KR101978537B1 - Tor 키나제 억제제를 사용한 암의 치료 - Google Patents

Tor 키나제 억제제를 사용한 암의 치료 Download PDF

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Abstract

고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

TOR 키나제 억제제를 사용한 암의 치료 {TREATMENT OF CANCER WITH TOR KINASE INHIBITORS}
본 출원은 2011년 10월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 61/549,034를 우선권 주장하고, 2012년 1월 27일에 출원된 미국 가출원 번호 61/591,401을 우선권 주장하고, 2012년 5월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 61/647,233을 우선권 주장하고, 2012년 5월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 61/653,436을 우선권 주장하며, 이들 가출원 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
1. 분야
고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
2. 배경
비정상적 단백질 인산화 및 질환의 원인 또는 결과 사이의 연관성은 20년 넘는 동안 알려져 왔다. 따라서, 단백질 키나제는 약물 표적의 매우 중요한 군이 되었다 (문헌 [Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)] 참조). 다양한 단백질 키나제 억제제는 다양한 질환, 예컨대 암 및 만성 염증성 질환 (당뇨병 및 졸중 포함)의 치료에서 임상적으로 사용되어 왔다 (문헌 [Cohen, Eur . J. Biochem ., 268:5001-5010 (2001)], [Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)] 참조).
단백질 키나제는 단백질 인산화를 촉매하는 효소의 크고 다양한 패밀리이며 세포 신호전달(signaling)에서 중대한 역할을 한다. 단백질 키나제는 그의 표적 단백질에 따라 양성 또는 음성 조절 효과를 발휘할 수 있다. 단백질 키나제는 세포 기능, 예컨대 대사, 세포 주기 진행, 세포 부착, 혈관 기능, 아폽토시스, 및 혈관신생 (이에 제한되지는 않음)을 조절하는 특이적 신호전달 경로에 관여한다. 세포 신호전달의 기능 부전은 많은 질환과 연관되어 있고, 그의 가장 특징적인 것은 암 및 당뇨병을 포함한다. 시토카인에 의한 신호 전달(signal transduction)의 조절 및 원종양유전자 및 종양 억제 유전자와 신호 분자의 관련성은 잘 기록되어 있다. 유사하게, 당뇨병 및 관련 병태와 조절되지 않는 단백질 키나제 수준 사이의 연관성이 입증되었다 (예를 들어, 문헌 [Sridhar et al . Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000)] 참조). 바이러스 감염 및 그와 관련된 병태는 또한 단백질 키나제의 조절과 연관이 있어 왔다 (문헌 [Park et al . Cell 101 (7): 777-787 (2000)] 참조).
단백질 키나제는 대사, 세포 증식, 세포 분화, 및 세포 생존을 비롯한 거의 모든 세포 과정을 조절하기 때문에, 이들은 다양한 질환 상태를 위한 치료 개입에 매력적인 표적이다. 예를 들어, 단백질 키나제가 중추적인 역할을 하는, 세포 주기 조절 및 혈관신생은 수많은 질환 병태, 예컨대 암, 염증성 질환, 비정상적 혈관신생 및 그와 관련된 질환, 아테롬성동맥경화증, 황반 변성, 당뇨병, 비만, 및 통증 (이에 제한되지는 않음)과 연관된 세포 과정이다.
단백질 키나제는 암 치료에 있어 매력적인 표적이 되어 왔다 (문헌 [Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)]). 인간 악성종양의 발달에서 단백질 키나제의 관여는 (1) 게놈 재배열 (예를 들어, 만성 골수성 백혈병에서 BCR-ABL), (2) 구조적으로 활성인 키나제 활성을 야기하는 돌연변이체, 예컨대 급성 골수성 백혈병 및 소화관 종양, (3) 예컨대 종양유전자 RAS를 갖는 암에서, 종양유전자의 활성화나 종양 억제제 기능의 상실에 의한 키나제 활성의 조절장애(deregulation), (4) EGFR의 경우에서와 같이, 과발현에 의한 키나제 활성의 조절장애 및 (5) 신생 표현형의 발달 및 유지의 한 원인이 될 수 있는 성장 인자의 이소성 발현에 의해 일어날 수 있는 것으로 제시되어 있다 (문헌 [Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)]).
단백질 키나제 경로의 복잡한 사항 및 다양한 단백질 키나제와 키나제 경로 사이의 관련성 및 상호작용의 복합성의 설명은 다수의 키나제 또는 다수의 키나제 경로에 유익한 활성을 갖는 단백질 키나제 조절제, 조절인자 또는 억제제로서 작용할 수 있는 약제 개발의 중요성을 강조한다. 따라서 새로운 키나제 조절제에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
FRAP, RAFTI 또는 RAPT1로도 칭해지는, mTOR (라파마이신의 포유동물 표적)로 명명된 단백질은, 2549-아미노산 Ser/Thr 단백질 키나제이고, 이는 세포 성장 및 증식을 조절하는 mTOR/PI3K/Akt 경로에서 가장 중대한 단백질 중 하나로 확인되어 있다 (문헌 [Georgakis and Younes Expert Rev . Anticancer Ther . 6(1):131-140 (2006)]). mTOR은 2종의 복합체인 mTORC1 및 mTORC2 내에 존재한다. mTORC1은 라파마이신 유사체 (예를 들어 템시롤리무스 또는 에베롤리무스)에 감수성이며, 한편 mTORC2는 대체로 라파마이신-비감수성이다. 특히, 라파마이신은 TOR 키나제 억제제가 아니다. 몇몇 mTOR 억제제는 암 치료를 위한 임상적인 시도에서 평가되어 왔거나 평가되고 있다. 템시롤리무스는 2007년에 신장 세포 암종에서 사용이 승인되었고 시롤리무스는 1999년에 신장 이식 거부반응의 예방용으로 승인되었다. 에베롤리무스는 2009년에 혈관 내피 성장 인자 수용체 억제제에 진행된 신장 세포 암종 환자용으로 승인되었고, 2010년에 치료를 요하지만 외과적 절제의 후보는 아닌 환자에서 결정성 경화증 (TS)과 연관된 상의하세포성 거대세포 성상세포종 (SEGA)용으로 승인되었고, 2011년에 절제불가능의 국소 진행성 또는 전이성 질환을 갖는 환자에서 췌장 기원의 진행성 신경내분비 종양 (PNET)용으로 승인되었다. mTORC1 및 mTORC2 복합체 둘 다를 억제하는 TOR 키나제 억제제에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 출원의 섹션 2에서 임의의 참조문헌에 대한 인용 또는 확인은 그 참조문헌이 본 출원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
3. 개요
고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 완전 반응(complete response), 부분 반응(partial response) 또는 안정한 질환(stable disease)의 고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors: RECIST 1.1)을 달성하는 방법, NHL에 관한 국제 워크샵 기준(International Workshop Criteria: IWC)을 개선하는 방법, 다발성 골수종에 관한 국제 균일 반응 기준(International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma: IURC)을 개선하는 방법, 동부 종양학 협력군 전신활동도(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status: ECOG)를 개선하는 방법 또는 GBM에 관한 신경종양학에 대한 반응 평가(Response Assessment for Neuro-Oncology: RANO) 작용군(Working Group)을 개선하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 화합물이다.
본 실시양태는 비제한적 실시양태를 예시하도록 의도되는, 상세한 설명 및 실시예를 참조하여 더욱 완전히 이해될 수 있다.
4. 상세한 설명
4.1 정의
"알킬" 기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 또는, 일부 실시양태에서, 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화, 부분 포화, 또는 불포화 직쇄 또는 분지형 비-시클릭 탄화수소이다. 대표적인 알킬 기의 예는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함하며; 한편 포화 분지형 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 불포화 알킬 기의 예는, 그 중에서도, 비닐, 알릴, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) 및 -CH2C≡C(CH7CH3)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 알킬 기가 "치환된" 것으로 언급되는 경우에, 이들은 본원에 개시된 예시적 화합물 및 실시양태에서 발견되는 것들과 같은 임의의 치환기 또는 치환기들뿐만 아니라, 할로겐 (클로로, 아이오도, 브로모, 또는 플루오로); 히드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카르복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카르보닐; 아실아미노; 포스포네이토; 포스핀; 티오카르보닐; 술포닐; 술폰; 술폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심; 히드록실 아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; N-옥시드; 히드라진; 히드라지드; 히드라존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; B(OH)2, 또는 O(알킬)아미노카르보닐로 치환될 수 있다.
"알케닐" 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 비-시클릭 탄화수소이다. 대표적인 직쇄 및 분지형 (C2-C8)알케닐은 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐, -3-헥세닐, -1-헵테닐, -2-헵테닐, -3-헵테닐, -1-옥테닐, -2-옥테닐, -3-옥테닐 등을 포함한다. 알케닐 기의 이중 결합은 또 다른 불포화 기에 공액되지 않거나 공액될 수 있다. 알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
"시클로알킬" 기는 1 내지 3개의 알킬 기로 임의로 치환될 수 있는 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합된 또는 가교된 고리를 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 포화, 부분 포화, 또는 불포화 시클릭 알킬 기이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리원(ring member)을 가지며, 한편, 다른 실시양태에서, 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5개, 3 내지 6개, 또는 3 내지 7개의 범위이다. 상기 시클로알킬 기는, 예로서, 단일 고리 구조, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등, 또는 다중 또는 가교된 고리 구조, 예컨대 아다만틸 등을 포함한다. 불포화 시클로알킬 기의 예는, 그 중에서도, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐을 포함한다. 시클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 상기 치환 시클로알킬 기는, 예로서, 시클로헥사논 등을 포함한다.
"아릴" 기는 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합된 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 카르보시클릭 기이다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 기의 고리 부분에 6 내지 14개의 탄소, 및 다른 실시양태에서, 6 내지 12개 또는 심지어 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 특정의 아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 어구 "아릴 기"는 또한 융합된 고리, 예컨대 융합된 방향족-지방족 고리계 (예를 들어, 인다닐, 테트라히드로나프틸 등)를 함유한 기를 포함한다.
"헤테로아릴" 기는 헤테로방향족 고리계에 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리계이며, 여기서 원자의 나머지는 탄소 원자이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 기의 고리 부분에 5 내지 6개의 고리 원자, 및 다른 실시양태에서, 6 내지 9개 또는 심지어 6 내지 10개의 원자를 함유한다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 고리계는 모노시클릭 또는 비시클릭이다. 비제한적 예는 기, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐 (예를 들어, 이소벤조푸란-1,3-디이민), 인돌릴, 아자인돌릴 (예를 들어, 피롤로피리딜 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴), 이미다조피리딜 (예를 들어, 아자벤즈이미다졸릴, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 피라졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 벤조트리아졸, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이속사졸로피리딜, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 및 퀴나졸리닐 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로시클릴"은 고리 탄소 원자 중 1 내지 4개가 독립적으로 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터의 헤테로원자로 대체되는 것인 방향족 (또한 헤테로아릴로도 지칭됨) 또는 비-방향족 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 3 내지 10개의 고리원을 포함하며, 한편 다른 상기 기는 3 내지 5개, 3 내지 6개 또는 3 내지 8개의 고리원을 갖는다. 헤테로시클릴은 또한 임의의 고리 원자 (즉, 헤테로시클릭 고리의 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자)에서 다른 기에 결합될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로시클릴 기는 불포화, 부분 포화 및 포화 고리계, 예를 들어 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐 기 등을 포함한다. 어구 헤테로시클릴은 융합된 방향족 및 비-방향족 기를 포함하는 것들을 비롯한 융합된 고리 종, 예를 들어 벤조트리아졸릴, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 및 벤조[1,3]디옥솔릴 등을 포함한다. 상기 어구는 또한 헤테로원자를 함유하는 가교된 폴리시클릭 고리계, 예컨대 퀴누클리딜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴 기의 대표적인 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐 (예를 들어, 테트라히드로-2H-피라닐), 테트라히드로티오피라닐, 옥사티안, 디옥실, 디티아닐, 피라닐, 피리딜, 피리미디딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 디히드로피리딜, 디히드로디티이닐, 디히드로디티오닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 아자인돌릴 (피롤로피리딜), 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사지닐, 벤조디티이닐, 벤족사티이닐, 벤조티아지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜 (아자벤즈이미다졸릴; 예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐), 트리아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프탈레닐, 디히드로벤조티아지닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로인돌릴, 디히드로벤조디옥시닐, 테트라히드로인돌릴, 테트라히드로인다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤조트리아졸릴, 테트라히드로피롤로피리딜, 테트라히드로피라졸로피리딜, 테트라히드로이미다조피리딜, 테트라히드로트리아졸로피리딜, 및 테트라히드로퀴놀리닐 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 치환 헤테로시클릴 기는 일치환될 수 있거나 1회 초과 치환될 수 있고, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 다양한 치환기, 예컨대 하기 열거된 것들로 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환, 또는 이치환, 피리딜 또는 모르폴리닐 기일 수 있다.
"시클로알킬알킬" 기는 화학식: -알킬-시클로알킬의 라디칼이며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다. 치환 시클로알킬알킬 기는 알킬, 시클로알킬, 또는 기의 알킬 및 시클로알킬 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 시클로알킬알킬 기는 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 및 시클로헥실프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 치환 시클로알킬알킬 기는 일치환되거나 1회 초과 치환될 수 있다.
"아르알킬" 기는 화학식: -알킬-아릴의 라디칼이며, 여기서 알킬 및 아릴은 상기 정의된다. 치환 아르알킬 기는 알킬, 아릴, 또는 기의 알킬 및 아릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 아르알킬 기는 벤질 및 페네틸 기 및 융합된 (시클로알킬아릴)알킬 기, 예컨대 4-에틸-인다닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로시클릴알킬" 기는 화학식: -알킬-헤테로시클릴의 라디칼이며, 여기서 알킬 및 헤테로시클릴은 상기 정의된다. 치환 헤테로시클릴알킬 기는 알킬, 헤테로시클릴, 또는 기의 알킬 및 헤테로시클릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로시클릴알킬 기는 4-에틸-모르폴리닐, 4-프로필모르폴리닐, 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸, (테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸, 테트라히드로푸란-2-일 메틸, 테트라히드로푸란-2-일 에틸, 및 인돌-2-일 프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘이다.
"히드록시알킬" 기는 1개 이상의 히드록시 기로 치환된 상기 기재된 바와 같은 알킬 기이다.
"알콕시" 기는 -O-(알킬)이며, 여기서 알킬은 상기에 정의되어 있다.
"알콕시알킬" 기는 -(알킬)-O-(알킬)이며, 여기서 알킬은 상기에 정의되어 있다.
"아미노" 기는 화학식: -NH2의 라디칼이다.
"알킬아미노" 기는 화학식: -NH-알킬 또는 -N(알킬)2의 라디칼이며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 상기 정의된 바와 같다.
"카르복시" 기는 화학식: -C(O)OH의 라디칼이다.
"아미노카르보닐" 기는 화학식: -C(O)N(R#)2, -C(O)NH(R#) 또는 -C(O)NH2의 라디칼이며, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 기이다.
"아실아미노" 기는 화학식: -NHC(O)(R#) 또는 -N(알킬)C(O)(R#)의 라디칼이며, 여기서 각각의 알킬 및 R#은 독립적으로 상기 정의된 바와 같다.
"알킬술포닐아미노" 기는 화학식: -NHSO2(R#) 또는 -N(알킬)SO2(R#)의 라디칼이며, 여기서 각각의 알킬 및 R#은 상기에 정의되어 있다.
"우레아" 기는 화학식: -N(알킬)C(O)N(R#)2, -N(알킬)C(O)NH(R#), N(알킬)C(O)NH2, -NHC(O)N(R#)2, -NHC(O)NH(R#), 또는 -NH(CO)NHR#의 라디칼이며, 여기서 각각의 알킬 및 R#은 독립적으로 상기 정의된 바와 같다.
알킬 기를 제외한 본원에 기재된 기가 "치환된"으로 언급되는 경우, 이들은 임의의 적절한 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다. 치환기의 예시적인 예는 본원에 개시된 예시적인 화합물 및 실시양태에서 발견되는 것들뿐만 아니라, 할로겐 (클로로, 아이오도, 브로모 또는 플루오로); 알킬; 히드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카르복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카르보닐; 아실아미노; 포스포네이토; 포스핀; 티오카르보닐; 술포닐; 술폰; 술폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심; 히드록실 아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; N-옥시드; 히드라진; 히드라지드; 히드라존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 산소 (=O); B(OH)2, O(알킬)아미노카르보닐; 모노시클릭이거나 융합된 또는 비-융합된 폴리시클릭일 수 있는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실), 또는 모노시클릭이거나 융합된 또는 비-융합된 폴리시클릭일 수 있는 헤테로시클릴 (예를 들어, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티아지닐); 모노시클릭이거나 융합된 또는 비-융합된 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 또는 벤조푸라닐) 아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로시클릴옥시; 및 헤테로시클릴 알콕시이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 염(들)"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. TOR 키나제 억제제의 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 비-독성 산은 무기 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산, 및 p-톨루엔술폰산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 비-독성 산은 염산, 브로민화수소산, 말레산, 인산, 황산, 및 메탄술폰산을 포함한다. 따라서 구체적인 염의 예는 히드로클로라이드 및 메실레이트 염을 포함한다. 다른 것들은 당업계, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 또는 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th　eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)]에 주지되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "클라트레이트(clathrate)"는 포획된 게스트 분자 (예를 들어, 용매 또는 물)를 갖는 공간 (예를 들어, 채널)을 함유하는 결정 격자 또는 TOR 키나제 억제자가 게스트 분자인 결정 격자의 형태의 TOR 키나제 억제제, 또는 그의 염을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 TOR 키나제 억제제, 또는 그의 염을 의미한다. 한 실시양태에서 용매화물은 수화물이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "수화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학양론적 양의 물을 추가로 포함하는 TOR 키나제 억제제, 또는 그의 염을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "전구약물"은 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에 가수분해되거나, 산화되거나, 달리 반응하여 활성 화합물, 특히 TOR 키나제 억제제를 제공할 수 있는 TOR 키나제 억제제 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는 생가수분해성 모이어티, 예컨대 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체를 포함하는 TOR 키나제 억제제의 유도체 및 대사물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 카르복실 관능기를 갖는 화합물의 전구약물은 카르복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실레이트 에스테르는 편리하게는 분자 상에 존재하는 카르복실산 모이어티 중 어느 하나를 에스테르화함으로써 형성된다. 전구약물은 전형적으로 주지된 방법, 예컨대 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)] 및 [Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)]에 기재된 것들을 이용하여 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 TOR 키나제 억제제의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 약 80 중량% 초과 및 상기 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 약 20 중량% 미만, 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 약 90 중량% 초과 및 상기 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 약 10 중량% 미만, 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 약 95 중량% 초과 및 상기 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 약 5 중량% 미만, 또는 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 약 97 중량% 초과 및 상기 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 약 3 중량% 미만을 포함한다. TOR 키나제 억제제는 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 모든 이성질체 형태는 그의 혼합물을 비롯하여 본원에 개시된 실시양태 내에 포함된다. 상기 TOR 키나제 억제제의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용뿐만 아니라, 그러한 형태의 혼합물의 사용은 본원에 개시된 실시양태에 의해 포함된다. 예를 들어, 특정한 TOR 키나제 억제제의 거울상이성질체의 등량 또는 비-등량을 포함하는 혼합물은 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성되거나 표준 기술, 예컨대 키랄 칼럼 또는 키랄 분할제를 사용하여 분할될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)]; Wilen, S. H., et al ., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참조한다.
또한 TOR 키나제 억제제가 E 및 Z 이성질체, 또는 그의 혼합물 및 시스 및 트랜스 이성질체 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다는 점을 주목해야 한다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 시스 또는 트랜스 이성질체로서 단리된다. 다른 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물이다.
"호변이성질체"는 서로 평형 상태인 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 달라질 것이며, 예를 들어 화합물이 고체인지 또는 유기 용액 또는 수용액 중에 있는지에 따라 상이할 수 있다. 예를 들어, 수용액 중에서, 피라졸은 서로의 호변이성질체로서 지칭되는 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:
Figure 112014045168968-pct00001
.
당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 다양한 관능기 및 다른 구조는 호변이성질현상을 나타낼 수 있고, TOR 키나제 억제제의 모든 호변이성질체는 본 발명의 범주 내에 있다.
또한 TOR 키나제 억제제가 원자 중 1개 이상에서 원자 동위원소의 비천연 비율을 함유할 수 있다는 점을 주목해야 한다. 예를 들어, 상기 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I), 황-35 (35S), 또는 탄소-14 (14C) 등으로 방사성표지될 수 있거나, 예컨대 중수소 (2H), 탄소-13 (13C), 또는 질소-15 (15N)로 동위원소 농축(isotopically enriched)될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "동위원소체(isotopologue)"는 동위원소 농축 화합물이다. 용어 "동위원소 농축"은 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소 농축"은 또한 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 1개 이상의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다. 용어 "동위원소 조성"은 소정의 원자에 대해 존재하는 각각의 동위원소의 양을 지칭한다. 방사성표지된 및 동위원소 농축 화합물은 치료제, 예를 들어 암 및 염증 치료제, 연구 시약, 예를 들어 결합 검정 시약 및 진단제, 예를 들어 생체내 영상화제로서 유용하다. 본원에 기재된 바와 같은 TOR 키나제 억제제의 모든 동위원소 변형은, 방사성이든지 또는 방사성이 아니든지, 본원에 제공된 실시양태의 범주 내에 포함되도록 의도된다. 일부 실시양태에서, TOR 키나제 억제제의 동위원소체가 제공되고, 예를 들어 동위원소체는 중수소, 탄소-13, 또는 질소-15 농축 TOR 키나제 억제제이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "진행성 고형 종양"은, 국소적으로 확산되거나 신체의 또 다른 부분으로 전이되거나 확산된 고형 종양을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "치료하는"은, 전체적으로 또는 부분적으로, 장애 또는 질환 (예를 들어, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종)과 연관된 증상의 완화, 또는 그러한 증상의 추가 진행 또는 악화의 저속화, 또는 중단을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "예방하는"은, 전체적으로 또는 부분적으로, 질환 또는 장애 (예를 들어, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종), 또는 그의 증상의 발병, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다.
TOR 키나제 억제제와 관련된 용어 "유효량"은, 전체적으로 또는 부분적으로, 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖거나 가질 위험이 있는 대상체에서 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종과 연관된 증상을 완화시키거나, 그러한 증상의 추가 진행 또는 악화를 저속화 또는 중단시키거나, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 치료 또는 예방할 수 있는 양을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다. 예를 들어 제약 조성물 중 TOR 키나제 억제제의 유효량은, 목적하는 효과를 발휘할 수준; 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 둘 다를 위해 약 0.005 mg/kg 환자 체중 내지 약 100 mg/kg 환자 체중의 단위 투여량일 수 있다. 당업자에게 명백하게 되는 바와 같이, 본원에 개시된 TOR 키나제 억제제의 유효량은 치료될 적응증의 중증도에 따라 달라질 수 있는 것으로 예상된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "환자" 및 "대상체"는 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니 피그와 같은 동물을 비롯한 동물을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 한 실시양태에서, 포유동물, 또 다른 실시양태에서, 인간을 포함한다. 한 실시양태에서, "환자" 또는 대상체는 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 인간이다. 한 실시양태에서, 환자는 표준 항암 치료에 진전이 있었거나 (또는 상기 치료를 용인할 수 없었던) 또는 이들을 위한 어떤 표준 항암 치료도 존재하지 않는 대상체를 포함한, 조직학적으로 또는 세포학적으로-확인된, 진행성 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 또는 진행성 절제불가능 고형 종양을 갖는 인간이다. 한 실시양태에서, "환자" 또는 "대상체"는 이전에 유방 절제술을 받았거나 또는 이전에 하기 치료 중 하나 이상을 받은 유방암 환자이다: 화학요법 (아주반트 화학요법 (AC) 포함) (예를 들어, 독소루비신, 암루비신, 시클로포스파미드, 비노렐빈, 메토트렉세이트, 또는 5-플루오로우라실), 탁산 요법 (예를 들어 독세탁셀 또는 파클리탁셀), ER 수용체 조절제 요법 (예를 들어 타목시펜 또는 풀베스트란트), 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 효능제 요법 (예를 들어 루프론(Lupron)®); HER2/neu 수용체 지향 항체 요법 (예를 들어, 투라스투주맙), 혈관 내피 성장 인자 A 억제제 요법 (예를 들어 베바시주맙), 아로마타제 억제제 요법 (예를 들어 아나스트라졸, 레트로졸, 또는 엑세메스탄), 항-IGFR mAb 요법, PI3K 억제제 요법, 겜시타빈 요법, Mek 억제제 요법, cMet 억제제 요법 (예를 들어 ARC 197), PI3K/mTor 억제제 요법 (예를 들어 XL765), 카페시타빈 요법, 또는 유방 전체 외부-빔 방사선 요법 (WB XRT).
고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종의 맥락에서, 치료는, 그 중에서도, 질환 진행의 억제 또는 지체, 종양 성장의 억제, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 감소 또는 퇴행(regression), 종양-관련 증상의 경감, 삶의 질의 향상, 종양-분비 인자의 억제 (종양-분비 호르몬, 예컨대 카르시노이드 증후군의 한 원인이 되는 것들을 포함), 내분비 호르몬 마커 (예를 들어, 크로모그라닌, 가스트린, 세로토닌, 및/또는 글루카곤)의 감소, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 지연된 출현 또는 재발, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 저속화된 발달, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 감소된 발생, 질환의 부차적 영향의 저속화 또는 감소된 증증도, 정지된 종양 성장 및/또는 종양의 퇴행, 진행까지의 시간(Time To Progression: TTP)의 증가, 무진행 생존율(Progression Free Survival: PFS)의 증가, 전체 생존율(Overall Survival: OS)의 증가에 의해 평가될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 OS는 무작위화로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 의미하고, 치료 의향(intent-to-treat) 집단에서 측정된다. 본원에서 사용된 바와 같은 TTP는 무작위화로부터 객관적 종양 진행까지의 시간을 의미하고; TTP는 사망을 포함하지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, PFS는 무작위화로부터 객관적 종양 진행 또는 사망까지의 시간을 의미한다. 한 실시양태에서, PFS 비율은 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 추정치를 사용하여 산정될 것이다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다.
특정 실시양태에서, 고형 종양의 치료는 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST 1.1) (문헌 [Thereasse P., et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216] 및 [Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247)] 참조)에 의해 평가될 수 있다. 새로운 표적 병변의 출현과 함께 또는 없이 표적 및 비표적(non-target) 병변에서 종양 반응의 모든 가능한 조합에 대한 전반적인 반응(overall response)은 다음과 같다:
Figure 112014045168968-pct00002
표적 병변의 평가와 관련하여, 완전 반응 (CR)은 모든 표적 병변의 소멸이고, 부분 반응 (PR)은 기준선(baseline) 최장 직경의 합을 참조로 취하여 표적 병변의 최장 직경의 합의 적어도 30% 감소이고, 진행성 질환 (PD)은 개시된 치료 또는 하나 이상의 새로운 병변의 출현 이래로 기록된 가장 작은 최장 직경의 합을 참조로 취하여 표적 병변의 최장 직경의 합의 적어도 20% 증가이고, 안정한 질환 (SD)은 개시된 치료 이래로 가장 작은 최장 직경의 합을 참조로 취하여 부분 반응의 자격을 얻기에 충분한 수축도 없고 진행성 질환의 자격을 얻기에 충분한 증가도 없는 것이다.
비표적 병변의 평가와 관련하여, 완전 반응 (CR)은 모든 비표적 병변의 소멸 및 종양 마커 수준의 정상화이고; 불완전 반응/안정한 질환 (SD)은 하나 이상의 비표적 병변(들)의 지속 및/또는 정상 한계 초과로 종양 마커 수준의 유지이고, 진행성 질환 (PD)은 하나 이상의 새로운 병변의 출현 및/또는 기존 비표적 병변의 명백한 진행이다.
특정 실시양태에서, 림프종의 치료는, 하기에 나타낸 반응 및 평가항목(endpoint) 정의를 사용하여, 비-호지킨 림프종 (NHL)에 관한 국제 워크샵 기준 (IWC) (문헌 [Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et. al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586)] 참조)에 의해 평가될 수 있다:
Figure 112014045168968-pct00003
약어: CR, 완전 관해(remission); FDG, [18F]플루오로데옥시글루코스; PET, 양전자 방출 단층촬영; CT, 컴퓨터 단층촬영; PR, 부분 관해; SPD, 생성물 직경의 합; SD, 안정한 질환; PD, 진행성 질환.
Figure 112014045168968-pct00004
한 실시양태에서, 림프종에 대한 평가항목은 임상적 이점의 증거이다. 임상적 이점은 삶의 질의 향상, 또는 환자 증상, 수혈의 필요성, 빈번한 감염, 또는 다른 파라미터의 감소를 반영할 수 있다. 림프종-관련 증상의 재출현 또는 진행까지의 시간을 본 평가항목에서 사용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 다발성 골수종의 치료는, 하기에 나타낸 반응 및 평가항목을 사용하여, 다발성 골수종에 관한 국제 균일 반응 기준 (IURC) (문헌 [Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7] 참조)에 의해 평가될 수 있다:
Figure 112014045168968-pct00005
약어: CR, 완전 반응; FLC, 유리형 경쇄; PR, 부분 반응; SD, 안정한 질환; sCR, 엄중 완전 반응; VGPR, 매우 양호한 부분 반응; a모든 반응 범주는 임의의 새로운 치료의 시행 전에 언제든지 이루어진 2개의 연속 평가를 필요로 하고; 모든 범주는 방사선사진 연구가 수행된 경우 진행성 또는 새로운 골 병변의 어떤 공지된 증거도 또한 필요로 하지 않는다. 방사선사진 연구는 이들 반응 요건을 만족시킬 필요는 없고; b반복 골수 생검을 사용한 확인이 필요하지 않고; c클로날 세포의 존재/부재는 κ/λ 비를 기반으로 한다. 면역조직화학 및/또는 면역형광법에 의한 비정상 κ/λ 비는 분석용으로 최소한 100개 혈장 세포를 필요로 한다. 비정상 클론의 존재를 반영하는 비정상 비율은 >4:1 또는 <1:2의 κ/λ이다. d하기 측정 중 적어도 하나에 의해 정의되는 측정가능한 질환: 골수 혈장 세포 ≥30%; 혈청 M-단백질 ≥1 g/dl (≥10 gm/l)[10 g/l]; 요 M-단백질 ≥200 mg/24 h; 혈청 FLC 검정: 관여된 FLC 수준 ≥10 mg/dl (≥100 mg/l); 단, FLC 비는 비정상이다.
하기에 기재된 절차, 규약, 및 정의는 고악성도(high-grade) 신경교종의 반응 기준에 관한 신경종양학에 대한 반응 평가 (RANO) 작용군으로부터의 권장 사항을 이행하는 지침을 제공한다 (문헌 [Wen　P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al. Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010; 28: 1963-1972] 참조). 시점 반응 (TPR)의 기준에 관한 RANO 기준에 대한 주요 변형은 글루코코르티코이드 용량의 변화를 규정하는 운용 규약의 첨가, 및 대상체의 임상적 악화 구성요소의 제거를 포함하여 객관적 방사선학적 평가에 집중할 수 있다. 기준선 MRI 스캔은 화합물 처리 재개시 전에, 수술 후 휴식기의 종료시에 수행된 평가로서 정의된다. 기준선 MRI는 완전 반응 (CR) 및 부분 반응 (PR)을 평가하기 위한 참조로서 사용된다. 반면에, 기준선에서 또는 후속 평가에서 수득된 가장 작은 SPD (생성물의 수직 직경의 합)는 최저점 평가로 지정되고 진행을 측정하기 위한 참조로서 이용될 것이다. 임의의 프로토콜-정의된 MRI 스캔에 앞선 5일 동안, 대상체는 글루코코르티코이드를 전혀 받지 않거나 글루코코르티코이드의 안정 용량을 받는다. 안정 용량은 MRI 스캔에 앞선 연속 5일 동안 동일한 1일 용량으로서 정의된다. 처방된 글루코코르티코이드 용량이 기준선 스캔 전 5일 이내에 바뀌는 경우, 상기한 기준을 충족하는 글루코코르티코이드 사용과 함께 새로운 기준 스캔이 필요하다. 하기 정의가 사용될 것이다.
측정가능한 병변: 측정가능한 병변은 양차원적으로(bidimensionally) 측정될 수 있는 콘트라스트-증강 병변이다. 측정은 최대 증강 종양 직경 (최장 직경, LD로도 공지됨)으로 이루어진다. 최대 수직 직경은 동일한 영상에 대해 측정된다. 양차원 측정의 십자선을 교차시켜야 하고 이들 직경의 생성물이 계산될 것이다.
최소 직경: T1-강조(weighted) 영상으로, 여기서 섹션들은 1 mm 스킵(skip)으로 5 mm이다. 측정가능한 병변의 최소 LD는 5 mm x 5 mm로 설정된다. 표적 병변으로서 내포(inclusion) 및/또는 지정을 위해 더 큰 직경이 필요할 수 있다. 기준선 이후, 측정에 관한 최소 요건보다 더 작게 되거나 양차원 측정으로 더 이상 처리가능하지 않게 되는 표적 병변이 5 mm 미만의 각각의 직경에 대해 5 mm의 디폴트 값으로서 기록될 것이다. 소멸되는 병변은 0 mm x 0 mm로서 기록될 것이다.
다중심성 병변: 다중심성 (연속과는 대조적으로)으로 간주되는 병변은 2개 (또는 그 초과)의 병변 사이에 개재하는 정상 뇌 조직이 있는 병변이다. 증강하는 이산(discrete) 초점인 다중심성 병변의 경우, 접근법은 시험대상 환자기준(inclusion criteria)을 충족하는 각각의 증강 병변(enhancing lesion)을 개별적으로 측정하는 것이다. 2개 (또는 그 초과)의 병변 사이에 정상 뇌 조직이 없는 경우, 이들은 동일 병변으로 간주될 것이다.
측정불능 병변: 상기에서 정의된 바와 같은 측정가능한 질환의 기준을 충족하지 않는 모든 병변은 측정불능 병변뿐만 아니라, 모든 비증강 및 다른 진정하게 측정불능한 병변으로 간주될 것이다. 측정불능 병변은 특정된 최소 직경 (즉, 5 mm x 5 mm 미만), 비증강 병변 (예를 들어, T1-강조 조영후(post-contrast), T2-강조, 또는 유체-감쇠 반전 회복(fluid-attenuated inversion recovery) [FLAIR] 영상에서 나타난 바와 같음), 출혈성 또는 대부분 낭포성 또는 괴저성 병변, 및 연수막 종양보다 작은 증강하는 초점을 포함한다. 출혈성 병변은 흔히, 종양을 증강시키는 것으로서 오인될 수 있을 내재성 T1-강조 고강도(hyperintensity)를 가지며, 이러한 이유로, 조영전(pre-contrast) T1-강조 영상을 조사하여 기준선 또는 휴지기 아급성(sub-acute) 출혈을 제외할 수 있다.
기준선에서, 병변은 다음과 같이 분류될 것이다: 표적 병변: 5개 이하의 측정가능한 병변이 표적 병변으로서 선택될 수 있고 여기서 각각은 적어도 10 mm x 5 mm로 측정되며, 대상체 질환의 대표임; 비표적 병변: 모든 측정불능 병변 (매스 효과 및 T2/FLAIR 연구결과(finding) 포함) 및 표적 병변으로서 선택되지 않은 임의의 측정가능한 병변을 비롯한 모든 다른 병변. 기준선에서, 표적 병변은 측정가능한 병변에 관한 정의에서 기재된 바와 같이 측정되고 모든 표적 병변의 SPD가 결정된다. 모든 다른 병변의 존재가 문서화된다. 모든 치료후 평가에서, 표적으로서 병변의 기준 분류 및 비표적 병변이 유지될 것이고 병변은 시간 경과에 따라 일관된 방식으로 문서화되고 기재될 것이다 (예를 들어, 공급원 문서 및 eCRF에서 동일한 순서로 기록됨). 모든 측정가능한 그리고 측정불능 병변은 변화를 해석하는데 곤란함을 감소시키기 위해 연구 기간 동안 기준선에서와 동일한 기술을 사용하여 평가되어야 한다 (예를 들어, 대상체는 동일한 MRI 스캐너 상에서 또는 적어도 동일한 자기 강도로 영상화되어야 한다). 각각의 평가에서, 표적 병변이 측정되고 SPD가 계산될 것이다. 비표적 병변은 정성 평가될 것이고, 새로운 병변은, 만약 있다면, 별도로 문서화될 것이다. 각각의 평가에서, 시점 반응은 표적 병변, 비표적 병변, 및 새로운 병변에 대해 측정될 것이다. 단지 한 서브세트의 병변이 평가되더라도 종양 진행은 확립될 수 있다. 그러나, 진행이 관찰되지 않는 한, 모든 병변이 평가되는 경우 객관적 상태 (안정한 질환, PR 또는 CR)가 단지 측정될 수 있다.
CR 및 PR의 전반적인 시점 반응에 관한 확인 평가는 그 다음 예정된 평가에서 수행될 것이나, 스캔이 < 28일의 간격을 갖는 경우 확인이 일어날 수 없다. 확인 요건을 혼입하는 최선의 반응은 시점의 시리즈로부터 유래될 것이다.
특정 실시양태에서, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종 또는 유방암)의 치료는 TOR 키나제 억제제로의 치료 전, 동안 및/또는 후, 순환 혈액 및/또는 종양 세포 및/또는 피부 생검 또는 종양 생검/흡인물(aspirate)로 S6RP, 4E-BP1 및 AKT의 인산화의 억제에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화의 억제는 B-세포, T-세포 및/또는 단핵구에서 평가된다. 다른 실시양태에서, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암)의 치료는 TOR 키나제 억제제 치료의 전, 동안 및/또는 후, 피부 샘플 및/또는 종양 생검/흡인물에서 DNA-의존성 단백질 키나제 (DNA-PK) 활성의 억제에 의해, 예컨대 DNA 손상 경로를 위한 생체마커로서 pDNA-PK S2056의 양의 평가에 의해 평가될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다. 한 실시양태에서, 피부 샘플에 UV 광이 조사된다. 극도로, 완전 억제는, 본원에서 예방 또는 화학예방으로서 언급된다. 이러한 맥락에서, 용어 "예방"은 임상적으로 분명한 고형 종양의 발증을 완전히 예방하거나 고형 종양의 임상전적으로(preclinically) 분명한 단계의 발증을 예방하는 것을 포함한다. 또한, 악성 세포로의 형질전환의 예방 또는 전암상태의 세포(premalignant cell)의 악성 세포로의 진행을 정지 또는 역전시키는 것이 이러한 정의에 의해 포함되는 것으로 의도된다. 이는 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암)이 발생할 위험이 있는 이들의 예방적 치료를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다
4.2 도면의 간단한 설명
도 1은 특정 NHL 세포주에 대해 화합물 1 (도 1a) 및 화합물 2 (도 1b)의 GI50 값을 제공한다.
도 2는 화합물 1 및 화합물 2가 특정 NHL 세포주의 아폽토시스에 미치는 영향을 도시한다.
도 3은 화합물 2가 특정 다발성 골수종 세포주의 증식 (a) 및 생존력(viability) (b)에 미치는 영향을 도시한다.
도 4는 화합물 1이 특정 다발성 골수종 세포주의 증식 (a) 및 생존력 (b)에 미치는 영향을 도시한다.
도 5는 화합물 2가 특정 다발성 골수종 세포주의 증식 (a) 및 생존력 (b)에 미치는 영향을 도시한다.
도 6은 화합물 1이 특정 다발성 골수종 세포주의 증식 (a) 및 생존력 (b)에 미치는 영향을 도시한다.
도 7a는 유방암 세포주의 상이한 하위유형 (ER+/Her2-, ER+/Her2+, ER-/Her2+ 및 삼중 음성 (TN))에서 화합물 1의 효능을 도시한다. 도 7b는 유방암 세포주에서 ER, HER, PIK3CA, 및 TP53 상태에 대한 화합물 1 감수성의 상관관계를 도시한다.
도 8은 라파마이신에 대한 다양한 감수성과 함께 화합물 1이 세포주의 증식에 미치는 영향을 도시한다.
도 9는 NCI-H441 비-소세포 폐암 모델에서 화합물 1의 항종양 활성을 도시한다.
도 10a 및 도 10b는 상이한 투여 파라다임을 사용하여, U87MG 인간 교모세포종 이종이식 모델에서 화합물 1의 항종양 활성을 도시한다. 도 10c는 TUNEL 염색(staining)에 의해 U87MG 종양에서 아폽토시스성 세포의 정량화를 도시한다. 도 10d 및 도 10e는 U87MG 종양에서 각각 Ki67 및 CD31의 정량화를 도시한다.
도 11은 U87MG 인간 교모세포종 이종이식 모델에서 마우스의 체중 변화를 도시한다.
도 12는 1일 1회 투여 파라다임으로 U87MG 인간 교모세포종 이종이식 모델에서 화합물 2의 항종양 활성을 도시한다.
도 13은 1일 2회 투여로 U87MG 인간 교모세포종 이종이식 모델에서 화합물 2의 항종양 활성을 도시한다.
도 14는 U87MG 두개내 교모세포종 모델에서 화합물 1에 관한 카플란-마이어 생존율(survival) 플롯을 도시한다.
도 15는 G144 암 줄기 세포 유래 두개내 교모세포종 모델에서 화합물 1의 항종양 활성을 도시한다.
도 16은 U87MG 두개내 교모세포종 모델에서 화합물 2에 관한 카플란-마이어 생존율 플롯을 도시한다.
도 17은 Hep3B2.1-7 동소성 간 모델에서 화합물 1의 효능을 도시한다.
도 18은 화합물 1이 Hep3B2.1-7 동소성 간 모델에서 종양 크기에 미치는 영향을 도시한다.
도 19는 SCID 마우스에서 NCI-H929 인간 혈장 세포 골수종 이종이식 모델에서 화합물 1의 효능을 도시한다.
도 20은 SCID 마우스에서 HCT-116 인간 결장직장암 이종이식 모델에서 화합물 1의 항종양 활성을 도시한다.
도 21은 파트 A 대상체의 기본 특성을 도시한다.
도 22는 파트 A 가속화된 (1 + 5) 용량 증가(dose escalation) 계획 및 DLT 정의를 도시한다.
도 23은 가장 빈번한 화합물 1 관련 유해 사례(adverse event) (전체 빈도 > 20%) 및 모든 관련 등급 3/4 증후 (N=28)를 도시한다.
도 24는 인슐린 및 C-펩티드의 고혈당증 연관 상승을 도시한다.
도 25는 인간 대상체에서 제15일에 화합물 1에 관한 평균 (±SD) 정상 상태(Steady-State) 혈장 농도를 도시한다.
도 26은 인간 대상체의 혈액 중 용량-관련 TOR 경로 억제를 도시한다.
도 27은 ER+/Her2- 유방암을 갖는 환자에 관한 방사선학적 반응을 도시한다. 이 대상체는 치료의 2 주기 후 최초 재현(restaging)에서 표적 병변의 30% 감소를 나타냈다.
도 28은 재현 없이 최선의 표적 병변 반응을 도시한다 (n = 19; 재현 없이 9명의 대상체 (7명 조기 철수(early withdrawal)/PD; 1명 부적격; 1명 골수종)).
도 29는 용량 수준, 치료 기간 및 최선의 전반적인 반응을 도시한다 (n=27*).
4.3 TOR 키나제 억제제
본원에 제공된 화합물은 일반적으로 "TOR 키나제 억제제(들)"로서 지칭된다. 구체적 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 라파마이신 또는 라파마이신 유사체 (라팔로그)를 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물을 포함한다:
<화학식 I>
Figure 112014045168968-pct00006
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 각 경우에 독립적으로 N 또는 CR3이고, 여기서 X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N이고 X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 CR3이고;
-A-B-Q-는 함께 취해져 -CHR4C(O)NH-, -C(O)CHR4NH-, -C(O)NH-, -CH2C(O)O-, -C(O)CH2O-, -C(O)O- 또는 C(O)NR3를 형성하고;
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
R1은 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 C2 - 8알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, -NHR4 또는 -N(R4)2이고;
R4는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 -A-B-Q-가 함께 취해져 -CH2C(O)NH-를 형성하는 것인 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 -A-B-Q-가 함께 취해져 -C(O)CH2NH-를 형성하는 것인 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 -A-B-Q-가 함께 취해져 -C(O)NH-를 형성하는 것인 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 -A-B-Q-가 함께 취해져 -CH2C(O)O-를 형성하는 것인 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 -A-B-Q-가 함께 취해져 -C(O)CH2O-를 형성하는 것인 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 -A-B-Q-가 함께 취해져 -C(O)O-를 형성하는 것인 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 -A-B-Q-가 함께 취해져 -C(O)NR3-를 형성하는 것인 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 Y가 CR3인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 X 및 Z가 N이고 Y가 CR3인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 X 및 Z가 N이고 Y가 CH인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 X 및 Z가 CH이고 Y가 N인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 Y 및 Z가 CH이고 X가 N인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 X 및 Y가 CH이고 Z가 N인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 아릴, 예컨대 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 나프틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 퀴놀린, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 피리미딘, 치환 또는 비치환 인돌, 또는 치환 또는 비치환 티오펜인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 R1이 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로 치환된 메틸 또는 에틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 R2가 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 L이 직접 결합인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 -A-B-Q-가 함께 취해져 -C(O)NH-를 형성하고, X 및 Z가 N이고 Y가 CH이고, R1이 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, L이 직접 결합이고, R2가 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 -A-B-Q-가 함께 취해져 -C(O)NH-를 형성하고, X 및 Z가 N이고 Y가 CH이고, R1이 치환 또는 비치환 아릴이고, L이 직접 결합이고, R2가 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 -A-B-Q-가 함께 취해져 -C(O)NH-를 형성하고, X 및 Z가 N이고 Y가 CH이고, R1이 치환 또는 비치환 아릴이고, R2가 알콕시, 아미노, 히드록시, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 -A-B-Q-가 함께 취해져 -C(O)NH-를 형성하고, X 및 Z가 N이고 Y가 CH이고, R1이 치환 또는 비치환 아릴이고, R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 -A-B-Q-가 함께 취해져 -C(O)NH-를 형성하고, X 및 Z가 N이고 Y가 CH이고, R1이 치환 페닐이고, L이 직접 결합이고, R2가 치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 X 및 Z가 둘 다 N이고 Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R1이 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, R2가 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 치환된 C1 - 8알킬인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 X 및 Z가 둘 다 N이고 Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R1이 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 비페닐이고, 그 각각은, 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 C2 - 8알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 X 및 Z가 둘 다 N이고 Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R1이 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고, 그 각각은, 각각 독립적으로 C1 - 4알킬, 아미노, 아미노C1 - 12알킬, 할로겐, 히드록시, 히드록시C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, -CF3, C1 - 12알콕시, 아릴옥시, 아릴C1- 12알콕시, -CN, -OCF3, -CORg, -COORg, -CONRgRh, -NRgCORh, -SO2Rg, -SO3Rg 또는 -SO2NRgRh로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고, 여기서 각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C3 - 6시클로알킬, 아릴, 아릴C1 - 6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; A가 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로방향족 고리이고, 그 모노시클릭 헤테로방향족 고리는, 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, 아미노, 아미노C1 -12알킬, 할로겐, 히드록시, 히드록시C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬, C1 - 12알콕시, 아릴옥시, 아릴 C1 - 12알콕시, -CN, -CF3, -OCF3, -CORi, -COORi, -CONRiRj, -NRiCORj, -NRiSO2Rj, -SO2Ri, -SO3Ri 또는 -SO2NRiRj로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고, 여기서 각각의 Ri 및 Rj는 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, C3 - 6시클로알킬, 아릴, 아릴C1 - 6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; A가 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로방향족 고리이고, 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, 아미노, 아미노C1 - 12알킬, 할로겐, 히드록시, 히드록시C1 - 4알킬, C1-4알킬옥시C1 - 4알킬, C1 - 12알콕시, 아릴옥시, 아릴 C1 - 12알콕시, -CN, -CF3, -OCF3, -CORk, -COORk, -CONRkRl, -NRkCORl, -NRkSO2Rl, -SO2Rk, -SO3Rk 또는 -SO2NRkRl로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있고, 여기서 각각의 Rk 및 Rl은 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, 아릴, 아릴C1 - 6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2가 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 치환된 C1-8알킬인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 X 및 Y가 둘 다 N이고 Z가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R1이 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, R2가 치환 또는 비치환 메틸, 비치환 에틸, 비치환 프로필, 또는 아세트아미드인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 X 및 Y가 둘 다 N이고 Z가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R1이 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, R2가 아세트아미드인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 X가 N이고 Y 및 Z가 둘 다 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R1이 (2,5'-비-1H-벤즈이미다졸)-5-카르복사미드이고, R2가 H인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 X 및 Z 중 하나가 CH이고 다른 하나가 N이고, Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이고, R1이 비치환 피리딘이고, R2가 H, 메틸 또는 치환 에틸인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 X 및 Z가 둘 다 N이고 Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, R1이 H, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, 아릴 또는 시클로알킬이고, L이 NH인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 X 및 Z가 둘 다 N이고 Y가 CH이고, -A-B-Q-가 -C(O)NR3-이고, R2가 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고, L이 NH인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 옥사졸리디논인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 TOR 키나제 억제제는 하기 화합물 중 하나 이상을 포함하지 않는다: 1,7-디히드로-2-페닐-8H-퓨린-8-온, 1,2-디히드로-3-페닐-6H-이미다조[4,5-e]-1,2,4-트리아진-6-온, 1,3-디히드로-6-(4-피리디닐)-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디히드로-1-[(1S)-1-페닐에틸]-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, 3-[2,3-디히드로-2-옥소-3-(4-피리디닐메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일]-벤즈아미드, 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,3-디히드로-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, N-[5-(1,1-디메틸에틸)-2-메톡시페닐]-N'-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-2-옥소피리도[2,3-b]피라진-7-일)-1-나프탈레닐]-우레아, N-[4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-나프탈레닐]-N'-[5-(1,1-디메틸에틸)-2-메톡시페닐]-우레아, 1,3-디히드로-5-페닐-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, 1,3-디히드로-5-페녹시-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 1,3-디히드로-1-메틸-6-페닐-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 1,3-디히드로-5-(1H-이미다졸-1-일) 2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 6-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-8-메틸-2(1H)-퀴놀리논 및 7,8-디히드로-8-옥소-2-페닐-9H-퓨린-9-아세트산.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물을 포함한다:
<화학식 Ia>
Figure 112014045168968-pct00007
상기 식에서,
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
Y는 N 또는 CR3이고;
R1은 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 C2 - 8알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R3은 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, -NHR4 또는 -N(R4)2이고;
R4는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 아릴, 예컨대 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 나프틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 퀴놀린, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 피리미딘, 치환 또는 비치환 인돌, 또는 치환 또는 비치환 티오펜인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제제는 R1이 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로 치환된 메틸 또는 에틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제제는 R2가 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제제는 Y가 CH인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제제는 L이 직접 결합인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 비치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 알콕시, 아미노, 히드록시, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 TOR 키나제 억제제는 Y가 CH이고, L이 직접 결합이고, R1이 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, R2가 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 치환된 C1 -8알킬인 화합물을 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물을 포함한다:
<화학식 Ib>
Figure 112014045168968-pct00008
상기 식에서,
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
R1은 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 C2 - 8알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 아릴, 예컨대 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 나프틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 퀴놀린, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 피리미딘, 치환 또는 비치환 인돌, 또는 치환 또는 비치환 티오펜인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제제는 R1이 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로 치환된 메틸 또는 에틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제제는 R2가 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제제는 L이 직접 결합인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 비치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 알콕시, 아미노, 히드록시, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬인 것이다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물을 포함한다:
<화학식 Ic>
Figure 112014045168968-pct00009
상기 식에서,
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
R1은 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 C2 - 8알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 아릴, 예컨대 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 나프틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 퀴놀린, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 피리미딘, 치환 또는 비치환 인돌, 또는 치환 또는 비치환 티오펜인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제제는 R1이 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로 치환된 메틸 또는 에틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제제는 R2가 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제제는 L이 직접 결합인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 비치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 알콕시, 아미노, 히드록시, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬인 것이다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 Id를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물을 포함한다:
<화학식 Id>
Figure 112014045168968-pct00010
상기 식에서,
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
R1은 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 C2 - 8알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 아릴, 예컨대 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 나프틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 퀴놀린, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 피리미딘, 치환 또는 비치환 인돌, 또는 치환 또는 비치환 티오펜인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제제는 R1이 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로 치환된 메틸 또는 에틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Id의 헤테로아릴 화합물은 R2가 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제제는 L이 직접 결합인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 비치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 알콕시, 아미노, 히드록시, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Id의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬인 것이다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 Ie를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물을 포함한다:
<화학식 Ie>
Figure 112014045168968-pct00011
상기 식에서,
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
R1은 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 C2 - 8알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬인 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 아릴, 예컨대 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 나프틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 퀴놀린, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 피리미딘, 치환 또는 비치환 인돌, 또는 치환 또는 비치환 티오펜인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제제는 R1이 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로 치환된 메틸 또는 에틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제제는 R2가 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제제는 L이 직접 결합인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 비치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 알콕시, 아미노, 히드록시, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 -8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ie의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬인 것이다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 If를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물을 포함한다:
<화학식 If>
Figure 112014045168968-pct00012
상기 식에서,
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
R1은 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 C2 - 8알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 아릴, 예컨대 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 나프틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 퀴놀린, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 피리미딘, 치환 또는 비치환 인돌, 또는 치환 또는 비치환 티오펜인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제제는 R1이 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로 치환된 메틸 또는 에틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제제는 R2가 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제제는 L이 직접 결합인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 비치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 알콕시, 아미노, 히드록시, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 If의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬인 것이다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 Ig를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물을 포함한다:
<화학식 Ig>
Figure 112014045168968-pct00013
상기 식에서,
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
R1은 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 C2 - 8알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 아릴, 예컨대 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐 또는 치환 또는 비치환 나프틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 퀴놀린, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 피리미딘, 치환 또는 비치환 인돌, 또는 치환 또는 비치환 티오펜인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제제는 R1이 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로 치환된 메틸 또는 에틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제제는 R2가 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제제는 L이 직접 결합인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 비치환 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 알콕시, 아미노, 히드록시, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1 - 8알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ig의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 아릴이고 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬인 것이다.
화학식 I의 대표적인 TOR 키나제 억제제는 표 A로부터의 화합물을 포함한다.
<표 A>
(S)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-6-(나프탈렌-1-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(3-메톡시벤질)-6-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-(나프탈렌-1-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-벤질-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(4-메톡시벤질)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-이소프로필-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-시클로헥실-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-이소부틸-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(2-히드록시에틸)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온;
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온;
3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
(R)-3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
(R)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(3-메틸부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(3-메틸부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-시클로펜틸-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로프로필메틸)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로펜틸메틸)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-이소프로필-6-(3-이소프로필페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-이소프로필-6-(2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-3-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
(R)-1-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-벤즈히드릴-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-(1-페닐프로필)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-(1-페닐프로필)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(3-메톡시벤질)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-메틸-3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-메틸-3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로펜틸메틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-시클로펜틸-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(3-메톡시페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(퀴놀린-5-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(퀴놀린-5-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(이소퀴놀린-5-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
1-이소프로필-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(4-클로로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(4-(메틸술포닐)페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(피리딘-4-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
5-메틸-1-((S)-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
5-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3-플루오로페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(2-플루오로페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(피페리딘-4-일메틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-(피리딘-3-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-((1s,4s)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
N-(4-(2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
6-(3-(메틸술포닐)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3-아미노페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3-(디메틸아미노)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-페닐-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-페닐에틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
N-(3-(2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
6-(4-(메틸술포닐)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)옥사졸로[5,4-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로펜틸메틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
6-(4-히드록시페닐)-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
5-(3-히드록시페닐)-3-(2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
4-(3-(3-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸로[5,4-b]피라진-5-일)-N-메틸 벤즈아미드;
1-시클로펜틸-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-시클로헥실-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드;
메틸 4-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조에이트;
1-(시클로헥실메틸)-6-(피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-N-메틸벤즈아미드;
1-(시클로헥실메틸)-6-(4-(히드록시메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
3-(시클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조니트릴;
1-(시클로헥실메틸)-6-(1H-인돌-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-N-이소프로필벤즈아미드;
1-(2-히드록시에틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
3-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드;
6-(4-(아미노메틸)페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;;
4-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조니트릴;
1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(피리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-N-에틸벤즈아미드;
1-(시클로헥실메틸)-6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(4-히드록시-2-메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조산;
6-(4-히드록시페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-4-(3-메톡시벤질)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-페네틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(1H-피라졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(1-옥소이소인돌린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(2-옥소인돌린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(6-히드록시피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(3-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드;
2-(4-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)아세트산;
2-(4-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)아세트아미드;
1-(시클로헥실메틸)-6-(2-옥소인돌린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-3-메틸 벤조산;
N-메틸-4-(2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드;
4-(2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드;
7-(4-히드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(1H-인돌-5-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(시클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(2-옥소-3-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드;
6-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(2-히드록시피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 히드로클로라이드;
1-(시클로헥실메틸)-6-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-((1r,4r)-4-(메톡시메틸)시클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)메틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)메틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 히드로클로라이드;
6-(4-(5-(모르폴리노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 히드로클로라이드;
1-(시클로헥실메틸)-6-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 히드로클로라이드;
6-(4-(5-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-((1s,4s)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(1H-피라졸-4-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 디히드로클로라이드;
6-(4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
4-(2-메톡시-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)벤즈아미드 히드로클로라이드;
4-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일) 벤즈아미드;
6-(4-히드록시페닐)-1-((1s,4s)-4-(메톡시메틸)시클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(2-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 히드로클로라이드;
6-(4-(5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 히드로클로라이드;
6-(4-히드록시페닐)-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-1-(((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-1-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-((디메틸아미노)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 히드로클로라이드;
6-(2-아미노벤즈이미다졸-5-일)-1-(시클로헥실메틸)-4-이미다졸리노[4,5-b]피라진-2-온 디히드로클로라이드;
6-(2-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일) 메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 히드로클로라이드;
1-(시클로헥실메틸)-6-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(2-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-((메틸아미노)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-옥소피롤리딘-2-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메틸-2-모르폴리노프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(피롤리딘-2-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(5-(히드록시메틸)티오펜-2-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(1r,4r)-4-(6-(4-히드록시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)시클로헥산카르복스아미드;
(1s,4s)-4-(6-(4-히드록시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)시클로헥산카르복스아미드;
6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-옥소피롤리딘-3-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(피롤리딘-3-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(3-(히드록시메틸)티오펜-2-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(5-(2-히드록시에틸)티오펜-2-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(6-아미노피리딘-3-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(시클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(히드록시메틸)티오펜-2-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-(((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3-(시클로헥실메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)시클로헥산카르복스아미드;
6-(3-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(시클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-히드록시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 히드로클로라이드;
6-(3-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(시클로헥실메틸)-6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3-(시클로헥실메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)시클로헥산카르복스아미드; 및
6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온,
및 이들의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 II를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물을 포함한다:
<화학식 II>
Figure 112014045168968-pct00014
상기 식에서,
R1은 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
-X-A-B-Y-는 함께 취해져 -N(R2)CH2C(O)NH-, -N(R2)C(O)CH2NH-, -N(R2)C(O)NH-, -N(R2)C=N-, 또는 -C(R2)=CHNH-를 형성하고;
L은 직접 결합, NH 또는 O이고;
R2는 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1 - 8알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 -X-A-B-Y-가 함께 취해져 -N(R2)CH2C(O)NH-를 형성하는 것인 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 -X-A-B-Y-가 함께 취해져 -N(R2)C(O)CH2NH-를 형성하는 것인 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 -X-A-B-Y-가 함께 취해져 -N(R2)C(O)NH-를 형성하는 것인 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 -X-A-B-Y-가 함께 취해져 -N(R2)C=N-를 형성하는 것인 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 -X-A-B-Y-가 함께 취해져 -C(R2)=CHNH-를 형성하는 것인 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 L이 직접 결합인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 아릴, 예컨대 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 인돌 또는 치환 또는 비치환 퀴놀린인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 시클로알킬, 예컨대 치환 또는 비치환 시클로펜틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 -X-A-B-Y-가 함께 취해져 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고 R1이 치환 아릴, 예컨대 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 -X-A-B-Y-가 함께 취해져 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고 R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 인돌 또는 치환 또는 비치환 퀴놀린인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 -X-A-B-Y-가 함께 취해져 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고 R1이 치환 또는 비치환 시클로알킬, 예컨대 치환 또는 비치환 시클로펜틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 C1 - 8알킬, 예컨대 -CH2C6H5인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 R2가 비치환 C1 - 8알킬, 예컨대 비치환 메틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 아릴, 예컨대 할로, 할로알킬 또는 알콕시 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬, 예컨대 치환 또는 비치환 시클로헥실 또는 치환 또는 비치환 시클로헵틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 헤테로시클릴알킬, 예컨대 치환 피페리딘인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 R3 및 R4가 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 -X-A-B-Y-가 함께 취해져 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고 R2가 비치환 아릴, 예컨대 비치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 -X-A-B-Y-가 함께 취해져 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 피리딘이고, R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 -X-A-B-Y-가 함께 취해져 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 피리딘이고, R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐이고, R3 및 R4가 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 -X-A-B-Y-가 함께 취해져 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, L이 직접 결합이고, R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 피리딘이고, R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐이고, R3 및 R4가 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 -X-A-B-Y-가 함께 취해져 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, R1이 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐이고, R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 -X-A-B-Y-가 함께 취해져 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, R1이 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐이고, R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐이고, R3 및 R4가 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 -X-A-B-Y-가 함께 취해져 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, L이 직접 결합이고, R1이 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐이고, R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐이고, R3 및 R4가 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 -X-A-B-Y-가 함께 취해져 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, L이 직접 결합이고 R2가 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 -X-A-B-Y-가 함께 취해져 -N(R2)C(O)NH-를 형성하고, R1이 치환 또는 비치환 아릴이고, L이 직접 결합이고 R2가 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 8,9-디히드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리디닐)-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디히드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리디닐)-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디히드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리디닐)-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-(4-시아노페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-(4-니트로페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-2-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-메틸-8-옥소-9-페닐-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-9H-퓨린-2,6-디카르복스아미드, 9-[2,3-비스[(벤조일옥시)메틸]시클로부틸]-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-히드록시에틸)-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-히드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-히드록시에틸)-2-(프로프-1-엔일)-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-히드록시에틸)-2-페닐-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(3-히드록시프로필)-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(3-히드록시프로필)-2-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-메틸-9-페닐메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드 또는 2-메틸-9-β-D-리보푸라노실-9H-퓨린-6-카르복스아미드를 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 푸라노시드인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 푸라노시드인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 TOR 키나제 억제제는 (2'R)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸 뉴클레오시드를 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 IIa를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물을 포함한다:
<화학식 IIa>
Figure 112014045168968-pct00015
상기 식에서,
R1은 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R2는 치환 또는 비치환 C1-8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1 - 8알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 인돌 또는 치환 또는 비치환 퀴놀린인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 시클로알킬, 예컨대 치환 또는 비치환 시클로펜틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 C1 - 8알킬, 예컨대 -CH2C6H5인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제제는 R2가 비치환 C1 - 8알킬, 예컨대 비치환 메틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 아릴, 예컨대 할로, 할로알킬 또는 알콕시 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬, 예컨대 치환 또는 비치환 시클로헥실 또는 치환 또는 비치환 시클로헵틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 헤테로시클릴알킬, 예컨대 치환 피페리딘인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제제는 R3 및 R4가 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제제는 8,9-디히드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리디닐)-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디히드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리디닐)-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디히드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리디닐)-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-(4-시아노페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-(4-니트로페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-2-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-페닐메틸-9H-퓨린-2,6-디카르복스아미드, 또는 2-메틸-8-옥소-9-페닐-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드를 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 푸라노시드인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 푸라노시드인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIa의 TOR 키나제 억제제는 (2'R)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸 뉴클레오시드를 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 IIb를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물을 포함한다:
<화학식 IIb>
Figure 112014045168968-pct00016
상기 식에서,
Figure 112014045168968-pct00017
는 -C(R2)=CH-NH- 또는 -N(R2)-CH=N-이고;
R1은 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R2는 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1 - 8알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 아릴, 예컨대 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 인돌 또는 치환 또는 비치환 퀴놀린인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 시클로알킬, 예컨대 치환 또는 비치환 시클로펜틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 C1 - 8알킬, 예컨대 -CH2C6H5인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는 R2가 비치환 C1 - 8알킬, 예컨대 비치환 메틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 아릴, 예컨대 할로, 할로알킬 또는 알콕시 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬, 예컨대 치환 또는 비치환 시클로헥실 또는 치환 또는 비치환 시클로헵틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 헤테로시클릴알킬, 예컨대 치환 피페리딘인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는 R3 및 R4가 H인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는
Figure 112014045168968-pct00018
가 -C(R2)=CH-NH-이고 R2가 치환 아릴, 예컨대 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는
Figure 112014045168968-pct00019
가 -N(R2)-CH=N-이고 R2가 치환 아릴, 예컨대 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 아릴, 예컨대 페닐이고, R2가 치환 아릴, 예컨대 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는 9-벤질-9H-퓨린-2,6-디카르복스아미드, 9-[2,3-비스[(벤조일옥시)메틸]시클로부틸]-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-히드록시에틸)-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-히드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-히드록시에틸)-2-(프로프-1-엔일)-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-히드록시에틸)-2-페닐-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(3-히드록시프로필)-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(3-히드록시프로필)-2-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-페닐메틸-9H-퓨린-2,6-디카르복스아미드, 2-메틸-9-페닐메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드 또는 2-메틸-9-β-D-리보푸라노실-9H-퓨린-6-카르복스아미드를 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는
Figure 112014045168968-pct00020
이 -N(R2)-CH=N-인 경우 R2가 치환 시클로부틸인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는
Figure 112014045168968-pct00021
이 -N(R2)-CH=N-인 경우 R2가 치환 푸라노시드인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는
Figure 112014045168968-pct00022
이 -C(R2)=CH-NH-인 경우 R2가 치환 피리미딘인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는
Figure 112014045168968-pct00023
이 -N(R2)-CH=N-인 경우 R2가 치환 옥세탄인 화합물을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIb의 TOR 키나제 억제제는
Figure 112014045168968-pct00024
이 -N(R2)-CH=N-인 경우 R2가 치환 시클로펜틸 또는 헤테로시클로펜틸인 화합물을 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 IIc를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물을 포함한다:
<화학식 IIc>
Figure 112014045168968-pct00025
상기 식에서,
R1은 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R2는 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1 - 8알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 아릴, 예컨대 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 인돌 또는 치환 또는 비치환 퀴놀린인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 시클로알킬, 예컨대 치환 또는 비치환 시클로펜틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 C1 - 8알킬, 예컨대 -CH2C6H5인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제는 R2가 비치환 C1 - 8알킬, 예컨대 비치환 메틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 아릴, 예컨대 할로, 할로알킬 또는 알콕시 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬, 예컨대 치환 또는 비치환 시클로헥실 또는 치환 또는 비치환 시클로헵틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 헤테로시클릴알킬, 예컨대 치환 피페리딘인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIc의 TOR 키나제 억제제 R3 및 R4가 H인 것이다.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 IId를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물을 포함한다:
<화학식 IId>
Figure 112014045168968-pct00026
상기 식에서,
R1은 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R2는 치환 또는 비치환 C1 - 8알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1 - 8알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 아릴, 예컨대 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 인돌 또는 치환 또는 비치환 퀴놀린인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제제는 R1이 치환 또는 비치환 시클로알킬, 예컨대 치환 또는 비치환 시클로펜틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 C1 - 8알킬, 예컨대 -CH2C6H5인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제제는 R2가 비치환 C1 - 8알킬, 예컨대 비치환 메틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 아릴, 예컨대 할로, 할로알킬 또는 알콕시 치환 페닐인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 또는 비치환 시클로알킬, 예컨대 치환 또는 비치환 시클로헥실 또는 치환 또는 비치환 시클로헵틸인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제제는 R2가 치환 헤테로시클릴알킬, 예컨대 치환 피페리딘인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IId의 TOR 키나제 억제제는 R3 및 R4가 H인 것이다.
화학식 II의 대표적인 TOR 키나제 억제제는 표 B로부터의 화합물을 포함한다.
<표 B>
9-벤질-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
N-메틸-8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(2-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-페닐-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(2-메톡시피리딘-3-일)-8-옥소-9-페닐-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
N,N-디메틸-8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-메틸-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(4-히드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-9-o-tolyl-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1H-인돌-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1H-인돌-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-9-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(2-히드록시피리딘-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-클로로페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-플루오로페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2,6-디플루오로페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-시클로헵틸-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(퀴놀린-5-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-시클로펜틸-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-9-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-벤질-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2,4-디클로로페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-2-(3-니트로페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-시아노페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(3-플루오로페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(5-플루오로피리딘-3-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1-벤질피페리딘-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
벤질 4-(6-카르바모일-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-7H-퓨린-9(8H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
9-시클로헥실-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-페닐-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-카르복스아미드;
6-옥소-8-페닐-2-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-4-카르복스아미드;
6-옥소-8-페닐-2-(피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-4-카르복스아미드;
2-(3-아미노페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-9H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-시클로펜틸-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-tert-부틸-2-(3-히드록시-페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
[2-(3-히드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소(7-히드로퓨린-6-일)]-N-메틸카르복스아미드;
2-페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카르복스아미드;
[2-(3-히드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소(7-히드로퓨린-6-일)]-N,N-디메틸 카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(4-히드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-9H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-이소프로필-2-(3-히드록시-페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
메틸 4-(6-카르바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일) 벤조에이트;
2-(2-클로로-3-히드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-시아노페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(2-히드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-9-(4-메톡시-2-메틸페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(4-시아노-페닐)-9-(2-메톡시-페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
4-[6-카르바모일-9-(2-메톡시-페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일]-벤조산;
메틸 3-(6-카르바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)벤조에이트;
3-(6-카르바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)벤조산;
2-(3-히드록시페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1H-인다졸-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-(4-카르바모일페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-에틸페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2,5-디클로로페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-카르바모일페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-(2-히드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1H-인다졸-5-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2,3-디클로로페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-[4-(히드록시메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-[3-(히드록시메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-[4-(1-히드록시-이소프로필)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-[3-(1-히드록시-이소프로필)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-2-(2-니트로페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-2-(4-니트로페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-2-(2-니트로페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-2-{3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
9-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-클로로페닐)-8-옥소-2-(3-피리딜)-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
8-옥소-2-(3-피리딜)-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
9-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2,3,4-트리플루오로페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-[3-(아세틸아미노)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-8-(2-메톡시페닐)-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-4-카르복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-피라졸-4-일-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-피라졸-3-일-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
9-(4-아미노시클로헥실)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-[3-(디플루오로메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-[5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(6-히드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(2-플루오로페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-벤즈이미다졸-6-일-8-옥소-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-(5-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
트랜스-4-(6-카르바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일아미노) 시클로헥실 카르바메이트;
(R)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-3-일아미노)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
(S)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-3-일아미노)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
(시스)-4-(6-카르바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일아미노) 시클로헥실 카르바메이트;
2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(4-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(시스-4-히드록시시클로헥실아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(4-히드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
(R)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-2-일메틸아미노)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
(S)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-2-일메틸아미노)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-(2-히드록시에틸아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
9-(비페닐-2-일)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(2-플루오로페닐)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-2-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-(히드록시메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(2-(히드록시메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-tert-부틸페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-9-(2-페녹시페닐)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1H-인다졸-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(2-히드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-시클로헥실페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-메톡시페닐)-2-(2-(메틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1H-인돌-5-일)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(시클로헥실메틸)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-9-이소부틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(시스-4-메톡시시클로헥실)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-9-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-시클로헥실-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-9-(1H-인돌-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-시클로헥실-2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-9-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-시클로펜틸페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-9-(피페리딘-4-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-시클로헥실-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-벤즈이미다졸-6-일-9-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-8-옥소-7-히드로퓨린-6-카르복스아미드;
2-(4-(아미노메틸)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-9-(시스-4-(메톡시메틸)시클로헥실)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
9-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-9-(2-이소부틸페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
(R)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라히드로푸란-3-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
(S)-2-(3-히드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라히드로푸란-3-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-(아미노메틸)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(시스-4-메톡시시클로헥실)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(시스-4-메톡시시클로헥실)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-(시스-4-메톡시시클로헥실)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
2-(3-히드록시페닐)-9-((1r,4r)-4-(메톡시메틸)시클로헥실)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 및
9-(2-이소프로필페닐)-2-(4-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드,
및 이들의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 III을 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물을 포함한다:
<화학식 III>
Figure 112014045168968-pct00027
상기 식에서,
R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬이고;
R3 및 R4는 각가 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 아르알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬이거나, R3 및 R4는, 이들이 부착된 원자와 함께, 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴을 형성하거나;
R2와 R3 및 R4 중 하나는, 이들이 부착된 원자와 함께, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴을 형성하고,
여기서 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기에 도시된 화합물, 즉:
Figure 112014045168968-pct00028
6-(4-히드록시페닐)-4-(3-메톡시벤질)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
Figure 112014045168968-pct00029
6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-3-(시클로헥실메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
또는
Figure 112014045168968-pct00030
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-3-(시클로헥실메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 포함하지 않는다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 피라졸릴이고, 각각은 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬 (예를 들어, 메틸), 치환 또는 비치환 헤테로시클릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환 트리아졸릴 또는 피라졸릴), 할로겐 (예를 들어, 플루오린), 아미노카르보닐, 시아노, 히드록시알킬 (예를 들어, 히드록시프로필), 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환 트리아졸릴), 할로겐, 아미노카르보닐, 시아노, 히드록시알킬, -OR, 및 -NR2 (여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딜이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이고, 각각은 임의로 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 및 -NR2 (여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112014045168968-pct00031
이며,
상기 식에서, R은 각 경우에 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; R'는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬, 할로겐 (예를 들어, 플루오린), 시아노, -OR, 또는 -NR2이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다. 치환기 R' 중 어느 것이든 융합된 고리계에서의 고리 중 어느 하나에서 임의의 적합한 원자에 부착될 수 있다는 점이 당업자에 의해 이해될 것이다. R1의 연결 결합 (2등분 물결선에 의해 지정됨)은 융합된 고리계에서의 고리 중 어느 하나에서 원자 중 어느 하나에 부착될 수 있다는 점이 당업자에 의해 또한 이해될 것이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112014045168968-pct00032
이며,
상기 식에서, R은 각 경우에 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이고; R'는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬, 할로겐, 시아노, -OR, 또는 -NR2이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-아릴, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-시클로알킬이다. 예를 들어, R2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, (C1 -4 알킬)-페닐, (C1 -4 알킬)-시클로프로필, (C1 -4 알킬)-시클로부틸, (C1 -4 알킬)-시클로펜틸, (C1 -4 알킬)-시클로헥실, (C1 -4 알킬)-피롤리딜, (C1 -4 알킬)-피페리딜, (C1 -4 알킬)-피페라지닐, (C1 -4 알킬)-모르폴리닐, (C1 -4 알킬)-테트라히드로푸라닐, 또는 (C1 -4 알킬)-테트라히드로피라닐이고, 각각은 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, R2는 H, C1 -4 알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
Figure 112014045168968-pct00033
이며,
상기 식에서, R은 각 경우에 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; R'는 각 경우에 독립적으로 H, -OR, 시아노, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; p는 0 내지 3이다.
일부 이러한 실시양태에서, R2는 H, C1 -4 알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
Figure 112014045168968-pct00034
이며,
상기 식에서, R은 각 경우에 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -2 알킬 이고; R'는 각 경우에 독립적으로 H, -OR, 시아노, 또는 치환 또는 비치환 C1 -2 알킬 이고; p는 0 내지 1이다.
화학식 III의 일부 다른 실시양태에서, R2와 R3 및 R4 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클릴을 형성한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은
Figure 112014045168968-pct00035
이며,
상기 식에서, R은 각 경우에 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이고; R"는 H, OR, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이고; R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 둘 다 H이다. 다른 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 H이고 다른 하나는 H가 아니다. 다른 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고 다른 하나는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R3 및 R4 둘 다는 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
상기한 일부 이러한 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 예를 들어, R1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 피라졸릴이고, 각각은 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 할로겐, 아미노카르보닐, 시아노, 히드록시알킬 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 독립적으로 시아노, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 할로겐, 아미노카르보닐, -OR, 및 -NR2 (여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딜이다. 다른 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 및 -NR2 (여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이다.
특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 본원에서 제시된 R1 기 및 본원에서 제시된 R2 기를 갖는다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, 10 μM의 농도에서의 화합물은 mTOR, DNA-PK, 또는 PI3K 또는 그의 조합물을 약 50% 이상으로 억제한다. 화학식 III의 화합물은 임의의 적합한 검정 시스템에서 상기 키나제의 억제제인 것으로 확인될 수 있다.
화학식 III의 대표적인 TOR 키나제 억제제는 표 C로부터의 화합물을 포함한다.
<표 C>
6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-히드록시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-히드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((시스-4-히드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-이소프로필-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-히드록시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-에틸-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-이소프로필-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-에틸-6-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(시스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(2-메톡시에틸)-6-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
5-(8-(2-메톡시에틸)-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아미드;
3-(6-옥소-8-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아미드;
3-(6-옥소-8-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤조니트릴;
5-(8-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아미드;
6-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-인다졸-6-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-((1R,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-((1S,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-에틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-인돌-6-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-인돌-5-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-디메틸-6-(4-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1S,3S)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1R,3R)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1S,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((1R,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
4-(시클로프로필메틸)-6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
7'-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1'H-스피로[시클로프로판-1,2'-피라지노[2,3-b]피라진]-3'(4'H)-온;
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(1H-인다졸-5-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(6-옥소-8-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아미드;
4-(2-메톡시에틸)-3,3-디메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-에틸-3,3-디메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-디메틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-6-(6-(1-히드록시에틸)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-디메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸피리딘-3-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-디메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-디메틸-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸피리딘-3-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(6-(1-히드록시에틸)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3,3-디메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,3-디메틸-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-4-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(시스-4-메톡시시클로헥실)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(2-메톡시에틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-피리딜)-6,11,4a-트리히드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
5-(8-(시스-4-메톡시시클로헥실)-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-6-메틸피콜리노니트릴;
6-(6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-(2-메톡시아세틸)-6,11,4a-트리히드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트리히드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-(2-메톡시에틸)-6,11,4a-트리히드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
4-(시클로펜틸메틸)-6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸-3-피리딜)-6,11,4a-트리히드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
4-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(시스-4-히드록시시클로헥실)-6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(시클로펜틸메틸)-6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-네오펜틸-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-이소부틸-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3-메틸-6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)(3aS,2R)-2-메톡시-5,10,3a-트리히드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2R,3aR)-2-메톡시-5,10,3a-트리히드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2S,3aR)-2-메톡시-5,10,3a-트리히드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)(2S,3aS)-2-메톡시-5,10,3a-트리히드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(3-메톡시프로필)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-3-메틸-6,11,4a-트리히드로피페라지노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6,11,4a-트리히드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트리히드로피페리디노[1,2-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(시스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-모르폴리노에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-페네틸-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(시클로헥실메틸)-6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-페닐-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-[6-(1-히드록시-이소프로필)-3-피리딜]-6,11,4a-트리히드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(2-아미노-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
9-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-6,11,4a-트리히드로모르폴리노[4,3-e]피라지노[2,3-b]피라진-5-온;
6-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
8-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸페닐)-5,10,3a-트리히드로피라지노[2,3-b]피롤리디노[1,2-e]피라진-4-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-에틸-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 및
6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온,
및 이들의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물.
한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기 화학식 IV를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물을 포함한다:
<화학식 IV>
Figure 112014045168968-pct00036
상기 식에서,
R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬이고;
R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬이고;
R3은 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬이고,
여기서 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 하기에 도시된 7-(4-히드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온을 포함하지 않는다:
Figure 112014045168968-pct00037
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 예를 들어, R1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 피라졸릴이고, 각각은 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬 (예를 들어, 메틸), 치환 또는 비치환 헤테로시클릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환 트리아졸릴 또는 피라졸릴), 아미노카르보닐, 할로겐 (예를 들어, 플루오린), 시아노, 히드록시알킬 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬 (예를 들어, 메틸), 치환 또는 비치환 헤테로시클릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환 트리아졸릴), 할로겐, 아미노카르보닐, 시아노, 히드록시알킬 (예를 들어, 히드록시프로필), -OR, 및 -NR2 (여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딜이다. 일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 및 -NR2 (여기서, R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이다.
일부 실시양태에서 R1은
Figure 112014045168968-pct00038
이며,
상기 식에서, R은 각 경우에 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; R'는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸), 할로겐 (예를 들어, 플루오린), 시아노, -OR, 또는 -NR2이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다. 치환기 R' 중 어느 것이든 융합된 고리계에서의 고리 중 어느 하나에서 임의의 적합한 원자에 부착될 수 있다는 점이 당업자에 의해 이해될 것이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112014045168968-pct00039
이며,
상기 식에서, R은 각 경우에 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬이고; R'는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬, 할로겐, 시아노, -OR 또는 -NR2이고; m은 0 내지 3이고; n은 0 내지 3이다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, R2는 H, 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-아릴, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬-시클로알킬이다. 예를 들어, R2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, (C1 -4 알킬)-페닐, (C1 -4 알킬)-시클로프로필, (C1 -4 알킬)-시클로부틸, (C1 -4 알킬)-시클로펜틸, (C1 -4 알킬)-시클로헥실, (C1 -4 알킬)-피롤리딜, (C1 -4 알킬)-피페리딜, (C1 -4 알킬)-피페라지닐, (C1 -4 알킬)-모르폴리닐, (C1 -4 알킬)-테트라히드로푸라닐, 또는 (C1 -4 알킬)-테트라히드로피라닐이고, 각각은 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, R2는 H, C1 -4 알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
Figure 112014045168968-pct00040
이며,
상기 식에서, R은 각 경우에 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; R'는 각 경우에 독립적으로 H, -OR, 시아노, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고; p는 0 내지 3이다.
화학식 IV의 다른 실시양태에서, R2는 H, C1 -4 알킬, (C1 - 4알킬)(OR),
Figure 112014045168968-pct00041
이며,
상기 식에서, R은 각 경우에 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -2 알킬이고; R'는 각 경우에 독립적으로 H, -OR, 시아노, 또는 치환 또는 비치환 C1 -2 알킬이고; p는 0 내지 1이다.
화학식 IV의 다른 실시양태에서, R3은 H이다.
본원에 기재된 일부 이러한 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 예를 들어, R1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 피리딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 피라졸릴이고, 각각은 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 독립적으로 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, 할로겐, 시아노, 히드록시알킬 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 독립적으로 C1 -8 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 할로겐, 아미노카르보닐, 시아노, 히드록시알킬, -OR, 및 -NR2 (여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딜이다. 다른 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환 C1 -8 알킬 및 -NR2 (여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환 C1 -4 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이다.
특정 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 본원에서 제시된 R1 기 및 본원에서 제시된 R2 기를 갖는다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시양태에서, 10 μM의 농도에서의 화합물은 mTOR, DNA-PK, PI3K, 또는 그의 조합물을 약 50% 이상으로 억제한다. 화학식 IV의 화합물은 임의의 적합한 검정 시스템에서 상기 키나제의 억제제인 것으로 확인될 수 있다.
화학식 IV의 대표적인 TOR 키나제 억제제는 표 D로부터의 화합물을 포함한다.
<표 D>
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(시스-4-히드록시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(시스-4-히드록시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-에틸-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((시스-4-히드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-4-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-히드록시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-이소프로필-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-이소프로필-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(5-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-히드록시피리딘-4-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-이소프로필-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
5-(8-이소프로필-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아미드;
7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노피리딘-4-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-히드록시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리딘-3-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-4-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리미딘-5-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(1H-인다졸-4-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(피리딘-4-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-아미노피리딘-3-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-메틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(8-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피리딘 1-옥시드;
4-메틸-5-(7-옥소-8-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)피콜린아미드;
5-(8-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아미드;
7-(1H-피라졸-4-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3-((7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조니트릴;
1-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
3-(7-옥소-8-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아미드;
5-(8-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)-4-메틸피콜린아미드;
3-((7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸)벤조니트릴;
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1S,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인다졸-6-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(시스-4-히드록시시클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-이소프로필-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(시스-4-히드록시시클로헥실)-7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
4-(7-옥소-8-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-5,6,7,8-테트라히드로피라지노[2,3-b]피라진-2-일)벤즈아미드;
7-(1H-인다졸-5-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1S,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1R,3R)-3-메톡시시클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1R,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((1S,3S)-3-메톡시시클로펜틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-5-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-에틸-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(1H-인돌-6-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((시스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-벤질-7-(2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(5-플루오로-2-메틸-4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(3-플루오로-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(2-메톡시에틸)-7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스-4-메톡시시클로헥실)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(시클로펜틸메틸)-7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-7-(6-(1-히드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-7-(6-(1-히드록시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메톡시프로필)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-메틸-2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(R)-7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
(S)-7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3,3-디메틸-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-아미노-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
7-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온;
1-(1-히드록시프로판-2-일)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 및
1-(2-히드록시에틸)-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온,
및 이들의 제약상 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 및 전구약물.
4.4 TOR 키나제 억제제의 제조 방법
TOR 키나제 억제제는 표준, 주지된 합성 방법론을 통해 수득될 수 있다 (문헌 [March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992] 참조). 따라서 화학식 III의 화합물 및 중간체를 제조하는데 유용한 출발 물질은, 상업적으로 입수용이하거나 공지된 합성 방법 및 시약을 사용하여 상업적으로 입수용이한 물질로부터 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 특정한 방법은 2011년 7월 19일에 허여된 미국 특허 번호 7,981,893에 개시되어 있고, 이 특허는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화학식 II의 화합물을 제조하는 특정한 방법은 2011년 6월 28일에 허여된 미국 특허 번호 7,968,556에 개시되어 있고, 이 특허는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화학식 III 및 IV의 화합물을 제조하는 특정한 방법은 2009년 10월 26일에 출원된 미국 공개 번호 2010/0216781, 및 2010년 10월 25일에 출원된 미국 공개 번호 2011/0137028에 개시되어 있고, 이 특허원들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
4.5 사용 방법
고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종은 라파마이신 내성이다.
한 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 또는 ALK+ 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma)이다. 한 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 진행성 고형 비-호지킨 림프종이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 소화관 기원(gut origin)의 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 비-췌장(non-pancreatic) 기원이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 소화관 기원의 비-췌장이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 원인불명 원발성 기원(unknown primary origin)이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 증후성 내분비 생성 종양 또는 비기능성 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 국소적으로 절제불가능, 중등도 전이성, 고 분화, 낮은 (등급 1) 또는 중간 (등급 2)의 것이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다.
또 다른 실시양태에서 고형 종양은 다형성 교모세포종 (GBM)이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 간세포성 암종 (HCC)이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 유방암이다. 한 실시양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 (ER+, ER+/Her2- 또는 ER+/Her2+)이다. 한 실시양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 음성 (ER-/Her2+)이다. 한 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 (TN) (유전자 및/또는 에스트로겐 수용체 (ER), 프로게스테론 수용체 (PR)에 상응하는 단백질을 발현하지 않고, Her2/neu 단백질을 과발현하지 않는 유방암)이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 결장직장암 (CRC)이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 타액선암이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 선낭암이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 부신암이다.
또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 진행성 고형 종양이다.
한 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 소화관 기원의 신경내분비 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 비-췌장 기원이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 소화관 기원의 비-췌장이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 원인불명 원발성 기원이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 증후성 내분비 생성 종양 또는 비기능성 종양이다. 특정 실시양태에서, 신경내분비 종양은 국소적으로 절제불가능, 중등도 전이성, 고 분화, 낮은 (등급 1) 또는 중간 (등급 2)의 것이다.
한 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다.
또 다른 실시양태에서 진행성 고형 종양은 다형성 교모세포종 (GBM)이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 간세포성 암종 (HCC)이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 유방암이다. 한 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 에스트로겐 수용체 양성 (ER+, ER+/Her2- 또는 ER+/Her2+) 유방암이다. 한 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 ER+/Her2- 유방암이다. 한 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 ER+/Her2+ 유방암이다. 한 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 ER-/Her2+ 유방암이다. 한 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 삼중 음성 (TN) 유방암이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 결장직장암 (CRC)이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 타액선암이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 췌장암이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 선낭암이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 부신암이다.
또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다.
한 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다.
한 실시양태에서, 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환의 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST 1.1)을 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 카플란-마이어 추정치에 의해 측정된 바와 같이, 무진행 생존 비율을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다
한 실시양태에서, 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 진행성 질환의 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST 1.1)을 예방 또는 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서 진행성 질환의 예방 또는 지연은, 치료전(pre-treatment)과 비교하여 예를 들어 -30% 내지 +20%의, 표적 병변의 전체 크기의 변화에 의해 특징지어지거나 달성된다. 또 다른 실시양태에서, 표적 병변의 크기의 변화는, 치료전과 비교하여 표적 병변 크기의 30% 초과, 예를 들어 50% 초과의 감소인 전체 크기의 감소이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 예방은 치료전과 비교하여 비표적 병변의 크기의 감소 또는 진행의 지연에 의해 특징지어지거나 달성된다. 한 실시양태에서, 상기 예방은 치료전과 비교하여 표적 병변의 수의 감소에 의해 달성되거나 특징지어진다. 또 다른 실시양태에서, 상기 예방은 치료전과 비교하여 비표적 병변의 수 또는 질의 감소에 의해 달성되거나 특징지어진다. 한 실시양태에서, 상기 예방은 치료전과 비교하여 표적 병변의 부재 또는 소멸에 의해 달성되거나 특징지어진다. 또 다른 실시양태에서, 상기 예방은 치료전과 비교하여 비표적 병변의 부재 또는 소멸에 의해 달성되거나 특징지어진다. 또 다른 실시양태에서, 상기 예방은 치료전과 비교하여 새로운 병변의 예방에 의해 달성되거나 특징지어진다. 또 다른 실시양태에서 상기 예방은 치료전과 비교하여 질환 진행의 임상적 징후 또는 증상, 예컨대 암-관련 악액질 또는 증가된 통증의 예방에 의해 달성되거나 특징지어진다.
특정 실시양태에서, 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 치료전과 비교하여 환자에서 표적 병변의 크기를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 치료전과 비교하여 환자에서 비표적 병변의 크기를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 치료전과 비교하여 환자에서 표적 병변의 수의 감소를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 치료전과 비교하여 환자에서 비표적 병변의 수의 감소를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 모든 표적 병변의 부재를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 모든 비표적 병변의 부재를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 치료하는 방법으로서, 상기 치료 결과로 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST 1.1)에 의해 결정된 바와 같은 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환이 초래되는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 치료하는 방법으로서, 상기 치료 결과로 치료전과 비교하여, 표적 병변 크기의 감소, 비표적 병변 크기의 감소 및/또는 새로운 표적 및/또는 비표적 병변의 부재가 초래되는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 치료하는 방법으로서, 상기 치료 결과로 임상적 진행, 예컨대 암-관련 악액질 또는 증가된 통증의 예방 또는 지체가 초래되는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 비-호지킨 림프종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 NHL에 관한 국제 워크샵 기준 (IWC)으로 특성화된 치료 반응 (문헌 [Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et. al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586] 참조)을 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 비-호지킨 림프종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 NHL에 관한 국제 워크샵 기준 (IWC)에 의해 결정된 바와 같은 완전 관해, 부분 관해 또는 안정한 질환을 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 비-호지킨 림프종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 NHL에 관한 국제 워크샵 기준 (IWC)에 의해 결정된 바와 같은, 전체 생존율, 무진행 생존율, 무사례 생존율, 진행까지의 시간, 무질환 생존율 또는 무림프종 생존율의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다,
또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 다발성 골수종에 관한 국제 균일 반응 기준 (IURC)으로 평가된 치료 반응 (문헌 [Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7] 참조)을 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 다발성 골수종에 관한 국제 균일 반응 기준 (IURC)에 의해 결정된 바와 같은 엄격한 완전 반응, 완전 반응 또는 매우 양호한 부분 반응을 달성하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 전체 생존율, 무진행 생존율, 무사례 생존율, 진행까지의 시간, 또는 무질환 생존율의 증가를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 다형성 교모세포종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 GBM에 관한 신경종양학에 대한 반응 평가 (RANO) 작용군으로 평가된 치료 반응 (문헌 [Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al. Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 1963-1972] 참조)을 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, RANO를 사용하여 GBM 유형에서 효능 평가가능한(efficacy evaluable) 대상체에 비하여 제1일로부터 6개월에서 무진행 대상체의 비율을 확립할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 동부 종양학 협력군 전신활동도 (ECOG)를 개선하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 양전자 방출 단층촬영 (PET) 결과에 의해 평가되는 치료 반응을 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양, 예컨대 진행성 고형 종양을 치료하는 방법으로서, 상기 치료 결과로, 예를 들어 PET 영상화에 의해 측정된 바와 같이, 종양 대사 활성의 감소가 초래되는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 카르시노이드 증후군-관련 증상, 예컨대 설사 및/또는 홍조의 감소, 및/또는 내분비 호르몬 마커, 예컨대 크로모그라닌, 가스트린, 세로토닌, 및/또는 글루카곤의 감소에 의해 평가되는 치료 반응을 유도하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다. 일부 이러한 실시양태에서, 인산화의 억제는 환자의 생체 샘플에서, 예컨대 순환 혈액 및/또는 종양 세포, 피부 생검 및/또는 종양 생검 또는 흡인물에서 평가된다. 이러한 실시양태에서, 인산화 억제의 양은 TOR 키나제 억제제의 투여 전후 포스포- S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양의 비교에 의해 평가된다. 특정 실시양태에서, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하고, 상기 환자에서 인산화 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양을 측정하고, 인산화 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 상기 양을 유효량의 TOR 키나제 억제제의 투여 이전에 상기 환자의 양과 비교하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 S6RP, 4E-BP1 또는 AKT의 인산화의 억제를 측정하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다. 일부 실시양태에서, S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화의 억제는 B-세포, T-세포 및/또는 단핵구에서 평가된다.
특정 실시양태에서, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하고, 상기 TOR 키나제 억제제의 투여 이전 및 후에 수득된 환자의 생체 샘플 중 인산화 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양을 비교하는 것을 포함하는, 상기 환자의 생체 샘플에서 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화를 억제하는 방법으로서, 상기 TOR 키나제 억제제의 투여 이전에 수득된 상기 생체 샘플 중 인산화 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양에 비하여 상기 TOR 키나제 억제제의 투여 후 수득된 상기 생체 샘플 중 더 적은 인산화 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT가 억제의 지표가 되는 것인 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다. 일부 실시양태에서, S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화의 억제는 B-세포, T-세포 및/또는 단핵구에서 평가된다.
한 실시양태에서, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 DNA-의존성 단백질 키나제 (DNA-PK) 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다. 일부 실시양태에서, DNA-PK 억제는 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 환자의 피부에서, 일례로 상기 환자의 UV 광-조사된 피부 샘플에서 평가된다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다. 또 다른 실시양태에서, DNA-PK 억제는 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 환자의 종양 생검 또는 흡인물에서 평가된다. 한 실시양태에서, 억제는 TOR 키나제 억제제의 투여 전후 인산화 DNA-PK S2056 (pDNA-PK S2056으로도 공지됨)의 양을 측정함으로써 평가된다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다. 특정 실시양태에서, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하고, 피부 샘플에 존재하는 인산화 DNA-PK S2056의 양을 측정하고, 인산화 DNA-PK S2056의 상기 양을 유효량의 TOR 키나제 억제제의 투여 이전에 상기 환자로부터의 피부 샘플 중의 양과 비교하는 것을 포함하는, 상기 환자의 피부 샘플에서 DNA-PK S2056의 인산화의 억제를 측정하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다. 한 실시양태에서, 피부 샘플에 UV 광이 조사된다.
특정 실시양태에서, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하고, 상기 TOR 키나제 억제제의 투여 이전 및 후에 수득된 환자의 상기 생체 샘플 중 인산화 DNA-의존성 단백질 키나제 (DNA-PK)의 양을 비교하는 것을 포함하는, 상기 환자의 피부 샘플에서 DNA-PK 활성의 인산화를 억제하는 방법으로서, 상기 TOR 키나제 억제제의 투여 이전에 수득된 상기 생체 샘플 중 인산화 DNA-PK의 양에 비하여 상기 TOR 키나제 억제제의 투여 후 수득된 상기 생체 샘플 중 더 적은 인산화 DNA-PK가 억제의 지표가 되는 것인 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다.
일부 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 화합물이다. 한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물이다. 한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, IIa, IIb, IIc, IId, III, 또는 IV의 화합물이다. 한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 표 A, B, C 또는 D로부터의 화합물이다. 한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 화합물 1 (분자식 C21H27N5O3를 갖는 본원에 제시된 TOR 키나제 억제제)이다. 한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 화합물 2 (분자식 C16H16N8O를 갖는 본원에 제시된 TOR 키나제 억제제)이다. 한 실시양태에서, 화합물 1은 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노-[2,3-b]피라진-2(1H)-온이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 2는 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온이다.
TOR 키나제 억제제는 방사선 치료 또는 수술과 조합될 수 있다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 방사선 치료를 받고 있거나, 이전에 방사선 치료를 받거나 방사선 치료를 받게 될 환자에게 투여된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 종양 제거 수술을 받은 환자에게 투여된다.
추가로, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종에 대해 이전에 치료를 받았지만, 표준 치료에 비반응성인 환자뿐만 아니라, 이전에 치료받지 않은 환자도 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다. 추가로, 쟁점이 되는 병태를 치료할 시도로 수술을 받은 환자뿐만 아니라, 수술을 받지 않는 환자도 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 환자는 이종의(heterogenous) 임상 징후 및 다양한 임상 결과를 갖기 때문에, 환자에게 제공된 치료는 환자의 예후에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험 없이 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 개별 환자를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있는, 구체적인 보조 작용제, 수술의 유형, 및 무약물(non-drug)을 기반으로 한 표준 치료를 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 TOR 키나제 억제제를 포함하는 키트의 사용을 포함한다.
특정 실시양태에서, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 TOR 키나제 억제제가 본원에 제공된 키트의 성분인 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다.
특정 실시양태에서, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 TOR 키나제 억제제를 투여하고, 질환 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 감소, 종양-관련 증상의 경감, 삶의 질의 향상, 종양 분비 인자의 억제 (종양 분비 호르몬, 예컨대 카르시노이드 증후군의 한 원인이 되는 것들을 포함), 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 지연된 출현, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 저속화된 발달, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 감소된 발생, 질환의 부차적 영향의 저속화 또는 감소된 증증도, 정지된 종양 성장 및/또는 종양의 퇴행, S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화의 억제, 또는 DNA-의존성 단백질 키나제 (DNA-PK) 활성의 억제를 평가하는 것을 포함하는, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 환자의 TOR 키나제 억제제 치료에 대한 반응을 모니터링하는 방법으로서, 상기 TOR 키나제 억제제 및 치료 반응을 평가하기 위한 수단이 본원에 제공된 키트의 성분인 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다. S6RP, 4E-BP1, 및/또는 AKT의 인산화의 억제는 인산화-특이적 항체를 사용하는, 유동 세포측정법(flow cytometry), ELISA, 면역조직화학 (IHC), 면역형광법 (IF)을 비롯한 다양한 방법론에 의해 혈액, 피부, 종양, 및/또는 혈액 중 순환 종양 세포 (CTC)에서 측정될 수 있다. DNA-PK 활성의 억제는 DNA-PK의 기질, 예컨대 DNA-PK 그 자체 및 XRCC4의 인산화를 모니터링함으로써 혈액, 피부, 및/또는 혈액 중 순환 종양 세포 (CTC)에서 측정될 수 있다. DNA-PK 활성의 억제는 또한, 조직 및/또는 세포, 예컨대 상기 언급된 것들에서 이중 가닥 DNA 손상의 축적을 모니터링함으로써 측정될 수 있다.
추가 실시양태에서, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종은 PI3K/mTOR 경로가 활성화되어 있는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양 (식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종)은 PI3K/mTOR 경로가 활성화되어 있는 것이다. 특정 실시양태에서, 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종은 PI3K/mTOR 경로가 PTEN 상실, PIK3CA 돌연변이체 또는 EGFR 과발현, 또는 그의 조합으로 인해 활성화되어 있는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양 (예를 들어, 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종)은 PI3K/mTOR 경로가 PTEN 상실, PIK3CA 돌연변이체 또는 EGFR 과발현, 또는 그의 조합으로 인해 활성화되어 있는 것이다.
4.6 제약 조성물 및 투여 경로
유효량의 TOR 키나제 억제제를 포함하는 조성물 및 유효량의 TOR 키나제 억제제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 경구, 비경구, 점막, 경피 또는 국소 투여에 적합하다.
TOR 키나제 억제제는 제제의 통상의 형태, 예컨대 캡슐, 마이크로캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키, 환제, 좌제, 주사, 현탁액 및 시럽으로 경구로 또는 비경구로 환자에게 투여될 수 있다. 적합한 제제는 통상의 유기 또는 무기 첨가제, 예컨대 부형제 (예를 들어, 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 활석, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 결합제 (예를 들어, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 수크로스 또는 전분), 붕해제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필전분, 저 치환 히드록시프로필셀룰로스, 중탄산나트륨, 인산칼슘 또는 시트르산칼슘), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 경(light) 무수 규산, 활석 또는 소듐 라우릴 술페이트), 향미제 (예를 들어, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 보존제 (예를 들어, 벤조산나트륨, 중아황산나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제 (예를 들어, 시트르산, 시트르산나트륨 또는 아세트산), 현탁화제 (예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리클론 또는 스테아르산알루미늄), 분산화제 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제 (예를 들어, 물), 및 베이스 왁스 (예를 들어, 코코아 버터, 백색 페트롤라툼(white petrolatum) 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 통상적으로 사용하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물 중 TOR 키나제 억제제의 유효량은 목적하는 효과를 발휘할 수준; 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 둘 다를 위한 약 0.005 mg/kg 환자 체중 내지 약 10 mg/kg 환자 체중의 단위 투여량일 수 있다.
환자에게 투여되는 TOR 키나제 억제제의 용량은 다소 폭넓게 가변적이고, 건강-관리 의사의 판단에 따를 수 있다. 일반적으로, TOR 키나제 억제제는 약 0.005 mg/kg 환자 체중 내지 약 10 mg/kg 환자 체중의 용량으로 1일 1 내지 4회 투여될 수 있으나, 상기 투여량은 환자의 연령, 체중 및 의학적 병태, 및 투여 유형에 따라 적절히 달리할 수 있다. 한 실시양태에서, 용량은 약 0.01 mg/kg 환자 체중 내지 약 5 mg/kg 환자 체중, 약 0.05 mg/kg 환자 체중 내지 약 1 mg/kg 환자 체중, 약 0.1 mg/kg 환자 체중 내지 약 0.75 mg/kg 환자 체중 또는 약 0.25 mg/kg 환자 체중 내지 약 0.5 mg/kg 환자 체중이다. 한 실시양태에서, 1회 용량이 하루 단위로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 2회 용량이 하루 단위로 제공된다. 임의의 소정의 경우에, 투여되는 TOR 키나제 억제제의 양은 활성 성분의 용해도, 사용되는 제제 및 투여 경로와 같은 인자에 따라 달라질 것이다.
또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 약 0.375 mg/일 내지 약 750 mg/일, 약 0.75 mg/일 내지 약 375 mg/일, 약 3.75 mg/일 내지 약 75 mg/일, 약 7.5 mg/일 내지 약 55 mg/일 또는 약 18 mg/일 내지 약 37 mg/일의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 15 mg/일, 30 mg/일, 45 mg/일 또는 60 mg/일의 TOR 키나제 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 0.5 mg/일, 1 mg/일, 2 mg/일, 4 mg/일, 8 mg/일, 16 mg/일, 20 mg/일, 25 mg/일, 30 mg/일 또는 40 mg/일의 TOR 키나제 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 약 0.1 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 1 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 600 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 800 mg/일 또는 약 600 mg/일 내지 약 800 mg/일의 TOR 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 0.1 mg/일, 0.5　mg/일, 1 mg/일, 10　mg/일, 15 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 40 mg/일, 45　mg/일, 50　mg/일, 60　mg/일, 75 mg/일, 100 mg/일, 125 mg/일, 150 mg/일, 200　mg/일, 250　mg/일, 300 mg/일, 400 mg/일, 600 mg/일 또는 800 mg/일의 TOR 키나제 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 1 mg 내지 200 mg, 약 35 mg 내지 약 1400 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 TOR 키나제 억제제를 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다.
특정한 실시양태에서, 약 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 45　mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 600　mg 또는 800 mg의 TOR 키나제 억제제를 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35　mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750　mg, 1000 mg 또는 1400 mg의 TOR 키나제 억제제를 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 45　mg 또는 60 mg의 TOR 키나제 억제제를 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다.
TOR 키나제 억제제는 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 초과로 투여될 수 있다.
TOR 키나제 억제제는 편의성의 이유로 경구로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 경구로 투여되는 경우, TOR 키나제 억제제는 식사 및 물과 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 물 또는 주스 (예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스) 중에 분산되고, 현탁액으로서 경구로 투여된다. 또 다른 실시양태에서 경구로 투여되는 경우, TOR 키나제 억제제는 절식 상태에서 투여된다.
TOR 키나제 억제제는 또한 피내로, 근육내로, 복강내로, 경피로(percutaneously), 정맥내로, 피하로, 비강내로, 경막외로, 설하로, 뇌내로, 질내로, 경피적으로(transdermally), 직장으로, 점막으로, 흡입에 의해, 또는 귀, 코, 눈, 또는 피부에 국소적으로 투여될 수 있다. 투여 방식은 건강-관리 의사의 판단에 따르고, 부분적으로 의학적 병태의 부위에 좌우될 수 있다.
한 실시양태에서, 추가의 담체, 부형제 또는 비히클 없이 TOR 키나제 억제제를 함유하는 캡슐이 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 TOR 키나제 억제제 및 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하며, 여기서 제약상 허용되는 담체 또는 비히클이 부형제, 희석제, 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있는 것인 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 조성물은 제약 조성물이다.
조성물은 정제, 츄어블 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키, 좌제 및 현탁액 등의 형태일 수 있다. 조성물은 단일 정제 또는 캡슐 또는 편리한 부피의 액체일 수 있는 투여 단위에 1일 용량, 또는 1일 용량의 편리한 분획을 함유하도록 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 용액은 수용성 염, 예컨대 히드로클로라이드 염으로부터 제조된다. 일반적으로, 모든 조성물은 제약 화학에서 공지된 방법에 따라 제조된다. 캡슐은, TOR 키나제 억제제를 적합한 담체 또는 희석제와 혼합하고 적절한 양의 혼합물을 캡슐에 채움으로써 제조될 수 있다. 통상의 담체 및 희석제는 불활성 분말화 물질, 예컨대 많은 다양한 종류의 전분, 분말화 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 당, 예컨대 프룩토스, 만니톨 및 수크로스, 곡물 가루 및 유사한 식용 분말을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
정제는 직접 압축에 의해, 습식 과립화에 의해, 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 그의 제제화는 통상적으로 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제뿐만 아니라 화합물을 혼입한다. 전형적 희석제는 예를 들어 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 무기 염, 예컨대 염화나트륨 및 분말화 당을 포함한다. 분말화 셀룰로스 유도체가 또한 유용하다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 무락토스(lactose-free)이다. 전형적인 정제 결합제는 예컨대 전분, 젤라틴, 및 당, 예컨대 락토스, 프룩토스, 글루코스 등과 같은 물질이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함한, 천연 및 합성 검이 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스가 또한 결합제로서의 역할을 할 수 있다.
윤활제는 정제 및 펀치가 다이(die) 중에 점착되는 것을 방지하기 위해 정제 제제화에서 필요할 수 있다. 윤활제는 미끈거리는 고체, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘, 스테아르산 및 수소화 식물성 오일로부터 선택될 수 있다. 정제 붕해제는 습윤화시 팽윤되어 정제를 붕괴시켜 화합물을 방출하는 물질이다. 이들은 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검을 포함한다. 보다 구체적으로, 예를 들어 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말화 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카르복시메틸 셀룰로스뿐만 아니라 소듐 라우릴 술페이트가 사용될 수 있다. 정제는 향미제 및 실란트로서의 당으로, 또는 정제의 용해 특성을 개질시키기 위한 필름-형성 보호제로 코팅될 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어 제제화에 만니톨과 같은 물질을 사용함으로써 츄어블 정제로서 제제화될 수 있다.
TOR 키나제 억제제를 좌제로서 투여하는 것이 바람직한 경우에, 전형적인 베이스가 사용될 수 있다. 코코아 버터는 통상의 좌제 베이스이며, 이는 왁스의 첨가에 의해 개질되어 그의 융점을 약간 상승시킬 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 좌제 베이스가 폭넓게 사용된다.
TOR 키나제 억제제의 효과는 적절한 제제에 의해 지연되거나 연장될 수 있다. 예를 들어, TOR 키나제 억제제의 저속 가용성 펠릿을 제조하고 정제 또는 캡슐에, 또는 서방성(slow-release) 이식가능한 장치로서 혼입시킬 수 있다. 기술은 또한 여러 다양한 용해 속도의 펠릿을 제조하고 캡슐을 펠릿의 혼합물로 채우는 것을 포함한다. 정제 또는 캡슐은 예측가능한 시간 기간 동안 용해를 방지하는 필름으로 코팅될 수 있다. 심지어 비경구 제제는 TOR 키나제 억제제를 혈청 중에서 서서히 분산되게 하는 유성 또는 에멀젼화 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써, 장시간-작용성이 되게 할 수 있다.
4.7 키트
특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제를 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 밀폐 용기에 TOR 키나제 억제제를 포함하는 단위 투여 형태를 포함하는 키트로서, 상기 단위 투여 형태가 약 1 mg 내지 약 100 mg의 TOR 키나제 억제제를 포함하는 것인 키트가 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 밀폐 용기에 TOR 키나제 억제제를 포함하는 단위 투여 형태를 포함하는 키트로서, 상기 단위 투여 형태가 약 5 mg, 약 20 mg 또는 약 50 mg의 TOR 키나제 억제제를 포함하는 것인 키트가 본원에 제공된다.
다른 실시양태에서, TOR 키나제 억제제 및 상기 TOR 키나제 억제제의 투여에 대한 환자 반응을 모니터링하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 환자는 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 측정된 환자 반응은 질환 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 감소, 종양-관련 증상의 경감, 삶의 질의 향상, 종양-분비 인자의 억제 (종양 분비 호르몬, 예컨대 카르시노이드 증후군의 한 원인이 되는 것들을 포함), 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 지연된 출현, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 저속화된 발달, 원발성 및/또는 속발성 종양(들)의 감소된 발생, 질환의 부차적 영향의 저속화 또는 감소된 증증도, 정지된 종양 성장 및/또는 종양의 퇴행이다.
다른 실시양태에서, TOR 키나제 억제제 및 상기 TOR 키나제 억제제의 투여에 대한 환자 반응을 모니터링하기 위한 수단을 포함하는 키트로서, 상기 반응이 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST 1.1), NHL에 관한 국제 워크샵 기준 (IWC), 다발성 골수종에 관한 국제 균일 반응 기준 (IURC), 동부 종양학 협력군 전신활동도 (ECOG) 또는 GBM에 관한 신경종양학에 대한 반응 평가 (RANO) 작용군인 키트가 본원에 제공된다.
다른 실시양태에서, TOR 키나제 억제제 및 환자에서 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화 억제의 양을 측정하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트는 환자의 순환 혈액 또는 종양 세포 및/또는 피부 생검 또는 종양 생검/흡인물에서 S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 인산화의 억제를 측정하는 수단을 포함한다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제 및 TOR 키나제 억제제의 투여 전, 동안 및/또는 후 포스포- S6RP, 4E-BP1 및/또는 AKT의 양의 비교에 의해 평가된 바와 같은 인산화 억제의 양을 측정하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 포함된다. 특정 실시양태에서, 환자는 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을갖는다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다.
다른 실시양태에서, TOR 키나제 억제제 및 환자에서 DNA-의존성 단백질 키나제 (DNA-PK) 활성 억제의 양을 측정하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트는 환자의 피부 샘플 및/또는 종양 생검/흡인물에서 DNA-의존성 단백질 키나제 (DNA-PK) 활성 억제의 양을 측정하기 위한 수단을 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 환자의 피부 샘플 및/또는 종양 생검/흡인물에서 pDNA-PK S2056의 양을 측정하기 위한 수단을 포함한다. 한 실시양태에서, 피부 샘플에 UV 광이 조사된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제 및 TOR 키나제 억제제의 투여 전, 동안 및/또는 후 DNA-의존성 단백질 키나제 (DNA-PK) 활성 억제의 양을 측정하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 포함된다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제 및 TOR 키나제 억제제의 투여 전, 동안 및/또는 후 인산화 DNA-PK S2056의 양을 측정하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본원에 포함된다. 특정 실시양태에서, 환자는 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다.
S6RP, 4E-BP1, 및/또는 AKT의 인산화의 억제는 인산화-특이적 항체를 사용하는, 유동 세포측정법, ELISA, 면역조직화학 (IHC)을 비롯한 다양한 방법론에 의해 혈액, 피부, 종양, 및/또는 혈액 중 순환 종양 세포 (CTC)에서 측정될 수 있다. DNA-PK 활성의 억제는 DNA-PK의 기질, 예컨대 DNA-PK 그 자체 및 XRCC4의 인산화를 모니터링함으로써 혈액, 피부, 및/또는 혈액 중 순환 종양 세포 (CTC)에서 측정될 수 있다. DNA-PK 활성의 억제는 또한, 조직 및/또는 세포, 예컨대 상기 언급된 것들에서 이중 가닥 DNA 손상의 축적을 모니터링함으로써 측정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 고형 종양 (예를 들어, 신경내분비 종양, 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암), 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 치료 또는 예방하는데 효과적인 TOR 키나제 억제제의 양을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 식도암, 신장암, 평활근육종, 또는 부신경절종이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 분자식 C16H16N8O를 갖는 TOR 키나제 억제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 화합물 1을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는, 예컨대 TOR 키나제 억제제를 투여하고/거나 TOR 키나제 억제제의 투여에 대한 환자 반응을 모니터링하기 위한, 사용 지침서를 추가로 포함한다.
5. 실시예
5.1 생물학적 실시예
5.1.1 생화학적 검정
mTOR HTR - FRET 검정 . 다음은 시험 화합물의 TOR 키나제 억제 활성을 측정하는데 사용될 수 있는 검정의 예이다. TOR 키나제 억제제를 DMSO에 용해시키고 10 mM 스톡으로서 제조하고 실험 동안 적절히 희석하였다. 시약을 다음과 같이 제조하였다:
"단순 TOR 완충제" (고농도의 글리세롤 TOR 분획을 희석하기 위해 사용됨): 10 mM 트리스 pH 7.4, 100 mM NaCl, 0.1% 트윈-20, 1 mM DTT. 인비트로젠(Invitrogen) mTOR (카탈로그 번호 PV4753)을 0.200 ㎍/mL의 검정 농도로 상기 완충제에 희석하였다.
ATP/기질 용액: 0.075 mM ATP, 12.5 mM MnCl2, 50 mM 헤페스, pH 7.4, 50 mM β-GOP, 250 nM 마이크로시스틴 LR, 0.25 mM EDTA, 5 mM DTT 및 3.5 ㎍/mL GST-p70S6.
검출 시약 용액: 50 mM 헤페스, pH 7.4, 0.01% 트리톤 X-100, 0.01% BSA, 0.1 mM EDTA, 12.7 ㎍/mL Cy5-αGST 아머샴(Amersham) (카탈로그 번호 PA92002V), 9 ng/mL α-포스포 p70S6 (Thr389) (셀 시그날링 마우스 모노클로날(Cell Signaling Mouse Monoclonal) 번호 9206L), 627 ng/mL α-마우스 란스 에우(Lance Eu) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 카탈로그 번호 AD0077).
20 μL의 단순 mTor 완충제에 DMSO 중 시험 화합물 0.5 μL를 첨가하였다. 반응을 개시하기 위해 5 μL의 ATP/기질 용액을 20 μL의 단순 TOR 완충제 용액 (대조군) 및 상기에서 제조된 화합물 용액에 첨가하였다. 60 mM EDTA 용액 5 μL를 첨가하여 60분 후에 검정을 중단한 다음; 10 μL의 검출 시약 용액을 첨가하고 혼합물을 란스 에우 TR-FRET (320 nm에서 여기 및 495/520 nm에서 발산)을 검출하기 위해 설정된 퍼킨 엘머 엔비젼 마이크로플레이트 리더(Perkin Elmer Envision Microplate Reader) 상에서 판독하기 전에 2시간 이상 동안 놓아두었다.
TOR 키나제 억제제를 mTOR HTR-FRET 검정으로 시험하고 검정에서 특정 화합물이 10 μM 미만의 IC50, 일부 화합물이 0.005 nM내지 250 nM의 IC50, 다른 화합물이 250 nM 내지 500 nM의 IC50, 다른 화합물이 500 nM 내지 1 μM의 IC50, 다른 화합물이 1 μM 내지 10 μM의 IC50을 갖는 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
DNA - PK 검정 . DNA-PK 검정을 프로메가(Promega) DNA-PK 검정 키트 (카탈로그 번호 V7870)에서 공급된 절차를 사용하여 수행하였다. DNA-PK 효소를 프로메가 (프로메가 카탈로그 번호 V5811)로부터 구매하였다.
이 검정에서 선택된 TORKi는 10 μM 미만의 IC50, 일부 TORKi는 1 μM 미만의 IC50, 다른 TORKi는 0.10 μM 미만의 IC50을 갖거나 갖는 것으로 예상된다.
5.1.2 세포 기반 검정
물질 및 방법. 세포주 및 세포 배양: 인간 교모세포종 및 폐암 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection, ATCC)으로부터 구매하고 RPMI 1640에 더하여 10% 우아 혈청 (FCS) 또는 권장된 특수 배양 배지에서 유지하였다. 비-소세포 폐암 세포는 하기 세포주 NCI-H460, NCI-H838, NCI-H1792, NCI-H520, NCI-H1993, NCI-H1944, NCI-H1975, NCI-H1395, A549, NCI-H2122, NCI-H1703, NCI-H1299, NCI-H647, NCI-H358, SK-LU-1, NCI-H1734, NCI-H1693, NCI-H226, NCI-H23, NCI-H2030, NCI-H1755, Calu-6, Calu-1, SW1573, NCI-H2009, NCI-H441, HOP92, NCI-H2110, NCI-H727, NCI-H1568, Calu-3, NCI-H2228, NCI-H2444, NCI-H1563, NCI-H1650, NCI-H1437, NCI-H650, NCI-H1838, NCI-H2291, NCI-H28 및 NCI-H596을 포함할 수 있다. TOR 키나제 억제제가 시험될 수 있는 추가 세포주는 HT-3, HeLaSF, Hela S3, SKG-IIIa, SiHa, MS751, BOKU, C-33-A, C-4-II, Ca-Ski, DoTc2-4510, ME-180, OMC-1, SW756, 및 TC-YIK를 포함한다.
예를 들어 ATCC로부터 구입된 교모세포종 세포주 (예를 들어 A-172, T98G, DBTRG-05MG, M059K, M059J, LN18, LN-229, TIME, G44, 및 U87 MG, U-118 MG, U-138 MG 세포)를 당업계에 공지된 방법에 의해 조작하여 EGFRvIII 돌연변이체를 발현시키거나 EGFR을 과발현시킬 수 있다. 상기 세포주를 또한 조작하여 EGFRvIII를 발현시키거나 EGFR을 과발현시키고, 동시에 PTEN을 발현시킬 수 있다. 게다가, EGFR 과발현 및 EGFRvIII 돌연변이체를 갖는 세포주는 인간 종양 (환자 샘플)으로부터 확립될 수 있다. (예를 들어 문헌 [A. Lal et al, Cancer Res , 62:3335 (2002)], [J.J. Kelly et al , Stem Cells 27(8):1722 (2009)], [M.Y. Wang et al , Cancer Res . 66:7864 (2006)] 참조).
NSCLC 세포주에 대한 세포 생존력 검정. 세포 생존력을 프로메가로부터의 셀 타이터-글로 발광 세포 생존력(Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability)을 사용하여 평가하였다. 검정은 대사 활성 세포의 지표인 존재하는 아데노신 트리포스페이트 (ATP)의 양에 기초하여 배양물 중 생존 세포의 수를 측정하는 균질 방법이다. 균질 검정 절차는 단일 시약 (셀타이터-글로 시약(CellTilter-Glo Reagent))을 혈청 보충된 배지에서 배양된 세포에 직접 첨가하는 것을 포함한다. 세포를 각각의 세포주에 이전에 최적화된 밀도로 96-웰 평저 플레이트 (코스타르(Costar) 카탈로그 번호 33595)에 플레이팅하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 그 다음날, 화합물 희석물을 제조하고 모든 농도를 3회 검정하였다. 세포를 3일 동안 37℃에서 5% CO2에서 화합물 1 (NSCLC 세포의 경우 0.03 μM, 0.1 μM, 0.3 μM, 1 μM, 3　μM, 10 μM 및 30 μM)과 인큐베이션하였다. 3일의 인큐베이션 기간 후, 100 μL의 셀타이터-글로 시약을 진탕하면서 2분 동안 각각의 웰에 첨가하고 신호를 안정화시키기 위해 실온에서 (진탕없이) 추가로 10분 동안 인큐베이션하였다. 발광은 빅토르(VICTOR) X2 멀티라벨(multilabel) 플레이트 판독기에서 측정하였다. 퍼센트 성장 억제는 동일한 플레이트에서 DMSO 대조군 (화합물 없음) 반응을 100% 세포 성장으로서 사용하여 계산하였다. 3회 반복으로부터의 평균값을 IDBS로부터의 소프트웨어 엑스엘피트(XLfit)를 사용하여 플롯팅하여 IC50 값을 수득하였다. 엑스엘피트로 IC50을 측정하기 위해 사용된 산출식(formula)은, IC50 값을 계산하기 위해 4 파라미터 로지스틱 모델(Parameter Logistic Model) 또는 S자형 용량-반응 모델을 이용하는 모델 번호 205이었다. 모든 IC50 값은 2개의 독립적인 실험이나 단일 실험으로부터의 평균으로서 보고된다. 선택된 NSCLC 세포주에 대한 화합물에 대한 결과를 표 1에 제시하였다.
Figure 112014045168968-pct00042
Figure 112014045168968-pct00043
Figure 112014045168968-pct00044
HCC 및 NHL 세포주에 대한 성장 억제 검정. 모든 HCC 및 NHL 세포주를 표 2 및 3에 명시된 배양 배지에서 유지하고 시험하였다. 각각의 세포주에 대한 시딩 밀도를 최적화하여 384-웰 플레이트에서 검정 직선성(assay linearity)을 보장하였다.
화합물 1을 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해시켜 10 mM 스톡 용액을 제조하였다. 순차적 적정을 수행하여 1.5 μM 내지 10 mM의 작업 농도 범위를 생성시켰다. 1.5 nM 내지 10 μM의 최종 농도를 생성시키는 분취액을 어쿠스틱 디스펜서 (EDC ATS-100)를 통해 비어 있는 384-웰 플레이트 내로 스팟팅하였다. 화합물 1을 플레이트 내에서 2회로 10-포인트 연속 희석 방식 (3배 희석)으로 스팟팅하였다. DMSO 농도를 0.1% DMSO의 최종 검정 농도로 일정하게 유지하였다. 다양한 세포주 및 시험 기간으로 사용하기 위해 플레이트를 복제하였다. 화합물 플레이트 복제 후, 모든 플레이트를 밀폐시키고 (애질런트 써모록(Agilent ThermoLoc)), 1개월 이하 동안 -20℃에서 보관하였다. 대조 세포주 (A549)에서 화합물 1의 반복 시험 결과로 플레이트 복제 순서 또는 -20℃에서의 보관 시간과 상관없이 일관된 GI50 및 IC50 값이 초래되었고, 이는 화합물 1이 1개월 이상 동안 현 연구에서 사용된 보관 조건하에 안정함을 시사하는 것이다. 시험 준비가 되었을 때, 냉동고로부터 플레이트를 제거하고, 해동시키고, 시험 세포의 첨가 바로 전에 개봉하였다. 시험 이전에, 세포를 배양 플라스크에서 성장시키고 증식시켜 충분한 양의 출발 물질을 제공하였다. 그 다음, 세포를 적절한 밀도로 희석하고 화합물-스팟팅된 384-웰 플레이트에 직접 첨가하였다. 세포를 37℃/5% CO2에서 96시간 동안 성장시켰다. 화합물 첨가시 (t0), 초기 세포수를 생존 세포에 존재하는 ATP에 의해 발생된 발광의 수준을 정량화함으로써 생존력 검정 (셀 타이터-글로)을 통해 평가하였다. 96시간 후, 화합물-처리 세포의 세포 생존력을 셀 타이터-글로 및 발광 측정을 통해 평가하였다. 적어도 3회의 독립 시험으로 화합물 1에 의한 성장 억제에 대해 세포주를 검정하였다. 대조 세포주 (폐 종양 세포주, A549)를 검정 각각에 포함시켰다. 이러한 대조 세포주에 대한 화합물 반응을 면밀히 모니터링하여 검정 기간에 걸쳐 생성된 데이터의 비교가 가능하도록 하였다. 모든 데이터를 정규화하고 DMSO-처리 세포의 백분율로서 제시하였다. 그 다음, 결과를 GI50 값으로서 표기하였다. GI50 값은 0점 시간(time zero)에서 세포 계수를 교정한다. 게다가, 각각의 세포주에 대한 화합물 1의 IC50 값을 계산하였다. 선택된 HCC 세포주에 대한 화합물 1에 대한 결과를 표 2에 제시하였다.
Figure 112014045168968-pct00045
NHL 세포주에 대한 아폽토시스 검정. 시험 이전에, 세포를 배양 플라스크에서 성장시키고 증식시켜 충분한 양의 출발 물질을 제공하였다. 그 다음, 세포를 그의 목적하는 밀도로 희석하고 화합물-스팟팅된 384-웰 플레이트에 직접 첨가하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2에서 24시간 동안 성장시켰다. 24-시간 시점에서 처리 세포 및 대조 세포에서 카스파제 3 및 카스파제 7 (카스파제 3/7-글로)의 활성을 정량화함으로써 아폽토시스 반응을 평가하였다. 모든 데이터를 정규화하고 DMSO-처리 세포에 대해 상대적인 값으로서 나타냈다. 그 다음, 결과를 CalX로서 표기하였고, 이는 그의 처리 기간 동안 DMSO-처리 세포의 것들에 대해 상대적인 카스파제 3/7의 수준을 2배로 하는데 필요한 최소 화합물 농도이다.
선택된 NHL 세포주의 증식의 억제에 대한 화합물 1에 대한 결과를 표 3에 제시하였고 화합물 1 및 화합물 2에 대한 결과는 도 1a 및 도 1b에, 그리고 선택된 NHL 세포주의 아폽토시스에 대한 화합물 1 및 화합물 2에 대한 결과는 도 2에 제시하였다. 알 수 있는 바와 같이, 화합물 1 및 화합물 2는 시험관내에서 다중의 NHL 세포주에서 아폽토시스를 유도한다.
Figure 112014045168968-pct00046
Figure 112014045168968-pct00047
MM 세포주에 대한 세포 증식 및 생존력 검정. 사용 이전에, 세포를 세척하고 5일 동안 배지에서 유지하였다. 세포를 12-웰 플레이트에서 0.3 x 106개 세포/mL의 밀도로 시딩하고 5일 동안 화합물 1 또는 화합물 2로 처리하였다. 7AAD 검출 형광-활성화 세포 분류 (FACS) 유동 세포측정법을 검정에서 사용하였다. 결과를 도 3 내지 도 6 및 표 4 내지 표 5에 나타냈다.
Figure 112014045168968-pct00048
Figure 112014045168968-pct00049
유방암 ( BC )에 대한 성장 억제 검정 (화합물 1). 모든 유방암 세포주를 적절한 배양 배지에서 유지하고 시험하였다. 각각의 세포주에 대한 시딩 밀도를 최적화하여 384-웰 플레이트에서 검정 직선성을 보장하였다.
화합물 1의 농도를 증가시키면서 어쿠스틱 디스펜서 (EDC ATS-100)를 통해 비어 있는 384-웰 플레이트 내로 스팟팅하였다. 화합물 1을 2회로 플레이트 내에서 10-포인트 연속 희석 방식 (3배 희석)으로 스팟팅하였다. 디메틸 술폭시드(DMSO) 농도를 0.1% DMSO의 최종 검정 농도로 일정하게 유지하였다. 다양한 세포주 및 시험 기간에 대해 사용하기 위해 플레이트를 복제하였다. 화합물 플레이트 복제후, 모든 플레이트를 밀폐시키고 (애질런트 써모록), 1개월 이하 동안 -20℃에서 보관하였다. 시험 준비가 되었을 때, 냉동고로부터 플레이트를 제거하고, 해동시키고, 시험 세포의 첨가 바로 전에 개봉하였다.
시험 이전에, 세포를 배양 플라스크에서 성장시키고 증식시켜 충분한 양의 출발 물질을 제공하였다. 그 다음, 세포를 그의 목적하는 밀도로 희석하고 화합물-스팟팅된 384-웰 플레이트에 직접 첨가하였다. 세포를 37℃/5% CO2에서 96시간 동안 성장시켰다. 설정시 (t0), 초기 세포수를 생존력 검정 (셀 타이터-글로)을 통해 평가하고 발광을 판독하였다. 96시간 후, 화합물 1-처리 세포의 세포 생존력을 셀 타이터-글로를 통해 평가하고 발광을 판독하였다.
적어도 2회의 독립 시험으로 화합물 1에 의한 성장 억제에 대해 세포주를 검정하였다. 모든 데이터를 정규화하고 DMSO-처리 대조 세포의 백분율로서 제시하였다. 그 다음, 결과를 GI50으로서 표기하였고, 이는 96시간의 처리 동안 처리 세포의 세포 성장을 미처리 대조군 세포의 성장의 50%까지 억제하는데 필요한 화합물 농도이다 (표 6). 유방암 세포주의 다양한 하위유형에서 화합물 1의 효능을 도 7a에 도시하였으며, 한편 ER, HER, PIK3CA, 및 TP53 상태에 대한 화합물 1 감수성의 상관관계를 도 7b에 도시하였다. 상기 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 화합물 1의 효능은 유방암에서 내강 세포(luminal cell) 유형과 강한 상관관계가 있다.
Figure 112014045168968-pct00050
Figure 112014045168968-pct00051
Figure 112014045168968-pct00052
라파마이신 (화합물 1)에 대한 다양한 감수성을 사용한 세포주에 대한 성장 억제 검정. 세포를 각각의 세포주에 대해 결정된 밀도로 96-웰 플레이트에 플레이팅하고 그 다음날, 화합물 1 농도의 범위로 처리하였다. 세포를 37℃에서 3일 동안 인큐베이션한 다음, PC-3, A549, HCT 116, U87-MG, MDA-MB-231, 및 NCI-H23에 대해서 20 ml의 WST-1 (로슈(Roche)) 또는 NCI-H460, T47D에 대해서는 100 ml 셀타이터-글로 시약 (프로메가)을 각각의 웰에 첨가하고 제조업자 프로토콜에 따라 검정을 완료하였다. 각각의 농도의 화합물에서의 억제율을 DMSO 대조값으로 정규화하였다. 억제율을 각각의 복제에 대해 측정한 다음, 3개 웰의 각각의 세트에 대한 3개의 값을 평균하였다. 모든 데이터를 IDBS로부터의 엑스엘피트를 사용하여 분석하였다. 엑스엘피트로 IC50을 측정하기 위해 사용된 산출식은, IC50 값을 계산하기 위해 4 파라미터 로지스틱 모델 또는 S자형 용량-반응 모델을 이용하는 모델 번호 205이었다. IC50 값은 평균으로서 보고된다.
증식에 대한 라파마이신 효과는 대부분의 세포주에서 정체 상태(plateau)를 유지하는 경향이 있다. 라파마이신에 대한 감수성은 이러한 정체기가 일어나는 억제의 수준에 의해 측정하였으며 다음과 같이 배정하였다: 감수성 100 내지 55% 억제; 부분 감수성 54 내지 31% 억제 및 비감수성 0 내지 30%. 도 8에서 알 수 있는 바와 같이 화합물 1은, 예를 들어 라파마이신에 대해 부분 감수성, 또는 비감수성인 세포 유형에서, 강력한 세포 성장 억제를 나타낸다.
5.1.3 생체내 검정:
NCI - H441 NSCLC 생체내 종양 성장 모델. 이종이식 연구를 NCI-H441 종양-보유 마우스를 사용하여 수행하였다. SCID 마우스에게 NCI-H441 세포를 우측 뒷다리 위에 옆구리 영역에 피하 접종하였다. 동물의 접종 후, 종양을 무작위화 이전에 약 100 ㎣로 성장시켰다. 종양 세포 접종 후 제14일에, 87 내지 136 ㎣ 범위의 NCI-H441 종양을 보유한 마우스를 함께 모으고 다양한 처리군으로 무작위화하였다. 화합물 1을 물 중 0.5% CMC 및 0.25% 트윈 80으로 (현탁액으로서) 제제화하였다. 동물에게 비히클 (CMC-트윈) 또는 화합물 1을 제26일까지 1일 2회 (BID) 경구 투여하였다. 화합물 1의 용량은 1 내지 10 mg/kg의 범위였다. 양성 대조군 라파마이신 (4 mg/kg, Q3D)을 복강내 (IP) 경로를 통해 투여하였다. 라파마이신을 2% 에탄올, 45% 폴리에틸렌글리콜 400, 및 53% 생리식염수 중 용액으로서 제조하였다. 종양을 캘리퍼를 사용하여 주 2회 측정하고 종양 부피를 식 W2 x L / 2를 사용하여 계산하였다. 통계적 분석을 비히클-처리 대조군과 함께 일원 분산분석 (ANOVA)에 이어서 던넷 사후 검정 비교를 사용하여 수행하였다. 결과를 도 9에 제시하고, 여기서 화합물 1이 생체내에서 NCI-H441 NSCLC 종양 성장을 상당히 억제한 것으로 나타난다.
비-소세포 폐암 ( NSCLC )의 저 계대 종양이식 모델( Low Passage Tumorgraft Model)에서 화합물 1의 생체내 평가. 연구의 목적은 비-소세포 폐암 (NCSLC) 모델에서 화합물 1의 단일 작용제 효능을 평가하는 것이었다. 화합물 1의 항종양 활성을 저 계대 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양이식 모델에서 평가하였다. 종양이식은 면역약화된(immunocompromised) 마우스에게 인간 종양 단편을 직접 이식함으로써 진행시킨 다음 후속적으로 생체내에서 계대배양하였다. 이들 1차 종양이식으로부터의 종양은 원래 인간 종양의 생물학적 및 형태학적 형질을 보존하였다. 화합물 1의 항종양 활성을 28일 동안 1일 1회 투여로 3회 용량 수준 (1, 5 및 10 mg/kg)에서 평가하였다. 연구의 과정 동안 항종양 활성은 종양을 측정함으로써 평가하였다. 화합물 1은 생체내에서 NSCLC 1차 종양 이식편의 성장을 상당히 억제하였다.
U87MG 인간 교모세포종 이종이식 모델 (화합물 1). 효능 연구: U87MG 종양 보유 암컷 SCID 마우스의 군 (n = 8 내지 10/군)에게, 종양 부피가 대략 200 ㎣에 이르렀을 때 시작하여, 연구에 걸쳐 비히클 또는 화합물 1을 경구 투여하였다. 1일 2회 (BID) 투여군에게 아침과 저녁 용량 사이에 10-시간 간격으로 투여하였다. 양성 대조군에서, 라파마이신을 복강내 (IP) 경로를 통해 Q3D 투여하였다. 각각의 연구 종료시, 혈장 및/또는 종양 샘플을 수집하였다.
Figure 112014045168968-pct00053
세포주 및 배양: U87MG 세포주를 아메리칸 티슈 컬쳐 콜렉션 (ATCC) (메릴랜드주 게이더스버그)으로부터 구입하고 MEM, 2 mM L-글루타민, 0.1 mM 비필수 아미노산 및 1 mM 피루브산나트륨 및 10% 소 태아 혈청 (FBS)을 함유하는 성장 배지에서 성장시켰다. 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 조직 배양 플라스크에서 분리시켰다. 원심분리 후, 세포 펠릿을 인산 완충 생리식염수 (PBS)에 현탁시키고 혈구계를 사용하여 계수하였다. 최종 부피를 5x106개 세포/0.1 mL의 PBS로 조정하였다.
종양 세포 접종. 마우스를 흡입 이소플루란으로 마취시킨 다음, 26 게이지 바늘이 갖춰진 멸균 1 mL 시린지를 사용하여 PBS 중 0.1 mL의 단일 세포 현탁액으로 U87MG 종양 세포를 우측 뒷다리 위에 피하 접종하였다. 접종 후, 마우스를 마이크로아이솔레이터 케이지로 복귀시켰다.
동물의 무작위화. 접종 후, 종양을 무작위화 이전에 약 200 ㎣로 성장시켰다. 종양이 200 ㎣에 이르는데 필요한 전형적인 일수는 14 내지 15일이었다. 각각의 동물의 종양을 측정하고 175 내지 250 ㎣ 범위의 종양을 갖는 동물을 연구에 포함시켰다. 그 다음, 풀(pool)로부터의 동물을 다양한 케이지 내로 무작위로 분배하고 케이지를 비히클, 양성 대조, 또는 시험품(test article) 군으로 무작위로 배정하였다. 모든 마우스에 우측 귀에 금속 귀표로 꼬리표를 붙였다.
시험품 제조 및 투여. 화합물 1의 현탁액을 수성 0.5% CMC 및 0.25% 트윈-80에서 제조하였다. 테플론(Teflon)™ 절구 공이(pestle and mortar) (포터-엘베헴 티슈 그라인더(Potter-Elvehjem tissue grinder))를 사용하여 제제를 균질화시켰다. 투여 사이에, 제제화된 화합물을 암실에서 4℃에서 자기 교반기를 사용하여 일정한 교반하에 보관하였다. 시험품 및 비히클을 경구 위관영양법에 의해 투여하였다. 양성 대조군, 라파마이신을 2% 에탄올, 45% 폴리에틸렌글리콜 400, 및 53% 생리식염수 중 용액으로서 제조하고 IP 주사에 의해 투여하였다. 멸균 시린지 및 위관영양 바늘을 화합물 투여에 사용하였다. 주사를 포함한 모든 절차는 사용 이전에 70% 에탄올로 소독된 생물학적 안전성 캐비넷에서 행하였다.
종양 측정. 종양 부피를 처리 개시 이전에 측정하고 출발 부피로서 간주하였다. 그 후, 종양을 연구 기간 동안 주 2회 측정하였다. 각각의 종양의 장단축을 디지털 캘리퍼를 사용하여 밀리미터로 측정하였다. 종양 부피를 식: 폭2 X 길이/2를 사용하여 계산하였다. 종양 부피를 세제곱 밀리미터 (㎣)로 표기하였다.
종양 성장 지연 (TGD) 계산. 종양 성장 지연은 1000 ㎣의 부피에 이르는데 처리 대 대조 종양에 대한 일수의 차이이다. TGD를 그래프 형식으로 플롯팅된 데이터로부터 계산하였다.
체중 측정. 초기 체중을 디지털 저울을 사용하여 처리 개시 이전에 기록하였다. 연구 과정 동안 퍼센트 체중 변화를 초기 체중 측정을 사용하여 계산하였다. 각각의 동물의 체중을 종양 측정과 동시에 주 2회 측정하였다. 상당한 감소가 연구 과정 동안 나타나지 않는 경우 체중을 더 빈번히 측정하였다.
작용 메카니즘 연구. 화합물 1의 작용 메카니즘을 측정하기 위해, 대략 500 ㎣의 U87MG 종양을 보유하는 마우스에게 비히클 또는 화합물 1을 4일 동안 5 mg/kg BID로 경구 투여하였다. 양성 대조군, 라파마이신을 4일 동안 4 mg/kg Q3D로 투여하였다. 제4일에 화합물의 제7 투여 후 2시간에, 동물을 안락사시키고 종양을 해부해 내고 액체 질소에 급속 냉동시켰다. 라파마이신-처리군에서 제4일에 제2 투여 후 2시간에 종양을 수집하였다. 종양을 면역조직화학 (IHC) 또는 TUNEL 용으로 처리하였다.
면역조직화학. 5 내지 10 마이크로미터 (5 내지 10 ㎛) 두께의 크리오스타트 절편(cryostat sections)을 IHC에 사용하였다. 세포 증식 마커 Ki67의 발현을 항-Ki67 항체를 사용하여 IHC에 의해 평가하였다. 항-CD31 항체를 사용하여 혈관 밀도를 측정하였고, 이는 종양 혈관신생의 척도이다. 동결 절편을 실온에서 10분 동안 4% 파라포름알데히드에 고정시키고, PBS로 세척하고, 차단시키고 정상 염소 혈청(normal goat serum) 및 트리톤 X-100으로 투과성이 되도록 하였다. 그 다음, 절편을 1차 항체와 함께 (밤새) 인큐베이션한 후 2차 항체와 함께 (60분) 인큐베이션하였다. 절편을 세척하고, 훽스트 염료(Hoechst stain)로 대비염색하고 안티페이드(antifade) 시약으로 적재(mount)하였다. 이중 표지 방법 (Ki67 및 CD31)을 위해, 1차 및 2차 항체의 칵테일을 인큐베이션에 사용하였다. 양성 및 음성 대조군을 각각의 검정에 포함시켰다. 양성 대조군은 항체와 반응하는 것으로 공지된 절편을 포함하였다. 음성 대조군은 1차 또는 2차 항체의 생략을 포함하였다. 절편을 형광 검출 장비가 장착된 니콘(Nikon) E800 현미경 및 컴퓨터에 부착된 디지털 카메라로 가시화하였다.
아폽토시스 TUNEL 검정. 아폽토시스성 세포를 검출하기 위해, 계내 형광 세포사 검출 키트 (로슈 바이오사이언시스(Roche Biosciences))를 사용하였다. 5 내지 10 마이크로미터 (5 내지 10 ㎛) 두께의 크리오스타트 절편을 실온에서 15분 동안 4% 파라포름알데히드에 고정시키고, 세척하고, 10분 동안 PBS 중 0.3% 트리톤 X-100 및 0.1% 시트르산나트륨으로 투과성이 되도록 하였다. 그 다음, 절편을 PBS로 세척하고 암실에서 37℃에서 1시간 동안 TdT 효소를 함유하는 표지 용액과 함께 인큐베이션하였다. 절편을 PBS로 세척하고, 10분 동안 실온에서 훽스트 염료 (0.4 ㎍/mL)로 대비염색하고 프로롱 골드(Prolong Gold) 안티페이드 시약에 적재하였다.
면역조직화학의 정량화. 아폽토시스 용으로 처리되거나 증식성 세포 (Ki67) 또는 혈관용으로 면역염색된 조직 절편을 메타모르프(Metamorph) 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다. 20X 대물렌즈를 사용하여, 각각의 절편으로부터의 5개의 상이한 필드(field), 각각의 종양으로부터의 2 내지 4개의 절편, 및 각각의 처리군 또는 대조군으로부터 3 내지 4개의 종양을 정량화에 사용하였다. 관심 영역을 총 면적의 퍼센트 역치(threshold) 면적으로 표기하였다.
결과. 화합물 1의 항종양 활성을 5 및 10 mg/kg BID 및 25 mg/kg Q2D로 초기에 시험하였다 (도 10a). 종양 부피가 230 내지 250 ㎣ 범위에 이른 제14일에 투여를 개시하고 제31일까지 계속하였다. 제31일까지, 비히클-처리군은 2404±185.6 ㎣으로 측정되었다. 라파마이신 (4 mg/kg, Q3D)을 받은 양성 대조군에서의 모든 동물은 제31일에 비히클 군과 비교시 유의하게 (p < 0.001) 더 작은 종양을 가졌다. 투여 기간의 초반에서, 화합물 1-처리군 모두는 종양 퇴행을 나타냈고, 이는 제31일에 투여 기간의 종료까지 지속되었다. 제24일에 화합물 1-처리군의 평균 종양 부피는 제14일에 그의 각각의 출발 부피보다 작았다 (5 및 10 mg/kg BID, 및 25 mg/kg Q2D 각각에 대해 제24일에 149 ± 9, 96 ± 4 및 101 ± 8 ㎣ 대 제14일에 231 ± 4, 235 ± 4 및 238 ± 5 ㎣). 제31일에 화합물 1-처리군의 평균 종양 부피는 제14일에 그의 각각의 출발 부피보다 작았다 (5 및 10 mg/kg BID 및 25 mg/kg Q2D 각각에 대해 제31일에 208 ± 31, 96 ± 13 및 116 ± 15 ㎣ 대 제14일에 231 ± 4, 235 ± 4 및 238 ± 5 ㎣). 5 및 10 mg/kg BID 및 25 mg/kg Q2D 화합물 1-처리 동물로부터의 종양 부피는 비히클 대조군과 비교하여 각각 91, 96, 및 95%로 감소하였다. 제31일에 비히클 대조 동물을 안락사시켰다. 화합물 1 및 라파마이신 처리군에서의 동물을 임의의 추가 투여없이 시험품 투여의 중지 후 종양 재-성장의 동역학을 관찰하였다. 투여의 중지 직후, 종양 성장이 재개되었다. 종양 부피가 약 2000 ㎣에 이르렀을 때 각각의 군의 동물을 안락사시켰다. 종양 성장 지연 (TGD)은 5 mg/kg BID, 10 mg/kg BID, 및 25 mg/kg Q2D 군 각각에 대해 11일, 20일, 및 17일이다. 비히클, 5 mg/kg BID로 화합물 1, 또는 양성 대조군이 투여된 군들에서 체중의 어떤 유의한 변화도 관찰되지 않았다. 화합물 1-처리 마우스 (10 mg/kg BID 및 25 mg/kg Q2D)는 제1 주기의 종료까지 초기 체질량의 약 10%를 상실하였다 (p < 0.01). 투여를 중단하자마자, 동물은 즉시 체중이 늘었다 (도 11). 결론: 화합물 1을 사용한 처리는 생체내에서 U87MG 교모세포종 종양 성장을 상당히 억제하였다.
제2 연구를 계획하여 U87MG 종양 이종이식 모델에서 QD 투여를 사용한 화합물의 최저 유효 용량 및 상응하는 혈장 노출 (AUC로서 표기됨)을 측정하였다 (도 10b). 평균 종양 부피가 171 ㎣ 내지 179 ㎣ 범위에 이르렀을 때 투여를 제14일에 개시하였다. 제34일에 3-주 투여 기간의 종료까지, 비히클-처리 종양은 2308 ± 240 ㎣의 평균 부피에 이르렀다. 라파마이신은 제34일에 종양 성장을 유의하게 억제하였다 (p < 0.001). 화합물 1 처리 후, 용량-의존성 항종양 활성을 관찰하였다. 유의한 (p<0.001) 종양 부피 감소가 시험된 모든 용량 수준에서 달성되었다. 65% 종양 부피 억제에 의해 측정된 바와 같은 최저 유효 용량은 1 mg/kg QD이었다. 체중의 어떤 통계학적으로 유의한 변화도 본 연구의 군 중 어느 하나의 군에서도 관찰되지 않았다.
화합물 1의 아폽토시스 활성. 화합물 1이 U87MG 종양에서 아폽토시스를 유도하는지를 측정하기 위해, 비히클, 화합물 1 및 라파마이신-처리 종양 절편을 아폽토시스성 세포를 표지화하는 TUNEL 용으로 처리하였다. 본 검정에서, 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제 (TdT)는 FITC-표지 뉴클레오티드를 계내에서 DNA 가닥 절단(strand break)의 말단에 혼입한다 (문헌 [Gavrieli Y et . al , J Cell Biol 119:493-501 (1992)]). FITC-표지 뉴클레오티드 (아폽토시스의 특징인 DNA 가닥 절단을 갖는 세포를 나타냄)를 형광 부착이 장착된 현미경을 사용하여 검출할 수 있다. 상대적으로 매우 적은 (< 0.1%) TUNEL-양성 세포가 비히클-처리 U87MG 종양에서 관찰되었다 (도 10c). 화합물 1 및 라파마이신으로 처리된 종양 중 TUNEL-양성 세포의 수는 필적할 만하였다 (도 10c). 비히클 대조군-처리 종양과 비교하여 화합물 1-처리 종양 중 TUNEL-양성 세포의 4배 초과의 증가가 있었다. 이들 데이터는 아폽토시스가 생체내에서 화합물 1의 관찰된 항종양 활성의 한 원인임을 시사하였다.
화합물 1의 항증식 및 항신생활성. 항-Ki67 항체를 사용한 면역조직화학을 이용하여 화합물 1이 생체내에서 종양 세포의 증식을 차단함으로써 종양 성장을 억제하는지를 측정하였다. Ki67은 증식성 세포에서 발현되는 핵 항원이다. S 단계에서 세포의 분획과 Ki67 지수 사이의 강한 상관관계는 실증되어 있다 (문헌 [Vielh P et . al ., Am J Clin Pathol 94:681-686 (1990)]; [Gasparini G et al ., Int J Cancer 57:822-829 (1994)]). 종양 절편을 항-CD31 항체로 보조(co)-염색시켜 화합물의 항혈관신생 활성을 측정하였다. CD31 (PECAM-1로도 칭해짐) 항체는 내피 세포막 상에서 발현되는 CD31 분자를 인식하고 그의 부착 상호작용에 관여한다 (문헌 [DeLisser HM, et al ., Am J Pathol 151(3):671-677 (1997)]). 핵을 훽스트 염료로 대비-염색하였다. 증식성 세포 및 미세혈관을 메타모르프 소프트웨어를 사용하여 정량화하고 역치 면적의 퍼센트로서 표기하였다. 비히클-처리 U87MG 종양에서, 증식되고 있는 상당한 수의 세포 (약 20%, Ki67-양성 역치 면적)가 있었다 (도 10d). 비히클-처리 종양과 비교하여 화합물 1-처리 종양에서 증식성 세포의 수의 59% 감소 (p < 0.001)가 있었다. 약 11%의 역치 면적은 CD31 면역조직화학에 의해 측정된 바와 같이 비히클 대조 U87MG 종양 절편 중 CD31-양성 혈관으로 이루어졌다. 화합물 1-처리 U87MG 종양에서 CD31-양성 혈관은 비히클-처리 종양과 비교시 유의하게 감소되었다 (50%, p < 0.001) (도 10e). 이들 데이터는 화합물 1이 종양에서 U87MG 종양 세포의 증식 및 항혈관신생을 억제하였음을 시사한다.
U87MG 인간 교모세포종 이종이식 모델 (화합물 2). 효능 연구: U87MG 종양 보유 암컷 SCID 마우스의 군 (n = 8 내지 10/군)에게, 종양 부피가 대략 170 내지 180 ㎣에 이르렀을 때 시작하여, 연구에 걸쳐 비히클 또는 화합물 2 (0.05 내지 1 mg/kg 범위의 용량)를 경구 투여하였다. 1일 2회 (BID) 투여군에게 아침과 저녁 용량 사이에 10-시간 간격으로 투여하였다. 양성 대조군에서, 라파마이신을 복강내 (IP) 경로를 통해 사흘마다 (Q3D) 투여하였다. 각각의 연구 종료시, 혈장 및/또는 종양 샘플을 수집하였다.
Figure 112014045168968-pct00054
세포주 및 배양: U87MG 세포주를 아메리칸 티슈 컬쳐 콜렉션 (ATCC) (메릴랜드주 게이더스버그)으로부터 구입하고 MEM, 2 mM L-글루타민, 0.1 mM 비필수 아미노산, 및 1 mM 피루브산나트륨에 더하여 10% FBS를 함유하는 성장 배지에서 성장시켰다. 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 조직 배양 플라스크에서 분리시켰다. 원심분리 후, 세포 펠릿을 PBS에 현탁시키고 혈구계를 사용하여 계수하였다. 최종 부피를 5 x 106개 세포/0.1 mL의 PBS로 조정하였다.
종양 세포 접종. 마우스를 흡입 이소플루란으로 마취시킨 다음, 26 게이지 바늘이 갖춰진 멸균 1 mL 시린지를 사용하여 PBS 중 0.1 mL의 단일 세포 현탁액으로 U87MG 종양 세포를 우측 뒷다리 위에 피하 접종하였다. 접종 후, 마우스를 마이크로아이솔레이터 케이지로 복귀시켰다.
동물의 무작위화. 동물의 접종 후, 종양을 마우스의 무작위화 이전에 대략 200 ㎣로 성장시켰다. 종양이 200 ㎣에 이르는데 필요한 전형적인 일수는 14 내지 15일이었다. 각각의 동물의 종양을 측정하고 170 내지 180 ㎣ 범위의 종양을 갖는 동물을 연구에 포함시켰다. 그 다음, 연구 풀로부터의 동물을 다양한 케이지 내로 무작위로 분배하고 케이지를 비히클, 양성 대조, 또는 시험품 군으로 무작위로 배정하였다. 모든 마우스에 우측 귀에 금속 귀표로 꼬리표를 붙였다. 전형적인 군은 9 내지 10마리의 동물로 구성되었다.
시험품 제조 및 투여. 화합물 2의 현탁액을 수성 0.5% CMC 및 0.25% 트윈-80에서 제조하였다. 테플론™ 절구 공이 (포터-엘베헴 티슈 그라인더)를 사용하여 제제를 균질화시켰다. 다양한 용량 수준을 위해, 제제화된 화합물을 최고의 용량 수준에서 최저까지 희석하였다. 투여 사이에, 제제화된 화합물을 암실에서 4℃에서 자기 교반기를 사용하여 일정한 교반하에 보관하였다. 시험품 및 비히클을 경구 위관영양법에 의해 투여하였다. 양성 대조군, 라파마이신을 2% 에탄올, 45% 폴리에틸렌글리콜 400, 및 53% 생리식염수 중 용액으로서 제조하고 IP 주사에 의해 투여하였다. 멸균 시린지 및 위관영양 바늘을 화합물 투여에 사용하였다. 주사를 포함한 모든 절차는 사용 이전에 70% 에탄올로 소독된 생물학적 안전성 캐비넷에서 행하였다.
종양 측정. 종양 부피를 처리 개시 이전에 측정하고 출발 부피로서 간주하였다. 그 후, 종양을 연구 기간 동안 주 2회 측정하였다. 각각의 종양의 장단축을 디지털 캘리퍼를 사용하여 밀리미터로 측정하였다. 종양 부피를 식: 폭2 X 길이/2를 사용하여 계산하였다. 종양 부피를 ㎣로 표기하였다.
체중 측정. 초기 체중을 디지털 저울을 사용하여 처리 개시 이전에 기록하였다. 연구 과정 동안 퍼센트 체중 변화를 초기 체중 측정을 사용하여 계산하였다. 각각의 동물의 체중을 종양 측정과 동시에 주 2회 측정하였다. 상당한 감소가 연구 과정 동안 나타나지 않는 경우 체중을 더 빈번히 측정하였다.
결과. 화합물 2의 항종양 활성을 0.1, 0.5, 및 1 mg/kg로 QD 투여로 시험하였다 (도 12). 종양 부피가 170 내지 180 ㎣ 범위에 이른 제14일에 투여를 개시하고 제34일까지 계속하였다. 제34일까지, 비히클-처리군은 2309 ± 240 ㎣으로 측정되었다. 라파마이신 (4 mg/kg, Q3D)을 받은 양성 대조군에서의 모든 동물은 제34일에 비히클 군과 비교시 유의하게 (p < 0.001) 더 작은 종양을 가졌다. 각각의 처리군에 대한 종양 억제는 백분율로서 도 10에 나타냈고 제34일에 화합물 2-처리 마우스와 비히클-처리 마우스 사이에 평균 종양 부피의 차이를 나타낸다. 용량-의존성 종양 억제가 화합물 2를 사용하여 달성되었다. 모든 화합물 2-처리군의 평균 종양 부피는 제34일에 비히클-처리 대조군 마우스에서보다 유의하게 작았다 (p<0.001). 대략 65% 종양 부피 억제에 의해 측정된 바와 같은 최저 유효 용량은 0.5 mg/kg 용량 수준에서 관찰되었다.
화합물 2의 항종양 활성을 0.05, 0.1, 및 0.3 mg/kg로 BID 투여로 시험하였다 (도 13). 평균 종양 부피가 170 내지 180 ㎣ 범위에 이른 제15일에 투여를 개시하였다. 제35일에 3-주 투여 기간의 종료까지, 비히클-처리군은 2155 ± 245 ㎣의 평균 부피에 이르렀다. 양성 대조군 라파마이신은 제35일에 비히클 군과 비교시 유의하게 종양을 억제하였다 (p < 0.001). 용량-의존성 종양 억제가 화합물 2를 사용하여 달성되었다 (도 13). 화합물 2-처리군 모두의 평균 종양 부피는 제35일에 비히클 대조군보다 유의하게 작았다 (p < 0.001). 각각의 처리군에 대한 도 13에 제시된 종양 억제는 제35일에 화합물 2-처리 마우스와 비히클-처리 마우스 사이에 평균 종양 부피의 차이 백분율을 나타낸다. 대략 65% 종양 부피 억제를 달성한 최저 유효 용량은 0.1 내지 0.3 mg/kg 용량 수준에서 관찰되었다.
U87MG 두개내 교모세포종 모델 (화합물 1). 두개내 교모세포종 연구를 루시페라제로 형질감염된 U87MG 세포 (U87-MG-Luc)를 사용하여 수행하였다. 누드 마우스에게 U87MG-Luc 세포를 두뇌 내로 두개내 접종하였다. 동물의 접종 후, 종양을 7일 동안 성장시켰다. 종양 세포 접종 후 제7일에, 마우스를 크세노겐(Xenogen) 영상 시스템을 사용하여 영상화하였다. 6.29x107 내지 1.59x108 광자/초 범위의 평균 플럭스(flux)로 종양을 갖는 마우스를 함께 모으고 다양한 처리군으로 무작위화하였다. 화합물 1을 물 중 0.5% CMC 및 0.25% 트윈 80으로 (현탁액으로서) 제제화하였다. 동물에게 비히클 (CMC-트윈) 또는 화합물 1을 6주 이하 동안 1일 1회 (QD) 경구 투여하였다. 화합물 1의 용량은 2.5 내지 20 mg/kg의 범위였다. 양성 대조군 테모졸로미드 (10 mg/kg, QD)를 복강내 (IP) 경로를 통해 투여하였다. 테모졸로미드를 5% N-메틸피롤리돈, 45% PEG400 및 50% 생리식염수 중에서 제제화하였다. 동물을 크세노겐 영상 시스템을 사용하여 주 1회 생물발광에 대해 영상화하고 생존을 모니터링하였다. 통계적 분석을 화합물-처리군 및 비히클-처리 대조군 사이에 로그-순위 검정(log-rank test)을 사용하여 수행하였다. 화합물 1은 두개내 교모세포종을 갖는 마우스의 생명을 상당히 연장시켰다 (도 14 참조).
G144 암 줄기 세포 유래 두개내 교모세포종 모델 (화합물 1). 두개내 교모세포종 연구를 루시페라제로 형질감염된 G144 교모세포종 세포 (G144-Luc)를 사용하여 수행하였다. 누드 마우스에게 G144-Luc 세포를 두뇌 내로 두개내 접종하였다. 동물의 접종 후, 종양을 5주 동안 성장시켰다. 종양 세포 접종 후 5주의 종료시, 마우스를 크세노겐 영상 시스템을 사용하여 영상화하였다. 3.71x107 내지 3.87x108 광자/초 범위의 평균 플럭스로 종양을 갖는 마우스를 함께 모으고 다양한 처리군으로 무작위화하였다. 화합물 1을 물 중 0.5% CMC 및 0.25% 트윈 80으로 (현탁액으로서) 제제화하였다. 동물에게 비히클 (CMC-트윈) 또는 화합물 1을 6주 이하 동안 1일 1회 (QD) 경구 투여하였다. 10 mg/kg 및 20 mg/kg 화합물 1의 용량을 사용하였다. 양성 대조군 테모졸로미드 (TMZ) (10 mg/kg, QD)를 복강내 (IP) 경로를 통해 투여하였다. 테모졸로미드를 5% N-메틸피롤리돈, 45% PEG400 및 50% 생리식염수 중에서 제제화하였다. 동물을 크세노겐 영상 시스템을 사용하여 주 1회 생물발광에 대해 영상화함으로써 종양 성장을 모니터링하였다. 통계적 분석을 비히클-처리 대조군과 함께 일원 분산분석 (ANOVA)에 이어서 던넷 사후 검정 비교를 사용하여 수행하였다. 화합물 1은 두개내 종양 성장을 상당히 억제하였다 (도 15 참조).
U87MG 두개내 교모세포종 모델 (화합물 2). 두개내 교모세포종 연구를 루시페라제로 형질감염된 U87MG 세포 (U87-MG-Luc)를 사용하여 수행하였다. 누드 마우스에게 U87MG-Luc 세포를 두뇌 내로 두개내 접종하였다. 동물의 접종 후, 종양을 7일 동안 성장시켰다. 종양 세포 접종 후 제7일에, 마우스를 크세노겐 영상 시스템을 사용하여 영상화하였다. 2.94x107 내지 1.89x108 광자/초 범위의 평균 플럭스로 종양을 갖는 마우스를 함께 모으고 다양한 처리군으로 무작위화하였다. 화합물 2를 물 중 0.5% CMC 및 0.25% 트윈 80으로 (현탁액으로서) 제제화하였다. 동물에게 비히클 (CMC-트윈) 또는 화합물 2를 6주 이하 동안 1일 1회 (QD) 경구 투여하였다. 화합물 2의 용량은 0.5 내지 5 mg/kg의 범위였다. 양성 대조군 테모졸로미드 (10 mg/kg, QD)를 복강내 (IP) 경로를 통해 투여하였다. 테모졸로미드를 5% N-메틸피롤리돈, 45% PEG400 및 50% 생리식염수 중에서 제제화하였다. 동물을 크세노겐 영상 시스템을 사용하여 주 1회 생물발광에 대해 영상화하고 생존을 모니터링하였다. 통계적 분석을 화합물 2-처리군 및 비히클-처리 대조군 사이에 로그-순위 검정을 사용하여 수행하였다. 화합물 2는 두개내 교모세포종을 갖는 마우스의 생명을 상당히 연장시켰다 (도 16 참조).
간세포성 암종 ( Hep3B2 .1-7) 동소성 연구. Hep3B2.1-7 인간 간 종양 세포를 10% FBS, 1% 글루타맥스 및 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640 세포 배양 배지에서 배양하였다. 세포를 트립신처리에 의해 채취하고, HBSS로 2회 세척하고 계수하였다. 그 다음, 세포를 HBSS:마트리겔(Matrigel)™ (1:1, v/v)을 2 x 108개 세포/mL의 최종 농도로 재현탁시켰다. 접종 이전에 (그동안 동물은 주사용 케타밀(Ketamil) (10 mg/mL) /크실라질(Xylazil) (0.9 mg/mL) 마취제에 의해 마취되었음), 절개 부위 상의 피부를 알콜로 스와빙(swabbing)하고 절개부를 간 바로 위 피부에 넣어 간의 주 로브(main lobe)를 노출시켰다. 바늘을 간의 주 로브에 도입하고, 여기서 2 x 106 Hep3B2.1-7 세포 (50% 마트리겔™을 갖는 10 μL)를 방전시켰다. 접종 후 14일, 마우스의 부수체 군(satellite group)을 도태시켜 간의 종양의 존재를 평가하였다.
화합물 1 분말을 0.5% CMC/0.25% 트윈80에 현탁시켜 2 mg/mL의 스톡 농도를 달성하였다. 간단히, 화합물 1을 계량하고 0.5% CMC/0.25% 트윈80의 부피를 첨가하여 2 mg/mL 스톡 용액을 달성하였다. 그 다음 혼합물을 볼텍싱한 후, 절구 공이로 균질화시켜 미세 현탁액(fine suspension)을 달성하였다. 스톡을 각각의 용량용으로 새로이 제조하고 0.5% CMC/0.25% 트윈80으로 희석하여 투여에 필요한 농도를 달성하였다.
각각의 군의 마우스는 비히클 대조군 (0.5% CMC/0.25% 트윈80; 군 1) 또는 화합물 1 (1, 5 또는 10 mg/kg; 군 4, 5 및 6 각각)을 사용한 1일 경구 (p.o.) 치료를 받았다. 치료는 제0일에 시작되어 3주 동안 계속되었다.
비히클 대조군 및 시험품을 5 mL/kg의 투여 부피로 투여하였다. 각각의 동물 체중을 투여 직전에 측정하였다. 각각의 동물에게 투여된 투여 용액의 부피를 개별 체중을 기반으로 계산하고 조정하였다.
마우스를 윤리적인 이유로 도태시킨 경우 샘플을 연구의 종결시에 또는 보다 조기에 수집하였다. 최종 투여 후 1시간에, 비히클 대조군 (군 1) 및 화합물 1 (군 4 내지 6이 포함됨)을 받은 모든 마우스를 말단 심장 출혈을 통해 리튬 헤파린 수집관내로 채혈하였다. 샘플을 4℃에서 15분 동안 (2000 rcf) 원심분리하였다. 혈장 성분을 새로운 크리오바이알(cryovial)내로 수집하고 -80℃에서 보관하였다. 무손상 간 및 종양을 절제하고 계량하였다. 종양을 간으로부터 제거하고 별도로 계량하였다. 각각의 종양을 세 부분으로 절단하였고, 한 부분은 파라핀 포매를 위해 10% 중성 완충 포르말린에 보존하고, 나머지 두 부분은 액체 질소에 급속 냉동시키고 -80℃에서 보관하였다. 화합물 1은 10 mg/kg에서 유의한 종양 성장을 나타냈다 (도 17 내지 18 참조).
인간 혈장 세포 골수종 ( NCI - H929 ) 연구. 암컷 SCID 마우스 (폭스 체이스(Fox Chase) SCID®, CB17/Icr-Prkdc scid , 찰스 리버(Charles River))는 연구 초반에 생후 8주이었다. 동물에게 무제한으로 물 (역 삼투, 1 ppm Cl) 및 18.0% 조(crude) 단백질, 5.0% 조 지방, 및 5.0% 조 섬유로 구성된 NIH 31 변형 및 조사된 랩 다이어트(Modified and Irradiated Lab Diet)®를 공급하였다.
NCI-H929 혈장 세포 골수종 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션으로부터 구입하고, 20% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민, 100 유닛/mL 페니실린 G 단백질, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 술페이트, 25 ㎍/mL 겐타마이신, 및 50 μM β-메르캅토에탄올이 보충된 RPMI 1640 배지 중 지수관수적으로 성장하는(exponentially growing) 현탁액 배양물로서 피드몬트(Piedmont)에서 유지하였다. 종양 세포를 5% CO2 및 95% 공기의 분위기중에서, 37℃에서 가습 인큐베이터에서 조직 배양 플라스크에서 성장시켰다.
이식에 사용된 NCI-H929 종양 세포를 대수 증식기(log phase growth) 동안 채취하고 50% 마트리겔 (BD 바이오사이언시스(BD Biosciences)) 중 5 x 107개 세포/mL의 농도에서 재현탁시켰다. 각각의 SCID 마우스에게 1 x 107 NCI-H929 종양 세포 (0.2 mL 세포 현탁액)로 우측 옆구리에 피하 주사하였다. 종양을 캘리퍼로 2 차원으로 재어 100 내지 150 ㎣에 근접하는 그의 평균 부피로서 성장을 모니터링하였다. 종양 크기는, ㎣로, 하기로부터 계산하였다:
종양 부피 =
Figure 112014045168968-pct00055
여기서, w = 종양의 폭이고 l = 종양의 길이 (mm)이다. 1 mg이 종양 부피의 1 ㎣에 상당한다는 가정하에 종양 중량을 추정하였다.
종양 세포 이식 후 제14일, 연구의 제1일 (D1)에, 마우스를 처리군으로 분류하였다. 종양을 연구 동안 주 2회 캘리퍼로 쟀다.
화합물 1은 실온에서 건조 보관되고, 차광된 분말이었다. 이를 투여를 위해 0.5% 카르복시메틸 셀룰로스: 탈이온수 중 0.25% 트윈®80 (비히클)에 현탁시켰다. 화합물 1 현탁액을 하루 걸러 제조하고; 처리 사이에, 화합물을 연속 자기 교반에 의해 4℃에서 현탁액에 유지하고, 차광하였다.
화합물 1을 28일 동안 1일 1회 (qd x 28) 경구 위관영양법 (p.o.)을 통해 투여하였다. 치료 효능은 제12일에 계산된 종양 부피로부터 측정하였다. 분석의 일수에 대해 평가가능한, 동물의 수 n에 대해 MTV(n) 종양 부피 중앙치(median tumor volume)를 각각의 군에 대해 측정하였다. 퍼센트 종양 성장 억제 (%TGI)는, 대조군의 MTV의 백분율로서 표기되는, 대조군의 MTV와 약물-처리군의 MTV 사이의 차이로서 정의되었다:
Figure 112014045168968-pct00056
각각의 동물을 그의 신생물이 종말점 부피(endpoint volume) (2000 ㎣)에 이르렀을 때 안락사시켰다. 종양이 종말점 부피에 이른 각각의 동물에 대해, 종말점까지의 시간 (TTE)을 하기 방정식에 의해 계산하였다:
Figure 112014045168968-pct00057
상기 식에서, TTE는 일수로 표기되고, 종말점 부피는 ㎣로 표기되고, b는 절편(intercept)이고, m은 로그-변환 종양 성장 데이터 세트의 선형 회귀에 의해 수득된 선의 기울기이다.
제1 내지 5일에 매일, 그 다음, 연구의 완료까지 주 2회 동물의 체중을 쟀다. 제14일에, 제14회 투여 전 1시간에, 각각의 군의 마우스를, 마취제 없이, 그리고 항-응고제로서 나트륨 헤파린을 사용하여, 하악 정맥으로부터의 0.25 mL 혈액에 대해 샘플 수집하였다. 동일한 마우스를 제14회 투여 후 1시간에 안락사시키고, 전체 부피 혈액을 CO2 마취하에 심장 천자에 의해 수집하였다. 혈액을 혈장용으로 처리하고, 이를 -80℃에서 보관하였다. 종양을 각각의 안락사시킨 동물로부터 적출하고, 삼등분하고, 세 부분을 개별 용기에서 액체 N2에서 급속 냉동시켰다. 10 mg/kg 화합물 1을 사용한 경우 유의한 종양 성장 억제가 관찰되었다 (도 19 참조). 3 mg/kg 및 10 mg/kg 화합물 1에서 유의한 종양 성장 지연이 관찰되었다 (도 19 참조).
HCT -116 인간 결장직장암 이종이식 모델. HCT-116 세포주를 아메리칸 티슈 컬쳐 콜렉션 (ATCC) (메릴랜드주 게이더스버그)으로부터 구입하고 90% 및 10%의 소 태아 혈청을 함유하도록 조정된 2 mM L-글루타민을 갖는 맥코이 5A 배지를 함유하는 성장 배지에서 성장시켰다. 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 조직 배양 플라스크에서 분리시켰다. 원심분리 후, 세포 펠릿을 인산 완충 생리식염수 (PBS)에 현탁시키고 혈구계를 사용하여 계수하였다. 세포 현탁액에 마트리겔을 첨가하여 최종 부피를 2x106개 세포/0.1 mL의, 마트리겔(Matrigel):PBS의 1:1 혼합물로 조정하였다.
체중 17 내지 20 g의 생후 6 내지 8주의 암컷 CB17 SCID 마우스를 찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories)로부터 구입하였다. 마우스를 흡입 이소플루란으로 마취시킨 다음, 26 게이지 바늘이 갖춰진 멸균 1 mL 시린지를 사용하여 0.1 mL의 단일 세포 현탁액으로 HCT-116 종양 세포를 우측 뒷다리 상에 피하 접종하였다. 접종 후, 마우스를 마이크로아이솔레이터 케이지로 복귀시켰다. 종양을 무작위화 이전에 약 100 ㎣로 성장시켰다. 종양이 100 ㎣에 이르는데 필요한 전형적인 일수는 7 내지 8일이었다. 각각의 동물의 종양을 측정하고 100 내지 150 ㎣ 범위의 종양을 갖는 동물을 연구에 포함시켰다. 동물을 다양한 케이지 내로 무작위로 분배하고 케이지를 비히클, 양성 대조, 또는 시험품 군으로 무작위로 배정하였다. 모든 마우스에 우측 귀에 금속 귀표로 꼬리표를 붙였다. 전형적인 군은 8 내지 10마리 동물로 구성되었다.
화합물 1을 물 중 0.5% CMC 및 0.25% 트윈-80에서 (현탁액으로서) 제제화하였다. 테플론 절구 공이 (포터-엘베헴 티슈 그라인더)를 사용하여 제제를 균질화시켰다. 투여 사이에, 제제화된 화합물을 암실에서 4℃에서 자기 교반기를 사용하여 일정한 교반하에 보관하였다. 시험품 및 비히클을 경구 위관영양법에 의해 투여하였다. 양성 대조군 (라파마이신)을 2% 에탄올, 45% 폴리에틸렌글리콜 400, 및 53% 생리식염수 중 용액으로서 제조하고 IP 주사에 의해 투여하였다. 비히클 및 시험품을 5 mL/kg의 부피로 투여하였다. 양성 대조군 라파마이신을 10 mL/kg의 부피로 투여하였다. 멸균 시린지 및 위관영양 바늘을 화합물 투여에 사용하였다. 주사를 포함한 모든 절차는 사용 이전에 에탄올로 소독된 생물학적 안전성 캐비넷에서 행하였다.
HCT-116 종양을 보유한 암컷 SCID 마우스의 군 (n = 9 내지 10/군)에게 종양 부피가 대략 100 ㎣에 이르렀을 때 시작하여, 연구 전체에 걸쳐 비히클 또는 화합물 1 (1 mg/kg 내지 50 mg/kg)을 1일 2회 (BID), 1일 1회 (QD), 이틀마다 (Q2D), 사흘마다 (Q3D) 또는 닷새마다 (Q5D) 경구 투여하였다. BID 투여군에게 아침과 저녁 용량 사이에 10 h 간격으로 투여하였다. 양성 대조군에서, 라파마이신 (n = 6/군)을 복강내 (IP) 경로 Q3D를 통해 투여하였다. 각각의 연구 종료시, 혈장 및/또는 종양 샘플을 수집하였다.
종양 부피를 처리 개시 이전에 측정하고 출발 부피로서 간주하였다. 그 후, 종양을 연구 기간 동안 주 2회 측정하였다. 각각의 종양의 장단축을 디지털 캘리퍼를 사용하여 밀리미터로 측정하였다. 종양 부피를 식: 폭2 x 길이/2 (종양의 장축 [L] 및 단축 [W]을 사용)를 사용하여 계산하였다. 종양 부피를 입방 밀리미터 (㎣)로 표기하였다. 종양 부피 데이터는 평균 ± SE로서 표기된다. 비히클과 처리군 사이의 종양 부피의 차이는 퍼센트 부피 감소 = 100-처리군의 종양 부피/대조군의 종양 부피 x 100으로 표기되었다. 통계적 분석을 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)을 사용하여 행하였다. 다수 군 사이의 비교는 95% 유의 수준으로 일원 ANOVA와 뉴만-쿨스 사후 검정(Newman-Keuls post-test)을 사용하여 행하였다.
초기 체중을 디지털 저울을 사용하여 처리 개시 이전에 기록하였다. 연구 과정 동안 퍼센트 체중 변화를 초기 체중을 사용하여 계산하였다. 각각의 동물의 체중을 종양 측정이 취해지는 것과 동시에 주 2회 측정하였다. 상당한 감소가 연구 과정 동안 나타나지 않는 경우 체중을 더 빈번히 측정하였다. 체중에 관한 통계적 분석을 각각의 군의 초기 체중에 대해 일원 ANOVA에 이어서 던넷 사후 검정 비교를 사용하여 수행하였다.
화합물 1의 항종양 활성을 1 mg/kg, 5 mg/kg 및 10 mg/kg BID 및 25 mg/kg QD 및 Q2D의 용량에서 시험하였고 도 20에 도시하였다. 종양 부피가 75 내지 125 ㎣범위에 이른 제11일에 투여를 개시하였다. 제25일에 투여 기간의 종료까지, 비히클-처리군은 2132±182 ㎣의 평균 부피에 이르렀다. 라파마이신 (4 mg/kg, Q3D)을 받은 양성 대조군에서의 모든 동물은 상기 마지막 날에 비히클 군과 비교시 유의하게 (p < 0.001) 더 작은 종양을 나타냈다. 화합물 1을 사용한 유의한 (p < 0.001) 종양 성장이 5 mg/kg (BID), 10 mg/kg (BID), 및 25 mg/kg (QD 및 Q2D)에서 관찰되었다. BID 투여 파라다임에서, 종양 성장의 억제는, 용량을 증가시키는 것이 종양 성장 억제 증가를 초래한다는 점에서, 용량 반응을 따랐다. 비히클 대조군과 비교하여 > 65% 종양 부피 감소를 수득하는데 필요한 최소 용량은 25 mg/kg QD이었다. 10 mg/kg BID 용량 수준에서 대략 50% 종양 부피 감소가 관찰되었다. 10 mg/kg BID (16.9%) 및 25 mg/kg QD (14%) 투여군에서 체중 감소가 관찰되었다. 임의의 다른 군에서 체중의 어떤 유의한 변화도 관찰되지 않았다. 본 연구는 화합물 1을 사용한 처리가 용량 및 일정-의존성 방식에서 HCT-116 대장 종양 성장을 상당히 억제한다는 점을 실증한다.
5.2 임상 연구
5.2.1 진행성 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 대상체에게 경구 투여된 화합물 1의 안전성, 내약성 ( Tolerability ), 약동학 및 예비 효능( Preliminary Efficacy )을 평가하는 1/2 상, 다시설 ( Multi - Center ), 비맹검 , 용량 설정 연구
화합물 1은 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 갖는 대상체에게 경구 투여될 것이다. 본 연구는 두 파트, 즉 용량 증가 (파트 A) 및 용량 확대(dose expansion) (파트 B)로 구성된 1/2 상 시험으로서 지명된다.
화합물 1은 안전성 및 내약성을 측정하고 비-내약 용량(non-tolerated dose: NTD) 및 최대 내약 용량(maximum tolerated dose: MTD)을 정의하기 위해 경구 투여될 것이다.
평가는 화합물 1로 처리 후 말초 혈액 샘플 및 종양 생검에서, mTORC1 활성의 경우 S6RP (Ser235/236 및/또는 Ser240/244) 및/또는 4EB-P1 (Thr37/46) 그리고 mTORC2 활성의 경우 AKT (Ser473) 및/또는 다른 관련 바이오마커의 인산화의 억제 정도, 및, 화합물 1의 효능을 포함할 것이다.
연구 집단은, 표준 치료에 진전이 있었거나 (또는 상기 치료를 용인할 수 없었던) 또는 이들을 위한 어떤 표준 항암 치료도 존재하지 않는 대상체를 포함한, 진행성 NHL, MM, 신경내분비 종양 (후자는 또한 12세 이상의 대상체를 허용함) 또는 진행성 절제불가능 고형 종양을 갖는 18세 이상의 남성과 여성으로 구성될 것이다.
본 프로토콜의 용량 증가 및 용량 확대 파트 둘 다의 경우, 시험대상 환자기준은 다음과 같다: (1) 임의의 연구 관련 평가/절차가 수행되기 이전에 고지에 입각한 동의서를 이해하고 자발적으로 서명; (2) 표준 항암 치료에 진전이 있었거나 (또는 상기 치료를 용인할 수 없었던) 또는 이들을 위한 어떤 표준 항암 치료도 존재하지 않는 대상체를 포함한, 조직학적으로 또는 세포학적으로-확인된, 진행성 NHL, MM, 또는 진행성 절제불가능 고형 종양을 갖는 18세 이상의 남성과 여성; (3) 고형 종양을 갖는 대상체의 경우 0 또는 1, 그리고 혈액학적 악성종양의 경우 0 내지 2의 동부 종양학 협력군 전신활동도 (ECOG) PS; (4) 대상체는 다음의 실험실 값을 가져야만 함: 절대 호중구 수 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L, 헤모글로빈 (Hgb) ≥ 9 g/dl, 혈소판 (plt) ≥ 100 x 109/L, 정상 범위 내에 또는 보충물로 보정가능한 칼륨, AST/SGOT 및 ALT/SGPT ≤ 2.5 x 정상의 상한치 (ULN) 또는 ≤ 5.0 x ULN (간 종양이 존재할 경우), 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN 또는 ≤ 2 x ULN (간 종양이 존재할 경우), 혈청 크리아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 24-시간 클리어런스 ≥ 50 mL/분, 음성 혈청 또는 요 임신 검사 (가임 여성에서 연구 처치 개시 전 48시간 내에); 및 (5) 연구 방문 일정 및 다른 프로토콜 요건에 대해 준수 가능함.
본 프로토콜의 용량 확대 파트 (파트 B)의 경우, 시험대상 환자기준은 다음과 같다: (1) MM을 제외한 모든 종양에 대한 유전자 돌연변이체 및/또는 IHC 바이오마커 검정을 위한 종양 블록이나 구분된/적재된 견본 중, 포르말린-고정, 파라핀 포매 (FFPE) 기록(archival) 종양 조직의 회복(retrieval). 단지 예외적인 경우에 면제 포기 서류(exemption waiver)가 다른 종양 유형에 대한 스폰서(Sponsor)에 의해 인정될 수 있음; (2) NSCLC 및 NET (임의적)및 GBM을 제외한 모든 종양에 대해 처치가능한(accessible) 종양에 대한 유전자 돌연변이체 및/또는 IHC 바이오마커 검정을 위한 만족스러운 스크리닝 생검; (3) 모두 측정가능한 질환을 갖는 하기 유형의 조직학적으로-확인된 종양. 유형-특이적 기준은, 적용가능한 경우, 기준에 더하여, 또는 대체하여, 기준보다 이상임: (a) 다형성 교모세포종 (GBM) 또는 신경교육종 (WHO 등급 IV 핍지성상세포종 제외) (방사선 및/또는 화학요법을 포함한 전치료(prior treatment)를 받았고, 여기서 방사선은 제1일 이전 > 12주 완료됨; ≥ 200 mg 종양 조직을 산출할 것으로 예측되는, 제15 ± 7일에 계획된 샐비지(salvage) 외과적 종양 절제; 평가 및 계획된 절제의 영역이 사전에 이식된 영역의 외부에 없는 한, 어떤 이전의 또는 예정된 글리아델(Gliadel)® 웨이퍼 이식정(wafer implant)도 없음; 평가 및 계획된 절제의 영역이 사전에 처치된 영역의 외부에 없는 한, 어떤 이전의 조직내 근접치료(interstitial brachytherapy) 또는 정위 방사선 수술(stereotactic radiosurgery)도 없음; 어떤 제1일 전 14일 이내에 효소-유도 항-간질약 (EIAED), 예컨대 카르브아마제핀, 페니토인, 페노바르비탈, 또는 프리미돈도 없음; 반복된 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 받을 수 있음; 적당한 FFPE 기록 종양 물질 (PD 바이오마커용)의 입수가능성); (b) 간세포성 암종 (HCC) (혈소판수 ≥ 60 x 109/L (문맥 고혈압이 존재할 경우); 10 미만의 차일드-푸(Child-Pugh) 점수 (즉, 분류 B 간 기능 또는 그보다 양호); α-인터페론 및/또는 리비비린의 최후 투여로부터 적어도 4주; 이전의 경피 에탄올 주사, 고주파 열치료, 경동맥 색전술, 또는 냉동요법(cryotherapy)과 진행성 또는 재발성 질환의 문서화로부터 적어도 4주); (c) 비-췌장 기원의 위장 신경내분비 종양 (NET) (국소적 절제불가능 또는 중등도 전이성 또는 고 분화, 낮은 (등급 1) 또는 중간 (등급 2), 소화관 기원이거나 원인불명 원발성 기원의 비-췌장 NET; 췌장, 기관지, 및 횡경막 위 기관에서 기원을 갖는 다른 NET (예를 들어, 후두, 인두, 갑상선), 크롬 친화성 세포종, 부신경절종, 선상유암종 및 배상 카르시노이드(goblet carcinoid) 종양, 및 불량 분화된, 고악성도 (예를 들어, 소세포 또는 대세포) 종양은 제외되고; 12세 이상의 대상체; 증후성 내분비-생성 종양 및 비기능성 종양 둘 다 허용되고; 소마토스타틴 유사체를 사용한 동시 요법이 필요함 (대상체는 치료 중 문서화된 진행성 질환으로 적어도 2개월 동안 안정한 투여 중에 있어야 함); 1 주기, 제1일 이전 12개월 이내에 방사선학적 질환 진행의 증거; 어떤 1 주기, 제1일 이전 3개월 이내에 수용체 표적화 방사성표지 요법도 없음; 치료 병변 이외에 측정가능한 질환의 부위가 존재하지 않는 한, 어떤 1주기, 제1일 이전 4주 이내에 간-지향 요법도 없음; 스크리닝 및 연구 중(on-study) 종양 생검은 이러한 코호트(cohort)에서 임의적이고; 기록 종양 수집이 요구되어야 하나, 이러한 코호트에서 의무적인 것은 아님); (d) 호르몬 수용체-양성 유방암 (HRPBC) (유방의 절제불가능 국소 진행성 또는 전이성 암종; ER 양성, 및 HER2/neu 음성 (0 또는 1+), 종양; RECIST v1.1에 따라 측정가능한 질환; 호르몬 요법의 적어도 하나의 사전 방법(prior line) 또는 아주반트 세팅에서 아로마타제 요법 적어도 1년, 또는 전이성 질환에 대한 아로마타제 억제제 요법 6개월을 받았음에 틀림없음; 비스포스포네이트 또는 데누소맙이 안정 용량으로 허용됨; 코호트는 각각이 PIK3CA 돌연변이체를 함유하는 종양을 갖는 최소 5명의 대상체의 등록으로 확대될 수 있음; (e) 다발성 골수종 (MM) (혈청 중의 골수종 파라프로테인의 측정 가능한 수준 (> 0.5 g/dL) 또는 요 (24-시간 수집 샘플에서 배설된 > 0.2 g); 절대 호중구 수 (ANC) ≥ 1.0 x 109/L; < 50%의 골수 단핵 세포가 혈장 세포인 대상체에서 혈소판 (plt) ≥ 60 x 109/L 또는 ≥ 50%의 골수 단핵 세포가 혈장 세포인 대상체에서는 ≥ 30 x 109/L); (f) 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) (조직학적으로 입증된 미만성 거대 B-세포 비-호지킨 림프종; < 50%의 골수 단핵 세포가 림프종 세포인 대상체의 경우 혈소판 (plt) ≥ 60 x 109/L, 또는 ≥ 50%의 골수 단핵 세포가 림프종 세포인 대상체의 경우에서는 ≥ 30 x 109/L; 치료적 글루코코르티코스테로이드의 최후 투여로부터 적어도 4주; 글루코코르티코스테로이드의 부신 대체 용량 (10 mg 1일 프레드니손에 상당하는 양 이하)이 허용됨).
본 프로토콜의 용량 증가 및 용량 확대 파트 둘 다의 경우, 임상시험 제외 기준(exclusion criteria)은 다음과 같다: (1) 증후성 중추 신경계 전이 (GBM 제외; 이전에 치료받은 뇌 전이를 갖고 6주 동안 안정한 대상체는 허용됨); (2) 알려진 급성 또는 만성 췌장염; (3) 임의의 말초 신경병증을 갖는 대상체 ≥ NCI CTCAE 등급 2; (4) 의학적 관리에도 불구하고, 지속적인 설사 또는 흡수불량을 갖는 대상체 ≥ NCI CTCAE 등급 2; (5) 다음 중 어느 하나를 포함한, 손상된 심장 기능 또는 임상적으로 유의한 심장 질환: MUGA 스캔 또는 ECHO에 의해 측정된 바 LVEF < 45%, 완전 좌각(left bundle branch), 또는 이속, 차단, 선천성 QT 연장 증후군(Congenital long QT syndrome), 지속적인 또는 임상적으로 의미가 있는 심실성 부정맥 또는 심방 세동, 스크리닝 ECG에서 QTcF > 460 msec (3회 반복 기록의 평균), 출발 화합물 1 이전 ≤ 3개월 불안정한 협심증 또는 심근경색증, 다른 임상적으로 유의한 심장 질환, 예컨대 치료를 요하는 울혈성 심부전 또는 관리불량 고혈압(uncontrolled hypertension) (혈압 ≥ 160/95 mmHg); (6) 적극 치료시 당뇨병을 갖는 대상체 또는 다음 중 어느 하나를 갖는 대상체: (a) 공복 혈당 ≥ 126 mg/dL (7.0 mmol/L), or (b) HbAlc ≥ 6.5%; (7) 허용되지 않는 안전성 위험을 유발하거나 프로토콜 준수를 타협할 수 있는 다른 공존하는 심각한 및/또는 비제어된 수반되는 의학적 병태 (예를 들어, 활성 또는 비제어된 감염); (8) 연구 약물 개시 이전, ≤ 5 반감기 또는 4주 (어느 쪽이든 단기간인 것)의 이전의 전신 암-지향 치료 또는 연구 양상, 또는 상기 요법의 부작용으로부터 회복되지 않은 대상체; (9) 연구 약물 개시 이전 ≤ 2주 대수술을 받았거나 상기 요법의 부작용으로부터 회복되지 않은 대상체; (10) 임신 중이거나 수유중인 여성; 두 가지 형태의 산아 제한을 사용하지 않는 생식 능력이 있는 성인: (a) 가임 여성은 화합물 1의 최후 투여 후 28일까지 고지에 입각한 동의 시점으로부터 두 가지 적당한 형태의 피임법을 동시에 (하나는 비호르몬성이어야 함) 사용하는데 동의하여야 한다. 자궁 적출술 또는 양쪽 난소 적출술을 받지 않았거나, 적어도 연속하여 24개월 동안 자연적으로 폐경이 아닌 (즉, 전혀 월경을 하지 않는) 성적으로 성숙한 여성으로서 정의된 가임 여성; (b) 남성 (가임 여성인 파트너와 함께) 그들이 또는 그들의 파트너가, 연구에 걸쳐 생식적 성적 활동을 하는 경우에 (하나의 차단 방법을 포함) 적어도 두 가지의 효과적인 피임법을 사용할 것이며, 화합물 1의 최후 용량을 취한 후 28일 동안 임신을 피할 것이라는데 동의하여야 함; (11) 알려진 HIV 감염을 갖는 대상체; (12) HCC를 갖는 대상체에 공존이환이 없는 한, 알려진 만성 B형 또는 C형 간염 바이러스 (HBV/HCV) 감염; (13) 대상체가 연구에 참가하지 못하도록 할, 임의의 중대 의학적 병태, 검사소견의 이상(laboratory abnormality), 또는 정신병; (14) 대상체가 연구에 참가할 경우 대상체를 허용되지 않는 위험에 처하게 하는, 검사소견 이상의 존재를 포함한 임의의 병태; (15) 연구로부터 데이터를 해석하는 능력이 틀렸음을 입증하는 임의의 병태.
본 프로토콜의 용량 확대 파트 (파트 B)의 경우, 임상시험 제외 기준은 다음과 같다: (1) 경부(cervix)의 계내에서 비-흑색종 피부암 또는 암종을 제외한, 치료를 받고 있는 환자의 경우 공존하는 활성 속발성 악성종양.
화합물 1은 경구 투여용으로 적갈색 젤라틴 캡슐에 활성 제약 성분만을 함유하는 적절한 농도 (예를 들어, 2.5 mg, 10 mg, 및 20 mg)로 공급될 것이다. 어떤 다른 부형제도 생성물 캡슐에서 사용되지 않을 것이다.
화합물 1은 주기 사이에 휴지기 없이 연속된 1일 1회 일정으로 경구 투여될 것이다. 화합물 1의 7.5 mg/일의 용량은 본 프로토콜에서 개시 용량이 될 것이다. 각각의 용량은, 대상체가 밤새 금식한 후 (최소 6시간), 아침에 섭취될 것이다. 음식 섭취는 화합물 1이 집에서 섭취되는 날에 투여 후 적어도 1시간까지 지연될 것이다. 병원 방문일에, 화합물 1은 임의의 사전용량(predose) 시험이 완료된 후 병원에서 투여될 것이다. 모든 공복시 검사가 완료된 후 음식이 섭취될 것이지만 어떤 경우에도 투여 후 60분보다 빠르지 않다 (제8일에 투여 후 3시간). 성가신 GI 증상, 피로 또는 다른 증상이 주기 1의 종료 후에도 지속되는 경우에, 저녁으로 투여를 바꿀 수 있되, 단, 대상체는 음식의 최후 섭취와 화합물 1 투여 사이에 적어도 3시간 간격을 유지할 수 있다. 화합물 1은 어느 날 하루 투여가 지연된 경우 12시간까지 늦게 섭취될 수 있고; 그렇지 않으면 그 날의 용량은 생략하여야 한다.
파트 A에서, 약동학 (PK)를 측정하고 최대 내약 용량 (MTD)을 확인하기 위해 대상체는 화합물 1의 단일 및 다중 점증 용량 수준을 받게 될 것이다. 변형된 가속화된 적정 계획 (문헌 [Simon R, Freidlin B, Rubinstein L, et al. Accelerated Titration Designs for Phase I Clinical. Trials in Oncology, Journal of the National Cancer Institute, (1997) Vol. 89, No. 15.])을 사용하여 초기 독성을 확립할 수 있다. 가속화된 과정 동안, 한 대상체의 초기 코호트에게 제1-과정 등급 2 또는 그 초과의 독성의 제1 경우까지 100%의 용량 증분으로 화합물 1이 제공될 것이고, 이 시점에서 가속화된 파트가 종결될 것이고, 이러한 특정한 코호트는 6명의 대상체로 확대될 것이다. 후속적으로, 비-내약 용량 (NTD) 및 MTD를 확립시키도록 코호트당 대략 50% 용량 증분 및 6명의 대상체를 갖는 표준 증가 투여 일정이 개시될 것이다. 용량 코호트 내에 더 작은 증분 및 추가의 대상체가 또한 평가될 수 있다.
용량 코호트 중 2명의 평가가능한 대상체가 용량-제한 독성 (DLT)을 경험하는 경우 용량은 비-내약성인 것으로 간주될 것이다. NTD가 정의되는 경우, 용량 증가는 중지될 것이다. MTD는 NTD 미만으로 시험된 최후 용량으로서 정의될 것이고, 여기서 6명의 평가가능한 대상체 중 0 또는 1명은 주기 1 동안 DLT를 경험한다. 중간 용량 (즉, NTD와 NTD 전에 최후 용량 수준 사이의 것) 또는 임의의 용량 코호트 내에 추가의 대상체가 MTD를 더 정밀히 결정하기 위해 필요할 수 있다.
파트 B에서, 대상체는 화합물 1을 MTD에서 및/또는 파트 A로부터의 안전성, PK 및 PD 데이터를 기반으로 더 낮은 용량 수준에서 개시할 수 있다. 대략 150명의 대상체가 치료되고 2주기 마다의 치료 후에 안전성 및 예비 항종양 활성에 대해 평가될 것이다. 종양 유형은 비-소세포 폐암 (NSCLC), 다형성 교모세포종 (GBM), 간세포성 암종 (HCC), 비-췌장 기원 (NET)의 위장 신경내분비 종양, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 다발성 골수종 (MM), 및 호르몬 수용체 양성 유방암 (HRPBC)을 포함한다. 20명 이하의 대상체가 각각의 종양 유형으로 등록될 것이다.
파트 A에서 단지 제1 주기 동안, 각각의 대상체에게 화합물 1의 단일 용량 (제1일)을 투여한 후, 48-시간 관찰 및 PK 샘플 수집 기간에 이어서, 제1일에 28일 동안 매일 연속 투여할 것이다 (주기 1 = 30일). 후속 파트 A 주기에서, 대상체는 제1일 내지 제28일에 연속 투여하여 28-일 주기로 치료될 것이다. 파트 B에서, 대상체는 초반부터 28일 동안 연속 투여받게 될 것이고 - 초기 관찰 기간도 48-시간 PK 수집도 없다.
질환 진행의 증거가 있는 경우 치료는 중단될 수 있지만, 조사관이 대상체가 치료로부터 이익을 얻고 있다고 간주하는 한, 대상체는 화합물 1을 계속 받을 수 있다. 허용되지 않는 독성이 있는 경우 또는 대상체가 연구로부터 철수되는 것으로 결정하는 경우 치료는 중단될 것이다.
용량 감소가 명시되는 경우, 그 다음으로 낮은 용량 수준이 선택될 수 있다. 2회의 용량 감소가 허용된다. 파트 A에서 개시 용량 수준 (7.5 mg)의 경우, 감소는 2.5 mg 감소분이 될 것이다. 파트 B에서, 개시 용량 수준은 45 mg QD일 것이고; 30 mg 및 15 mg QD로의 용량 감소가 허용된다. 임의의 대상체가 파트 A에서 2회의 용량 감소 후 허용되지 않는 독성을 계속 경험하는 경우, 화합물 1은 영구적으로 중단될 것이다. 파트 B에서, 임상적으로 적합한 경우, 대상체는 2 수준까지 용량을 감소시킬 수 있고 (즉, 15 mg으로) 임상적으로 다시 증가시킬 수 있고; 후속 용량 감소는 재발 독성의 경우에 허용되지만, 그러한 경우에는, 용량을 다시 재증가시키는 것은 허용되지 않는다.
대상체는 6 주기에 걸쳐 2 주기마다 및 그 후에 3 주기마다 효능에 대해 평가될 것이다. 1차 효능 변수는 반응이다. 흉부 및 복부 및 적절한 경우 다른 부위의 영상화 (CT, MRI 및/또는 PET)를 포함한 종양 평가가 스크리닝 동안 수행될 것이다. 뇌 병변을 갖는 대상체는 또한 스크리닝에서 및 추적(follow-up) 종양 평가 동안 뇌 스캔을 받게 될 것이다. 스크리닝 후, 종양 평가 (다발성 골수종을 제외한 모든 종양에 대해)는 주기 2, 4 및 6의 완료시 (즉, 주기 3, 5 및 7/제1일 ± 7일에) 및 이어서 그 후 3개월 마다 (예를 들어, 주기 10 및 13/제1일 ± 7일) 수행될 것이다. 종양 평가 (알려지거나 의심된 골수 관여된, 다발성 골수종 및 단지 NHL/DLBCL에 대해) (스크리닝에서 비정상적으로 존재할 경우, 골수 천자 및 생검과, PD 바이오마커 분석, 세포유전학적 분석)는 단지 주기 4, 8, 12 및 16의 완료시에 (즉, 주기 5, 9, 13 및 17/제1일 ± 7일에) 수행될 것이다. 스크리닝에서 정상인 경우 세포유전학을 반복할 필요는 없다. 종양 반응은 기준선으로서 절제 후 MRI 스캔을 사용하여, 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST 1.1), NHL/DLBCL에 관한 국제 워크샵 기준 (IWC) 또는 다발성 골수종에 관한 국제 균일 반응 기준 (IURC), 및 GBM에 관한 RANO를 기반으로 할 것이다. 샐비지 외과술에 이어 종양 반응을 평가하는데 있어서 곤란성을 고려하여, GBM에 관한 1차 효능 평가항목은 GBM 유형에서 효능 평가가능한 대상체에 대해 상대적인 제1일로부터 6개월에서 무진행 대상체의 비율일 것이다. 대상체는 주기 2, 4, 6 등의 완료시에 종양 반응에 대해 평가될 것이다. 항종양 활성의 증거의 기술적 분석은 조사관에 의해 임상적 및 방사선사진 평가를 기반으로 제공될 것이고, 이는 표적 병변, 비표적 병변, 새로운 병변 및 전반적인 반응의 평가를 포함한다.
파트 A에 대한 집중의 효능 변수는 최선의 전반적인 반응일 것이다. 다른 예비 효능 변수는 카테고리 변수에 대한 빈도 분류표 또는 연속 변수에 대한 기술적 통계를 사용하여 요약될 것이다.
파트 B의 경우, 분석될 효능 변수는 치료의 종료시 종양 반응, 생존하며 무진행 대상체의 비율, 및 반응의 지속시간을 포함한다. 효능 변수는 치료 군(arm) 또는 코호트의 마지막 대상체가 연구로부터 철수되거나 6 주기를 완료한 때 완성될 것이다.
무진행 생존 비율은 카플란-마이어 추정치를 사용하여 산정될 것이다. 반응의 지속시간은 또한 종양 특이적 평가 기준을 사용하여, 반응하는 대상체에서 보고될 것이다. 각각의 예정된 반응 평가시에 (즉, 주기 2, 4, 6 등) 반응 속도, 및 PFS 비율의 양측(two-sided) 90% CI는 종양 유형에 의해 제공될 것이다.
ECOG 전신활동도, CTC, 및 PET 결과를 비롯한, 다른 보충적 효능 변수가, 카테고리 변수에 대한 빈도 분류표 또는 연속 변수에 대한 기술적 통계를 사용하여 요약될 것이다.
탐구될 파라미터는 혈액 및 종양에서 mTOR 바이오마커 억제, 병리조직학적 반응, 약리유전학적 연구결과와의 상관관계, 및 말초 혈액 샘플 및 종양에서 pAKT (Ser473), 포스포-S6RP (Ser235/236 및/또는 Ser240/244), 포스포-4EB-P1 (Thr37/46) 및/또는 다른 관련 바이오마커의 억제율, 유해 사례 및 임상 결과를 포함한다. 약역학적 (PD) 측정을 본 연구에 혼입하여 mTORC1 및 mTORC2 경로의 표적 억제, 상기 억제의 결과, 및 PK/PD 관계를 평가한다. 파트 A 및 B에서, 바이오마커 분석은 단리된 혈소판으로부터 유래된 단백질 용해물 중 pAKT (mTORC2)를 측정하는 것을 포함한다. p4EB-P1 및 pS6RP (mTORC1), 및 pAKT (mTORC2)의 수준은 전혈 샘플을 사용하여 유동 세포측정법에 의해 측정될 것이다. 마찬가지로, 파트 A 및 B에서, 화합물 1 활성을 평가하기 위한 pAKT, p4EB-P1, pS6, Ki67 및/또는 다른 관련 마커가 가능한 경우 처치가능한 질환을 갖는 대상체로부터 연속 종양 생검으로 측정될 것이다. 각각의 바이오마커의 변화는 처리전 및 처리 후 샘플에서 바이오마커의 수준을 비교함으로써 측정되고, 가능한 경우, 이들을 혈액, 및 조직 (입수가능할 경우)에서의 약물 노출, 및 시간 경과에 따른 종양 반응과 관련시킬 것이다. 이들 결과에 관한 모든 통계적 분석 및 모델링의 전체 세부 사항은 통계적 분석 계획 및 최종 연구 보고에서 기술될 것이다.
본 연구에 대한 안전성 변수는 유해 사례, 임상적 실험실 변수, 12-유도 ECG(12-lead ECG) (중심적으로 검토됨), LVEF 평가, 건강 검진 및 활력 징후(vital sign)이다. 파트 A에서, 고용량 수준을 평가하거나 MTD를 선언하는 결정은 소정의 코호트에 대한 모든 임상 및 실험실 안전성 데이터가 검토용으로 사용가능할 때마다 안전성 심사 위원회(Safety Review Committee: SRC)에 의해 결정될 것이다. SRC는 또한 파트 B에 적절한 용량, 용량들, 또는 일정을 결정할 것이다. 파트 B 동안에, SRC는 안전성 데이터를 정기적으로 계속 검토하고, 적절한 경우, 연구 계속에 대해 권고를 할 것이다.
특정 실시양태에서, 임상 프로토콜을 받고 있는 환자는 양성 종양 반응, 예컨대 종양 성장의 억제 또는 종양 크기의 감소를 나타낼 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 임상 프로토콜을 받고 있는 환자는 뇌 병변에서의 개선, 예컨대 수 또는 크기의 감소를 나타낼 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 임상 프로토콜을 받고 있는 환자는 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환의 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST 1.1)을 달성할 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 임상 프로토콜을 받고 있는 환자는 진행성 질환의 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST 1.1)을 예방할 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 임상 프로토콜을 받고 있는 환자는 국제 워크샵 기준 (IWC) 또는 국제 균일 반응 기준 (IURC)에서 개선을 나타낼 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 임상 프로토콜을 받고 있는 환자는 신경종양학에 대한 반응 평가 (RANO) 작용군 기준에서 개선을 나타낼 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 임상 프로토콜을 받고 있는 환자는 ECOG 전신활동도 또는 PET 결과에서 개선을 나타낼 것이다.
전혈에서 TOR 경로 마이오마커 측정. 임상적 부위로부터 받은 혈액 샘플을 96-딥웰(deepwell) 플레이트에 분취하고 37℃에서 1시간 동안 그대로 두었다. 샘플을 37℃에서 15분 동안 항-IgD 및 LPS로 자극하였다. 적혈구를 용해시키고 백혈구를 37℃에서 10분 동안 BD 리제/픽스 버퍼(BD Lyse/Fix Buffer)로 15:1의 완충제 대 혈액의 비율로 고정시켰다. 플레이트를 원심분리하고, 흡인하고, 1 mL의 빙-냉 메탄올을 고정 백혈구를 함유하는 웰에 첨가하여 세포내 염색을 위해 세포를 투과성이 되도록 하였다. 플레이트를 -80℃에서 밤새 보관하였다. 플레이트를 해동시키고, 원심분리하고, 흡인하고 PBS + 0.5% BSA로 2회 세척하였다. 상기 혈구를 표면 마커 CD3, CD14, 및 CD19에, 그리고 mTOR 경로 마커 (pS6 (S235/236), p4EBP1 (T37/46), 및 pAKT (S473)를 포함)에 특이적인 항체로 염색하였다. 상기 혈구를 PBS로 2회 세척하고 1.6% PFA로 고정시켰다.
샘플 분석: 샘플을 8 색 세포계수기(color cytometer) 상에서 분석하였다. 8-피크 레인보우 비드(rainbow bead) (스페로테크(Spherotech), 일리노이주 리버티빌)의 대조 웰을 샘플 획득 동안 다중점에서 획득하였다. T 세포, B 세포, 및 단핵구에서 형광 강도 수준으로부터 형광 강도 중앙치(median fluorescence intensity: MFI)를 각각의 마커에 대해 산정하였다. MFI를 8-피크 레인보우 비드를 사용하여 정규화하고 ERF (참조 형광단의 당량수)로서 제시하였다. ERF는, 8개 색으로 8개 강도를 갖는 레인보우 교정용 입자를 사용하여 로그-로그 규모로 선형 회귀 변환을 사용하여 MFI로부터 계산하였다. 자극 및 비자극 T 세포, B 세포, 및 단핵구에서 pS6, p4EBP1, 및 pAKT에 관한 기준선으로부터 퍼센트 변화를 각각의 환자에 대해 측정하였다. 기준치(baseline value)는 이용가능한 경우, 2회 방문의 평균치 (스크리닝 및 주기 1/제1일 (사전용량 0시간에서))였다.
파트 A: 가속화된 용량 증가 결과. 28명의 대상체를 5개의 용량 수준: 7.5 (n=1), 15 (n=2), 30 (n=9), 45 (n=7) 및 60 mg (n=8)에 걸쳐 처리하였다. 기본 특성(baseline characteristic)은 1상 종양학 시험에 전형적이었다. 비록 ECOG 2가 허용되었지만, > 95%의 대상체가 ECOG 0 또는 1을 가졌다. 다양한 종양 유형이 등록되었으며 가장 흔한 것은 CRC, 유방, 및 췌장이었다. 환자 중 절반은 3주 초과의 이전의 치료를 받았다 (도 21 참조).
5개의 용량 수준을 평가하였다. 제1 등급 2 관련 독성은 제3 용량 수준 (30 mg)에서 관찰하고 그 후 코호트를 50% 용량 증가 증분으로 최소 6명의 대상체로 확대시켰다. 추가의 대상체를 용량 수준 1을 제외하고 모든 코호트에 다시 채웠다(backfill). 등급 3 고혈당증을 30 mg에서 DLT로서 보고하고 등급 3 발진은 45 mg에서 DLT로서 보고하였다. 반응에서, 프로토콜 DLT 기준을 변형시켜 발진 및 고혈당증의 의학적 관리를 후속 환자에서 이들 증후를 DLT로서 간주하기 이전에 허용하였다. 피로 및 점막염을 60 mg에서 DLT로서 보고하고 이 용량을 NTD로서 간주하였고; MTD를 1일 1회 45 mg으로 결정하고 이를 파트 B로 이월하였다 (도 22 참조).
가장 빈번한 화합물 1- 관련 증후 (> 20%)뿐만 아니라 모든 관련 등급 3/4 증후를 도 22에 도시하였다. 피로, GI 독성 (점막염/구내염), 고혈당증, 발진 및 관절통이 가장 빈번한 증후였다. 입원을 요하는 등급 3의 간질성 폐렴의 한 사건이 일어났다. 화합물 1 투여를 유지하고 상기 폐렴은 스테로이드 치료에 반응하였다. 최대 내약 용량 (MTD)은 45 mg QD이었다 (도 23 참조).
고혈당증이 주기 1 동안에 자주 발병하여 빈번히 보고되었다. 고혈당증은 인슐린 및 c-펩티드의 상승과 연관되었고 (도 24), 용량 관련되었다. 매일 손가락 간이혈당검사 모니터링을 고혈당증의 최초 발생에서 메트포르민 및/또는 인슐린을 급속히 개입시켜 시험에서 조기에 이행하였다. 고혈당증은 일반적으로 관리가능하였고 환자는 동일 또는 저하된 용량으로 화합물 1 치료를 계속할 수 있었다.
용량 비례 약물 노출을 관찰하였지만, 노출에서 높은 수준의 대상체간 변동(intersubject variability)이 있었다. 30 mg 및 그 초과의 용량 수준에서, 노출은, 임상전 이종이식 모델을 기반으로 투여 후 적어도 8시간 동안 TORC1 (pS6) 및 TORC2 (pAKT) 경로의 > 50% 억제를 제공하기 위해 추정된 수준을 초과하였다. 투여 15일 후 단지 최소한의 약물 누적이 있었다. 용량 비례 노출은 4 내지 8 시간의 종말상 반감기(terminal half life)로 관찰되었다 (45 mg에서 평균 정상 상태 Cmax　485　ng/mL, AUC0 -24 2371 ngxhr/mL) (도 25 참조).
TOR 경로 바이오마커 억제를 자극 검정을 사용하여 혈액 샘플에서 모니터링하였다 (도 26). TORC1 억제는 p4EBP1 및 pS6의 변화 측정에 의해 그리고 TORC2 억제는 pAkt의 변화 측정에 의해 모니터링하였다. 데이터는 화합물 1의 제1 용량 후에 수득하였고 샘플 수집 시점은 사전-용량, 투여 후 1.5, 3, 및 5시간이었다. 바이오마커 억제를 B 세포, T 세포, 및 단핵구에서 모니터링하고 가장 일관되는 연구결과를 갖는 세포 유형을 프리젠테이션용으로 선택하였다. 임상전 모델링 및 달성된 인간 노출에 의해 예측된 바와 같이, TORC1 및 TORC2 바이오마커 둘 다의 일관된 억제가 30 mg 및 그 초과의 화합물 1 용량에서 투여 후 5시간 이하 동안 관찰되었다. 일반적으로, TORC1 마커, pS6의 억제는, p4EBP1 마커보다 더 완전하고 영속적(durable)이었다. pAkt의 억제는 TORC2 경로에 대한 화합물 1 활성을 확인하였고, 이러한 작용제와, 대부분 TORC1 억제제이고 pAkt의 피드백 상향을 촉발시키는 것으로 밝혀진 라팔로그를 차별화한다. PK/PD 분석은 화합물 1 노출과 mTOR 키나제 억제 사이의 용량 의존성 관계를 실증하였다.
15명의 대상체는 안정한 범위로 표적 병변 반응을 나타냈고 (도 28 참조), 그 중 1명의 유방암 대상체는 표적 병변의 30% 초과의 퇴행을 나타냈다 (도 27 참조). 최대 종양 퇴행을 갖는 2명의 대상체는 둘 다 ER+ 유방암을 가졌다. 유방암을 갖는 한 대상체는 11 주기 초과의 연구 처치를 완료하였고 확인된 PR을 나타냈으며, 한편 ER+ 유방암을 갖는 제2 대상체는 거의 6 주기의 연구 처치를 완료하였고 최초 재현 스캔시 (치료의 2 주기 후)에 SD를 나타냈다.
용량 수준, 치료 기간 및 최선의 전반적인 반응을 도 29에 도시하였다. 유방암을 갖는 한 대상체는 완전 PR을 나타냈으며 11 주기 초과의 연구 처치를 완료하였다. 대상체에게 30 mg에서 45 mg으로 용량을 증가시켰다. 8명의 대상체는 그의 최초 재현시 (치료의 2 주기 후)에 안정한 질환을 가졌다. SD의 최장 기간은 24주이었다. SD를 갖는 종양은 NSCLC (2), 유방암, 타액선암, 췌장암, 선낭암, 부신암 및 직장암 (CRC)을 포함하였다. 15 내지 60 mg 범위의 용량에서 SD가 관찰되었다.
적어도 11개월 동안 지속되는 부분 반응을 달성하고 (도 27 참조), 11 주기 초과의 연구 처치를 완료하는 ER+/Her2-유방암 대상체는, 치료의 2 주기 후 최초 재현에서 표적 병변의 30% 감소를 나타냈고; 치료의 10 주기 후 최대 50% 감소하면서 각각의 후속 재현에서 추가의 퇴행을 나타냈고; 후속적으로, 제12 주기 동안 폐 증상을 악화시킴으로써 임상적 진행의 징후로 인해 연구로부터 제외되었다. 최초 재현 스캔에서 최후 스캔까지의 부분 반응의 지속시간은 220일 (7.2개월 또는 7.9 주기)이었고 최초 재현 스캔에서 최후 투여까지의 부분 반응의 지속시간은 271일 (8.9개월 또는 9.7 주기)이었다. 최초 투여에서 최후 스캔으로의 진행까지의 시간은 277일 (9.1개월 또는 9.9 주기)이었고 최초 투여에서 최후 투여로의 진행까지의 시간은 328일 (10.8개월 또는 11.7 주기)이었다.
화합물 1은 본 경로를 표적화하는 다른 약물과 필적하는 독성에 잘 인용하였다. TORC1/TORC2 경로 억제의 증거뿐만 아니라, 상기한 부분 반응 및 안정한 질환을 포함한, 항종양 활성의 예비 신호도 관찰되었다. 선택된 혈액학적 및 고형 종양에서 확대 코호트는 화합물 1을 45 mg QD의 MTD로 평가하였다.
파트 B: 용량 확대 연구결과 (2012년 9월 20일 연구결과를 기반으로 함).
TOR 경로 바이오마커 억제: 모든 코호트에서, TORC1 및 TORC2 억제를, 기준선 (스크리닝 및 주기 1/제1일 (t=0 h)의 평균)에서 및 주기 1/제1일 (t= 투여 후 1.5 h)에서, 및 주기 1/제15일 (t=0 h 및 1.5 h)에서 측정시, pAkt 및 p4EPB1 형성의 억제에 의해 측정된 바와 같이, 혈액에서 측정하였다. 데이터를 대응표본 t 검정(Paired t test)으로 분석하고, 기준선과 주기 1/제1일 (투여 후 t= 1.5 h), 및 주기 1/제15일 (t=0 h)과 주기 1/제15일 (t= 1.5 h)의 사이를 비교한 경우 P값 < 0.001을 얻었다.
NSCLC 환자: TORC1 억제 (p4EPB1에 관한 기준선으로부터의 퍼센트 변화에 의해 측정된 바와 같음) 및 TORC2 억제 (pAkt/tAkt에 관한 기준선으로부터의 퍼센트 변화에 의해 측정된 바와 같음)가 대다수의 환자에서 관찰되었다. 임상 활동의 명백한 신호가 NSCLC 환자에서 나타났다. 17명의 평가가능한 환자에서, 35% 이하 감소의 최선의 표적 병변 반응이 관찰되었고, 여기서 11명의 환자는 적어도 안정한 질환을 충족하고 1명의 환자는 부분 반응 RECIST 1.1 기준을 충족하였다. 4명의 환자는 적어도 6 주기의 연구 처치를 완료하였고 한 환자에게는 10 주기 후 연구 약물이 계속 투여되었다.
HCC 환자: TORC1 억제 (p4EPB1에 관한 기준선으로부터의 퍼센트 변화에 의해 측정된 바와 같음) 및 TORC2 억제 (pAkt/tAkt에 관한 기준선으로부터의 퍼센트 변화에 의해 측정된 바와 같음)가 대다수의 환자에서 관찰되었다. 임상 활동의 일부 신호가 HCC 환자에서 나타났다. 14명의 평가가능한 환자에서, 47% 이하 감소의 최선의 표적 병변 반응이 관찰되었고, 여기서 5명의 환자는 적어도 안정한 질환을 충족하고 2명의 환자는 부분 반응 RECIST 1.1 기준을 충족하였다. 8명의 환자는 적어도 4 주기의 연구 처치를 완료하였다.
DLBCL 환자: TORC1 억제 (p4EPB1에 관한 기준선으로부터의 퍼센트 변화에 의해 측정된 바와 같음) 및 TORC2 억제 (pAkt에 관한 기준선으로부터의 퍼센트 변화에 의해 측정된 바와 같음)가 분석된 최초 환자에서 관찰되었다. 임상 활동의 일부 신호가 DLBCL 환자에서 나타났다. 11명의 평가가능한 환자에서, 75% 이하 감소의 최선의 표적 병변 반응이 관찰되었고, 여기서 1명의 환자는 적어도 안정한 질환을 충족하고 2명의 환자는 부분 반응 RECIST 1.1 기준을 충족하였다. 재현 종양 평가는 대부분 치료된 대상체에서 계류 중이다. 9명의 환자에게는 연구 약물이 계속 투여되었고, 6 주기 이하에서 계속 진행 중이다.
GBM 환자: TORC1 억제 (p4EPB1에 관한 기준선으로부터의 퍼센트 변화에 의해 측정된 바와 같음) 및 TORC2 억제 (pAkt에 관한 기준선으로부터의 퍼센트 변화에 의해 측정된 바와 같음)가 대다수의 환자에서 관찰되었다. 6-개월 무진행 생존율로서 정의된, 임상 활동의 어떤 징후도 10명의 평가가능한 GBM 환자에서 관찰되지 않았다.
MM 환자: TORC1 억제 (p4EPB1에 관한 기준선으로부터의 퍼센트 변화에 의해 측정된 바와 같음) 및 TORC2 억제 (pAkt에 관한 기준선으로부터의 퍼센트 변화에 의해 측정된 바와 같음)가 2명의 환자에서 관찰되었다. 어떤 종양 반응도 MM 환자에서 나타나지 않았다. 11명의 평가가능한 환자에서, 어떤 환자도 치료의 9 주기까지 후에도, IURCMM 기준을 사용하여 부분 반응을 충족하지 않았다. 2명의 환자에게는 9 주기 후 연구 약물이 계속 투여되었다.
NET 환자: 임상 활동의 일부 신호가 NET 환자에서 나타났다. 충분한 추적을 한 6명의 환자가 안정한 질환 RECIST 1.1 기준을 충족하였다. 13명의 환자에게는 연구 약물이 계속 투여되었고, 5 주기 이하에서 계속 진행 중이다. 활성의 예비 신호는, 난치성 기준 증상(baseline symptom)을 갖는 일부 환자에서의 카르시노이드 증후군-관련 증상에서 개선, 일부 환자에서 내분비 호르몬 마커 (크로모그라닌, 가스트린, 세로토닌, 글루카곤)의 감소, 및 대다수의 대상체에서, PET 영상화에 의해 측정된 바와 같이, 종양 대사 활성의 감소를 포함한다.
유방암 환자: 5명의 대상체는 확대기 동안 연구 약물을 개시하였다. 바이오마커 및 반응 정보가 수집될 것이다.
5.2.2 다형성 교모세포종 또는 신경교육종을 갖는 대상체에게 경구 투여된 화합물 2의 안전성, 내약성 , 약동학 및 예비 효능을 평가하는 1A/1B 상, 다시설 , 비맹검 , 용량 설정 연구
화합물 2는 다형성 교모세포종 또는 신경교육종을 갖는 대상체에게 경구 투여될 것이다. 인간에서 안전성 및 내약성뿐만 아니라, 효능이 본 연구에서 평가될 것이다. 본 연구는 두 파트, 즉 용량 증가 (파트 A) 및 용량 확대 (파트 B)로 수행될 것이다. 대상체는 파트 A에서 순차적으로 등록될 것이다. 파트 B에서의 등록은 종양 유형에 의해 계층화될 것이다.
본 연구의 1차 목표는 다음과 같다: A. 경구 투여시의 화합물 2의 안전성 및 내약성을 측정하고 NTD 및 MTD를 정의하는 것. B. 화합물 2의 PK의 측정. 본 연구의 2차 목표는 다음과 같다: A. 화합물 2를 사용한 처리 전 및 동안 이용가능한 경우, 혈액, 피부 및/또는 종양 생검/흡인물에서, mTORC1 활성의 경우 S6RP 및/또는 4E-BP1 그리고 mTORC2 활성의 경우 AKT 및/또는 다른 관련 바이오마커의 인산화의 억제 정도를 평가하는 것. B. 화합물 2의 처리 전 및 동안 DNA 손상 경로에 관한 pDNA-PK S2056 및/또는 다른 관련 바이오마커를 사용하여 UV 광에 의해 조사된 피부 샘플 및/또는 종양 생검/흡인물에서 DNA-PK 활성의 억제를 평가하는 것. C. 화합물 2의 효능에 관한 정보를 제공하는 것.
화합물 2는 활성 제약 성분만을 함유하는 젤라틴 캡슐에 존재하는 네 가지 농도 (0.25 mg, 1.0 mg, 5.0 mg 및 10 mg)로 이용가능할 것이다. 캡슐은 유도 밀봉재(induction seal) 및 어린이에게 안정한 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 봉쇄물(closure)이 갖춰진 병에 포장될 것이다.
본 연구의 1차 평가항목은 다음과 같다: a) 하기 안전성 평가항목: NCI CTCAE 기준 버젼 4를 사용하여 평가된, DLT, NTD 및 MTD; b) PK 평가항목: Cmax, AUC, tmax, t1 /2, CL/F, Vz/F 및 화합물 2의 누적 지수. 본 연구의 2차 평가항목은 다음과 같다: a) 혈액, 피부 및/또는 종양 생검/흡인물에서 (이용가능한 경우), S6RP, 및/또는 4E-BP1, 및/또는 AKT, 및/또는 다른 관련 바이오마커의 인산화 수준의 변화에 의해 측정된 바이오마커 억제; b) 피부 및/또는 종양 생검/흡인물에서 (이용가능한 경우), pDNA-PK 및/또는 다른 관련 바이오마커의 수준에 의해 측정된 UV-자극된 DNA-PK 활성의 억제; c) 종양에 적절한 반응 기준을 사용하여 각각의 종양 유형의 반응 속도에 의해 측정된 항종양 효능.
30 내지 60명의 대상체가, 초기 독성을 확립하기 위해 계획된 파트 A에 등록될 것이다.
파트 B는, 추가로 화합물 2의 안전성 프로파일을 평가하고 효능 정보를 제공하기 위해 사전에 특정된 유형의 진행성 고형 종양, 예컨대 다형성 교모세포종을 갖는 대략 100명의 대상체로 구성될 것이다. 종양 반응 속도는 종양 유형 및 용량 수준에 평가될 것이다. 파트 B 집단은 파트 A 동안에 나타난 효능 및 진행중인 사전임상 연구로부터의 데이터에 의해 정의될 것이다.
전체 연구 계획은 스크리닝 기간 (제28일 내지 제1일), 치료 및 평가 기간 (종양 진행까지 28일 QD (및/또는 BID), 허용되지 않는 독성 또는 화합물 2의 투여 중단하는 대상체/의사의 결정) 및 치료의 종료 및 추적 기간 (최후 투여의 21일 내에 치료 절차의 종료; 최종 안전성 평가의 최후 투여 이후 28일 동안의 추적)으로 이루어질 것이다.
대상체는 주기 1 제1일에 화합물 2 QD 또는 BID 투여 (또는 다른 적합한 요법)를 개시하고 28-일 주기로 매일 치료를 받을 것이다. 종양 진행의 증거가 있는 경우 화합물 2는 중단될 수 있지만, 조사관이 대상체가 이익을 얻고 있다고 간주하는 한, 대상체는 연구 약물을 계속 받을 수 있다. 허용되지 않는 독성이 있거나, 대상체가 연구로부터 철수되는 것으로 결정하는 경우 화합물 2 투여는 중단될 것이다.
화합물 2는 주기 사이에 휴지기 없이 1일 1회 또는 2회 (또는 다른 적합한 투여 요법)으로 경구 투여될 것이다. 각각의 QD 용량은, 대상체가 밤새 금식한 후 (최소 6시간), 적어도 200 mL의 물과 함께 아침에 섭취될 것이다. 음식 섭취는 화합물 2가 집에서 섭취되는 날에 투여 후 적어도 90분까지 지연될 것이다. 병원 방문일에, 아침에 화합물 2는 임의의 사전용량 시험이 완료된 후 병원에서 투여될 것이다. 모든 공복시 검사가 완료된 후 음식이 섭취될 것이지만 어떤 경우에도 투여 후 90분보다 빠르지 않다 (제15일에 투여 후 3시간). 성가신 관련 GI 증상, 피로 또는 다른 증상이 주기 1의 종료 후에도 지속되는 경우에 화합물 2를 QD로 받은 대상체의 경우에, 그 날 더 늦게 투여를 바꿀 수 있되, 단, 대상체는 추가의 음식을 섭취하기 전에 화합물 2 투여와 음식의 최후 섭취 사이에 3시간 간격 및 90분 지연을 유지할 수 있다. 화합물 2는 어느 날 하루 투여가 지연된 경우 12시간까지 늦게 섭취될 수 있고; 그렇지 않으면 그 용량은 생략하여야 한다.
화합물 2는 QD 요법으로서 초기에 투여될 것이다.
용량은 더 낮은 용량으로부터의 안전성 데이터의 만족스러운 검토 후 증가 방식으로 투여될 것이다. 최초 용량이 용량 증가 사이에 최후 대상체에게 투여된 후 최소 28일이 존재할 것이다. 각각의 코호트 내에서, 등록은, 초기 독성을 평가하기 위해, 시차를 두어 각각의 대상체에 대해 주기 1 제1일 사이에 최소 24시간이 존재하도록 할 것이다.
화합물 2의 각각의 주기는 28일 동안 계속되고 주기 사이에 휴지기는 없다. 질환 진행의 증거가 있는 경우 화합물 2는 중단될 수 있지만, 조사관이 판단하는 바, 대상체가 치료로부터 이익을 얻고 있는 한, 대상체는 화합물 2를 계속 받을 수 있다. 허용되지 않는 독성이 있거나 대상체가 연구로부터 철수되는 것으로 결정하는 경우 화합물 2 투여는 중단될 것이다.
파트 A에서, PK를 측정하고 MTD를 확인하기 위해 대상체의 코호트는 초기에 화합물 2의 QD 점증 용량을 받게 될 것이다. 파트 A에서, 0.5 mg QD가 화합물 2 개시 용량이다. 변형된 가속화된 적정 계획 (문헌 [Simon, R., Freidlin, B., Rubinstein, L., et al. Accelerated titration designs for Phase I clinical. trials in oncology, J　 Nat Canc Institute 1997;.89, (15): 1138-1147])을 사용하여 초기 독성을 확립할 수 있다. 가속화된 단계 동안, 한 대상체의 초기 코호트에게 약물-관련되는 것으로 의심되는 제1-주기 등급 2 또는 그 초과의 독성의 제1 경우까지 100%의 용량 증분으로 화합물 2가 제공될 것이고, 이 시점에서 가속화된 단계가 종결될 것이고, 이러한 특정한 코호트는 6명의 대상체로 확대될 것이다. 후속적으로, NTD 및 MTD를 확립시키도록 코호트당 대략 50% 용량 증분 및 6명의 대상체를 갖는 표준 증가 투여 일정이 개시될 것이다. 용량 코호트 내에 더 작은 증분 및 추가의 대상체가, 필요한 경우, 독성, PK/PD 결과 또는 종양 생검 연구결과를 기반으로 또한 평가될 수 있다.
초기 용량 코호트로부터 중간의 PK 및 PD 결과를 기반으로, 1일 2회 (BID) 투여 요법이 또한 파트 A에서 평가될 것이다. 이는 이미 내약성이 있는 것으로 확인된 총 1일 용량 수준 이하로, 그러나 대략 12시간 간격을 두고 투여된 2개의 동등 용량으로 분할하여 6명의 대상체의 코호트에서 개시될 수 있다. 그 후, QD 및 BID 투여 코호트에 대한 용량 증가는 독립적으로 일어날 수 있다. 연속 1일 투여보다 더 낮거나 또는 필적하는 용량 강도의 간헐적인 투여 일정이 또한 평가용으로 고려될 수 있다.
용량 코호트 중 6명의 평가가능한 대상체 중 2명 이상이 주기 1 동안 DLT를 경험하는 경우 용량은 비-내약성인 것으로 간주될 것이다. NTD가 정의되는 경우, 용량 증가는 중지될 것이다. MTD는 NTD 미만으로 시험된 최후 용량으로서 정의될 것이고, 여기서 6명의 평가가능한 대상체 중 0 또는 1명은 주기 1 동안 DLT를 경험한다. 중간 용량 (즉, NTD와 NTD 전에 최후 용량 수준 사이의 것) 또는 임의의 용량 코호트 내에 추가의 대상체는 MTD를 더 정밀히 결정하기 위해 필요할 수 있으며, 이는, 부각되는 PK-PD 결과가 추가의 대상체가 적합할 수 있는 것으로 시사하는 경우 대안적인 요법일 수 있다.
파트 B에서, 대상체는 화합물 2를 MTD에서 및/또는 파트 A로부터의 안전성, PK 및 PD 데이터를 기반으로 더 낮은 용량 수준에서 QD 또는 BID 요법으로 개시할 수 있다. 파트 B에서, 대략 100명의 대상체가 2주기 마다의 치료 후에 안전성 및 항종양 활성에 대해 평가될 것이다.
화합물 2의 적어도 1회 용량을 받는 모든 대상체가 안전성에 대해 평가될 것이다. 파트 A에서, 용량-제한 독성 (DLT)에 대해 평가가능한 대상체는, 주기 1 투여 시작 후 최초 28일 내에, (a) 코호트-특정된 양으로 화합물 2의 계획된 28회 용량 중 적어도 21회를 받고 SRC에 의한 안전성 평가에 대해 충분한 데이터를 갖거나, (b) 연구-약물 관련 DLT를 경험한 대상체로서 정의된다. 평가불가능한 대상체는 투여 코호트에서 대체될 것이다. 파트 B에서, 종양 반응에 대한 효능 평가가능한 대상체는 화합물 2의 적어도 1회 주기를 받고, 기준선 및 적어도 하나의 기준선-이후(post-baseline) 효능 평가를 갖는 대상체로서 정의된다.
파트 A 및 B에서, 용량 감소는 주기 1을 비롯한 임의의 주기에서 허용된다. 파트 A 동안 주기 1에서 일어나는 용량 감소는 DLT를 구성할 것이나, 대상체는 감소된 용량으로 연구 약물을 계속 투여받는 것이 허용될 것이다. 유해 사례에 관한 국립 암 연구소 공통 용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events: NCI CTCAE) 버젼 4, 2009를 사용하여 AE가 등급화될 것이다.
용량 감소가 명시되는 경우, 그 다음으로 낮은 용량 수준은 QD 또는 BID 일정으로 선택될 것이다. BID 용량의 경우 10 mg BID, 8 mg BID 및 4 mg BID의 개시 용량 미만의 용량 감소가 선택될 것이다. 2회의 용량 감소가 허용된다. 추가의 PK 평가가 변형된 용량 수준(들)으로 수행되어 대안적인 용량을 사용한 대상체내(intrasubject) PK 프로파일을 특성화할 수 있다.
파트 A에서, 대상체에게 초기에 배정된 용량을 초과하는 대상체내 용량 증가는 주기 1에서 허용되지 않는다. 주기 1을 지나서도 화합물 2를 계속 취하는 대상체들은 용량 수준을 증가시키되, 단, 대안적인 용량 수준은 본 연구에서 다른 대상체 중 적어도 하나의 코호트에 의해 잘 인용되는 것으로 확인된 것이다. 이들 경우에, 더 높은 용량 수준에서 추가의 PK 평가가 수행될 수 있다. 파트 B에서, MTD를 초과하는 어떤 용량 증가도 허용되지 않는다.
하기에서, 연구 단계, 용량 수준, 투여 요법 및 종양 코호트 (필요하거나 적용가능한 경우)에 의한 통계적 분석이 수행될 것이다.
연구 집단 정의는 다음과 같다: (a) 치료 의향 (ITT) 집단 - 화합물 2의 적어도 1회 용량을 섭취한 모든 대상체; (b) 안전성 집단 - 본 연구를 위해 ITT 집단과 동일한, 화합물 2의 적어도 1회 용량을 섭취한 모든 대상체; (c) 효능 평가가능한 (EE) 집단 - 적법성 기준을 충족하고, 화합물 2의 적어도 1회 주기를 완료하고, 기준선 및 적어도 하나의 타당한 기준선-이후 효능 평가를 갖는 모든 대상체.
최대 20명의 평가가능한 대상체가 각각의 종양 유형 및 용량 수준/요법에서 등록된 경우 대상체 등록은 축소될 것이다. 전체로서 파트 B에서, 샘플 크기는 통계적 계산이 아니라 이러한 종류의 1상 연구에 전통적으로 사용되는 실증적이고 실용가능한 임상적 고려 사항을 기반으로 한다.
파트 B 부분에서 효능 모든 평가가능한 대상체는 효능 분석에 포함될 것이다. 효능은 일단 모든 대상체가 연구로부터 철수되거나 6 주기를 완료한 후 각각의 종양 유형에 의해 분석될 것이다. 반응 속도의 양측 95% 신뢰 구간이 종양 유형에 의해 제공될 것이다. 파트 A 부분 동안 완전 또는 부분 반응을 나타낸 모든 대상체의 개별적 기술(case-by-case description)이 제공될 것이다. 효능의 임상, 방사선사진, 및 생물학적 평가를 기반으로 항종양 활성의 다른 증거의 기술적 분석이 제공될 것이다.
모든 치료된 대상체는 효능 분석용으로 포함될 것이다. 1차 효능 변수는 종양 반응이며, 이는 기준선으로서 절제 후 MRI 스캔을 사용하여, RANO 기준을 사용하여 조사관의 평가를 기반으로 한다. 샐비지 외과술에 이어 종양 반응을 평가하는데 있어서 곤란성을 고려하여, GBM에 관한 1차 효능 평가항목은 GBM 유형에서 효능 평가가능한 대상체에 대해 상대적인 제1일로부터 6개월에서 무진행 대상체의 비율일 것이다. CTC 평가를 비롯한, 다른 보충적 효능 변수가, 카테고리 변수에 대한 빈도 분류표 또는 연속 변수에 대한 기술적 통계를 사용하여 요약될 것이다.
본 프로토콜의 용량 증가 및 용량 확대 파트 둘 다의 경우, 시험대상 환자기준은 다음과 같다: (a) 임의의 연구-관련 평가/절차가 수행되기 전에 고지에 입각한 동의서를 이해하고 자발적으로 서명; (b) 표준 항암 치료에 진전이 있었거나 (또는 상기 치료를 용인할 수 없었던) 또는 이들을 위한 어떤 다른 통상의 치료도 존재하지 않는 대상체를 포함한, 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 다발성 교모세포종 또는 신경교육종을 갖는 18세 이상의 남성과 여성; (c) 스크리닝 종양 생검에 대한 동의 (하기에 개별 종양 유형에 대해 구체화된 바와 같은 것을 제외하고 파트 A 임의적; 파트 B 의무적); (d) 0 또는 1의 ECOG PS; (e) 다음의 실험실 값: (1) 절대 호중구 수 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L; (2) 헤모글로빈 (Hgb) ≥ 9 g/dl; (3) 혈소판 (plt) ≥ 100 x 109/L; (4) 정상 범위 내에, 또는 보충물로 보정가능한 칼륨; (5) AST/SGOT 및 ALT/SGPT ≤ 2.5 x 정상의 상한치 (ULN) 또는 ≤ 5.0 x ULN (간 종양이 존재할 경우); (6) 혈청 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN 또는 ≤ 2 x ULN (간 종양이 존재할 경우); (7) 혈청 크리아티닌 ≤ 1.5 x ULN, 또는 24-시간 클리어런스 ≥ 50 mL/분; 및 (8) 음성 혈청 또는 요 임신 검사 (가임 여성에서 연구 처치 개시 전 72시간 내에); 및 (f) 연구 방문 일정 및 다른 프로토콜 요건에 대해 준수 가능함.
본 프로토콜의 용량 확대 파트 (파트 B)의 경우, 시험대상 환자기준은 다음과 같다: (a) 대상체는 종양 블록이나 구분된/적재된 견본 중, 포르말린-고정, 파라핀 포매 (FFPE) 기록 종양 조직의 회복에 동의함; 및 (b) 조직학적으로 확인된 다형성 교모세포종 또는 신경교육종 (WHO 등급 IV 핍지성상세포종 제외) (방사선 및/또는 화학요법을 포함한 전치료를 받았고, 여기서 방사선은 제1일 이전 > 12주 완료됨; ≥ 300 mg 종양 조직을 산출할 것으로 예측되는, 제15 ± 7일에 계획된 샐비지 외과적 종양 절제. 스크리닝 종양 생검이 필요하지 않음; 평가 및 계획된 절제의 영역이 사전에 이식된 영역의 외부에 없는 한, 어떤 이전의 또는 예정된 글리아델® 웨이퍼 이식정도 없음; 평가 및 계획된 절제의 영역이 사전에 처치된 영역의 외부에 없는 한, 어떤 이전의 조직내 근접치료 또는 정위 방사선 수술도 없음; 제1일 전 14일 이내에 어떤 효소-유도 항-간질약 (EIAED), 예컨대 카르브아마제핀, 페니토인, 페노바르비탈, 또는 프리미돈도 없음; 및 반복된 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 받을 수 있음).
본 프로토콜의 용량 증가 및 용량 확대 파트 둘 다의 경우, 임상시험 제외 기준은 다음과 같다: (a) 증후성 중추 신경계 전이; (b) 알려진 급성 또는 만성 췌장염; (c) 임의의 말초 신경병증을 갖는 대상체 ≥ NCI CTCAE 등급 2; (d) 의학적 관리에도 불구하고, 지속적인 설사 또는 흡수불량 ≥ NCI CTCAE 등급 2. 삼키는 능력 장애; (e) 손상된 심장 기능 또는 임상적으로 유의한 심장 질환; (f) 적극 치료시 당뇨병; (g) 허용되지 않는 안전성 위험을 유발하거나 프로토콜 준수를 타협할 수 있는 다른 공존하는 심각한 및/또는 비제어된 수반되는 의학적 병태 (예를 들어, 활성 또는 비제어된 감염); (h) 연구 약물 개시 이전, ≤ 5 반감기 또는 4주 (어느 쪽이든 단기간인 것)의 이전의 전신 암-지향 치료 또는 연구 양상, 또는 상기 요법의 부작용으로부터 회복되지 않은 대상체; (i) 연구 약물 개시 이전 ≤ 2주 대수술을 받았거나 상기 요법의 부작용으로부터 회복되지 않은 대상체; (j) 임신 또는 수유; (k) 두 가지 형태의 산아 제한을 사용하지 않는 생식 능력이 있는 성인; (l) 알려진 HIV 감염; (m) HCC를 갖는 대상체에 공존이환이 없는 한, 알려진 만성 B형 또는 C형 간염 바이러스 (HBV/HCV) 감염; (n) 대상체가 연구에 참가하지 못하도록 할, 캡슐을 삼키지 못하는 것을 포함한, 임의의 중대 의학적 병태, 검사소견의 이상, 또는 정신병; (o) 대상체가 연구에 참가할 경우 대상체를 허용되지 않는 위험에 처하게 하는, 검사소견 이상의 존재를 포함한 임의의 병태; (p) 연구데이터를 해석하는 능력이 틀렸음을 입증하는 임의의 병태; 또는 (q) 경부의 계내에서 비-흑색종 피부암 또는 암종을 제외한, 치료를 받고 있는 대상체의 경우 공존하는 활성 속발성 악성종양.
본 프로토콜의 용량 확대 파트 (파트 B)의 경우, 임상시험 제외 기준은 다음과 같다: mTOR 복합체 둘 다 (이중 TORC1+TORC2 억제제) 및/또는 PI3K/AKT 경로를 표적화하는 작용제를 사용한 전치료. 그러나, 단리된 TORC1 억제제 (예를 들어, 라팔로그)를 사용한 전치료는 본 연구의 두 파트에서 허용된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 임상 프로토콜을 받고 있는 환자는 양성 종양 반응, 예컨대 종양 성장의 억제 또는 종양 크기의 감소를 나타낼 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 임상 프로토콜을 받고 있는 환자는 고악성도 신경교종에 대한 반응 기준에 관한 신경종양학에 대한 반응 평가 (RANO) 작용군에서 개선을 나타낼 것이다.
화합물 2가 자외선 B-자극 인간 피부에 미치는 영향. 화합물 2가 DNA-PK에 미치는 억제 효과는 화합물 2 치료 전 및 동안 인간 피부의 UV 조사 후 DNA-PK S2056의 인산화 상태를 평가함으로써 평가하였다. 최소 홍반량 (MED)은 스크리닝으로부터 각각의 대상체에 대해 측정하였다. MED를 측정하기 위해, 각각의 대상체는 그의 둔부에 6개의 영역에 UV-조사를 받았다. 각각의 영역에 대한 UV 선량(UV dose)은 사전 선량으로부터 점진적으로 증가되었다. 출발 UV 선량은 피츠패트릭(Fitzpatrick) 분류에 따른 대상체의 피부 유형에 따라 달랐다. UV-조사의 스펙트럼은 UV 광 B 스펙트럼 (UVB)이다. MED 측정은 UVB 노출 후 대략 22 내지 24시간에 행하였다.
스크리닝 동안, 및 MED 측정 후, 대상체는 둔부의 한 부위에 2X MED UV 선량을 받았다. 2회 펀치 생검 (대략 직경 4 mm x 깊이 0.8 mm)을 취했으며, 하나는 UV 조사된 부위로부터이고 하나는 인접한 UV 조사되지 않은 피부로부터였다. 펀치 생검은 UV 노출후 4 (± 15분)시간에서 취해졌다. 주기 1 제15일 내지 제22일에, 대상체는 반대편 둔부의 한 부위에 2X MED UV 선량을 받았다. 2회 펀치 생검 (대략 직경 4 mm x 깊이 0.8 mm)을 취했으며, 하나는 UV 조사된 부위로부터이고 하나는 인접한 UV 조사되지 않은 피부로부터였다. 펀치 생검은 UV 노출후 4 (± 15분)시간 및 화합물 2 투여 후 2 (± 15분)시간에서 취해졌다. 모든 피부 샘플을 10% 포르말린에 즉시 위치시키고, 24시간 동안 고정시키고, 후속적으로 70% 에탄올에 옮겼다. 견본을 48 내지 72시간 내에 파라핀에 포매하였다. 생검으로부터의 피부 견본을 IHC 검정을 사용하여 포스포-DNA-PK에 대해 분석하였다. 포스포-DNA-PK는 염색을 평가하기 위한 핵 알고리즘(nuclear algorithm)과 함께, 자동화 시스템, 즉 아페리오(Aperio)를 사용하여 주관적 평가 척도(subjective grading scale) 및/또는 객관적 채점(objective scoring)의 백분율 및 강도의 조합을 사용하여 정량화하였다.
UV 노출 장비: 더마팔(DermaPal) UV 단위 (다블린(Daavlin)에 의해 제조됨)는 FS 형광 태양등(Fluorescent Sunlamp)을 사용하고 노출은 내장형 디지컬 타이머에 의해 조절하였다. 더마팔을 전구 위에 12 oz 스티로폼 커피 잔을 위치시키도록 적합화하고, 이로써 모든 노출 거리를 확립하고 원치않는 노출을 예방하는 장치가 되었다. 6 등급화된 중성 밀도 필터로 구성된 개별 장치를 공급하여 등급화된 연속하는 UV 선량을 제공하여 각각의 환자의 MED를 확립하였다. 이 장치와 함께 코다셀(kodacel) 필터를 사용하였다.
다수의 참고문헌이 인용되었고, 이들 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에 개시된 실시양태는 개시된 실시양태의 몇몇 측면의 예시로서 의도된 실시예에 개시된 구체적 실시양태들로 범주가 한정되지 않고, 기능적으로 균등한 임의의 실시양태들도 본 개시내용에 포함된다. 사실상, 본원에 도시되고 개시된 실시양태들 외에도, 본원에 개시된 실시양태의 다양한 변형이 당업자에게 명백할 것이고, 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (14)

  1. 유효량의 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는, 고형 종양, 비-호지킨 림프종 또는 다발성 골수종을 치료하기 위한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 고형 종양이 진행성 고형 종양인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 고형 종양이 신경내분비 종양인 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 신경내분비 종양이 소화관 기원, 비-췌장 기원 또는 원인불명 원발성 기원의 것인 제약 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 신경내분비 종양이 증후성 내분비 생성 신경내분비 종양 또는 비기능성 신경내분비 종양인 제약 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 신경내분비 종양이 국소적으로 절제불가능, 중등도 전이성, 고 분화, 낮은(low) (등급 1; grade 1) 또는 중간(intermediate) (등급 2; grade 2)의 것인 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 고형 종양이 비-소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 간세포성 암종, 유방암, 결장직장암, 타액선암, 췌장암, 선낭암 또는 부신암인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 유방암이 ER+/Her2-, ER+/Her2+, ER-/Her2+ 또는 삼중 음성 (TN)인 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 비-호지킨 림프종이 미만성 거대 B-세포 림프종인 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 고형 종양을 갖는 환자에서 고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors: RECIST 1.1)에 의해 결정된 바에 따른 완전 반응(complete response), 부분 반응(partial response) 또는 안정한 질환(stable disease)을 추가로 달성하는 제약 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 비-호지킨 림프종을 갖는 환자에서 비-호지킨 림프종에 관한 국제 워크샵 기준(International Workshop Criteria: IWC)에 의해 결정된 바에 따른 완전 관해(remission), 부분 관해 또는 안정한 질환을 추가로 달성하는 제약 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 다발성 골수종을 갖는 환자에서 다발성 골수종에 관한 국제 균일 반응 기준(International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma: IURC)에 의해 결정된 바에 따른 엄격한(stringent) 완전 반응, 완전 반응 또는 매우 양호한 부분 반응(very good partial response)을 추가로 달성하는 제약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 또는 다형성 교모세포종을 갖는 환자에서 동부 종양학 협력군 전신활동도(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status: ECOG) 또는 다형성 교모세포종에 관한 신경종양학에 대한 반응 평가(Response Assessment for Neuro-Oncology: RANO) 작용군(Working Group)을 추가로 개선하는 제약 조성물.
  14. 삭제
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8299248B2 (en) 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
EP2945636B1 (en) 2013-01-16 2017-06-28 Signal Pharmaceuticals, LLC Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
EP2961408A1 (en) * 2013-02-28 2016-01-06 Signal Pharmaceuticals, LLC Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
CN105358177B (zh) * 2013-04-17 2018-11-23 西格诺药品有限公司 包含tor激酶抑制剂和imid化合物的联合疗法用于治疗癌症
BR112015026297B1 (pt) * 2013-04-17 2022-08-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de um inibidor da quinase tor e quinazolinona 5-substituída, composição farmacêutica que os compreende, e kit
US9782427B2 (en) * 2013-04-17 2017-10-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy
BR112015026292B1 (pt) 2013-04-17 2022-04-12 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de 1-etil-7-(2-metil-6-(1h-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1h)- ona e métodos in vitro
TW201527300A (zh) 2013-04-17 2015-07-16 Signal Pharm Llc 關於１－乙基－７－（２－甲基－６－（１Ｈ－１，２，４－三唑－３－基）吡啶－３－基）－３，４－二氫吡并［２，３－ｂ］吡－２（１Ｈ）－酮之醫藥調配物、方法、固態型式及使用方法
TW201521725A (zh) * 2013-04-17 2015-06-16 Signal Pharm Llc 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法
AU2014254052B2 (en) 2013-04-17 2019-06-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
US9937169B2 (en) * 2013-04-17 2018-04-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using dihydropyrazino-pyrazine compound combination therapy
EP3003313A1 (en) * 2013-05-29 2016-04-13 Signal Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
WO2015051251A1 (en) * 2013-10-04 2015-04-09 Signal Pharmaceuticals, Llc A tor kinase inhibitor in the prevention or treatment of cancer characterized by gene mutations
US9512129B2 (en) 2014-04-16 2016-12-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms comprising 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one and a coformer
EP3131552B1 (en) 2014-04-16 2020-07-15 Signal Pharmaceuticals, LLC Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
US9718824B2 (en) 2014-04-16 2017-08-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms comprising 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, and a coformer, compositions and methods of use thereof
NZ629796A (en) 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
EA201790189A1 (ru) 2014-07-14 2017-11-30 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Способы лечения злокачественного новообразования с использованием замещенных пирролопиримидиновых соединений, композиции на их основе
US10189841B2 (en) 2015-11-20 2019-01-29 Forma Therapeutics, Inc. Purinones as ubiquitin-specific protease 1 inhibitors
US10765681B2 (en) 2016-02-05 2020-09-08 Academia Sinica Purine compounds possessing anticancer activity
WO2018013430A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus infection
SMT202100225T1 (it) 2016-12-20 2021-05-07 Astrazeneca Ab Composti di ammino-triazolopiridina e loro uso nel trattamento del cancro
EP3641772B1 (en) 2017-06-22 2023-08-02 Celgene Corporation Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection
SG11202003657VA (en) * 2017-11-01 2020-05-28 Juno Therapeutics Inc Process for producing a t cell composition
MX2020009372A (es) 2018-03-09 2020-10-14 Recurium Ip Holdings Llc 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-onas sustituidas.
CN110526907B (zh) * 2018-05-23 2021-04-23 四川大学 苯并噁嗪酮类衍生物及其应用
US12419865B2 (en) 2018-12-06 2025-09-23 Arisan Therapeutics Inc. Compounds for the treatment of arenavirus infection
WO2021021986A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Ribon Therapeutics, Inc. Heterobicyclic amides as inhibitors of cd38
AU2020385513A1 (en) * 2019-11-22 2022-07-14 Medshine Discovery Inc. Pyrimidopyrrole spiro compounds and derivatives thereof as DNA-PK inhibitors
JP7383818B2 (ja) * 2019-11-25 2023-11-20 ザイ ラボ （シャンハイ） カンパニー、リミテッド． Ｄｎａ－ｐｋ阻害剤としてのピリミドイミダゾル系化合物
CN117355526A (zh) * 2021-05-19 2024-01-05 再鼎医药(上海)有限公司 杂环取代的嘌呤酮衍生物的盐型及晶型
WO2025199376A1 (en) * 2024-03-22 2025-09-25 Padarn Therapeutics, Inc. Cdk2 inhibitors

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040213757A1 (en) 2003-04-23 2004-10-28 Wyeth Holdings Corporation Water soluble wortmannin derivatives
US20060106022A1 (en) 2004-09-24 2006-05-18 Jian Liu Imidazo[4,5-b]pyrazinone inhibitors of protein kinases
WO2008016669A2 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions and methods
US20090023724A1 (en) 2006-10-19 2009-01-22 Deborah Sue Mortensen Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2010068483A2 (en) 2008-11-25 2010-06-17 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
WO2011097333A1 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE262026C (ko)
US3507866A (en) 1967-08-08 1970-04-21 Merck & Co Inc 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation
US3567725A (en) 1968-11-20 1971-03-02 Merck & Co Inc Process for preparation of 1h-imidazo-(4,5-b)pyrazin-2-ones
US4317909A (en) 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4294836A (en) 1980-03-24 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4294837A (en) 1980-03-28 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4309537A (en) 1980-03-28 1982-01-05 Sterling Drug Inc. Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
GB8709448D0 (en) 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
JPS63275582A (ja) 1987-05-02 1988-11-14 Naade Kenkyusho:Kk ２−アミノイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法
DD262026A1 (de) 1987-07-10 1988-11-16 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
US4963561A (en) 1990-02-28 1990-10-16 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, their preparation and use
TW274550B (ko) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
US6031105A (en) 1996-04-09 2000-02-29 Pfizer Inc Substituted pyridines
NZ503432A (en) 1997-09-26 2002-11-26 Zentaris Gmbh Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
JP2003146987A (ja) 1999-05-31 2003-05-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アリールプリン−９−アセトアミド誘導体
JP3814125B2 (ja) 1999-06-02 2006-08-23 大日本住友製薬株式会社 ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬
JP2002100363A (ja) 2000-09-25 2002-04-05 Mitsubishi Chemicals Corp リチウム二次電池用正極材料、リチウム二次電池用正極及びリチウム二次電池
JP2002167387A (ja) 2000-11-29 2002-06-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−９ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導体
BR0116113A (pt) 2000-12-12 2004-08-03 Neurogen Corp Espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-onas e 3h-espiroisoben-zofuran-1,4'-piperidinas
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
PT1427730E (pt) 2001-09-04 2006-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Novas di-hidropteridinonas, processo para sua preparação e sua utilização como medicamento
EP1438048A1 (en) 2001-10-18 2004-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
AU2003232071A1 (en) 2002-05-06 2003-11-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
WO2004042002A2 (en) 2002-08-05 2004-05-21 University Of Massachusetts Compounds for modulating rna interference
JP2006512313A (ja) 2002-10-31 2006-04-13 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤
EP1590341B1 (en) 2003-01-17 2009-06-17 Warner-Lambert Company LLC 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
BR0318145A (pt) 2003-02-26 2006-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma dihidropteridinonas, processos para a sua preparação e sua aplicação como medicamento
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
EP2345657A1 (en) 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
CA2529196A1 (en) 2003-06-26 2005-02-17 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine cgrp receptor antagonists
CA2569406A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006001266A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アリールプリン誘導体の製造方法
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AU2005298637B8 (en) 2004-10-29 2012-12-06 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting bicyclic pyrimidine derivatives
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
SE0403006D0 (sv) 2004-12-09 2004-12-09 Biovitrum Ab New compounds
AU2005316668B2 (en) 2004-12-13 2012-09-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors
PT1853588E (pt) 2005-02-16 2008-08-25 Astrazeneca Ab Compostos químicos
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
NZ562468A (en) 2005-04-05 2009-10-30 Pharmacopeia Inc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
RU2487711C2 (ru) 2005-11-21 2013-07-20 Новартис Аг Лечение нейроэндокринных опухолей
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
US8268809B2 (en) 2006-09-05 2012-09-18 Emory University Kinase inhibitors for preventing or treating pathogen infection and method of use thereof
WO2008030744A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of c-met and uses thereof
TW200831104A (en) 2006-10-04 2008-08-01 Pharmacopeia Inc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US7968556B2 (en) 2006-10-19 2011-06-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US8110578B2 (en) * 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
EP2365809B8 (en) * 2008-11-12 2018-10-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
MY177695A (en) * 2009-10-26 2020-09-23 Signal Pharm Llc Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds
US20120028972A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-02 Lilly Wong Biomarker assays for detecting or measuring inhibition of tor kinase activity
CA2843887A1 (en) 2011-08-03 2013-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of gene expression profile as a predictive biomarker for lkb1 status
JP6076370B2 (ja) 2011-12-02 2017-02-08 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの薬剤組成物、その固体形態、およびその使用方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040213757A1 (en) 2003-04-23 2004-10-28 Wyeth Holdings Corporation Water soluble wortmannin derivatives
US20060106022A1 (en) 2004-09-24 2006-05-18 Jian Liu Imidazo[4,5-b]pyrazinone inhibitors of protein kinases
WO2008016669A2 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions and methods
US20090023724A1 (en) 2006-10-19 2009-01-22 Deborah Sue Mortensen Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2010068483A2 (en) 2008-11-25 2010-06-17 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
WO2011097333A1 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors

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Publication number Publication date
TW201318626A (zh) 2013-05-16
HK1243919A1 (zh) 2018-07-27
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KR20140092336A (ko) 2014-07-23
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JP2018162286A (ja) 2018-10-18
US11166950B2 (en) 2021-11-09
EA201490814A1 (ru) 2014-09-30
UA115319C2 (uk) 2017-10-25
ES2894958T3 (es) 2022-02-16
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EP3659599B1 (en) 2022-12-21
ZA201402771B (en) 2015-11-25
NZ623759A (en) 2016-05-27
IL281180A (en) 2021-04-29
IL256828A (en) 2018-03-29
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CA2852921A1 (en) 2013-04-25
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EA030664B1 (ru) 2018-09-28
IL232128B (en) 2018-01-31
US20220273650A1 (en) 2022-09-01
IN2014CN02887A (ko) 2015-07-03
SG10201505102WA (en) 2015-07-30
IL256828B (en) 2021-04-29
JP2014530861A (ja) 2014-11-20
TW202034922A (zh) 2020-10-01
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US20180235960A1 (en) 2018-08-23
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IL281180B2 (en) 2023-02-01
JP6360136B2 (ja) 2018-07-18
CA2852921C (en) 2023-10-10
CN103998036B (zh) 2017-05-31
MX348566B (es) 2017-06-20
US9493466B2 (en) 2016-11-15
TWI708605B (zh) 2020-11-01
EP2768500B1 (en) 2019-08-21
PH12014500869A1 (en) 2014-06-30
JP2017039780A (ja) 2017-02-23
EP3466423A2 (en) 2019-04-10
US20170027932A1 (en) 2017-02-02
MX357833B (es) 2018-07-26
MX384385B (es) 2025-03-14
MY183661A (en) 2021-03-05
CN107157990A (zh) 2017-09-15

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