ES2591135T3 - Ensayos biomarcadores para detectar o medir la inhibición de la actividad quinasa TOR - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento in vitro para detectar o medir la inhibición de la actividad de la quinasa TOR en un individuo, que comprende el uso de citometría de flujo para medir la cantidad de 4EBP1 fosforilada en muestras biológicas que se han obtenido de ese individuo antes y después de la administración de un inhibidor de la quinasa TOR, donde el inhibidor de la quinasa TOR es 7-(6-(2-hidroxipropano-2-ilo)piridina-3-ilo)-1-(trans-4-metoxiciclohexilo)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona o una sal, un clatrato, solvato, estereoisómero, tautómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, donde una disminución en la cantidad de 4EBP1 fosforilada confirma la inhibición de la actividad de la quinasa TOR en el individuo.
Description
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DESCRIPCION
Ensayos biomarcadores para detectar o medir la inhibition de la actividad quinasa TOR
1. Campo
La presente proporciona procedimientos para detectar y/o medir la inhibicion de la actividad quinasa TOR en un individuo y los usos relacionados con ella.
2. Antecedentes
La relation entre la fosforilacion anormal de protelnas y la causa o la consecuencia de enfermedades se conoce desde hace mas de 20 anos. En consecuencia, las protelnas quinasas se han convertido en un grupo muy importante de medicamentos objetivo. Vease Cohen, Nature Reviews Drug Discovery, 1:309-315 (2002). Varios inhibidores de protelna quinasa se han utilizado cllnicamente en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, como el cancer y las enfermedades inflamatorias cronicas, incluidas la diabetes y el accidente cerebrovascular. Vease Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005).
Las protelnas quinasas son una familia grande y diversa de enzimas que catalizan la fosforilacion de protelnas y juegan un papel crltico en la serialization celular. Las protelnas quinasas pueden tener efectos reguladores positivos o negativos, dependiendo de su protelna objetivo. Las protelnas quinasas participan en vlas de senalizacion especlficas que regulan las funciones celulares, entre otras, el metabolismo, la progresion del ciclo celular, la adhesion celular, la funcion vascular, la apoptosis y la angiogenesis. El mal funcionamiento de la senalizacion celular se ha asociado con muchas enfermedades; las mas caracterlsticas son el cancer y la diabetes. La regulation de la transduction de senales por las citoquinas y la asociacion de moleculas de senalizacion con protooncogenes y genes supresores de tumores han sido bien documentadas. Del mismo modo se ha demostrado la relacion entre la diabetes y sus enfermedades relacionadas y los niveles desregulados de protelna quinasas. Vease, por ejemplo, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000). Las infecciones virales y sus enfermedades relacionadas tambien se han asociado con la regulacion de protelnas quinasas. Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000).
Las protelnas quinasas pueden dividirse en grupos amplios sobre la base de la identidad del aminoacido al que se dirigen (serina/treonina, tirosina, lisina e histidina). Por ejemplo, la tirosina quinasa incluye los receptores tirosina quinasas (RTK), como factores de crecimiento, y tirosina quinasas no receptoras, como la familia SRC quinasa. Tambien hay protelnas quinasas de doble especificidad que se orientan tanto a tirosina como a serina/treonina quinasas, como las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) y las protelnas quinasas activadas por mitogenos (MAPKs).
Debido a que las protelnas quinasas regulan casi todos los procesos celulares, incluso el metabolismo, la proliferation celular, la diferenciacion celular y la supervivencia celular, son objetivos atractivos para la intervention terapeutica en diversos estados de enfermedad. Por ejemplo, el control del ciclo celular y la angiogenesis, en la que las protelnas quinasas juegan un papel fundamental, son procesos celulares asociados con numerosas enfermedades entre las que se pueden mencionar, a modo no taxativo, cancer, enfermedades inflamatorias, angiogenesis anormal y enfermedades relacionadas, aterosclerosis, degeneracion macular, diabetes, obesidad y dolor.
Las protelnas quinasas se han convertido en objetivos atractivos para el tratamiento de cancer. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutic 93:79-98 (2002). Se ha propuesto que la participation de protelnas quinasas en el desarrollo de tumores malignos en humanos puede producirse por:
(1) reordenamientos genomicos (por ejemplo, BCR-ABL en la leucemia mielogena cronica), (2) mutaciones que conducen a la actividad de quinasa constitutivamente activa, como la leucemia mieloide aguda y los tumores gastrointestinales, (3) desregulaciones de la actividad quinasa por la activacion de oncogenes o perdida de las funciones de supresion de tumores, como en los canceres con RAS oncogenico, (4) desregulaciones de la actividad quinasa por la sobreexpresion, como en el caso de EGFR y (5) expresiones ectopicas de los factores de crecimiento que pueden contribuir al desarrollo y mantenimiento del fenotipo neoplasico. Fabbro et al., Pharmacology Therapeutic 93:79-98 (2002).
La elucidation de la complejidad de las vlas de la protelna quinasa y la complejidad de la relacion e interaction entre las diferentes protelnas quinasas y vlas quinasa pone de relieve la importancia de desarrollar agentes farmaceuticos capaces de actuar como moduladores, reguladores o inhibidores de la protelna quinasa que tienen actividad beneficiosa en multiples quinasas o multiples vlas de quinasa. En consecuencia, sigue habiendo una necesidad de nuevos moduladores de quinasa.
La protelna llamada mTOR (objetivo mamlfero de la rapamicina), que tambien se conoce como FRAP, RAFTI o RAPT1), es una protelna Ser/Thr quinasa amino acido 2549, que ha demostrado ser una de las protelnas mas crlticas en la via mTOR/PI3K/Akt que regula el crecimiento y la proliferacion celular. Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006). mTOR existe dentro de los dos complejos, mTORC1 y mTORC2. Mientras
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mTORCI es sensible a los analogos de rapamicina (como temsirolimus o everolimus), mTORC2 no es, en gran medida, sensible a rapamicina. En particular, la rapamicina no es un inhibidor de la quinasa TOR. Varios inhibidores de mTOR han sido o estan siendo evaluados en ensayos cllnicos para el tratamiento del cancer. Temsirolimus fue aprobado para su uso en el carcinoma de celulas renales en 2007 y everolimus fue aprobado en 2009 para pacientes con carcinoma de celulas renales que avanzo a los inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular. Ademas, sirolimus fue aprobado en 1999 para la profilaxis del rechazo del trasplante renal. El interesante pero limitado exito cllnico de estos compuestos inhibidores mTORCI demuestra la utilidad de los inhibidores de mTOR en el tratamiento del cancer y el rechazo de trasplantes y el aumento del potencial de compuestos con la actividad inhibitoria tanto de mTORCI como de mTORC2.
Debido a las potenciales aplicaciones farmaceuticas como inhibidores de la actividad quinasa TOR, existe una necesidad de procedimientos para detectar y/o medir la inhibicion de la actividad quinasa TOR en seres vivos.
La cita o identificacion de cualquier referencia en la Seccion 2 de esta solicitud no debe ser interpretada como una admision de que la referencia es una tecnica anterior a la presente solicitud.
3. Sumario
La presente proporciona procedimientos in vitro para detectar o medir la inhibicion de la actividad de la quinasa TOR en un individuo, que comprende el uso de citometrla de flujo para medir la cantidad de 4EBP1 fosforilada (tambien denominado "p4EBP1”) en muestras biologicas que se han obtenido de ese individuo antes y despues de la administracion de un inhibidor de la quinasa TOR, donde el inhibidor de la quinasa TOR es 7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona o una sal, un clatrato, solvato, estereoisomero, tautomero o profarmaco farmaceuticamente aceptable de este, donde una disminucion en la cantidad de 4EBP1 fosforilada confirma la inhibicion de la actividad de la quinasa TOR en el individuo.
Se proporcionan ademas en el presente documento los procedimientos in vitro para determinar una relacion dosis-respuesta para la administration de un inhibidor de la quinasa TOR a un individuo, donde a este individuo se le administran dosis variables del inhibidor de la quinasa TOR y se determina la cantidad de inhibicion de la actividad de la quinasa TOR en ese individuo a partir de cada dosis de dicho inhibidor de la quinasa TOR mediante citometrla de flujo para medir la cantidad de 4EBP1 fosforilada en muestras biologicas que han sido obtenidas de este individuo antes y despues de cada administracion del inhibidor de la quinasa TOR.
Se proporcionan ademas en el presente documento los procedimientos in vitro para determinar si un individuo es sensible a un inhibidor de la quinasa TOR, que comprende administrar a dicho individuo el inhibidor de la quinasa TOR y determinar si la actividad de la quinasa TOR se inhibe en el individuo mediante citometrla de flujo para medir la cantidad de 4EBP1 fosforilada en muestras biologicas que han sido obtenidas de este individuo antes y despues de cada administracion del inhibidor de la quinasa TOR.
Se proporcionan ademas en el presente documento los procedimientos in vitro para determinar la cantidad efectiva de un inhibidor de la quinasa TOR para el tratamiento de una enfermedad en un individuo, que comprende administrar dosis variables de dicho inhibidor de la quinasa TOR y determinar la cantidad de inhibicion de la actividad de la quinasa TOR en ese paciente a partir de cada dosis de dicho inhibidor de la quinasa TOR mediante citometrla de flujo para medir la cantidad de 4EBP1 fosforilada en muestras biologicas que han sido obtenidas de este individuo antes y despues de cada administracion del inhibidor de la quinasa TOR.
Adicionalmente se describen en la presente solicitud procedimientos para el tratamiento de una enfermedad asociada con la quinasa TOR en un paciente que tiene una enfermedad asociada con la quinasa TOR, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un inhibidor de la quinasa TOR, donde la cantidad efectiva del inhibidor de TOR se determina mediante el uso de un procedimiento proporcionado en la presente solicitud.
En ciertas realizaciones, los procedimientos proporcionados en la presente solicitud se llevan a cabo por contacto de una muestra biologica de un paciente con inhibidor de la quinasa TOR ex vivo.
Se proporcionan ademas en el presente documento kits que comprenden uno o mas recipientes que tienen un anticuerpo p4EBP1, donde el kit se usa para medir la cantidad de 4EBP1 en muestras biologicas mediante citometrla de flujo, donde el inhibidor de la quinasa TOR es
7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona o una sal, un clatrato, solvato, estereoisomero, tautomero o profarmaco farmaceuticamente aceptable de este.
Las presentes realizaciones se pueden conocer en mayor profundidad a traves de la description detallada y los ejemplos ilustrativos que se incluyen a continuation.
4. Breve descripcion de los graficos
FIG 1. Proporciona histogramas que representan poblaciones de celulas de celulas no tratadas (sombreado), celulas tratadas DMSO (llnea con guiones), celulas especlficas tratadas de peptidos bloqueantes (llnea continua) y celulas
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tratadas del Compuesto 1 (linea de puntos). (A) Representa celulas PC3 tratadas con 10 pM del Compuesto 1. (B) Proporciona histogramas que representan CD91 + monocitos de sangre entera de voluntarios sanos normales tratada ex vivo con 30 pM del Compuesto 1. (C) Proporciona histogramas que representan CD91 + monocitos de sangre entera de pacientes con cancer tratada ex vivo con 30 pM del Compuesto 1.
FIG 2. Ilustra la reproducibilidad del ensayo p4EBP1 con respecto a las variaciones diarias de p4EBP1 en monocitos de los mismos donantes sanos (se extrajo sangre de 3 donantes sanos en 3 dias consecutivos). (A) Ilustra la intensidad de fluorescencia media de los 3 donantes en diferentes dias. (B) Ilustra la inhibicion por el Compuesto 1. (C) Proporciona un histograma ilustrativo que representa poblaciones de celulas de celulas no tratadas (sombreado), celulas tratadas DMSO (linea de guiones), celulas especificas tratadas de peptidos bloqueantes (linea continua) y celulas tratadas del Compuesto 1 (linea de puntos).
FIG 3. Ilustra la estabilidad de la senal de p4EBP1 en celulas congeladas fijas. Todas las muestras de sangre entera se trataron con DMSO o el Compuesto 1 a 37°C durante 2 horas y se fijaron y congelaron PBMC sin tampon de estabilizacion. (A) Proporciona histogramas de CD91 + monocitos de sangre entera recien preparada. (B) Proporciona un grafico de barras que ilustra la estabilidad de las senales de p4EBP1 en la poblacion CD91 + monocitos de celulas congeladas durante un periodo de 1 mes. (C) Proporciona una tabla que resume la viabilidad y la intensidad de fluorescencia media (MFI) de las celulas tratadas.
FIG 4. (A) Ilustra el tratamiento ex vivo de sangre entera de donantes sanos con el Compuesto 1 durante 2 horas a temperatura ambiente. Las muestras se procesaron por triplicado. El Compuesto 1 del tratamiento mostro una inhibicion significativa (p <0,005) a los 5 pM y 0,5 pM. (B) Ilustra el tratamiento ex vivo de sangre entera de donantes sanos con el Compuesto 1 en las concentraciones indicadas, por triplicado, durante 2 horas a temperatura ambiente. Las muestras se procesaron por triplicado. El Compuesto 1 del tratamiento mostro una inhibicion significativa (p <0,005) a los 5 pM y 0,5 pM.
FIG 5. Ilustra que p4EBP1 se inhibe en la sangre periferica de los pacientes. Cada linea representa un paciente.
FIG 6. Ilustra que p4EBP1 se inhibe en la sangre periferica de los pacientes. Cada linea representa un paciente.
5. Descripcion detallada
5.1 Definiciones
El termino "tratar" como se usa en la presente solicitud significa el alivio, en su totalidad o en parte, de los sintomas asociados con un trastorno o enfermedad o ralentizacion o detencion del avance o empeoramiento de estos sintomas.
El termino "cantidad efectiva" en relacion con un inhibidor de la quinasa TOR significa una cantidad capaz de aliviar, en su totalidad o en parte, los sintomas asociados con una enfermedad o un trastorno o ralentizar el avance o detener el avance o empeoramiento de estos sintomas. La cantidad efectiva del inhibidor de la quinasa TOR, por ejemplo, en una composicion farmaceutica, puede ser a un nivel que ejercera el efecto deseado; por ejemplo, de aproximadamente 0,005 mg/kg en peso corporal de un individuo a aproximadamente 100 mg/kg en peso corporal de un paciente en dosis unitaria tanto para administracion oral como parenteral. Como sera evidente para los entendidos en la tecnica, se espera que la cantidad efectiva de un inhibidor de la quinasa TOR descripto en la presente solicitud puede variar en funcion de la gravedad de lo que se esta tratando.
Los terminos "paciente" e "individuo" como se usan en el presente incluyen un animal, que a su vez incluye, a modo no taxativo, vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, raton, rata, conejo o conejillo de indias, en una realizacion un mamifero, en otra realizacion un ser humano. En una realizacion, un "paciente" o "individuo" es un humano que tiene una enfermedad que se incluye en el presente documento, como una enfermedad asociada con una quinasa TOR.
El termino "muestra biologica" como se usa en la presente solicitud incluye muestras de sangre y muestras de tejido, como muestras de tumores. En una realizacion, la muestra biologica es una muestra de sangre periferica. En otra realizacion, la muestra biologica es plasma. En otra realizacion, la muestra biologica es plasma rico en plaquetas.
El termino "inhibidor de la quinasa TOR", como se usa en la presente solicitud significa un compuesto (por ejemplo, una molecula pequena) o un agente biologico (por ejemplo, una proteina) que puede inhibir la actividad de la quinasa TOR [donde el inhibidor de la quinasa TOR es
7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1 H)-ona (es decir, in vitro o in vivo). Como se describe en el presente documento, el inhibidor de la quinasa TOR es un compuesto descrito en dos documentos WO 2008/023161 (vease, por ejemplo, desde la pagina 5, linea 5 hasta la pagina 11, linea 15), WO 2009/007751 (vease, por ejemplo, desde la pagina 9, linea 8 hasta la pagina 26, linea 8), WO 2009/007749 (vease, por ejemplo, desde la pagina 9, linea 21 hasta la pagina 29, linea 23), WO 2009/007750 (vease, por ejemplo, desde la pagina 9, linea 21 hasta la pagina 32, linea 22), Wo 2009/007748 (vease, por ejemplo, desde la pagina 9, linea 6 hasta la pagina 42, linea 28), WO 2008/032028 (vease, por ejemplo, desde la pagina 11, linea 13 hasta la pagina 21, linea 13), WO 2008/032086 (vease, por ejemplo, desde la pagina 10, linea 21 hasta la pagina 15,
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ilnea 22), WO 2008/032072 (vease, por ejemplo, desde la pagina 11, ilnea 11 hasta la pagina 16, llnea 13), WO
2008/032033 (vease, por ejemplo, desde la pagina 11, llnea 3 hasta la pagina 16, llnea 5), WO 2008/032089 (vease,
por ejemplo, desde la pagina 11, llnea 11 hasta la pagina 16, llnea 13), WO 2008/032060 (vease, por ejemplo, desde la pagina 11, llnea 3 hasta la pagina 16, llnea 6), Wo 2008/032091 (vease, por ejemplo, desde la pagina 11, llnea 11 hasta la pagina 16, llnea 13), WO 2008/032036 (vease, por ejemplo, desde la pagina 11, llnea 13 hasta la pagina 21, llnea 13), WO 2008/032.077 (vease, por ejemplo, desde la pagina 10, llnea 21 hasta la pagina 15, llnea 22), WO
2008/032064 (vease, por ejemplo, desde la pagina 11, llnea 3 hasta la pagina 16, llnea 5). WO 2008/032027 (vease,
por ejemplo, desde la pagina 10, llnea 21 hasta la pagina 15, llnea 22), WO 2007/135398 (vease, por ejemplo, desde la pagina 11, llnea 28 hasta la pagina 16, llnea 6), WO 2007/129052 (vease, por ejemplo, desde la pagina 10, llnea 8 hasta la pagina 13, llnea 5), WO 2007/129044 (vease, por ejemplo, desde la pagina 10, llnea 22 hasta la pagina 13, llnea 20), WO 2007/080382 (vease, por ejemplo, desde la pagina 9, llnea 20 hasta la pagina 32, llnea 32), WO 2007/066102 (vease, por ejemplo, desde la pagina 9, llnea 22 hasta la pagina 14, llnea 17), WO 2007/066099 (vease, por ejemplo, desde la pagina 9, llnea 22 hasta la pagina 14, llnea 14), Wo 2007/066103 (vease, por ejemplo, desde la pagina 9, llnea 22 hasta la pagina 14, llnea 16), WO 2007/060404 (vease, por ejemplo, 5, llnea 4 hasta la pagina 7, llnea 25), WO 2006/090169 (vease, por ejemplo, la pagina 4, llneas 1-25), WO 2006/090167 (vease, por ejemplo, desde la pagina 3, llnea 33 hasta la pagina 6, llnea 23), WO 2008/115974 (vease, por ejemplo, desde la pagina 4, parrafo [0012] hasta la pagina 127, parrafo [0257]), WO 2009/052145 (vease, por ejemplo, desde la pagina 5, parrafo [0015] hasta la pagina 81, parrafo [0082]), Wo 2010/006072 (vease , por ejemplo, desde la pagina 28, llnea 1 hasta la pagina 34, llnea 1), WO 2007/044698 (vease, por ejemplo, la pagina 3, parrafo [0010] en la parte inferior de la pagina 7), WO 2007/044813 (vease, por ejemplo, la pagina 3, parrafo [0010] a la mitad de la pagina 7), WO 2007/044729 (vease, por ejemplo, la pagina 3, parrafo [0010] en la parte inferior de la pagina 10), Wo 2007/129161 (vease, por ejemplo, desde la pagina 2, llnea 10 hasta la pagina 9, llnea 19), WO 2006/046031 (vease, por ejemplo, desde la pagina 2, llnea 15 hasta la pagina 4, llnea 12), Wo 2003/072557 (vease, por ejemplo, desde la pagina 1, llnea 4 hasta la pagina 2, llnea 27), WO 2004/048365 (vease, por ejemplo, desde la pagina 1, llnea 4 hasta la pagina 4, llnea 17), wO 2004/078754 (vease, por ejemplo, desde la pagina 1, llnea 4 hasta la pagina 2, llnea 21), WO 2004/096797 (vease, por ejemplo, desde la pagina 1, llnea 4 hasta la pagina 2, llnea 34), WO 2005/021519 (vease, por ejemplo, desde la pagina 1, llnea 4 hasta la pagina 4, llnea 17) o US 2007/112005 (vease, por ejemplo, desde la pagina 2, parrafo [0012] hasta la pagina 22, parrafo [0065]). Se pueden obtener Inhibidores de la quinasa TOR a traves de metodologla estandar, sintetica, conocida, vease por ejemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions Mechanisms, and Structure, 4ta ed., 1992. Los materiales de partida utiles para preparar compuestos de formula (III) y compuestos intermedios de estos, por lo tanto, estan disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir de materiales comercialmente disponibles mediante el uso de procedimientos y reactivos sinteticos conocidos. Los procedimientos particulares para la preparacion de los inhibidores de la quinasa TOR se describen en la Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 11/975652 presentada el 18 de octubre de 2007, la Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 11/975657 presentada el 18 de octubre de 2007 y la Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 12/605791 presentada el 26 de octubre de 2009. En una realizacion especlfica, los inhibidores de la quinasa TOR no incluyen rapamicina o analogos de rapamicina (rapalogos).
5.2 Procedimientos de uso
Sin pretender imponer ninguna teorla, se cree que debido a que 4EBP1 (4E-protelna aglutinante 1, tambien denominada en la presente "p4EBP1") es un substrato directo de la quinasa TOR (es decir, la quinasa TOR cataliza la fosforilacion de 4EBP1 a p4EBP1), la inhibicion de la actividad de la quinasa TOR in vivo se puede medir mediante la determinacion de los niveles de p4EBP1 de un individuo (por ejemplo, los niveles en una muestra biologica de un individuo) antes y despues del tratamiento con un inhibidor de la quinasa TOR. El inhibidor de la quinasa TOR es [7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona].
En consecuencia, la presente solicitud proporciona procedimientos in vitro para detectar o medir la inhibicion de la actividad de la quinasa TOR en un individuo, que comprende medir la cantidad de p4EBP1 en una muestra biologica de dicho individuo antes y despues de la administracion del inhibidor de la quinasa TOR. En una realizacion, la cantidad de p4EBP1 se mide mediante citometrla de flujo.
En una realizacion, la cantidad de p4EBP1 se mide en la sangre entera de un individuo. En otra realizacion, la cantidad de p4EBP1 se mide en las celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) de un individuo. En otra realizacion, la cantidad de p4EBP1 se mide en una muestra de tejido de un individuo. En otra realizacion, la cantidad de p4EBP1 se mide en una muestra de tumor de un individuo.
Se proporcionan ademas en el presente documento los procedimientos in vitro para determinar una relacion dosis-respuesta para la administracion del inhibidor de la quinasa TOR a un individuo, donde a este individuo se le administran dosis variables del inhibidor de la quinasa TOR y se determina la cantidad de inhibicion de la actividad de la quinasa TOR en ese individuo a partir de cada dosis de dicho inhibidor de la quinasa TOR mediante el procedimiento que se describe en la presente.
Se proporcionan ademas en el presente documento procedimientos in vitro para determinar si un individuo es sensible a un inhibidor de la quinasa TOR , que comprende administrar a dicho individuo el inhibidor de la quinasa TOR y la determinar la actividad de la quinasa TOR se inhibe en este individuo mediante un procedimiento que se describe en la presente.
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Se proporcionan ademas en el presente documento los procedimientos in vitro para determinar la cantidad efectiva de un inhibidor de la quinasa TOR para el tratamiento de una enfermedad en un individuo, que comprende administrar dosis variables de dicho inhibidor de la quinasa TOR y determinar la cantidad de inhibition de la actividad de la quinasa TOR en ese paciente a partir de cada dosis de dicho inhibidor de la quinasa TOR mediante el procedimiento que se describe en la presente.
Adicionalmente se describen en la presente solicitud procedimientos para el tratamiento de una enfermedad asociada con TOR en un paciente que tiene una enfermedad asociada con la quinasa TOR, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un inhibidor de la quinasa TOR, donde la cantidad efectiva del inhibidor de TOR se determina mediante el uso de un procedimiento proporcionado en la presente solicitud.
En ciertas realizaciones, los procedimientos proporcionados en la presente solicitud se llevan a cabo por contacto de una muestra biologica de un paciente con el inhibidor de la quinasa TOR ex vivo. Por ejemplo, en lugar de administrar el inhibidor de la quinasa TOR a un individuo, los procedimientos que se describen en la presente pueden comprender medir la cantidad de p4EBP1 en una muestra biologica de un individuo, poner en contacto dicha muestra biologica con el inhibidor de la quinasa TOR ex vivo, y medir la cantidad de p4EBP1 en dicha muestra biologica despues del contacto. En consecuencia, la presente solicitud proporciona procedimientos para detectar o medir la inhibicion de la actividad de la quinasa TOR en una muestra biologica de un individuo, que comprende medir la cantidad de p4EBP1 en esa muestra biologica antes y despues del contacto de la muestra biologica con el inhibidor de la quinasa TOR ex vivo. La cantidad de p4EBP1 se mide mediante citometrla de flujo.
En ciertas realizaciones, un valor de IC50 de aproximadamente 250 pM o menos, aproximadamente 100 pM o menos, aproximadamente 10 pM o menos, aproximadamente 1 pM o menos o aproximadamente 0,10 pM o menos indica que el inhibidor de la quinasa TOR es efectivo para el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad quinasa TOR, como una enfermedad que se describe en la presente.
Se proporcionan ademas en el presente documento kits que comprenden uno o mas recipientes que contienen reactivos para detectar p4EBP1 mediante citometrla de flujo e instrucciones para detectar p4EBP1 mediante citometrla de flujo. En una realization, los kits comprenden uno o mas recipientes que contienen un anticuerpo anti-p4EBP1. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-p4EBP1 es Alexa Fluor 647 mouse anti-p4EBP1 o un anticuerpo anti-p4EBP1 conjugado con Alexa Fluor 488. Los kits proporcionados en la presente solicitud comprenden, ademas, el inhibidor de la quinasa TOR que se describe en la presente.
En una realizacion, el paciente tiene un tumor solido canceroso. En otra realizacion, el paciente tiene cancer de la sangre. En una realizacion particular, el cancer de la sangre es leucemia, como leucemia cronica, leucemia aguda, eritroleucemia, leucemia linfocltica, leucemia mieloide o leucemia mielogena. En otra realizacion, el paciente tiene cancer de la sangre ademas de la leucemia linfoblastica (por ejemplo, leucemia linfoblastica aguda de celulas T).
5.3 Description de inhibidores de la quinasa TOR
Los inhibidores de la quinasa TOR incluyen compuestos que tienen la siguiente formula (I):
R2
R3
H
(I)
y sales, clatratos, solvatos, estereoisomeros, tautomeros y profarmacos farmaceuticamente aceptables de estos, donde:
R1 es alquilo C1-8, sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido;
R2 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; y
R3 y R4 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, o R3 y R4, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no
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sustituido;
o R2 y uno de R3 y R4, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido. El inhibidor de la quinasa TOR no es un compuesto que se muestra a continuation, a saber:
6- (4-hidroxifenilo) -4- (3-metoxibencilo) -3,4-dihidropirazina [2,3-b] pirazina-2 (1H) -ona;
6-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-ilo)fenil)-3-(ciclohexilmetil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-ilo)fenil)-3-(ciclohexilmetil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(H)-ona.
Para los compuestos de formula (II), R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. Como se describe en el presente documento, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, indolilo, indazolilo, 1H-pirrolo [2,3-b] piridilo, 1H-imidazo [4,5-b] piridilo, 1H-imidazo [4,5 b] piridina-2(3H)-onilo, 3H-imidazo [4,5-b] piridilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. Como se describe en el presente documento, R1 es fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo o pirazolilo sustituido o no sustituido), halogeno (por ejemplo, fluor), aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxipropilo) e hidroxi. Como se describe en el presente documento, R1 es piridilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo sustituido o no sustituido), halogeno , aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -OR, -NR2 , donde cada R es independientemente H o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido. Como se describe en el presente documento, R1 es 1H-pirrolo [2,3-b] piridilo o bencimidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido y -NR2, donde cada R es independientemente H o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido. Como se describe en el presente documento,
Como se describe en el presente documento, R1 es
donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo (por ejemplo, metilo) sustituido o no sustituido; R’ es en cada caso independientemente un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, halogeno (por ejemplo, fluor), ciano, -OR o -NR2; m es 0-3, y; n es 0-3. Los entendidos en la tecnica entenderan que cualquiera de los sustituyentes R1 pueden unirse a cualquier atomo adecuado de cualquiera de los anillos en los sistemas de anillos condensados. Los 5 entendidos en la tecnica tambien entenderan que el enlace conector de R1 (que se representa con la llnea ondulada que divide en dos) puede unirse a cualquier atomo en cualquiera de los anillos en los sistemas de anillos condensados.
Como se describe en el presente documento, R1 es
10 donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido; R’ es en cada caso independientemente un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, halogeno, ciano, -OR o -NR2; m es 0-3, y; n es 0-3.
Como se describe en la presente solicitud, R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilo-heterociclilo C1-4 sustituido o no sustituido, alquilo-arilo C1-4 sustituido o no sustituido o alquilo-cicloalquilo C1-4 sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R2 es H, metilo, etilo, 15 n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, (alquil C1-4)-fenilo, (alquil C1-4)-ciclopropilo, (alquil C1-4)-ciclobutilo, (alquil C1-4)-ciclopentilo, (alquil C1-4)-ciclohexilo, (alquil C1-4)-pirrolidilo, (alquil C1-4)-piperidilo, (alquil C1-4)-piperazinilo, (alquil C1-4)-morfolinilo, (alquil C1-4)-tetrahidrofuranilo o (alquil C1-4)-tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido.
Como se describe en el presente documento, R2 es H, alquilo C1-4, (alquilo C1-4) (OR),
'\«~0 ^'tV0NR
-------
donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R’ es en cada caso independientemente H, -OR, ciano o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo) y; 5 p es 0-3.
Como se describe en el presente documento, R2 es H, alquilo C1-4, (alquilo C1-4) (OR),
f A-rip-CI
*<5
----■---°----R
donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo C1-2 sustituido o no sustituido; R’ es en cada caso independientemente, H, -OR, ciano, o un alquilo sustituido o no sustituido C1-2; y p es 0-1.
10 Como se describe en el presente documento, R2 y uno de R3 y R4, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, el compuesto de la formula (I) es
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donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido; R’’ es H, -OR o un alquilo sustituido o no sustituido C1-4; y R1 es como se define en la presente.
Como se define en la presente, R3 y R4 son ambos H. En otros, R3 o R4 es H y el otro es distinto de H. Ademas, R3 o R4 es alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo) y el otro es H. Ademas, tanto R3 como R4 son alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo).
Como se describe en el presente documento, R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, indolilo, indazolilo, 1H-pirrolo [2,3-b] piridilo, 1H-imidazo [4,5-b] piridilo, 1H-imidazo [4,5-b] piridina-2 (3H)-onilo, 3H-imidazo [4,5-b] piridilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. Como se describe en el presente documento, R1 es fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, halogeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo e hidroxi. R1 es piridilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, hidroxialquilo, halogeno , aminocarbonilo, -OR, -NR2 , donde cada R es independientemente H o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido. Asimismo, R1 es 1H-pirrolo [2,3-b] piridilo o bencimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido y -NR2, donde R es independientemente H o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de formula (I) tienen un grupo R1 y un grupo R2 como se establecen en el presente documento.
Los compuesto de formula (I) pueden ser
6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropiradina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazmo[2,3-b]pirazina-2(1 H)-ona;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol)-3-ilo)fenil)-4-((frans-4-metoxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina -2(1H)-ona;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-((c/s-4-metoxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2( 1H)-ona;
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-4-((trans-4-metoxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-((trans-4-hidroxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina- 2(1H)-ona;
6-(-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-4-((c/s-4-metoxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-4-((trans-4-hidroxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-4-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-4-((c/s-4-hidroxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-
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ona;
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)pi ridina-3-il)-4-(frans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-((c/s-4-hidroxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(
1H)-ona;
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)pi ridina-3-il)-4-(c/s-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-4-isopropilo-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-on
a;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(c/s-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-on
a;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(6-( 1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-4-etilo-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(frans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-
ona;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina-2(1H)-o na;
6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-isopropilo-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
4-etilo-6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina-2(1H)-o na;
6-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(c/s-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-on
a;
6-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-
ona;
4- (2-metoxietil)-6-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)pi ridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 6-(3-(1H-1,2,4-triazol-5-ilo)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
5- (8-(2-metoxietil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazina[2,3-b]pirazina-2-il)-4-metilopicolinamida;
3-(6-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazina[2,3-b]pirazina-2-ilo)benzamida;
3- (6-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazina[2,3-b]pirazina-2-ilo)benzonitrilo;
5- (8-(frans-4-metoxiciclohexil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropi razina[2,3-b]pirazina-2-il)-4-metilopicolinamida;
6- (1H-imidazo[4,5-b]piridina-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(1H-indazole-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
4- ((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)- ona;
4-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-
ona;
4-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-
ona;
5
10
15
20
25
30
35
40
4-etilo-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)-etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(1H-indol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(1H-indol-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
4-(((1R,3S)-3-metoxiciclopentilo)metil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pi ridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina -2(1H)-ona;
4-(((1S,3R)-3-metoxiciclopentilo)metil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pi ridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina -2(1H)-ona;
6-(3-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(
1H)-ona;
6-(3-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona:
3,3-dimetil-6-(4-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi
razina-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-(((1S,3S)-3-metoxiciclopentilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H )-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-(((1R,3R)-3-metoxiciclopentilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H
)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-(((1R,3S)-3-metoxiciclopentilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H )-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-(((1S,3R)-3-metoxiciclopentilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H )-ona;
6-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-on a:
7'-(2-metilo(-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1'H-espiro[ciclopentano-1,2'-pirazinol[2,3
-b]pirazina]-3'(4'H)-ona;
7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1'H-espi ro[ciclobutano-1,2'-pirazina[2,3-b]p irazina]-3'(4'H)-ona;
4-(ciclopropilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1'H-espiro[ciclopentano-1,2'-pirazina[2,3-b]pirazina]-3'(4'H)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1'H-espiro[ciclobutano-1,2'-pi razina[2,3-b]pirazina]-3'(4'H)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1'H-espiroj[ciclopropano-1,2'-pirazina[2,3-b]pirazina]-3'(4'H)-ona;
(R) -6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-((tetrahidrofurano-2-il)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
(S) -6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-((tetrahidrofurano-2-il)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 6-(1H-indazole-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 4-(6-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropi razina[2,3-b]pirazina-2-ilo)benzamida;
5
10
15
20
25
30
35
40
4-(2-metoxietil)-3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina-2(H)-ona; 4-etilo-3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
3.3- dimetil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
(R) -6-(6-(1-hidroxietil)piridina-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
3.3- dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-((tetrahidro-2H-pi ran-4-il)metil)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina -2(1H)-ona:
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)-4-metilopi ridina-3-il)-4-(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)- ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)-4-metilopi ridina-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2( 1H)-ona;
3.3- dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
3.3- dimetil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)-2-metilopi ridina-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2( 1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)-2-metilopi ridina-3-il)-4-(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)- ona;
(S) -6-(6-(1-hidroxietil)piridina-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
3.3- dirnetilo-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazi na-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-3,3-dimetil-4-(2-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)etil)-3,4-di hidropirazina[2,3-b]pi razina -2(1H)-ona;
6-(4-(2-hidroxipropano-2-ilo)fenil)-4-(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropano-2-ilo)fenil)-4-((frans-4-metoxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 4-(c/s-4-metoxiciclohexil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 4-(frans-4-metoxiciclohexil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona
6-(4-(2-hidroxipropano-2-ilo)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
4- (2-metoxietil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
9-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-piridil)-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazina[2,3-b]pirazina-5-ona;
6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H
)-ona;
5- (8-(c/c-4-metoxiciclohexil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazina[2,3-b]pi razina-2-il)-6-metilopicolinanitrilo;
6- (6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pi ridina-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
9-(4-(4H-1,2.4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-(2-metoxiacetil)-6,11,4a-trihidropiperazina[1,2-e]pirazina[2,3-b]pi razina-5-on a;
9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a-trihidropiperazina[1,2-e]pirazina[2,3-b]pirazina-5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-(2-metoxietil)-6,11,4a-trihidropiperazina[1,2-e]pirazina[2,3-b]pirazina-5-ona; 4-(ciclopentilmetil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pi ridi na-3-il)-3,4-dihidropirazi na[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona; 9-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3-piridil)-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazina[2,3-b]pirazina-5-ona;
5
10
15
20
25
30
35
40
4-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-((tetrahidrofurano-3-il)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
4-(ciclopentilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona:
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-neopentilo-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-isobutilo-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
3- metil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2( 1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-(piperidina-4-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona:
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenilo)(3aS,2R)-2-metoxi-5,10,3a-trihidropi razina[2,3-b]pirrolidina[1,2-e]pirazina-4-on a;
8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenilo)(2R,3aR)-2-metoxi-5,10,3a-trihidropirazina[2,3-b]pirrolidina[1,2-e]pirazina-4-on
a;
8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenilo)(2S,3aR)-2-metoxi-5,10,3a-trihidropi razina[2,3-b]pirrolidina[1,2-e]pirazina-4-on a:
8- (4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenilo)(2S,3aS)-2-metoxi-5,10,3a-trihidropi razina[2,3-b]pirrolidina[1,2-e]pirazina-4-on a;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; (S)-6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-((tetrahidrofurano-2-il)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona
(R)-6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-((tetrahidrofurano-2-il)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-on
a;
6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1
H)-ona;
9- (4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-metil-6,11,4a-trihidropiperazina[1,2-e]pirazina[2,3-b]pirazina-5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazina[2,3-b]pirazina-5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a-trihidropiperidina[1,2-e]pirazina[2,3-b]pirazina-5-ona; 6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-(c/s-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona: 6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-fenetilo-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
4- (ciclohexilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-((frans-4-metoxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-o na;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-((c/s-4-metoxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
(R) -6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-(tetrahidrofurano-3-il)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
(S) -6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-(tetrahidrofurano-3-il)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-fenilo-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
(S)-6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-3-metil-4-(2-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)etil)-3,4-di hidropirazina[2,3-b]pi razina
5
10
15
20
25
30
-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1 H)-ona;
6-(2-amino-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(3-(trifluorometilo)bencil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-(3-(trifluorometilo)bencil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazina[2,3-b]pirazina-5-ona;
6-(4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazin
a-2(1H)-ona;
8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-5,10,3a-trihidropirazina[2,3-b]pirrolidina[1,2-e]pirazina-4-ona,
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-etilo-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(3-(trifluorometilo)bencil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona
6-(4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(4-(2-hidroxipropano-2-ilo)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
6-(4-(1 H-1,2,4-triazol-5-ilo)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1 H)-ona; o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
Ademas de la quinasa TOR descripta en la presente, se incluyen compuestos que tienen la siguiente formula (II):
y sales, clatratos, solvatos, estereoisomeros, tautomeros y profarmacos farmaceuticamente aceptables de estos, donde:
R1 es alquilo C1-8, sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido;
R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; y
R3 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido.
Como se describe en la presente solicitud, el inhibidor de la quinasa TOR no es 7- (4-hidroxifenilo) -1- (3-metoxibencilo) -3,4-dihiropirazina [2,3-b] pirazina-2 (1H) -ona, que se muestra a continuation:
Como se describe en el presente documento para los compuestos de formula (II), R es arilo sustituido o no sustituido 5 o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, IH-pirrolo [2,3-b] piridilo, indazolilo, indolilo, IH-imidazo [4,5-b] piridilo, IH-imidazo [4,5-b ] piridina-2 (3H) -onilo, 3H-imidazo [4,5-b] piridilo, o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. Como se describe en el presente documento, R1 es fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo o 10 pirazolilo sustituido o no sustituido), aminocarbonilo, halogeno (por ejemplo, fluor), ciano, hidroxialquilo e hidroxi. Como se describe en el presente documento, R1 es piridilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo sustituido o no sustituido), halogeno , aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxipropilo), -OR, -NR2 , donde cada R es independientemente H o un alquilo C1-4 15 sustituido o no sustituido. Como se describe en el presente documento, R1 es 1H-pirrolo [2,3-b] piridilo o bencimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido y -NR2, donde R es independientemente H o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido.
Como se describe en el presente documento, R1 es
donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R’ es en cada caso independientemente un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), halogeno (por ejemplo, fluoro), ciano, -OR o -NR2; m es 0-3, y; n es 0-3. Los entendidos en la tecnica entenderan que cualquiera de los sustituyentes R’ pueden unirse a cualquier atomo adecuado de cualquiera de los anillos en los sistemas de anillos
condensados.
Como se describe en el presente documento para los compuestos de formula (II), R1 es
donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido; R’ es en cada caso 5 independientemente un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, halogeno, ciano, -OR o -NR2; m es 0-3, y; n es 0-3.
Como se describe en la presente solicitud para los compuestos de formula (II), R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilo-heterociclilo C1-4 sustituido o no sustituido, alquilo-arilo C1-4 sustituido o no sustituido o alquilo-cicloalquilo C1-4 sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R2 es H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, 10 ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, (alquil C1-4 )-fenilo, (alquil C1-4)-ciclopropilo, (alquil C1-4)-ciclobutilo, (alquil C1-4)-cictopentilo, (alquil C1-4)-ciclohexilo, (alquil C1-4)-pirrolidilo, (C1-4alquil)-piperidilo, (alquil C1-4)-piperazinilo, (alquil C1-4)-morfolinilo, (alquil C1-4)-tetrahidrofuranilo, o (alquil C1-4)-tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido.
,o
—R
Como se describe en el presente documento, R2 es H, alquilo C1-4, (alquilo C1-4) (OR),
15
donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R’ es en cada caso independientemente H, -OR, ciano o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo) y; p es 0-3.
5
10
15
20
25
30
35
Como se describe en el presente documento para los compuestos de formula (II), R2 es H, alquilo C1-4, (alquilo C1-4) (O),
-Vfr-O -vvQr
I I
,o
donde R es en cada caso independientemente H, o un alquilo C1-2 sustituido o no sustituido; R’ es en cada caso independientemente, H, -OR, ciano, o un alquilo sustituido o no sustituido C1-2; y p es 0-1.
Como se describe en el presente documento para los compuestos de formula (II), R3 es H.
Como se describe en el presente documento, R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, 1H-pirrolo [2,3-b] piridilo, indazolilo, indolilo, 1H-imidazo [4,5-b]piridina, piridilo, 1H-imidazo [4,5-b ] piridina-2 (3H) -onilo, 3H-imidazo [4,5-b] piridilo, o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. Como se describe en el presente documento, R1 es fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, aminocarbonilo, halogeno, ciano, hidroxialquilo e hidroxi. Asimismo, R1 es piridilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo, halogeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -OR y -NR2 , donde cada R es independientemente H o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido. Asimismo, R1 es 1H-pirrolo [2,3-b] piridilo o bencimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8 sustituido o no sustituido y -NR2, donde R es independientemente H o un alquilo C1-4 sustituido o no sustituido.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de formula (II) tienen un grupo R1 y un grupo R2 como se establecen en el presente documento.
Como se describe en el presente documento para los compuestos de formula (II), el compuesto es:
7-(5-(1 H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1 H)-ona; o,
7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-1-(c/s-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1 H)-ona;
7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropiradina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1-((c/s--4-metoxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2 (1H)-ona;
1 -etil-7- (1H-pirrolo [3,2-b] piridina-5-ilo) -3,4-dihidropirazina [2,3-b] pirazina-2 (1H) -ona;7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-1-((c/s-4-metoxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)- ona;
7-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropiradina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-1-((frans-4-metoxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-1-((trans-4-hidroxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona
7-(6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-1-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1 H)-ona;
5
10
15
20
25
30
35
40
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-on
a;
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)pi ridina-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)pi ridina-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)pi ridina-3-il)-1-etilo-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1-((c/s4-hidroxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2( 1H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-o
na;
7-(1H-indol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1-((frans-4-hidroxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-
2(1H)-ona;
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)pi ridina-3-il)-1-((c/s-4-hidroxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-1-(frans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-1-(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-1-isopropilo-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1-(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-
ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1-(frans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-
ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1-isopropilo-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
1-etilo-7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(2-hidroxipiridina-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
1 -isopropilo-7-(4-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2( 1H)-ona;
5-(8-isopropil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazina [2,3-b]
pirazina-2-il)-4-metilpicolinamida;7-(1 H-indazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-yl)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razi na-2(1H)-ona;
7-(2-aminopirimidina-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 7-(2-aminopiridina-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 7-(6-(metilamino)pi ridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 7-(6-hidroxipiridina-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 7-(4-(1H-pirazol-3-ilo)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 7-(piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona; 7-(1H-indazol-4-ilo)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona; 7-(1H-indazol-6-ilo)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona; 7-(piridimina-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 7-(6-metoxipiridina-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
1-(2-metoxietil)-7-(1H-pirrolo[2,3-b]pi ridina-5-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
1 -etil-7- (1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-5-ilo) -3,4-dihidropirazina [2,3-b] pirazina-2 (1H) -ona;1-etil-7-(1H-indazol-4-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
5
10
15
20
25
30
35
40
7-(piridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 7-(6-aminopiridina-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
1- metil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
2- (2-hidroxipropano-2-il)-5-(8-frans-4-metoxiciclohexil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazina[2,3-b]pirazina-2-il)piridina
1- oxido;
4- metil-5-(7-oxo-8-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirazina[2,3-b]pi razina-2-il)picolinamida;
5- (8-((c/s-4-metoxiciclohexilo)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazina[2,3-b]pirazina-2-il)-4-metilopicolinamida; 7-(1H-pirazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
2- (frans-4-metoxiciclohexil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona
3- ((7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-2-oxo-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-1(2H)-il)metil)benzonitrilo;
1-((frans-4-metoxiciclohexilo)metil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2( 1H)-ona;
3-(7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropi razina[2,3-b]pirazina-2-ilo)benzamida; 5-(8-((frans-4-metoxiciclohexilo)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazina[2,3-b]pi razina-2-il)-4-metilopicolinamida;
3- ((7-6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-2-oxo-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-1(2H)-il)metil)benzonitrilo; 7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona; 7-(1H-indazole-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona; 1-(frans-4-hidroxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona
1 -(c/s-4-hecroxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
1-isopropilo-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(1H-imidazo[4,5-b]piridina-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
1 -((c/s-4-metoxiciclohexilo)metil)-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina-2(1H )-ona;
1-(frans-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
1-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
4- (7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropi razina[2,3-b]pirazina-2-ilo)benzamida;
7-(1H-indazole-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)etil)-3,4-dihidropiradina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
1-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pi ridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)- ona;
1-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pi ridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)- ona;
5
10
15
20
25
30
35
40
1-((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pi ridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)- ona;
1-((1S,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pi ridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)- ona;
7-(1H-indol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
1-etilo-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
7-(1H-indol-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(4-(2-hidroxipropano-2-ilo)fenil)-1-(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
1-((frans-4-metoxiciclohexilo)metil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(
1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-((c/s-4-metoxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]piraz
ina-2(1H)-ona;
7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo) fenil)-3,4-dihidropirazina [2,3-b] pirazina-2(1H)-ona;
1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)pi ridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
1-benzilo-7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-on
a;
7-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona; 1-(frans-4-metoxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona
7-(5-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2( 1H)-ona;
7-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2( 1H)-ona;
1-(2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pi ridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-((frans-4-metoxiciclohexilo)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-o
na;
1-(ciclopentilmetil)-7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1 H)-ona;
7-(4-(2-hidroxipropano-2-ilo)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
(S)-7-(6-(1-hidroxietil)piridina-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
(R)-7-(6-(1-hidroxietil)piridina-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H )-ona;
7-(4-(2-hidroxipropano-2-ilo)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-(4-(trifluorometilo)bencil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-(3-(trifluorometilo)bencil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-(3-metoxipropil)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1
H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-((tetrahidro-2H-pi ran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropi razina[2,3-b]pirazin a-2(1H)-ona;
7-(2-amino-4-(metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1
H)-ona;
7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1
H)-ona;
(R) -7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-3-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina -2(1H)-ona;
(S) -7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-3-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina -2(1H)-ona;
7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-3,3-dimetil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina
-2(1H)-ona;
7-(2-amino-4-(metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H) -ona;
7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
7-(2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilo)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona
7-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-ilo)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona;
1 -(1-hidroxi propano-2-il)-7-(2-metil-6-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-di hidropirazina[2,3-b]pi razina-2(1H)-ona;
1-(2-hidroxietil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-il)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona; o una sal farmaceuticamente aceptable de este. [De conformidad con la presente invencion, el inhibidor de la quinasa TOR es 7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona.
6. Ejemplos
6.1 Ensayo de citometrla de flujo Anticuerpos
Se utilizaron los siguientes anticuerpos: (i) Fosfo-4EBP1 (T37/46), conjugado con Alexa Fluor 647 (Cell Signaling, cat. No. 5123); (ii) CD3 (FITC) (BD Biosciences, cat. No. 555332); y (iii) CD91 (PE) (BD Biosciences, cat. No. 550497).
Reactivos
Se utilizaron los siguientes reactivos: (I) Fosfo-4EBP1 bloqueante de peptidos (100pg a 1 mg/ml), (Cell Signaling Technology, cat. No. 1052) (conservada a -20°C); (ii) Fosfo-4EBP1 bloqueante de tampon peptido, que contiene 20 mM de fosfato de potasio (pH 7,0), 50 mM de NaCl, 0,1 mM de EDTA, 1 mg/ml de BSA y 5% de glicerol (conservado a -20°C); (iii) BD Stain Buffer (BSA) [Tampon de Tincion], cat. No. 554657, BD Biosciences, que contiene Dulbeccos Phosphate Buffered Saline (DPBS) [Tampon Fosfato Salino de Dulbecco] con un pH de 7,4, 0,2% (p/v) de albumina de suero bovino (BSA) y azida sodica al 0,09% (NaN3) (conservado a 4°C); (iv) BD PhosFlow Lyse/fix buffer [Tampon disolvente/fijador] (5x), cat. No. 558049, BD Biosciences, una solucion tamponada con <40% de formaldehldo y <50% de dietilenglicol (conservada a temperatura ambiente); (v) BD PhospFlow Perm Buffer III, cat. No. 558050, BD Biosciences, una solucion tamponada que contiene metanol al 90% (conservada a temperatura ambiente); (vi) BD Stabilizing Fixative [Fijador Estabilizador BD] (3x), cat. No. 338036, BD Biosciences (conservado a temperatura ambiente); (vii) placa de 96 pocillos Microtest U-Bottom, cat. No. 353077, Falcon; (viii) tubos BD vacutainer (heparina), cat. No. 367874 (plastico), cat. No. 366480 (vidrio); (ix) Compuesto 1 [donde el Compuesto 1 es 7-(6-(2-hidroxipropano-2-il)piridina-3-il)-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona] ilustra un inhibidor de la quinasa TOR que se encuentra en la publicacion de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. WO 2010/062571, publicada el 3 de junio de 2010, cuyo contenido se incorpora a la presente en su totalidad a modo de referencia (vease, por ejemplo, la Seccion 4.2, las paginas 15-43 y la Tabla 1); (x) sangre entera normal de un voluntario sano, obtenida del Servicio de Donantes de Sangre Normal TSRI, La Jolla, CA; y (xi) sangre entera del paciente obtenida de Conversant Biologics.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Tratamiento de sangre entera
La sangre entera se obtiene de donantes sanos/pacientes en tubos Vacutainer que contienen heparina sodica (BD, cat. No. 367874 (plastico), cat No. 366480 (vidrio)). Se mezcla la sangre cuidadosamente en el tubo para evitar la coagulacion.
Las diluciones del compuesto se prepararon de la siguiente manera: El Compuesto 1 se disolvio en 100% de DMSO para obtener 30 mM o 10 mM de concentraciones madre, concentraciones madre de 30 mM o 10 mM del Compuesto 1 se diluyeron en 100% de DMSO para obtener 5 mM, 0,5 mM y 0,1 mM de concentraciones madre y diluciones 1: 100 de 5 mM, 0,5 mM y 0,1 mM de concentraciones madre se hicieron en vehlculo, con concentraciones finales del Compuesto 1 en vehlculos de 50 pM, 5 pM y1 pM, respectivamente. Las diluciones se conservaron a temperatura ambiente antes de su incorporacion a la sangre.
Se transfirieron 1,8 ml de sangre entera a un tubo conico de 50 ml y se trato con 200 pL del Compuesto 1, diluido en un vehlculo por 2 horas, en la oscuridad, a temperatura ambiente. La concentracion final del Compuesto 1 fue de 5 pM, 0,5 pM y 0,1 pM, respectivamente. La concentracion final de DMSO fue de 0,1%. Cada tratamiento se realizo por triplicado.
Fijacion y permeabilizacion
Mientras se esperaba que los tratamientos de sangre terminen, se diluyeron 5x de Tampon disolvente/fijador BD (cat. No. 558049) con agua destilada (o desionizada). Se precalento 1x de tampon disolvente/fijador en un bano de agua a 37°C durante 5-10 minutos antes de su uso.
Las celulas se disolvieron/fijaron inmediatamente mediante la mezcla de 1 volumen de sangre con 20 volumenes de tampon disolvente/fijador de 1x (para 2 ml de sangre + Compuesto 1 se anadieron 40 ml de tampon disolvente/fijador de 1x) y se mezclaron acabadamente mediante la reiterada inversion del tubo.
La mezcla de sangre y el tampon se incubo en un bano de agua a 37°C durante 10 minutos.
Las celulas se sedimentaron por centrifugacion a 800x g durante 5 minutos y el sobrenadante se elimino por aspiracion.
Las celulas se suspendieron con 1,3 ml de PBS frlo y se transfirieron a un tubo Eppendorf de 1,5 ml. Las celulas se sedimentaron por centrifugacion a 800x g durante 5 minutos y el sobrenadante se elimino por aspiracion.
Las celulas se lavaron con 1 ml de PBS frlo, se centrifugaron a 800x g durante 5 minutos y el sobrenadante se elimino por aspiracion. (Las celulas tambien pueden congelarse a -80°C directamente en este paso para uso posterior. Si se desea, las celulas de los 1,8 ml de sangre se pueden dividir en 2 tubos para 2 conjuntos de tincion de las reacciones). Para las celulas congeladas a -80 ° C, los tubos congelados con celulas se transfieren sobre hielo y las celulas se suspenden con 1 ml de PBS frio. Las celulas se sedimentan por centrifugacion a 800x g durante 5 minutos y el sobrenadante se retira por aspiracion.
Las celulas se suspendieron y se permeabilizaron mediante la adicion de 1 ml de Perm Buffer III (1- celulas 10x106) y se incubaron en hielo durante 15 minutos. (El sedimento celular debe estar bien resuspendido, sin la presencia de trozos. Es importante que las celulas se tratan durante no mas de 30 minutos. Una permeabilizacion en menos o en mas de las celulas puede afectar las senales globales de fosfoepitopo).
Las celulas se sedimentaron por centrifugacion a 880x g durante 5 minutos y el sobrenadante se elimino por aspiracion.
Las celulas se lavaron con 1 ml de tampon de tincion, se centrifugaron a 880x g durante 5 minutos y el sobrenadante se elimino por aspiracion.
Adicion de anticuerpos y recopilacion de datos
Las celulas fueron tenidas por lote con anticuerpos de superficie, asegurandose de que los marcadores de superficie fueran compatibles con el sistema Perm Buffer III (si el anticuerpo no es compatible, se debe intentar la marcacion de la superficie con el anticuerpo antes de tratar las celulas con Perm Buffer III). Becton Dickinson recomienda el uso de 20 pl de cada anticuerpo de superficie para cada reaccion de 100 pl).
Para las celulas PBMC de 1,8 ml de sangre entera, se resuspendio el sedimento celular en 30 pL de tampon de tincion (se utilizan 40 pL de tampon de tincion si solamente se tinen celulas CD91). Se agregaron 10 pL de anti-CD3 y 10 pL de anti-CD91 a las celulas, se mezclaron acabadamente y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos en la oscuridad (las celulas PC3 no necesitan marcado de la superficie).
Mientras se esperaba la tincion de la superficie, se separaron placas de 96 pocillos con fondo en U con fosfo-anticuerpos y el bloqueo de peptido o tampon. Se prepararon una solucion de tincion p4EBP1, una solucion de bloqueo de peptidos y la solucion de control durante el periodo de espera, de la siguiente manera: solucion de tincion
5
10
15
20
25
30
35
40
p4EBP1: 10 partes de tampon peptido + 2 partes de anticuerpo anti-p4EBP1: solucion de bloqueo peptido: 10 partes de bloqueo de peptidos + 2 partes de anticuerpos anti-p4EBP1: y solucion de control: 10 partes de tampon peptido + 2 partes de tampon de tincion.
Se anadieron 12 pL de solucion de tincion, la solucion de bloqueo peptidos o la solucion de control de conformidad con la siguiente configuracion de la placa:
1 2 3 4 5
A DMSO-trat 1 5pM-trat 1 0,5pM-trat 1 0,1pM-trat 1
B DMSO-trat 2 5pM-trat 2 0,5pM-trat 2 0,1pM-trat 2 PC3 DMSO Tincion p4EBP1
C DMSO-trat 3 5pM-trat 3 0,5pM-trat 3 0,1pM-trat 3 PC3-5pM
D DMSO-trat 1 DMSO-trat 2 DMSO-trat 3 PC3 DMSO PC3-5pM p4EBP1-peptido
E DMSO-trat 1 DMSO-trat 2 DMSO-trat 3 PC3 DMSO PC3-5pM) control
Se transfirieron 88 pL de celulas diluidas a cada pocillo siguiendo el diseno de la placa antes mencionado. La placa se agito suavemente para mezclar el tampon de tincion con celulas.
La placa se agito a 25 rpm en la oscuridad a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las celulas se sedimentaron en la placa por centrifugacion a 880x g durante 5 minutos. El sobrenadante se retiro rapidamente mediante la inversion de la placa y la expulsion de los contenidos.
La placa se agito para aflojar el sedimento de celulas en la placa de 96 pocillos. Las celulas se lavaron con 200 pl de tampon de tincion por pocillo. Las celulas se sedimentaron en la placa por centrifugacion a 880x g durante 5 minutos. Se elimino el sobrenadante por inversion rapida de la placa y la expulsion de los contenidos.
La placa se agito nuevamente a 25 rpm en la oscuridad a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las celulas se sedimentaron en la placa por centrifugacion a 880x g durante 5 minutos. El sobrenadante se retiro rapidamente mediante la inversion de la placa y la expulsion de los contenidos.
Durante la centrifugacion, el Fijador Estabilizador BD Concentrado 3x se diluyo en una proporcion 1: 3 con agua desionizada a temperatura ambiente.
La placa se agito para aflojar el sedimento celular. Las celulas se resuspendieron en 200 pl del Fijador Estabilizador BD 1x.
La placa se leyo en un citometro de flujo Calibur FACS equipado con un lector de placas de 96 pocillos. Las placas que no se pueden leer de inmediato deben cubrirse con un papel de aluminio para protegerlo de la luz y almacenarse a 4°C. Las placas deben leerse dentro de 2-3 horas.
El analisis de datos se llevo a cabo mediante FlowJo (software de analisis de citometrla de flujo) de Tree Star, Inc. y se evaluo la intensidad de fluorescencia promedio/media y el porcentaje de inhibicion de la fosforilacion de protelnas.
Los resultados se ilustran en las FIGS. 1-4.
6.2 Ensayo mTOR HTR-FRET
A continuacion se incluye un ejemplo de un ensayo que se puede utilizar para determinar la actividad inhibidora de mTOR de un compuesto del ensayo. Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO y se prepararon 10 mM de soluciones madre, las cuales se diluyeron apropiadamente a los fines de los experimentos. Los reactivos se prepararon como de la siguiente manera:
"Tampon TOR Simple" (usado para diluir la fraccion TOR con glicerol alto): 10 mM Tris pH 7,4, 100 mM NaCl, 0,1% Tween-20, 1 mM DTT. El mTOR Invitrogen (cat. No. PR8683A) se diluye en este tampon para una concentracion de ensayo de 0,200 pg/mL.
Solucion ATP/Sustrato: 0,075 mM de ATP, 12,5 mM de MnCl2, 50 mM de Hepes, pH 7,4, 50 mM de p-GOP, 250 nM de Microcystin LR, 0,25 mM de EDTA, 5 mM de DTT y 3,5 pg/mL de GST-p70S6.
Solucion de deteccion de reactivo: 50 mM de HEPES, pH 7,4, 0,01% de Triton X-100, 0,01% de BSA, 0,1 mM de EDTA, 12,7 pg/mL de Cy5-aGST Amersham (Cat. No. PA92002V), 9 ng/mL de a-phospho p70S6 (Thr389) (Cell Signaling Mouse Monoclonal No. 9206L), 627 ng/mL de a-mouse Lance Eu (Perkin Elmer Cat. No. AD0077).
A 20 pL del tampon de mTor simple se anaden 0,5 pL del compuesto de ensayo en DMSO. Para iniciar la reaccion, se agregaron 5 pL de ATP/solucion de sustrato a 20 pL de la solucion de tampon TOR simple (control) y a la solucion del compuesto preparado anteriormente. El ensayo se detuvo despues de 60 minutos mediante la adicion de 5 pL de una solucion EDTA de 60 mM: A continuation se anaden 10 pL de solucion de reactivo de detection y la mezcla se deja 5 reposar durante al menos 2 horas antes de leerla en un Lector de Microplacas Perkin-Elmer Envision ajustado para detectar LANCE Eu TR-FRET (excitation a 320 nm y emision a 495/520 nm).
6.3 Estudio cllnico
La poblacion de pacientes estaba compuesta por hombres y mujeres mayores de 18 anos.
El Compuesto 1 se administra por via oral, una vez al dla, de manera ininterrumpida. Cada dosis se toma por la 10 manana, con el paciente en ayunas (mlnimo de 6 horas).
Se administro a cada paciente una sola dosis del Compuesto 1 (Dla -1), seguida de un periodo de lavado de 24 horas y un periodo de observation de 48 horas y recoleccion de muestras farmacocineticas; despues del Dla 1 se administro diariamente durante 28 dias.
Se administraron las siguientes dosis iniciales: Cohorte 1 = 7,5 mg; Cohorte 2 = 15 mg; Cohorte 3 = 30 mg; Cohorte 4 15 = 45 mg. A los cohortes iniciales de un individuo se les dio el Compuesto 1 en incrementos de dosis de 100% (es
decir, se duplica el nivel de dosis cada vez) hasta que se sospecho que la primera instancia de grado 2 o mayor toxicidad se relacionaba con el Compuesto 1.
Los resultados se ilustran en las FIGS. 5 y 6.
Claims (5)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Un procedimiento in vitro para detectar o medir la inhibicion de la actividad de la quinasa TOR en un individuo,que comprende el uso de citometria de flujo para medir la cantidad de 4EBP1 fosforilada en muestras biologicas que se han obtenido de ese individuo antes y despues de la administracion de un inhibidor de la quinasa TOR, donde el inhibidor de la quinasa TOR es7-(6-(2-hidroxipropano-2-ilo)piridina-3-ilo)-1-(trans-4-metoxiciclohexilo)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona o una sal, un clatrato, solvato, estereoisomero, tautomero o profarmaco farmaceuticamente aceptable de este, donde una disminucion en la cantidad de 4EBP1 fosforilada confirma la inhibicion de la actividad de la quinasa TOR en el individuo.
- 2. El procedimiento in vitro de la reivindicacion 1, que es un procedimiento para determinar una relacion dosis-respuesta para la administracion de un inhibidor de la quinasa TOR a ese individuo, donde a este individuo se le administraron dosis variables del inhibidor de la quinasa TOR y se determina la cantidad de inhibicion de la actividad de la quinasa TOR en ese individuo a partir de cada dosis de dicho inhibidor de la quinasa TOR mediante citometna de flujo para medir la cantidad de 4EBp1 fosforilada en muestras biologicas que han sido obtenidas de este individuo antes y despues de cada administracion del inhibidor de la quinasa TOR.
- 3. El procedimiento in vitro de la reivindicacion 1, que es un procedimiento para determinar si ese individuo es sensible a un inhibidor de la quinasa TOR, donde a dicho individuo se le administro el inhibidor de la quinasa TOR y se determina si la quinasa TOR se inhibe en el individuo mediante citometna de flujo para medir la cantidad de 4EBP1 fosforilada en muestras biologicas que han sido obtenidas de este individuo antes y despues de cada administracion del inhibidor de la quinasa TOR.
- 4. El procedimiento in vitro de la reivindicacion 1, que es un procedimiento para determinar la cantidad efectiva de un inhibidor de la quinasa TOR para el tratamiento de una enfermedad en un paciente, donde a este individuo se le administraron dosis variables del inhibidor de la quinasa TOR y se determina la cantidad de inhibicion de la actividad de la quinasa TOR en ese paciente a partir de cada dosis de dicho inhibidor de la quinasa TOR mediante citometna de flujo para medir la cantidad de 4EBP1 fosforilada en muestras biologicas que han sido obtenidas de este paciente antes y despues de cada administracion del inhibidor de la quinasa TOR.
- 5. Un kit que comprende uno o mas recipientes que tienen un anticuerpo anti-p4EBP1, donde el kit se usa para medir la cantidad de 4EBP1 en muestras biologicas mediante citometna de flujo, donde el kit comprende un inhibidor de la quinasa TOR, donde el inhibidor de la quinasa TOR es 7-(6-(2-hidroxipropano-2-ilo)piridina-3-ilo)-1-(trans-4-metoxiciclohexilo)-3,4-dihidropirazina[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona o una sal, un clatrato, solvato, estereoisomero, tautomero o profarmaco farmaceuticamente aceptable de este.
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