ES2588741T3 - Procedimiento para la preparación de composiciones exentas de alcohol sobre una base vegetal, así como composiciones preparadas de este modo y su uso - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la preparación de una composición al menos esencialmente exenta de alcohol a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolítico y/o fomentador de la expectoración, presentando la composición un contenido en alcohol, en particular un contenido en etanol, menor que 2% en vol., en donde el procedimiento comprende las siguientes etapas de procedimiento: (a) provisión de al menos un extracto vegetal alcohólico, en particular etanólico con efecto secretolítico y/o fomentador de la expectoración con una relación fármaco/extracto en el intervalo de 1 : 10 a 10 : 1, en donde el al menos un extracto vegetal con efecto secretolítico y/o fomentador de la expectoración se elige del grupo de extracto de tomillo (Thymus vulgaris), extracto de raíz de prímula (Primula), extracto de hiedra (Hedera helix), extracto de saúco (Sambucus nigra), extracto de hinojo (Foeniculum vulgare), extracto de tusilago (Tussilago farfara), extracto de anís (Pimpinella anisum) y extracto de polipodio (Polypodium vulgare), así como mezclas y combinaciones de al menos dos de los extractos antes mencionados y (b) subsiguiente separación del alcohol, en particular del etanol, mediante filtración en membrana para obtener una composición esencialmente exenta de alcohol con un contenido en alcohol, en particular un contenido en etanol, de menos de 2% en vol., a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolítico y/o fomentador de la expectoración, en donde antes de llevar a cabo la filtración en membrana se añade al menos un agente dispersante o humectante, preferiblemente un solubilizante, y/o en donde la filtración en membrana se lleva a cabo en presencia de al menos un agente dispersante o humectante, preferiblemente un solubilizante, eligiéndose el agente dispersante o humectante del grupo de aceites, grasas y ácidos grasos orgánicos, lecitinas, glicéridos, así como sus combinaciones, y en donde el agente dispersante o humectante se emplea en cantidades de 0,1 a 30% en peso, referido a la mezcla total a someter a la filtración en membrana a base de extracto vegetal alcohólico, aditivo, agua y, eventualmente, otras sustancias constitutivas.

Description

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DESCRIPCION

Procedimiento para la preparacion de composiciones exentas de alcohol sobre una base vegetal, asf como composiciones preparadas de este modo y su uso

La presente invencion se refiere al sector de la medicina, en particular al sector del tratamiento profilactico y/o terapeutico de enfermedades de las v^as respiratorias, enfriamientos, as^ como infecciones gripales y smtomas ligados a ellos.

En particular, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de una composicion, al menos esencialmente exenta de alcohol, a base de al menos un extracto vegetal elegido con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion.

Ademas de ello, la presente invencion se refiere a una composicion, al menos esencialmente exenta de alcohol, a base de al menos un extracto vegetal elegido con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion, que se adecua para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de enfermedades de las vfas respiratorias, enfriamientos, asf como infecciones gripales y smtomas ligados a ellos.

Ademas, la presente invencion se refiere al uso de una composicion, al menos esencialmente exenta de alcohol, a base de al menos un extracto vegetal elegido con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion para la produccion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vfas respiratorias, enfriamientos, asf como infecciones gripales y smtomas ligados a ellos.

La expresion de enfermedades de las vfas respiratorias se ha de entender en el marco de la presente invencion en un sentido muy amplio y designa, en particular, todas las enfermedades que van acompanadas, en particular, de la formacion de una mucosidad viscosa y/o inflamaciones de la mucosa de las vfas respiratorias superiores al igual que inferiores, debiendose sub-sumar a ellas, en particular, estados patologicos inflamatorios de las vfas respiratorias agudos al igual que cronicos. Ejemplos de enfermedades de las vfas respiratorias superiores son, p. ej., resfriados (p. ej., rinitis) e infecciones gripales, mientras que ejemplos de enfermedades de las vfas respiratorias inferiores son, p. ej., bronquitis, neumomas o similares.

La infeccion gripal, que en el marco de la presente invencion se designa de manera sinonima tambien como resfriado, enfriamiento o bien infeccion por resfriado representa, en particular, una enfermedad infecciosa aguda, en particular de las mucosidades de la nariz, cuello y/o bronquios. Los enfriamientos son la infeccion mas frecuente del hombre en general. Asf, los ninos pequenos enferman mas de diez veces al ano, mientras que los adultos enferman, por termino medio, aproximadamente dos a tres veces al ano de una infeccion gripal.

Los germenes para los enfriamientos son, por lo general, virus; ademas, un enfriamiento puede ser provocado o bien al menos solapado adicionalmente tambien por bacterias. En lo que se refiere a los virus que se cuestionan como provocadores de la enfermedad, entran en consideracion a este respecto virus muy diferentes de diversas familias de virus que se distinguen, en particular, por una multiplicacion o bien replicacion particularmente rapida bajo la formacion de muchas variantes diferentes. Por ejemplo, virus de la familia de los Coronaviridae, Andenoviridae, Picornaviridae y Paramyxoviridae pueden provocar enfriamientos. La pluralidad de diferentes virus y sus subtipos explica el por que el hombre puede enfermar a menudo de un enfriamiento condicionado por virus. Puesto que no es posible una configuracion general de una inmunidad en virtud del elevado numero y de la variabilidad de los virus. Los virus provocadores de la enfermedad son transmitidos, tanto como infecciones por gotitas a traves del aire como tambien directa o indirectamente mediante el contacto con personas enfermas o a traves de objetos contaminados mediante la infeccion por contacto o infeccion por suciedad.

En lo que se refiere al transcurso del enfriamiento, este se puede subdividir en fases cronologicas. Los primeros smtomas de una infeccion gripal son, la mayona de las veces, irritaciones de la garganta hasta dolores de garganta y molestias de deglucion, ligadas a menudo con una ligera tiritona. Como smtoma de enfriamiento particularmente tfpico se manifiesta muy a menudo al mismo tiempo una inflamacion de las mucosas nasales que tambien se denomina resfriado (rinitis). Casi siempre, a lo largo de un espacio de tiempo de cuatro a cinco dfas se manifiestan dolores de cabeza y de los miembros, y los enfermos se sienten a menudo fatigados y abatidos o desarrollan incluso fiebre. En el transcurso de los enfriamientos o bien infecciones gripales se desarrolla, la mayona de las veces, adicionalmente una tos irritante. Con el progreso de la infeccion se produce la formacion de mucosidad ftquida y viscosa que en el transcurso de la curacion se elimina del cuerpo en forma de esputo mediante tos, bajo determinadas circunstancias, dolorosa.

Tambien enfermedades de las vfas respiratorias inferiores tales como, p. ej., bronquitis, asma bronquial, neumomas, etc., estan ligadas a menudo con la formacion de una mucosidad ftquida y viscosa asf como con inflamaciones de la mucosa y una tos desagradable.

En el caso de la bronquitis se trata de una inflamacion aguda o cronica de los bronquios que, en el transcurso de la enfermedad, puede estar unida con una subsiguiente enfermedad de los bronquiolos. La bronquitis aguda se manifiesta la mayona de las veces unida con enfermedades vfticas tales como, p. ej., rinitis, como la denominada super-infeccion bacteriana. De manera similar a las enfermedades de las vfas respiratorias superiores, la bronquitis

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tambien va acompanada, por lo general, de tos, esputo, un aumento de la temperature de ligero a medio grave o incluso fiebre, dolores del torax, esputo viscoso as^ como estertores durante la respiracion.

Las estrategias terapeuticas existentes y los conceptos terapeuticos para aliviar los smtomas que van acompanados con enfermedades de las v^as respiratorias son, por lo general, insuficientes, dado que muchas veces conducen a incompatibilidades o no son lo suficientemente efectivos.

Las terapias medicamentosas empleadas generalmente se basan a menudo en principios activos sinteticos, los cuales, como consecuencia de su actividad qmmica, pueden provocar lesiones duraderas en el cuerpo. Ademas, los agentes sinteticos, en virtud de su desarrollo y procedimiento de fabricacion complicado y prolongado son a menudo claramente mas costosos que los principios activos basados en la naturaleza o bien fitofarmacos.

Sin embargo, tambien los principios activos vegetales o bien fitofarmacos van acompanados de numerosos problemas, dado que, en particular, para la produccion de formas de dosificacion ftquidas, los principios activos se presentan a menudo en forma de extractos alcoholicos con un contenido en alcohol relativamente elevado. Una extraccion eficiente de las sustancias constitutivas medicamente relevantes solo es posible la mayoria de las veces, a saber en virtud de las propiedades qmmicas de los principios activos o bien sustancias constitutivas, solo bajo el uso de agentes de extraccion alcoholicos. La administracion de medicamentos alcoholicos con un elevado contenido en alcohol representa, sin embargo, en numerosos casos un cierto problema. En particular para lactantes, ninos pequenos o ninos en edad escolar se ha de recurrir, como consecuencia del elevado contenido en alcohol, a menudo a medicaciones sinteticas y, por consiguiente, menos compatibles. Ademas, en virtud del riesgo de recidiva, no es posible la ingesta de medicamentos alcoholicos con un elevado contenido en alcohol para personas alcoholicas. Tambien los embarazos o periodos de lactancia representan contraindicaciones para la aplicacion oral o bien la ingesta de medicamentos alcoholicos con un elevado contenido en alcohol. Ademas, la ingesta de medicamentos alcoholicos con un elevado contenido en alcohol puede perjudicar a la conciencia de manera que ya no se da un accionamiento seguro de maquinas o la aptitud para conducir.

Ciertamente entretanto existen formas de administracion que solo contienen un poco o incluso nada de etanol, pero esto solo en virtud del uso de otros agentes de extraccion, asimismo alcoholicos, p. ej., a base de glicoles tales como glicerol o similares.

Por lo tanto, existe la necesidad de medicamentos o composiciones farmaceuticas, en particular sobre una base vegetal y, preferiblemente, con un efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion, que no presenten etanol y, preferiblemente, tampoco otro disolvente alcoholico.

No han faltado intentos de preparar medicaciones exentas de alcohol a base de extractos ftquidos vegetales alcoholicos, separando los agentes de extraccion volatiles tales como, por ejemplo, etanol, para la obtencion de las sustancias constitutivas o bien principios activos medicamente valiosos, mediante secado en vacfo, liofilizacion o procedimientos similares. Ciertamente, a menudo, los componentes alcoholicos pueden ser separados con exito, pero, no obstante, en parte, tambien se eliminan las sustancias constitutivas o bien los principios activos medicamente eficaces de los extractos resultantes, con lo que estos no siempre pueden ser utilizados de manera ilimitada para fines terapeuticos.

El documento CN 1 891 252 A se refiere a un procedimiento para la preparacion de un agente anti-vrnco a partir de Radix isatidis en base a un procedimiento de reflujo con etanol, asf como de coccion del resto medico con agua, filtracion, purificacion con ayuda de una resina (“resin”) como material de absorcion y concentracion mediante filtracion en membrana.

El articulo cientifico conforme a KRAFT, K.: Vertraglichkeit von Efeublattertrockenextrakt im Kindesalter, Zeitschrift fur Phythotherapie, Tomo 25, N° 4, 1 de enero de 2004, pags. 179-181, ISSN: 0722-348X se refiere a la compatibilidad de extracto seco de hojas de hiedra exento de alcohol con un efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion en un estudio con ninos entre 0 y 12 anos. En el caso de los extractos secos, se modifica la composicion de los principios farmacologicamente activos con respecto a extractos alcoholicos.

El documento WO 2009/135880 A1 se refiere a la preparacion de un extracto de Cistus creticus con al menos 40% (m/m) de polifenoles mediante extraccion con alcohol, separacion, al menos parcial, del agente de extraccion, re- disolucion en disolvente acuoso, filtracion y concentracion mediante filtracion en membrana.

El articulo cientifico conforme a BRAND, N.: “Alkohol in Arzneimitteln”, Zeitschrift fur Phytotherapie, Tomo 17, N°. 2, 1 de enero de 1996, pags. 96 - 105, ISSN: 0722-348X trata el tema de riesgos de sustancias sustitutivas de etanol tales como polietilenglicol o glicerol, en referencia a tinturas y ftquidos vegetales. A este respecto, se expresa una advertencia en el sentido de reemplazar los preparados con contenido en alcohol sometidos a ensayo por preparados exentos de alcohol, no sometidos a ensayo, producidos por sustancias sustitutivas de etanol.

Ademas, el documento CN 101747995 se refiere a extracto de tomillo, el cual se extrae de brotes de tomillo o bien semillas de tomillo germinadas mediante disolventes organicos. El disolvente organico se separa de la mezcla de extraccion mediante evaporacion. A continuacion, la mezcla de extracto se filtra a traves de una membrana de filtro organica para obtener la esencia de tomillo.

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La publicacion cient^fica conforme a Bassani et al.: “Preparation of low-ethanol extract of Atropa belladona L. using a reverse osmosis membrane” se refiere a un extracto con contenido en alcaloides de Atropa belladona, cuya concentracion en etanol se reduce mediante filtracion de flujo cruzado o bien Cross-Flow-Filtration.

En el documento JP 2010029757 se describe un sistema de filtracion en membrana que, como aparato para la realizacion, puede emplear una osmosis inversa. En este caso, puede estar prevista la aportacion de un agente dispersante no especificado con mayor detalle.

Tambien hasta la fecha, en virtud de la eficiencia defectuosa asf como de la no rentabilidad de estos procedimientos, tampoco se han podido imponer otros procedimientos para la separacion de los agentes de extraccion o bien del alcohol a partir de extractos vegetales (tales como, p. ej., procedimientos destilativos, procedimientos de evaporacion, procedimientos de liofilizacion, etc.).

Por consiguiente, sigue existiendo una gran demanda de medicamentos bien compatibles a base de extractos vegetales, en particular sobre una base vegetal y preferiblemente con un efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion, los cuales, sin embargo, no presenten etanol y, preferiblemente, tampoco otros disolventes o bien agentes de extraccion alcoholicos.

Por lo tanto, la presente invencion tiene por mision proponer un procedimiento para la preparacion de un medicamento y un medicamento como tal, obtenido segun este procedimiento, en donde el medicamento se ha de adecuar para el tratamiento de enfermedades de las vfas respiratorias, enfriamientos asf como infecciones gripales y smtomas ligados a ellos y, por una parte, contiene sustancias constitutivas vegetales o bien fitofarmacos en una cantidad medicamente eficaz, pero, por otra parte, no presenta un contenido en alcohol o bien etanol bajo de este tipo o bien al menos no presenta esencialmente alcohol alguno, en particular etanol, que deben evitar o bien al menos debilitar en parte los inconvenientes y efectos secundarios precedentemente expuestos y que se manifiestan en relacion con el estado de la tecnica.

Para la solucion del problema precedentemente expuesto, la presente invencion - conforme a un primer aspecto de la invencion - propone un procedimiento para la preparacion de una composicion esencialmente exenta de alcohol a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion conforme a la reivindicacion 1, ejecuciones ventajosas adicionales de este aspecto de la invencion son objeto de las respectivas reivindicaciones subordinadas.

Otro objeto de la presente invencion - conforme a un segundo aspecto de la invencion - es una composicion al menos esencialmente exenta de alcohol a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion conforme a la reivindicacion 9 o bien 10 que se adecua, en particular, para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de enfermedades de las vfas respiratorias, enfriamientos, asf como infecciones gripales y smtomas ligados a ellos; ejecuciones ventajosas adicionales de este aspecto de la invencion son objeto de las respectivas reivindicaciones subordinadas.

De nuevo, otro objeto de la presente invencion - conforme a un tercer aspecto de la invencion - es el uso de una composicion conforme a la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de enfermedades de las vfas respiratorias, enfriamientos, asf como infecciones gripales y smtomas ligados a ellos conforme a la reivindicacion 15.

Se entiende por sf mismo que ejecuciones y formas de realizacion particulares, que solo se describen en relacion con un aspecto de la invencion, tambien son validas de manera correspondiente en relacion con los otros aspectos de la invencion, sin que esto se describa expresamente.

En el caso de todos los datos cuantitativos mencionados en lo que sigue, relativos o bien porcentuales, en particular referidos al peso, se ha de tener en cuenta que estos datos deben ser elegidos o bien combinados por parte del experto en la materia en el marco de la composicion conforme a la invencion de manera que en suma - eventualmente mediante la incorporacion de otros componentes o bien sustancias constitutivas o bien aditivos o bien constituyentes, en particular tal como se define en lo que sigue - resultan siempre 100% o bien 100% en peso. Sin embargo, esto se entiende por sf mismo por el experto en la materia.

Por lo demas, se cumple que el experto en la materia, referido a la aplicacion o condicionado por el caso individual, puede desviarse de los datos cuantitativos recogidos en lo que sigue, sin que abandone el marco de la presente invencion.

Objeto de la presente invencion - conforme a un primer aspecto de la presente invencion - es, por consiguiente, un procedimiento para la preparacion de una composicion al menos esencialmente exenta de alcohol a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion, presentando la composicion un contenido en alcohol, en particular un contenido en etanol, menor que 2% en vol.,

en donde el procedimiento comprende las siguientes etapas de procedimiento:

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(a) provision de al menos un extracto vegetal alcoholico, en particular etanolico con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion con una relacion farmaco/extracto en el intervalo de 1 : 10 a 10 : 1, en donde el al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion se elige del grupo de extracto de tomillo (Thymus vulgaris), extracto de rafz de primula (Primula), extracto de hiedra (Hedera helix), extracto de sauco (Sambucus nigra), extracto de hinojo (Foeniculum vulgare), extracto de tusilago (Tussilago farfara), extracto de ams (Pimpinella anisum) y extracto de polipodio (Polypodium vulgare), asf como mezclas y combinaciones de al menos dos de los extractos antes mencionados y

(b) subsiguiente separacion del alcohol, en particular del etanol, mediante filtracion en membrana para obtener una composicion esencialmente exenta de alcohol con un contenido en alcohol, en particular un contenido en etanol, de menos de 2% en vol., a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion, en donde antes de llevar a cabo la filtracion en membrana se anade al menos un agente dispersante o humectante, preferiblemente un solubilizante, y/o en donde la filtracion en membrana se lleva a cabo en presencia de al menos un agente dispersante o humectante, preferiblemente un solubilizante, eligiendose el agente dispersante o humectante del grupo de aceites, grasas y acidos grasos organicos, lecitinas, gliceridos, asf como sus combinaciones, y en donde el agente dispersante o humectante se emplea en cantidades de 0,1 a 30% en peso, referido a la mezcla total a someter a la filtracion en membrana a base de extracto vegetal alcoholico, aditivo, agua y, eventualmente, otras sustancias constitutivas.

Sorprendentemente, en el marco de la presente invencion se encontro por parte de la solicitante que mediante el procedimiento conforme a la invencion que, entre otros, comprende la etapa de procedimiento de la separacion preferiblemente selectiva del alcohol, en particular del etanol, mediante filtracion en membrana a partir de al menos un extracto vegetal alcoholico, en particular etanolico, se puede preparar una composicion a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion que esta al menos esencialmente exento de alcohol y se puede emplear para el tratamiento de enfermedades de las vfas respiratorias, enfriamientos, infecciones gripales y los smtomas ligados a ellos.

Esto es, en particular, totalmente sorprendente, dado que en el caso de extractos vegetales alcoholicos, en particular etanolicos, con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion segun el estado de la tecnica no es posible o bien no es sin mas posible (en particular no bajo la perdida de sustancia o bien la perdida de las sustancias constitutivas del extracto) una separacion del alcohol o del agente de extraccion alcoholico, dado que los principios activos y las sustancias constitutivas contenidos en estos extractos con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion (p. ej., compuestos aromaticos, aceites esenciales, etc.) son por lo general volatiles, y en el caso de la separacion del alcohol o del agente de extraccion alcoholico senan arrastradas conjuntamente. En el marco de la presente invencion, se ha conseguido, sin embargo, de manera inesperada resolver este problema de una manera eficaz.

La expresion “composicion farmaceutica” - designada de manera sinonima hasta ahora tambien como “preparado farmaceutico” - se ha de entender en el marco de la presente invencion dentro de un sentido muy amplio y designa no solo sustancias medicamentosas, medicamentos, farmacos o demas productos medicinales que, de acuerdo con la Ley del Medicamento, estan determinados para el diagnostico o bien como agentes terapeuticos, sino que, ademas de ello, tambien suplementos alimenticios o demas productos, preparados o composiciones que no caen bajo la Ley del Medicamento.

La expresion “al menos esencialmente exenta de alcohol” se ha de entender a este respecto en el sentido de que conforme a la Disposicion del Medicamento alemana, el contenido en etanol de la composicion farmaceutica asciende a menos de 0,05 g por dosis individual maxima. Ademas, la expresion “al menos esencialmente exenta de alcohol” tiene en cuenta tambien la concentracion maxima predeterminada conforme a la Farmacopea Europea de los disolventes restantes de la Clase 3 que comprenden etanol, segun la cual esta admitida una concentracion maxima del etanol de 5 g/kg o bien de 5.000 ppm en el producto final, sin que la composicion farmaceutica deba ser declarada como con contenido en alcohol. La ingesta de medicamentos con contenido en alcohol o bien etanol de este orden de magnitud es tambien inocua en el caso de presentarse las contraindicaciones mencionadas.

La expresion “al menos esencialmente exenta de alcohol” se refiere, en particular, sin embargo no solo al contenido en alcohol, sino preferiblemente, mas bien a todas las sustancias alcoholicas o bien agentes de extraccion que puedan servir, en particular, para la extraccion de los principios activos y sustancias constitutivas vegetales. Por consiguiente, tambien estan comprendidos disolventes organicos a base de glicol tales como, p. ej., glicerol o polietilenglicol.

La expresion de la separacion selectiva del alcohol o bien etanol se ha de entender en el marco de la presente invencion, en particular, en el sentido de que al menos esencialmente de forma exclusiva se separa el alcohol o bien etanol, conservandose o bien no separandose en particular las restantes sustancias constitutivas de los extractos vegetales en al menos un 90% en peso, en particular en al menos un 95% en peso, preferiblemente en al menos un 96% en peso, de manera particularmente preferida en al menos un 98% en peso o incluso mas.

En lo que se refiere a los terminos de “mucolisis” y de “expectoracion”, se ha de exponer al respecto lo siguiente:

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Las enfermedades de las vfas respiratorias antes mencionadas, a tratar en el marco de la presente invencion, van acompanadas, en virtud de la formacion de secreciones, de una expectoracion mas o menos fuertemente acusada de esputo o secrecion bronquial que contiene o bien contiene, en particular, leucocitos, celulas epiteliales, parriculas de polvo, parriculas de humo, microorganismos, etc. El termino de la expectoracion designa, en este caso, la eliminacion por tos de estas secreciones o bien del esputo del sistema bronquial; la expectoracion juega para el proceso de curacion un papel central, dado que de este modo se eliminan del cuerpo una gran parte de los agentes patogenos tales como, p. ej., virus o bacterias. Con el fin de posibilitar una expulsion aliviada del esputo, el proceso de la secretolisis, que designa la disolucion de la mucosidad viscosa, puede ser apoyado y, por consiguiente, acelerado por la administracion de agentes expectorantes (es decir, agentes fomentadores de la expectoracion) o agentes secretoltticos o bien secretoltticos (es decir, agentes disolventes de la mucosidad). Como agentes expectorantes se designan en el marco de la presente invencion, en particular, aquellos agentes fomentadores de la expectoracion que presentan un efecto secretolttico (es decir, que determinan, por lo tanto, la licuacion de la secrecion bronquial) o bien un efecto secreto-motriz (es decir, que determinan un transporte potenciado de la mucosidad bronquial).

Para informaciones adicionales a este respecto de los terminos de la “secretolisis” y de la “expectoracion” puede remitirse, en particular, a Pschyrembel, Klinisches Worterbuch, Nikol Verlagsgesellschaft mbH, Hamburgo, Edicion 257, Palabra Clave: “Expecktoration", “Expecktorarantien", “Sputum” y “Sekretolytika", asf como a la bibliograffa aludida ailt en cada caso, cuyo contenido respectivo queda incluido con ello como referencia.

Dado que una expectoracion acelerada y una secretolisis fomentada reducen de manera determinante la duracion de la enfermedad, numerosos enfoques terapeuticos para el tratamiento de enfermedades de las vfas respiratorias se dirigen, en particular, a un apoyo de la secretolisis o bien a un apoyo de la expectoracion. Esto incluye, segun el estado de la tecnica, en particular la aplicacion de principios activos sinteticos para la licuacion de la secrecion bronquial. Ademas, existen tambien enfoques fitofarmaceuticos para acelerar la expectoracion a base de principios activos de plantas medicinales o bien correspondientes farmacos, que la mayoria de las veces son mucho mas compatibles que los principios activos sinteticos.

En el marco de la presente invencion, el al menos un extracto vegetal con efecto secretoltticos y/o fomentador de la expectoracion se elige del grupo de extracto de tomillo, extracto de rafz de primula, extracto de hiedra, extracto de sauco, extracto de hinojo, extracto de tusilago, extracto de ams y extracto de polipodio, asf como mezclas y combinaciones de al menos dos de los extractos antes mencionados. Conforme a la invencion, se prefiere extracto de tomillo y/o extracto de rafz de primula, en particular una combinacion o mezcla de extracto de tomillo y extracto de rafz de primula.

En lo que afecta a los extractos empleados conforme a la invencion con efecto secretolttico y/o fomentador de la expectoracion, se ha de exponer al respecto lo siguiente:

En el caso de tomillo autentico (Thymus vulgaris) se trata de una especie vegetal del genero de los tomillos (Thymus) de la familia de las labiadas (Lamiaceae). En relacion con la composicion qmmica de sus aceites esenciales o bien de los extractos, el tomillo autentico se subdivide en seis quimiotipos. En funcion de las condiciones climaticas y geneticas de la especie vegetal, timol, geraniol, linalool, a-terpinol, trans-tuyanol-4-terpineol- 4 o carvacrol son componentes principales de los aceites esenciales o bien de los extractos de tomillo. En particular, la sustancia constitutiva del tomillo timol pertenece a los componentes individuales de aceites esenciales de accion antibacteriana y antivmca mas potentes y, por lo tanto, se emplea para el tratamiento de inflamaciones de las mucosas de la boca y de la faringe, mal olor de boca asf como heridas mas pequenas. Ademas, el timol posee propiedades antiespasmodicas, fomentadoras de la secrecion y analgesicas, lo cual es particularmente relevante en relacion con su empleo para el tratamiento de catarros de las vfas respiratorias superiores, enfriamientos o bien infecciones gripales, bronquitis y tos ferina. Ademas, a las polimetoxiflavonas y monoterpenos del tomillo se les asocia asimismo un efecto antiespasmodico y calmante de la tos.

Las primulas (Primula) son de nuevo un genero vegetal de la familia de las primulaceas (Primulaceae) las cuales, en virtud de su elevado contenido en saponina, en particular de su elevado contenido en acido primulico, se utilizan tambien como plantas medicinales. Ademas, las primulas contienen valiosas sustancias constitutivas del metabolismo secundario vegetal tales como, por ejemplo, flavonoides y carotinoides, asf como trazas de aceite esencial y enzimas tales como la primverasa. Te a base de los componentes de las primulas actua como secretolftico suave en el caso de tos, bronquitis o enfriamientos. Las rafces de las primulas se emplean de manera particularmente frecuente, en virtud de su elevado contenido en saponina, para la obtencion de extractos. Los extractos se utilizan finalmente como agentes fitoterapeuticos para la licuacion del esputo en el caso de enfermedades de las vfas respiratorias con irritacion en forma de te y zumos y gotas contra la tos.

En el caso de la hiedra - sistematicamente Hedera helix - se trata de un zarcillo de muros siempre verde que se presenta en toda Europa asf como en Asia Occidental, y cuyas hojas encuentran a menudo uso para la preparacion de fitofarmacos. Las hojas contienen de 5 a 8% de saponina bidesmosfdica, en particular acido oleanolico, hederagenina y bayogenina como sustancias constitutivas farmaceuticamente valiosas. En las hojas secas pueden formarse por hidrolisis, ademas, las saponinas monodesmosfdicas de accion mas intensa. Ademas, en la hiedra se presentan diferentes compuestos fenolicos, poliacetileno, falcarinol, falcarinona y 11,12-dehidrofalcarinol. Las

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propiedades fuertemente expectorantes de las saponinas de la hiedra se explican mediante una excitacion indirecta del nervio vago en el estomago. La aplicacion tiene lugar la mayona de las veces utilizando los extractos de las hojas, en particular en el caso de tos, bronquitis espastica y enfriamiento cronico de las vfas respiratorias.

Tambien el sauco - sistematicamente Sambucus nigra - posee principios activos que fomentan o aceleran la expectoracion. A estas sustancias constitutivas pertenecen glucosidos, aceite esencial, flavonoides, colina, sustancias mucilaginosas, taninos, acido tanico, asf como vitamina C. Para la preparacion de fitofarmacos con sustancias constitutivas del sauco se utilizan, en particular, las flores de la planta. Fitofarmacos de este tipo se utilizan, en particular, en el caso de enfermedades agudas de las vfas respiratorias tales como tos, bronquitis, enfriamientos, inflamaciones del seno accesorio o tambien, en general, para reforzar el sistema inmunologico, dado que no solo actuan de manera que disuelven la mucosidad, sino tambien inhibiendo la inflamacion, exterminando los hongos, asf como, en general, de forma tonificante.

Otra planta que contiene sustancias constitutivas secretolfticas es el hinojo - sistemicamente Foeniculum vulgare. En este caso, para la preparacion de los fitofarmacos se emplean la mayona de las veces los frutos y las rafces. Como sustancias constitutivas, el hinojo contiene, en particular, aceites esenciales, pero tambien acido silfcico, sales minerales, almidon, asf como las vitaminas A, B y C. El hinojo tiene asimismo un fuerte efecto solubilizante de la mucosidad y fomentador del esputo sobre las vfas respiratorias e inhibe, ademas, el crecimiento de germenes bacterianos.

Tambien el tusflago - sistematicamente Tussilago farfara - es conocido por su actividad farmacologica. Como sustancias constitutivas activas contiene, entre otros, polisacaridos, sustancias mucilaginosas, estirenos, principios amargos y taninos. Al igual que las plantas medicinales, ya antes mencionadas, el tusilago o bien sus sustancias constitutivas actuan calmando la irritacion por la tos y, en particular, disolviendo la mucosidad. Como parte medicamente activa para la preparacion de fitofarmacos se utilizan, por lo general, las hojas.

En el caso del ams - Pimpinela anisum - se trata de una planta que procede originalmente de Asia y los pafses mediterraneos del suroeste y que sirve asimismo para el tratamiento de enfermedades de las vfas respiratorias. Ante todo debido a las propiedades de sabor, el ams es apreciado para la preparacion de composiciones aplicables por via oral. Las sustancias constitutivas de accion farmaceutica del ams comprenden, ante todo, aceite esencial, anetol, isoanetol, ams cetona, acido amsico, acetilcolina, alcanfor, eugenol, acido cafeico, miristicina, salicilatos, timol, xantotoxina y vitamina C. El ams es, ademas, un componente habitual de mezclas de te, pero tambien se emplea en forma de aceite esencial. La particularidad y la actividad especial del aceite esencial del ams estriban, en particular, en que, despues de la ingesta a traves de los pulmones, es secretado y, por consiguiente, actua desde el interior por los alveolos pulmonares y los bronquios.

El polipodio - sistematicamente Polypodium vulgare - es una planta medicinal, cuyo efecto farmacologico es ya conocido desde la Edad Media. Hoy en dfa, el polipodio se emplea en primer termino como expectorante, dado que se adecua, en particular, para el tratamiento de la bronquitis. Como sustancias constitutivas eficaces, la planta contiene, en primer termino, taninos, resina blanda, mudlago, protemas, calcio malico asf como aproximadamente 8% en peso de aceite graso, asf como glicirrizina. Ademas, a los principios activos del polipodio se les asocia un efecto hemolttico parcial.

La presente invencion esta ligada a numerosas ventajas, mejoras y particularidades que distinguen a la presente invencion con respecto al estado de la tecnica y que, de una manera no limitativa, se pueden reunir como sigue.

La presente invencion proporciona por vez primera un procedimiento eficaz para la preparacion de una composicion al menos esencialmente exenta de alcohol a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolttico y/o fomentador de la expectoracion, siendo adecuada la composicion resultante, en particular, para el tratamiento de enfermedades de las vfas respiratorias, en particular enfriamientos, infecciones gripales o enfermedades bronquiales, etc. Hasta ahora, a saber, no era posible de este modo una separacion eficaz, economica y selectiva de agentes de extraccion en particular alcohol, para la preparacion de composiciones lfquidas exentas de alcohol a base de extractos vegetales.

En particular medida, se ha de destacar en este caso que la composicion conforme a la invencion, en virtud del procedimiento de acuerdo con la invencion, no solo esta exenta de etanol, sino que, preferiblemente, tampoco presenta o al menos esencialmente no presenta otros disolventes y agentes de extraccion alcoholicos, en particular a base de glicol.

En particular medida, se ha de destacar en este caso que en el marco del procedimiento de acuerdo con la invencion, el alcohol, en particular etanol, se separa selectivamente de manera que en los extractos vegetales no se manifiesta o bien al menos esencialmente no se manifiesta una perdida de las sustancias constitutivas farmaceuticamente relevantes, a pesar de que estas poseen, en parte, solo pesos moleculares ligeramente mas superiores al etanol. Esto es particularmente sorprendente, dado que en realidad la separacion de moleculas con pesos moleculares similares mediante procesos de filtracion representa, una traba tecnica.

Tambien se ha manifestado particularmente ventajoso llevar a cabo la etapa del procedimiento de la filtracion en membrana en un sistema cerrado, en particular en un sistema de reactor cerrado. En el caso de emplear sistemas

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abiertos para la separacion de alcohol a partir de extractos vegetales, existe el problema de que se puedan producir posibles perdidas de los principios activos y las sustancias constitutivas, dado que en este caso se trata a menudo de sustancias volatiles tales como, por ejemplo, aceites esenciales, timol, etc. que pueden evaporarse del extracto a traves del sistema abierto. En base a los trabajos de ensayo e investigacion llevados a cabo por la solicitante, este problema pudo superarse, sin embargo, de forma impresionante en el marco de la presente invencion.

Ademas, la realizacion conforme a la invencion del procedimiento determina que mediante el empleo de agentes dispersantes o humectantes, en particular solubilizantes, pueda tener lugar de manera optimizada en el tiempo la separacion del alcohol mediante procedimientos de filtracion en membrana, dado que agentes dispersantes o humectantes, en particular solubilizantes, tambien permiten la filtracion en membrana de extractos mixtos a base de al menos dos extractos vegetales distintos entre sft Esto esta ligado a una eficiencia de produccion claramente incrementada con respecto a la filtracion en membrana separada de extractos individuales. La filtracion de extractos mixtos no era, sin embargo, hasta ahora posible, dado que para una preparacion eficiente de los extractos, dependiendo de las sustancias constitutivas y los principios de la planta respectiva o bien farmaco medicamentoso se deben utilizar agentes de extraccion totalmente diferentes, de modo que en la mezcladura de diferentes extractos se puede producir la precipitacion de las sustancias constitutivas. Esto puede impedirse, sin embargo, mediante el agente dispersante o humectante, en particular el solubilizante, utilizado opcionalmente conforme a la invencion.

Ademas de ello, el procedimiento de acuerdo con la invencion ofrece la ventaja de que la extraccion del etanol o bien la preparacion de la composicion conforme a la invencion tiene lugar bajo condiciones farmacologicamente controlables.

La separacion de sustancias mediante procedimientos en membrana tiene lugar, por lo general, a temperaturas ambiente, asf como sin el empleo de aditivos, de modo que las mezclas no son solicitadas ni termica ni qmmicamente. Los principios activos y las sustancias constitutivas de los extractos vegetales empleados conforme a la invencion se mantienen, por consiguiente, desde un punto de vista qmmico, lo cual es de esencial importancia, en particular en relacion con la actividad farmaceutica. Tambien la filtracion en membrana es un procedimiento comparativamente no contaminante y ahorrador de energfa.

Por consiguiente, por vez primera se proporciona una composicion, en particular farmaceutica, a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion que presenta un contenido en alcohol tan bajo o bien al menos esencialmente no contiene alcohol, que tambien pueden ser tratados sin riesgo pacientes con contraindicaciones en relacion con la ingesta de medicamentos con contenido en alcohol y se puede renunciar a la ingesta de medicamentos sinteticos y que presentan efectos secundarios claramente mas intensos.

Ademas, los principios activos o bien las sustancias constitutivas vegetales de las plantas o farmacos medicamentosos antes mencionados tales como, por ejemplo, el timol en el caso del tomillo o de la saponina en el caso de las rafces de primula, se distinguen por su buena compatibilidad, asf como por su eficiencia en el caso de empleo para el tratamiento de smtomas que van acompanados de enfermedades de las vfas respiratorias, en particular en el fomento de la expectoracion o bien en el caso de la aceleracion de la secretolisis de mucosidad viscosa o bien secrecion bronquial que va acompanada de enfermedades de las vfas respiratorias. Como tales, no se conocen efectos secundarios significativos en relacion con las sustancias constitutivas de las plantas o bien de sus extractos antes mencionados. Mas bien, en el caso de los extractos respectivos del estado de la tecnica, la elevada proporcion de alcohol o bien la elevada proporcion de agentes de extraccion alcoholicos en formas de dosificacion ftquidas es el mayor problema que, sin embargo, en el marco de la invencion fue superado con exito.

Tambien se reduce adicionalmente el riesgo de otros efectos secundarios en la composicion conforme a la invencion, dado que se pueden separar todos los agentes de extraccion alcoholicos. Como consecuencia, la composicion se compone esencialmente de la combinacion de unicamente los principios activos o bien sustancias constitutivas de los extractos, asf como agua y eventualmente otras sustancias constitutivas exentas de alcohol (p. ej., azucares, sustancias de intercambio de azucares, etc.).

Ademas, las sustancias constitutivas y principios activos vegetales de las plantas o bien farmacos medicamentosos antes mencionados, asf, por ejemplo, el timol del tomillo o las saponinas de las rafces de primula, no se modifican, al menos esencialmente, en sus concentraciones mediante el procedimiento conforme a la invencion y se presentan en una cantidad medicamente necesaria en la composicion final, lo cual hasta ahora representaba el problema central en la preparacion de composiciones exentas de alcohol a base de estos extractos vegetales. Sin embargo, los principios activos no solo se mantienen en su concentracion, sino que tambien no se modifican desde un punto de vista qmmico.

Por consiguiente, se proporciona una composicion, al menos esencialmente exenta de alcohol, a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion para el tratamiento de enfermedades de las vfas respiratorias que no solo es mejor adecuada en el caso de la presencia de contraindicaciones en relacion con la ingesta de medicaciones con contenido en alcohol, sino que tambien en el caso de pacientes sin contraindicaciones garantiza una dosificacion o bien administracion de los principios activos y sustancias constitutivas equiparables con preparados con contenido en alcohol.

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Tambien la produccion de la composicion conforme a la invencion es extremadamente economica, dado que la realizacion del proceso se puede manipular extremadamente bien y las sustancias empleadas, en particular los extractos vegetales, pueden obtenerse de una forma muy economica.

Ademas, la composicion a modo de la presente invencion se distingue por sus extraordinarias propiedades organolepticas, tal como lo demuestran tambien las observaciones de aplicacion. Asf, la composicion en relacion con su sabor, pero tambien en relacion con su consistencia se puede clasificar como extremadamente agradable y, ademas de ello, bien manipulable (p. ej., en el caso de la produccion y el envasado, asf como en la aplicacion). Esto es particularmente relevante en el sentido de que la composicion esta prevista precisamente para lactantes y ninos que a menudo rechazan la ingesta oral de preparados con un sabor desagradable.

En lo que se refiere al procedimiento conforme a la invencion para la preparacion de una composicion al menos esencialmente exenta de alcohol, en particular de una composicion farmaceutica o bien un preparado farmaceutico a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolttico y/o fomentador de la expectoracion, este procedimiento se divide - tal como se ha descrito previamente - en al menos dos etapas (a) y (b) de procedimiento.

Tal como se ha explicado precedentemente, en la etapa (a) del procedimiento tiene lugar la provision de al menos un extracto vegetal alcoholico, en particular etanolico del tipo antes mencionado.

La provision del o de los extractos vegetales alcoholicos, en particular etanolicos, del tipo antes mencionado, por ejemplo a base de tomillo y/o rafz de primula, es conocido como tal por el experto en la materia y tiene lugar con metodos en sf habituales para el experto en la materia, de modo que no requiere a este respecto de explicaciones mas detalladas.

Conforme a la invencion, en este caso en la etapa (a) del procedimiento se proporciona el al menos un extracto vegetal alcoholico del tipo antes mencionado, con una relacion de farmaco/extracto en el intervalo de 1 : 10 a 10 : 1, en el particular en el intervalo de 5 : 1 a 1 : 5, preferiblemente en el intervalo de 3 : 1 a 1 : 4, preferiblemente en el intervalo de 2 : 1 a 1 : 3,5, de manera muy particularmente preferida en el intervalo de 1 : 1 a 1 : 3.

La relacion farmaco/extracto (DEV) indica a partir de que cantidad de farmaco empleado, p. ej., tomillo, rafz de primula, etc., que cantidad de extracto fue obtenida. Una relacion de farmaco/extracto de, p. ej., 6 : 1, significa que a partir de 6 toneladas de farmaco se obtuvo una tonelada de extracto. La relacion farmaco/extracto indica, por lo tanto, cuantas partes de un farmaco medicamentoso se requieren para la preparacion del equivalente del extracto.

El uso de extractos con una relacion farmaco/extracto (DEV) estrictamente definida es relevante en el sentido de que la calidad del extracto tiene una influencia decisiva sobre la calidad global del preparado farmaceutico. El objetivo es en este caso estandarizar el extracto en relacion con la concentracion de principio activo, de modo que tambien se puede proporcionar el preparado farmaceutico final de forma cualitativa y cuantitativa con valores constantes o bien constantemente buenos en relacion con los principios activos y las sustancias constitutivas.

La relacion farmaco/extracto elegida conforme a la invencion garantiza, en particular, una concentracion de principio activo suficiente con el fin de acceder a un producto final farmaceutica o bien medicamente activo. Por otra parte, se puede preparar, sin embargo, un extracto con esta relacion farmaco/extracto de manera economica y bien manipulable. En este caso, son conocidos como tales por el experto en la materia los parametros necesarios para la preparacion tal como la eleccion del agente de extraccion, asf como las condiciones de extraccion. Agentes de extraccion preferidos son, en este caso, en particular, etanol, pero tambien agentes de extraccion de otro tipo tales como, por ejemplo, mezclas de disoluciones amoniacales y disolventes basados en glicol tales como glicerol. Tanto extractos mixtos, por ejemplo extracto mixto de tomillo y rafz de primula, como extractos individuales de las plantas o bien farmacos medicamentosos antes mencionados se ajustan, mediante la eleccion del agente de extraccion asf como de las condiciones de extraccion, a la relacion farmaco/extracto previamente indicada.

En lo que se refiere a la composicion material del extracto alcoholico proporcionado en la etapa (a) del procedimiento, se trata en este caso, en particular, de un extracto vegetal basado en etanol.

En particular, conforme a la invencion esta previsto que en la etapa (a) del procedimiento se proporcione el al menos un extracto vegetal alcoholico con un contenido en alcohol, en particular etanol, mayor que 10% en vol. y/o mayor que 10% en peso, en particular mayor que 20% en vol. y/o mayor que 20% en peso, de manera particularmente preferida mayor que 30% en vol. y/o mayor que 30% en peso.

En este caso, esta previsto habitualmente, conforme a la invencion, que en la etapa (a) del procedimiento se proporcione el al menos un extracto vegetal alcoholico con un contenido en alcohol, en particular etanol, en el intervalo de 10% en vol. a 99% en vol., y/o en el intervalo de 10% en peso a 99% en peso, en particular en el intervalo de 20% en vol. a 95% en vol. y/o en el intervalo de 20% en peso a 95% en peso, de manera particularmente preferida en el intervalo de 30% en vol. a 90% en vol. y/o en el intervalo de 30% en peso a 90% en peso.

El contenido en alcohol en extractos de principios activos o bien sustancias constitutivas vegetales es, en relacion con la eficacia de la extraccion, de importancia central, dado que los principios activos o bien las sustancias

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constitutivas vegetales, en particular compuestos organicos apolares del metabolismo secundario de las plantas tales como carotenoides o sustancias fenolicas tales como timol, la mayoria de las veces solo se disuelven de manera eficiente en disolventes organicos tales como, por ejemplo, etanol o glicerol, pero no en disolventes acuosos. Tanto extractos mixtos, como tambien extractos individuales, por ejemplo los de tomillo y/o rafces de primula se ajustan al contenido en alcohol definido con el fin de garantizar una extraccion optima de las sustancias constitutivas o bien principios activos.

Preferiblemente, la etapa (a) del procedimiento tiene lugar bajo provision de una combinacion de al menos dos extractos vegetales alcoholicos, en donde preferiblemente, sin embargo, los dos extractos se proporcionan primeramente como extractos individuales y solo despues se mezclan o combinan. La provision en forma de extractos individuales es ventajosa, en el sentido de que mediante la eleccion especial de diferentes agentes de extraccion, los extractos individuales se pueden preparar en cada caso con una mayor eficiencia que en el caso de un extracto mixto.

Esto se explica en lo que sigue - meramente a modo de ejemplo - en una combinacion de extracto de tomillo, por una parte, y de extracto de rafz de primula, por otra parte. Asf, por ejemplo, la preparacion de extracto lfquido de tomillo puede tener lugar de manera particularmente eficiente bajo el empleo de disolucion amoniacal al 10%, glicerol al 85%, etanol al 95% asf como agua en una relacion de 1 : 20 : 70 : 109 como agente de extraccion. Por el contrario, los principios activos de otras plantas establecen, en virtud de sus otras propiedades qmmicas, otros requisitos al agente de extraccion. Asf, por ejemplo, las saponinas de las rafces de primula se pueden extraer, para la preparacion de un extracto lfquido de rafces de primula, de manera esencialmente mas eficaz, p. ej., con el empleo exclusivo de etanol al 70% como agente de extraccion. Tal como muestra el ejemplo de la combinacion de extracto de tomillo/extracto de rafz de primula, en el caso de un extracto mixto apenas seria posible una extraccion optima, dado que para ello se requieren agentes de extraccion muy diferentes.

Otra ventaja de la presente combinacion de extractos individuales con respecto a extractos mixtos (es decir, extractos en los que se extraen en comun componentes de dos o mas farmacos medicamentosos) es el hecho de que la concentracion de principio activo en la combinacion de extractos individuales es mayor, dado que la extraccion puede llevarse a cabo de manera optimizada en cada caso para el respectivo principio activo o bien la respectiva planta (farmaco medicamentoso).

En la etapa (b) del procedimiento que sigue a la etapa (a) del procedimiento de acuerdo con la invencion tiene lugar - como se ha expuesto anteriormente - la separacion, preferiblemente una separacion selectiva del alcohol, en particular del etanol a partir del al menos un extracto vegetal alcoholico, en particular etanolico, proporcionado en la etapa (a) del procedimiento, mediante filtracion en membrana para obtener una composicion esencialmente exenta de alcohol a base de al menos un extracto vegetal con un efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion.

En lo que se refiere a los extractos vegetales empleados como tales, de una manera preferida conforme a la invencion se emplean al menos dos extractos vegetales diferentes del tipo antes mencionado en una preparacion tal como, por ejemplo, extracto de tomillo y de rafz de primula. Dado que diferentes principios activos de diferentes extractos vegetales pueden completarse o bien reforzarse sinergicamente en su efecto tal como es el caso, p. ej., en el extracto de tomillo y rafces de primula: timol presenta, a saber, junto a un efecto ligeramente expectorante, tambien extraordinarias propiedades antimicrobianas o bien antivirales, asf como analgesicas, mientras que, por el contrario, las saponinas actuan de forma que disuelven fuertemente la mucosidad.

En lo que se refiere a la filtracion en membrana llevada a cabo conforme a la invencion en la etapa (b) del procedimiento, asf como los filtros de membrana utilizados para ello, se ha de exponer a este respecto, lo siguiente:

La expresion generica de la tecnica de membrana o bien filtracion en membrana comprende todas las medidas tecnicas del procedimiento para la separacion o bien disociacion de mezclas de sustancias utilizando membranas (semi)permeables o selectivamente permeables. En el sector de la tecnica de membrana o bien de la filtracion en membrana pertenecen, entre otros, la micro-, ultra- y nano-filtracion, asf como la osmosis invertida (osmosis inversa o bien hiper-filtracion) y la dialisis. Junto a diferencias en relacion con los principios ffsicos en los que se fundamentan en cada caso, las caracteristicas de diferenciacion esenciales de los procedimientos antes mencionados se encuentran en sus lfmites de separacion.

Si se separan parriculas con un tamano en el intervalo de 0,1 a 10 pm, se habla de una asf denominada microfiltracion. Si el tamano de las parriculas a separar oscila entre 0,01 y 0,1 pm, encuentra aplicacion la denominada ultrafiltracion. La denominada ultrafiltracion se lleva a cabo predominantemente de forma dinamica en el sector del proceso y se utiliza para el enriquecimiento o bien empobrecimiento de sustancias de peso molecular medio y alto disueltas tales como enzimas, hormonas, protemas, antibioticos, pirogenos, virus o polisacaridos. El lfmite de exclusion de la nanofiltracion, asf denominada, se encuentra en el intervalo de 0,001 a 0,01 pm. La osmosis invertida (osmosis inversa o bien hiperfiltracion) y la dialisis posibilitan, con lfmites de exclusion en el intervalo de 0,0001 a 0,001 pm, la separacion mas fina. La nanofiltracion, la osmosis invertida y la dialisis permiten de esta forma tambien la separacion de moleculas muy pequenas. En relacion con la fuerza de accionamiento, la dialisis ha de delimitarse de los restantes procedimientos de separacion antes mencionados, dado que es impulsada predominantemente por un gradiente de concentracion. La micro-, ultra- y nano-filtracion, asf como la osmosis

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invertida por el contrario, son impulsadas por diferencias de presion hidrostaticas entre los dos Kquidos separados por la membrana (semi)permeable o selectivamente permeable. Cuanto mas fino sea el Kmite de exclusion, tanto mayor sera la presion requerida. Esto se ha de atribuir, entre otros, a que procedimientos de separacion toscos tales como la micro- y ultra-filtracion funcionan segun el principio del “tamiz”, mientras que, por el contrario, la nanofiltracion claramente mas fina, asf como la osmosis invertida, siguen el modelo de difusion en disolucion.

Para particularidades adicionales a la expresion de la filtracion en membrana o bien la tecnologfa de filtro de membrana se puede remitir, por ejemplo, a Rompp Lexikon Chemie, tomo 6, 10a edicion, Editorial Georg Thieme, Stuttgart/Nueva York, 1999, pagina 2584, Palabras Clave: “Membranfiltef, “Membranfiltmtion", “Ultrafiltation”, “Mikmfiltration", “Dialyse” y “umgekehrte Osmose” asf como a la bibliograffa referida ailt en cada caso, cuyo contenido respectivo queda incluido mediante referencia en la presente.

Conforme a la invencion, en la etapa (b) del procedimiento se lleva a cabo la filtracion en membrana, preferiblemente en forma de ultrafiltracion, nanofiltracion, osmosis inversa (hiperfiltracion) o dialisis, preferiblemente como osmosis inversa (hiperfiltracion) o dialisis, preferiblemente como osmosis inversa (hiperfiltracion).

La dialisis es - tal como ya se ha mencionado precedentemente - un proceso de membrana impulsado por la concentracion, con ayuda de la cual se pueden separar de disoluciones partfculas muy pequenas tales como, por ejemplo, iones o pequenas moleculas (p. ej., etanol). En este caso, la separacion tiene lugar mediante difusion de las partfculas a partir de la dispersion en un disolvente puro continuamente renovado, tratandose en el caso del disolvente, por lo general, de agua. Para la dialisis se emplean membranas (semi)permeables o bien selectivamente permeables que no poseen poros pasantes, dado que el transporte en el caso de este proceso de membrana sigue asimismo el modelo de disolucion-difusion. En el caso de la dialisis, la direccion de difusion corresponde a la osmosis natural.

La osmosis inversa es un proceso ffsico para la concentracion de sustancias disueltas en lfquidos, en el que con una presion hidrostatica se invierte el proceso de osmosis natural. El medio en el que se ha de reducir la concentracion de una sustancia determinada esta separado por una membrana semipermeable o bien selectivamente permeable del medio en el que se ha de aumentar la concentracion. Este medio se expone a una presion que debe ser mayor que la presion que resulta por la exigencia osmotica para la compensacion de concentraciones. Con ello, las moleculas de disolvente pueden migrar, en contra de su direccion de expansion osmotica “natural” a la zona en la que las sustancias disueltas estan ya concentradas en un menor valor. Esta diferencia de presion entre los dos lfquidos puede ascender hasta 200 bares. A diferencia de filtros de membrana habituales, las membranas de osmosis no disponen de poros pasantes, dado que el transporte no tiene lugar como en el caso de la micro- y ultra- filtracion a traves de un “efecto de tamiz” accionado por presion, sino que sigue mas bien el modelo de disolucion- difusion.

En el marco de la presente invencion, la filtracion en membrana, preferiblemente osmosis inversa (hiperfiltracion), se lleva a cabo con una diferencia de presion y/o un gradiente de presion y/o una diferencia de presion hidrostatica en el intervalo de 10 a 100 bares, en particular de 20 a 90 bares, pero preferiblemente de 30 a 80 bares.

En lo que se refiere, ademas, a la etapa (b) del procedimiento, la filtracion en membrana se lleva a cabo mediante al menos un filtro de membrana. El filtro de membrana sirve, por una parte, para la retencion preferiblemente selectiva de las sustancias deseadas, por otra parte es preferiblemente permeablemente selectivo para las sustancias a separar (es decir, en particular etanol).

Con el fin de alcanzar una selectividad del filtro de membrana tal como tiene lugar conforme a la invencion, las propiedades del filtro juegan un papel importante.

En lo que se refiere al material del filtro de membrana empleado conforme a la invencion en la etapa (b) del procedimiento, este puede estar configurado a base de materiales inorganicos u organicos, pero en particular a base de materiales organicos, preferiblemente materiales polimericos organicos. En particular, el material de membrana puede elegirse del grupo de (i) polfmeros organicos fluorados y perfluorados, en particular olefinas fluoradas y perfluoradas, preferiblemente politetrafluoroetilenos; (ii) materiales a base de celulosa o derivados de celulosa, en particular acetatos de celulosa y celulosa regenerada; (iii) polfmeros organicos sulfonados, en particular polisulfonas y polietersulfonas; (iv) poliolefinas, en particular polietilenos y polipropilenos; (v) poliamidas; (vi) poliesteres, asf como sus combinaciones. Filtros de membrana basados en polfmeros son particularmente faciles de manipular y, ademas, extremadamente economicos. Ademas, permiten una separacion eficiente y preferiblemente selectiva del alcohol, en particular del etanol.

Ademas, el filtro de membrana empleado conforme a la invencion en la etapa (b) del procedimiento puede estar configurado con una capa o con multiples capas, en particular como material compuesto. Los materiales compuestos aumentan, por una parte, la selectividad, por otra parte se mejora tambien la estabilidad de la membrana lo cual es relevante, en particular en relacion con la elevada presion empleada conforme a la invencion.

Ademas, el filtro de membrana puede estar configurado reforzado con fibras. Mediante un refuerzo con fibras puede todavfa mejorarse aun mas la estabilidad.

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En lo que se refiere a la configuracion de los poros del filtro de membrana empleado conforme a la invencion en la etapa (b) del procedimiento, estos presentan, ventajosamente, un tamano de poros de a lo sumo 0,001 pm, en particular en el intervalo de 0,0001 a 0,001 pm.

Tambien, el filtro de membrana empleado conforme a la invencion en la etapa (b) del procedimiento presenta una permeabilidad y/o penetrabilidad selectiva. A este respecto, el filtro de membrana esta configurado, en particular, de forma selectivamente permeable en relacion con el alcohol, en particular etanol. Con otras palabras, el filtro de membrana esta configurado de forma permeable, preferiblemente de forma selectivamente permeable en relacion con el alcohol, en particular etanol. Para las sustancias constitutivas y los principios activos de los extractos vegetales empleados, el filtro de membrana empleado es, por el contrario, preferiblemente impermeable o al menos esencialmente impermeable.

Ademas, el filtro de membrana esta configurado ventajosamente de manera impermeable en relacion con el agua.

Mediante la ejecucion antes mencionada del filtro de membrana se puede conseguir, en particular, que la separacion del alcohol, en particular del etanol, tenga lugar de una manera que las sustancias constitutivas o bien los principios activos medicamente eficaces del al menos un extracto vegetal con efecto secretolttico y/o fomentador de la expectoracion no sean separadas, al menos ampliamente, por la filtracion en membrana y que el alcohol, en particular el etanol, sea separado de forma selectiva.

En lo que se refiere, ademas, a la etapa (b) del procedimiento conforme a la invencion, la filtracion en membrana se lleva a cabo, en particular, a temperaturas en el intervalo de 5 a 80 °C, en particular de 10 a 70 °C, preferiblemente de 15 a 60 °C, de manera particularmente preferida de 20 a 50 °C. Esto es particularmente relevante debido a que mediante la eleccion predeterminada del intervalo de temperaturas se puede evitar una perdida de sustancia de las sustancias constitutivas y los principios activos de los extractos vegetales, dado que, de esta manera, estos no son ni perjudicados en su estabilidad qmmica ni se evaporan en virtud de temperaturas demasiado elevadas. La perdida de sustancia maxima en el caso de la filtracion en membrana asciende, en particular, a lo sumo a 10% en peso, pero preferiblemente a no mas de 5% en peso, de manera particularmente preferida a no mas de 1% en peso, de manera muy particularmente preferida a no mas de 0,5% en peso, todavfa de manera mas preferida a no mas de 0,1% en peso, referido a los principios activos o bien las sustancias constitutivas de al menos un extracto vegetal.

Conforme a la invencion, la filtracion en membrana puede llevarse a cabo conforme a la etapa (b) del procedimiento de forma continua o discontinua, preferiblemente de forma continua. Por medio de una filtracion en membrana continua, el procedimiento discurre todavfa mas claramente reducido en el tiempo y en los costes, dado que se pueden ahorrar etapas adicionales del procedimiento. Tambien mediante una realizacion continua del procedimiento se reduce el riesgo de contaminaciones o impurezas.

Tambien la etapa (b) del procedimiento puede configurarse de manera ventajosa mediante la eleccion de determinados parametros del proceso o bien sistemas del proceso en relacion con la econoirna del procedimiento:

Asf, la filtracion en membrana puede llevarse a cabo, conforme a la invencion, en un sistema abierto o cerrado, pero preferiblemente en un sistema cerrado. La realizacion en el sistema cerrado es de particular importancia, en especial en relacion con evitar las perdidas de sustancia de los principios activos y las sustancias constitutivas, por una parte, pero tambien para evitar contaminaciones, por otra parte. En particular, los extractos vegetales presentan a menudo principios activos y sustancias constitutivas volatiles tales como, por ejemplo, aceites esenciales, etc., que pueden difundirse facilmente del extracto a traves de sistemas abiertos y, por consiguiente, pueden conducir a perdidas de sustancia.

En lo que se refiere, ademas, al procedimiento conforme a la invencion, al extracto vegetal alcoholico, en particular etanolico, proporcionado en la etapa (a) del procedimiento, se anade, antes de llevar a cabo la filtracion en membrana conforme a la etapa (b) del procedimiento, habitualmente agua. En este caso, la porcion en alcohol del extracto vegetal puede ajustarse, en particular, a un valor de a lo sumo 40% en vol. y/o 40% en peso, en particular a lo sumo 35% en vol. y/o 35% en peso, preferiblemente a lo sumo 30% en vol. y/o 30% en peso. Mediante la reduccion de la porcion relativa de alcohol en los extractos vegetales ya antes de llevar a cabo la filtracion en membrana, la separacion del alcohol, en particular del etanol, mediante la subsiguiente filtracion en membrana discurre de manera esencialmente mas eficiente. Ademas, mediante la porcion reducida de alcohol, se cuida al filtro de membrana, dado que el material puede ser perjudicado o bien danado mediante elevadas concentraciones de alcohol, en particular de etanol, o bien puede presentar mas rapidamente manifestaciones de desgaste.

Conforme a la invencion, al extracto vegetal alcoholico, en particular etanolico, proporcionado en la etapa (a) del procedimiento se anade antes de llevar a cabo la filtracion en membrana al menos un agente dispersante o humectante, preferiblemente un solubilizante. Con otras palabras, la filtracion en membrana se lleva a cabo en presencia de al menos un agente dispersante o bien un agente humectante, preferiblemente solubilizante. En este caso, el agente dispersante o humectante se elige del grupo de aceites, grasas y acidos grasos organicos, lecitinas, gliceridos, asf como sus combinaciones. En este caso, el al menos un agente dispersante o humectante se emplea en cantidades de 0,1 a 30% en peso, en particular 0,5 a 20% en peso, preferiblemente de 1 a 15% en peso, referido a la mezcla total a someter a filtracion en membrana a base de extracto vegetal alcoholico, agente dispersante o

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humectante, agua y eventualmente otras sustancias constitutivas. El uso de un agente dispersante o bien humectante, preferiblemente de un solubilizante, es de importancia central, en particular en relacion con evitar las perdidas de sustancias durante la filtracion en membrana, dado que, de lo contrario, los principios activos y las sustancias constitutivas pueden tender eventualmente a precipitaciones o pueden perderse a traves de la formacion de un precipitado, en particular torta de filtracion.

En lo que se refiere, ademas, al procedimiento conforme a la invencion, puede estar previsto ventajosamente que en la etapa (b) del procedimiento, la filtracion en membrana se lleve a cabo en una etapa o en varias etapas, preferiblemente en varias etapas. Mediante un procedimiento en varias etapas puede tener lugar una separacion claramente mas eficaz del alcohol, en particular del etanol, a partir de los extractos vegetales.

Con respecto a una realizacion en varias etapas de la filtracion en membrana en la etapa (b) del procedimiento, esta tiene lugar preferiblemente en al menos dos, en particular en al menos tres etapas consecutivas (etapas parciales), de manera particularmente preferida en tres a diez etapas consecutivas (etapas parciales). En este caso, la filtracion en membrana en cada una de las etapas se lleva a cabo de manera que el contenido en alcohol, en particular el contenido en etanol en cada una de las etapas se reduzca en al menos 20%, en particular en al menos 30%, preferiblemente en al menos 40% referido al contenido en alcohol de partida al comienzo de la etapa respectiva (para explicacion: una reduccion de al menos 20%, p. ej., en el caso de un contenido de partida en etanol de 70% en vol. significa, por lo tanto, una reduccion de al menos 14% en vol. es decir de al menos 56% en vol. en esta etapa). A este respecto, al comienzo de cada una de las etapas se puede anadir agua a la composicion respectiva antes de llevar a cabo la filtracion en membrana.

Habitualmente, la composicion esencialmente exenta de alcohol, que resulta en la etapa (b) del procedimiento, a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion, se obtiene como retenido de la filtracion en membrana. El alcohol, en particular etanol, al menos esencialmente separado por completo, por el contrario se presenta en el permeado de la filtracion en membrana.

Por lo general, el contenido en sustancias constitutivas o bien principios activos en el extracto vegetal, que resulta segun la etapa (b) del procedimiento, conforme a todas las formas de realizacion de acuerdo con la invencion corresponde esencialmente al contenido de sustancias constitutivas o bien principios activos tal como esta contenido en la composicion de partida alcoholica. Esto pudo demostrarse experimentalmente por parte de la solicitante, en particular mediante pruebas cromatograficas.

En lo que se refiere ademas, al procedimiento conforme a la invencion, a la etapa (b) del procedimiento se le puede unir una etapa (c) del procedimiento, en la que la composicion al menos esencialmente exenta de alcohol, que resulta en la etapa (b) del procedimiento, a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion se ajusta a una composicion final deseada, en particular en una forma prevista para la aplicacion peroral.

En particular, conforme a la invencion, puede estar previsto que en esta etapa (c) del procedimiento, a la composicion esencialmente exenta de alcohol, que resulta en la etapa (b) del procedimiento a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion, se anada o bien anadan agua y/o un excipiente acuoso y/o eventualmente al menos otra sustancia constitutiva.

Con el fin de garantizar que la composicion esencialmente exenta de alcohol, que resulta de la etapa (b) del procedimiento, siga estando esencialmente exenta de alcohol, tambien despues de la adicion de un excipiente acuoso y, en particular, que pueda ajustarse un contenido en alcohol especificado como antes, tambien el excipiente acuoso esta configurado al menos esencialmente exento de alcohol. Tal como se explicara todavfa en lo que sigue, en el caso del excipiente acuoso se trata preferiblemente de una mezcla a base de agua, asf como de al menos otra sustancia constitutiva tal como, p. ej., eventualmente sacarosa y eventualmente un jarabe que contiene preferiblemente glucosa y fructosa, preferiblemente en una fraccion molar aproximadamente identica (jarabe invertido).

Como ya se ha mencionado, el excipiente acuoso empleado conforme a la invencion en la etapa (c) del procedimiento contiene, junto a agua, al menos un azucar, sustitutivo de azucar y/o hidrato de carbono, preferiblemente ftquido, de preferencia a base de una mezcla de sacarosa y un jarabe, en particular un jarabe con glucosa y fructosa, preferiblemente en una fraccion molar aproximadamente identica (el denominado jarabe invertido). Junto a una absorcion eficaz de los principios activos y las sustancias constitutivas de los extractos vegetales esencialmente exentos de alcohol, una mezcla acuosa de azucares o bien jarabe confiere en particular a la composicion, tambien propiedades organolepticas agradables, en particular un sabor dulce agradable que compensa o bien hace compatibles los fuertes aromas de las sustancias constitutivas o bien principios activos.

El termino “azucar” se utiliza en el marco de la presente invencion, en particular para sacaridos de sabor dulce (p. ej. azucares sencillos y dobles) pero en particular para el azucar doble sacarosa que corresponde al azucar domestico habitual. El azucar preferiblemente ftquido confiere a la composicion farmaceutica final, ya despues de la absorcion de los extractos vegetales esencialmente exentos de alcohol, un dulzor agradable, lo cual reduce o bien hace innecesario el requisito de otros aditivos para la modificacion del sabor.

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Por la expresion “sustitutivos de azucar”, tal como se utiliza conforme a la invencion, se entiende un nombre colectivo de sustancias que, en lugar de sacarosa, pueden servir para endulzar la composicion farmaceutica. La ventaja fisiologica de los sustitutivos de azucar en comparacion con la sacarosa se encuentra en la metabolizacion independiente de insulina (diabeticos) y en el efecto cariogeno, en parte reducido. Para mayores particularidades con respecto a la expresion de los sustitutivos de azucar puede remitirse, por ejemplo, a Rompp Lexikon Chemie, Tomo 6, 10a edicion, Editorial Georg Thieme, Stuttgart/Nueva York, 1999, paginas 5098 a 5100, Palabra Clave: “Zuckeraustauschstoffe” y Rompp Lexikon Chemie, 9a edicion, Editorial Georg Thieme, Stuttgart/Nueva York, pagina 955, Palabra Clave: “Zuckeraustauschstoffe”, asf como la bibliograffa referida ailt en cada caso, cuyo contenido respectivo se incluye con la presente como referencia.

Tambien es posible que el excipiente acuoso contenga junto a agua al menos otro aditivo, en particular del grupo de agentes dispersantes o humectantes y/o sustancias tensioactivas, agentes conservantes, estabilizadores, sustancias modificadoras del sabor y/u olor, modificadores de la reologfa, agentes espesantes, colorantes, tampones, agentes de ajuste del pH, emulsionantes, agentes de suspension o sus mezclas, de modo que la composicion puede ser casi arbitrariamente modificable en sus propiedades.

Ademas, el excipiente acuoso empleado en la etapa (c) del procedimiento contiene agua en cantidades de 5 a 95% en peso, en particular de 10 a 90% en peso, preferiblemente de 20 a 80% en peso, referido al excipiente.

En lo que se refiere a la sustancia constitutiva adicional empleable en la etapa (c) del procedimiento, esta se puede elegir, en particular, del grupo de preferiblemente azucares, sustitutivos de azucar y/o hidratos de carbono ftquidos, preferiblemente a base de una mezcla de sacarosa y un jarabe, en particular un jarabe con glucosa y fructosa, preferiblemente en una fraccion molar aproximadamente identica (jarabe invertido) y/o aditivos, en particular agentes dispersantes o humectantes y/o sustancias tensioactivas, agentes conservantes, estabilizadores, sustancias modificadoras del sabor y/u olor, modificadores de la reologfa, agentes espesantes, colorantes, tampones, agentes de ajuste del pH, emulsionantes, agentes de suspension o sus mezclas. Mediante la sustancia constitutiva adicional, la composicion puede todavfa modificarse o bien adaptarse adicionalmente en cuanto a sus propiedades.

En particular, esta previsto conforme a la invencion que la composicion este configurada al menos esencialmente exenta de alcohol. Para esta finalidad esta previsto, conforme a la invencion, que la composicion en la etapa (b) del procedimiento y/o en la etapa (c) del procedimiento se ajuste a un contenido en alcohol, en particular un contenido en etanol, menor que 2% en vol., en particular menor que 1,0% en vol., preferiblemente menor que 0,85% en vol., de manera particularmente preferida menor que 0,5% en vol., de manera muy particularmente preferida menor que 0,25% en vol., todavfa mas preferiblemente menor que 0,1% en vol., lo mas preferiblemente aproximadamente 0% en vol. El ajuste del contenido en alcohol tiene lugar, por una parte, debido a que en la etapa (b) del procedimiento el alcohol se separa al menos esencialmente y, por otra, debido a que en la etapa (c) opcional del procedimiento puede pasar a emplearse agua y/o al menos un excipiente esencialmente exento de alcohol.

Ademas, la composicion farmaceutica conforme a la invencion, en la etapa (b) del procedimiento y/o en la etapa (c) del procedimiento, se ajusta a una viscosidad o consistencia ftquida y/o capaz de fluir bajo condiciones normales, en particular a una temperatura de 25°C y bajo una presion de 1,01325 bares, con el fin de garantizar una forma de dosificacion ftquida para la aplicacion oral.

Un objeto adicional de acuerdo con la invencion - conforme a un segundo aspecto de la presente invencion - es una composicion a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion, en particular un preparado farmaceutico que se adecue, en particular, para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de enfermedades de las vfas respiratorias, enfriamientos, asf como infecciones gripales y smtomas ligados a ellos y que se pueda obtener mediante un procedimiento tal como se describio precedentemente.

En particular, es objeto de la presente invencion conforme a este aspecto de la invencion una composicion obtenible segun el procedimiento precedentemente descrito, en particular un preparado farmaceutico que se adecue, preferiblemente, para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de enfermedades de las vfas respiratorias, enfriamientos, asf como infecciones gripales y smtomas ligados a ellos, conteniendo la composicion al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion y presentandose en forma de un preparado al menos esencialmente exento de alcohol, presentando la composicion un contenido en alcohol, en particular un contenido en etanol, menor que 2% en vol., conteniendo la composicion al menos un agente dispersante o humectante, preferiblemente un solubilizante, eligiendose el agente dispersante o humectante del grupo de aceites, grasas y acidos grasos organicos, lecitinas, gliceridos asf como sus combinaciones, y en donde el al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion se elige del grupo de extracto de tomillo (Thymus vulgaris), extracto de rafz de primula (Primula), extracto de hiedra (Hedera helix), extracto de sauco (Sambucus nigra), extracto de hinojo (Foeniculum vulgare), extracto de tusilago (Tussilago farfara), extracto de ams (Pimpinella anisum) y extracto de polipodio (Polypodium vulgare), asf como mezclas y combinaciones de al menos dos de los extractos antes mencionados, presentando el extracto vegetal una relacion farmaco/extracto en el intervalo de 1 : 10 a 10 : 1.

En relacion con la expresion “composicion farmaceutica” - hasta ahora denominada de manera sinonima tambien como “preparado farmaceutico” - se ha de mencionar que esta se ha de entender en el marco de la presente

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invencion de manera muy amplia y designa no solo agentes medicinales, medicamentos, agentes farmaceuticos o demas productos medicinales que, de acuerdo con la Ley del Medicamento, estan destinados para el diagnostico o bien como agentes terapeuticos, sino, ademas de ello, tambien suplementos dieteticos o productos, preparados o composiciones de la medicina naturalista o bien fitofarmaceuticos que no caen bajo la Ley del Medicamento. A este respecto, se puede remitir a las explicaciones anteriores.

En el marco de la presente invencion, se proporciona, tal como se ha explicado precedentemente, una composicion al menos esencialmente exenta de alcohol del tipo antes mencionado.

A este respecto, el contenido en alcohol residual eventualmente presente en la composicion conforme a la invencion puede variar dentro de determinados lfmites.

Conforme a la invencion esta previsto que la composicion presente un contenido en alcohol, en particular un contenido en etanol, menor que 2% en vol., en particular menor que 1,0% en vol., preferiblemente menor que 0,85% en vol., de manera particularmente preferida menor que 0,5% en vol., de manera muy particularmente preferida menor que 0,25% en vol., todavfa mas preferiblemente menor que 0,1% en vol., lo mas preferiblemente de aproximadamente 0% en vol.

En particular, composiciones con un contenido en alcohol que es menor que 0,05 g de etanol por dosis individual o bien menor que 5.000 ppm o 5 g/kg como concentracion en el producto final pueden emplearse sin problemas tambien para la aplicacion en lactantes, ninos pequenos y otros grupos de personas con contraindicaciones.

Ademas, la composicion conforme a la invencion esta configurada preferiblemente de modo que bajo condiciones normales, en particular a una temperatura de 25°C y bajo una presion de 1,01325 bares, es lfquida y/o capaz de fluir.

En lo que se refiere al al menos un extracto vegetal con efecto secretolttico y/o fomentador de la expectoracion en la composicion, este se elige del grupo extracto de tomillo, extracto de rafz de primula, extracto de hiedra, extracto de sauco, extracto de hinojo, extracto de tusilago, extracto de ams y extracto de polipodio, asf como mezclas y combinaciones de al menos dos de los extractos antes mencionados.

Conforme a la invencion, se prefiere una composicion de acuerdo con la invencion que contenga al menos dos de los extractos vegetales antes mencionados. De este modo, se puede alcanzar un aumento del efecto mediante combinaciones de diferentes principios activos o bien sustancias constitutivas.

Una combinacion de extractos vegetales particularmente preferida conforme a la invencion en la composicion conforme a la invencion puede comprender, por ejemplo, al menos un extracto de tomillo y al menos un extracto de rafz de primula en combinacion, o bien un extracto mixto de tomillo/rafz de primula; esto esta ligado con las ventajas antes mencionadas, en particular en virtud de la combinacion ventajosa de las distintas sustancias constitutivas de estos dos farmacos.

La relacion farmaco/extracto del al menos un extracto vegetal empleado puede variar basicamente dentro de amplios intervalos. Conforme a la invencion, esta previsto que el al menos un extracto vegetal presente una relacion farmaco/extracto en el intervalo de 1 : 10 a 10 : 1, en particular en el intervalo de 5 : 1 a 1 : 5, preferiblemente en el intervalo de 3 : 1 a 1 : 4, preferiblemente en el intervalo de 2 : 1 a 1: 3,5, de manera muy particularmente preferida en el intervalo de 1 : 1 a 1 : 3. Tal como se ha explicado precedentemente, los intervalos antes mencionados para la relacion farmaco/extracto garantizan una eficiencia suficiente de accion, por una parte y, por otra, una disponibilidad economica.

La cantidad de extracto vegetal en la composicion conforme a la invencion puede variar dentro de amplios intervalos. Asf, la composicion contiene al al menos un extracto vegetal, calculado como extracto seco y referido a la composicion, en cantidades de 0,001 a 50% en peso, en particular de 0,01 a 30% en peso, preferiblemente de 0,05 a 20% en peso, de manera particularmente preferida de 0,1 a 10% en peso. Las cantidades antes mencionadas garantizan, por una parte, una eficacia suficiente y, por otra, una buena disponibilidad economica.

Tal como se ha explicado precedentemente, la composicion conforme a la invencion esta configurada al menos esencialmente exenta de alcohol.

De acuerdo con una forma de realizacion preferida, la composicion conforme a la invencion se basa en agua o bien se formula como un preparado acuoso o bien comprende un excipiente acuoso.

La cantidad de agua en la composicion conforme a la invencion puede variar dentro de amplios intervalos. A este respecto, puede estar previsto, conforme a la invencion, que la composicion contenga agua, en particular, en cantidades de 5 a 99% en peso, en particular de 7,5 a 70% en peso, preferiblemente 10 a 50% en peso, de manera particularmente preferida 15 a 40% en peso, referido a la composicion. Las cantidades de agua antes mencionadas garantizan, por una parte, una buena capacidad de formulacion de la composicion conforme a la invencion en forma de un preparado lfquido o bien capaz de fluir y, por otra parte, una buena capacidad de aplicacion oral, asf como, ademas de ello, una solubilizacion de todos los principios activos y sustancias constitutivas, al menos esencialmente completa.

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Independientemente del agua propiamente dicha, el excipiente acuoso puede contener, sin embargo, tambien otras sustancias constitutivas tales como, p. ej., azucares y/o sustitutivos de azucar y/o aditivos o bien coadyuvantes, etc., tal como se explicara mas adelante en detalle.

De acuerdo con una forma de realizacion particular, puede estar previsto, por ejemplo, conforme a la invencion que la composicion - junto a agua y el al menos un extracto vegetal - o bien el excipiente acuoso presente al menos un azucar y/o sustitutivo de azucar preferentemente ftquido, preferiblemente a base de una mezcla de sacarosa y un jarabe, en particular un jarabe con glucosa y fructosa, preferiblemente en una proporcion cuantitativa de sustancias aproximadamente identicas (jarabe invertido). En este caso, la composicion conforme a la invencion puede contener al al menos un azucar y/o sustitutivo de azucar, en particular en cantidades de 5 a 95% en peso, en particular de 10 a 90% en peso, preferiblemente de 20 a 90% en peso, de manera particularmente preferida de 40 a 85% en peso, de manera muy particularmente preferida de 60 a 85% en peso, referido a la composicion. En este caso, en particular las relaciones cuantitativas debenan ajustarse de manera que la composicion conforme a la invencion, a pesar de la presencia de azucar o azucares y/o sustitutivos de azucar o similares sea ftquida o bien capaz de fluir bajo condiciones normales, es decir, a una temperatura de 25°C y una presion de 1,01325 bares, de modo que se realice una forma de dosificacion ftquida para la aplicacion oral.

Conforme a la invencion la composicion contiene al menos un aditivo que se elige del grupo de agentes dispersantes o humectantes, preferiblemente solubilizantes. Ademas de ello, la composicion puede contener tambien aditivos del grupo de agentes conservantes, estabilizadores, sustancias modificadoras del sabor y/u olor, modificadores de la reologfa, agentes espesantes, colorantes, tampones, agentes de ajuste del pH, emulsionantes, agentes de suspension o sus mezclas. El aditivo puede estar contenido en este caso en cantidades de 0,001 a 30% en peso, en particular de 0,01 a 20% en peso, preferiblemente de 0,05 a 10% en peso, de manera particularmente preferida de 0,1 a 5% en peso, referido a la composicion.

Una composicion preferida conforme a la invencion, en particular una composicion farmaceutica, preferiblemente para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de enfermedades de las vfas respiratorias, enfriamientos, asf como infecciones gripales y smtomas ligados a ellos, esta configurado, en particular, tal como se ha definido previamente, presentandose la composicion en forma de un preparado al menos esencialmente exento de alcohol y conteniendo al menos las siguientes sustancias constitutivas:

• al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion, en cada caso con una relacion de farmaco/extracto en el intervalo de 1 : 10 a 10 : 1, en particular en el intervalo de 5 : 1 a 1 : 5, preferiblemente en el intervalo de 3 : 1 a 1 : 4, preferiblemente en el intervalo de 2 : 1 a 1 : 3,5, de manera muy particularmente preferida, en el intervalo de 1 : 1 a 1 : 3, en particular en donde la composicion contiene al al menos un extracto vegetal, calculado como extracto seco, en cantidades de 0,001 a 50% en peso, en particular de 0,01 a 30% en peso, preferiblemente de 0,05 a 20% en peso, de manera particularmente preferida de 0,1 a 10% en peso, y en donde el al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion se elige del grupo de extracto de tomillo (Thymus vulgaris), extracto de rafz de primula (Primula), extracto de hiedra (Hedera helix), extracto de sauco (Sambucus nigra), extracto de hinojo (Foeniculum vulgare), extracto de tusilago (Tussilago farfara), extracto de ams (Pimpinella anisum) y extracto de polipodio (Polypodium vulgare), asf como mezclas y combinaciones de al menos dos de los extractos antes mencionados;

• agua, en particular en cantidades de 5 a 99% en peso, en particular de 7,5 a 70% en peso,

preferiblemente de 10 a 50% en peso, de manera particularmente preferida de 15 a 40% en peso;

• eventualmente, al menos un azucar y/o un sustitutivo de azucar preferiblemente ftquido, preferiblemente a base de una mezcla de sacarosa y un jarabe, en particular un jarabe con glucosa y fructosa, preferiblemente en una fraccion molar aproximadamente identica (jarabe invertido), en particular en donde la composicion contiene al al menos un azucar y/o sustitutivo de azucar en cantidades de 5 a 95% en peso, en particular de 10 a 90% en peso, preferiblemente de 20 a 90% en peso, de manera particularmente preferida de 40 a 85% en peso, de manera muy particularmente preferida de 60 a 85% en peso;

• al menos un aditivo del grupo de agentes humectantes y/o sustancias tensioactivas, agentes conservantes, estabilizadores, sustancias modificadoras del sabor y/u olor, modificadores de la reologfa, agentes espesantes, colorantes, tampones, agentes de ajuste del pH, emulsionantes, agentes de suspension o sus mezclas, en particular en donde la composicion contiene al al menos un aditivo en cantidades de 0,001 a 30% en peso, en particular 0,01 a 20% en peso, preferiblemente de 0,05 a 10% en peso, de manera particularmente preferida de 0,1 a 5% en peso;

en donde todos los datos de porcentaje en peso antes mencionados estan referidos a la composicion.

Ademas, la composicion conforme a la invencion, en particular la composicion farmaceutica tal como se describio precedentemente, puede emplearse para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de enfermedades de las vfas respiratorias, enfriamientos, asf como infecciones gripales y smtomas ligados a ellos.

Para particularidades adicionales al segundo aspecto de la invencion puede remitirse, para evitar repeticiones innecesarias, a las explicaciones anteriores con respecto al primer aspecto de la invencion que son validas de manera correspondiente en relacion con el segundo aspecto de la invencion.

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Ademas, es objeto de la presente invencion - conforme a un tercer aspecto de la presente invencion - el uso de una composicion segun la presente invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de enfermedades de las vfas respiratorias, enfriamientos, as^ como infecciones gripales y smtomas ligados a ellos.

Para particularidades adicionales a este aspecto de la invencion puede remitirse, para evitar repeticiones innecesarias, a las explicaciones anteriores con respecto a los restantes aspectos de la invencion que son validas de manera correspondiente en relacion con este aspecto de la invencion.

Finalmente, la composicion conforme a la invencion se adecua para un procedimiento para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de enfermedades de las vfas respiratorias, enfriamientos, asf como infecciones gripales y smtomas ligados a ellos, en donde para ello se administra en cantidades terapeuticamente eficaces una composicion conforme a la invencion tal como se ha descrito precedentemente.

La presente invencion se explica con ayuda de los siguientes ejemplos de realizacion.

Ejemplos de realizacion:

1. Preparacion de los extractos de partida alcoholicos de tomillo y/o rafz de primula

Primeramente se prepararon extractos alcoholicos separados de tomillo, por una parte, y rames de primula, por otra. La preparacion de los extractos alcoholicos tuvo lugar de manera en sf conocida. Como medio de extraccion para la preparacion del extracto alcoholico de tomillo sema una mezcla de disolventes a base de disolucion amoniacal al 10% (1 parte en peso), glicerol al 85% (20 partes en peso), etanol al 90% (70 partes en peso) y agua (109 partes en peso); resulto un extracto alcoholico lfquido de tomillo con una relacion de farmaco/extracto de 1 : 2-2,5.

Para la preparacion del extracto de rames de primula se empleo como medio de extraccion etanol al 70%; resulto un extracto alcoholico lfquido de rafz de primula, igualmente con una relacion de farmaco/extracto de 1 : 2-2,5.

Los extractos preparados de esta manera se reunieron con una relacion ponderal de extracto lfquido de tomillo/extracto lfquido de rafz de primula de 2 : 1. Seguidamente se preparo un cromatograma de este extracto mixto, con el fin de establecer en los ensayos siguientes si las sustancias constitutivas o bien los principios activos de los dos extractos se conservaban en el tratamiento posterior. Ademas de ello, se determino el contenido de timol en la mezcla de extractos, dado que el timol sirve subsiguientemente como sustancia indicadora para la deteccion de una modificacion del extracto que eventualmente se presenta en el tratamiento subsiguiente; timol, un monoterpeno aromatico volatil y componente del extracto de tomillo, se adecua a este respecto en particular medida como sustancia indicadora respectiva para el extracto de tomillo. Analogamente a ello, para el examen del extracto de rafz de primula se determino el contenido en acido primulico A.

2. Preparacion de composiciones exentas de alcohol a base de extractos de tomillo y de rafz de primula y ensayos comparativos respectivos

Para la preparacion de la composicion, al menos esencialmente exenta de alcohol, de base vegetal se redujo primeramente el contenido en alcohol de los extractos vegetales alcoholicos proporcionados mediante procedimientos de filtracion en membrana. Para los ensayos comparativos se emplearon siempre extracto lfquido de tomillo y extracto lfquido de rafz de primula en una relacion de 2 : 1, a saber, independientemente de que se filtraran extractos individuales o mixtos. Ademas, se llevaron a cabo series de ensayo para la filtracion de extractos individuales o bien mixtos con diferentes instalaciones de filtracion. Tambien se investigo la influencia de solubilizantes y de la concentracion del alcohol del extracto empleado sobre la eficiencia de la extraccion, con el fin de posibilitar una separacion efectiva del alcohol, por una parte, y una perdida de sustancia, en la medida de lo posible baja, de las sustancias constitutivas farmacologicamente valiosas, por otra.

Serie de Ensayos 1: Filtracion en membrana

Desalcoholizacion del extracto de rafz de primula

Para la preparacion de un extracto de rafz de primula exento de alcohol se empleo para la filtracion en membrana el extracto de rafz de primula descrito en el parrafo anterior utilizando una unidad de filtracion en membrana de

laboratorio habitual.

La eficiencia de filtracion se examino con ayuda de un analisis del permeado y del retenido en cuanto a etanol, por una parte, y acido primulico A por otra. El acido primulico A representa la sustancia marcadora analttica reconocida para la medicion del contenido de extracto de rafz de primula en composiciones farmaceuticas. En el marco de la presente invencion, las porciones del acido primulico A en el retenido de la filtracion deberian presentarse al menos esencialmente invariables con respecto al extracto de rafz de primula originalmente empleado.

Primeramente, el extracto de rafz de primula en forma no diluida se filtro con una concentracion de etanol de aproximadamente 73% en vol. con ayuda de la unidad de filtracion en membrana de laboratorio antes mencionada.

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El subsiguiente analisis de permeado y retenido demostro, sin embargo, que en el caso de la filtracion del extracto de ra^z de primula no diluido se manifiesta una cierta perdida, aun cuando todav^a aceptable, de acido primulico A.

En otra serie de ensayos, con el empleo de una cascada de dilucion de multiples etapas se empleo el extracto de raiz de primula en forma diluida para la filtracion en membrana. La cascada de dilucion de seis etapas se comenzo con una concentration de partida de 25% en vol. de etanol en el extracto de raiz de primula. Despues de seis etapas de filtracion, el permeado presentaba todavia un contenido en etanol de 0,391% en vol.

En lo que sigue se indican los contenidos en etanol [% en vol.] de la cascada de dilucion de seis etapas con las etapas 1a a 6a:

25,0% —is— 12,5% —2s— 6,25% —2s— 3,125%

1,625% 0,781 % 0,391 %

Los permeados de las etapas de dilucion 1a a 6a, asi como el retenido resultante se examinaron en cuanto a su contenido en etanol y acido primulico A. Los resultados del analisis se representan en la siguiente Tabla:

Contenido en acido primulico A Contenido en etanol [% en vol.]

Permeado 1a

< 0,06 mg/100 ml 12,500

Permeado 2a

< 0,06 mg/100 ml 6,250

Permeado 3a

< 0,06 mg/100 ml 3,125

Permeado 4a

< 0,06 mg/100 ml 1,625

Permeado 5a

< 0,06 mg/100 ml 0,781

Permeado 6a

< 0,06 mg/100 ml 0,391

Retenido a

96% de acido primulico A frente al extracto original 0,391

Limite de deteccion de acido primulico A: Limite de determination de acido primulico A:

0,06 mg/100 ml 0,17 mg/100 ml

Con ayuda de los resultados del analisis, resulto claro que el contenido en etanol del extracto original de 73% en vol. se pudo reducir a 0,391% en vol.

El acido primulico A y otros componentes, particularmente de bajo peso molecular, no podian o bien al menos no podian atravesar en cantidades significativas la membrana, dado que su concentracion en el permeado se encontraba por debajo del Kmite de detection. La huella digital del retenido final era equiparable a la del extracto liquido original.

La comparacion del contenido en acido primulico A en el extracto original de raiz de primula con el contenido en acido primulico A en el retenido de la filtracion en membrana mediante la huella digital de HPLC demostro que el rendimiento de acido primulico A en el retenido era de aproximadamente 98% en vol.

Para examinar la conservation del 2% en vol. restante de acido primulico A en el retenido, la membrana utilizada se sometio a una extraccion. A continuacion, se examinaron tanto el medio de extraccion como tambien los restos de filtracion. En este caso, se podian detectar 82,7% del acido primulico A que falta en el retenido de la filtracion. En conjunto, el rendimiento de acido primulico A ascendio, por consiguiente, a mas de 99%.

En conjunto, se puede resumir que el contenido en etanol en el extracto de raiz de primula pudo reducirse en el retenido de 73% en vol. a 0,391% en vol. en el caso de un rendimiento de principio activo de 99%.

Con ayuda de los resultados, resulta claro que es posible separar de manera eficiente, sin una perdida de sustancia digna de mention de las sustancias constitutivas farmacologicamente valiosas, la portion de etanol a partir del extracto de raiz de primula mediante filtracion en membrana.

Desalcoholizacion del extracto Kquido de tomillo

Para la preparation de un extracto Kquido de tomillo exento de alcohol se empleo para la filtracion en membrana asimismo el extracto liquido de tomillo descrito en el parrafo anterior utilizando una unidad de filtracion en membrana de laboratorio habitual.

La eficiencia de filtracion se examino con ayuda de un analisis del permeado y del retenido en cuanto a la presencia de etanol, por una parte, y timol por otra. El timol representa la sustancia marcadora analftica reconocida para la

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medicion del contenido de extracto de tomillo en composiciones farmaceuticas. En el marco de la presente invencion, las porciones del timol en el retenido de la filtracion deberian presentarse al menos esencialmente invariables con respecto al extracto de raiz de primula originalmente empleado.

Primeramente, el extracto l^quido de tomillo en forma no diluida se filtro con una concentracion de partida de etanol de aproximadamente 32% en vol. para la filtracion en membrana con ayuda de la unidad de filtracion en membrana de laboratorio antes mencionada. El subsiguiente analisis de permeado y retenido demostro, sin embargo, que en el caso de la filtracion del extracto de tomillo no diluido o bien extracto de tomillo se manifiesta una cierta perdida, aun cuando todavia aceptable, de timol.

En otra serie de ensayos, con el empleo de una cascada de dilucion de multiples etapas se empleo el extracto de tomillo en forma diluida. La cascada de dilucion de cinco etapas se comenzo con una concentracion de partida de 15% en vol. de etanol en el extracto de tomillo. Despues de cinco etapas de filtracion, el permeado presentaba todavia un contenido en etanol de 0,469% en vol.

15,0% 7,5% 2,75% -26—

1,875% —0,938% —0,469%

Los permeados de las etapas de dilucion 1b a 5b, asi como el retenido resultante se examinaron en cuanto a su contenido en etanol y timol. Los resultados del analisis se representan en la siguiente Tabla:

Contenido en timol Contenido en etanol [% en vol.]

Permeado 1b

< 0,03 mg/100 ml 7,500

Permeado 2b

< 0,03 mg/100 ml 3,750

Permeado 3b

< 0,03 mg/100 ml 1,875

Permeado 4b

< 0,03 mg/100 ml 0,938

Permeado 5b

< 0,03 mg/100 ml 0,469

Retenido b

97,5% de timol frente al extracto original 0,469

Limite de deteccion de timol: Limite de determination de timol:

0,003 mg/100 ml 0,009 mg/100 ml

Los resultados demuestran que el contenido en etanol del extracto de tomillo originalmente empleado se pudo reducir de 32% en vol. a 0,469% en vol. El timol, asi como otros componentes de bajo peso molecular no pudieron atravesar o al menos no en cantidades significativas la membrana, dado que su contenido en permeado se encontraba por debajo del Kmite de deteccion. La huella digital del retenido final era equiparable a la del extracto de tomillo originalmente empleado.

La comparacion del contenido en timol del extracto de tomillo originalmente empleado con el del retenido de la filtracion en membrana mediante cromatograffa de gases demostro que el rendimiento de timol en el retenido ascendia a 97,5%.

Para examinar la conservacion del 2,5% en vol. restante de tomillo en el retenido, la membrana utilizada se sometio a una extraccion. A continuacion, se examinaron tanto el medio de extraccion como tambien los restos de filtracion. En este caso, se podian detectar 95% del timol que falta en el retenido de la filtracion. En conjunto, el rendimiento de timol ascendio, por consiguiente, a mas de 99%.

Desalcoholizacion de un extracto mixto de tomillo/raiz de primula

Con el fin de mejorar el proceso en relacion con un ahorro de tiempo, la filtracion en membrana se llevo a

cabo mediante la unidad de filtracion en membrana de laboratorio antes mencionada con un extracto mixto de tomillo/raiz de primula.

Para ello, los extractos preparados conforme al parrafo precedente a base de tomillo o bien raiz de primula se mezclaron en la relacion de 2 : 1. Ademas, a la mezcla se agrego, para evitar la formation de precipitados, 10% en peso de aceite de ricino hidrogenado con poli(oxietileno)-40 como solubilizante (agente humectante o bien dispersante). La mezcla tenia, por consiguiente, un contenido total en etanol de 45,7% en vol.

La filtracion se llevo a cabo en una cascada de dilucion de cinco etapas, comenzando con un contenido en etanol de 15% en vol. Despues de las cinco etapas de filtracion, el permeado presentaba todavia un contenido en etanol de 0,469% en vol.

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En lo que sigue se indican los contenidos en etanol [% en vol.] de la cascada de dilucion de cinco etapas con las etapas 1c a 5c:

15,0% —*—> 7,5% 3,75% —^

1,875 % —^ 0,938 % —^ 0,469%

Los permeados de las etapas de dilucion 1c a 5c, asf como el retenido resultante se examinaron en cuanto a su contenido en etanol, timol, as^ como acido primulico A. Los resultados del analisis se representan en la siguiente Tabla:

Contenido en timol Contenido en acido primulico A Contenido en etanol [% en vol.]

Permeado 1c

< 0,03 mg/100 ml < 0,06 mg/100 ml 7,500

Permeado 2c

< 0,03 mg/100 ml < 0,06 mg/100 ml 3,750

Permeado 3c

< 0,03 mg/100 ml < 0,06 mg/100 ml 1,875

Permeado 4c

< 0,03 mg/100 ml < 0,06 mg/100 ml 0,938

Permeado 5c

< 0,03 mg/100 ml < 0,06 mg/100 ml 0,469

Retenido c

aprox. 99% de timol frente al extracto mixto original aprox. 98% de acido primulico A frente al extracto mixto original 0,469

Lfmite de deteccion de acido primulico A: 0,06 mg/100 ml Lfmite de determinacion del acido primulico A: 0,17 mg/100 ml Lfmite de deteccion de timol: 0,003 mg/100 ml Lfmite de determinacion de timol: 0,009 mg/100 ml

Los resultados demuestran que el contenido en etanol en el extracto mixto original se pudo reducir de 45,7% en vol. a 0,469% en vol. en el retenido de la filtracion en membrana. Acido primulico A, timol, asf como otros componentes de bajo peso molecular o bien sustancias constitutivas o bien principios activos farmacologicamente relevantes no pudieron atravesar o al menos no en cantidades significativas la membrana. Tanto la concentracion de timol como de acido primulico A se encontraba por debajo del lfmite de deteccion o bien del lfmite de determinacion.

Para la determinacion del rendimiento de timol o bien acido primulico A se preparo en cada caso una huella digital de HPLC del extracto mixto originalmente empleado, asf como del retenido de la filtracion. En este caso, se demostro para el acido primulico A un rendimiento de aproximadamente 98%. El rendimiento de timol ascendio a aproximadamente 99%.

En conjunto, por consiguiente, tambien se pudo separar de manera eficiente a partir de un extracto mixto de tomillo/rafz de primula el alcohol con al mismo tiempo un buen rendimiento de las sustancias marcadoras timol y acido primulico A.

Serie de ensayos 2: Filtracion en membrana

En una segunda serie de ensayos se utilizo otro dispositivo de filtracion en membrana con otra membrana, que tambien es adecuada para la filtracion de extractos no diluidos en una unica etapa de filtracion. En este caso, se analizo la eficiencia de la filtracion tanto de extractos individuales como tambien de extractos mixtos.

Desalcoholizacion del extracto de rafz de primula

Para la preparacion de un extracto de rafz de primula exento de alcohol en una unica etapa de filtracion en membrana se empleo el extracto de rafz de primula en forma no diluida, preparado conforme al parrafo anterior. El contenido en alcohol en el extracto de partida ascendio en este caso a 73% en vol. Despues de realizada la filtracion, el contenido en etanol ascendio a aproximadamente 0,387% en vol. El rendimiento en acido primulico A en el retenido ascendio a aproximadamente 98,5%.

Desalcoholizacion del extracto de tomillo

Para la preparacion de un extracto de tomillo exento de alcohol en una unica etapa de filtracion en membrana se empleo el extracto de tomillo preparado conforme al parrafo anterior. El contenido en alcohol en el extracto de partida ascendio en este caso a aproximadamente 30% en vol. Despues de realizada la filtracion, el contenido en etanol ascendio a aproximadamente 0,421% en vol. El rendimiento en timol en el retenido ascendio a aproximadamente 99,2%.

Filtracion de un extracto mixta de tomillo^z de primula

Los extractos preparados conforme al parrafo anterior a base de tomillo o bien rataes de primula se mezclaron en una relacion de 2 : 1. Ademas, a la mezcla, para evitar la formacion de precipitados, se agrego aceite de ricino hidrogenado con poli(oxietileno)-40 al 10% en peso como solubilizante (agente humectante o bien dispersante). La 5 mezcla tema un contenido total en etanol de 45,7% en vol. Despues de la filtracion, el permeado y el retenido de la

filtracion se examinaron en cuanto a su contenido en etanol, timol y acido primulico A. La siguiente Tabla muestra los resultados del analisis para el extracto mixto.

Concentracion de timol Concentracion de acido primulico A Concentracion de etanol [% en vol.]

Permeado d

< 0,06 mg/100 ml < 0,003 mg/100 ml 0,395

Retenido d

aprox. 98,5% de timol frente al extracto mixto original aprox. 99,5% de acido primulico A frente al extracto mixto original 0,395

Lfmite de deteccion de acido primulico A: 0,06 mg/100 ml Lfmite de determinacion del acido primulico A: 0,17 mg/100 ml Lfmite de deteccion de timol: 0,003 mg/100 ml Lfmite de determinacion de timol: 0,009 mg/100 ml

3. Preparacion de una composicion conforme a la invencion

En base a los extractos vegetales de la 1a serie de ensayos exentos de alcohol preparados conforme al parrafo 10 anterior, se prepararon dos ejemplos de una composicion conforme a la invencion. La muestra N° 1 se preparo a base de los retenidos filtrados por separado, mientras que la muestra N° 2 se preparo en base al retenido que resulta del extracto mixto de tomillo/rafz de primula.

De la siguiente Tabla se pueden deducir las cantidades empleadas y las funciones de las sustancias constitutivas respectivas:

Materiales brutos

Funcion Muestra N° 1 [por cada 100 g] Muestra N° 2 [por cada 100 g]

Extracto ffquido de tomillo exento de alcohol (DEV = 1:2-2,5)

Farmaco medicamentoso 5,00 --

Extracto lfquido de rafz de primula exento de alcohol (DEV = 1:2-2,5)

Farmaco medicamentoso 2,50 --

Extracto mixto de tomillo/rafz de primula exento de alcohol (2:1) (DEV = 1:2-2,5)

Farmaco medicamentoso 7,50

Benzoato de sodio

Agente conservante 0,18 0,18

Agente dispersante

Solubilizante -- 5,00

Mezcla a base de azucar y jarabe invertido

Sabor, disolvente 85,00 80,00

Agua purificada

Disolvente 7,32 7,32

15 El contenido en etanol de la muestra N° 1 ascendio a 1.600 ppm. La muestra N° 2 presentaba un contenido residual en etanol de 2.800 ppm. Ambas composiciones preparadas conforme a la invencion presentaron, por consiguiente, un contenido en etanol menor que 5.000 ppm y, por consiguiente, se han de considerar como exentas de alcohol en el sentido de la Disposicion de Productos Medicamentosos alemana o bien de la Farmacopea Europea.

Las huellas digitales de cromatograffa en capa fina demuestran que el producto medicamentoso exento de alcohol 20 es equiparable al producto basado en alcohol y tambien coincide con la huella digital del extracto original. Las sustancias marcadoras analfficas reconocidas (timol, acido primulico A) pudieron detectarse, junto a los restantes componentes del extracto original, mediante cromatograffa en capa fina (TLC).

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Los resultados del analisis demuestran que es posible preparar un extracto exento de alcohol llevando a cabo un proceso de filtracion en membrana. En este caso, el etanol puede ser separado con exito de los dos extractos vegetales lfquidos antes mencionados. Las sustancias marcadoras analfticas reconocidas del producto final (timol y acido primulico A), as^ como otros componentes, en particular de bajo peso molecular, no pueden atravesar la membrana, en particular cuando los extractos lfquidos son filtrados en forma diluida. A pesar de ello, el rendimiento absoluto de la sustancia marcadora timol se encuentra por debajo de 95%. Con el fin de evitar una posible precipitacion en el marco del proceso de filtracion, se puede utilizar eventualmente de manera adicional un solubilizante (que corresponda a la norma de alimentos), pudiendo emplearse a este respecto los agentes humectantes y dispersantes en sf conocidos para ello por el experto en la materia.

Como resultado, el procedimiento conforme a la invencion representa un metodo eficaz al igual que economico para obtener composiciones al menos esencialmente exentas de alcohol a base de extractos de tomillo y/o rafz de primula, pero tambien de otros extractos vegetales con efecto secretolftico o bien fomentador de la expectoracion.

En un modo de proceder analogo, se pueden preparar, a saber, tambien composiciones conformes a la invencion a base de otros extractos vegetales del tipo antes mencionado (p. ej., extracto de hiedra, extracto de sauco, extracto de hinojo, extracto de tusilago, extracto de ams y extracto de polipodio, asf como mezclas y combinaciones de al menos dos de los extractos antes mencionados).

4. Ensayos comparativos

En lo que sigue se describen ensayos comparativos no conformes a la invencion:

En una primera estrategia, pero no conforme a la invencion, el extracto mixto de tomillo y rafz de primula preparado como se ha descrito precedentemente se sometio a un secado en vacfo con el fin de separar el agente de extraccion, incluido el alcohol. El residuo resultante se recoge en agua y se examina por cromatograffa. Se demuestra que no solo se ha producido una clara perdida de sustancia (> 50%), sino que, ademas de ello, se han perdido sustancias constitutivas caracteristicas, en particular volatiles, de los dos extractos en el tratamiento realizado de esta manera. A traves de un secado en vacfo no se puede obtener, como consecuencia, un extracto no alcoholico o bien una composicion no alcoholica a base de los dos extractos antes mencionados. Resultados equiparables se obtienen cuando se aplican otros metodos de secado, en particular liofilizacion o secado bajo temperaturas elevadas. Reflejado en la sustancia constitutiva representativa timol del extracto de tomillo se obtuvieron, despues de los ensayos de secado, en cada caso solo 6,4% a 16,78% del timol originalmente presente en el extracto secado resultante, el timol restante se separa en el marco del secado.

Con procesos de evaporacion sencillos no se puede reducir sin mas el contenido en etanol.

5. Observaciones de aplicacion

Una composicion exenta de alcohol conforme a la invencion, preparada tal como se ha descrito precedentemente, a base de extractos de tomillo y de rafz de primula se adecua particularmente para la administracion a lactantes y ninos pequenos.

19 voluntarios en una edad entre 6 y 33 meses (9 hembras, 10 varones) que habfan enfermado de enfriamientos de las vfas respiratorias superiores e inferiores con una mucosidad lfquida y viscosa y tos, fueron tratados con la composicion conforme a la invencion. En el caso de los voluntarios de edades de 6 a 12 meses se administraron seis veces diariamente 1,0 ml de la composicion conforme a la invencion repartido a lo largo del dfa, mientras que en el caso de los voluntarios con una edad de mas de 12 meses tuvo lugar una administracion durante seis veces de dosis de en cada caso 2,5 ml.

Ya despues de la administracion de tres a cinco veces de las dosis individuales se manifesto en todos los casos una mejora considerable del estado general. En particular, se observo una tos benigna y una licuacion mejorada de la mucosidad.

En 16 de los 19 voluntarios, la terapia concluyo despues de 5 dfas, mientras que en el caso de los restantes voluntarios la terapia se prolongo todavfa durante otros 6 dfas hasta que pudo finalizarse. En todos los casos, las enfermedades habfan curado despues de este periodo de tiempo.

A 8 de los 19 voluntarios se administraron, adicionalmente a la composicion conforme a la invencion, agentes terapeuticos complementarios, en particular rinologicos.

Ademas, 45 voluntarios adultos con una edad de 18 a 81 anos (16 varones, 29 hembras) que padedan enfriamientos de las vfas respiratorias superiores e inferiores, ligados a tos, mucosidad lfquida y viscosa y, en parte, bronquitis aguda, fueron tratados con la composicion conforme a la invencion - ya sea de apoyo o como monoterapia - . Para este fin se administraron de 4 a 6 veces al dfa 7,5 a 10 ml de la composicion conforme a la invencion. En todos los casos, ya despues de 1 a 2 dfas pudo observarse un alivio considerable de los smtomas del enfriamiento. Despues de 9 a 12 dfas se habfan curado las enfermedades en todos los casos.

Las observaciones de aplicacion precedentes demuestran la eficacia de la composicion conforme a la invencion en el tratamiento de enfriamientos de las v^as respiratorias y de los smtomas ligados a ellos tales como tos, mucosidad l^quida y viscosa, etc. En virtud del hecho de que la composicion conforme a la invencion esta configurada exenta de alcohol, se adecua particularmente tambien para el empleo en lactantes y ninos pequenos. Ademas de ello, fueron 5 valoradas como extremadamente positivas por todos los voluntarios las propiedades organolepticas de la composicion exenta de alcohol, en el presente caso concretamente con contenido en extracto de tomillo y rafz de primula.

Claims (14)

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   REIVINDICACIONES

   1. Procedimiento para la preparacion de una composicion al menos esencialmente exenta de alcohol a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion, presentando la composicion un contenido en alcohol, en particular un contenido en etanol, menor que 2% en vol.,

   en donde el procedimiento comprende las siguientes etapas de procedimiento:

   (a) provision de al menos un extracto vegetal alcoholico, en particular etanolico con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion con una relacion farmaco/extracto en el intervalo de 1 : 10 a 10 : 1, en donde el al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion se elige del grupo de extracto de tomillo (Thymus vulgaris), extracto de rafz de primula (Primula), extracto de hiedra (Hedera helix), extracto de sauco (Sambucus nigra), extracto de hinojo (Foeniculum vulgare), extracto de tusilago (Tussilago farfara), extracto de ams (Pimpinella anisum) y extracto de polipodio (Polypodium vulgare), asf como mezclas y combinaciones de al menos dos de los extractos antes mencionados y

   (b) subsiguiente separacion del alcohol, en particular del etanol, mediante filtracion en membrana para obtener una composicion esencialmente exenta de alcohol con un contenido en alcohol, en particular un contenido en etanol, de menos de 2% en vol., a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion, en donde antes de llevar a cabo la filtracion en membrana se anade al menos un agente dispersante o humectante, preferiblemente un solubilizante, y/o en donde la filtracion en membrana se lleva a cabo en presencia de al menos un agente dispersante o humectante, preferiblemente un solubilizante, eligiendose el agente dispersante o humectante del grupo de aceites, grasas y acidos grasos organicos, lecitinas, gliceridos, asf como sus combinaciones, y en donde el agente dispersante o humectante se emplea en cantidades de 0,1 a 30% en peso, referido a la mezcla total a someter a la filtracion en membrana a base de extracto vegetal alcoholico, aditivo, agua y, eventualmente, otras sustancias constitutivas.
2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado por que en la etapa (a) del procedimiento se proporciona el al menos un extracto vegetal alcoholico con una relacion de farmaco/extracto en el intervalo de 5 : 1 a 1 : 5, preferiblemente en el intervalo de 3 : 1 a 1 : 4, preferiblemente en el intervalo de 2 : 1 a 1 : 3,5, de manera muy particularmente preferida en el intervalo de 1 : 1 a 1 : 3, y/o

   por que el extracto vegetal alcoholico proporcionado en la etapa (a) del procedimiento es un extracto vegetal basado en etanol; y/o

   por que en la etapa (a) del procedimiento se proporciona el al menos un extracto vegetal alcoholico con un contenido en alcohol, en particular etanol, mayor que 10% en vol. y/o mayor que 10% en peso, en particular mayor que 20% en vol. y/o mayor que 20% en peso, de manera particularmente preferida mayor que 30% en vol. y/o mayor que 30% en peso, y/o por que en la etapa (a) del procedimiento se proporciona el al menos un extracto vegetal alcoholico con un contenido en alcohol, en particular etanol, en el intervalo de 10% en vol. a 99% en vol., y/o en el intervalo de 10% en peso a 99% en peso, en particular en el intervalo de 20% en vol. a 95% en vol. y/o en el intervalo de 20% en peso a 95% en peso, de manera particularmente preferida en el intervalo de 30% en vol. a 90% en vol. y/o en el intervalo de 30% en peso a 90% en peso.
3. 3. Procedimiento segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que en la etapa (b) del procedimiento se lleva a cabo la filtracion en membrana en forma de ultrafiltracion, nanofiltracion, osmosis inversa (hiperfiltracion) o dialisis, preferiblemente como osmosis inversa (hiperfiltracion) o dialisis, preferiblemente como osmosis inversa (hiperfiltracion); y/o

   por que la filtracion en membrana, en particular la osmosis inversa (hiperfiltracion), se lleva a cabo con una diferencia de presion y/o un gradiente de presion y/o una diferencia de presion hidrostatica en el intervalo de 10 a 100 bares, en particular de 20 a 90 bares, pero preferiblemente de 30 a 80 bares.
4. 4. Procedimiento segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que en la etapa (b) del procedimiento la filtracion en membrana se lleva a cabo mediante al menos un filtro de membrana, en particular, en donde

   • el filtro de membrana esta configurado a base de materiales inorganicos u organicos, en particular materiales polimericos organicos, en particular, el material de membrana se elige del grupo de (i) poftmeros organicos fluorados y perfluorados, en particular olefinas fluoradas y perfluoradas, preferiblemente politetrafluoroetilenos; (ii) materiales a base de celulosa o derivados de celulosa, en particular acetatos de celulosa y celulosa regenerada; (iii) poftmeros organicos sulfonados, en particular polisulfonas y polietersulfonas; (iv) poliolefinas, en particular polietilenos y polipropilenos; (v) poliamidas; (vi) poliesteres, asf como sus combinaciones; y/o

   • el filtro de membrana esta configurado con una capa o con multiples capas, en particular como material compuesto; y/o

   • el filtro de membrana esta configurado reforzado con fibras; y/o

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   • el filtro de membrana presenta un tamano de poros de a lo sumo 0,001 pm, en particular en el intervalo de 0,0001 a 0,001 pm;

   • el filtro de membrana presenta una permeabilidad y/o penetrabilidad selectiva, en particular esta configurado de forma selectivamente permeable en relacion con el alcohol, en particular etanol, y/o por que el filtro de membrana esta configurado de forma permeable, preferiblemente de forma selectivamente permeable en relacion con el alcohol, en particular etanol; y/o

   • el filtro de membrana esta configurado de manera impermeable en relacion con el agua.
5. 5. Procedimiento segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que en la etapa (b) del procedimiento la filtracion en membrana se lleva a cabo a temperaturas en el intervalo de 5 a 80 °C, en particular de 10 a 70 °C, preferiblemente de 15 a 60 °C, de manera particularmente preferida de 20 a 50 °C; y/o

   por que en la etapa (b) del procedimiento, la filtracion en membrana se lleva a cabo de forma continua o discontinua, preferiblemente de forma continua; y/o

   por que en la etapa (b) del procedimiento, la filtracion en membrana se lleva a cabo en un sistema abierto o cerrado, preferiblemente en un sistema cerrado; y/o

   al extracto vegetal alcoholico, en particular etanolico, proporcionado en la etapa (a) del procedimiento, se anade, antes de llevar a cabo la filtracion en membrana, agua, en particular en donde la porcion en alcohol del extracto vegetal se ajusta a un valor de a lo sumo 40% en vol. y/o 40% en peso, en particular a lo sumo 35% en vol. y/o 35% en peso, preferiblemente a lo sumo 30% en vol. y/o 30% en peso; y/o

   el al menos un agente dispersante o humectante se emplea en cantidades de 0,5 a 20% en peso, preferiblemente de 1 a 15% en peso, referido a la mezcla total a someter a filtracion en membrana a base de extracto vegetal alcoholico, aditivo, agua y eventualmente otras sustancias constitutivas.
6. 6. Procedimiento segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que en la etapa (b) del procedimiento la filtracion en membrana se lleva a cabo en una etapa o en varias etapas, preferiblemente en varias etapas; y/o

   por que en la etapa (b) del procedimiento la filtracion en membrana se lleva a cabo en varias etapas, preferiblemente en al menos dos, en particular en al menos tres etapas consecutivas (etapas parciales), de manera particularmente preferida en tres a diez etapas consecutivas (etapas parciales), en particular, en donde la filtracion en membrana en cada una de las etapas se lleva a cabo de manera que el contenido en alcohol, en particular el contenido en etanol en cada una de las etapas se reduce en al menos 20%, en particular en al menos 30%, preferiblemente en al menos 40% referido al contenido en alcohol de partida al comienzo de la etapa respectiva, y/o, en particular, al comienzo de cada una de las etapas se anade agua a la composicion respectiva antes de llevar a cabo la filtracion en membrana; y/o

   por que la composicion esencialmente exenta de alcohol, que resulta en la etapa (b) del procedimiento, a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolttico y/o fomentador de la expectoracion, se obtiene como retenido de la filtracion en membrana.
7. 7. Procedimiento segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que a la etapa (b) se une una etapa (c) del procedimiento, en la que la composicion al menos esencialmente exenta de alcohol, que resulta en la etapa (b) del procedimiento, a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion se ajusta a una composicion final deseada, en particular en una forma prevista para la aplicacion peroral;

   • en particular, en la etapa (c) del procedimiento, a la composicion esencialmente exenta de alcohol, que resulta en la etapa (b) del procedimiento a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolftico y/o fomentador de la expectoracion, se anade o bien anaden agua y/o un excipiente acuoso y/o eventualmente al menos otra sustancia constitutiva;

   • en particular, el excipiente acuoso empleado en la etapa (c) del procedimiento contiene, junto a agua, al menos un azucar, sustitutivo de azucar y/o hidrato de carbono, preferiblemente lfquido, de preferencia a base de una mezcla de sacarosa y un jarabe, en particular un jarabe con glucosa y fructosa, preferiblemente en una fraccion molar aproximadamente identica (jarabe invertido), y/o por que el excipiente acuoso empleado en la etapa (c) del procedimiento contiene junto a agua al menos otro aditivo, en particular del grupo de agentes dispersantes o humectantes y/o sustancias tensioactivas, agentes conservantes, estabilizadores, sustancias modificadoras del sabor y/u olor, modificadores de la reologfa, agentes espesantes, colorantes, tampones, agentes de ajuste del pH, emulsionantes, agentes de suspension o sus mezclas, y/o por que el excipiente acuoso empleado en la etapa (c) del procedimiento contiene agua en cantidades de 5 a 95% en peso, en particular de 10 a 90% en peso, preferiblemente de 20 a 80% en peso, referido al excipiente; y/o

   5

   10

   15

   20

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   55

   • en particular, en donde la sustancia constitutiva adicional empleada en la etapa (c) del procedimiento se elige del grupo de preferiblemente azucares, sustitutivos de azucar y/o hidratos de carbono preferiblemente l^quidos, preferiblemente a base de una mezcla de sacarosa y un jarabe, en particular un jarabe con glucosa y fructosa, preferiblemente en una fraccion molar aproximadamente identica (jarabe invertido) y/o aditivos, en particular agentes humectantes y/o sustancias tensioactivas, agentes conservantes, estabilizadores, sustancias modificadoras del sabor y/u olor, modificadores de la reologfa, agentes espesantes, colorantes, tampones, agentes de ajuste del pH, emulsionantes, agentes de suspension o sus mezclas.
8. 8. Procedimiento segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que la composicion en la etapa (b) y/o (c) del procedimiento se ajuste a un contenido en alcohol, en particular un contenido en etanol, menor que 1,0% en vol., preferiblemente menor que 0,85% en vol., de manera particularmente preferida menor que 0,5% en vol., de manera muy particularmente preferida menor que 0,25% en vol., todavfa mas preferiblemente menor que 0,1% en vol., lo mas preferiblemente aproximadamente 0% en vol.; y/o

   por que la composicion se ajusta a una viscosidad o consistencia lfquida y/o capaz de fluir bajo condiciones normales, en particular a una temperatura de 25 °C y bajo una presion de 1,01325 bares.
9. 9. Composicion a base de al menos un extracto vegetal con efecto secretolttico y/o fomentador de la expectoracion, en particular preparado farmaceutico, preferiblemente para uso para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de enfermedades de las vfas respiratorias, enfriamientos, asf como infecciones gripales y smtomas ligados a ellos, obtenible mediante un procedimiento segun una de las reivindicaciones precedentes.
10. 10. Composicion, en particular preparado farmaceutico, preferiblemente para uso para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de enfermedades de las vfas respiratorias, enfriamientos, asf como infecciones gripales y smtomas ligados a ellos, obtenible mediante un procedimiento segun una de las reivindicaciones precedentes, en donde la composicion se presenta en forma de un preparado al menos esencialmente exento de alcohol, en donde la composicion presenta un contenido en alcohol, en particular un contenido en etanol, menor que 2% en vol., en donde la composicion contiene al menos un agente dispersante o humectante, preferiblemente solubilizante, en donde el agente dispersante o humectante se elige del grupo de aceites, grasas y acidos grasos organicos, lecitinas, gliceridos, asf como sus combinaciones, y en donde el al menos un extracto vegetal con efecto secretolttico y/o fomentador de la expectoracion se elige del grupo de extracto de tomillo (Thymus vulgaris), extracto de rafz de primula (Primula), extracto de hiedra (Hedera helix), extracto de sauco (Sambucus nigra), extracto de hinojo (Foeniculum vulgare), extracto de tusilago (Tussilago farfara), extracto de ams (Pimpinella anisum) y extracto de polipodio (Polypodium vulgare), asf como mezclas y combinaciones de al menos dos de los extractos antes mencionados, presentando el extracto vegetal una relacion farmaco/extracto en el intervalo de 1 : 10 a 10 : 1.
11. 11. Composicion segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que

    la composicion presenta un contenido en alcohol, en particular un contenido en etanol, menor que 1,0% en vol., preferiblemente menor que 0,85% en vol., de manera particularmente preferida menor que 0,5% en vol., de manera muy particularmente preferida menor que 0,25% en vol., todavfa mas preferiblemente menor que 0,1% en vol., lo mas preferiblemente aproximadamente 0% en vol.; y/o

    por que la composicion es lfquida y/o capaz de fluir bajo condiciones normales, en particular a una temperatura de 25°C y bajo una presion de 1,01325 bares; y/o

    por que el extracto vegetal presenta una relacion de farmaco/extracto en el intervalo de 5 : 1 a 1 : 5, preferiblemente en el intervalo de 3 : 1 a 1 : 4, preferiblemente en el intervalo de 2 : 1 a 1 : 3,5, de manera muy particularmente preferida en el intervalo de 1 : 1 a 1 : 3; y/o

    por que la composicion contiene al menos un extracto vegetal, calculado como extracto seco y referido a la composicion, en cantidades de 0,001 a 50% en peso, en particular de 0,01 a 30% en peso, preferiblemente de 0,05 a 20% en peso, de manera particularmente preferida de 0,1 a 10% en peso; y/o

    por que la composicion se basa en agua y/o se formula como un preparado acuoso y/o comprende un excipiente acuoso; y/o

    por que la composicion contiene agua, en particular, en cantidades de 5 a 99% en peso, en particular de 7,5 a 70% en peso, preferiblemente 10 a 50% en peso, de manera particularmente preferida 15 a 40% en peso, referido a la composicion.

    12 Composicion segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que la composicion contiene al menos un azucar y/o sustitutivo de azucar preferiblemente lfquido, preferiblemente a base de una mezcla de sacarosa y un jarabe, en particular un jarabe con glucosa y fructosa, preferiblemente en una fraccion molar aproximadamente identica (jarabe invertido), en particular, en donde la composicion contiene al menos un azucar y/o sustitutivo de azucar en cantidades de 5 a 95% en peso, en particular de 10 a 90% en peso, preferiblemente de 20 a 90% en peso, de manera particularmente preferida de 40 a 85% en peso, de manera muy particularmente preferida de 60 a 85% en peso, referido a la composicion; y/o

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    por que la composicion contiene al menos un aditivo del grupo de agentes conservantes, estabilizadores, sustancias modificadoras del sabor y/u olor, modificadores de la reologfa, agentes espesantes, colorantes, tampones, agentes de ajuste del pH, emulsionantes, agentes de suspension o sus mezclas, en particular en donde la composicion contiene al menos un aditivo en cantidades de 0,001 a 30% en peso, en particular de 0,01 a 20% en peso, preferiblemente de 0,05 a 10% en peso, de manera particularmente preferida de 0,1 a 5% en peso, referido a la composicion.
12. 13. Composicion, en particular preparado farmaceutico, preferiblemente para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de enfermedades de las vfas respiratorias, enfriamientos, asf como infecciones gripales y smtomas ligados a ellos, tal como se define en una de las reivindicaciones precedentes, en donde la composicion se presenta en forma de un preparado al menos esencialmente exento de alcohol, en donde la composicion presenta un contenido en alcohol, en particular un contenido en etanol, menor que 2% en vol., y contiene al menos las siguientes sustancias constitutivas:

    al menos un extracto vegetal con efecto secretolttico y/o fomentador de la expectoracion, en cada caso con una relacion de farmaco/extracto en el intervalo de 1 : 10 a 10 : 1, en particular en el intervalo de 5 : 1 a 1 : 5, preferiblemente en el intervalo de 3 : 1 a 1 : 4, preferiblemente en el intervalo de 2 : 1 a 1 : 3,5, de manera muy particularmente preferida, en el intervalo de 1 : 1 a 1 : 3, en particular en donde la composicion contiene al menos un extracto vegetal, calculado como extracto seco, en cantidades de 0,001 a 50% en peso, en particular de 0,01 a 30% en peso, preferiblemente de 0,05 a 20% en peso, de manera particularmente preferida de 0,1 a 10% en peso, y en donde el al menos un extracto vegetal con efecto secretolttico y/o fomentador de la expectoracion se elige del grupo de extracto de tomillo (Thymus vulgaris), extracto de rafz de primula (Primula), extracto de hiedra (Hedera helix), extracto de sauco (Sambucus nigra), extracto de hinojo (Foeniculum vulgare), extracto de tusilago (Tussilago farfara), extracto de ams (Pimpinella anisum) y extracto de polipodio (Polypodium vulgare), asf como mezclas y combinaciones de al menos dos de los extractos antes mencionados;

    • agua, en particular en cantidades de 5 a 99% en peso, en particular de 7,5 a 70% en peso, preferiblemente de 10 a 50% en peso, de manera particularmente preferida de 15 a 40% en peso;

    • eventualmente, al menos un azucar y/o un sustitutivo de azucar preferiblemente lfquido, preferiblemente a base de una mezcla de sacarosa y un jarabe, en particular un jarabe con glucosa y fructosa, preferiblemente en una fraccion molar aproximadamente identica (jarabe invertido), en particular en donde la composicion contiene al menos un azucar y/o sustitutivo de azucar en cantidades de 5 a 95% en peso, en particular de 10 a 90% en peso, preferiblemente de 20 a 90% en peso, de manera particularmente preferida de 40 a 85% en peso, de manera muy particularmente preferida de 60 a 85% en peso;

    • al menos un aditivo del grupo de agentes humectantes y/o sustancias tensioactivas, en particular en donde la composicion contiene al menos un aditivo en cantidades de 0,001 a 30% en peso, en particular 0,01 a 20% en peso, preferiblemente de 0,05 a 10% en peso, de manera particularmente preferida de 0,1 a 5% en peso;

    en donde todos los datos de porcentaje en peso antes mencionados estan referidos a la composicion.
13. 14. Composicion, en particular composicion farmaceutica segun una de las reivindicaciones precedentes, para uso en el tratamiento profilactico y/o terapeutico de enfermedades de las vfas respiratorias, enfriamientos, asf como infecciones gripales y smtomas ligados a ellos.
14. 15. Uso de una composicion segun una de las reivindicaciones precedentes, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de enfermedades de las vfas respiratorias, enfriamientos, asf como infecciones gripales y smtomas ligados a ellos.