.23 g, 3.9 mmol, 1.0 eq.) en DMF (1 ml) se calento a 150 °C durante 2 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (100-200 silica gel, 1 % de metanol en DCM) para dar el producto en 69 % de rendimiento (1.2 g).
d) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 154(c) (1.2 g, 2.7 mmol) en etanol (20 ml) se agregaron cloruro de calcio (0.6 g, 5.4 mmol, 2 eq.) y polvo de hierro (0.28 g, 5.4 mmol, 2 eq.) y la mezcla se calento a 100 °C durante 4 h y se filtro. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo crudo se uso directamente para la siguiente etapa.
e) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)fenil)-acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 154(d) (1.12 g, 2.7 mmol) y acido formico (1 ml) se calento a 100 °C durante 2 h. El acido formico se separo por filtracion y el residuo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 61 % de rendimiento (0.7 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 423.26; Masa observada: 424.9 [M+H]+ (rt: 1.065 min).
f) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(2-oxopiridin-1 (2H)-il)fenil)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 154(e) (0.7 g, 1.65 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.41 g, 1.98 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(PPh3)4 (0.19 g, 0.165 mmol, 0.1 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.35 g, 3.3 mmol, 2.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 64 % de rendimiento (0.45 g). 1H RMN (300 MHz, CDaOD-de): 5 9.35 (s, 1H), 8.29-8.28 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.55 (dt, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 424.45; Masa observada: 425.2 [M+H]+ (rt: 0.23 min).
Ejemplo 155.
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A una solucion de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (5 g, 19.3 mmol) en DMF (50 ml) se agregaron 1,2,4-triazol (3.3 g, 48.25 mmol, 2.5 eq.), oxido de cobre (l) (0.56 g, 3.86 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de cesio (12.5 g, 38.6 mmol, 2 eq.) y la mezcla se calento a 90 °C durante 48 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 30 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 86 % de rendimiento (4.1 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 247.21; Masa observada: 248.0 [M+H]+ (rt: 0.257 min).
b) N-(3-amino-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 155(a) (4.1 g, 16.6 mmol) en THF (50 ml) y metanol (10 ml) se agregaron cloruro de amonio (0.88 g, 16.6 mmol) y zinc (1.08 g, 16.6 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 3 % de metanol en DCM) para dar el producto en 94 % de rendimiento (3.4 g).
c) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 155(b) (3.43 g, 15.67 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (3.4 g, 15.67 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (0.91 g, 15.67 mmol, 1.5 eq.) en DMF (5 ml) se calento a 80 °C durante 7 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 4 % de metanol en DCM) para dar el producto en 80 % de rendimiento (5.2 g).
d) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 155(c) N-(3-(4-bromo-2-nitro-fenilamino)-5-(1H-1,2,4-triazol-1- il)fenil)acetamida (5.2 g, 12.5 mmol) en etanol (100 ml) se agregaron cloruro de calcio (2.78 g, 25 mmol, 2 eq.) y polvo de hierro (1.3 g, 25 mmol, 2 eq.) y la mezcla se calento a 100 °C durante 4 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo crudo se uso directamente para la siguiente etapa.
e) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 155(d) (4.84 g, 12.5 mmol) y acido formico (10 ml) se calento a 80 °C durante 2 h. El acido formico se separo por filtracion y el residuo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 85 % de rendimiento (4.2 g).
f) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 155(e) (100 mg, 0.25 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (62 mg, 0.3 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol, 0.12 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.53 g, 0.5 mmol, 2.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 50 % de rendimiento (50 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.50 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19-8.18 (m, 2H), 8.00-7.93 (m, 4H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 398.42; Masa observada: 399.4 [M+H]+ (rt: 0.13 min).
Ejemplo 156.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamida
a) N-(3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida
Una solucion de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (2.1 g, 8.1 mmol) en 1,2-dimetoxietano (25 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego Bis(pinacolato)diboro (3.09 g, 12.15 mmol, 1.3 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (0.066 g, 0.081 mmol, 0.1 eq.) y acetato de potasio (2.38 g, 24.3 mmol, 3 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por
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cromatografla de columna (60-120 silica gel, 30 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 60 % de rendimiento (1.5 g).
b) N-(3-nitro-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 156(a) (2.8 g, 9.14 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 2-Bromotiazol (1 g, 9.14 mmol, 1 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (0.74 g, 0.91 mmol, 0.1 eq.) y carbonato de sodio acuoso (1.9 g, 18.2 mmol, 2 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 40 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 33 % de rendimiento (0.8 g). 1H RMN (300 MHz, DMSOde): 5 10.64 (s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 2.13 (s, 3H).
c) N-(3-amino-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 156(b) (0.8 g, 3.03 mmol) en metanol (25 ml) y acetato de etilo (10 ml) se agrego 10 % Pd/C (300 mg, 0.1 eq.) y el recipiente de reaccion se purgo con gas nitrogeno durante 5 min. La mezcla se hidrogeno entonces con globo de H2 durante 12 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de celita y el filtrado se concentro para producir el compuesto en 71 % de rendimiento (0.5 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 9.83 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.45 (br s, 2H), 2.03 (s, 3H).
d) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 156(c) (0.5 g, 2.14 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (0.47 g, 2.14 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (0.19 g, 3.21 mmol, 1.5 eq.) en DMF se calento a 80 °C durante 7 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 40 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 24 % de rendimiento (0.22 g).
e) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 156(d) (0.22 g, 0.507 mmol) en THF (15 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (0.11 g, 2.02 mmol, 4 eq.) en agua (5 ml) y zinc (0.13 g, 2.02 mmol, 4 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 83 % de rendimiento (0.17 g).
f) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 156(e) (0.17 g, 0.42 mmol) y acido formico (3 ml) se calento a 80 °C durante 2 h. El acido formico se separo por filtracion y el producto grudo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 86 % de rendimiento (0.15 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.52 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 3H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 2.13 (s, 3H).
g) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(tiazol-2-il)fenil)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 156(f) (0.2 g, 0.48 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.15 g, 0.73 mmol, 1.5 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(PPh3)4 (0.11 g, 0.096 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.1 g, 0.96 mmol, 2.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 1.5 % de rendimiento (3 mg). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 8.20-8.11 (m, 2H), 8.05-7.82 (m, 5H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.55-7.45 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LCMS (ESI): Masa calculada: 414.48; Masa observada: 415.0 [M+H]+ (rt: 0.31 min).
Ejemplo 157.
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Una solucion de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (0.38 g, 1.48 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 1-(Fenilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (0.68 g, 1.77 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (0.12 g, 0.148 mmol, 0.1 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.47g, 4.45 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 30 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 77% de rendimiento (0.5 g).
b) N-(3-amino-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 157(a) (1 g, 2.29 mmol) en metanol (10 ml) se agrego 10 % Pd/C (100 mg, 0.1 eq.) y el recipiente de reaccion se purgo con gas nitrogeno durante 5 min. La mezcla se hidrogeno entonces con globo de H2 durante 12 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de celita y el filtrado se concentro para producir el compuesto en 89 % de rendimiento (0.83 g).
c) N-(3-(4-bromo-2-nitrofenilamino)-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-fenil)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 157(b) (0.83 g, 2.04 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (0.45 g, 2.04 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (0.12 g, 2.04 mmol, 1.0 eq.) en DMF (10 ml) se calento a 130 °C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 30 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 48 % de rendimiento (0.6 g).
d) N-(3-(2-amino-4-bromofenilamino)-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 157(c) (0.61 g, 1 mmol) en THF (10 ml) y metanol (10 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (0.53 g, 10 mmol, 10 eq.) en agua (5 ml) y zinc (0.63 g, 10 mmol, 10 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para dar el producto en 70 % de rendimiento (0.4 g).
e) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 157(d) (0.4 g, 0.7 mmol) y acido formico (10 ml) se calento a 100°C durante 30 min. El acido formico se separo por filtracion y el producto grudo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 73 % de rendimiento (0.3 g).
f) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 157(e) (0.3 g, 0.5 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.13 g, 0.62 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(PPh3)4 (0.057 g, 0.05 mmol, 0.1 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.16 g, 1.54 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 50 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 100 % de rendimiento (0.29 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 586.66; Masa observada: 587.2 [M+H]+ (rt: 1.53 min).
g) N-(3-(1H-indol-3-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 157(f) (0.3 g, 0.5 mmol, 1 eq.) en THF (10 ml) y metanol (10 ml) se agrego carbonato de cesio (0.33 g, 1 mmol, 2 eq.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 7 % de rendimiento (15 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.52 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.047.89 (m, 4H), 7.68 (d, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 446.50; Masa observada: 447.1 [M+H]+ (rt: 0.55 min).
Ejemplo 158.
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Una solucion de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (1 g, 3.86 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego acido (6-Metoxipiridin-3-il)boronico (0.77 g, 5.0 mmol, 1.3 eq.) y la mezcla se desgasifico durante 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (0.630 g, 0.77 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (1.23 g, 11.58 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 40 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 81 % de rendimiento (0.9 g).
b) N-(3-amino-5-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 158(a) (0.9 g, 3.13 mmol) en metanol (50 ml) se agrego 10 % Pd/C (250 mg) y el recipiente de reaccion se purgo con gas nitrogeno durante 5 min. La mezcla se hidrogeno entonces con globo de H2 durante un perlodo de 4 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de celita y el filtrado se concentro para producir el compuesto en 99 % de rendimiento (0.8 g).
c) N-(3-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-5-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 158(b) (0.8 g, 3.11 mmol), 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (0.68 g, 3.11 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (0.18 g, 3.111 mmol, 1.0 eq.) en DMF (5 ml) se calento a 90 °C durante 20 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 40 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 42 % de rendimiento (0.6 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 457.28; Masa observada: 458.9 [M+H]+ (rt: 1.71 min).
d) N-(3-((2-amino-4-bromofenil)amino)-5-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)-acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 158(c) (0.3 g, 0.66 mmol) en etanol (20 ml) y agua (5 ml) se agregaron cloruro de calcio (0.73 g, 6.6 mmol, 10 eq.) y polvo de hierro (0.36 g, 6.6 mmol, 10 eq.) y la mezcla se calento a 90 °C durante 6 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo crudo se uso directamente para la siguiente etapa.
e) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)-acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 158(d) (0.26 g, 0.61 mmol) y acido formico (5 ml) se calento a 100°C durante 2 h. El acido formico se separo por filtracion y el producto grudo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 10 % de metanol en cloroformo) para dar el producto en 86 % de rendimiento (0.23 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 437.29; Masa observada: 438.0 [M+H]+ (rt: 1.52 min).
f) N-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)fenil)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 158(e) (0.22 g, 0.5 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.11 g, 0.55 mmol, 1.1 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(PPh3)4 (0.116 g, 0.1 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.16 g, 1.5 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 18 % de rendimiento (40 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.4 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.1-8.04 (m, 2H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 438.48; Masa observada: 439.1 [M+H]+ (rt: 0.4 min).
Ejemplo 159.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bi-fenil]-3-il)propionamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 29(a) (0.5 g, 1.3 mmol) en DMF (10 ml) se agrego HATU (0.98 g, 2.6 mmol, 2.0 eq.) seguido por DIPEA (0.5 g, 3.9 mmol, 3 eq.) y acido propionico (0.19 g, 2.6 mmol, 2.0 eq.). La mezcla se agito durante 4 h y luego se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 9 % de rendimiento (50 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.12 (s, 1H), 8.9-8.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.87.7 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.3-7.22 (m, 1H), 6.6-6.52 (s, 1H), 2.4 (quarteto, 2H), 1.15 (t, 3H); LC- MS (ESI): Masa calculada: 443.45; Masa observada: 444.1 [M+H]+ (rt: 1.58 min).
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Ejemplo 160.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)isobutiramida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 29(a) usando los procedimientos de Ejemplo 159. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.28 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 1.12 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 457.47; Masa observada: 458.1 [M+H]+ (rt: 1.6 min).
Ejemplo 161.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bi-fenil]-3-il)ciclopropanocarboxamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 29(a) usando los procedimientos de Ejemplo 159. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 10.63 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93-7.74 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H), 0.87 (d, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 455.46; Masa observada: 456.1 [M+H]+ (rt: 1.58 min).
Ejemplo 162.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bi-fenil]-3-il)pivalamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 29(a) usando los procedimientos de Ejemplo 159. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg): 5 9.65 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 471.5; Masa observada: 472.2 [M+H]+ (rt: 1.68 min).
Ejemplo 163.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bi-fenil]-3-il)-2-morfolinoacetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 29(a) (0.1 g, 0.26 mmol) en DMF (3 ml) se agrego EDC (74 mg, 0.39 mmol, 1.5 eq.), HOBt (70 mg, 0.52 mmol, 2 eq.) seguido por DIPEA (0.1 g, 0.77 mmol, 3 eq.) y acido 2- morfolinoacetico (Ejemplo de Intermediario 10) (56 mg, 0.39 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se agito durante 12 h y luego se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 27 % de rendimiento (36 mg). 1H RMN (400 MHz, D2O): 5 8.74 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 3H), 7.57 (s, 1H),7.49-7.40 (m, 1H), 7.357.22 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 3.66 (t, 4H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.21 (s, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 514.53; Masa observada: 515.1 [M+H]+ (rt: 0.53 min).
Ejemplo 164.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-
il)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 17(e) (0.7 g, 1.8 mmol), 4-azido-1-metilpiperidina (0.3 g, 2.17 mmol, 1.2 eq.), ascorbato de sodio (0.35 g, 1.8 mmol, 1.0 eq.) y sulfato de cobre pentahidratado (0.22 g, 0.9 mmol, 0.5 eq.) en DMSO, DCM y agua (1:1:1,3 ml) se agito durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo con agua y el precipitado formado se filtro y se seco para dar el producto crudo que se recristalizo a partir de dietil eter para dar el producto en 71 % de rendimiento (0.67 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 10.41 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.263.22 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 4H), 2.12 (m, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 527.57; Masa observada: 528.2 [M+H]+ (rt: 0.19 min).
Ejemplo 165.
N-(2’,4,-difluoro-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-
il)etanosulfonamida
a) 2’,4’-difluoro-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-amina
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Una solucion del compuesto de Ejemplo 164 (0.48 g, 0.91 mmol) en 6 N HCl (10 ml) se calento a 70°C durante 3 h. La mezcla se detuvo con solucion de NaHCO3 y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 27 % de rendimiento (0.12 g).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-
il)etanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 165(a) (60 mg, 0.123 mmol) en DCM (2 ml) se agrego piridina (19 mg, 0.246 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de etanosulfonilo (19 mg, 0.148 mmol, 1.2 eq.). La reaccion se monitorizo por LCMS. Despues de la terminacion de la reaccion el solvente se elimino bajo presion reducida y el producto crudo se purifico por cromatografla instantanea (usando 2 % de metanol en cloroformo) para dar el producto en 13 % de rendimiento (9 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 577.65; Masa observada: 578.2 [M+H]+ (rt: 0.42 min).
Ejemplo 166.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-
il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 164 usando los procedimientos de Ejemplo 165 y cloruro de sulfonil ciclopropano. LC-MS (ESI): Masa calculada: 553.61; Masa observada: 554.2 [M+H]+ (rt: 0.57 min).
Ejemplo 167.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto del Ejemplo de Intermediario 12 usando el procedimiento del Ejemplo 8. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 10.43 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.45 (d, 6H); LCMS (ESI): Masa calculada: 471.5; Masa observada: 471.6 [M+H]+ (rt: 1.4 min).
Ejemplo 168.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-benzo [d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
a) N-(5-((4-acetil-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 1(e) (0.6 g, 2.28 mmol), 1-(4-fluoro-3-nitrofenil)etanona (0.4 g, 2.28 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (0.26 g, 4.56 mmol, 2.0 eq.) en DMF se calento a 80 °C durante 7 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 1 % de metanol en cloroformo) para dar el producto en 68 % de rendimiento (0.66 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.18 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
b) (E)-N-(5-((4-(3-(dimetilamino)acriloil)-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 168(a) (0.66 g, 1.55 mmol) en DMF (4 ml) y etanol (4 ml) se agrego DMF dimetil acetal (7 ml) y se agito a 110 °C durante 12 h. La mezcla se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para dar el producto en 89 % de rendimiento (0.66g) que se uso directamente para la siguiente etapa.
c) N-(2',4'-difluoro-5-((4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-nitrofenil)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 168(b) (0.66 g, 1.37 mmol) en etanol (15 ml) se agrego metil hidrazina (7 ml) y se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se detuvo con agua enfriada y el solido formado se filtro, se lavo con agua y se utiliza para la siguiente etapa. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 10.12 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.73-7.60 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 3H), 7.30-7.14 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
d) N-(5-((2-amino-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
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A una solucion del compuesto de Ejemplo 168(c) (0.5 g, 1.07 mmol) en THF (20 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (0.23 g, 4.28 mmol, 4 eq.) en agua (10 ml) y zinc (0.28 g, 4.28 mmol, 4 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 65 % de rendimiento (0.3 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 433.45; Masa observada: 434.1 [M+H]+ (rt: 0.49 min).
e) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 168(d) (0.3 g, 0.69 mmol) y acido formico (3 ml) se calento a 100°C durante 2 h. El acido formico se separo por filtracion y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 9 % de rendimiento (28 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSOdg): 5 10.42 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.54-7.42 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 443.45; Masa observada: 443.7 [M+H]+ (RT: 1.37 min).
Ejemplo 169.
N-(5-(5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
a) N-(5-((4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 22(a) (200 mg, 0.49 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C se agrego etilen diamina (0.036 ml, 0.54 mmol, 1.1 eq.) seguido por N-bromosuccinimida (95 mg, 0.54 mmol, 1.1 eq.). La mezcla se agito durante 12 h, se detuvo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 20 % de metanol en cloroformo) para dar el producto en 50 % de rendimiento (0.11 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 451.43; Masa observada: 452.1 [M+H]+ (rt: 0.63 min).
b) N-(5-((2-amino-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)fenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 169(a) (0.11 g, 0.23 mmol) en THF (10 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (50 mg, 0.93 mmol, 4 eq.) en agua (10 ml) y zinc (60 mg, 0.93 mmol, 4 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 88 % de rendimiento (85 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 421.44; Masa observada: 422.2 [M+H]+ (rt: 0.49 min).
c) N-(5-(5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 169(b) (80 mg, 0.19 mmol) y acido formico (3 ml) se calento a 100 °C durante 4 h. El acido formico se separo por filtracion y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo. El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 12 % de rendimiento (10 mg). 1H RMN (400 MHz, D2O): 5 8.75 (s, 1H), 8.33 (s, 1H),7.96 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.66-7.6 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 2.06 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 431.44; Masa observada: 432.1 [M+H]+ (rt: 0.36 min).
Ejemplo 170.
N-(4'-fluoro-5-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-l-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se sintentizo usando los procedimientos de Ejemplo 53. LC-MS (ESI): Masa calculada: 440.44; Masa observada: 441.1 [M+H]+ (rt: 1.57 min).
Ejemplo 171.
N-(3-(5-(1-Etil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1 H-pirrol-1 -il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 87(g) (1.5 g, 3.8 mmol) en 1,2-dimetoxietano (40 ml), se agregaron el compuesto del Ejemplo de Intermediario 13 (1.68 g, 7.59 mmol, 2 eq.), carbonato de sodio (1 g, 9.5 mmol, 2.5 eq.) y agua (4 ml) y la mezcla se desgasifico durante 15 min (burbujeo de N2). Se agrego Pd(PPh3)4 (0.9 g, 0.76 mmol, 0.2 eq.) y la mezcla se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El
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solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna produciendo el compuesto en 74 % de rendimiento (1.15 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 8.86 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.877.80 (m, 2H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.39 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 4.15 (quarteto, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.40 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 410.47; Masa observada: 411.2 [M+H]+ (rt: 1.11 min).
Ejemplo 172.
N-(3-(5-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)etanosulfonamida
a) 3-(5-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)anilina
Una mezcla de 20% NaOH (5 ml) y el compuesto de Ejemplo 171 (0.9 g, 2.12 mmol) en 25 ml de etanol se calento a 90 °C durante 2 h. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y la capa organica se lavo con agua (50 ml) y salmuera (25 ml). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna sobre silica gel para producir el compuesto en 78 % de rendimiento (0.7 g).
b) N-(3-(5-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)etanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 172(a) (75 mg, 0.2 mmol) en DCM (1 ml) se agregaron piridina (0.5 ml) y cloruro de etanosulfonilo (52 mg, 0.4 mmol, 2 eq.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La piridina se separo por destilacion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto en 25 % de rendimiento (23 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, 2H),7.69- 7.61 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 4H), 6.33 (s, 2H), 4.15 (quarteto, 2H), 3.16 (quarteto, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.25 (t, 3H); LC- MS (ESI): Masa calculada: 460.55; Masa observada: 461.18 [M+H]+ (rt: 1.38 min).
Ejemplo 173.
N-(3-(5-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo de Intermediario 12 usando el procedimiento del Ejemplo 171. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.40 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.70-7.59 (m, 3H), 7.41 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 4.53-4.49 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.46 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 424.5; Masa observada: 425.2 [M+H]+ (rt: 1.34 min).
Ejemplo 174.
N-(3-(5-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)metanosulfonamida
a) 3-(5-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)anilina
Una mezcla de 20 % NaOH (5 ml) y el compuesto de Ejemplo 173 (1 g, 2.43 mmol) en 25 ml etanol se calento a 90 °C durante 2 h. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y la capa organica se lavo con agua (50 ml) y salmuera (25 ml). El solvente se separo por filtracion y el producto grudo se purifico por cromatografla de columna sobre silica gel para producir el compuesto en 93 % de rendimiento (0.75 g).
b) N-(3-(5-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)metanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 174(a) (100 mg, 0.26 mmol) en DCM (1 ml) se agregaron piridina (0.5 ml) y cloruro de etanosulfonilo (60 mg, 0.52 mmol, 2 eq.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La piridina se separo por destilacion y el residuo se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto en 8 % de rendimiento (10 mg). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 9.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 6.35 (m, 2H), 4.65-4.51 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.55 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 461.0; Masa observada: 460.55 [M+H]+ (rt: 1.44 min).
Ejemplo 175.
N-(3-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirrol-1-il)fenil)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 173 usando el procedimiento del Ejemplo 174. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 9.05 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.30 (m,
5
10
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20
25
30
35
40
2H), 6.35 (m, 2H), 4.60-4.51 (m, 1H), 3.30 (quarteto, 2H), 1.56-1.54 (d, 6H), 1.38 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 474.58; Masa observada: 475.1 [M+H]+ (rt: 1.50 min).
Ejemplo 176.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)propionamida
A una solucion de acido propionico (20 mg, 0.274 mmol) en DMF (2 ml) se agrego HATU (155 mg, 0.41 mmol, 1.5 eq.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0.5 h. Se agregaron el compuesto de Ejemplo 132(a) (110 mg, 0.274 mmol) y DIPEA (0.15 ml, 0.821 mmol, 3 eq.) y la mezcla se agito durante 12 h, se detuvo con agua y se extrajo con DCM (3 3 50 ml). La capa organica combinada se lavo con agua para obtener precipitado que se filtro. El producto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto (14 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10.23 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.33-8.31 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.40 (quarteto, 2H), 1.11 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 458.46; Masa observada: 459.1 [M+H]+ (rt: 1.44 min).
Ejemplo 177.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanocarboxamida
El compuesto se preparo usando el procedimiento del Ejemplo 176. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.29-7.25 (m. 1H), 3.89 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 0.84 (d, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 470.4; Masa observada: 471.1 [M+H]+ (rt: 1.52 min).
Ejemplo 178.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(6-fluoropiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 131(c) (330 mg, 0.75 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego acido (6-Fluoropiridin-3-il)boronico (130 mg, 0.9 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (120 mg, 0.15 mmol, 0.2 eq.) y carbonato de sodio acuoso (290 mg, 2.7 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg): 5 10.40 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (dt, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.47-7.26 (m, 3H), 2.07 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 459.4; Masa observada: 460.1 [M+H]+ (rt: 1.53 min).
Ejemplo 179.
N-(5-(6-(1H-pirazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo usando los procedimientos de Ejemplo 148 empezando a partir de N-(3-bromo-5-nitrofenil) acetamida (0.8 g, 3.089 mmol) y acido 2-Fluoro-4-metoxifenil)boronico (0.63 g, 3.71 mmol, 1.2 eq.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10.39 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.67 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.64 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 442.45; Masa observada: 443.1 [M+H]+ (rt: 1.42 min).
Ejemplo 180.
N-(2'-fluoro-4'-metoxi-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 179(e) (250 mg, 0.549 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (137 mg, 0.66 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(PPh3)4 (63 mg, 0.0549 mmol, 0.1 eq.) y carbonato de sodio acuoso (117 mg, 1.1 mmol, 2.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 90 % de rendimiento (225 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.39 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 456.47; Masa observada: 456.6 [M+H]+ (rt: 1.07 min).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 181.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-
il)acetamida
a) N-(2',4'-difluoro-5-((5-yodo-3-nitropiridin-2-il)amino)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 1(e) (2.58 g, 9.85 mmol), 2-cloro-5-yodo-3-nitropiridina de Ejemplo de Intermediario 14 (2.8 g, 9.85 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (0.57 g, 9.85 mmol, 1.0 eq.) en DMF (30 ml) se calento a 130°C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 30 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 40 % de rendimiento (2.0 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 10.10 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), LC-MS (ESI): Masa calculada: 510.2; Masa observada: 510.9 [M+H]+ (rt: 1.75 min).
b) N-(5-((3-amino-5-yodopiridin-2-il)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 181(a) (0.5 g, 0.98 mmol) en THF (30 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (0.2 g, 3.92 mmol, 4 eq.) en agua (15 ml) y zinc (0.25 g, 3.92 mmol, 4 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para dar el producto en 64 % de rendimiento (0.3 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg): 5 9.96 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (quarteto, 1H) 7.43 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 2.05 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 480.2; Masa observada: 481.1 [M+H]+ (rt: 1.53 min).
c) N-(2',4'-difluoro-5-(6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida Una mezcla del compuesto de Ejemplo 181(b) (3.12 g, 1.5
g) y acido formico (15 ml) se calento a 90°C durante 1 h. acido formico se separo entonces por destilacion y el residuo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 92 % de rendimiento (1.4 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) : 5 10.38 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 2.11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 490.2; Masa observada: 491.1 [M+H]+ (rt: 1.60 min).
d) N-(2',4'-difluoro-5-(6-((trimetilsilil)etinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 181(c) (1.6 g, 3.265 mmol) en DMF-Et3N (1:1; 60 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 15 min. Se agregaron secuencialmente Pd(PPh3)4 (0.18 g, 0.163 mmol, 0.05 eq.), yoduro de cobre (I) (62 mg, 0.326 mmol, 0.1 eq.) y etiniltrimetilsilano (0.38 g, 3.91mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se agito durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 40 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 73 % de rendimiento (1.1 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 10.41 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 0.27 (s, 9H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 460.55; Masa observada: 461.2 [M+H]+ (rt: 1.83 min).
e) N-(5-(6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 181(d) (1.1 g, 2.4 mmol) en THF a 0 °C se agrego TBAF (1 M en THF; 0.6 ml, 2.4 mmol, 1.0 eq.) y la mezcla se agito durante 0.5 h. La mezcla se filtro sobre una almohadilla de silica y y se destilo para dar el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 5 % de metanol en cloroformo) para dar el producto en 86 % de rendimiento (0.8 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 10.39 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 2.07 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 388.3; Masa observada: 389.2 [M+H]+ (rt: 1.49 min).
f) N-(2’,4’-difluoro-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1 ’-bifenil]- 3- il)acetamida
5
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25
30
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40
45
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 181(e) (0.5 g, 1.28 mmol), 4-azido-1-metilpiperidina de Ejemplo de Intermediario 11 (0.21 g, 1.54 mmol, 1.2 eq.), ascorbato de sodio (0.25 g, 1.28 mmol, 1.0 eq.) y sulfato de cobre pentahidratado (0.16 g, 0.6 mmol, 0.5 eq.) en DMSO, DCM y agua (2:5:2, 9 ml) se agito durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo con agua y el precipitado formado se filtro y se seco para dar el producto crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 74 % de rendimiento (0.5 g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8.94 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.057.49 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.44-2.39 (m, 4H), 2.24 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 558.50; Masa observada: 529.2 [M+H]+ (rt: 0.39 min).
Ejemplo 182.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]pi ridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)etanosulfonamida
a) 2',4'-difluoro-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3- amina
El compuesto de Ejemplo 181 (0.4 g, 0.757 mmol) se agrego a HC1 6N acuoso (10 ml) a 0 °C y la mezcla se agito a 70 °C durante 3 h. La mezcla se detuvo con solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 3 50 ml). La capa organica combinada se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio y el residuo se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 10 % de metanol en DCM) para dar el producto en 30 % de rendimiento (0.11 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 486.52; Masa observada: 487.3 [M+H]+ (rt: 0.22 min).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]- 3- il)etanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 182(a) (55 mg, 0.113 mmol) en DCM se agrego piridina (17 mg, 0.226 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de etanosulfonilo (17 mg, 0.135 mmol, 1.2 eq.). La reaccion se monitorizo por LCMS. Despues de la terminacion de la reaccion el solvente se separo por destilacion y el producto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 46 % de rendimiento (30 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.31 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.48-7.41 9 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 4H), 2.28-2.24 (quarteto, 2H), 1.27-1.22 (m, 4H), 1.03 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 578.64; Masa observada: 578.9 [M+H]+ (RT: 0.11 min).
Ejemplo 183.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]pi ridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)ciclopropanocarboxamida
A una solucion de acido ciclopropanocarboxllico (14 mg, 0.169 mmol, 1.5 eq.) en DMF (2 ml) se agrego HATU (90 mg, 0.226 mmol, 2.0 eq.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0.5 h. Se agregaron El compuesto de Ejemplo 182(a) (55 mg, 0.113 mmol) y DIPEA (45 mg, 0.339 mmol, 3 eq.) y la mezcla se agito durante 12 h, se detuvo con agua y se extrajo con DCM (3 3 50 ml). La capa organica combinada se lavo con agua para obtener precipitado que se filtro. El producto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 13 % de rendimiento (12 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.68 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 0.83 (d, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 554.59; Masa observada: 554.9 [M+H]+ (rt: 0.183 min).
Ejemplo 184.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
a) 5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 152 (2.1 g, 4.895 mmol) en etanol (50 ml) se agrego 10 % solucion acuosa de NaOH (10 ml) y la mezcla se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 89 % de rendimiento (1.6 g).
b) N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
5
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40
A una solucion del compuesto de Ejemplo 184(a) (50 mg, 0.129 mmol) en DCM se agrego piridina (20 mg, 0.258 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (18 mg, 0.155 mmol, 1.2 eq.). La reaccion se monitorizo por LCMS. Despues de la terminacion de la reaccion el solvente se separo por destilacion y el producto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 50 % de rendimiento (30 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.32 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61-7.57 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (t, 2H), 3.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 465.48; Masa observada: 466.1 [M+H]+ (rt: 1.47 min).
Ejemplo 185.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 152 usando el procedimiento del Ejemplo 184. 1HRMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.35 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.76 (t, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (t, 2H), 6.56 (t, 1H), 2.40 (quarteto, 2H), 1.26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 479.5; Masa observada: 480.0 [M+H]+ (rt: 1.51 min).
Ejemplo 186.
N-(2',6'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
a) 2',6'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 151 (2.0 g, 4.514 mmol) en etanol (50 ml) se agrego 10 % solucion acuosa de NaOH (2.5 ml) y la mezcla se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 99 % de rendimiento (1.8 g).
b) N-(2',6'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 186(a) (50 mg, 0.124 mmol) en DCM se agrego piridina (20 mg, 0.258 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (29 mg, 0.155 mmol, 2.0 eq.). La reaccion se monitorizo por LCMS. Despues de la terminacion de la reaccion el solvente se separo por destilacion y el producto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 42 % de rendimiento (25 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.34 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.66-7.57 (m, 5H), 7.36-7.30 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.19 (s, 3H); LCMS (ESI): Masa calculada: 479.50; Masa observada: 480.2 [M+H]+ (rt: 1.27min).
Ejemplo 187.
N-(2',6'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 151 usando el procedimiento del Ejemplo 186. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.37 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (quarteto, 2H), 1.26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 493.3; Masa observada: 494.1 [M+H]+ (rt: 1.38 min).
Ejemplo 188.
N-(4'-fluoro-2'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo usando los procedimientos de Ejemplo 148 empezando a partir de N-(3-bromo-5-nitrofenil) acetamida (0.8 g, 3.089 mmol) y acido 4-Fluoro-2-metoxifenil)boronico (0.63 g, 3.71 mmol, 1.2 eq.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.35 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.71-7.69 (m, 3H), 7.47 -7.44 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 6.93 (dt, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 455.48; Masa observada: 456.1 [M+H]+ (rt: 1.13 min).
Ejemplo 189.
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El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 1(c) (0.8 g, 3.089 mmol) y acido (2-Fluoro-4-metoxifenil) boronico (0.63 g, 3.71 mmol, 1.2 eq.) usando el procedimiento del Ejemplo 148(a) para dar el producto en 97 % de rendimiento (0.91 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.52 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.05-6.93 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
b) N-(5-amino-2’-fluoro-4’-metoxi-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 189(a) (0.9 g, 2.96 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 148(b) para dar el producto en 97 % de rendimiento (790 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 9.74 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.91-6.78 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 5.15 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 274.3; Masa observada: 275.2 [M+H]+ (rt: 0.35 min).
c) N-(5-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-2’-fluoro-4’-metoxi-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 189(b) (3 g, 10.95 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 148(c) para dar el producto crudo en 93 % de rendimiento (4.82 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 10.13 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98-6.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 474.3; Masa observada: 476.01 [M+H]+ (rt: 1.85 min).
d) N-(5-((2-amino-4-bromofenil)amino)-2’-fluoro-4’-metoxi-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 189(c) (4.8 g, 10.13 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 148(d) para dar el producto en 93 % de rendimiento (4.12 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 10.80 (s, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.98-6.82 (m, 5H), 6.63 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.09 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 444.30; Masa observada: 441.0 [M+H]+ (rt: 1.66 min).
e) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’-fluoro-4’-metoxi-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 189(d) (4 g, 9 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 148(e) para dar el producto en 95 % de rendimiento (3.8 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 10.38 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.99 (t, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.65-7.44 (m, 4H), 7.01-6.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 454.3.30; Masa observada: 456.0 [M+H]+ (rt: 1.68 min).
f) N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’-fluoro-4’-metoxi-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 189(e) (0.8 g, 1.76 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 148(f) para dar el producto en 71 % de rendimiento (0.55 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10.34 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.57 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 441.4; Masa observada: 442.1 [M+H]+ (rt: 1.44 min).
Ejemplo 190.
N-(2’-fluoro-4’-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 189(e) (0.25 g, 0.55 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.14 g, 0.66 mmol, 1.2eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(PPh3)4 (63 mg, 0.055 mmol, 0.1 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.12 g, 1.1 mmol, 2.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 90 % de rendimiento (0.23 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.42 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 445.4; Masa observada: 455.7 [M+H]+ (rt: 0.75 min).
Ejemplo 191. N-(2’-fluoro-4’-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3- il)ciclopropanosulfonamida
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A una solucion del compuesto de Ejemplo 189(e) (2.5 g, 5.5 mmol) en etanol (50 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (2 g, 50 mmol, 9 eq.) y la mezcla se calento a 90 °C durante 2 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo entonces por destilacion para producir el compuesto en 92 % de rendimiento (2.1 g).
b) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bi-fenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 191(a) (0.8 g, 1.94 mmol) en DCM se agrego piridina (0.8 ml, 10.12 mmol) seguido por cloruro de ciclopropano sulfonilo (0.326 g, 2.33 mmol, 1.2 eq.). La mezcla se agito durante 16 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por destilacion para producir el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 4 % de metanol en DCM) para producir el producto en 80 % de rendimiento (0.8 g).
c) N-(2'-fluoro-4'-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 191 (b) (150 mg, 0.295 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 148(f) para dar el producto en 41 % de rendimiento (45 mg). H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 = 8.94 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.64-7.560 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 1.02 (d, 4H) ;LC-MS (ESI); Masa calculada: 517.57: Masa observada: 518.1 [M+H]+ (rt: 1.39 min).
Ejemplo 192.
{2'-fluoro-4'-metoxi-5-[5-(1H-pirazol-4-il)-benzoimidazol-1-yl]-bifenil-3-yl}-amida de acido Ciclopropanosulfonico
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 189(e) usando el procedimiento del Ejemplo 2 y cloruro de sulfonil ciclopropano y el procedimiento del Ejemplo 148(f). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 = 10.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.64-7.60 (t, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.10 (t, 3H), 1.02 (d, 4H) ;LC-MS (ESI): Masa calculada: 503.55; Masa observada: 503.9 [M+H]+ (rt: 1.24 min).
Ejemplo 193.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
a) 2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 168(e) (0.6 g, 1.35 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 186(a) para dar el producto en 70 % de rendimiento (0.38 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 401.41; Masa observada: 402.1 [M+H]+ (rt: 1.198 min).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 193(a) (85 mg, 0.211 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 186(b) para dar el producto en 35 % de rendimiento (34 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg): 5 8.73 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.51-7.49(m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 6.44 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.00 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 479.5; Masa observada: 480.1 [M+H]+ (rt: 1.34 min).
Ejemplo 194.
N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
a) N-(2',4'-difluoro-5-((2-nitro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 17(c) (0.67 g, 1.31 mmol) en DMF (2 ml) se agregaron 1,2,4-triazol (0.136 g, 1.95 mmol, 1.5 eq.), oxido de cobre (l) (0.188 g, 1.31 mmol, 1 eq.) y carbonato de cesio (0.85 g, 2.62 mmol, 2 eq.) y la mezcla se calento a 90 °C durante 12 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente
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se separo por destilacion para producir el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 70 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 68 % de rendimiento (0.4 g).
b) N-(5-((2-amino-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 194(a) (0.4g, 0.88 mmol) en acido acetico (10 ml) a 80 °C se agrego polvo de hierro (0.12 g, 2.2 mmol, 2.5 eq) lentamente en porciones durante un perlodo de 10 min (precaucion: reaccion altamente exotermica). Despues de completar la adicion, la mezcla se calento a 80 °C durante 1 h y se detuvo mediante la adicion de hielo picado. El precipitado formado se filtro y se lavo con agua frla para obtener un solido que se seco bajo alto vaclo para dar el producto en 67.5 % de rendimiento (0.25 g).
c) N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 194(b) (0.250g , 0.595 mmol) y acido formico (3 ml) se calento a 80 °C durante 1 h. El acido formico se separo por filtracion y el producto grudo se disolvio en acetato de etilo. El material crudo se purifico por HPLC preparativa para producir el producto en 29 % de rendimiento (75 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.41 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (m, 1 H), 7.88-7.87 (m, 3H), 7.8-7.7(m, 3H), 7.55(s,1H), 7.5-7.4(m,1H), 7.32-7.24(m,1H), 2.12(s,3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 430.41; Masa observada: 430.8 [M+H]+ (rt: 1.17 min).
Ejemplo 195.
N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
a) 5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 194(c) (0.26 g, 0.6 mmol) en etanol (5 ml) se agrego solucion de HCL 1:1 (3 ml) y la mezcla se calento a 80 °C durante 1 h. La mezcla se neutralizo con solucion de bicarbonato de sodio y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 56 % de rendimiento (0.13 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 388.37; Masa observada: 388.8 [M+H]+ (rt: 0.5 min).
b) N-(5-(5-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 195(a) (65 mg, 0.167 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 186(b) y cloruro de etanosulfonilo (32 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.) para dar el producto en 15 % de rendimiento (12 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.50 (br s, 1H), 9.15 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 3H), 7.60-7.48 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 3.32 (q, 2H), 1.27-1.24 (t,3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 480.49; Masa observada: 480.8 [M+H]+ (rt: 1.41 min).
Ejemplo 196.
N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 195(a) usando los procedimientos de Ejemplo 195. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.30 (br s, 1H), 9.35 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.29-8.25 (m, 2H), 7.87-7.76 (m, 3H), 7.617.46 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 3.18 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 466.46; Masa observada: 467.8 [M+H]+ (rt: 0.71 min).
Ejemplo 197.
N-(5-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 195(a) usando los procedimientos de Ejemplo 195 y cloruro de sulfonil ciclopropano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.40 (br s, 1H), 9.45 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.358.25 (m, 2H), 7.88-7.76 (m, 3H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 2.96-2.9(m,1H), 1.04-1.0(m,4H);LC-MS (ESI): Masa calculada: 492.5; Masa observada: 493.1 [M+H]+ (rt: 1.43 min).
Ejemplo 198.
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A una solucion del compuesto de Ejemplo 195(a) (50 mg, 0.128 mmol) en DMF (2 ml) se agrego acido propionico (14 mg, 0.192 mmol, 1.5 eq.). se agrego HATU (73 mg, 0.192 mmol, 1.5 eq.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se detuvo con agua enfriada y el precipitado se recolecto para producir el producto en 26 % de rendimiento (15 mg).1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 9.17 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 2H), 8.17 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.7-7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 2.52-2.46(q,2H), 1.27-1 23(t,3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 444.44; Masa observada: 445.2 [M+H]+ (rt: 1.35 min).
Ejemplo 199.
N-(5-(5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 17(c) usando los procedimientos de Ejemplo 194 y 1,2,3-triazol. 1H RMN, 300 MHz: (DMSO-d6): 5 10.37 (s, 1H), 8.24 (m,3H), 8.11-8.08(m, 3H), 7.98-7.9 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.8-7.7 (m, 1H), 7.55 (m, 1H),7.5-7.42(m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 430.41; Masa observada: 431.1 [M+H]+ (rt: 1.53 min).
Ejemplo 200.
N-(5-(5-(1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-
il)etanosulfonamida
a) 5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 1(h) (20 g, 45.2 mmol) en etanol (250 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (5 g, 125 mmol, 2.75 eq.) y la mezcla se calento a 85 °C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 99 % de rendimiento (18 g).
b) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 200(a) (3.0 g, 7.5 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 186(b) y cloruro de etanosulfonilo (4 g, 30.7 mmol, 4 eq.) para dar el producto en 95 % de rendimiento (3.5g).
c) N-(5-(5-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 200(b) (2.5 g, 5.08 mmol) en 1,2-dimetoxietano (75 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.18 g, 6.1 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(PPh3)4 (0.28g, 0.254 mmol, 0.05 eq.) y carbonato de sodio acuoso (1.0 g, 9.48 mmol, 2.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 80 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 30 % de rendimiento (0.7 g). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 = 8.20 (bs, 2H), 8.08 (bs, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.62 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 3.31 (q, 2H), 1.27 (t, 3H) LC-MS (ESI): Masa calculada: 479.5; Masa observada: 480.1 [M+H]+ (rt: 1.22 min).
d) N-(5-(5-(1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3- il)etanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 200(c) (50 mg, 0.104 mmol) en DCM se agrego piridina (0.5 ml, 6.32 mmol) seguido por cloruro de ciclopropano sulfonilo (22 mg, 0.139 mmol, 1.5 eq.). La reaccion se agito durante 1 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 89 % de rendimiento (40 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 = 10.36 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 3.30 (q, 2H), 3.20-3.18 (m, 1H), 1.33-1.32 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 7H) LC-MS (ESI): Masa calculada: 583.63; Masa observada: 584.1 [M+H]+ (rt: 1.62 min).
Ejemplo 201.
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El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 200(b) usando los procedimientos de Ejemplo 200(c). H- RMN (300 MHz, CD3OD) 5 = 9.10 (bs, 4H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.97-7.82 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H),3.25(m,2H), 1.28 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 419.51; Masa observada: 492.1 [M+H]+ (rt: 1.43 min).
Ejemplo 202.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 200(b) usando los procedimientos de Ejemplo 200(c). H- RMN (300 MHz, CD3OD) 5 = 8.95 (s, 1H), 8.84 (d, 2H), 8.44 (d, 3H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.11-7.04 (dt, 1H), 3.21 (q, 2H), 1.33 (t, 3H) ;LC-MS (ESI): Masa calculada: 490.52; Masa observada: 490.9 [M+H]+ (rt: 0.37 min).
Ejemplo 203.
N-(5-(5-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 200(a) (15 g, 37.5 mmoles) usando el procedimiento del Ejemplo 186(b) y cloruro de sulfonil ciclopropano (10 ml, 56.25 mmol, 1.5 eq.) seguido por el procedimiento del Ejemplo 200(c) para dar el producto en 40 % de rendimiento (36 mg).1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 = 10.33 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.53 (d,1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 1.05 (d, 5H) ppm. LC-MS (ESI): Masa calculada: 491.51; Masa observada: 492.4 [M+H]+ (rt: 1.34 min).
Ejemplo 204.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 167 usando los procedimientos de Ejemplo 2 y cloruro de sulfonil ciclopropano. H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 = 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.807.72 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.01-0.99 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 533.59; Masa observada: 534.1 [M+H]+ (rt: 1.59 min).
Ejemplo 205.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metoxiacetamida
a) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metoxiacetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 200(a) (250 mg, 0.625 mmol) en DCM se agrego TEA (0.5 ml, 3.46 mmol, 5.5 eq.) seguido por cloruro de 2-metoxiacetilo (81 mg, 0.75 mmol, 1.2 eq.). La mezcla se agito durante 2 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por destilacion para producir el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 20 % Acetato de etilo en hexano, 68 % de rendimiento (200 mg).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-metoxiacetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 205(a) (100 mg, 0.212 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 200(c) y 1-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (70 mg, 0.297mmol), 1.4 eq.) para dar el compuesto del tltulo en 57 % de rendimiento (60 mg). H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 = 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.01-0.99 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 501.53; Masa observada: 502.1 [M+H]+ (rt: 1.55 min).
Ejemplo 206.
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A una solucion del compuesto de Ejemplo 203 (50 mg, 0.101 mmol) en DCM (1 ml) se agrego TEA (0.1 ml, 0.69 mmol, 6.9 eq.) seguido por cloruro de acetilo (12 mg, 0.142 mmol, 1.4 eq.). La mezcla se agito durante 2 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para producir el producto en 74 % de rendimiento (40 mg). H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 = 8.93 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.58 (bs, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.01 (d, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 533.55; Masa observada: 534.1 [M+H]+ (rt: 1.55 min).
Ejemplo 207.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-
il)ciclopropanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 203 (50 mg, 0.101 mmol) en DCM se agrego piridina (16 mg, 0.202 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (14 mg, 0.122 mmol, 1.2 eq.). La mezcla se agito durante 1 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 60 % de rendimiento (40 mg). H-RMN (400 MHz, DMSO- D6) 5 = 10.32 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.30-7.29 (dt, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.90-2.86 (m, 1H), 1.04-1.02 (d, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 569.6; Masa observada: 569.9 [M+H]+ (rt: 0.64 min).
Ejemplo 208.
N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
a) N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-metanosulfonamida
A una solucion del compuesto preparada a partir del compuesto del Ejemplo 200(a) (3.0 g, 7.5 mmol) en DCM se agrego piridina (5 ml, 63.2 mmol, 8.4 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (1.3 g, 11.25 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se agito durante 1 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 95 % de rendimiento (3.5g).
b) N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto del Ejemplo 208(a) (100 mg, 0.209 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 200(c) y 1-ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (82 mg, 0.313 mmol, 1.5 eq.) para dar el compuesto del tltulo en 33 % de rendimiento (30 mg). H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 = 10.28 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.507.40 (m, 2H), 7.30-7.20 (dt, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 533.59; Masa observada: 534.3 [M+H]+ (rt: 1.12 min).
Ejemplo 209.
N-(2',6'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanocarboxamida
a) N-(5-((5-bromo-3-nitropiridin-2-il)amino)-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
Una solucion de N-(5-amino-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (1.4 g, 6.1 mmol), 5-bromo-2-cloro-3- nitropiridina (1.6 g, 6.1 mmol, 1.0 eq.) y fluoruro de potasio (0.53 g, 9.0 mmol, 1.5 eq.) en DMF (8 ml) se calento a 110 °C durante 4 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 30 % Acetato de etilo en hexano) para dar el compuesto del tltulo en 28 % de rendimiento (0.8 g).
b) N-(5-((5-bromo-3-nitropiridin-2-il)amino)-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 209(a) (0.8 g, 1.73 mmol) en THF (25 ml) y metanol (5 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (0.37 g, 6.92 mmol, 4 eq.) en agua (5 ml) y zinc (0.45 g, 6.92 mmol, 4 eq). La
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mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 80 % de rendimiento (0.6 g).
c) N-(5-(6-bromo-3H-imidazo [4,5-b]piridin-3-il)-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 209(b) (0.6 g, 1.38 mmol) y acido formico (3 ml) se calento a 80 °C durante 1 h. acido formico se separo entonces por destilacion y el producto grudo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion y se dieron lavados de hexano al material crudo para producir el producto del tltulo en 98 % de rendimiento (0.5 g).
d) N-(2',6'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto del Ejemplo 209(c) (1.3 g, 2.94 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 200(c) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.91g, 4.41 mmol, 1.5 eq.) para dar el compuesto del tltulo en 61 % de rendimiento (0.8 g).
e) 2',6'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 209(d) (0.8 g, 1.8 mmol) en etanol (10 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (0.2g, 5.4 mmol, 3 eq.) y la mezcla se calento a 80 °C durante 12 h. La mezcla se detuvo con agua cuando precipito el solido. Este se purifico usando cromatografla de columna de alumina basica usando 2 % de metanol en cloroformo como eluyente para dar el producto en 20 % de rendimiento (0.15 g).
f) N-(2',6'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)ciclopropanocarboxamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 209(e) (15 mg, 0.37 mmol) en DMF (2 ml) se agrego acido ciclopropano carboxllico (40 mg, 0.55 mmol). Se agrego HATU (200 mg, 0.55 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se detuvo con agua enfriada y el precipitado se recolecto y se purifico por HPLC preparativa para dar el producto del tltulo en 10 % de rendimiento (17 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.7 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.738.72 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.35-8.34 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57-7.51 (m 1H), 7.31-7.27(t,2H), 3.89(s,3H),1.86-1.83 (m,1H), 0.85-0.84 (d,4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 470.47; Masa observada: 471.2 [M+H]+ (rt: 1.43 min).
Ejemplo 210.
diamida 3-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-N,N’-
dimetilsulfurico
a) acido 3-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-W,W-dimetilsulfurico diamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 200(a) (4.0g, 10.0 mmol) en DCM (50 ml) se agrego piridina (5 ml, 63.29 mmol, 6.3 eq.) seguido por cloruro de dimetilsulfamoilo (2.0 g, 14.0 mmol, 1.4 eq.). La mezcla se agito durante 16 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 2 % de metanol en DCM) para dar el producto del tltulo deseado en 81 % de rendimiento (4.1 g).
b) acido 3-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-W,W- dimetilsulfurico diamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 210(a) (200 mg, 0.394 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 200(c) y 1-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (121 mg, 0.383 mmol, 1.3 eq.) para dar el compuesto del tltulo en 23 % de rendimiento (50 mg). H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 = 10.45 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.57 (s, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.34-7.24 (dt, 1H), 2.80 (s, 6H), 1.47 (d, 6H); LC-MS (ESI); Masa calculada: 536.6: Masa observada: 537.1 [M+H]+ (rt: 1.57 min).
Ejemplo 211.
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El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 210(a) usando los procedimientos de Ejemplo 200(c) y 2-(benciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 10.29 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75-7.56 (m, 5 H), 7.48-7.43 (m, 2 H), 7.27 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 1H), 1.3 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 611.66; Masa observada: 612.1 [M+H]+ (rt: 1.87 min).
Ejemplo 212.
Acido 3-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-N,N'-
dimetilsulfurico diamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 211 (250 mg, 0.391 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml), se agrego TFA (0.2 ml) y se calneto hasta 70 °C durante 2 h. La masa de reaccion se concentro completamente y el material crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo en 70 % de rendimiento (80 mg) 1H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 = 8.96 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.70-7.62 (d, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.29 (dt, 1H), 6.47 (d, 1H), 2.80 (s, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 521.54; Masa observada: 522.2 [M+H]+ (rt: 0.87min).
Ejemplo 213.
N-(5-(6-(1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3- il)acetamida
a) N-(5-(6-(1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir de N-(5-(6-bromo-3H-imidazo [4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluorobifenil-3- il)acetamida (2.1 g, 4.74 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 200(c) para dar el producto del tltulo deseado en 95 % de rendimiento (1.9 g).
b) N-(5-(6-(1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3- il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 213(a) (50 mg, 0.125 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 200(d) para dar el producto en 33 % de rendimiento (20 mg). H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5 = 8.80 (dd, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.47-1.44 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 2H) ppm: Masa calculada:534.54 ; Masa observada: 534.8 [M+H]+ (rt: 1.55 min).
Ejemplo 214.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(metilsulfonil)-1H-pi razol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 213(a) usando los procedimientos de Ejemplo 200(d). H-RMN (400 MHz, DMSO-D6+D2O) 5 = 9.01 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (t, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.46 (dt, 1H), 7.29 (dt, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 508.5; Masa observada: 508.7 [M+H]+ (rt: 1.46 min).
Ejemplo 215.
N-(5-(6-(1-(etilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 213(a) usando los procedimientos de Ejemplo 200(d). VRMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 = 10.41 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.47 (dt, 1H), 7.28 (dt, 1H), 3.77 (q, 2H), 1.16 (t, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 522.53; Masa observada: 523.2 [M+H]+ (rt: 1.56 min).
Ejemplo 216.
Acido N-(2’, 4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-N,N’-
dimetilsulfurico diamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solucion de N-(2’,4’-difluoro-5-((6-bromo)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)amina (3.0 g, 7.48 mmol) en DCM (10 ml) se agrego piridina (3 ml, 37.9 mmol, 2 eq.) seguido por cloruro de dimetilsulfamoilo (1.6g, 11.22 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se agito durante 16 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo en 55 % de rendimiento (2.1 g).
b) acido N-(2’,4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-W,W-
dimetilsulfurico diamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 216(a) (150 mg, 0.295 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 200(c) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para dar el compuesto del tltulo en 41 % de rendimiento (45 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 8.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.81 (s, 6H); LC-MS (ESI); Masa calculada: 509.53: Masa observada: 510.1 [M+H]+ (rt: 1.49 min).
Ejemplo 217.
Acido N-(2’,4’-difluoro-5-(6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-W,W-
dimetilsulfurico diamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 216(a) usando los procedimientos de Ejemplo 200(c) y 1-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. VRMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 = 10.40 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.32-7.24 (dt, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 1.48 (s, 6H);LC-MS (ESI): Masa calculada: 537.58; Masa observada: 538.1 [M+H]+ (rt: 1.62 min).
Ejemplo 218.
Acido N-(2’,4’-difluoro-5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-W,W-
dimetilsulfurico diamida
a) acido N-(2’,4’-difluoro-5-(6-(benciloxi)piridin-3-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-W,W-
dimetilsulfurico diamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 216(a) (300 mg, 0.59 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 2-(Benciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (220 mg, 0.708 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(PPh3)4 (34 mg, 0.0295 mmol, 0.05 eq.) y carbonato de sodio acuoso (125 mg, 1.179 mmol, 2.0 eq.) y se siguio el procedimiento del Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo en 69 % de rendimiento (250 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.39 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25-8.2 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.7-7.5 (m, 2H), 7.5-7.25 (m, 1H), 7.08-7.0 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.81(s, 6H); LC-MS (ESI); Masa calculada: 614.2: Masa observada: 613.2 [M-H]+ (rt: 1.4 min).
b) acido N-(2’,4’-difluoro-5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-W,W- dimetilsulfurico diamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 218(a) (240 mg, 0.391 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml), se agrego TFA (0.8 ml) y se calento hasta 70 °C durante 2 h. La masa de reaccion se concentro completamente y el material crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo en 50 % de rendimiento (80 mg). H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 = 10.40 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.32-7.26 (dt, 1H), 6.48 (d, 1H), 2.81 (s, 6H); LC-MS (ESI); Masa calculada: 522.53: Masa observada: 523.1 [M+H]+ (rt: 1.39 min).
Ejemplo 219.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3- il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 1(h) (0.2 g, 0.452 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 200(c) y 2-metil-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol para dar el compuesto del tltulo en 55.79 % de rendimiento (0.13 g).1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.42 (s, 1H), 8.96 (s, 1H),
5
10
15
20
25
30
35
40
8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.54-7.41 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.24-4.18 (t, 2H),2.155 (s, 3H), 1.98-1.92 (s, 2H), Masa calculada: 515.55; Masa observada: 516.3 [M+H]+ (rt: 1.2 min).
Ejemplo 220.
N-(4'-fluoro-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamida
El compuesto se prepare a partir de N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3- il)acetamida (0.07 g, 0.164 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 200(c) y 2-metil-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol (0.092 g, 0.329 mmol, 2.0 eq.) para dar el compuesto del tltulo en 22.2 % de rendimiento (0.018 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.42 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.36 (t, 2H), 4.48 (s, 1H); 4.26 (m,2H); 2.12 (s,3H); 1.91 (m,2H);1.15(s,6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 497.56 Masa observada: 497.9 [M+H]+ (rt: 0.9 min).
Ejemplo 221.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(3-fluoropiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 1(h) usando los procedimientos de Ejemplo 200(c). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.42 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.541-8.53 (d, 1H), 8.14-8.11 (d, 2H), 7.887.84 (m, 2H), 7.79-7.69 (m, 3H), 7.56(s, 1H), 7.48-7.46 (t, 1H),2.155 (s, 3H), 2.12(s, 3H), Masa calculada: 458.43; Masa observada: 459.2[M+H]+ (rt: 1.55 min).
Ejemplo 222.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il) acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 1(h) usando los procedimientos de Ejemplo 220. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.32 (s,1H) 8.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97-7.91 (d, 1H), 7.90-7.76 (m,3H), 7.56 (d,1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H),2.25(s, 3H), 2.10 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 443.45; Masa observada: 444.2 [M+H]+ (rt: 0.69 min).
Ejemplo 223.
3-((2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il) amino)-3-oxopropanoato de etilo
A una solucion del compuesto de Ejemplo 2(a) (80 mg, 0.1995 mmol) en DCM se agrego TEA(40 mg, 0.399 mmol, 2.0 eq.) seguido por 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (32.9 mg, 0.219 mmol, 1.1 eq). La mezcla se agito durante 2 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto crudo en 20 % de rendimiento (20 mg) 1H RMN (400 MHz, DMSO- de): 5 10.7(s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (t, 1H),7.3(t,1H),3.90(s,3H),3.82(q, 2H),1.4(t,3H),3.45(s,2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 515.51; Masa observada: 516.4 [M+H]+ (rt: 0.96 min).
Ejemplo 224.
Acido 3-((2',4'-difluoro-5-(5-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)amino)-3-
oxopropanoico
A una solucion del compuesto de Ejemplo 223 (20 mg, 0.0388 mmol) en THF (10 ml) se agrego solucion acuosa de hidroxido de litio (4 mg, 0.0776 mmol, 2 eq) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto crudo en 90 % de rendimiento (25 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO- de): 5 10.7(s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (t,1H), 7.3 (t,1H), 3.90 (s,3H), 3.45 (s,2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 487.15; Masa observada: 488.0 [M+H]+ (rt: 0.638 min).
Ejemplo 225.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-
acetamida
il)
A una solucion del compuesto de Ejemplo 2(a) (100 mg, 0.249 mmol) en DMF se agrego acido 2-(1H-1,2,4-triazol- 1- il)acetico (47 mg, 0.374, mmol, 1.5 eq.) seguido por HATU (189 mg, 0.498 mmol, 2.0 eq) y DIPEA (96.5 mg, 0.74 mmol, 3.0 eq). La mezcla se agito durante 16 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 71.4 % de rendimiento (90 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): 5 10.9(s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.3 (m, 1H) 4.12 (s, 1H), 3.87 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 510.17; Masa observada: 511.2 [M+H]+ (rt: 0.386 min).
Ejemplo 226.
N-(2', 4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(2H-tetrazol-5-il)
acetamida
a) 2-Ciano-N-(2',4'-difluoro-5-(5-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il) acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 2(a) (100 mg,0.249 mmol) en DMF se agrego acido cianoacetico (25.6 mg, 0.299 mmol), 1.2 eq) seguido por HATU (184 mg, 0.485 mmol, 2.0 eq) y DIPEA (0.15ml, 0.74 mmol, 3.0 eq). La mezcla se agito durante 16 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por destilacion para producir el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna para dar el producto en 19 % de rendimiento (80 mg). LCMS (ESI): Masa calculada: 468; Masa observada: 469.3 [M+H]+ (rt: 0.88 min).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(2H-tetrazol-5-il) acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 226(a) (80 mg,0.170 mmol) en DMF se agrego azida de sodio (11 mg, 0.170 mmol, 1.eq) seguido por cloruro de amonio (10 mg, 0.188 mmol, 1.1eq). La mezcla se agito a 80°C durante 16 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 6.8 % de rendimiento (6 mg).1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73-7.60 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 4.12(s, 2H), 3.96 (s, 3H),; LC-MS (ESI): Masa calculada: 511.17; Masa observada: 512.1 [M+H]+ (rt: 0.874 min).
Ejemplo 227.
(3S,5R)-N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3,5- dimetilpiperazina- 1-carboxamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 2(a) (80 mg, 0.2 mmol) en DCM se agrego 20 % de fosgeno en tolueno (0.2 ml, 0.4 mmol, 2 eq.) a 0 °C. La mezcla se agito durante 1 h y el exceso de fosgeno se elimino mediante purga con nitrogeno, seguido por la adicion de 2,6-dimetilpiperazina (34 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se agito durante la noche y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto crudo en 7 % de rendimiento (7 mg). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 8.48 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 2H), 7.72-7.65 (d, 1H), 7.65-7.59 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.2 (d, 2H), 3.1-3.0 (br, 2H),2.7-2.6 (t, 1H), 1.23-1.17 (d, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 541.59; Masa observada: 542.2 [M+H]+ (rt: 0.632 min).
Ejemplo 228.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pi razol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1 '-bifenil]-3-il)-4-metilpiperazina-1- carboxamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 2(a) usando el procedimiento del Ejemplo 227. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 8.48 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 2H), 7.72-7.65 (d, 1H), 7.65-7.59 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.55-2.53 (m, 4H), 2.36 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 527.57; Masa observada: 528.1 [M+H]+ (rt: 0.632 min).
5
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Ejemplo 229.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin- 1-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 2(a) usando el procedimiento del Ejemplo 226. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 8.4 (br s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.72-7.70 (d, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.269 (m,2H),1.27 (s,3H), 1.25 (s,3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 555.62; Masa observada: 556.2 [M+H]+ (rt: 0.75 min).
Ejemplo 230.
1-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil) urea
A una solucion del compuesto de Ejemplo 2(a) (20 mg, 0.049 mmol) en DCM se agrego isocianato de furfurilo (7 mg, 0.059 mmol, 1.2 eq.) seguido por DIPEA (0.01 ml, 0.0747 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se agito durante la noche y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 92 % de rendimiento (24 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO- de): 5 9.07 (s, 1H), 8.95 (brS, 1H), 8.24(s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97-7.96 (m, 2H), 7.75-7.59 (m, 5H), 7.40 (m, 2H), 7.26(m, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.4 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.32-4.31 (d, 2H), 3.88 (s,3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 524.52; Masa observada: 525.1 [M+H]+ (rt: 0.75 min).
Ejemplo 231.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(piperazin-1- il)acetamida
a) 4-(2-((2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)- 2- oxoetil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo
A una solucion del compuesto de Ejemplo 2(a) (100 mg, 0.249 mmol) en DMF se agrego acido 2-(4-(tert- Butoxicarbonil) piperazin-1-il)acetico (121 mg, 0.498 mmol, 2 eq.) seguido por HATU (190 mg, 0.498 mmol, 2 eq.) y DIPEA (0.17 ml, 0.996 mmol, 4 eq.). La mezcla se agito durante 16 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para dar el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 25 % de rendimiento (25 mg).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(piperazin-1- il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 231(a) (23 mg, 0.038 mmol) en DCM (1 ml) a 0 °C se agrego TFA (1 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se recristalizo a partir de dietil eter para dar el producto en 70 % de rendimiento (18 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.29 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (br s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9(s, 1 H),7.75-7.7(m,2H), 7.63-7.58(m,2H), 7.48-7.44(t,1H),7.3-7.26 (t,1H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 527.22; Masa observada: 528.1 [M+H]+ (rt: 0.632 min).
Ejemplo 232.
Metil(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamato
A una solucion del compuesto de Ejemplo 2(a) (60 mg, 0.15 mmol) en cloroformo (5 ml) a 0 °C se agregaron cloroformiato de metilo (14 mg, 0.15 mmol, 1 eq.) y piridina (0.024 ml, 0.3 mmol, 2 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h y luego se detuvo con agua y se extrajo con cloroformo (3 3 50 ml). La capa organica combinada se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el compuesto del tltulo en 37 % de rendimiento (25 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.13 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 3H), 7.70-7.67 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.72 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 459.15; Masa observada: 460.2 [M+H]+ (rt: 0.94 min).
Ejemplo 233.
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 2(a) (100 mg, 0.249 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 225 y acido 2-morfolinoacetico (54 mg, 0.373, mmol, 1.5 eq.) para dar el producto en 19 % de rendimiento (25 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.42 (s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H); 4.25 (s,2H), 3.9 (s, 3H), 3.87-3.15 (m, 8H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 528.55 Masa observada: 529.3 [M+H]+ (rt: 0.38 min).
Ejemplo 234.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(piperidin-1-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 2(a) usando el procedimiento del Ejemplo 225. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 8.91 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.70 (m,
2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.42-7.37 (t, 1H), 7.27-7.23(t, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.86 (s,3H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.05-2.99 (t,
2H), 1.79-1.68 (m, 5H), 1.40 (s, 1H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 526.58; Masa observada: 527.1 [M+H]+ (rt: 0.36 min).
Ejemplo 235.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1 '-bifenil]-3-il)-2-(pirrolidin-1-il) acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 2(a) usando el procedimiento del Ejemplo 225. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 11.02 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.22. (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s,
1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.70 (d, 1H),7.63-7.61 (m, 2H), 7.49-7.47 (t, 1H),7.31-7.29(t,1H),4.34-4.32 (d,2H), 3.88
(s,3H), 3,16 (m,1H), 2.03-1.91 (m,4H); Masa calculada: 512.55; Masa observada: 513.5 [M+H]+ (rt: 0.28 min).
Ejemplo 236.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',3'-dihidro-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-etilpiperazina-
1-carboxamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 2(a) usando el procedimiento del Ejemplo 227. NMR (400 MHz, DMSO-D6): 5 9.53 (brs,1H), 9.22(s,1H), 8.75 (s,1H), 8.22 (s,1H), 7.98 (t,2H). 7.77-7.72 (m,3H), 7.63 (dd,1H), 7.49-7.44 (m,2H), 7.283 (dt,1H), 4.35 (d,2H), 3.89 (s,3H), 3.57 (d,3H), 3.24-3.18 (m,3H), 3.07-3.02 (m,2H), 1.26 (t,3H): LC-MS (ESI): Masa calculada: 543.6; Masa observada: 543.2 M+H]+ (rt: 0.224 min).
Ejemplo 237.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(pirrolidin-1-
il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 132(a) (100 mg, 0.248 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 225 y acido 2-(pirrolidin-1-il)acetico (35 mg,0.273 mmol, 1.1 eq) para dar el producto en 7.08 % de rendimiento (9 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO- de): 5 8.89 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s,
1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.95 (s, 3H),
3.80(s,2H),3.29(t,2H),2.14(t,4H) ; LC-MS (ESI): Masa calculada: 513.21; Masa observada: 514.4 [M+H]+ (rt: 0.27 min).
Ejemplo 238.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-morfolinoacetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 132(a) usando el procedimiento del Ejemplo 225. 1H
RMN (400 MHz, DMSO- de): 5 11.1 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s,
1H), 7.83 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.27 (s,2H), 3.90 (s,3H), 3.82 (t,4H), 2.50 (t,4H); LC- MS (ESI): Masa calculada: 529.20; Masa observada: 530.4 [M+H]+ (rt: 0.23 min).
Ejemplo 239.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)-2-(pi peridin-1- il)acetamida
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 132(a) usando el procedimiento del Ejemplo 225. 1H RMN (400 MHz, DMSO- de): 5 11.0 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.43 (t, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.20 (s,2H), 3.90 (s,3H), 3.37 (t,4H), 1.80-1.69 (m,6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 527.57; Masa observada: 528.6 [M+H]+ (rt: 0.32 min).
Ejemplo 240.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)piperidin-4-carboxamida
a) 4-((2', 4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il) carbamoil) piperidin- 1-carboxilato de tert-butilo
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 132(a) (100 mg, 0.248 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 225 y acido 1-(tert-Butoxicarbonil)piperidin-4-carboxllico (56 mg, 0.248 mmol, 2 eq) para dar el producto en 26.3 % de rendimiento (40 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 513.21; Masa observada: 514.4 [M+H]+ (rt: 0.68 min).
b) N-(2', 4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidin-4-
carboxamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 240(a) (30 mg,0.0489 mmol) en DCM se agrego TFA (1 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentro para dar el producto en 98 % de rendimiento (25 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO- de): 5 10.50 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.72-8.66 (m, 2H), 8.40-8.35 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.37-3.34 (d, 2H), 2.99-2.90 (m,2H), 2.73-2.68 (m,1H), 2.01-1.98 (d,2H), 1.85-1.77 (m,2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 513.21; Masa observada: 514.4 [M+H]+ (rt: 0.68 min).
Ejemplo 241.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1- il) acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 132(a) usando el procedimiento del Ejemplo 225. 1H RMN (400 MHz, DMSO- de): 5 10.9 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), ; LC-MS (ESI): Masa calculada: 511.49; Masa observada: 512.1 [M+H]+ (rt: 1.01 min).
Ejemplo 242.
N-(2', 4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3,5-dimetilpiperazina- 1-carboxamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 132(a) (100 mg,0.248 mmol) en DCM se agrego 20 % de fosgeno (73.4 mg, 0.748 mmol, 3eq) seguido por 1 -etilpiperazina (28.3 mg, 0.248 mmol, 1 eq.). La mezcla se agito durante 16 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 5.9 % de rendimiento (8 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO- de): 5 9.13 (s, 2H), 8.90 (1, 1H), 8.70-8.69 (d, 1H), 8.40-8.39(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.28-7.22 (m 1H), 4.32-4.29 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (m,2H), 2.80 (t,2H), 1.24 (s,3H), 1.22 (s,3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 542.24; Masa observada: 543.3 [M+H]+ (rt: 0.67 min).
Ejemplo 243.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il) acril amida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 132(a) (60 mg, 0.1492 mmol) en DCM se agrego TEA (30 mg, 0.298 mmol, 2.0 eq) seguido por cloruro de acriloilo (16.1 mg, 0.179 mmol, 1.2 eq). La mezcla se agito durante 4 h y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 41 % de rendimiento (28 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO- de): 5 10.7 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.754 (d, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.069 (d, 2H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.48 (t,
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 244.
N-ciclopropil-N’-(2’,4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-sulfurico diamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 132(a) (60 mg,0.149 mmol) en piridina se agrego N-ciclopropil- 2- oxooxazolidin-3-sulfonamida (49 mg, 0.238 mmol, 1.6 eq). La mezcla se agito a 50 °C durante 16 h, y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 19.4 % de rendimiento (15 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.89 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77(t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.48-2.44 (m, 1H), 0.65-0.55 (m,4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 521.14; Masa observada: 522.1 [M+H]+ (rt: 1.480 min).
Ejemplo 245.
N-(2’,4’-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-N-(furan-2-ilmetil) sulfurico diamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 132(a) (100 mg, 0.248 mmol) en piridina se agrego N-(furan-2- ilmetil)-2- oxooxazolidin-3-sulfonamida (97 mg, 0.398 mmol, 1.6 eq). La mezcla se agito a 50 °C durante 16 h, y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 18 % de rendimiento (25 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO- cfe): 5 10.24 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.31-8.28 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.28-6.27 (m, 1H), 6.23 (d 1H), 4.10-4.09 (d,2H), 3.88 (s,3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 561.14; Masa observada: 562.1 [M+H]+ (rt: 1.513 min).
Ejemplo 246.
N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
a) (4-(3-(5-acetamido-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2-il)carbamato de tert-butilo El compuesto se preparo a partir del compuesto del Ejemplo 131 (c) usando el procedimiento del Ejemplo 131 (d).
b) N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il) acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 246(a) (0.2 g, 0.359 mmol) en DCM (5 ml) se agrego (1.2 ml) de TFA a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentro al vaclo, se detuvo con bicarbonato de sodio y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 17.7 % de rendimiento (0.29 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.41 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.70-8.69. (d, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (m, 2H),7.52 (m, 1H), 7.417.39 (d, 1H), 7.31 (m,2H), 2.12 (s,3H); Masa calculada: 456.48; Masa observada: 457.3 [M+H]+ (rt: 0.19 min).
Ejemplo 247.
N-(2’,4’-difluoro-5-(6-(tiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 131(c) (100 mg, 0.225 mmol) en THF (6 ml) usando el procedimiento del Ejemplo 200(c) y bromuro de tiazol-2-ilzinc (II) (155m g, 0.677 mmol, 3.0 eq.) para dar el producto en 25 % de rendimiento (25 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 5 10.42 (s,1H), 9.08 (d,2H), 8.72 (d,1H), 8.30 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.93 (s,1H), 7.90 (d,1H), 7.75-7.72 (m,2H), 7.46 (t,1H), 7.28 (t,1H), 2.13 (s,3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 447.46; Masa observada: 448.0 [M+H]+
Ejemplo 248.
N-(5-(6-(6-aminopiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 131 (c) usando el procedimiento del Ejemplo 246. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 10.43 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.44-8.34 (m, 3H), 8.04 (br s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 456.15; Masa observada: 457.2 [M+H]+ (rt: 0.20 min).
Ejemplo 249.
N-(5-(5-(4-aminofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 131 (c) usando el procedimiento del Ejemplo 246. 1H- RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.41 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71
7.68 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 3H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 455.16; Masa observada: 456.3 [M+H]+ (rt: 0.78 min).
Ejemplo 250.
N-(5-(5-(2-aminopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 1(h) usando el procedimiento del Ejemplo 246 para producir el producto en 97.6 % de rendimiento (0.40 g).1H RMN (400 MHz CD3OD): 8.68 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, 2H7.91-7.88. (t, 2H), 7.84-7.81 (dd, 1H), 7.70-7.68 (d, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.157.10 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.19 (s,3H); Masa calculada: 455.46; Masa observada: 456.3 [M+H]+ (rt: 0.29 min).
Ejemplo 251.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(tiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 1(h) (200 mg, 0.452 mmol) en THF (6 ml) usando el metodo del Ejemplo 200(c) y bromuro de tiazol-2-il-zinc (II) (310 mg, 1.35 mmol, 3.0 eq) para dar el producto en 25 % de rendimiento (50 mg).
Ejemplo 252.
N-(5-(5-(6-aminopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 1(h) usando el metodo del Ejemplo 1(i). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 8.25 (d, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.05-6.99 (m, 4H), 2.1 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 455.16; Masa observada: 456.1 [M+H]+ (rt: 0.21 min).
Ejemplo 253.
N-(5-(5-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
a) (4-(1-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]-imidazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-5- il)carbamato de tert-butilo
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 1(h) utilizando el procedimiento mencionado en el Ejemplo 1(i).
b) N-(5-(5-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 253(a) (15 mg, 0.02 mmol) en DCM se agrego TFA (1 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h y se concentro para dar el producto en 50.4 % de rendimiento (6 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8.49(s, 1H), 8.11-8.10 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73-7.60 (m, 4H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.167.09 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.97 (s, 2H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 458.46; Masa observada: 459.0 [M+H]+ (rt: 0.43 min).
Ejemplo 254.
5
10
15
20
25
30
35
40
A una solucion de N-(5-(5-(2-bromoacetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (100 mg, 0.20 mmol) en etanol se agrego tiourea (20 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq). La mezcla se agito a 60 °C durante 3 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para dar el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 14.7 % de rendimiento (14 mg). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): 5 8.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.10-6.99 (m, 3H),2.10 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 461.4; Masa observada: 462.1 [M+H]+ (rt: 0.80 min).
Ejemplo 255.
N-(5-(5-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 1(h) usando el procedimiento del Ejemplo 246. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 8.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.13-7.01 (m, 2H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 456.4; Masa observada: 457.1 [M+H]+ (rt: 0.56 min).
Ejemplo 256.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidin-4-carboxamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 29(a) (50 mg, 0.128 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 225 utilizando acido 1-metilpiperidinecarboxllico (22 mg, 0.154 mmol, 1.2 eq.) para dar el producto en 30 % de rendimiento (20 mg). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.15-8.14 (t, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 4H), 7.66-7.56 (m,1H), 7.56 (m,1H), 7.13-7.11 (m,1H), 6.56 (t,1H), 3.53-3.47 (m,2H), 3.0 (m,2H), 2.82 (s,3H), 2.7 (m,1H), 2.14-2.0 (m,4H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 512.55; Masa observada: 513.1 [M+H]+ (rt: 1.245 min).
Ejemplo 257.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il) acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 29(a) usando el procedimiento del Ejemplo 225. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13(t, 1H), 7.95-7.9 (m, 2H), 7.82- 7.71(m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.41(m, 1H), 7.28-7.23(dt, 1H), 6.55-6.54(m, 1H), 3.45(s,2H), 3.17(s, 3H), 2.48-2.32 (m, 8H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 527.57; Masa observada: 528.2 [M+H] + (rt: 0.36 min).
Ejemplo 258.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 29(a) usando el procedimiento del Ejemplo 225. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11.2 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.07(t, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.92-7.85(m, 2H), 7.8-7.73(m, 3H), 7.59(s, 1H), 7.47-7.41(dt, 1H), 7.28-7.23(dt, 1H), 6.54(m,1H), 5.24(s, 2H): LC-MS (ESI): Masa calculada: 496.47; Masa observada: 497.0 [M+H] + (rt: 0.17min).
Ejemplo 259.
N-(5-(5-( 1 H-pirazol-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1, 1 '-bi-fenil]-3-il)-2-(pi peridin-1-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 29(a) usando el procedimiento del Ejemplo 225 y acido 2-(piperidin-1-il) acetico (41 mg, 0.290 mmol, 1.5eq.) para dar el producto en 10.1 % de rendimiento (10 mg).1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.11 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.24-8.21 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.947.92 (dd, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.79-7.77(m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.49-7.43 (t, 1H),6.57-6.56 (t, 1 H),3.14(s,2H); 2.67(s,1H); 2.33 (s,1H); 1.90 (s,1H); 1.60-1.59 (t, 5H); 1.40 (s,2H) LC-MS (ESI): Masa calculada: 512.55; Masa observada: 513.2[M+H]+ (rt: 0.3 min).
Ejemplo 260.
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 29(a) usando el procedimiento del Ejemplo 225. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5 8.62 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, 1H), 8.17-8.16 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.83 (dd, 3H), 7.77-7.76 (d, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.58-6.57 (t, 1H), 3.73 (s, 2H); 3.02 (t,4H); 2.00-1.94 (m,7H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 498.53, Masa observada: 499.6 [M+H]+ (rt: 0.6 min).
Ejemplo 261.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)-1 -etilpiperidin-3- carboxamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 2(a) usando el procedimiento del Ejemplo 225. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 5 10.6 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.22(s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00-7.96 (d, 2H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.56 (d, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.14-3.04 (d, 2H),3.0-2.89 (t, 2H), 2.13 (d, 1H), 2.00-1.95 (d, 1H), 1.73-1.69 (d, 1H), 1.55 (d, 1H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 540.6; Masa observada: 541.2 [M+H]+ (rt: 0.22 min).
Ejemplo 262.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-1 -metilpiperidin-3- carboxamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 2(a) usando el procedimiento del Ejemplo 255. 1H RMN (300 MHz, DMSO): 5 10.6 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.22(s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00-7.96 (d, 2H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.56 (d, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.14-3.04 (d, 2H),3.0-2.89 (t, 2H), 2.13 (d, 1H), 2.00-1.95 (d, 1H), 1.73-1.69 (d, 1H), 1.55 (d, 1H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 526.58; Masa observada: 527.2 [M+H]+ (rt: 0.15 min).
Ejemplo 263.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-
il)acetamida
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 17(e) (250 mg, 0.644 mmol), 4-azido-tetrahidro-2H-pirano (90 mg, 0.77 mmol, 1.2 eq.), yoduro de cobre (12 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq.) en DMF se agito a 90 °C durante 16 h. La mezcla se detuvo con agua y el precipitado formado se filtro y se seco para dar el producto crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 45 % de rendimiento (150 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 5 10.4 (s,1H) 8.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.83-7.76 (m,3H), 7.53 (s,1H), 7.40-7.52 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.50-3.52 (m, 2H), 2.10 (s,3H), 2.0-2.12 (m,4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 514.5; Masa observada: 514.8 [M+H]+ (rt: 1.32 min).
Ejemplo 264.
N-(5-(5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 17(e) (300 mg, 0.77 mmol), azida de sodio (150 mg, 2.32 mmol, 3.0 eq.), yoduro de cobre (14 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq.) en DMF se agito durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo con agua y el precipitado formado se filtro y se seco para dar el producto crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 64.3 % de rendimiento (200 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 5 10.4 (s,1H) 8.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97-7.94 (d, 1H), 7.85-7.76 (m,3H), 7.56 (d,1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 2.10 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 430.4; Masa observada: 431.2 [M+H]+ (rt: 0.69 min).
Ejemplo 265.
N-(5-(5-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 17(e) (100 mg, 0.25 mmol), azida de sodio (25mg, 0.387 mmol, 1.5 eq.), (bromometil)ciclopropano (41 mg, 0.310 mmol, 1.2 eq.), yoduro de cobre (5 mg, 0.025 mmol, 0.1 eq.) en DMF se agito durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo con agua y el precipitado formado se filtro y se seco para dar el producto crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 80.6 % de rendimiento (100 mg). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 10.4 (s,1H) 8.68 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.81-7.69 (m, 3H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 266.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-
il)etanosulfonamida
A una solucion de 2',4'-difluoro-5-(5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1- il)-[1, 1 '- bifenil]-3-amina (60 mg, 0.126 mmol) en DCM se agrego piridina (19 mg, 2.52 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de etanosulfonilo (19 mg, 0.152 mmol, 1.2 eq). Despues de la terminacion de la reaccion el solvente se separo por destilacion y el producto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 42 % de rendimiento (30 mg). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 8.92 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77
7.69 (m, 5H), 7.45 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.28-3.27 (m, 4H), 1.6-1.49 (m, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 564.6; Masa observada: 565.4 [M+H]+ (rt: 1.46 min).
Ejemplo 267.
N-(5-(5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
A una solucion de 5-(6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (70 mg, 0.18 mmol) en DCM se agrego piridina (42 mg, 0.54 mmol, 3.0 eq.) seguido por cloruro de etanosulfonilo (27 mg, 0.216 mmol, 1.2 eq.). La reaccion se monitorizo por LCMS. Despues de la terminacion de la reaccion el solvente se separo por destilacion y el producto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 2.3 % de rendimiento (2 mg).
Ejemplo 268.
N-(5-(6-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-
il)acetamida
Una mezcla de N-(5-(6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (300 mg, 0.77 mmol), azida de sodio (76 mg, 1.15 mmol, 1.5 eq.), (bromometil)ciclopropano (125 mg, 0.92 mmol, 1.2 eq.), yoduro de cobre (14 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq.) en DMF se agito durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo con agua y el precipitado formado se filtro y se seco para dar el producto crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 82.6 % de rendimiento (310 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 5 10.4 (s,1H) 8.99 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (d, 1H),7.76-7.68 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.21 (m,2H), 2.12 (s, 3H), 1.23 (m, 1H), 0.63-0.60 (2H,d) 0.50-0.48 (2H,d); LC-MS (ESI): Masa calculada: 485.4; Masa observada:
486.1 [M+H]+ (rt: 1.52 min).
Ejemplo 269.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1, 1 '-bifenil]- 3-
il)acetamida
Una mezcla de N-(5-(6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (250 mg, 0.644 mmol), 4-azidotetrahidro-2H-pirano (90 mg, 0.77 mmol, 1.2 eq.), yoduro de cobre (12 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq.) en DMF se agito a 90 °C durante 16 h. La mezcla se detuvo con agua y el precipitado formado se filtro y se seco para dar el producto crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 45 % de rendimiento (150 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 5 10.4 (s,1H), 8.99-8.97 (m,2H), 8.88 (s, 1H), 8.61-8.60 (m,1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.48-7.41 (m,1H), 7.3-7.24 (m,1H), 4.80 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.10 (s,3H), 2.0-2.12 (m,4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 515.5; Masa observada: 516.5 [M+H]+ (rt: 1.37 min).
Ejemplo 270.
2-(4-(3-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(1:1:1,3 ml) se agito durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo con agua y el precipitado formado se filtro y se seco para dar el producto crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 76 % de rendimiento (200 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 5 10.4 (s,1H) 9.02-8.99 (d, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92 (d, 1H),7.71-7.70(m, 2H), 7.50-7.40 (m,1H), 7.27 (m, 1H), 5.55(s, 2H), 4.22 (q,2H), 2.10 (s, 3H), 1.24 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 517.45; Masa observada: 517.8 [M+H]+ (rt: 1.47 min).
Ejemplo 271.
2-(4-(3-(5-acetamido-2', 4'-difluoro-[1, 1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-6-il)-1H-1, 2,3-triazol-1-il) acetamida
A una mezcla del compuesto de Ejemplo 270 (100 mg, 0.19 mmol) en metanol se agrego amoniaco metanolico a 0 °C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se destilo completamente y el producto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 13 % de rendimiento (12 mg). 5 10.5 (s,1H) 9.14-8.97 (d, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, 1H),7.81-7.80(m, 2H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 5.55(s, 2H), 2.8(s,2H),2.10 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 515.5; Masa observada: 516.5 [M+H]+ (rt: 1.37 min).
Ejemplo 272.
N-(5-(6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
Una mezcla de N-(5-(6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (300 mg, 0.77 mmol), azida de sodio (75 mg, 1.15 mmol, 1.5 eq.), yoduro de cobre (14 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq.) en DMF se agito durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo con agua y el precipitado formado se filtro y se seco para dar el producto crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 90 % de rendimiento (300 mg).
Ejemplo 273.
N-(5-(6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
A una solucion de 5-(6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (70 mg, 0.179 mmol) en DCM se agrego piridina (42 mg, 0.53mmol, 3.0 eq.) seguido por cloruro de etanosulfonilo (20 mg, 0.179 mmol, 1.0 eq.). La reaccion se monitorizo por LCMS. Despues de la terminacion de la reaccion el solvente se separo por destilacion y el producto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 9.3 % de rendimiento (8 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 5 10.4 (s, 1H) 9.0-8.97 (m, 2H), 8.64 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 3H), 7.47-7.43 (m, 3H), 3.31-3.24 (q, 2H), 1.39-1.34 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 481.4; Masa observada: 481.8 [M+H]+ (rt: 1.36 min).
Ejemplo 274.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1, 1 '-bifenil]- 3- il)etanosulfonamida
A una solucion de 2',4'-difluoro-5-(6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il)- [1,1'-bifenil]-3-amina (65 mg, 0.136 mmol) en DCM se agrego piridina (21 mg, 2.72 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de etanosulfonilo (21 mg, 0.164 mmol, 1.2 eq.). Despues de la terminacion de la reaccion el solvente se separo por destilacion y el producto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 42 % de rendimiento (30 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 5 10.4 (s, 1H) 9.04 (s, 1H), 8.99-8.98 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.638.61 (d, 1H) 7.95 (d, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 1H),4.82 (m, 1H),3.95 (d, 2H), 3.58-3.55 (t, 2H),3.36-3.28 (m,2H),2.12 (m,2 H), 1.29-1.24 (t, 3H), 1.08-1.06 (t, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 565.5; Masa observada: 565.9 [M+H]+ (rt: 1.44 min).
Ejemplo 275.
N-(5-(6-(1-(ciclopropilmetil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]-pi ridi n-3-il)-2',4'-difluoro-[1, 1 '-bifenil]-3- il)etanosulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
destilacion y el producto crudo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 33 % de rendimiento (20 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 5 10.3 (s, 1H) 9.02-8.99 (m, 2H), 8.81 (d, 1H), 8.63-8.61 (d, 1H) 7.95 (d, 1H), 7.77
7.69 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.31-7.25 (d, 1H),4.33 (d, 2H),3.42-3.26 (m, 2H), 1.34-1.24 (t, 3H), 0.63-0.60 (t, 2H), 0.49-0.48 (t, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 535.5; Masa observada: 535.8 [M+H]+ (rt: 0.1.33 min).
Ejemplo 276.
N-(5-(6-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]pi ridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3- il)ciclopropanocarboxamida
A una solucion de 5-(6-(1-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[ 1,1'- bifenil]-3-amina (50 mg, 0.11 mmol) en DMF se agrego acido ciclopropanocarboxllico (11 mg, 0.13, mmol, 1.2eq.) seguido por HATU (91 mg, 0.24 mmol, 2.0 eq.) y DIPEA (43 mg, 0.33mmol, 3.0 eq). La mezcla se agito durante 16 h y se detuvo extgraido como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por destilacion para producir el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna para dar el producto en 51 % de rendimiento (25 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 5 10.6 (s, 1H) 8.99 (d, 2H), 8.88 (d, 1H), 8.62 (d, 1H),8.31 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H),4.33-4.30 (d, 2H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 0.63-0.61(t, 2H), 0.49-0.48 (t, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 511.5; Masa observada: 511.8 [M+H]+ (rt: 1.63 min).
Ejemplo 277.
N-(3-(3-fl uoropi ridin-4-il)-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1 -il) fenil) acetamida
a) N-(3-bromo-5-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil) amino) fenil) acetamida
Una solucion de 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1-metil-1 H-pirazol(1.6 g, 7.239 mmol), N-(3-amino-5-bromofenil) acetamida (1.98 g, 8.687 mmol) y fluoruro de potasio (0.503 g, 8.687 mmol) en DMF se calento a 130 °C durante 48 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por destilacion para producir el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 50 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto del tltulo en 35 % de rendimiento (1.1 g); LC-MS (API): Masa calculada: 430.1; Masa observada: 432 [M+H]+ (rt: 1.50 min).
b) N-(3-((2-amino-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)-fenil)amino)-5-bromofenil) acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 277(a) (1.0 g, 2.32 mmol) en THF (20 ml) y metanol (20 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (1.24 g, 23.20 mmol, 10 eq.) en agua (15 ml) y zinc (1.5 g , 23.20 mmol, 10 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para dar el compuesto del tltulo en 90 % de rendimiento (0.9 g); LC-MS (API): Masa calculada: 399.1; Masa observada: 400.0 [M+H]+ (rt: 0.61 min).
c) N-(3-bromo-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-fenil)acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 277(b) (1.0 g, 2.50 mmol) y acido formico (10 ml) se calento a 90 °C durante 2 h. El acido formico se separo por filtracion y el residuo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para dar el producto en 85 % de rendimiento (0.9 g); LC-MS (ESI): Masa calculada: 410.1 ; Masa observada: 412.1 [M+H]+ (rt: 0.403 min).
d) N-(3-(3-fluoropiridin-4-il)-5-(5-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1-il) fenil) acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 277(c) (0.1 g, 0.243 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego (3-Fluoropiridin-4-il)-boronico (0.041 g, 0.292 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (0.020 g , 0.024 mmol , 0.1 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.077 g, 0.731 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 21 % de rendimiento. 1HRMN (300MHz, DMSO-dg): 5 10.5 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.80-7.65 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 426.16; Masa observada: 427.1 [M+H]+ (rt: 0.20 min).
Ejemplo 278.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
N-(3-(3-fl uoropi ridin-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pi razol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)fenil)etanosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 277 (0.9 g, 2.11 mmol, 1 eq.) usando el procedimiento del Ejemplo 2 y cloruro de etanosulfonilo (60 mg, 0.46 mmol, 1.2 eq.) para dar el producto en 15.13 % de rendimiento (28 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 8.69-8.68 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54-8.52 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.74-7.71 (t, 1H), 7.67-7.64 (d, 1H), 7.58-7.56 (d, 1H), 7.44-7.43 (t, 1H), 7.36-7.33 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.07-3.02 (quarteto, 2H), 1.22-1.18 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 476.14; Masa observada: 476.9 [M+H]+ (rt: 0.36 min).
Ejemplo 279.
N-(3-(3-cloropiridin-4-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)fenil)acetamida (
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 277(c) usando el procedimiento del Ejemplo 277(d). 1H- RMN (400 MHz, DMSO- de): 5 10.5 (s, 1H), 8.80 (m, 2H), 8.66 - 8.63 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 442.13 ; Masa observada: 443.1 [M+H]+ (rt: 0.28 min).
Ejemplo 280.
N-(2', 4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)pirimidin-2-amina
Una solucion de 1-(5-bromo-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (0.075 g, 0.161 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego Pirimidin-2-amina (0.018 g, 0.193 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron secuencialmente Pd2(dba)3 (0.014g, 0.016 mmol, 0.1 eq.) y xantphos (0.037 g, 0.064 mmol, 0.4 eq.) y Cs2CO3 (0.209g, 0.644 mmol,
4.0 eq) y la mezcla se desgasifico ademas durante 5 min. y luego se calento a 110 °C durante 16 h. La mezcla se filtro sobre lecho de celita, quenched y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por destilacion para producir el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 2 % de metanol en acetato de etilo) para producir el producto del tltulo en 11.6 % de rendimiento (0.09 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.15 (s, 1H), 8.83 (S, 1H), 8.57-8.56 (D, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01-7.97 (s, 3H), 7.84-7.81 (d, 1H), 7.707.68 (m, 2H), 7.46-7.432(m, 2H), 7.280-7.286 (m, 1H), 6.95-6.32 (t, 1H),3.88 (s, 1H), LC-MS (ESI): Masa calculada: 479.48; Masa observada: 480.1 [M+H]+ (rt: 1.52 min).
Ejemplo 281.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il) tiazol-2-amina
El compuesto se prepare a partir de 1 -(5-bromo-2',4'-difluoro-[1, 1 '-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)- 1H- benzo[d]imidazol (0.05 g, 0.107 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 280 y tiazol-2-amina (0.01 g, 0.10 mmol,
1.0 eq.) para producir el producto del tltulo en 11.7 % de rendimiento (0.06 g).1H RMN (400 MHz CD3OD): 5 9.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.28-7.27 (d, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H),6.89 (d, 1H), 3.95(s,3H) LC-MS (ESI): Masa calculada: 484.52; Masa observada: 485.2 [M+H]+ (rt: 1.01 min).
Ejemplo 282.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1 '-bifenil]-3-il)-1-metil-1 H-pirazol-3- amina
El compuesto se prepare a partir de 1 -(5-bromo-2',4'-difluoro-[1, 1 '-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)- 1H- benzo[d]imidazol usando el procedimiento del Ejemplo 280. 1H RMN (400 MHz CD3OD) 5 8.72 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.79-7.77 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.63-7.61 (d, 1H), 7.56-7.55 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.86-5.85 (d, 1H),3.87 (s, 3H), 3.74(s,3H) LC-MS (ESI): Masa calculada: 481.50; Masa observada:
482.1 [M+H]+ (rt: 1.45 min).
Ejemplo 283. N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metil-1H- pirazol-4- amina
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Ejemplo 284.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-
il)etanosulfonamida
El compuesto se prepare a partir de 4-(4-(1-(5-amino-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5- il)-1H- pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol (88 mg, 0.185 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 2(b) y cloruro de etanosulfonilo (28.6 mg, 0.370 mmol, 1.2 eq.) para dar el producto en 33.6 % de rendimiento (35 mg) 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.42 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01.-7.97 (d, 2H), 7.69 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 4.30 (m, 2H),3.31-3.28 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H), 1.15 (s, 6H), Masa calculada: 565.63; Masa observada: 566.2 [M+H]+ (rt: 1.40 min).
Ejemplo 285.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(6-oxo-1,6-dihidropi ridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
Una solucion de N-(5-(6-(6-(benciloxi)piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-
il)acetamida (0.10 g, 0.182 mmol) en TFA (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentro al vaclo, se detuvo con bicarbonato de sodio y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para dar el producto en 84.3 % de rendimiento (0.70 g) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.42 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68-8.67 (D, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99-7.96 (dd, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.497.43 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.51-6.48 (d, 1H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada 457.43: Masa observada: 458.1 [M+H]+ (rt: 0.68 min).
Ejemplo 286.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3H-imidazo [4,5-b]-piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
Una solucion de N-(5-(6-(6-(benciloxi)piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-
il)etanosulfonamida (0.140 g, 0.234 mmol) en TFA (5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentro al vaclo, se detuvo con bicarbonato de sodio y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para dar el producto en 23.7 % de rendimiento (0.028 g).1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.35 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (s, 1 H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.48-7.45 (d, 2H), 7.307.26 (t, 1H), 6.52-6.50 (d, 1H), 3.30-3.28(q, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 507.51; Masa observada: 508.1 [M+H]+ (rt: 0.1 min).
Ejemplo 287.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropi ridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir de N-(5-(5-(6-(benciloxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[ 1,1'- bifenil]-3-il)acetamida (0.15 g, 0.274 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 286 para producir el producto en 11.2 % de rendimiento (0.014 g). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.92 (s, 1H), 8.20-8.19 (s, 1H), 8.05-8.02 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 6.69-6.67 (d, 1H), 2.65(s, 5H), 2.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada 456.44: Masa observada: 457.1 [M+H]+ (rt: 0.68 min).
Ejemplo 288.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)etano sulfonamida
El compuesto se preparo a partir de N-(5-(5-(6-(benciloxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[ 1,1'- bifenil]-3-il)etanosulfonamida (0.25 g, 0.419 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 286 para producir el producto en 82.5 % de rendimiento (0.175 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.38 (s, 1H), 9.06 (S, 1H), 8.0257.954 (m, 2H), 7.83-7.84 (d, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.68-7.66 (d, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.31-7.26 (t, 1H), 6.50-6.47 (d, 1H), 3.33-3.27 (q, 2H),1.28-1.24 (t, 3H), LC-MS (ESI): Masa calculada: 506.52; Masa observada:
507.0 [M+H]+ (rt: 0.085 min).
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Ejemplo 289.
El compuesto se preparo a partir de N-(5-(5-(6-(benciloxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[ 1,1'- bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (0.145 g, 0.238 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 286 para producir el producto en 6.1 % de rendimiento (0.09 g). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 9.19 (s, 1H), 8.07-8.04 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85-7.82 (dd,2H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H),7.15-7.13 (m,2H), 6.71-7.68 (d, 1H), 2.762.72 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H), Masa calculada: 518.53; Masa observada: 519.3 [M+H]+ (rt: 0.8 min).
Ejemplo 290.
N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1, 1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
A una solucion de (5-(3-(5-(ciclopropanosulfonamido)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[ 4,5-b]piridin-6- il)piridin-2-il)carbamato de tert-butilo (0.2 g, 0.32 mmol) en DCM (5 ml) se agrego TFA (1.2 ml) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentro al vaclo, se detuvo con bicarbonato de sodio y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 17.9 % de rendimiento (0.30 g). 1H RMN (400 MHz, DMSOdg): 5 10.15 (s, 1H), 9.09 (S, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.04-8.03 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.34 (s, 1H),7.30-7.26 (t, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 518.54; Masa observada:
519.2 [M+H]+ (rt: 0.71 min).
Ejemplo 291.
N-(5-(5-(2-aminopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir de (5-(1-(5-(ciclopropanosulfonamido)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]- 3-il)-1H- benzo[d]imidazol-5-il)piridin-2-il)-carbamato de tert-butilo (0.2 g, 0.32 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 290 para producir el producto en 9.0 % de rendimiento (0.18 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10.32 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05-8.03. (s, 3H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.62-7.60 (d, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39-7.38 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 1.03-1.01 (d, 4H), Masa calculada: 517.55; Masa observada: 518.1 [M+H]+ (rt: 0.41 min).
Ejemplo 292.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(5-metil-1,3,4-thiadiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
Una solucion de N-(2',4'-difluoro-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1- il)-[1,1 '- bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (0.15 g, 0.272 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 2-Bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol (0.058 g, 0.326 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (0.011, 0.013 mmol, 0.05 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.072, 0.680 mmol, 2.5 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 80 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto del tltulo deseado en 4.2 % de rendimiento (0.006 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.21 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.34-8.33 (s, 1H), 8.00-7.98 (dd, 1H), 7.84(d, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.29- 7.24(m, 1H), 3.17-3.16(d, 2H), 2.85-2.84 (m, 1H), 2.79(s, 3H), 1.01-0.99 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 523.58; Masa observada: 523.7 [M+H]+ (rt: 1.50 min).
Ejemplo 293.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
Una solucion de N-(2',4'-difluoro-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1- il)-[1,1 '- bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (0.15 g, 0.272 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 2-Bromo-5-fluoropiridina (0.057 g, 0.326 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (0.011, 0.013 mmol, 0.05 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.072, 0.680 mmol, 2.5 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 80 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto del titulo
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en 14.1 % de rendimiento (0.02 g).1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 7.86-7.743 (m, 3H), 7.61-7.60 (d, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.30-7.25(m, 1H), 2.89- 2.86(t, 1H), 1.03-1.02 (d, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 520.53; Masa observada: 521.2 [M+H]+ (rt: 1.64 min).
Ejemplo 294.
N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)metano sulfonamida
a) N-(3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida
A una solucion desgasificada (burbujeo de N2) de N-(3-bromo-5-nitrofenil)acetamida (25 g, 96.89 mmol) en 1,4- dioxano (150 ml) se agregaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (29.5 g, 116.27 mmol, 1.2eq), Pd(dppf)Cl2 (7.9 g, 9.68 mmol, 0.1 eq.) y acetato de potasio (28.5 g, 290.69 mmol, 3 eq.). La mezcla se calento a 100 °C en un tubo sellado durante 6 h. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se filtro sobre una almohadilla de celita. El solvente se separo por filtracion para producir el producto (24g) .1HRMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 10.44 (s, 1H), 8.72 (t, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.03 (d,1H), 2.08 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
b) N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-5-nitrofenil)acetamida
Una solucion de N-(3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil-acetamida (10 g, 32.67 mmol) en 1,2- dimetoxietano (100 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 2-Cloro-3-fluoro piridina (4.29 g, 32.67 mmol) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)cl2 (2.6 g, 3.26 mmol) y carbonato de sodio acuoso (10.39 g, 98.03 mmol) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 3 % de metanol en cloroformo) para producir el producto del tltulo en 70 % de rendimiento (6.3 g). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 510.64 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.44 (brs, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 2.12 (s, 3H).
c) N-(3-amino-5-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)acetamida
A una solucion de N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-5-nitrofenil)acetamida (5 g, 18.18 mmol) en THF (50 ml), Zn (11.8 g, 181.18 mmol) se agrego seguido por adicion lenta de solucion de NH4O (9.7 g, 181.18 mmol) en 20 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtro a traves de celita y el lecho se lavo con acetato de etilo. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua y solucion de salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se destilo para dar el producto en 90 % de rendimiento (4.2 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 245; Masa observada: 246.1 [M+H]+ (rt: 0.21 min).
d) N-(3-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-5-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)acetamida
Una solucion de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (3.0 g, 13.63 mmol), N-(3-amino-5-(3-fluoropiridin-2-il)fenil) acetamida (4.0 g, 16.36 mmol), y fluoruro de potasio (0.95 g, 16.36 mmol) en DMF se calento a 130 °C durante 16 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por destilacion para producir el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 30 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto del tltulo en 50 % de rendimiento (3.4 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 8.55 (brs, 1H), 8.23 (brs, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 2.07 (s, 3H).
e) N-(3-((2-amino-4-bromofenil)amino)-5-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 294(d) (3.4g, 7.64 mmol) en THF (35 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (4.08 g, 76.40 mmol, 10 eq.) en agua (15 ml) y zinc (4.98 g, 76.40 mmol, 10 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto del tltulo en 75 % de rendimiento (2.4 g). LC-MS (API): Masa calculada: 415.2, Masa observada: 417.1 [M+H]+ (rt: 1.35 min).
f) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)-acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 294(e) (2.4 g, 5.78 mmol) y acido formico (24 ml) se calento a 90 °C durante 6 h. El acido formico se separo por filtracion y el producto grudo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el producto del tltulo en 73 % de rendimiento (1.8 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 425.2; Masa observada: 426.7 [M+H]+ (rt: 1.38 min).
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g) 3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-fluoropiridin-2-il)anilina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 294(f) (0.6 g, 1.41 mmol) en etanol (20 ml) se agrego solucion de NaOH (0.56 g, 14.11 mmol) en 5 ml de agua y la mezcla se calento a 90 °C durante 2 h. La mezcla se concentro y el residuo crudo se detuvo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1 (d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 55 % de rendimiento (0.3 g). LC-MS (API): Masa calculada: 382.0; Masa observada: 385.1 [M+H]+ (rt: 1.32 min).
h) N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-fluoropiridin-2-il) fenilo metano sulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 294(g) (0.15 g, 0.39 mmol) en DCM se agrego piridina (0.093 g, 1.17 mmol) seguido por cloruro de metano sulfonilo (0.054 g, 0.47 mmol). La mezcla se agito durante 3 h, se detuvo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por malla 60-120 de silica gel, para dar el producto en 60 % de rendimiento (120 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 460.1; Masa observada: 460.2 [M+H]+ (rt: 1.54 min).
i) N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)metano sulfonamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 294(h) (0.12 g, 0.260 mmol) en 1,2-dimetoxietano (8 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 4-(2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil) morfolina (0.096 g, 0.313 mmol) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Carbonato de sodio acuoso (0.083 g, 0.782 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.021g, 0.026 mmol) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo en 10 % de rendimiento (15 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8.56 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 4H), 7.80- 7.72 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.52 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 561.2 ; Masa observada: 561.8 [M+H]+ (rt: 0.10 min).
Ejemplo 295.
N-(3-(3-fluoropi ridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1 H-pi razol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a parti r de N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-fluoropiridin-2-
il)fenil)ciclopropanosulfonamida (150 mg, 0.30 mmol) usando el metodo del Ejemplo 1(i) para dar el producto en 15 % de rendimiento (10 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 8.53 (d, 1H), 7.92 (d, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, 2 H), 7.6.37.55 (m, 4H), 7.41-7.28 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 1.31-1.17 (m, 2H) 1.03-1.01 (m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 488.5; Masa observada: 489.0 [M+H]+ (rt: 0.59 min).
Ejemplo 296.
N-(3-(3-metoxipiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir de N-(3-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(3-metoxipiridin-2-il)fenil) ciclopropanosulfonamida (200 mg, 0.40 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 1(i) para dar el compuesto del tltulo en 20 % de rendimiento (20 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO): 5 10.3 (s, 1H),8.60 (d, 1H), 8.32-8.31 (d, 1H), 8.20 (s, 1H) 7.99 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92-7.89 (d, 2H),7.66-7.63 (m,3H), 7.54 (d, 1H),7.47-7.43 (m, 1H), 4.33 (d, 2H),3.42-3.26 (m, 2H), 1.34-1.24 (t, 3H), 0.63-0.60(t, 2H), 0.49-0.48 (t, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 500.5; Masa observada: 500.8 [M+H]+ (rt: 0.45 min).
Ejemplo 297.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
a) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-
il)acetamida
A una solucion desgasificada (burbujeo de N2) del compuesto del Ejemplo 1(h) (0.3 g, 0.68 mmol) en 1,2- dimetoxietano (10 ml) se agregaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0.26 g, 1.02 mmol, 1.5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (55 mg, 0.068 mmol, 0.1 eq.) y acetato de potasio (0.2 g, 2.04 mmol, 3 eq.) y la mezcla se calento a 80 °C en un tubo sellado durante 3 h. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se filtro sobre una almohadilla de celita. El solvente se separo por destilacion para producir el residuo crudo que se purifico por cromatografla de
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 297(a) (0.1 g, 0.204 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se desgasifico por 5 burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 4-Bromo-1-metil imidazol (49 mg, 0.306 mmol, 1.5 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (16 mg, 0.0204 mmol, 0.1 eq.) y carbonato de sodio acuoso (65 mg, 0.612 mmol, 3.0 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 5 % de metanol en cloroformo) para producir el producto del tltulo en 11 % de rendimiento (10 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.5 (s, 1H), 9.05-9.0(br S, 1H), 8.8 (s, 10 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87-7.76 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.3-7.29 (dt, 1H),3.9(s,3H),
2.15(s,3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 443.45; Masa observada: 444.1 [M+H]+ (rt: 0.632 min).
Ejemplo 298.
1-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil) urea
a) 2',4'-difl uoro-5-(5-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina
15 El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 297 (0.4 g, 2.26 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 2(a) para producir el producto en 27 % de rendimiento (0.1 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 401.41; Masa observada: 402.1 [M+H]+ (rt: 1.198 min).
b) 1 -(2',4'-difluoro-5-(5-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1 '-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil) urea
A una solucion del compuesto de Ejemplo 298(a) (50 mg, 0.124 mmol) en DCM se agrego isocianato de furfurilo 20 (0.01 ml, 0.149 mmol, 1.2 eq.) seguido por DIPEA (0.06 ml, 0.37 mmol, 3 eq.). La mezcla se agito durante durante la
noche y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 40 % de rendimiento (20 mg). H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 9.16 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.27-8.22 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.31-7.26 (dt,1H), 6.91-6.88 (t,1H), 6.44-6.42 (m,1H), 6.3-6.29 25 (m,1H), 4.35-4.33 (d,2H), 3.94 (s,3H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 524.52; Masa observada: 525 [M+H]+ (rt: 0.632
min).
Ejemplo 299.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 298(a) usando los procedimientos de Ejemplo 294(h). 30 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 8.4 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.71-7.69 (dd, 1H), 7.59-7.41 (m, 6H), 7.04-7.01 (m, 2H), 3.69
(S, 3H), 3.22-3.13 (q, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 493.53; Masa observada: 494 [M+H]+ (rt: 0.632 min).
Ejemplo 300.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
35 El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 200(b) (0.5 g, 1.02 mmol) usando los procedimientos de Ejemplo 297 para dar el compuesto del tltulo en 16 % de rendimiento (15 mg). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): 5 9.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 4H), 7.51-7.5 (m, 1H), 7.137.09 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 2H), 1.38-1.35(t,3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 493.53; Masa observada: 493.9 [M+H]+ (rt: 1.232 min).
40 Ejemplo 301.
N-(3-(3-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)metanosulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 302.
N-(5-(5-(4-acetamido-1H-pi razol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 1(h) (120 mg, 0.271 mmol) en DMF (20 ml) se agregaron N-(1H-pirazol- 4- il)acetamida (50 mg, 0.407 mmol, 1.5 eq), oxido de cobre (l) (4.9 mg, 0.027 mmol, 0.1 eq) y carbonato de cesio (176 mg, 0.5429 mmol, 2.0 eq) y luego se calento a 110 °C durante 48 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para producir el producto del tltulo en 12.8 % de rendimiento (16 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): 5 10.41 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.87-7.71 (m, 5H), 7.53(s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), LC-MS (ESI): Masa calculada: 461.54; Masa observada: 462.1 [M+H]+ (rt: 0.7 min).
Ejemplo 303.
2-(4-(3-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato de etilo
El compuesto del tltulo se preparo a partir del compuesto del tltulo de Ejemplo 131 (c) usando los procedimientos de Ejemplo 131(d). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.29-7.24(dt, 1H), 5.48 (s, 2H),4.25-4.19 (q, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.27-1.24 (t, 3H): LC-MS (ESI): Masa calculada: 517.49; Masa observada: 518.4 [M+H]+ (rt: 1.37min).
Ejemplo 304.
N-(4'-fluoro-5-(6-(tiazol-2-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
Una solucion de N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (300 mg, 0.705 mmol) en THF (8 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego bromuro de tiazol-2-il zinc(II) (485 mg, 2.11 mmol, 3.0 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (57 mg, 0.070 mmol, 0.1 eq.) carbonato de sodio acuoso y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por HPLC preparativa para producir el producto del tltulo en 40 % de rendimiento (120 mg) 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 510.43 (s,1H), 8.78 (s,1H), 8.45 (s,1H), 8.08 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.85-7.73 (m,4H), 7.55 (s,1H), 7.45 (t,1H), 7.27 (t,1H), 2.13 (s,3H), LC-MS (ESI): Masa calculada: 429.47; Masa observada:
430.00 [M+H]+ (rt: 1.33 min).
Ejemplo 305.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(tiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-l-il)-[1,1-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
El compuesto se preparo usando el procedimiento del Ejemplo 304 empezando a partir del compuesto del Ejemplo 208(a) para dar el producto en 10.4 % de rendimiento (12 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 510.31 (s,1H), 8.80 (s,1H), 8.35 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.83-7.75 (m,3H), 7.61 (s,1H), 7.57 (d,1H), 7.49-7.43 (m,2H), 7.28 (dt,1H), 3.19 (s,3H), LC-MS (ESI): Masa calculada: 482.53; Masa observada: 483.2.
Ejemplo 306.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(tiazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 200(b) usando el procedimiento del Ejemplo 304 para dar el producto en 9.6 % de rendimiento (15 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 510.35 (s,1H), 8.81 (s,1H), 8.35 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.93 (s,1H), 7.81-7.76 (m,3H), 7.58 (d,2H), 7.49-7.44 (m,2H), 7.29 (t,1H), 3.30 (q,2H), 1.26 (t,3H), LC-MS(ESI): Masa calculada: 496.55; Masa observada: 497.0 [M+H]+ (rt: 1.12 min).
Ejemplo 307.
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 208(a) usando el procedimiento del Ejemplo 208(b) y 1- isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para producir el producto en 9 % de rendimiento (18 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): 5 10.28 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.60 -7.51 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.44 (d, 6H); LC-MS (API): Masa calculada: 507.15 ; Masa observada: 508.0 [M+H]+ (rt: 1.00 min).
Ejemplo 308.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1 ’-bifenil]-3-il)etano sulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 200(b) usando el procedimiento del Ejemplo 200(c). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.31 (s, 1H), 8.64 (s,1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (q, 1H), 7.65 (q, 2H), 7.56 (m,2H), 7.46 (m, 2H), 7.27(m, 1H), 4.51(m, 1H), 3.28 (q, 2H), 1.46 (d, 6H), 1.25 (t, 3H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 521.17; Masa observada: 522.1 [M+H]+ (rt: 1.55 min).
Ejemplo 309.
N-(2’,4’-difluoro-5-(6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
Una solucion de N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)etanosulfonamida (0.2 g, 0.405 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 1 -Isopropil-3- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.191 g, 0.810 mmol, 2.0 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron Pd(dppf)Cl2 (0.032 g, 0.040 mmol, 0.1 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.17 g, 1.012 mmol, 2.5 eq.) y se siguio el procedimiento de Ejemplo 1(d). El residuo crudo del producto se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 80% de acetato de etilo en hexano) para producir el producto en 52.1 % de rendimiento (0.11 g).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.42 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.44-8.42 (dd, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.54-4.51(m,1H), 4.13-4.11 (m, 1H); 3.28-3.26 (m,2H), 3.17-3.16 (d, 1H), 1.48-1.46 (d,6H), 1.28-1.25 (t,3H), LC-MS (ESI): Masa calculada: 522.57 Masa observada: 523.0 [M+H]+ (rt: 1.52 min).
Ejemplo 310.
N-(5-(5-(6-aminopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo a partir del compuesto del tltulo de Ejemplo 208(a) usando los procedimientos de Ejemplo 246. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.43 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.17 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 3H), 7.62 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 3.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 491.12; Masa observada: 492.2 [M+H]+ (rt: 0.28 min).
Ejemplo 311.
N-(5-(5-(6-aminopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 200(b) usando los procedimientos de Ejemplo 246. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38-8.36 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.80-7.42 (m, 3H), 7.727.66 (m, 2H), 7.58-7.57 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.29 (quarteto, 2H), 1.26 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 505.14; Masa observada: 506.3 [M+H]+ (rt: 0.37 min).
Ejemplo 312. (compuesto de referenda)
1-(5-Acetamido-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
a) 1-(5-Amino-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
A una solucion de N-(5-(5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida (0.5 g, 1.28 mmol, 1 eq.) en etanol (10 ml) se agrego 20 % solucion acuosa de hidroxido de potasio (0.721 g, 12.88 mmol, 10 eq.) y la mezcla se calento a 85 °C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se
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b) 1-(5-Acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Se agrego anhldrido acetico (0.1 ml, 1 vol.) gota a gota a 0 °C al compuesto de Ejemplo 312(a) (0.1 g). La mezcla se agito durante 30 min a temperatura ambiente y, subsecuentemente se detuvo mediante la adicion de hielo picado. El precipitado formado se filtro y se lavo con agua frla para obtener solido blancuzco. El solido se seco bajo vaclo para dar el producto en 28.8 % de rendimiento (32 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.48 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99-7.97 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.317.29 (t, 1H), 2.18 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 406.12; Masa observada: 407.2 [M+H]+ (rt: 0.47 min).
Ejemplo 313.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
a) N-(5-((4-ciano-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
Una solucion de N-(5-aminobifenil-3-il)acetamida (1.5 g, 5.72 mmol), 4-fluoro-3-nitrobenzonitrilo (0.95 g, 5.72 mmol,
1.0 eq.) y fluoruro de potasio (0.33 g, 5.72 mmol, 1.0 eq.) en DMF (15 ml) se calento a 130 °C durante 12 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por destilacion para producir el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 50 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto del tltulo en 43 % de rendimiento (1 g).
b) N-(5-((2-amino-4-cianofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 313(a) (1.0 g, 2.45 mmol) en THF (15 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (0.52 g, 9.8 mmol, 4 eq.) en agua (5 ml) y zinc (0.64 g, 9.8 mmol, 4 eq.). La mezcla se agito a 45 °C durante 2 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto del tltulo en 86 % de rendimiento (0.8 g).
c) N-(5-(5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-acetamida
Una mezcla del compuesto de Ejemplo 313(b) (0.8 g, 2.11 mmol) y acido formico (10 ml) se calento a 100 °C durante 4 h. El acido formico se separo por filtracion y el producto grudo se disolvio en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo en 97 % de rendimiento (0.8 g).
d) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(N-hidroxicarbamimidoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 313(c) (0.1 g, 0.25 mmol) en etanol se agrego clorhidrato de hidroxilamina (20 mg, 0.28 mmol, 1.1 eq.) y Et3N (0.1 ml, 0.75 mmol, 3 eq.) y la mezcla se calento a 80 °C durante 3 h. Los volatiles se separaron por destilacion y el producto crudo solido obtenido se lavo varias veces con dietil eter para producir el compuesto del tltulo en 100 % de rendimiento (0.11 g).
e) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 313(d) (0.1 g, 0.237 mmol) en TFA (1 ml) se agrego trimetilorto acetato (5 ml) y la mezcla se calento a 100 °C durante 4 h. Los volatiles se separaron por destilacion y el producto crudo obtenido se extrajo con acetato de etilo y agua y se seco sobre sulfato de sodio y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el producto crudo en 6.6 % de rendimiento (6.6 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 445.14; Masa observada: 446.1 [M+H]+ (rt: 1.15 min).
Ejemplo 314.
N-(2', 4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1, 1 '-bifenil]-3-il)-2-(3,5-dimetilpi perazi n- 1-il) acetamida
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Ejemplo 315.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',3'-dihidro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(4-
etilpiperazin-1-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir de N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]- 3-il)-2-(4- etilpiperazin-1-il)acetamida (300 mg, 0.540 mmol) usando el metodo del Ejemplo 1(i) para dar el producto en 11.6 % de rendimiento (35 mg). NMR (400 MHz, DMSO-D6): 5 9.40 (brs,1H), 8.96 (s,1H), 8.740 (d,1H), 8.44 (d,1H), 8.38 (s,1H), 8.33 (s,1H), 8.07 (s,1H), 8.97 (s,1H), 7.794-7.713 (m,2H), 7.48 (t,1H), 7.31 (t,1H), 3.93 (s,3H), 3.44 (s,2H), 3.19-3.12 (m,8H), 2.71 (q,2H), 1.24 (t,3H), LC-MS (ESI): Masa calculada: 558.6; Masa observada: 557.0 [M-H]- (rt: 0.21 min).
Ejemplo 316.
N-(2', 4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1, 1 '-bifenil]-3-il)-2-(4-metilpi perazi n- 1- il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 132(a) (75 mg, 0.186 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 225 y acido 2-(4-metilpiperazin-1-il)acetico (44.2 mg, 0.279 mmol, 1.5 eq) para dar el producto en 34.6 % de rendimiento (35 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO- de):5 10.29 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.42-8.31 (d, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.67 (m,2H), 2.50 (m,4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 542.58; Masa observada: 543.1 [M+H]+ (rt: 0.252 min).
Ejemplo 317.
1-Ciclopentil-3-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo-[4,5-b]pi ridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)urea
A una solucion del compuesto de Ejemplo 132(a) (65 mg, 0.1616 mmol) en DCM se agrego diisopropilamina (89 mg, 0.485 mmol, 3 eq) y ciclopentil isocianato (19.7 mg, 0.1778 mmol, 1.1 eq). La mezcla se agito durante 16 h, y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion para dar el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 12 % de rendimiento (10 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO- de):58.92 (s, 1H), 8.71 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 1.87-1.81 (m,2H), 1.65-1.53 (m,4H), 1.43-1.37 (m,2H); LC-MS (ESI): Masa calculada:513.54; Masa observada: 514.5 [M+H]+ (rt: 1.56 min).
Ejemplo 318.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(piperazin-1-
il)acetamida
a) 4-(2-((2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)- 2-
oxoetil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 132(a) (120 mg, 0.298 mmol) usando el metodo del Ejemplo 225 y acido 2-(4-(tert-Butoxicarbonil)piperazin-1-il)acetico (145 mg, 0.597 mmol, 2 eq) para dar el producto en 10.6 % de rendimiento (20 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 628; Masa observada: 629.1 [M+H]+ (rt: 1.056 min).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-2-(pi perazin-1- il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 318(a) (12 mg,0.0191 mmol) en DCM se agrego TFA (1 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentro para dar el producto en 98 % de rendimiento (10 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO- de):5 10.3 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.70 (d, 2H), 8.41-8.07 (d, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.29 (s,
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Ejemplo 319.
N-(2', 4'-difluoro-5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-3-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)-1 -metilpiperidin- 4- carboxamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 132(a) (75 mg, 0.1865 mmol) usando el metodo del Ejemplo 225 y acido 1-metilpiperidin-4-carboxllico (40 mg, 0.27 mmol, 1.5 eq) para dar el producto en 15 % de rendimiento (15 mg).1H RMN (400 MHz, CDaOD):5 8.97(s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H),
7.93 (s, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.143.07 (m,2H), 2.92 (s,3H), 2.79-2.73 (m,1H), 2.24-2.01 (m,4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 527.22; Masa observada: 528.0 [M+H]+ (rt: 0.20 min).
Ejemplo 320.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',3'-dihidro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(4-
etilpiperazin-1-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 132(a) (100 mg, 0.249 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 225 y acido 2-(4-etilpiperazin-1-il)acetico (85 mg, 0.498, mmol, 2.0 eq.) para dar el producto en 38 % de rendimiento (40 mg).
Ejemplo 321.
N-(5-(5-(4-etilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (
A una solucion del compuesto de N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3- il)ciclopropanosulfonamida (110 mg, 0.198 mmol) en DMSO se agrego carbonato de potasio (54 mg, 0.391 mmol,
2.0 eq.). La mezcla se desgasifico por burbujeo de N2 durante 10 min seguido por adicion de 1 -etilpiperazina (68 mg, 0.595 mmol, 3.0 eq.) y L-prolina (4.5 mg) y Cul (3 mg). Entonces, el tubo sellado se cerro y la mezcla se mantuvo a 95 °C durante 24 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 18 % de rendimiento (20 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 510.3 (s,1H), 8.98 (s,1H), 7.77 (m,1H), 7.66 (s,1H), 7.60 (brs,2H), 7.50 (brs,2H), 7.41 (s,1H), 7.33-7.27 (m,2H), 3.60 (m,4H), 3.29-3.20 (m,4H), 3.02 (q,2H), 2.90 (t,1H), 1.30 (t,3H), 1.04 (q,4H), LC- MS (ESI): Masa calculada: 537.62; Masa observada: 538.1 [M+H]+
Ejemplo 322.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',3'-dihidro-[1,1'-bifenil]-3- il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se prepare como en el Ejemplo 321 usando (S)-pirrolidin-3-ol para dar el producto crudo en 12 % de rendimiento (12 mg). NMR (400 MHz, DMSO-D6): 5 8.52 (s,1H), 7.77 (q,1H), 7.56 (d,3H), 7.51-7.46 (m,2H), 7.29 (t, 1H), 6.82 (s,1H), 6.73 (d,1H), 5.01 (d,1H), 4.45 (s,1H), 3.52 (q,1H), 3.35 (s,1H), 3.14 (d,1H), 2.87 (q,1H), 2.12-2.09 (m,1H), 1.96-1.94 (m,1H), 1.03 (d,4H), LC-MS (ESI): Masa calculada: 512.1; Masa observada: 510 [M-H]- (rt: 0.42 min).
Ejemplo 323.
N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-di-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etano sulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo a partir del compuesto del tltulo de Ejemplo 200(b) usando los procedimientos de Ejemplo 1(i). 1H RMN (400 MHz, CDaOD):5 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.51 (dd, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.24 (quarteto, 2H), 2.23-2.19 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.36 (t, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 547.19 ; Masa observada: 548.1 [M+H]+ (rt: 1.66 min).
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a) N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
A una solucion de 5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-amina (133 mg, 0.33 mmol) en DCM se agrego piridina (52 mg, 0.66 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de etanosulfonilo (76 mg, 0.66 mmol, 2.0 eq.). La mezcla se agito durante 1 h, y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que fue llevado a la siguiente etapa sin purification adicional, rendimiento 76.68 % (125 mg); LC-MS (ESI): Masa calculada: 492.01; Masa observada: 493.0 [M+H]+ (rt: 1.72 min).
b) N-(5-(6-( 1 -ciclopentil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2’,4’-difluoro-[1, 1 ’-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 324(a) (125 mg, 0.25 mmol) usando el metodo del Ejemplo 200(c) y 1-ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (136 mg, 0.50 mmol, 2.0 eq.) para dar el producto en 21.73 % de rendimiento (30 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.32 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.76-8.75 (d, 1H), 8.45-8.42 (t, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.95-7.94 (t, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 4.74-4.70 (t, 1H), 3.31-3.26 (q, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H ); LC-MS (ESI): Masa calculada: 548.18; Masa observada: 549.1 [M+H]+ (rt: 1.70 min).
Ejemplo 325.
2-(4-(1-(5-amino-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1 H-pi razol-1-il)etanol
A una solucion de N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[ d]imidazol- 1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida (0.12 g, 0.125 mmol) en metanol (5 ml) se agrego (1 ml) cloruro de acetilo a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 28 % de rendimiento (0.026 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 8.53 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97-7.95 (d, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.59-7.56 (dd, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.19-4.16 (t, 2H), 3.81-3.78 (t, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 431.44; Masa observada: 432.2 [M+H]+ (rt: 0.4 min).
Ejemplo 326.
N-(5-(5-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto del tltulo de Ejemplo 1(h) usando los procedimientos de Ejemplo 1(i). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 10.43 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.13 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74-7.73(m, 3H), 7.55(s, 1H), 7.5-7.42(m, 1H), 7.3-7.26(dt, 1H), 2.12(s, 3H): LC-MS (ESI): Masa calculada: 429.42; Masa observada: 429.8 [M+H] + (rt: 0.6 min).
Ejemplo 327.
N-(5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto del tltulo se preparo a partir del compuesto del tltulo de Ejemplo 1(h) usando los procedimientos de Ejemplo 1(i).
Ejemplo 328.
N-(2’, 4’-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1, 1 ’-bifenil]-3-il)-2-(1 H-1,2, 4-triazol- 1-il) acetamida
a) N-(5-(5-(6-(benciloxi)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 1(h) (2 g, 4.5 mmol) usando los procedimientos de Ejemplo 200(c) y 2-(benciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridina (1.68 g, 5.4 mmol, 1.2 eq) para producir el producto en 50 % de rendimiento (1.2 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 548.2; Masa observada: 549.4 [M+H] + (rt: 0.302 min).
b) 5-(5-(6-(benciloxi)-1, 6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’, 4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-amina
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c) N-(5-(5-(6-(benciloxi)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(1H- 1,2,4- triazol-1-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 328(b) (100 mg, 0.1984 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 225 para dar el producto en 65 % de rendimiento (80 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 613; Masa observada: 614 [M+H] + (rt: 1.681 min).
d) N-(2', 4'-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(1H-1,2, 4-triazol- 1-il) acetamida
La solucion del compuesto de Ejemplo 328(c) (60 mg,0.0975 mmol) en TFA se calento a 50 °C durante 16 h. La mezcla se concentro para dar el producto en 50 % de rendimiento (30 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6):5 8.94 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04-7.94 (m, 3H), 7.81-7.75 (m, 4H), 7.63 (d, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), LC-MS (ESI): Masa calculada: 523.16; Masa observada: 524.1 [M+H]+ (rt: 0.343 min).
Ejemplo 329.
1-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil) urea
a) 1-(5-(5-(6-(benciloxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil) urea
A una solucion de 5-(5-(6-(benciloxi)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1 H-benzo[d]imi-dazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1, 1 '-bifenil]- 3- amina (75 mg, 0.148 mmol) en DCM se agrego isocianato de furfurilo (19 mg, 0.163 mmol, 1.1 eq.). La mezcla se agito durante la noche y se detuvo y y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se recristalizo en eter para producir el compuesto del tltulo en 86 % de rendimiento (80 mg).
b) 1-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(furan-2-ilmetil) urea
A una solucion del compuesto de Ejemplo 329(a) (80mg) en THF (5 ml) y etanol (5 ml) se agrego 10 % de paladio sobre carbono (10 mg) seguido por 20 % de hidroxido de paladio (10 mg). La mezcla se agito bajo atmosfera de hidrogeno durante 2 h. La masa de reaccion se filtro a traves de un lecho de celita y se concentro para producir el producto crudo que se purifico por cromatografla de columna en silica gel (60-120) utilizando 6 % MeOH en cloroformo como eluyente para producir el producto en 58 % de rendimiento (40 mg).
Ejemplo 330.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) metano sulfonamida
A una solucion de N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-etil)-1 H-pi razol-4-il)-1 H-benzo[ d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida (0.15 g, 0.252 mmol) en metanol (5 ml) se agrego cloruro de acetilo (1 ml) a 0 °C como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto (0.063 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):5 8.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00-7.97 (d, 2H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.59-7.60 (d, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.29-7.25 (t, 1H), 4.97-4.95 (t, 1H), 4.18-4.15 (m,2H), 3.80-3.78 (m,2H), 3.14 (s,3H) Masa calculada: 509.1; Masa observada: 510.3 [M+H]+ (rt: 1.18 min).
Ejemplo 331.
N-(2',6'-difluoro-5-(6-(1-(piperidi n-4-il)-1 H-pi razol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
a) 4-(4-(3-(5-acetamido-2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin- 1- carboxilato
El compuesto del tltulo se prepare a partir del compuesto del tltulo de Ejemplo 209(c) usando los procedimientos de Ejemplo 209(d).
b) N-(2',6'-difluoro-5-(6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
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40
Una solucion del compuesto de Ejemplo 331(a) (180 mg,0.293 mmol) en TFA se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentro para dar el producto crudo que se purifico por HPLC preparativa para producir el producto en 13 % de rendimiento (20 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 10.41 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.77-8.76 (d, 1H), 8.7-8.5 (br, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (s, 1H),7.69 (s, 1H), 7.55 (m, 1H),7.31-7.27(t, 2H),4.58-4.44(m,1H),3.17-3.09(m,4H), 2.32-2.16(m, 4H), 2.11(s,3H) Masa calculada: 513.54; Masa observada: 514.3 [M+H]+ (rt: 1.32 min).
Ejemplo 332. (compuesto de referencia)
acido 1-(5-Acetamido-2',4'-difluoro-[1,1-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxllico
a) 4-((5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-3-nitrobenzoato de metilo
Una solucion de N-(5-amino-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (1.0 g, 3.813 mmol), 4-fluoro-3- nitrobenzoato de metilo (0.835 g, 4.194 mmol, 1.1 eq.) y fluoruro de potasio (0.265 g, 4.457 mmol, 1.2 eq.) en DMF se calento a 130°C durante 16 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para dar el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 40 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 48.78 % de rendimiento (0.82 g).
b) 1-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 332(a) usandolos los metodos del Ejemplo 1(g) y 1(h) para dar el producto en 91.3 % de rendimiento (0.58 g). 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6):5 10.21 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86-7.83 (d, 2 H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 2.10 (s, 3H); LCMS (ESI): Masa calculada: 421.4; Masa observada: 422 [M+H]+ (rt: 1.52 min).
c) acido 1-(5-Acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxllico
A una solucion del compuesto de Ejemplo 332(b) (0.1 g, 0.24 mmol, 1 eq.) en THF (10 ml), metanol (6 ml) y agua (4 ml) se agrego LiOH (0.049 g, 1.18 mmol, 5 eq.) La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La masa de reaccion se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 26 % de rendimiento (0.025 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 12.92 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.287.24 (t, 1H), 2.11 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 407.11; Masa observada: 408.4 [M+H]+ (rt: 1.01 min).
Ejemplo 333.
N-(5-(5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 70 (4 g, 9.73 mmol) en acido acetico (40 ml) se agrego bromo (1.53 g, 9.73 mmoles) en acido acetico (10 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, se agrego agua frla y el solido obtenido se filtro y se seco para producir el producto del tltulo en 63.15 % de rendimiento (3 g). 1H RMN (300 MHz, DMSOde): 5 10.42 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.4-7.3 (m, 2H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 490.33; Masa observada: 491.7 [M+H]+ (rt: 1.66 min).
Ejemplo 334.
N-(5-(6-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
a) N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
A una solucion de 5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-amina (133 mg, 0.33 mmol) en DCM se agrego piridina (52 mg, 0.66 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de metanosulfonilo (76 mg, 0.66 mmol, 2 eq.). La reaccion se agito durante 1 h, y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se tomo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Rendimiento del
75.0 % (120 mg) .1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 10.30 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 (s, 2 H), 3.16 (s, 3H); LCMS (ESI): Masa calculada: 479.5; Masa observada: 480.2 [M+H]+ (rt: 1.59 min).
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40
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 334(a) (0.120 g, 0.25 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 200(c) y 1-ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.253 g, 0.50 mmol, 2.0 eq) para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 19 % de rendimiento (0.026 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 10.29 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.44-8.41 (d, 2H), 8.05 (s, 1H),
7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 4.74-4.70 (t, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.68-1.65(m, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 534.16; Masa observada: 535.1 [M+H]+ (rt: 1.70 min).
Ejemplo 335.
N-(5-(6-( 1 -ciclopentil-1 H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2’,4’-difluoro-[1, 1 ’-bifenil]-3- il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo usando los procedimientos de Ejemplo 334 empezando a partir de 5-(6-bromo-3H- imidazo[4,5- b]piridin-3-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-amina (133 mg, 0.33 mmol) y utilizando cloruro de ciclopropanosulfonilo (20 mg, 0.66 mmol, 2.0 eq.) y 1-ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (0.115 g, 0.43 mmol, 2.0 eq.) para dar el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 27.86 % de rendimiento (34 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 10.26 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.76-8.75 (d, 1H), 8.45-8.42 (t, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.00-7.99 (d, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.31-7.26 (t, 1H), 4.74-4.70 (t, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 560.18; Masa observada: 561.2 [M+H]+ (rt: 1.70 min).
Ejemplo 336.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2-metoxiacetamida
El compuesto del tltulo se preparo a partir del compuesto del Ejemplo 2(a) usando los procedimientos de Ejemplo 205. 1H RMN (300 MHz, DMSO- de):5 10.28 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.03-7.98 (m, 3H), 7.80-7.67 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (s, 2H); LC-MS (API): Masa calculada: 473.17; Masa observada: 474.1 [M+H]+ (rt: 0.90 min).
Ejemplo 337.
N-(5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro[1,1’-bi-fenil]-3-il)etanosulfonamida
a) N-(2’,4’-difluoro-5-((2-nitro-4-(1H-pirazol-3-il)fenil)amino)-[1,1’-bi-fenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 168(b) (0.8 g, 1.66 mmol) en etanol (15 ml) se agrego hidrazina (7 ml) y se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purifico por cromatografla en silica gel utilizando 1 % de MeOH en cloroformo como eluyente para producir el producto en 62 % de rendimiento (0.46 g).
b) N-(5-((2-amino-4-(1H-pirazol-3-il)fenil)amino)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bi-fenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 337(a) (0.46g, 1.02 mmol) en THF (3 ml) y metanol (3 ml) se agrego 10 % de paladio sobre carbono. La mezcla se agito bajo atmosfera de hidrogeno durante 4 h. La mezcla se filtro a traves de un lecho de celita y se concentro para producir el producto en 66 % de rendimiento (0.28 g).
c) N-(5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 337(b) (0.3 g, 0.69 mmol) y acido formico (3 ml) se calento a 80 °C durante 2 h. El acido formico se separo por filtracion y el producto crudo se extrajo con DCM. El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 95 % de rendimiento (0.3 g).
d) 5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bi-fenil]-3-amina
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e) N-(5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
A una solucion del compuesto del Ejemplo 337(d) (100 mg, 0.25 mmol) en DCM se agrego piridina 0.2 ml seguido por cloruro de etanosulfonilo (33 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq.). La mezcla se agito durante 1 h, se detuvo con agua y se extrajo con DCM (3 3 10 ml). La capa organica combinada se concentro y el material crudo se agito con solucion de NaOH al 10 % (3 ml) durante 1 h y se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La capa acuosa se extrajo con DCM (2X10 ml). El solvente se destilo para producir el material crudo que se purifico por HPLC preparativa para producir el producto del tltulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6):5 13 -12.5 (brs, 1H), 10.4-10.2 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.56 (m, 2), 7.42-7.42 (m, 2H), 7.3-7.25 (dt, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.35-3.25(q,2H),1.27-1.24 (t, 3H); LC-MS (API): Masa calculada: 479.5; Masa observada: 480.3 [M+H]+ (rt: 1.32 min).
Ejemplo 338.
N-(5-(5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bi-fenil]-3-il)metanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 208(a) usando los procedimientos de Ejemplo 208(b). 1H RMN (400 MHz, DMSO- de):5 8.68 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.44-7.4 (m, 2H), 7.3-7.22 (dt, 1H), 6.81-6.8 (d, 1H), 3.11 (s, 3H); LC-MS (API): Masa calculada: 465.48 ; Masa observada: 466.32 [M+H]+ (rt: 1.4min).
Ejemplo 339.
N-(5-(6-(6-aminopiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)metanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 334(a) usando los procedimientos de Ejemplo 246. 1H RMN (300 MHz, CDaOD):5 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.65-6.62 (m, 1H), 3.04 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 492.12; Masa observada:
493.0 [M+H]+ (rt: 0.20 min).
Ejemplo 340.
N-(2',5'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir de 2',5'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1- il)-[1, 1 '-bifenil]-
3-amina (70 mg, 0.175 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 2(b) y cloruro de etanosulfonilo (26 mg, 0.21 mmol, 1.2 eq.) para dar el producto crudo en 16.2 % de rendimiento (14 mg). NMR (400 MHz, DMSO-D6): 510.35 (s,1H), 8.80 (s,1H), 8.23 (s,1H), 8.00 (s,1H), 7.96 (s,1H), 7.70 (d,1H), 7.65-7.60 (m,4H), 7.51 (s,2H), 7.49-7.39 (m,1H), 3.88 (s,3H), 3.30 (q,2H), 1.26 (t,3H), LC-MS (ESI): Masa calculada: 493.53; Masa observada: 494.2 [M+H]+ (rt: 0.1.33 min).
Ejemplo 341.
N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) metano sulfonamida
A una solucion de (5-(3-(2',4'-difluoro-5-(metilsulfonamido)-[1,1'-bi-fenil]-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 6-il)piridin-2- il)carbamato de tert-butilo (0.2 g, 0.33 mmol) en DCM (5 ml) se agrego TFA (1.2 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentro en vaclo, se detuvo con bicarbonato de sodio y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 16.9 % de rendimiento (0.28 g). 1NMR (300 MHz, DMSOde): 5 10.30 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.17 (s,3H); LC- MS (ESI): Masa calculada: 492.50; Masa observada: 493.1 [M+H]+ (rt: 0.39 min).
Ejemplo 342.
N-(5-(5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bi-fenil]-3-il)-2-(pirrolidin-1-il) acetamida
5
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35
40
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 29(a) (75 mg, 0.193 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 225 y acido 2-(pirrolidin-1-il)acetico (37.3 mg, 0.289 mmol, 1.5 eq.) para dar el producto en 31.18 % de rendimiento (30 mg). 1H RMN (600 MHz, CD3OD):5 8.62 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, 1H), 8.17-8.16 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.83 (dd, 3H), 7.77-7.76 (d, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.58-6.57 (t, 1H), 3.73 (s, 2H); 3.02 (t,4H); 2.00-1.94 (m,4H);LC-MS (ESI): Masa calculada: 498.53, Masa observada: 499.6 [M+H]+ (rt: 0.6 min).
Ejemplo 343.
N-(5-(5-(2-aminopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) metano sulfonamida
El compuesto se preparo a partir de 5-(1-(5-amino-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5- il)piridin-2- amina (50 mg, 0.121 mmol) usando el metodo del Ejemplo 2(b) y cloruro de metanosulfonilo (27.7 mg, 0.242 mmol,
2.0 eq) para dar el producto en 37.2 % de rendimiento (22 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 10.42 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04-8.20 (d, 3H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47-7.44 (d, 2H), 7.39-7.38 (d, 1H), 7.31-7.26 (m,1H), 3.19 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 491.51 Masa observada: 492.2 [M+H]+ (rt: 0.24 min).
Ejemplo 344.
N-(5-(5-(4-amino-3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 1(h) usando los procedimientos de Ejemplo 246. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):5 10.46 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 1H), 5.25 (brs, 2H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 472.15; Masa observada: 473.5 [M+H]+ (rt: 1.47 min).
Ejemplo 345.
N-(5-(5-(2-aminopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) etano sulfonamida
El compuesto se preparo como en el Ejemplo 343 utilizando cloruro de etanosulfonilo (46.8 mg, 0.363 mmol, 2.0 eq.) para dar el producto en 36.1 % de rendimiento (33 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 10.35 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04-7.99 (t, 3H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.59-7.58 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.39- 7.31(d, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 3.32-3.27 (q, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H), LC-MS (ESI): Masa calculada: 505.54; Masa observada: 506.3 [M+H]+ (rt: 0.2 min).
Ejemplo 346.
N-(5-(6-(2-aminopiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il) etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir de (5-(3-(5-(etilsulfonamido)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-3H-imidazo[ 4,5-b]piridin- 6-il)piridin-2-il)carbamato de tert-butilo (0.2 g, 0.33 mmol) siguiendo el procedimiiento de Ejemplo 290 para producir el producto en 17.9 % de rendimiento (0.30 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg):5 10.42 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.64. (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 3.25-3.23 (q, 2H),1.26-1.23 (t, 3H), Masa calculada: 506.53; Masa observada: 507.3 [M+H]+ (rt: 0.2 min).
Ejemplo 347.
N-(5-(6-(6-aminopiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como en el Ejemplo 340 empezando a partir de N-(5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-
b]piridin-3- il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfon-amida. 1H RMN (300 MHz, CDaOD):5 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.65-6.62 (m, 1H), 3.04 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 492.12; Masa observada: 493.0 [M+H]+ (RT: 0.20 min).
Ejemplo 348.
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40
A una solucion del compuesto de Ejemplo 132(a) (60 mg, 0.149 mmol) en DCM se agrego DIPEA (0.1 ml, 0.447 mmol, 3 eq.) seguido por 2-(isocianatometil)furano (22 mg, 0.179 mmol, 1.2 eq). La mezcla se agito durante 16 h, y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 44.87 % de rendimiento (35 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72-7.67 (m,2H), 7.60 (d,2H), 7.43 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.73 (t,1H), 6.41 (s,1H), 6.3 (d,2H), 4.3 (d,2H), 3.90 (s,3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 525.17; Masa observada: 526.3 [M+H]+ (rt: 1.49 min).
Ejemplo 349.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 203(a) usando los procedimientos de Ejemplo 203(b). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.3 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 1.0 (s,4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 505.14; Masa observada: 506.0 [M+H]+ (rt: 0.632 min).
Ejemplo 350.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto del tltulo de Ejemplo 203(a) usando los procedimientos de Ejemplo 203(b). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6):5 8.62-8.59 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 4H), 7.67-7.56 (m, 4H), 7.15
7.1 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 1.2-1.1 (m, 4H); LC-MS (API): Masa calculada: 502.54 ; Masa observada: 503.2 [M+H]+ (rt: 1.15 min).
Ejemplo 351. (compuesto de referencia)
1-(5-(Ciclopropanosulfonamido)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo-[d]imidazol-5-carboxamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 312(a) (100 mg, 0.27 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 2(b) y cloruro de ciclopropanosulfonilo (42 mg, 0.30 mmol, 2.0 eq.) para dar el producto en 27.34 % de rendimiento (35 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.35 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96
7.94 (d, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.60-7.58 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 2.89-2.86 (t, 1H), 1.02-1.01 (d, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 468.11; Masa observada: 469.1 [M+H]+ (rt: 1.23 min).
Ejemplo 352.
N-(2', 4’-difluoro-5-(5-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-
il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir de N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)-1 H-pirazol- 4-il)-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (0.15 g, 0.242 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 330 para dar el producto en 78 % de rendimiento (0.063 g). 1H +NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 10.15 (s, 1H), 8.65 (S, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00-7.97 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.76-7.62(d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.47 (s, 3H), 7.27 (s, 1H),
4.95 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 1.01 (m, 5H); LC-MS (ESI):Masa calculada: 535.57; Masa observada:536.4[M+H]+ (rt: 1.0 min).
Ejemplo 353.
Acido N-(2',4'-difluoro-5-(5-( 1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-N,N’-dimetilsulfurico diamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto del tltulo de Ejemplo 210(a) usando los procedimientos de Ejemplo 210(b). 1H RMN (300 MHz, CDaOD):5 9.4 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.557.46 (m, 4H), 7.06-7.03 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.77 (s, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 508.54; Masa observada: 509.0 [M+H]+ (rt: 0.96 min).
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Ejemplo 354.
N-(2’,4’-difluoro-5-(6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto del tltulo de Ejemplo 131 (c) usando los procedimientos de Ejemplo 131(d). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 13.0 (br, 1H), 10.2 (br, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87-7.71 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.48-7.42 (s, 1H), 7.3-7.25 (dt, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.35-3.25 (q, 2H), 1.27-1.24 (t, 3H): LC-MS (ESI): Masa calculada: 479.5; Masa observada: 480.2 [M+H] + (rt: 1.42 min).
Ejemplo 355.
Acido N-(2’-fluoro-4’-metoxi-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-W,W-
dimetilsulfurico diamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 191(c) usandolos los metodos del Ejemplo 210 (a) y (b). 1H RMN, 400 MHz: (DMSO-d6):5 10.42 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.04-7.00 (dd, 1H), 6.97-6.94 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.8 (s, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 520.58; Masa observada: 521 [M+H]+ (rt: 1.38 min).
Ejemplo 356.
N-(2’,4’-difluoro-5-(6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)metano sulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto Ejemplo 334(a) (0.2 g, 0.417 mmol) usando el metodo del Ejemplo 200(c) y 1-isopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.196 g, 0.834 mmol, 2.0 eq.) para dar el producto en 45 % de rendimiento (0.095 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 10.30 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.766-8.762 (d, 1H), 8.44-8,42 (dd, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.942-7.93 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.18(s, 1H), 1.48-1.47 (d, 6H ); LC-MS (ESI): Masa calculada: 508.54; Masa observada: 509.1 [M+H]+ (rt: 1.55 min).
Ejemplo 357.
N-(5-(5-(4-aminofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 1(h) usando los procedimientos de Ejemplo 246. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):5 10.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 3H), 7.65.7.63 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H), 2.1 (s, 3H); Masa calculada: 454.16; Masa observada: 454.8 [M+H]+ (rt: 0.58 min).
Ejemplo 358.
N-(5-(6-(4-amino-3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 131(c) usando los procedimientos de Ejemplo 246. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):5 10.39 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.55-7.25 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 5.35 (brs, 2H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 473.15; Masa observada: 474.4 [M+H]+ (rt: 1.51 min).
Ejemplo 359.
1-Ciclopropil-3-(2’,4’-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)sulfurico
diamida
a) 1-(5-(5-(6-(benciloxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-3-ciclopropil sulfurico diamida
A una solucion de 5-(5-(6-(benciloxi)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1, 1 ’-bifenil]- 3- amina (120 mg, 0.2380 mmol) en piridina se agrego N-ciclopropil-2-oxooxazolidin-3-sulfonamida (78 mg, 0.380 mmol, 1.6 eq.). La mezcla se agito a 50 °C durante 16 h, se detuvo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 3 50 ml). La capa organica combinada se lavo with 1 N HCl y 1N NaOH, agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio.
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b) 1-Ciclopropil-3-(2',4'-difluoro-5-(5-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)sulfurico diamida
La solucion del compuesto de Ejemplo 359(a) (14 mg, 0.0224 mmol) en TFA (1 ml) se calento a 50 °C durante 16 h. La mezcla se concentro para dar el producto en 83 % de rendimiento (10 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD):5 11.8 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 2.31 (m, 1H),0 .56-0.53 (m,2H), 0.45-0.42 (m,2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 533.13; Masa observada: 534.1 [M+H]+ (rt: 1.195min).
Ejemplo 360.
1-Ciclopropil-3-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfurico diamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 2(a) (50 mg, 0.1246 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 359(a) para dar el producto en 9.3 % de rendimiento (6 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD):5 9.06 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.69-7.49 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.48-2.44 (m, 1H), 0.66-0.53 (m,4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 520.0; Masa observada: 521.2 [M+H]+ (rt: 0.94 min).
Ejemplo 361.
N-(2',4'-difluoro-5-(6-(3-fluoropiridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto del tltulo de Ejemplo 131 (c) usando los procedimientos de Ejemplo 131(d). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 10.41 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.47-7.42 (t, 1H), 7.29-7.25 (t, 1H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 459.13; Masa observada: 460.1 [M+H]+ (rt: 1.50 min).
Ejemplo 362.
N-(5-(5-(3-amino-1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-
il)ciclopropanosulfonamida
Una solucion de N-(2',4'-difluoro-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1- il)-[1,1 '- bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (100 mg, 0.181 mmol) en THF/EtOH/Agua(5:5:2) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 4-Bromo-1-metil-1H-pirazol-3-amina (35 mg, 0.19 mmol, 1.1 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron secuencialmente Bis(tri-tert-butilfosfino)paladio (0) (5 mg, 0.009 mmol, 0.05 eq.) y carbonato de cesio (170 mg, 0.54 mmol, 3.0 eq.) y la mezcla se desgasifico ademas durante 5 min y se calento a 90 °C durante 16 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para dar el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 27 % de rendimiento (25 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO): 5 10.3 (s,1H) 8.79 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.77-7.07 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.29 (m,1H ), 3.75 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 1.5-1.49 (d, 2H), 1.30-1.26 (t, 2H), 1.03-1.01 (t, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 520.5; Masa observada: 521.0 [M+H]+ (rt: 0.676 min).
Ejemplo 363.
N-(5-(5-(3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-benzo [d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 200(b) usando el procedimiento del Ejemplo 200(c) para dar el compuesto del tltulo en 12 % de rendimiento (8 mg). 1H RMN (300 MHz, CD3OD):5 8.89 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 4H), 7.51 (d, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.31-3.24 (q, 2H), 1.39-1.34 (t, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 508.54; Masa observada: 509.0 [M+H]+ (rt: 0.85 min).
Ejemplo 364. (compuesto de referencia)
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A una solucion de N-(5-(5-acetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (110 mg, 0.235 mmol) en etanol se agrego clorhidrato de hidroxil amina (24.7 mg, 0.353 mmol) y la mezcla se calento a 80 °C durante 2 h. La mezcla se concentro bajo vaclo y se lavo con eter para producir el producto en 49 % de rendimiento (55 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO- de):59.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82-7.70 (m, 3H), 7.60-7.58 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.25(s,3H), 1.01-1.00 (m,4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 482.5; Masa observada: 483.1 [M+H]+ (rt: 1.475 min).
Ejemplo 365.
2-(5-(1-(5-Acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida
a) 2-(5-(1-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato de etilo
Una mezcla de N-(5-(5-etinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluorobifenil-3-il)acetamida (258 mg, 0.6 mmol), etil-2- azidoacetato (180 mg, 0.8 mmol, 1.3 eq.), ascorbato de sodio (125 mg, 0.6 mmol, 1.0 eq.) y sulfato de cobre pentahidratado (80 mg, 0.32 mmol, 0.5 eq.) en t-butanol y agua (1:1, 3 ml) se agito durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo con agua y el precipitado formado se filtro y se seco para dar el producto en 75 % de rendimiento (250 mg).
b) acido 2-(5-(1-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetico
A una solucion del compuesto de Ejemplo 365(a) (250 mg, 0.48 mmol) en THF/metanol/agua (1:1:0 5, 5 ml) se agrego LiOH H2O (40 mg, 0.968 mmol, 2 eq.) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentro y el producto crudo obtenidp se extrajo con acetato de etilo y agua y se seco sobre sulfato de sodio para dar el producto en 42 % de rendimiento (100 mg).
c) 2-(5-(1-(5-acetamido-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imida-zol-5-il)-1
A una solucion del compuesto de Ejemplo 365(b) (100 mg, 0.2 mmol) en DMF se agrego HOBt (30 mg, 0.224 mmol,
1.1 eq.) seguido por EDC (40 mg, 0.224 mmol, 1.1 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 h, luego se agrego solucion de amoniaco al 25 % a la masa de reaccion preenfriada y se agito durante 4 h. La mezcla se detuvo entonces y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por TLC preparativa para dar el producto en 5 % de rendimiento (5 mg).
Ejemplo 366.
N-(2',4'-Difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)etenosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 2(a) (50 mg, 0.125 mmol) en THF usando el procedimiento del Ejemplo 2(b) y 2-clorocloruro de etanosulfonilo (30 mg, 0.187 mmol, 1.5 eq.) para producir el producto en 29 % de rendimiento (18 mg). 1H RMN (400 MHz, CDaOD):5 9.1 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.31-6.27 (d, 1H), 6.09-6.06 (d, 1H), 3.95 (s,3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 491.5; Masa observada: 492.1 [M+H]+ (rt: 1.413 min).
Ejemplo 367.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-hidroxietanosulfonamida
a) 2-(Benciloxi)-N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo-[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3- il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 2(a) (100 mg, 0.249 mmol) en THF usando el metodo del Ejemplo 2(b) y 2-(benciloxi)cloruro de etanosulfonilo (87 mg, 0.374 mmol, 1.5 eq.) para dar el producto en 69 % de rendimiento (100 mg). LC-MS (ESI): Masa calculada: 512.55; Masa observada: 513.1 [M+H]+ (rt: 0.632 min).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-hidroxietanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 367(a) (100 mg, 0.17 mmol) en metanol (2 ml) y THF (1 ml) se agrego 10 % Pd/C (10 mg, 0.1 eq.) e hodroxido de paladio sobre carbono (10 mg, 0.1 eq). El recipiente de reaccion se purgo con N2 durante 5 min. La mezcla se hidrogeno entonces con N2 durante12 h. La mezcla se filtro a traves de una
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almohadilla de celita y el filtrado se concentro para dar el compuesto en 13 % de rendimiento (11 mg). 1H'RMN (400 MHz, DMSO- de):5 10.3 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00-7.97 (d, 2H), 7.76-7.58 (m, 5H), 7.48 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (t, 4H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 509.53; Masa observada: 510.1 [M+H] + (rt: 0.853 min).
Ejemplo 368.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidin-4-carboxamida
El compuesto del tltulo se preparo a partir del compuesto del Ejemplo 2(a) usando los procedimientos de Ejemplo 240. 1H RMN (400 MHz, CD3OD):5 8.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.14-7.1 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 2.89 (t, 4H), 2.7 (m, 1H), 2.041.84 (m, 4H): LC-MS (ESI): Masa calculada: 512.55; Masa observada: 513.2 [M+H] + (rt: 1.0 min).
Ejemplo 369.
N-(5-(5-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
a) N-(5-((4-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-2-nitrofenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 22(a) (0.25 g, 0.608 mmol) en tert-butanol se agrego 2-amino etanol (0.05 ml, 0.912 mmol, 1.5 eq.) y se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregaron yodo (0.25 g, 1.82 mmol, 3 eq.) y K2CO3 (0.25 g, 1.82 mmol, 3 eq.) y la mezcla se agito a 75 °C durante 24 h. La mezcla se detuvo con solucion de tiocianato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 3 50 ml). El solvente se separo por filtracion para dar el residuo crudo que se purifico por combiflash chromatography (5 % de metanol en cloroformo) para dar el producto en 60 % de rendimiento (0.15 g).
b) N-(5-((2-amino-4-(4,5-dihidrooxazol-2-il)fenil)amino)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 369(a) (150 mg, 0.33 mmol) en THF (3 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (70 mg, 1.32 mmol, 4 eq.) en agua (1 ml) y zinc (86 mg, 1.32 mmol, 4 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 78 % de rendimiento (0.11 g).
c) N-(5-(5-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto del Ejemplo 369(b) usando el procedimiento del Ejemplo 22(d) para dar el producto en 78 % de rendimiento (0.11 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO- de):5 10.5 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.7(d, 1H), 8.13 (t, 1H), 8.10-8.05 (m, 3H), 7.85-7.72 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.49-7.43 (m,1H), 4.47 (t,2H), 3.31 (t,2H), 2.12 (s,3H). LCMS (ESI): Masa calculada: 432.4; Masa observada: 432.8 [M+H] + (rt: 0.288 min).
Ejemplo 370.
N-(5-(5-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 313(d) usando los procedimientos de Ejemplo 313(e). 1H RMN (400 MHz, DMSO- de):5 10.49 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (t, 2H), 7.88 (t, 2H), 7.797.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.43 (m,1H), 7.29-7.25 (m,1H), 2.12 (s,3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 431.4; Masa observada: 432.8 [M+H]+ (rt: 1.485 min).
Ejemplo 371.
N-(5-(5-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 369 usando los procedimientos de Ejemplo 2. 1H RMN (300 MHz, CD3OD):5 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.15-8.14 (t, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 4H), 7.66-7.56 (m,1H), 7.56 (m,1H), 7.13-7.11 (m,1H), 6.56 (t,1H), 3.53-3.47 (m,2H), 3.0 (m,2H), 2.82 (s,3H), 2.7 (m,1H), 2.14-2.0 (m,4H). LCMS (ESI): Masa calculada: 512.55; Masa observada: 513.1 [M+H]+ (rt: 0.632 min).
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El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 2(a) usando el procedimiento del Ejemplo 245 para dar el producto crudo en 10 % de rendimiento (7 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):5 10.26 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2 H), 7.57 (t, 3 H), 7.45-7.43 (m, 2 H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.17 (s, 2H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 479.5; Masa observada: 480.2 [M+H]+ (rt: 1.34 min).
Ejemplo 373.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-1-metilpiperidin-4-
carboxamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 2(a) usando los procedimientos de Ejemplo 233. 1H RMN (400 MHz, CD3OD):5 9.11(s, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 3H), 7.657.61 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.088-3.082 (m,2H), 2.90 (s,3H), 2.79-2.73 (m,1H), 2.24-2.01 (m,4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 526.58; Masa observada: 527.2 [M+H]+ (rt: 0.183 min).
Ejemplo 374.
2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-ol
a) 1 -bromo-3-metoxi-5-nitrobenceno
A una solucion de 1-bromo-3,5-dinitrobenceno (5 g, 20.2 mmol) en metanol (50 ml) se agrego metoxido de sodio (1.3 g, 24.3 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se calento hasta reflujo durante 12 h y luego se detuvo con HCl al 10 %. El solido formado se filtro y se seco para producir el compuesto en 65 % de rendimiento (3 g).
b) 3-bromo-5-metoxianilina
A una solucion de 1-bromo-3-metoxi-5-nitrobenceno (1 g, 4.33 mmol) en THF (10 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (1.83 g, 34.6 mmol, 8 eq.) en agua (5 ml) y zinc (1.93 g, 34.6 mmol, 8 eq.). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min y se filtro. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el producto en 92 % de rendimiento (0.8 g).
c) N-(3-bromo-5-metoxifenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitroanilina
Una solucion del compuesto de Ejemplo 374(b) (1 g, 4.78 mmol, 1.2 eq.), 3-bromo-5-metoxianilina (0.8 g, 3.98 mmol) y fluoruro de potasio (0.23 g, 3.98 mmol, 1 eq.) en DMF se calento a 120 °C durante 12 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por destilacion para producir el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 50 % de acetato de etilo en hexano) para dar el producto en 42 % de rendimiento (0.81 g).
d) 1-(3-Bromo-5-metoxifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol
El compuesto se preparo usando los procedimientos de Ejemplo 1(g) y 1(h) empezando a partir del compuesto del Ejemplo 374(c) (0.81 g, 2.02 mmol) para producir el producto en 52 % de rendimiento (0.35 g).
e) 1-(2’,4’-Difluoro-5-metoxi-[1,1’-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 374(d) (0.35 g, 0.92 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 277(d) y acido 2,4-difluorofenil boronico (0.17 g, 1.09 mmol, 1.2 eq.) para producir el producto en 25 % de rendimiento (95 mg).
f) 2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-ol
A una suspension de cloruro de aluminio (77mg, 0.576 mmol) y tiourea (15 mg, 0.192 mmol) en DCM (5 ml) se agrego una solucion del compuesto del Ejemplo 374(e) (80 mg, 0.192 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla se calento a 50 °C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(d) y se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para producir el producto en 17 % de rendimiento (15 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD):5 9.2 (s, 1H), 8.07
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(s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.17-7.07 (m, 4H), 3.95 (s, 3H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 402.4; Masa observada: 403.1 [M+H] + (rt: 1.282 min).
Ejemplo 375.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo [d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)pirazin-2-amina
Una solucion del compuesto de Ejemplo 2(a) (100 mg, 0.24 mmol) en tolueno (6 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego 2-Cloro pirazina (34 g, 0.29 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron secuencialmente Pd2(dba)3 (22 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq.) y xantphos (28 mg, 0.04 mmol, 0.2eq.) y Cs2CO3 (242 mg, 0.74 mmol, 3.0 eq) y la mezcla se desgasifico ademas durante 5 min y luego se calento a110 °C durante 16 h. La mezcla se filtro sobre lecho de celita y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para producir el producto en 10 % de rendimiento (11 mg). 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6):5 9.99 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26- 8.25(m, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.00-7.98 (m, 3H), 7.93(s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.79-7.34 (m, 2H), 7.62-7.59(dd,1H), 7.47- 7.4(m,2H), 7.28-7.24(dt, 1H), 3.87(s, 3H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 479.48; Masa observada: 480.1 [M+H] + (rt: 1.54 min).
Ejemplo 376.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)isoxazol-3-amina
a) 1-(5-Bromo-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
A una solucion del compuesto de Ejemplo 2(a) (0.80 g, 1.995 mmol) en HBr (8 ml) se agrego solucion acuosa de NaNO2 (0.26 g en 2 ml de agua) y la mezcla se agito a 0 °C durante 20 min. Luego se agrego CuBr en HBr (0.572 g, 3.99 mmol, 2.0 eq en 3 ml de HBr) a 0°C y la mezcla se agito a 50 °C durante 10 min. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion bajo presion reducida para producir el producto en 80.9 % de rendimiento (0.750 g). LC-MS (ESI): Masa calculada: 465.2; Masa observada: 467.0 [M+H]+ (rt: 1.75 min).
b) N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)isoxazol-3-amina
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 376(a) sguiendo el metodo del Ejemplo 280.1H RMN (400 MHz, CD3OD):5 8.53 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95-7.93(m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.76-7.45 (d, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.33-7.32 (d, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.23-6.22 (d,1H), 6.23-6.27 (m,1H), 3.97 (s, 3H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 468.46; Masa observada: 468.46 [M+H] + (rt: 1.282 min).
Ejemplo 377.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)pyridazin-3-amina
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 376(a) siguiendo el procedimiiento descrito en el Ejemplo 280. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de):59.75 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.34-8.33(m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.6-7.57 (dd, 1H), 7.53-7.4 (m, 3H), 7.4-7.2 (m, 2H), 3.87 (s, 3H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 479.48; Masa observada: 403.1 [M+H] + (rt: 1.282 min).
Ejemplo 378.
N-(4'-ciano-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
a) 3-bromo-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)anilina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 277(c) (1.6 g, 3.89 mmol) en etanol (15 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (1.56 g, 38.9 mmol),10.0 eq.) y la mezcla se calento a 85 °C durante 5 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion bajo presion reducida para producir el producto en 90 % de rendimiento (1.3 g).
b) N-(3-bromo-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-fenil)ciclopropanosulfonamida
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A una solucion del compuesto de Ejemplo 378(a) (200 mg, 0.54 mmol) en DCM se agrego piridina (86 mg, 1.08 mmol, 2.0 eq.) seguido por cloruro de ciclopropano sulfonilo (93 mg, 0.65 mmol, 1.2 eq.). La mezcla se agito durante 1 h, y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion bajo presion reducida para producir el producto en 59 % de rendimiento (75 mg).
c) N-(4'-ciano-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 378(b) (100 mg, 0.21 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 200(c) y acido 4-ciano fenil boronico (38 mg, 0.32 mmol, 2.5 eq.) para dar el producto en 24 % de rendimiento (25 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 10.2-10.3 (brS, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02-7.94(m, 6H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, 1H), 7.6-7.58 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.91-2.88 (m, 1H), 1.0 (d, 4H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 494.59; Masa observada: 495.15 [M+H]+ (rt: 1.4 min).
Ejemplo 379. (compuesto de referenda)
N-(2',4'-difluoro-5-(5-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 332(b) (100 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq.) en 1,4-dioxano (5 ml) se agrego trimetilaluminio (49 mg, 0.59 mmol, 2.5 eq). La mezcla se agito durante 10 min y luego se agrego N-metil piperazina (35 mg, 0.35 mmol, 1.5 eq.) y la mezcla se calento a 110°C en un tubo sellado durante 12 h. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se filtro a traves de celita y el filtrado se concentro para producir el producto crudo que se purifico por HPLC preparativa para producir el producto en 21 % de rendimiento (24 mg).1H RMN (400 MHz, CDaOD):5 8.61 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79.7.77(d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68-7.6 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.487.46 (d, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 3.8-3.5 (br, 4H), 2.6-2.4 (br, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 489.52; Masa observada: 489.8 [M+H]+ (rt: 0.15 min).
Ejemplo 381. (compuesto de referenda)
N-(5-(5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
a) 1-(5-amino-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo
A una solucion del compuesto de Ejemplo 313(c) (1.0 g, 2.88 mmol, 1.0 eq.) en etanol (20 ml) se agrego KOH (0.486 g, 8.66 mmol, 3.0 eq.) como una solucion acuosa al 20 % y la mezcla se calento a 80 °C durante 6 h. El solvente se separo por filtracion bajo presion reducida y el material crudo se agito con agua y acetato de etilo. El aetato de etilo se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para producir el producto en 78 % de rendimiento (0.7g).
b) N-(5-(5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)etanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 380(a) (100 mg, 0.28 mmol) y cloruro de etanosulfonilo (40 mg, 0.31 mmol, 1.1 eq.) usando el procedimiento del Ejemplo 2(b) para dar el producto en 16 % de rendimiento (22 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 8.91 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.86-7.73 (m, 3H), 7.58-7.45(m, 4H), 7.29-7.25 (t, 1H), 3.3 (m, 2H), 1.27-1.24 (t, 3H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 438.45; Masa observada: 438.9 [M+H] + (rt: 1.5 min).
Ejemplo 381.
1-(2',4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-benzo [d]imidazol
a) 2,4-Difluoro-5'-metil-3'-nitro-bifenilo
El compuesto se preparo a partir de 1-bromo-3-metil-5-nitro-benceno (1.5g, 6.94 mmol) y acido difluorofenil boronico (1.3g, 8.33 mmol, 1.2 eq.) usando el procedimiento del Ejemplo 1(d) para producir el producto en 27 % de rendimiento (0.65g).
b) 2',4'-difluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-amina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 381(a) (1.4 g, 5.62 mmol) en THF (20 ml) se agregaron una solucion de cloruro de amonio (2.4 g, 44.9 mmol, 8 eq.) en agua (8 ml) y zinc (2.92 g, 44.9 mmol, 8eq.). La mezcla se agito a
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c) 1 -(2',4'-difluoro-5-metil-[1, 1 '-bifenil]-3-il)-5-( 1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-1 H-benzo [d]imidazol
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 381(b) (1.3 g, 5.93 mmol) usando los procedimientos de Ejemplo 1 etapa (f) a (i) para dar el producto en 10 % de rendimiento (20 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 8.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00-7.97 (d, 2H), 7.77-7.72(m, 2H), 7.67-7.62 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.5-7.4 (t, 1H), 7.3-7.2(t, 1H), 3.9(s, 6H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 400.42; Masa observada: 401.1 [M+H] + (rt: 1.6 min).
Ejemplo 382.
N-(5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3'-(1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 277(c) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 277(d). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):59.1 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.94-7.92 (d, 1H), 7.81-7.8 (d, 1H), 7.77-7.5 (d,1H), 7.7-7.64 (m,4H), 6.59 (s,1H), 2.1 (s,1H). LC-MS (ESI): Masa calculada: 473.53; Masa observada: 474.2 [M+H]+ (rt: 0.47 min).
Ejemplo 383.
N-(5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4'-(1H-pirrol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 277(c) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 277(d). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 8.71 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.94-7.93 (m, 2H), 7.867.83 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 4H), 7.6-7.48(m, 3H), 6.3(d, 1H), 3.88(s, 3H), 2.14(s, 3H): LC-MS (ESI): Masa calculada: 472.54; Masa observada: 473.1 [M+H]+ (rt: 1.39 min).
Ejemplo 384.
N-(2',4'-difluoro-5-(5-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir de N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3- il)ciclopropanosulfonamida usando el procedimiento del Ejemplo 321.1H RMN(400 MHz, DMSO-d6):510.38 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 3.9 (s, 4H), 3.2 (s, 4H), 2.9 (m 1H), 1.05 (d, 4H): LC-MS (ESI): Masa calculada: 510.56; Masa observada: 473.1 [M+H] + (rt: 1.39 min).
Ejemplo 385. compuesto de referencia)
(E)-N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-(metoxiimino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir de N-(5-(5-acetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-
il)ciclopropanosulfonamida utilizando el metodo descrito en el Ejemplo 364. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 8.69 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.45-7.42(m, 2H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.25-7.24 (dt, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.0 (d, 4H): LC-MS (ESI): Masa calculada: 496.53; Masa observada: 497.0 [M+H]+ (rt: 1.68 min).
Ejemplo 386.
N-(5-(5-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir de N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-
il)ciclopropanosulfonamida utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 200(c).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 8.4 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.8-7.7 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.327.25 (dt, 1H), 4.8-4.65 (m, 1H), 2.95-2.15-1.6 (m, 8H), 1.02 (d, 4H): LC-MS (ESI): Masa calculada: 559.63; Masa observada: 560.3 [M+H] + (rt: 1.19 min).
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Ejemplo 387.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(2-oxopirrolidin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
Una solucion de N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida (50 mg, 0.099 mmol, 1eq.) en DMSO (2 ml) se desgasifico por burbujeo de nitrogeno durante 10 min. Se agregaron yoduro de cobre (I) (11.3 mg, 0.059 mmol, 0.6 eq.), K2CO3 (42 mg, 0.298 mmol, 3 eq.), N,N-dimetil glicina HCl (11 mg, 0.079 mmol) y 2- pirrolidona (42 mg, 0.49 mmol, 5 eq.) y la mezcla se desgasifico adicionalmente durante 10 min y luego se calento hasta 110°C durante 16 h. La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo, se filtro a traves de un lecho de celita y se lavo con agua solucion de salmuera. La capa de acetato de etilo se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para producir el producto en 90 % de rendimiento (45mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6):5 8.65 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78-7.65 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.28-7.24 (dt, 1H), 3.9 (t, 2H), 2.88-2.8 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.0 (m, 4H): LC-MS (ESI): Masa calculada: 508.54; Masa observada: 508.7 [M+H] + (rt: 1.46 min).
Ejemplo 388.
N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenil)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 277(c) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 277(d). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 10.3(s,1H), 8.61 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.11 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H): LC-MS (ESI): Masa calculada: 397.43; Masa observada: 398.22 [M+H] + (rt: 1.46 min).
Ejemplo 389.
N-(3-(3-fluoropi ridin-4-il)-5-(5-(1-metil-1 H-pi razol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)fenil)acetamida
El compuesto se preparo a partir del compuesto de Ejemplo 277(c) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 277(d).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 10.5 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97-7.96 (m, 2H), 7.8-7.65 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 426.45; Masa observada: 427.1 [M+H] + (rt: 0.26 min).
Ejemplo 390.
N-(5-(5-(1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 326 (50 mg, 0.116 mmol) en DCM se agrego piridina (0.5 ml) seguido por cloruro de ciclopropanosulfonilo (20 mg, 0.139 mmol, 1.2 eq.). La mezcla se agito durante 1 h, y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 2(b). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto en 90 % de rendimiento (42 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD):58.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74-7.62 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 1.1 (d, 4H); LCMS (ESI): Masa calculada: 533.5; Masa observada: 534.1 [M+H]+ (rt: 1.61 min).
Ejemplo 391.
N-(2’-fluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se preparo a partir de N-(2’-fluoro-5-nitro-[1,1’-bifenil]-3-il)-acetamida usando los procedimientos de Ejemplo 1, 2 y 200(c) para producir el producto en 26.6 % de rendimiento (20 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD):5 8.52 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.65-7.6 (m, 5H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.78-2.73 (m, 1H), 1.17-1.0 (m, 4H),; LC-MS (ESI): Masa calculada: 487.55; Masa observada: 488.6 [M+H]+ (rt: 1.45 min).
Ejemplo 392.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-(piperidin-4-il)-1 H-pi razol-4-il)-1 H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3- il)ciclopropanosulfonamida
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a) 4-(4-(1-(5-(ciclopropanosulfonamido)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1Hpirazol- 1- il)piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo
El compuesto se prepare a partir de N-(5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3- il)ciclopropanosulfonamida (100 mg, 0.19 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 200(c) para producir el producto del tltulo en 26.6 % de rendimiento (20 mg).
b) N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3- il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 392(a) (60 mg, 0.08 mmol) utilizando el procedimiento de 331(b) para producir el producto en 40 % de rendimiento (0.020 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg):5 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.54-7.53 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.27 (t, 3H), 4.23 (m, 1H), 3.12-3.09 (d, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.70-2.64 (t, 2H), 2.04-2.01 (d, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.00-0.99 (m, 2H), 0.97 (s, 1H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 574.20; Masa observada: 574.8 [M+H]+ (rt: 0.27 min).
Ejemplo 393.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-(pirrolidin-3-il)-1 H-pi razol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3- il)ciclopropanosulfonamida
El compuesto se prepare usando los procedimientos de Ejemplo 392. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 8.64 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78-7.72 (q, 1H), 7.69-7.62 (q, 2H), 7.55-7.52 (d, 2H), 7.48-7.42(m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 3.34-3.16 (m, 2H), 3.14-2.94 (m, 3H), 2.93-2.80(m, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.01-0.98 (d, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 560.62; Masa observada: 561.3 [M+H]+ (rt: 0.39 min).
Ejemplo 394.
N-(5-(5-(4-amino-3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2’,4’-difluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 1(h) usando el procedimiento del Ejemplo 253. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):5 10.46 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.517.40 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 1H), 5.25 (brs, 2H), 2.12 (s, 3H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 472.15; Masa observada: 473.5 [M+H]+ (rt: 1.47 min).
Ejemplo 395.
N-(2’,4’-difluoro-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-2-(4-metilpiperazin- 1-
il)acetamida
El compuesto se prepare a partir del compuesto de Ejemplo 2(a) usando el procedimiento del Ejemplo 233. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):5 10.37 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.31-7.26 (dt, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.5-3.4 (br, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.8 (s, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 541.59; Masa observada: 542.1 [M+H]+ (rt: 0.1 min).
Ejemplo 396.
N-(3-(5-fluoropi ridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1 H-pi razol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
a) N-(3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)
acetamida
Una solucion del compuesto de Ejemplo 277(c) (0.9 g, 2.2 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego Bis(pinacolato)diboro (0.67g, 0.1855 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (0.0107g, 0.0131 mmol, 0.05 eq.) y acetato de potasio (0.539 g, 5.49 mmol, 2.5 eq.) y la mezcla se desgasifico ademas durante 5 min y luego se calento a 100° C durante 12 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para
5
10
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40
producir el residuo crudo, que se lavo con hexano para producir el producto crudo del tltulo (1.1 g).1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 5 10.31 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 1.17 (s, 6H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 457.23; Masa observada: 457.90 [M+H]+ (rt: 0.480-0.493 min).
b) N-(3-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)fenil)acetamida
Una solucion de 2-bromo-5-fluoropiridina (0.2 g, 1.136 mmol) en 1,2-dimetoxi-etano (16 ml) se desgasifico por burbujeo de N2 durante 5 min. Se agrego el compuesto de Ejemplo 396(a) (1.03 g, 2.253 mmol, 2.0 eq.) y la mezcla se desgasifico durante otros 5 min. Se agregaron secuencialmente Pd(dppf)Cl2 (0.0463 g, 0.0567mmol, 0.05 eq.) y carbonato de sodio acuoso (0.3 g, 2.83 mmol, 2.5 eq.) y la mezcla se desgasifico ademas durante 5 min y luego se calento a 90° C durante 3 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por destilacion para producir el residuo crudo que se purifico por cromatografla de columna (60-120 silica gel, 3 % de metanol en DCM) para producir el producto del tltulo en 52 % de rendimiento (250 mg).1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): 5 8.59 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.767.71 (m, 1H), 7.65-7.57 (m,3H), 7.56-7.48 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).LC-MS (ESI): Masa calculada 426.16; Masa observada: 427.1 [M+H]+ (rt: 0.491 min).
c) 3-(5-Fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-1-il) anilina
A una solucion del compuesto de Ejemplo 396(b) (250 mg, 0.586 mmol) en etanol (30 ml) se agrego solucion acuosa de NaOH (230 mg, 5.75 mmol, 10 eq.) y la mezcla se calento a 85 °C durante 16 h. La mezcla se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que fue llevado a la siguiente etapa sin purificacion adicional. Rendimiento del 250 mg. LC-MS (API): Masa calculada: 384.15; Masa observada: 385.2 [M+H]+ (rt: 0.312 to 0.413 min).
d) N-(3-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
A una solucion del compuesto de Ejemplo 396(c) (250 mg, 0.651 mmol) en THF (15 ml) se agrego piridina (0.154 g, 1.946 mmol, 3.0 eq.) seguido por cloruro de ciclopropano-sulfonilo (0.11 g, 0.7746 mmol, 1.2 eq.). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 h, y se detuvo y se extrajo como en el Ejemplo 1(d). El solvente se separo por filtracion para producir el residuo crudo que se purifico por HPLC preparativa para producir el producto en 5 % de rendimiento (15.6 mg).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 10.25 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 8.07-8.00 (m, 3H), 7.94-7.91 (m, 2 H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 1.010.996 (m, 4H); LC-MS (ESI): Masa calculada: 488.14; Masa observada: 489.1 [M+H]+ (rt: 0.847 to 1.048 min).
Abreviaturas:
TA- Temperatura ambiente
rt - Tiempo de retencion
BINAP - 2,2'-bis(difenilfosfi no)-1,1 '-binaftilo
DMF - N,N-dimetilformamida
THF - Tetrahidrofurano
TEA - Trietil amina
DCM - Diclorometano
DMSO - Dimetilsulfoxido
EDC - Clorhidrato de 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
DIPEA - N,N-diisopropiletilamina TBAF - fluoruro de tetra-n-butilamonio
Pd(dppf)Cl2- dicloruro de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) Pd(PPh3)4-Tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0)
5 Pd2(dba)3-Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)

Claims (14)

1. Un compuesto de formula (I)
imagen1
en donde 5 Z es CH o N;
G es un grupo de formula
imagen2
en donde A es un anillo fenilo o un anillo heteroclclico de 5-12 miembros, y
Ri es H, C1-7 alquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, C1-7 alquil carbonilo, amino, hidroxi,
10 hidroxi C1-7 alquilo, C1-7 alquilamino C1-7 alquilo, fenilo C1-7 alcoxi, -NHC(O)-R21, -R12-C(O)-R13, -SO2-R14 o -E-Re, y
R2 es H, halogeno, C1-7 alquilo u oxo;
B es un anillo carboclclico o heteroclclico de 5-12 miembros;
R3 es H, halogeno, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, ciano o un anillo heteroclclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros; 15 R4 es H, halogeno, C1-7 alquilo u oxo;
M es hidroxil, C1-7 alquilo o -NHR5;
R5 es H, -C(O)R7, -SO2R8, -C(O)-D-Rg o un anillo heteroclclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros;
Re es un anillo heteroclclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros;
R7 es C1-7 alquilo, C2-7 alquenilo, C3-7 cicloalquilo, C1-7alcoxi, C1-7 alcoxi C1-7 alquilo, carboxi C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi 20 carbonilo C1-7 alquilo, C1-7 alquilamino C1-7 alquilo, -NH-R10 o-NH-XrRn;
Ra es C1-7 alquilo, C2-7 alquenilo, C3-7 cicloalquilo, hidroxi C1-7 alquilo, -NR18R19, -NH-X2-R20, fenilo o un anillo
heterociclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros;
R9 es fenilo o un anillo heterociclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros;
R10 es C1-7 alquilo o C3-7 cicloalquilo;
5 R11 es fenilo o un anillo heterociclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros;
R12 y R21 are C1-7 alquilo;
R13 es C1-7 alcoxi, amino o hidroxi;
R14 es C1-7 alquilo o C3-7 cicloalquilo;
R18 y R19 son, independientemente, H, C1-7 alquilo o C3-7 cicloalquilo;
10 R20 es fenilo o un anillo heterociclico opcionalmente sustituido de 5-6 miembros;
E es un enlace o un C1-7 alquilo;
D es un enlace o un C1-7 alquilo;
X1 y X2 son, independientemente, un enlace o C1-7 alquilo;
y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
15 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde M es -NHR5.
3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en donde el anillo A es uno cualquiera de los siguientes grupos o tautomero del mismo
imagen3
imagen4
5.
5 6.
7. G
imagen5
Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en donde Z es CH. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en donde Z es N. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 to 6, en donde es un grupo de formula
en donde A es un anillo de formula (1’), (2’), (3’), (4’), (5’), (7’), (10’), (12’), (14’), (16’) o (20’) como se define en la 10 reivindicacion 3;
R1 es H, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, hidroxi C1-7 alquilo, C1-7 alquilamino C1-7 alquilo o -E-R6;
R2 es H;
B es un anillo de formula (1"), (2"), (3 "), (4") o (6") como se define en la reivindicacion 4;
E es un enlace o C1-7 alquilo;
15 R6 es cualquiera de los siguientes grupos
imagen6
R3 es H, halogeno, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi o ciano; R4 es H o halogeno;
M es -NHR5;
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imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
R7 es C1-7 alquilo, C2-7 alquenilo, -NH-R10 o -NH-X1-R11;
R8 es C1-7 alquilo, C2-7 alquenilo, C3-7 cicloalquilo, hidroxi C1-7 alquilo, -NR18R19, -NH-X2-R20, fenilo o un grupo
R9 es fenilo o uno cualquiera de los siguientes grupos
R10 es C1-7 alquilo o C3-7 cicloalquilo;
R11 es fenilo, 4-fluorofenilo, o uno cualquiera de los siguientes grupos
R18 y R19 son, independientemente, H, C1-7 alquilo o C3-7 cicloalquilo; R20 es un grupo
X1 y X2 son, independientemente, un enlace o C1-7 alquilo, y D es un enlace o C1-7 alquilo.
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8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde B es un anillo de formula (1") o (6") tal como se define en la reivindicacion 4.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde A es un anillo de formula (1'), (2'), (4'), (7'), (10'), (14'), (16') o (20') tal como se define en la reivindicacion 3.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde B es fenilo, R3 es halogeno y R4 es H o halogeno.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde M es -NHC(O)R7, en donde R7 es C1-7 alquilo, C2-7 alquenilo, C3-7 cicloalquilo, -NH-R10 o -NH-X1-R11, en donde R10 es C1-7 alquilo o C3-7 cicloalquilo, X1 es un enlace o C1-7 alquilo, y R11 es un anillo heteroclclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos grupos C1-7 alquilo.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde M es -NHSO2R8 en donde R8 es C1-7 alquilo, C2-7 alquenilo, C3-7 cicloalquilo, fenilo, o NR18R19 donde R18 y R19 son, independientemente, H, C1- 7 alquilo o C3-7 cicloalquilo.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde M es -NHC(O)-D-R9 en donde D es un enlace o C1-7 alquilo, y R9 es un anillo heteroclclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos grupos Ci_7 alquilo.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R5 es un anillo heteroclclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos grupos C1-7 alquilo.
15. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
16. Compuesto de formula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una condicion donde se desea la inhibicion de quinasa de FGFR.
17. Compuesto de formula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento del cancer.
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