ES2592281T3 - Método para producir un compuesto de pirimidina - Google Patents
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Classifications
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
Un método que comprende hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (VI):**Fórmula** (en donde Y es alquilo, arilalquilo o halógeno, y p es un número entero de 0 a 3, siempre que cuando p es al menos 2, la pluralidad de Y pueden ser iguales o diferentes entre sí, y cada uno de R1 y R2 es metilo, metoxi o etoxi, y R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí), con un compuesto representado por la fórmula (VII):**Fórmula** (en donde R3 es -CF3 o -CON(R5)R6, R4 es halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o -N(R7)R8, cada uno de R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, fenilo o halofenilo, siempre que cuando R5 o R6 sean un átomo de hidrógeno, el otro es distinto de un átomo de hidrógeno, R5 y R6 pueden formar un anillo heterocíclico junto con el átomo de nitrógeno adyacente, y R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes entre sí, cada uno de R7 y R8 es un átomo de hidrógeno o alquilo, y R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes entre sí, n es un número entero de 0 a 2, siempre que cuando n sea 2, dos R4 pueden ser iguales o diferentes entre sí, y m es 0 o 1), para producir un compuesto representado por la fórmula (VIII):**Fórmula** (en donde R1, R2, R3, R4, n y m se definen como antes).
Description
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DESCRIPCION
Metodo para producir un compuesto de pirimidina Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un metodo para producir un compuesto para un ingrediente activo para agentes qmmicos agricolas.
Tecnica anterior
Cada uno de los Documentos de Patente 1 y 2 describe un herbicida que contiene un compuesto de piridin- sulfonamida. Los ejemplos de cada documento describen un metodo para producir un compuesto de pirimidina como compuesto intermedio para su production, pero no existe ninguna description sobre un metodo que se lleve a cabo en presencia de un compuesto de piridina. El documento US 5494886A describe 2-piridilsulfonilureas adecuadas como herbicidas y reguladores del crecimiento.
Documentos de la tecnica anterior
Documentos de patente
Documento de Patente 1: EP 0232067A2 Documento de Patente 2: EP 0184385A1
Descripcion de la invencion
Problemas que van a ser resueltos por la invencion
El metodo para producir un compuesto de sulfonamida descrito en los Documentos de Patente anteriores puede no ser necesariamente satisfactorio, puesto que el funcionamiento tiende a ser complicado, el rendimiento tiende a ser bajo, o probablemente se van a formar sub-productos.
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo para producir un compuesto de sulfonilurea tal como el compuesto de la siguiente formula (VIN) que tenga un funcionamiento simple, presente un rendimiento elevado y produzca solamente una pequena cantidad de sub-productos y que sea util desde el punto de vista industrial.
Medios para resolver los problemas
Con respecto al metodo para producir un compuesto de pirimidina, los autores de la presente invencion han encontrado un metodo que tiene un funcionamiento simple, presenta un rendimiento elevado y produce solamente una pequena cantidad de sub-productos.
La presente invencion proporciona (5) un metodo que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la formula (VI):
(en donde R1, R2, Y y p se definen como en la revindication 1), con un compuesto representado por la formula (VII):
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(en donde R3, R4, n y m se definen como en la reivindicacion 1), en presencia de carbonato de potasio para producir un compuesto representado por la formula (VIII):
(en donde R1, R2, R3, R4, n y m se definen como en la reivindicacion 1). (1) Se describe un metodo que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la formula (I):
(en donde cada uno de R1 y R2 es metilo, metoxi o etoxi, y R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes entre si) con un compuesto representado por la formula (II):
(en donde cada uno de X1 y X2 es un atomo de cloro o -OCCl3, y X1 y X2 pueden ser iguales o diferentes entre si) en presencia de un compuesto de piridina, para producir un compuesto representado por la formula (III):
(en donde R1 y R2 se definen como antes), un compuesto representado por la formula (IV):
(en donde R1 y R2 se definen como antes), o su mezcla.
Adicionalmente, tambien se describe (2) un metodo que comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (III), el compuesto de formula (IV) o su mezcla producidos mediante el metodo definido en el apartado (1) anterior, con un compuesto representado por la formula (V):
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(en donde Y es alquilo, arilalquilo o halogeno, y p es un numero entero de 0 a 3, siempre que cuando p sea al menos 2, la pluralidad de Y puedan ser iguales o diferentes entre sO, para producir un compuesto representado por la formula (VI):
(en donde R1, R2, Y y p se definen como antes). Adicionalmente, tambien se describe (3) un metodo que comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (IN), el compuesto de formula (IV) o su mezcla producidos mediante el metodo definido en el apartado (1) anterior, con un compuesto representado por la formula (VII):
(VII)
(en donde R3 es -CF3 o -CON(R5)R6, R4 es halogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o -N(R7)R8, cada uno de R5 y R6 es un atomo de hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, fenilo o halofenilo, siempre que cuando R5 o R6 sean un atomo de hidrogeno, el otro es distinto de un atomo de hidrogeno, R5 y R6 pueden formar un anillo heterodclico junto con el atomo de nitrogeno adyacente y R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes entre si, cada uno de R7 y R8 es un atomo de hidrogeno o alquilo, y R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes entre si, n es un numero entero de 0 a 2, siempre que cuando n sea 2, dos R4 pueden ser iguales o diferentes entre si, y m es 0 o 1), para producir un compuesto representado por la formula (VIII):
(en donde R1, R2, R3, R4, n y m se definen como antes).
Adicionalmente, se describe (4) un metodo que comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (III), el compuesto de formula (IV) o su mezcla producidos mediante el metodo definido en el apartado (1) anterior, con un compuesto representado por la formula (V):
(en donde Y y p se definen como antes), para producir un compuesto representado por la formula (VI):
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(en donde R1, R2, Y y p se definen como antes), y adicionalmente hacer reaccionar el compuesto de la formula (VI) con un compuesto representado por la formula (VII):
ir''N^R
(R4)n“t J's°2NH2 (vn)
(Jl
(en donde R3, R4, nym se definen como antes), para producir un compuesto representado por la formula (VIII):
Efectos ventajosos de la invencion
Por medio de la presente invencion, es posible producir el compuesto de la formula (VIII) util como ingrediente activo para agentes qmmicos agricolas mediante un metodo que tiene un funcionamiento simple, presenta un elevado rendimiento y produce solamente una pequena cantidad de sub-productos.
Modo de llevar a cabo la invencion
A continuation, se describiran con detalle los metodos de production. Metodo de produccion (1)
En el metodo de produccion (1), los ejemplos espetificos del compuesto de formula (II) incluyen cloruro de carbonilo (fosgeno), cloroformiato de triclorometilo (difosgeno), carbonato de bis(triclorometilo) (trifosgeno), etc. Entre ellos, el
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preferido es cloruro de carbonilo (fosgeno).
En el metodo de produccion (1), la cantidad del compuesto de formula (II) que se va a utilizar, no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, pero normalmente, basandose en 1 equivalente del compuesto de formula (I), el compuesto de formula (II) es de 1,0 a 3,0 equivalentes, preferiblemente de 1,25 a 1,75 equivalentes. Aqm, 1 equivalente del compuesto de formula (II) corresponde a 1 mol en el caso del cloruro de carbonilo, 0,5 moles en el caso del cloroformiato de triclorometilo, o 1/3 moles en el caso del carbonato de bis(triclorometilo), con respecto a 1 mol del compuesto de formula (I).
En el metodo de produccion (1), el compuesto de formula (I) y el compuesto de formula (II) se pueden anadir y mezclar en un orden opcional. Por ejemplo, se puede preparar de manera preliminar una solucion del compuesto de formula (II), y el compuesto de formula (I) se puede anadir a esto, o se puede preparar de manera preliminar una solucion del compuesto de formula (I), y el compuesto de formula (II) se puede anadir a esto. Preferiblemente, se prepara de manera preliminar una solucion del compuesto de formula (II), y el compuesto de formula (I) se anade a esto.
El metodo de produccion (1) se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente. El disolvente puede ser cualquier disolvente con tal que sea inerte para la reaccion. Puede ser, por ejemplo, 1,1,2-tricloroetano; un hidrocarburo aromatico tal como benceno, tolueno, xileno, nitrobenceno o clorobenceno; un ester tal como acetato de metilo, acetato de etilo o acetato de propilo; un eter tal como eter dietflico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano (THF) o 1,2- dimetoxietano; o un compuesto aromatico que contiene nitrogeno tal como piridina o quinolina. En cuanto al disolvente, se pueden seleccionar para su uso uno o mas de ellos. Entre estos disolventes, los preferidos puede ser, por ejemplo un hidrocarburo halogenado o un hidrocarburo aromatico, y puede ser mas preferido, por ejemplo, cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano o clorobenceno.
La cantidad de disolvente que se va a utilizar no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, pero normalmente, el disolvente es de 3 a 30 partes en peso, preferiblemente de 10 a 25 partes en peso, por 1 parte en peso del compuesto de formula (I).
El metodo de produccion (1) se lleva a cabo en presencia de un compuesto de piridina. El compuesto de piridina no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion. pero puede ser, por ejemplo, piridina sustituida con alquilo, piridina sustituida con amino, piridina sustituida con alquilamino, piridina sustituida con alquilo y amino, o piridina. En un caso en el que se va a utilizar un compuesto de piridina que tiene sustituyentes, el numero de sustituyentes en el compuesto de piridina puede ser de 1 a 5, y la posicion de tal sustituyente puede ser en cualquiera de las posiciones 2 a 6 de la piridina. En cuanto al compuesto de piridina, se pueden seleccionar adecuadamente uno o mas de los mismos. Entre tales compuestos de piridina, los preferidos pueden ser, por ejemplo, una piridina sustituida con alquilo, o piridina, y pueden ser mas preferidos, por ejemplo, piridina sustituida con metilo o etilo, o piridina. Pueden ser adicionalmente preferidos, por ejemplo, 3- metilpiridina, 2,6-dimetilpiridina, o piridina, y puede ser aun mas preferidos, por ejemplo 3-metilpiridina, o piridina.
La cantidad del compuesto de piridina que se va a utilizar no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, o porque el compuesto de formula (III), el compuesto de formula (IV) o su mezcla obtenidos mediante el metodo de produccion (1) pueden ser utilizados a veces continuamente en el siguiente metodo de produccion (2), (3) o (4) sin purificacion, pero normalmente, el compuesto de piridina es de 0,05 a 3,0 moles, preferiblemente de 0,075 a 2,75 moles, con respecto a 1 mol del compuesto de formula (I).
Aqm, el compuesto de piridina se puede anadir y mezclar en un orden opcional. Por ejemplo, se puede anadir antes o despues de la adicion del compuesto de formula (I), el compuesto de formula (II) y el disolvente, o se puede anadir simultaneamente con uno cualquiera de ellos o todos ellos. Preferiblemente, el compuesto de piridina se puede anadir despues de mezclar el compuesto de formula (I) y el compuesto de formula (II).
El metodo de produccion (1) se puede llevar a cabo en presencia de un compuesto alcalino, segun requiera el caso. En tal caso, se pueden obtener resultados preferidos de manera que mejore el rendimiento, y se pueda suprimir la formacion de sub-productos. El compuesto alcalino puede ser, por ejemplo, una amina alifatica lineal o cfclica tal como trietilamina, tri-n-propilamina, triisopropilamina, tri-n-butilamina, tri-butilamina secundaria, triisobutilamina, tri- butilamina terciaria, dietilisopropilamina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina o N-metilpirrolidina; una amina aromatica tal como N,N-dimetilanilina; un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio; un hidrogenocarbonato de metal alcalino tal como hidrogenocarbonato de sodio o hidrogenocarbonato de potasio; un carbonato de metal alcalinoterreo tal como carbonato de bario o carbonato de calcio; un hidroxido de metal alcalino tal como hidroxido de sodio o hidroxido de potasio; 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU); 1,5-diazabiciclo[4,3,0]- 5-noneno (DBN); o quinolina. En cuanto al compuesto alcalino, se pueden seleccionar para su uso uno o mas de los mismos, Enter ellos, un compuesto alcalino preferido puede ser, por ejemplo, una amina alifatica lineal o cfclica. Puede ser mas preferida, por ejemplo, trietilamina.
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La cantidad del compuesto alcalino que se va a utilizar no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, o porque el compuesto de formula (III), el compuesto de formula (IV) o su mezcla obtenidos mediante el metodo de production (1) se pueden utilizar continuamente en el siguiente metodo de produccion (2), (3) o (4) sin purification, pero normalmente el compuesto alcalino es de 0,1 a 7,0 equivalentes, preferiblemente de 2,0 a 5,5 equivalentes, con respecto a 1 equivalente del compuesto de formula (I). Aqti, 1 equivalente del compuesto alcalino corresponde a 1 mol en el caso del un compuesto alcalino monovalente tal como trietilamina, o corresponde a 0,5 moles en el caso de un compuesto alcalino bivalente tal como carbonato de sodio.
Adicionalmente, el compuesto alcalino se puede anadir y mezclar en un orden opcional.
Por ejemplo, se puede anadir antes o despues de la adicion del compuesto de formula (I), el compuesto de formula (II), el disolvente y el compuesto de piridina, o se puede anadir simultaneamente con cualquiera de ellos o todos ellos. Preferiblemente, el compuesto alcalino se puede anadir simultaneamente con el compuesto de piridina.
La temperatura de reaccion para el metodo de produccion (1) no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, y opcionalmente se puede llevar a cabo calentando o enfriando. Normalmente, la reaccion se puede llevar a cabo en un intervalo de 0 a 50°C, preferiblemente de 10 a 40°C.
El tiempo de reaccion para el metodo de produccion (1) no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, pero normalmente, es de un minuto a 24 horas, preferiblemente de un minuto a 3 horas.
La formation del compuesto de formula (III) o (IV) en el metodo de produccion (1) se puede confirmar, por ejemplo, de tal manera que se toma una muestra de una portion de la mezcla de reaccion, y el compuesto de formula (III) o (IV) como producto de reaccion se hace reaccionar con un alcohol tal como metanol, etanol o propanol para obtener un carbamato de alquilo representado por la formula (a):
(en donde R1 y R2 se definen como antes, y Ra es alquilo), que se detecta mediante cromatografia liquida. Espedficamente, esto se puede confirmar por medio de la proportion de picos entre el compuesto de formula (I) como materia prima y el carbamato de alquilo anterior.
Metodo de produccion (2)
En las formulas anteriores, R1, R2, X1, X2, Y y p se definen como antes.
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Los ejemplos espedficos de Y incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo secundario, butilo terciario, bencilo, un atomo de cloro, etc.
La primera etapa del metodo de produccion (2) se lleva a cabo de acuerdo con el metodo de produccion (1) anteriormente descrito.
En la segunda etapa del metodo de produccion (2), la cantidad del compuesto de formula (V) no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, pero normalmente, el compuesto de formula (V) es de 1,0 a 3,0 moles, preferiblemente de 1,0 a 1,75 moles, con respecto a 1 mol del compuesto de formula (I).
En la segunda etapa del metodo de produccion (2), el compuesto de formula (III) o (IV) y el compuesto de formula (V) se pueden anadir y mezclar en un orden opcional. Por ejemplo, se prepara de manera preliminar una mezcla del compuesto de formula (V) y el disolvente, y la mezcla de reaccion obtenida en la primera etapa se puede anadir a esto sin purificacion, o se puede anadir a la mezcla de reaccion obtenida en la primera etapa, el compuesto de formula (V) tal como esta, o despues de preparar de manera preliminar una mezcla del compuesto de formula (V) y el disolvente. Preferiblemente, a la mezcla de reaccion obtenida en la primera etapa, se le puede anadir el compuesto de formula (V) sin que este mezclado con un disolvente.
La segunda etapa del metodo de produccion (2) se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente. El disolvente puede ser cualquier disolvente con tal que sea inerte para la reaccion. Por ejemplo, se pueden mencionar los ilustrados en el metodo de produccion (1) anterior. Se pueden seleccionar adecuadamente uno o mas de ellos para su uso como disolvente. Entre estos disolventes, los preferidos pueden ser, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado o un hidrocarburo aromatico, y los mas preferidos pueden ser cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano o clorobenceno.
La cantidad de disolvente no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, pero normalmente, el disolvente es de 3 a 30 partes en peso, preferiblemente de 10 a 25 partes en peso, con respecto a 1 parte en peso del compuesto de formula (I).
La segunda etapa del metodo de produccion (2) se puede llevar a cabo en presencia de un compuesto de piridina, un compuesto alcalino o ambos, segun requiera el caso. La segunda etapa del metodo de produccion (2) se puede llevar a cabo despues de la primera etapa en condiciones tales que todavfa quede el compuesto de piridina utilizado en la primera etapa o el compuesto alcalino utilizado segun requiera el caso. En caso contrario, la segunda etapa del metodo de produccion (2) se puede llevar a cabo anadiendo un compuesto de piridina o un compuesto alcalino. El compuesto de piridina y el compuesto alcalino no se pueden definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, pero por ejemplo, se pueden mencionar aquellos ilustrados en el metodo de produccion (1) descrito anteriormente. Uno o mas de ellos se pueden seleccionar adecuadamente para su uso como compuesto de piridina o compuesto alcalino. Entre tales compuestos de piridina, pueden ser preferidos, por ejemplo, una piridina sustituida con alquilo, o piridina, pueden ser mas preferidos, por ejemplo, piridina sustituida con metilo o etilo, o piridina, pueden ser adicionalmente preferidos, por ejemplo, 3-metilpiridina, 2,6-dimetilpiridina o piridina, y pueden ser aun adicionalmente preferidos, por ejemplo, 3- metilpiridina o piridina. Entre los compuestos alcalinos, pueden ser preferidos, por ejemplo, una amina alifatica lineal o dciica, puede ser adicionalmente preferida, por ejemplo, trietilamina.
La cantidad de compuesto de piridina o compuesto alcalino no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, pero normalmente, la cantidad de cada uno del compuesto de piridina y el compuesto alcalino, o su cantidad total, es de 0,1 a 3,5 equivalentes, preferiblemente de 0,1 a 3,25 equivalentes, con respecto a 1 equivalente del compuesto de formula (I).
Adicionalmente, el compuesto de piridina o el compuesto alcalino se pueden anadir y mezclar en un orden opcional. Por ejemplo, se pueden anadir antes y despues de la adicion del compuesto de formula (III), el compuesto de formula (IV), el compuesto de formula (V) y el disolvente, o se pueden anadir simultaneamente con uno cualquiera de ellos o todos ellos. Adicionalmente, el compuesto de piridina y/o el compuesto alcalino se pueden anadir en la primera etapa y se pueden utilizartal como estan sin una adicion mas en la segunda etapa.
La temperatura de reaccion para la segunda etapa del metodo de produccion (2) no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, y opcionalmente se puede llevar a cabo calentando o enfriando. Normalmente, la reaccion se lleva a cabo en un intervalo de 0 a 100°C, preferiblemente de 40 a 80°C.
El tiempo de reaccion para la segunda etapa del metodo de produccion (2) no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, pero normalmente, es de un minuto a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a 3 horas.
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Metodo de produccion (3)
En las formulas anteriores, R1, R2, R3, R4, n y m se definen como antes.
La primera etapa del metodo de produccion (3) se lleva a cabo de acuerdo con el metodo de produccion (1) anteriormente descrito.
En la segunda etapa del metodo de produccion (3), la cantidad del compuesto de formula (VII) no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, pero normalmente, el compuesto de formula (VII) es de 0,9 a 3,0 moles, preferiblemente de 0,9 a 1,1 moles, con respecto a 1 mol del compuesto de formula (I).
En la segunda etapa del metodo de produccion (3), el compuesto de formula (III) o (IV) y el compuesto de formula (VII) se pueden anadir y mezclar en un orden opcional. Por ejemplo, se puede preparar de manera preliminar una mezcla del compuesto de formula (VII) y el disolvente, y la mezcla de reaccion obtenida en la primera etapa se puede anadir a esto sin purificacion, o a la mezcla de reaccion obtenida en la primera etapa, se le puede anadir el compuesto de formula (VII) tal como esta, o despues de preparar de manera preliminar una mezcla del compuesto de formula (VII) y el disolvente. Preferiblemente, una mezcla del compuesto de formula (VII) y el disolvente se puede preparar de manera preliminar, y la mezcla de reaccion obtenida en la primera etapa se puede anadir a esto sin purificacion.
La segunda etapa del metodo de produccion (3) se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente. El disolvente puede ser cualquier disolvente con tal que sea inerte para la reaccion. Por ejemplo, se pueden mencionar aquellos descritos en el metodo de produccion (1). Se pueden seleccionar adecuadamente uno o mas de ellos para su uso como disolvente. Entre estos disolventes, los preferidos pueden ser, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado o un hidrocarburo aromatico, y pueden ser mas preferidos, por ejemplo, cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano o clorobenceno.
La cantidad de disolvente no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, pero normalmente, el disolvente es de 3 a 35 partes en peso, preferiblemente de 13 a 30 partes en peso, con respecto a 1 parte en peso del compuesto de formula (I).
La segunda etapa del metodo de produccion (3) se puede llevar a cabo en presencia de un compuesto de piridina, un compuesto alcalino o ambos, segun requiera el caso. La segunda etapa del metodo de produccion (3) se puede llevar a cabo despues de la primera etapa en condiciones tales que todavfa quede compuesto de piridina utilizado en la primera etapa o compuesto alcalino utilizado segun requiera el caso. En caso contrario, la segunda etapa del metodo de produccion (3) se puede llevar a cabo anadiendo un compuesto de piridina o un compuesto alcalino. El compuesto de piridina y el compuesto alcalino no se pueden definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, pero por ejemplo, se pueden mencionar aquellos ilustrados en el metodo de produccion (1) anteriormente descrito. Se pueden seleccionar adecuadamente uno o mas de ellos para su uso como compuesto de piridina o compuesto alcalino. Entre tales compuestos de piridina, pueden ser preferidos, por ejemplo, una piridina sustituida con alquilo, o piridina, pueden ser mas preferidos,
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por ejemplo, piridina sustituida con metilo o etilo, o piridina, pueden ser adicionalmente preferidos, por ejemplo, 3- metilpiridina, 2,6-dimetilpiridina o piridina, y pueden ser aun mas preferidos, por ejemplo, 3-metilpiridina o piridina, puede ser adicionalmente preferido 3-metilpiridina. Entre los compuestos alcalinos, se pueden preferir, por ejemplo, una amina alifatica lineal o dclica, puede ser mas preferida, por ejemplo, trietilamina.
La cantidad del compuesto de piridina o el compuesto alcalino no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, pero normalmente, la cantidad de cada uno del compuesto de piridina y el compuesto alcalino o su cantidad total, es de 2,0 a 8,5 equivalentes, preferiblemente de 2,0 a 7,5 equivalentes, con respecto a 1 equivalente del compuesto de formula (I).
Adicionalmente, el compuesto de piridina o el compuesto alcalino se pueden anadir y mezclar en un orden opcional. Por ejemplo, se pueden anadir antes y despues de la adicion del compuesto de formula (III), el compuesto de formula (IV), el compuesto de formula (VII) y el disolvente, o se pueden anadir simultaneamente con uno cualquiera de ellos o todos ellos. Adicionalmente, el compuesto de piridina y/o el compuesto alcalino se pueden anadir en la primera etapa y se pueden utilizar como estan sin mas adicion en la segunda etapa. Preferiblemente, el compuesto de piridina y/o el compuesto alcalino se pueden anadir en la primera etapa y se pueden utilizar como estan si mas adicion en la segunda etapa.
La temperatura de reaccion para la segunda etapa del metodo de produccion (3) no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, y opcionalmente se puede llevar a cabo calentando o enfriando. Normalmente, la reaccion se lleva a cabo en un intervalo de 0 a 50°C, preferiblemente de 10 a 40°C.
El tiempo de reaccion para la segunda etapa del metodo de produccion (3) no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, pero normalmente, es de un minuto a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a 3 horas.
Metodo de produccion (4)
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La primera etapa del metodo de produccion (4) se lleva a cabo de acuerdo con el metodo de produccion (1) anteriormente descrito, y la segunda etapa se lleva a cabo de acuerdo con el metodo de produccion (2) anteriormente descrito.
En la tercera etapa del metodo de produccion (4), la cantidad del compuesto de formula (VII) no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, pero normalmente, el compuesto de formula (VII) es de 0,9 a 3,0 moles, preferiblemente de 0,9 a 1,1 moles, con respecto a 1 mol del compuesto de formula (I).
En la tercera etapa del metodo de produccion (4), el compuesto de formula (VI) o (VII) se pueden anadir y mezclar en un orden opcional. Por ejemplo, una mezcla del compuesto de formula (VII) y el disolvente se puede preparar de manera preliminar, y una mezcla de un disolvente y el compuesto de formula (VI) obtenida mediante una operacion se separacion de lfquido de la mezcla de reaccion obtenida en la segunda etapa se puede anadir a esto, o a una mezcla de un disolvente y el compuesto de formula (VI) obtenida mediante una operacion de separacion de lfquido de la mezcla de reaccion obtenida en la segunda etapa, se le puede anadir el compuesto de formula (VII) como esta, o despues de preparar de manera preliminar una mezcla del compuesto de formula (VII) y un disolvente. Preferiblemente, a una mezcla de un disolvente y el compuesto de formula (VI) obtenida mediante una operacion de separacion de lfquido de la mezcla de reaccion obtenida en la segunda etapa, se le puede anadir el compuesto de formula (VII) sin estar mezclado con un disolvente.
La tercera etapa del metodo de produccion (4) se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente. El disolvente puede ser cualquier disolvente con tal que sea inerte para la reaccion. Por ejemplo, se pueden mencionar aquellos ilustrados en el metodo de produccion (1) anterior. Uno o mas de ellos se pueden seleccionar adecuadamente para su uso como disolvente. Entre estos disolventes, puede ser preferido, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado o un hidrocarburo aromatico, y puede ser mas preferido, por ejemplo, cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano o clorobenceno.
La cantidad de disolvente no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, pero normalmente, el disolvente es de 3 a 30 partes en peso, preferiblemente de 10 a 25 partes en peso, con respecto a 1 parte en peso del compuesto de formula (I).
La tercera etapa del metodo de produccion (4) se puede llevar a cabo se puede llevar a cabo en presencia de un compuesto alcalino.
La tercera etapa del metodo de produccion (4) se puede llevar a cabo siguiendo la primera o segunda etapas en condiciones tales que todavfa quede el compuesto de piridina. En caso contrario, la tercera etapa del metodo de produccion (4) se lleva a cabo anadiendo el compuesto alcalino. El compuesto alcalino es carbonato de potasio adicionalmente. Adicionalmente, en el caso en el que el compuesto alcalino sea solido a la temperatura ambiente, este se puede pulverizar y utilizarlo en forma de un polvo fino, segun requiera el caso, por medio de lo cual se puede mejorar la reactividad, y se puede mejorar el rendimiento, siendo esto adicionalmente preferido.
La cantidad del compuesto alcalino que se va a utilizar no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, pero normalmente, la cantidad de cada uno del compuesto alcalino es de 0,5 a 4,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 2,2 equivalentes, con respecto a 1 equivalente del compuesto de formula (I).
Adicionalmente, el compuesto alcalino se puede anadir y mezclar en un orden opcional. Por ejemplo, se puede anadir antes y despues de la adicion del compuesto de formula (VI), el compuesto de formula (VII) y el disolvente, o se pueden anadir simultaneamente con uno cualquiera de ellos o todos ellos. Adicionalmente, el compuesto alcalino se puede anadir en la primera etapa y se puede utilizar en la segunda o tercera etapa sin mas adicion.
La temperatura de reaccion para la tercera etapa del metodo de produccion (4) no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, y opcionalmente se puede llevar a cabo calentando o enfriando. Normalmente, la reaccion se puede llevar a cabo en un intervalo de 0 a 100°C, preferiblemente de 40 a 80°C.
El tiempo de reaccion para la tercera etapa del metodo de produccion (4) no se puede definir generalmente debido a diferencias en las materias primas, el tipo de disolvente o las condiciones de reaccion, pero normalmente, es de un minuto a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a 3 horas.
A continuacion, se describiran realizaciones de la presente invencion, pero se debe entender que la presente invencion no esta, en modo alguno, limitada a las mismas.
(a) Un metodo del metodo para la produccion del compuesto de formula (VIII), que comprende hacer
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reaccionar el compuesto de fomula (VI) con el compuesto de formula (VII), como se define en la reivindicacion 1.
(b) Un metodo del metodo de produccion (a) anterior, en donde se utiliza carbonato de potasio en forma de polvo fino.
(c) Un metodo del metodo de produccion (a) anterior, en donde R1 y R2 son metoxi simultaneamente.
(d) Un metodo del metodo de produccion (a) anterior, en donde R1 y R2 son metoxi simultaneamente, R3 es dimetilaminocarbonilo o trifluorometilo, y cada uno de n y m es 0.
EJEMPLOS
A continuacion, se describiran los Ejemplos de la presente invencion y los Ejemplos de Referencia, pero se debe entender que la presente invencion no esta en modo alguno restringida por los mismos.
A continuacion, se describiran los Ejemplos de los metodos de produccion.
Aqm, RMN H1 es la espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear de proton, y se proporcionaran los datos medidos del desplazamiento qmmico 6 utilizado para la identificacion de los compuestos. Las mediciones se llevaron a cabo utilizando cloroformo deuterado (CDCh) como disolvente.
Adicionalmente, GC/MS representa cromatograffa de gas/espectroscopfa de masas; m/z representa el valor masa/carga; EI representa un metodo de ionizacion de electrones; LC/MS representa cromatograffa lfquida/espectrometna de masas; FAB representa bombardeo por atomos rapidos; y se proporcionaran los respectivos datos medidos utilizados para la identificacion de los compuestos.
EJEMPLO 1 (Ejemplo de Referencia)
(1) En un matraz de cuatro cuellos (en adelante reactor A), se introdujeron 410 g de una solucion al 14,4% en peso de cloruro de carbonilo/1,2-dicloroetano preparada de manera preliminar y 1.050 g de 1,2- dicloroetano, y adicionalmente, se introdujeron 63,7 g de 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina (pureza: 97,3%) con agitacion. Despues de eso, se anadio gota a gota una solucion mixta de 182 g de trietilamina y 74 g de 3-metilpiridina a lo largo de un penodo de 15 minutos. Una vez completada la adicion gota a gota, se continuo agitando a la temperatura ambiente durante 30 minutos para obtener una mezcla de reaccion que contema isocianato de 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo y cloruro de 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilcarbamoilo. La confirmacion de la formacion se llevo a cabo tomando muestras de unas pocas gotas del lfquido de reaccion a partir de la mezcla de reaccion, introduciendo las gotitas en aproximadamente 1 mL de metanol anhidro para la conversion del carbamato de metilo, seguido de analisis mediante cromatograffa lfquida para confirmar que se habfa obtenido N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)carbamato de metilo.
(2) En matraz de cuatro cuellos separado (en adelante reactor B), se introdujeron 90,6 g de 2-aminosulfonil- N,N-dimetilnicotinamida (pureza: 96,0%) y 300 g de 1,2-dicloroetano, y la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (1) anterior se introdujo se introdujo por medio de una bomba desde el reactor A en el reactor B con agitacion. Despues de la introduccion, el reactor A se lavo con 100 g de 1,2-dicloroetano, y este lfquido de lavado tambien se introdujo en el reactor B. Despues de eso, se continuo agitando a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se coloco en un matraz de cuatro cuellos provisto de una llave de descarga en el fondo y se extrajo con agua. De la capa acuosa y la capa organica obtenidas, la capa organica se lavo con acido sulfurico concentrado y a continuacion se lavo con agua. Estos lfquidos de lavado se pusieron juntos, y la capa acuosa anterior se anadio a esto con agitacion para hacer precipitar un solido. El solido obtenido se sometio a filtracion por medio de un embudo Buchner y se lavo dos veces con agua. El solido obtenido se seco en una secadora de aire caliente para obtener 133,4 g de 2-(4,6- dimetoxipirimidin-2-ilcarbamoilsulfamoil)-N,N-dimetilnicotinamida. El rendimiento bruto de la misma fue de 81% basandose en 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina.
EJEMPLO 2 (Ejemplo de Referencia)
(1) En un matraz de cuatro cuellos, se introdujeron 704,88 g de una solucion 4,3% en peso de cloruro de carbonilo/cloruro de metileno preparada de manera preliminar y 51,15 g de cloruro de metileno, y adicionalmente, se introdujeron 31,00 g de 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina con agitacion a 20°C enfriando con agua. Despues de eso, se anadio gota a gota una solucion mixta de 90,9 g de trietilamina y 1,86 g de 3-metilpiridina a lo largo de un penodo de 30 minutos mientras se mantema la temperatura a un maximo de 30°C. Una vez completada la adicion gota a gota, se continuo agitando a la temperatura ambiente durante 2 horas para obtener una mezcla de reaccion que contema isocianato de 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo y cloruro de 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilcarbamoilo. La confirmacion de la formacion se llevo a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 1 anterior.
(2) En un matraz de cuatro cuellos separado, se introdujeron 43,95 g de 2-aminosulfonil-N,N- dimetilnicotinamida y 145,03 g de cloruro de metileno, y la mezcla de reaccion obtenida en la etapa anterior
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(1) se anadio gota a gota a esto con agitacion a una temperatura de 30°C como maximo. Una vez completada la adicion gota a gota, la reaccion se llevo a cabo a la temperatura ambiente durante una hora. Se introdujo agua en la mezcla de reaccion, seguido de agitacion y la mezcla se dejo reposar, por medio de lo cual se obtuvo la capa acuosa superior mediante separacion de lfquidos. A la capa acuosa, se le anadio acido sulfurico (una solucion acuosa) para ajustar el pH de 3 a 4. La suspension formada se sometio a filtracion por medio de un embudo Buchner para obtener cristales. Los cristales se lavaron con agua y se secaron a presion reducida para obtener 68,88 g de 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2-ilcarbamoilsulfamoil)-N,N- dimetilnicotinamida. El rendimiento bruto de la misma fue de 84% basandose en 2-amino-4,6- dimetoxipirimidina.
EJEMPLO 3 (Ejemplo de Referencia)
(1) En un matraz de cuatro cuellos, se introdujeron 175 g de 1,2-dicloroetano y 7,4 g de cloroformiato de triclorometilo, y se introdujeron 7,78 g de 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina. Despues de eso, se anadio gota a gota una solucion mixta de 15,2 g de trietilamina y 0,46 g de 3-metilpiridina mientras se mantema la temperatura para que fuera de 20°C como maximo enfriando con hielo. Una vez completada la adicion gota a gota, se llevo a cabo la agitacion a la temperatura ambiente durante 30 minutos para obtener una mezcla de reaccion que contema isocianato de 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo y cloruro de 4,6-dimetoxipirimidin-2- ilcarbamoilo.
(2) En la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (1) anterior, se introdujeron 4,94 g de fenol, seguido de una reaccion a 50°C durante una hora. A la solucion de reaccion, se le anadio acido clorhndrico diluido (una solucion acuosa), seguido de agitacion, y la mezcla se dejo reposar, despues de lo cual se retiro la capa acuosa superior mediante separacion de lfquidos. La solucion de 1,2-dicloroetano obtenida se deshidrato por medio de sulfato de sodio anhidro, y a continuacion, se retiro el sulfato de sodio anhidro mediante filtracion. Despues de eso, se separo el 1,2-dicloroetano del producto filtrado a presion reducida, y el residuo se seco para obtener 15,64 g de N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)carbamato de fenilo (pureza: 83,6%). El rendimiento del mismo fue de 95% basandose en 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina.
EJEMPLO 4
(1) En un matraz de cuatro cuellos, se introdujeron 429 g de una solucion al 15,1% en peso de cloruro de carbonilo/cloruro de metileno preparada de manera preliminar y 554 g de cloruro de metileno, y se introdujeron 77,6 g de 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina enfriando con hielo a una temperatura de 20°C como maximo. Se introdujo una solucion mixta de 116,4 g de trietilamina y 4,8 g de 3-metilpiridina por medio de una bomba giratoria mientras se mantema la temperatura para que fuera de 20°C como maximo enfriando con hielo. Tras la introduccion, se continuo agitando a la temperatura ambiente durante 30 minutos para obtener una mezcla de reaccion que contema isocianato de 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo y cloruro de 4,6- dimetoxipirimidin-2-ilcarbamoilo.
(2) En la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (1) anterior, se introdujeron 49,5 g de fenol, seguido de calentamiento y reflujo durante una hora. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion, y la mezcla se dejo reposar, y la capa acuosa superior se retiro mediante separacion de lfquidos para obtener una solucion en cloruro de metileno de N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)carbamato de fenilo.
(3) La solucion en cloruro de metileno obtenida en la etapa (2) anterior, se introdujo en un matraz de cuatro cuellos separado, y en ella se introdujeron 108,9 g de 2-aminosulfonil-N,N-dimetilnicotinamida y 69,1 g de carbonato de potasio en forma de un polvo fino, seguido de calentamiento y reflujo durante una hora. Despues de eso, se anadio agua, seguido de agitacion, y la mezcla se dejo reposar. La capa organica inferior se elimino por medio de separacion de lfquidos, y se anadio gota a gota acido clorlmdrico concentrado de manera que el pH de la capa acuosa fuera de 3 como maximo para precipitar los cristales. Los cristales precipitados se sometieron a filtracion, se lavaron con agua y a continuacion se secaron para obtener 178,7 g de 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2-ilcarbamoilsulfamoil)-N,N-dimetilnicotinamida. El rendimiento bruto de la misma fue de 87% basandose en 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina.
EJEMPLO 5 (Ejemplo de Rererencia)
(1) En un matraz de cuatro cuellos, se introdujeron 576,0 g de una solucion al 5,50% en peso de cloruro de carbonilo/clorobenceno preparada de manera preliminar, enfriada a una temperatura de 30°C como maximo, y se introdujeron 31,0 g de 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina. Despues de eso, se anadio gota a gota una solucion mixta de 90,9 g de trietilamina y 1,86 g de 3-metilpiridina mientras se mantema la temperatura a un maximo de 30°C enfriando con agua con hielo. Una vez completada la adicion gota a gota, se continuo agitando a la temperatura ambiente durante una hora para obtener una mezcla de reaccion que contema isocianato de 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo y cloruro de 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilcarbamoilo.
(2) En un matraz de cuatro cuellos separado, se introdujeron 44,5 g de 3-trifluorometilpiridina 2-sulfonamida (pureza: 96,4%) y 178,6 g de clorobenceno, y la mezcla de reaccion obtenida en la etapa anterior (1) se introdujo a una temperatura de 30°C como maximo. Despues de la introduccion, se continuo agitando a la
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temperatura ambiente durante una hora. Se introdujo agua en la mezcla de reaccion, y la capa de clorobenceno se elimino por medio de separacion de Kquidos. A la capa acuosa se le anadio gota a gota acido sulfurico (una solucion acuosa) para ajustar el pH entre 2,2 y 2,5 para precipitar de ese modo los cristales. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron para obtener 68,5 g de 1-(4,6- dimetoxipirimidin-2-il)-3-[(3-trifluorometilpiridin-2-il)sulfonil]urea. El rendimiento bruto de la misma fue de 84% basandose en 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina.
EJEMPLO 6
(1) En un matraz de cuatro cuellos, se introdujeron 185 g de cloruro de metileno y 7,4 g de cloroformiato de triclorometilo, y en esto se introdujeron 7,76 g de 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina. Despues de eso, se anadio gota a gota una solucion mixta de 12,7 g de trietilamina y 0,46 g de 3-metilpiridina mientras se mantema la temperatura para que fuera como maximo 20°C enfriando con hielo. Una vez completada la adicion gota a gota, se continuo agitando a la temperatura ambiente durante 30 minutos para obtener una mezcla de reaccion que contema isocianato de 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo y cloruro de 4,6-dimetoxipirimidin- 2-ilcarbamoilo.
(2) En la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (1) anterior, se introdujeron 7,1 g de fenol, seguido de calentamiento y reflujo durante una hora. La mezcla de reaccion se lavo con acido clorlmdrico diluido (una solucion acuosa) y a continuacion se dejo reposar, despues de lo cual la capa acuosa superior se elimino por medio de separacion de lfquidos, para obtener una solucion en cloruro de metileno de N-(4,6- dimetoxipirimidin-2-il) carbamato de fenilo.
(3) La solucion en cloruro de metileno obtenida en la etapa (2) anterior se introdujo en un matraz de cuatro cuellos separado, y en ella se introdujeron 11,5 g de 2-aminosulfonil-N,N-dimetilnicotinamida y 6,91 g de carbonato de potasio en forma de polvo fino, seguido de calentamiento y reflujo durante una hora. Despues de eso, se anadio agua, seguido de agitacion, y la mezcla se dejo reposar, y la capa organica inferior se elimino por medio de separacion de lfquidos. A esta capa organica, se le anadio agua, seguido de agitacion, y la mezcla se dejo reposar, despues de lo cual la capa organica inferior se elimino de nuevo por medio de separacion de lfquidos. Todas las capas acuosas obtenidas se pusieron juntas, y se les anadio gota a gota acido clorlmdrico concentrado de manera que el pH fuera de 3 a lo sumo para precipitar de ese modo los cristales. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con agua y a continuacion se secaron para obtener 19,3 g de 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2-ilcarbamoilsulfamoil)-N,N- dimetilnicotinamida. El rendimiento bruto de la misma fue de 94% basandose en 2-amino-4,6- dimetoxipirimidina.
EJEMPLO 7 (Ejemplo de Referencia)
(1) En un matraz de cuatro cuellos, se introdujeron 572,2 g de una solucion al 3,9% en peso de cloruro de carbonilo/cloruro de metileno preparada de manera preliminar y se enfrio a 20°C como maximo, y se introdujeron 23,3 g de 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina. Despues de eso, se anadio gota a gota una solucion mixta de 68,3 g de trietilamina y 1,4 g de 3-metilpiridina mientras se mantema la temperatura a 20°C como maximo enfriando con agua con hielo. Una vez completada la adicion gota a gota, se continuo agitando a la temperatura ambiente durante 30 minutos.
(2) La mezcla de reaccion obtenida en la etapa anterior (1) se sometio a filtracion por medio de Celite para eliminar la materia insoluble. Despues de eso, se separaron por destilacion el cloruro de metileno y la trietilamina a presion reducida. A continuacion, se llevo a cabo la destilacion a presion reducida para obtener 12,8 g de isocianato de 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo (el rendimiento bruto fue del 47% basandose en 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina).
RMN H1 (400 MHz, CDCls) 6 ppm, 5,85 (s, 1H), 3,90 (s, 6H), GC/MS m/z (EI+) = 181
EJEMPLO 8 (Ejemplo de Referencia)
(1) En un matraz de cuatro cuellos, se introdujeron 1336,9 g de una solucion al 5,5% en peso de cloruro de carbonilo/clorobenceno preparada de manera preliminar y se enfrio a 20°C como maximo, y se introdujeron 71,7 g de 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina. Despues de eso, se anadio gota a gota una solucion mixta de 209,5 g de trietilamina y 4,3 g de 3-metilpiridina mientras se mantema la temperatura a 20°C como maximo enfriando con agua con hielo. Una vez completada la adicion gota a gota, se continuo agitando a la temperatura ambiente durante 30 minutos.
(2) La mezcla de reaccion obtenida en la etapa (1) anterior se sometio a filtracion por medio de Celite para eliminar la materia insoluble. A continuacion, clorobenceno y trietilamina se separaron por destilacion a presion reducida. A continuacion, se llevo a cabo la destilacion a presion reducida para obtener 13,4 g de isocianato de 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo (el rendimiento bruto fue de 16% basandose en 2-amino-4,6- dimetoxipirimidina).
RMN H1 (400 MHz, CDCla) 6 ppm, 5,85 (s, 1H), 3,90 (s, 6H), GC/MS m/z (EI+) = 181
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EJEMPLO 9 (Ejemplo de Referencia)
(1) En un matraz de cuatro cuellos, se introdujeron 161,6 g de una solucion al 13,8% en peso de cloruro de carbonilo/cloruro de metileno preparada de manera preliminar y se introdujeron 410 g de cloruro de metileno y se enfriaron a 30°C como maximo, y se introdujeron 23,3 g de 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina. Despues de eso, se anadio gota a gota una solucion mixta de 68,3 g de trietilamina y 1,4 g de 3- metilpiridina mientras se mantema la temperatura a 30°C como maximo enfriando con agua con hielo. Una vez completada la adicion gota a gota, se continuo agitando a la temperatura ambiente durante dos horas.
(2) A la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (1) anterior, se introdujeron 5,04 g de metanol, seguido de agitacion a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reaccion, se le anadio acido clortndrico diluido (una solucion acuosa), seguido de agitacion, y la mezcla se dejo reposar, despues de lo cual la capa acuosa superior se elimino por medio de separacion de lfquidos. La capa organica obtenida se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion se elimino el sulfato de sodio anhidro por filtracion. Despues de eso, se separo por destilacion a presion reducida el cloruro de metileno, seguido de secado para obtener 36,6 g de N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)carbamato de metilo (pureza: 85,1%). El rendimiento del mismo fue de 97% basandose en 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina.
RMN H1 (400 MHz, CDCls) 6 ppm, 7,52 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), LC/MS m/z (FAB+) = 214
A partir de esto, resulta evidente que en la etapa (1) anterior, se habfa formado isocianato de 4,6-dimetoxipirimidin-2- ilo.
EJEMPLO 10 (Ejemplo de Referencia)
(1) En un matraz de cuatro cuellos, se introdujeron 258,7 g de una solucion al 9,2% en peso de cloruro de carbonilo/clorobenceno preparada de manera preliminar y se introdujeron 126 g de clorobenceno y se enfriaron a 30°C como maximo, y se introdujeron 23,3 g de 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina. Despues de eso, se anadio gota a gota una solucion mixta de 68,3 g de trietilamina y 1,4 g de 3-metilpiridina mientras se mantema la temperatura a 30°C como maximo enfriando con agua con hielo. Una vez completada la adicion gota a gota, se continuo agitando a la temperatura ambiente durante dos horas.
(2) En la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (1) anterior, se introdujeron 5,04 g de metanol, seguido de agitacion a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reaccion, se le anadio acido clortndrico (una solucion acuosa), seguido de agitacion, y la mezcla se dejo reposar, despues de lo cual la capa acuosa superior se elimino por medio de separacion de lfquidos. La capa organica obtenida se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion el sulfato de sodio anhidro se elimino por filtracion. Despues de eso, se separo por destilacion a presion reducida el clorobenceno, seguido de secado para obtener 37,7 g de N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)carbamato de metilo (pureza: 84,8%).
El rendimiento del mismo fue de 97% basandose en 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina.
RMN H1 (400 MHz, CDCla) 6 ppm, 7,62 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), LC/MS m/z (FAB+) = 214
A partir de esto resulta evidente que en la etapa (1) anterior se formo isocianato de 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo. EJEMPLO 11 (Ejemplo de Referencia)
(1) En un matraz de cuatro cuellos, se introdujeron 572,2 g de una solucion al 3,9% en peso de cloruro de carbonilo/cloruro de metileno preparada de manera preliminar y se enfriaron a 30°C como maximo, y se introdujeron 23,3 g de 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina. Despues de eso, se anadio gota a gota una solucion mixta de 68,3 g de trietilamina y 1,4 g de 3-metilpiridina mientras se mantema la temperatura a 30°C como maximo enfriando con agua con hielo. Una vez completada la adicion gota a gota, se continuo agitando a la temperatura ambiente durante dos horas.
(2) En matraz de cuatro cuellos separado, se introdujeron 32,7 g de 2-aminosulfonil-N,N-dimetilnicotinamida y 108,8 g de cloruro de metileno, y la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (1) anterior se introdujo a una temperatura de 30°C como maximo. Despues de la introduccion, se continuo agitando a la temperatura ambiente durante una hora. En la mezcla de reaccion, se introdujo agua, y la capa de cloruro de metileno se elimino por medio de separacion de lfquidos. A la capa acuosa obtenida, se le anadio gota a gota acido clortndrico concentrado para acidular de ese modo la capa acuosa para precipitar los cristales.
Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron para obtener 56,5 g de 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2- ilcarbamoilsulfamoil)-N,N-dimetilnicotinamida. El rendimiento bruto de la misma fue de 91% basandose en 2-amino- 4,6-dimetoxipirimidina.
RMN H1 (400 MHz, CDCls) 6 ppm, 8,70-8,68 (m, 1H), 7,75-7,73 (m, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,02 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), LC/MS m/z (FAB+) = 411
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
EJEMPLO 12 (Ejemplo de Referencia)
(1) En un matraz de cuatro cuellos, se introdujeron 258,7 g de una solucion al 9,2% en peso de cloruro de carbonilo/clorobenceno preparada de manera preliminar y se introdujeron 126 g de clorobenceno y se enfriaron a 30°C como maximo, y se introdujeron 23,3 g de 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina. Despues de eso, se anadio gota a gota una solucion mixta de 68,3 g de trietilamina y 1,4 g de 3-metilpiridina mientras se mantema la temperatura a 30°C como maximo enfriando con agua con hielo. Una vez completada la adicion gota a gota, se continuo agitando a la temperatura ambiente durante una hora.
(2) En un matraz de cuatro cuellos separado, se introdujeron 32,3 g de 3-trifluorometilpiridin-2-sulfonamida y 134,2 g de clorobenceno, y la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (1) anterior se introdujo a una temperatura de 30°C como maximo. Tras la introduccion, se continuo agitando a la temperatura ambiente durante una hora. En la mezcla de reaccion, se introdujo agua, y la capa de clorobenceno se elimino por medio de separacion de lfquidos. A la capa acuosa obtenida, se le anadio gota a gota acido clorhndrico concentrado para acidular de ese modo la capa acuosa para precipitar los cristales. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron para obtener 51,6 g de 1-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-3- [(3-trifluorometilpiridin-2-il)sulfonil]urea. El rendimiento bruto de la misma fue de 84% basandose en 2- amino-4,6-dimetoxipirimidina.
RMN H1 (400 MHz, CDCls) 6 ppm, 8,79-8,77 (m, 1H), 8,25-8,23 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,99 (s, 6H), LC/MS m/z (FAB+) = 408
EJEMPLO 13
(1) En un matraz de cuatro cuellos, se introdujeron 419,6 g de una solucion al 13,8% en peso de cloruro de carbonilo/cloruro de metileno preparada de manera preliminar y se introdujeron 406 g de cloruro de metileno y se enfriaron a 20°C como maximo, y se introdujeron 69,9 g de 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina. Despues de eso, se anadio gota a gota una solucion mixta de 107,1 g de trietilamina y 4,2 g de 3-metilpiridina mientras se mantema la temperatura a 20°C como maximo enfriando con agua con hielo. Una vez completada la adicion gota a gota, se continuo agitando a la temperatura ambiente durante 30 minutos.
(2) En la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (1) anterior, se introdujeron 44,5 g de fenol, seguido de calentamiento y reflujo durante una hora. A la solucion de reaccion, se le anadio acido clorlmdrico diluido (una solucion acuosa) y se agito, y la mezcla se dejo reposar, despues de lo cual la capa acuosa superior se elimino por medio de separacion de lfquidos para obtener una solucion en cloruro de metileno de N-(4,6- dimetoxipirimidin-2-il)-carbamato de fenilo. La solucion de reaccion obtenida en esta etapa se dividio equitativamente en tres porciones, que se utilizaron para las siguientes reacciones.
(3) A 1/3 de la solucion de reaccion obtenida en la etapa (2) anterior, se le anadio acido clorlmdrico diluido (una solucion acuosa), seguido de agitacion, y la mezcla se dejo reposar, despues de lo cual la capa acuosa superior se elimino por medio de separacion de lfquidos. La capa organica obtenida se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuacion, el sulfato de sodio anhidro se elimino por filtracion. Despues de eso, se separo por destilacion a presion reducida el cloruro de metileno, seguido de secado para obtener 46,6 g de N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)carbamato de fenilo (pureza: 84,1%). El rendimiento del mismo fue de 95% basandose en 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina.
RMN H1 (400 MHz, CDCla) 6 ppm, 7,85 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 3H), 5,78 (s, 1H), 3,97 (s, 6H), LC/MS m/z (FAB+) = 276
(4) En 1/3 de la solucion de reaccion obtenida en la etapa (2) anterior, se introdujeron 32,7 g de 2- aminosulfonil-N,N-dimetilnicotinamida y 20,7 g de carbonato de potasio en forma de un polvo fino, seguido de calentamiento y reflujo durante una hora. En la mezcla de reaccion, se introdujo agua, y la capa organica se elimino por medio de separacion de lfquidos. A esta capa organica se le anadio agua, seguido de agitacion, y la mezcla se dejo reposar, despues de lo cual la capa organica se elimino de nuevo por medio de separacion de lfquidos. Las capas acuosas obtenidas se pusieron juntas, y se anadio gota a gota acido clorlmdrico concentrado para acidular de ese modo la capa acuosa para precipitar los cristales. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron para obtener 54,1 g de 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2- ilcarbamoilsulfamoil)-N,N-dimetilnicotinamida. El rendimiento bruto de la misma fue de 88% basandose en 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina.
RMN H1 (400 MHz, CDCls) 6 ppm, 8,70-8,68 (m, 1H), 7,75-7,75 (m, 1H), 7,57-7,43 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,00 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), LC/MS m/z (FAB+) = 411
(5) En 1/3 de la solucion de reaccion obtenida en la etapa (2) anterior, se introdujeron 32,3 g de 3- trifluorometilpiridin-2-sulfonamida y 20,7 g de carbonato de potasio en forma de un polvo fino, seguido de calentamiento y reflujo durante una hora. En la mezcla de reaccion, se introdujo agua, y la capa organica se elimino por medio de separacion de lfquidos. A esta capa organica se le anadio agua, seguido de agitacion, y la mezcla se dejo reposar, despues de lo cual la capa organica se elimino de nuevo por medio de separacion de lfquidos. Las capas acuosas obtenidas se pusieron juntas, y se anadio gota a gota acido clorlmdrico concentrado para acidular de ese modo la capa acuosa para precipitar los cristales. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron para obtener 51,2 g de 1-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-3- [(3-trifluorometilpiridin-2-il)sulfonil]urea. El rendimiento bruto de la misma fue de 84% basandose en 2-
amino-4,6-dimetoxipirimidina.
RMN H1 (400 MHz, CDCI3) 6 ppm, 8,78 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J=8Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,0, 4,5 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), LC/MS m/z (FAB+) = 408
5 Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invencion, se puede producir un compuesto de sulfonilurea tal como el compuesto de formula (VIII) que es util como ingrediente activo para agentes qmmicos agncolas simplemente con un elevado rendimiento con pocas impurezas. Por lo tanto, la aplicabilidad industrial de la presente invencion es muy alta.
10
Se hace referencia a la Solicitud de Patente Japonesa Num. 2008-108898 presentada el 18 de Abril de 2008 que incluye la memoria descriptiva, las reivindicaciones, los dibujos y el resumen.
15
Claims (2)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Un metodo que comprende hacer reaccionar el compuesto representado por la formula (VI):
imagen1 (en donde Y es alquilo, arilalquilo o halogeno, y p es un numero entero de 0 a 3, siempre que cuando p es al menos 2, la pluralidad de Y pueden ser iguales o diferentes entre s^ y cada uno de R1 y R2 es metilo, metoxi o etoxi, y R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes entre si), con un compuesto representado por la formula (VII):imagen2 (R4)n-i J—so2nh2 (vii)imagen3 (en donde R3 es -CF3 o -CON(R5)R6, R4 es halogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o -N(R7)R8, cada uno de R5 y R6 es un atomo de hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, fenilo o halofenilo, siempre que cuando R5 o R6 sean un atomo de hidrogeno, el otro es distinto de un atomo de hidrogeno, R5 y R6 pueden formar un anillo heterodclico junto con el atomo de nitrogeno adyacente y R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes entre si, cada uno de R7 y R8 es un atomo de hidrogeno o alquilo, y R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes entre si, n es un numero entero de 0 a 2, siempre que cuando n sea 2, dos R4 pueden ser iguales o diferentes entre si, y m es 0 o 1), para producir un compuesto representado por la formula (VIII):imagen4 (en donde R1, R2, R3, R4, n y m se definen como antes). - 2. El metodo de acuerdo con la Reivindicacion 1, en donde el carbonato de potasio se utiliza como polvo fino.
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