ES2588059T3 - Nuevos derivados amino-pirrolínicos, su utilización en la prevención y/o tratamiento del síndrome metabólico - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general (I) siguiente:**Fórmula en la que a) R12 representa H, y - R1 y R2 representan independientemente uno de otro: un halógeno, un alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, un alqueno de C2-C8, un alcoxilo de C1 a C8 lineal o ramificado, un cicloalquilo de C3-C6, un bicicloalquilo de C5-C6, una cadena poliéter, un perfluoroalquilo de C1-C5, un acilo de C1-C8, OH, SH, una amina primaria, secundaria o terciaria, CN, CO2H, CO2R' en donde R' es un alquilo lineal o ramificado de C1-C8, o un cicloalquilo de C3-C6, o R1 y R2 forman conjuntamente un ciclo de C5, - R3, R4 y R5 representan independientemente uno de otro: un hidrógeno, un halógeno, un alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, un alqueno de C2-C8, un alcoxilo de C1 a C8 lineal o ramificado, un cicloalquilo de C3-C6, un bicicloalquilo de C5-C6, una cadena poliéter, un perfluoroalquilo de C1-C5, un acilo de C1-C8, OH, SH, una amina primaria, secundaria o terciaria, CN, CO2H, CO2R' en donde R' es un alquilo lineal o ramificado de C1-C8, o un cicloalquilo de C3-C6, - R6, R7, R9 y R11 representan hidrógenos, - R8 y R10 se seleccionan del grupo que consiste en un hidrógeno y un alquilo de C1 a C5 lineal o ramificado, siendo al menos uno de los dos un alquilo de C1 a C5 lineal o ramificado; b) R12 representa CH(R13)(CH2) y forma un ciclo de C5 con R5, representando R13 H o CH3, - R1, R2, R3 y R4 se seleccionan del grupo que consiste en un hidrógeno, un halógeno, un alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, un alqueno de C2-C8, un alcoxilo de C1 a C8 lineal o ramificado, un cicloalquilo de C3-C6, un bicicloalquilo de C5-C6, una cadena poliéter, un perfluoroalquilo de C1-C5, un acilo de C1-C8, -OH, -SH, una amina primaria, secundaria o terciaria, -CN, -CO2H, -CO2R' en donde R' es un alquilo lineal o ramificado de C1-C8, y un cicloalquilo de C3-C6; - R6, R7, R9 y R11 representan hidrógenos, - R8 y R10 se seleccionan del grupo que consiste en un hidrógeno y un alquilo de C1 a C5 lineal o ramificado, siendo al menos uno de los dos un alquilo de C1 a C5 lineal o ramificado, siempre que al menos uno de R1 y R13 no sea un hidrógeno, y sus sales farmacológicamente aceptables.
Description
Preferiblemente, R3, R4 y R5 son hidrógenos.
En otro modo de realización conveniente, la presente invención se refiere a compuestos tales como se han definido anteriormente, de fórmula (Ia-1) siguiente:
en la que R3 y R8 son tales como se han definido anteriormente. Preferiblemente, R8 es un alquilo de C1 a C5 lineal
o ramificado, en particular un metilo o un isobutilo, preferiblemente un metilo. Preferiblemente, R3 es un hidrógeno.
En otro modo de realización conveniente, la presente invención se refiere a compuestos tales como se han definido anteriormente, de fórmula (Ib-1) siguiente:
en la que R1, R2, R8 y R10 son tales como se han definido anteriormente. Preferiblemente, R8 y R10 se seleccionan del grupo que consiste en un hidrógeno y un alquilo de C1 a C5 lineal o ramificado, siendo al menos uno 10 de los dos un alquilo de C1 a C5 lineal o ramificado. Más concretamente, R8 y R10 se seleccionan del grupo que consiste en un hidrógeno y un metilo o isobutilo de manera que uno de ellos sea un hidrógeno y el otro un metilo o isobutilo, preferiblemente un metilo. Preferiblemente, R1 y R2 se seleccionan del grupo que consiste en un halógeno, un alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, un alcoxilo de C1 a C8 lineal o ramificado, un perfluoroalquilo de C1-C5, un acilo de C1-C8, OH, SH, una amina primaria, secundaria o terciaria, CN, CO2H, y CO2R’ en donde R’ es
15 un alquilo lineal o ramificado de C1-C8, o forman conjuntamente un ciclo de C5. Más concretamente, R1 y R2 se seleccionan del grupo que consiste en un halógeno, un alquilo de C1 a C3 lineal o ramificado, un alcoxilo de C1 a C3 lineal o ramificado, un perfluoroalquilo de C1-C3, y un acilo de C1-C3, o forman conjuntamente un ciclo de C5. Preferiblemente, R1 y R2 representan independientemente uno de otro CH3 o Cl. En particular, R1 es un metilo y R2 es un metilo o un cloruro.
20 En otro modo de realización conveniente, la presente invención se refiere a compuestos tales como se han definido anteriormente, elegidos entre una de las fórmulas siguientes:
8
En un modo de realización preferido de los compuestos de fórmula general (Ic), R13 es un metilo y/o R1 no es un hidrógeno. Así, cuando R13 es un hidrógeno, entonces R1 no es un hidrógeno. Del mismo modo, al menos uno de R1 y R13 no es un hidrógeno.
R1 se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno, un halógeno, un alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, un
5 alqueno de C2-C8, un alcoxilo de C1 a C8 lineal o ramificado, un cicloalquilo de C3-C6, un bicicloalquilo de C5-C6, una cadena poliéter, un perfluoroalquilo de C1-C5, un acilo de C1-C8, OH, SH, una amina primaria, secundaria o terciaria, CN, CO2H, CO2R’ en donde R’ es un alquilo lineal o ramificado de C1-C8, y un cicloalquilo de C3-C6, preferiblemente del grupo que consiste en un hidrógeno, un halógeno, un alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, un alqueno de C2-C8, un alcoxilo de C1 a C8 lineal o ramificado, una cadena poliéter, un perfluoroalquilo de C1-C5, un
10 acilo de C1-C8, OH, SH, una amina primaria, secundaria o terciaria, CN, CO2H, y CO2R’ en donde R’ es un alquilo lineal o ramificado de C1-C8, de manera aún más preferida del grupo que consiste en un hidrógeno, un halógeno, un alquilo de C1 a C3 lineal o ramificado, un alcoxilo de C1 a C3 lineal o ramificado, un perfluoroalquilo de C1-C3, y un acilo de C1-C3. En un modo de realización preferido, R1 es un hidrógeno o un alquilo de C1 a C3 lineal o ramificado, preferiblemente un metilo. Preferiblemente, R2, R3 y R4 son hidrógenos.
15 En un modo de realización particular de los compuestos de fórmula general (Ic), de R1, R2, R3 y R4 tres de ellos son hidrógenos y el último se selecciona del grupo que consiste en H, un halógeno, un alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, un alqueno de C2-C8, un alcoxilo de C1 a C8 lineal o ramificado, un cicloalquilo de C3-C6, un bicicloalquilo de C5-C6, una cadena poliéter, un perfluoroalquilo de C1-C5, un acilo de C1-C8, OH, SH, una amina primaria, secundaria o terciaria, CN, CO2H, CO2R’ en donde R’ es un alquilo lineal o ramificado de C1-C8, y un
20 cicloalquilo de C3-C6, preferiblemente del grupo que consiste en H, un halógeno, un alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, un alqueno de C2-C8, un alcoxilo de C1 a C8 lineal o ramificado, una cadena poliéter, un perfluoroalquilo de C1-C5, un acilo de C1-C8, OH, SH, una amina primaria, secundaria o terciaria, CN, CO2H, y CO2R’ en donde R’ es un alquilo lineal o ramificado de C1-C8, de manera aún más preferida del grupo que consiste en H, un halógeno, un alquilo de C1 a C3 lineal o ramificado, un alcoxilo de C1 a C3 lineal o ramificado, un perfluoroalquilo de C1-C3, y
25 un acilo de C1-C3. En un modo de realización preferido, de R1, R2, R3 y R4 tres de ellos son hidrógenos y el último es un hidrógeno o un alquilo de C1 a C3 lineal o ramificado, preferiblemente un hidrógeno o un metilo. Preferiblemente, R2, R3 y R4 son hidrógenos.
En un modo de realización particular de los compuestos de fórmula general (Ic), R6, R7, R9 y R11 son hidrógenos, y R8 y R10 se eligen independientemente del grupo que consiste en H, un alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, un 30 alqueno de C2-C8, un cicloalquilo de C3-C6, un perfluoroalquilo de C1-C5, preferiblemente del grupo que consiste en H y un alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, de manera aún más preferida del grupo que consiste en H y un alquilo de C1 a C3 lineal o ramificado. Preferiblemente, al menos uno de R8 y R10 es un hidrógeno. En un modo de realización preferida, R6, R7, R9 y R11 son hidrógenos, y R8 y R10 se eligen del grupo que consiste en H y un alquilo de C1 a C3 lineal o ramificado, preferiblemente de H y un metilo, siendo al menos uno de los dos un
35 hidrógeno.
La presente invención se refiere en particular a compuestos tales como se han definido anteriormente, de fórmula general (Ic)
en la que,
-R1, R2, R3 y R4 se seleccionan del grupo que consiste en un hidrógeno, un halógeno, un alquilo de C1 a C3
40 lineal o ramificado, un alcoxilo de C1 a C3 lineal o ramificado, un perfluoroalquilo de C1-C3, un acilo de C1-C3, OH, SH, una amina primaria, secundaria o terciaria, -CN, -CO2H, y -CO2R’ en donde R’ es un alquilo lineal o ramificado de C1-C3:
-R8 y R10 se seleccionan del grupo que consiste en un hidrógeno y un alquilo de C1 a C5 lineal o ramificado, siendo al menos uno de los dos un hidrógeno,
45 siempre que al menos uno de R1 y R13 no sea un hidrógeno.
En un modo de realización particular de los compuestos de fórmula general (Ic),
-R2, R3, R4, R6, R7, R9, R10 y R11 son hidrógenos;
-R13 es H y R1 es un halógeno y un alquilo de C1 a C3 lineal o ramificado; o
R13 es un metilo, y R1 se selecciona del grupo consiste en un hidrógeno, un halógeno y un alquilo de C1 a C3 50 lineal o ramificado; y
-R8 y R10 se seleccionan del grupo que consiste en un hidrógeno y un alquilo de C1 a C5 lineal o ramificado, siendo al menos uno de los dos un hidrógeno.
En un modo de realización aún más particular de los compuestos de fórmula general (Ic),
-R2, R3, R4, R6, R7, R9, R10 y R11 son hidrógenos;
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Hidrocloruro de Indan-4-il-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-il)-amina (24). (no comprendido en la invención)
1H NMR (D2O) 7,27 (t, 1H, Har, J= 8); 7,19 (d, 1H, Har, J= 7,5); 7,01 (d, 1H, Har, J= 7,6); 3,08 (t, 2H, CH2, J= 7,9); 2,88 (t, 2H, CH2, J= 7,5); 2,76 (t, 2H, CH2, J= 7,6); 2,13-1,95 (m, 4H, 2xCH2); 1,27 (s, 6H, 2xCH3). 13C NMR (D2O) 166,7; 147,5; 140,3; 130,6; 127,9; 125,0; 122,7; 64,7; 34,3; 32,6; 30,0; 29,7; 26,8; 24,8. Anal. (C15H21ClN2,HCl) C, H,
N.
Hidrocloruro de (3-cloro-2-metil-fenil)-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-il)-amina (25). (no comprendido en la invención)
1H NMR (D2O) 7,40 (d, 1H, Har, J= 7,9); 7,21 (d, 1H, Har, J= 7,9); 7,18 (t, 1H, Har, J= 7,8); 3,08 (t, 2H, CH2, J= 7,6); 2,19 (s, 3H, CH3); 1,95 (t, 2H, CH2, J= 7,8); 1,26 (s, 6H, 2xCH3). 13C NMR (D2O) 166,7; 135,5; 133,4; 130,1; 128,1; 125,3; 65,0; 37,4; 29,6; 26,8; 24,9. Anal. (C13H17ClN2,HCl) C, H, N.
Hidrocloruro de (2,3-dimetil-fenil)-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-il)-amina (26). (no comprendido en la invención)
1H NMR (D2O) 7,24 (d, 1H, Har, J= 7,6); 7,17 (t, 1H, Har, J= 7,7); 7,06 (d, 1H, Har, J= 7,6); 3,32 (s, 2H, CH2); 2,87 (s, 2H, CH2); 2,25 (s, 3H, CH3); 2,09 (s, 3H, CH3); 1,16 (s, 6H, 2xCH3). 13C NMR (D2O) 168,7; 139,5; 133,4; 132,8; 130,5; 126,8; 123,7; 59,2; 43,7; 37,0; 25,6; 19,4; 12,3. Anal. (C14H20N2,HCl) C, H, N.
Hidrocloruro de (3-cloro-2-metil-fenil)-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-il)-amina (27). (no comprendido en la invención)
1H NMR (D2O) 7,45 (d, 1H, Har, J= 7,9); 7,25 (d, 1H, Har, J= 7,9); 7,20 (t, 1H, Har, J= 7,8); 3,70 (m, 1H, 1/2 CH2); 3,19 (m, 2H, 1/2 CH2 + CH); 2,74 (m, 2H, CH2); 2,22 (s, 3H, CH3); 1,10 (d, 3H, CH3, J= 6,5). 13C NMR (D2O) 169,1; 135,5; 133,4; 130,1; 128,1; 125,3; 54,2; 37,9; 29,5; 18,1; 14,2. Anal. (C13H17ClN2,HC1) C, H, N.
Descripción de las figuras
La figura 1A muestra los estudios de competición de la unión de [125I]-PIC ([125I]para-yodoclonidina) en membranas de células 3T3 y la 1B muestra los estudios de competición de la unión de [125I]-PIC en membranas de células PC12 producidas de acuerdo con el ejemplo 1.3. Cada punto es la media de 2 a 4 experimentos realizados por triplicado.
Figura 1A: el eje de ordenadas representa la unión específica de [125I]-PIC y el eje de abscisas representa log[M] de clonidina (cuadrados) y compuesto 1 según la invención (triángulos).
Figura 1B: el eje de ordenadas representa la unión específica de [125I]-PIC y el eje de abscisas representa log[M] del compuesto 1.
La figura 2 muestra el efecto del compuesto 1 según la invención en dosis de 3 moles/l sobre la secreción de adiponectina medido en ausencia o en presencia de efaroxan en dosis de 100 moles/l de acuerdo con el ejemplo
1.4. *** p<0,001 respecto al control; p<0,001 respecto al compuesto 1. El eje de ordenadas representa la secreción de adiponectina expresada en ng/ml/mg de proteínas. El eje de abscisas representa de izquierda a derecha: histograma negro: grupo control, histograma blanco: grupo
tratado con Efaroxan (100 moles/ml), histograma gris: grupo tratado con el compuesto 1 (3 moles/ml), e
histograma sombreado: grupo tratado con el compuesto 1 (3 moles/ml) + Efaroxan (100 moles/ml). La figura 3 muestra la lista de los sistemas en los que el desplazamiento de la unión específica por el compuesto 1 se ha medido según el ejemplo 3.
Las figuras 4A a 4C muestran los efectos de un tratamiento agudo con el compuesto 1 a una dosis de 10 mg/kg (i.v.) sobre los parámetros hemodinámicos y la actividad simpática de ratas Sprague-Dawley anestesiadas con uretano (1,5 g/kg, i. p.) de acuerdo con el ejemplo 4.
La figura 4A muestra la variación de la actividad renal simpática en función del tiempo. Eje de ordenadas: medida de la actividad simpática renal. Eje de abscisas: tiempo en minutos (la flecha muestra el tiempo de administración del compuesto 1). La figura 4B muestra la variación de presión arterial en mm de Hg en función del tiempo. Los círculos negros
representan la presión arterial media; los losanges negros con las puntas hacia arriba representan la presión arterial sistólica y los losanges negros con las puntas hacia abajo representan la presión arterial diastólica. Eje de ordenadas: medida de la presión arterial media (PAM), sistólica (PAS) y diastólica (PAD).
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Eje de abscisas: tiempo en minutos (la flecha muestra el tiempo de administración del compuesto 1).
La figura 4C muestra la variación de la frecuencia cardíaca (FC) en lpm (latidos por minuto) en función del tiempo.
Eje de ordenadas: frecuencia cardíaca (HR) expresada en latidos por minuto (lpm)
Eje de abscisas: tiempo en minutos (la flecha muestra el tiempo de administración del compuesto 1).
Las figuras 5A y 5B muestran los efectos de un tratamiento crónico con el compuesto 1 (20 mg/kg/d en agua potable) sobre el peso corporal (figura 5A) y la ingesta de alimentos (figura 5B), en ratas SHHF (spontaneously hypertensive, heart failure, insuficiencia cardíaca espontáneamente hipertensiva), durante las 12 semanas de tratamiento medidos de acuerdo con el ejemplo 5.
Figura 5A: ordenadas: peso corporal en gramos; abscisas: tiempo en semanas.
Los cuadrados negros representan los controles y los círculos negros representan el grupo tratado con el compuesto
1. ***: p<0,001 (ANOVA de 2 factores).
Figura 5B: ordenadas: ingesta de alimentos en gramos/rata/día; abscisas: tiempo en semanas.
Los cuadrados negros representan los controles y los círculos negros representan el grupo tratado con el compuesto
1. ***: p<0,001 (ANOVA de 2 factores).
Las figuras 6A y 6B muestran los efectos de 12 semanas de tratamiento con el compuesto 1 (20 mg/kg/d en agua potable) sobre la presión arterial (figura 6A) y la frecuencia cardíaca (figura 6B) en ratas SHHF medidos de acuerdo con el ejemplo 5.
Al final del tratamiento, las ratas SHHF fueron anestesiadas con pentobarbital sódico (50 mg/kg/i,p,), traqueotomizadas y ventiladas con aire ambiente.
La presión arterial y la frecuencia cardíaca se registraron a través de un catéter insertado en la arteria femoral izquierda.
Figura 6A: ordenadas: Presión arterial en mm de Hg; de izquierda a derecha: presión arterial diastólica (PAD), presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial media (PAM). Los histogramas en negro representan el grupo control, los histogramas en blanco representan el grupo tratado con el compuesto 1, *: p<0,05 (prueba t de Student).
Figura 6B: ordenadas: frecuencia cardíaca (FC) expresada en latidos por minuto (lpm); el histograma en negro representa el grupo control, el histograma en blanco representa el grupo tratado con el compuesto 1.
Las figuras 7A a 7C muestran los efectos de un tratamiento de 12 semanas con el compuesto 1(20 mg/kg/d en agua potable) sobre el colesterol total plasmático (figura 7A), triglicéridos (figura 7B) y ácidos grasos libres (figura 7C) en el plasma de las ratas SHHF medidos de acuerdo con el ejemplo 5.
Al final del tratamiento, las ratas SHHF fueron anestesiadas con isoflurano (2,5%) tras un ayuno de 18 h y se obtuvieron muestras sanguíneas a partir de la vena caudal.
Figura 7A: ordenadas: colesterol total (mmoles/l); histograma negro: grupo control, e histograma blanco: grupo tratado con el compuesto 1. ****: p<0,0001 (prueba t de Student).
Figura 7B: ordenadas: triglicéridos (mmoles/l); histograma negro: grupo control, e histograma blanco: grupo tratado con el compuesto 1. **: p<0,01;
Figura 7C: ordenadas: ácidos grasos libres (mmoles/l); histograma negro: grupo control, e histograma blanco: grupo tratado con el compuesto 1.
Las figuras 8A a 8G muestran los efectos del tratamiento de 12 semanas con el compuesto 1 (20 mg/kg/d en agua potable) sobre el metabolismo de la glucosa en ratas SHHF medidos de acuerdo con el ejemplo 5.
Al final del tratamiento, las ratas SHHF fueron anestesiadas con pentobarbital sódico (50 mg/kg, i.p.) tras 18 h de ayuno. Se insertó un catéter en la vena femoral izquierda para tomar las muestras sanguíneas para los diferentes análisis cuantitativos. Para realizar la prueba de tolerancia a la glucosa, se administró una disolución de glucosa (0,5 g/kg, iv) y las concentraciones plasmáticas de glucosa se determinaron después de 3, 6, 10, 15, 30 y 45 minutos.
Figura 8A: ordenadas: glucosa (mmoles/l); histograma negro: grupo control, histograma blanco: grupo tratado con compuesto 1.
Figura 8B: ordenadas: insulina (ng/l); histograma negro: grupo control, histograma blanco: grupo tratado con compuesto 1. ****: p<0,0001 (prueba t de Student).
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El compuesto 1 se administró en agua potable durante 12 semanas a una dosis de 20 mg/kg/d (n=17). El consumo de agua se mide regularmente para ajustar la concentración de compuesto 1. Ratas SHHF controles no tratadas bebían agua normal (n=10).
El peso corporal, la ingesta de agua y de alimento se midieron diariamente. Después de 12 semanas de tratamiento, se tomaron muestras de sangre. Tres días después se registraron la presión arterial y la frecuencia cardíaca y se realizó una prueba de tolerancia a la glucosa.
Las ratas fueron anestesiadas con pentobarbital 50 mg/kg, ip (Céva salud animal, Libourne, Francia) y traqueotomizadas. En la vena y la arteria femoral se insertaron catéteres para la administración de las sustancias y la medida de la presión arterial respectivamente. Las ratas fueron ventiladas con aire ambiente y paralizadas por una administración de bromuro de pancuronio (1,5 mg/kg, iv; Organon SA, Francia). La presión arterial se registró después de la estabilización con un transductor de presión (Gould P23XL) y un registrador (Gould electrónica, BS 272, Longjumeau, Francia). La presión arterial media (MAP) se calculó como la presión diastólica más un tercio de la presión arterial diferencial. La frecuencia cardíaca se registró también a partir de la señal de presión con un amplificador Gould Biotach (modelo 13-4615—66).
Los resultados se muestran en las figuras 6A y 6B.
Después de 12 semanas de tratamiento con una dosis de 20 mg/kg/d del compuesto 1 en agua potable, la presión arterial de las ratas SHHF se redujo significativamente (1537 frente a 1766 mm de Hg, p<0,05) (figura 6A), pero la frecuencia cardíaca no se modificó (3676 frente a 3618 lpm, p>0,05) (figura 6B).
Después de 12 semanas de tratamiento, se obtuvieron muestras sanguíneas a partir de vena caudal de la cola de ratas anestesiadas (isoflurano al 2,5%, Abbott, Rungis, Francia) después de un ayuno de 18 h.
Las muestras sanguíneas se centrifugaron durante 15 minutos a 2000 g y el plasma se congeló a -80C hasta los análisis cuantitativos de glucosa, colesterol total, colesteroles HDL y LDL, y ácidos grasos. Estos análisis cuantitativos se realizaron en la “Plataforma Técnica Biológica de los Hospitales Universitarios de Estrasburgo” (Advia 2400, Bayer HealthCare).
La insulina, leptina, adiponectina y glucagón se analizaron por estuches de ELISA (insulina: Mercodia, Uppsala, Suecia, leptina: Yanaihara Institute Inc., Shizuoka, Japón, adiponectina: B-Bridge International, Mountain View, USA y glucagon: Gentaur, Kampenhout, Bélgica) de acuerdo con las recomendaciones del proveedor.
Los resultados se muestran en las figuras 7A a 7C y figuras 8A a 8E.
Después de 12 semanas de tratamiento con el compuesto 1, se observó una importante disminución del colesterol plasmático total (2,70,09 frente a 3,80,18 mmoles/l, P<0,0001) (figura 7A). El compuesto 1 causa también una disminución de la concentración de triglicéridos plasmáticos (3,80,25 frente a 4,590,23 mmoles/l, p<0,01) (figura 7B); los ácidos grasos libres no se vieron afectados por el tratamiento (figura 7C).
La glucemia en ayunas no se vio afectada por el tratamiento (figura 8A), pero la insulina plasmática en ayunas disminuyó significativamente (15,22 frente a 46,83,7 ng/ml, p<0,0001) (figura 8B).
El cálculo del índice de HOMA-IR confirma que las ratas SHHF tratadas tienen una mejor sensibilidad a la insulina que las ratas SHHF controles (11014 frente a 53438, p<0,0001) (figura 8C). Finalmente, el compuesto 1 provoca una disminución significativa de glucagón (77,314 frente a 161,333 pg/ml, p<0,05) (figura 6D) y un fuerte aumento de la concentración de adiponectina plasmática (10,60,52 frente a 5,540,14 g/l, p<0,0001) (figura 8E).
Una disolución de glucosa de 0,5 g/kg se administró por vía intravenosa. La concentración plasmática de glucosa se evaluó utilizando un glucómetro antes de la inyección a los animales en ayunas desde 18 h, después 3, 6, 10, 15, 30 y 45 min tras la administración de glucosa (Accu Check Go, Roche Diagnostics, Meylan, Francia). Las áreas bajo las curvas (AUC) se determinaron después para comparar los grupos.
Los resultados sobre el peso y consumo de alimentos se muestran en las figuras 5A y 5B.
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