ES2592803T3 - Formulación farmacéutica que comprende compuestos de lantano - Google Patents

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ES2592803T3 ES14167982.9T ES14167982T ES2592803T3 ES 2592803 T3 ES2592803 T3 ES 2592803T3 ES 14167982 T ES14167982 T ES 14167982T ES 2592803 T3 ES2592803 T3 ES 2592803T3
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Josephine Christine Ferdinando
Robert Paul Haslam
Laura Anna Trespidi
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Shire Biopharmaceuticals Holdings Ireland Ltd
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Abstract

Una formulación seleccionada de: carbonato de lantano en una cantidad de 10 a 50 % en peso de lantano, como el elemento; 10 a 90 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 6.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o carbonato de lantano en una cantidad de 10 a 40 % en peso de lantano, como el elemento; 40 a 80 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 30 % en peso de lantano, como el elemento; 30 a 60 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 30 % en peso de lantano, como el elemento; 30 a 50 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o carbonato de lantano en una cantidad de 10 a 30 % en peso de lantano, como el elemento; 24 a 60 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 30 % en peso de lantano, como el elemento; 40 a 60 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 27 % en peso de lantano, como el elemento; 42 a 58 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 4.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); y en donde la formulación es una formulación masticable que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable masticable.

Description

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DESCRIPCION
Formulacion farmaceutica que comprende compuestos de lantano
La hiperfosfatemia es un problema particular de los pacientes con insuficiencia renal cronica que usan equipo de dialisis y aproximadamente 70 % de los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). Esta afeccion puede conducir a problemas oseos severos y calcificacion metastasica de los organos principales y se asocia con morbilidad y mortalidad significativa. La dialisis convencional falla en reducir los niveles de fosfato en la sangre, tal que los niveles se elevan en el tiempo. Los niveles de fosfato elevados se tratan usando una combinacion de restricciones dieteticas y agentes de union a fosfato.
Otro de los problemas de los pacientes con insuficiencia renal cronica es el hiperparatiroidismo secundario. Es importante ademas en los pacientes con insuficiencia renal cronica evitar y tratar el hiperparatiroidismo secundario.
Algunas formas de carbonato de lantano se han usado para tratar la hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal (ver, por ejemplo, JP 1876384). La patente de Estados Unidos num. 5,968,976 describe la preparacion y uso de una composition farmaceutica de algunos hidratos de carbonato de lantano para el tratamiento de la hiperfosfatemia.
Breve description de la invention
Debido a sus problemas renales los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal o enfermedades cronicas del rinon necesitan limitar su consumo de llquidos. Por lo tanto existe una necesidad de una formulacion de un compuesto de lantano que se puede usar sin o con cantidad limitada de llquido. Ademas, existe una necesidad de una formulacion masticable. Ademas, existe una necesidad de una formulacion que sea comprimible en una tableta.
Esta invencion se refiere a una formulacion seleccionada de: carbonato de lantano en una cantidad de 10 a 50 % en peso diluyentes; y 0.1 a 6.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo carbonato de lantano en una cantidad de 10 a 40 % en peso diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 30 % en peso diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 30 % en peso diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo carbonato de lantano en una cantidad de 10 a 30 % en peso diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 30 % en peso diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 27 % en peso diluyentes; y 0.1 a 4.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo y en donde la formulacion es una formulacion masticable que aceptable masticable.
de lantano, como el -lubricante(s); o de lantano, como el -lubricante(s); o de lantano, como el -lubricante(s); o de lantano, como el -lubricante(s); o de lantano, como el lubricante(s); o de lantano, como el lubricante(s); o de lantano, como el -lubricante(s); comprende al menos
elemento; 10 a 90 % en peso de elemento; 40 a 80 % en peso de elemento; 30 a 60 % en peso de elemento; 30 a 50 % en peso de elemento; 24 a 60 % en peso de elemento; 40 a 60 % en peso de elemento; 42 a 58 % en peso de un excipiente farmaceuticamente
Esta invencion se relaciona con a una formulacion de la invencion para usar en el tratamiento de la hiperfosfatemia.
En un aspecto preferido, el carbonato de lantano esta en un estado de hidratacion deseado.
Se debe senalar que el estado de hidratacion del compuesto de lantano presente en la formulacion de la presente invencion tiene importancia para las propiedades biologicas del producto. Por lo tanto, es deseable mantener un estado de hidratacion estable del compuesto de lantano. Por ejemplo, cuando el compuesto de lantano inicial es carbonato de lantano como se define en la presente descripcion, es deseable mantener los niveles de hidratacion constantes a traves del proceso de formulacion. Esto representa un desaflo adicional para obtener una tableta o polvo que sea aceptable para el paciente. Es importante mencionar que ciertos compuestos de lantano, como el carbonato de lantano tienen caracterlsticas de flujo pobre. Estas caracterlsticas de flujo pobre representan ademas un desaflo adicional al preparar las formulaciones que tienen alta carga del farmaco, como es el caso del carbonato de lantano mientras que mantienen un tamano de dosis que es aceptable y grato al paladar del paciente. Con farmacos que tienen un estado de hidratacion especlfico, la granulation con agua o disolventes y el secado no siempre es aconsejable ya que esto puede afectar el estado de hidratacion del farmaco. En algunos casos, otras tecnicas tales como la compactacion de rodillo/doble comprension/ molienda/compresion se pueden usar para mejorar el flujo. Si la compactacion de rodillo/doble comprension/molienda/compresion no es adecuada, se puede usar la compresion directa para elaborar las tabletas. Una vez mas, si el farmaco tiene caracterlsticas de flujo pobre y esta en una dosis alta, entonces la compresion directa puede ser diflcil debido al flujo pobre. Si el farmaco esta en dosis baja (por ejemplo 100 mg/tableta o menos), entonces se puede usar una proportion superior de excipientes para mejorar los problemas de flujo pero para el carbonato de lantano hidratado, donde el farmaco esta presente en un rendimiento superior, la cantidad de excipientes anadidos debe ser limitada para asegurar que la tableta tenga en un tamano adecuado.
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Por lo tanto, existe una necesidad de un proceso de formulacion en el que se permita mantener el estado de hidratacion del compuesto de lantano dentro de los intervalos deseados. El proceso puede no requerir el uso de una etapa de granulacion humeda. El proceso de formulacion de la presente invencion puede no implicar una etapa de secado.
En una modalidad, la invencion se relaciona con tal composicion especlfica para uso en un metodo para el tratamiento de la hiperfosfatemia en un paciente con insuficiencia renal, que incluye pero sin limitarse a un paciente que recibe dialisis y un paciente con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD).
En una modalidad, la invencion se relaciona con tales composiciones especlficas para uso en un metodo para el tratamiento de un paciente con enfermedad cronica del rinon.
En otra modalidad, la invencion se relaciona con tales composiciones especlficas para uso en un metodo para controlar el hiperparatiroidismo en un paciente con insuficiencia renal cronica.
Aun en otra modalidad, la invencion se relaciona con composiciones especlficas para usar en un metodo para tratar el hiperparatiroidismo en un paciente con insuficiencia renal cronica.
En otra modalidad, el compuesto de lantano se administra en una formulacion de ese tipo de manera que los niveles en plasma de lantano son bajos, por ejemplo, al menos tan buenos como los proporcionados por una curva de concentracion media donde Cmax, Tmax y AUC son preferentemente menos de 1.5 ng/ml, aproximadamente 12 horas y menos de 50 ng^hr/ml, respectivamente, para una dosis de 3 g por dla (por ejemplo, 1 g tres veces al dla), tal como se logra en la tecnica anterior. En una modalidad mas preferida, Cmax y AUC son menos de 1.1 ng/ml y menos de 32 ng^hr/ml, y en una modalidad mas preferida, Cmax y AUC son menos de 0.5 ng/ml y menos de 20 ng^hr/ml, de tal dosificacion. Los valores Tmax no se afectan practicamente por la dosis y los valores Cmax y AUC varlan linealmente con la dosificacion. Todos estos parametros tienen sus significados altamente convencionales.
En otra modalidad, la invencion se relaciona con composiciones especlficas para usar en un metodo para tratar la hiperfosfatemia.
Los compuestos de carbonato de lantano se refieren a todas las formas de carbonato de lantano.
En una modalidad preferida, la invencion se relaciona con carbonato de lantano de la formula general:
La2 (CO3)3 •xhhO
donde x tiene un valor de 3 a 8, de 3 a 7, de 3 a 6, preferentemente de 3 a 5, con mayor preferencia de 3 a 4, con mayor preferencia de 3 a 4.5, preferentemente de 4 a 5, con la maxima preferencia 3.4, con la maxima preferencia x tiene un valor promedio de 4; para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la hiperfosfatemia mediante la administracion en el tracto gastrointestinal; ver por ejemplo, la patente de los Estados Unidos num. 5,968,976. El nivel de hidratacion del compuesto de lantano se puede medir por metodos bien conocidos en la tecnica, tal como analisis termico (TGA).
Los excipientes usados en la formulacion de la presente invencion son adecuadas para la administracion a pacientes con deterioro renal. Se entiende que otros agentes tales como desintegrante, colores, sabores/edulcorantes se pueden anadir a la formulacion.
Los diluyentes pueden seleccionarse de dextratos, jarabe de malz, oligosacarido, isomaltooligosacarido, glucosa, licasina, xilitol, lactitol, eritritol, manitol, isomaltosa, polidextrosa, dextrina, almidon, fructosa, xilitol, maltodextrina, maltitol, isomalt, lactosa, sorbitol, celulosa microcristalina (tal como avicel), diluyente-aglutinantes basados en sacarosa (tales como Nutab, Di-Pac o Sugartab), azucar glas, sulfato de calcio dihidratado, trihidrato de lactato calcico, almidones hidrolizados (tales como Emdex o Celutab), dextrosa (tal como Cerelose), inositol, solidos de cereales hidrolizados (tales como Maltrons o Mor-Rex), amilosa o glicina.
Los diluyentes pueden seleccionarse de dextratos, almidon, lactosa, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (tal como avicel), diluyente-aglutinantes basados en sacarosa (tales como Nutab, Di-Pac o Sugartab), azucar glas, sulfato de calcio dihidratado, trihidrato de lactato calcico, almidones hidrolizados (tales como Emdex o Celutab), dextrosa (tal como Cerelose), inositol, solidos de cereales hidrolizados (tales como Maltrons o Mor-Rex), amilosa o glicina.
En una modalidad adicional, los diluyentes pueden seleccionarse de dextratos, almidon, lactosa, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (tal como avicel), diluyente-aglutinantes basados en sacarosa (tales como Nutab, Di-Pac o Sugartab), sulfato de calcio dihidratado, trihidrato de lactato calcico, almidones hidrolizados (tales como Emdex o Celutab), dextrosa (tal como Cerelose), inositol, o amilosa.
En una modalidad adicional, el diluyente se selecciona de dextratos, fructosa, xilitol, eritritol, maltodextrina, dextrosa, maltitol, isomalt o glucosa.
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En una modalidad adicional, el diluyente es dextratos.
En una modalidad adicional, los lubricantes/agentes de deslizamiento y agentes mezclado/flujo pueden seleccionarse por ejemplo de estearato magnesico, talco, polietilenglicol, sllice, sllice anhidra coloidal, aceites vegetales hidrogenados, behenato de glicerilo o monoestearato de glicerilo.
En una modalidad adicional, los lubricantes/agentes de deslizamiento y agentes mezclado/flujo pueden seleccionarse por ejemplo de estearato magnesico, talco, polietilenglicol, sllice o sllice anhidra coloidal
En un aspecto, la invencion se refiere a una formulacion masticable que comprende:
Formulacion
intervalo de % en peso de aproximadamente a aproximadamente
Lantano (elemental)
10-50
Diluyente(s) (por ejemplo, dextratos (hidratado))
10-90
Agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s) (por ejemplo, sllice coloidal anhidra y/o estearato de magnesio)
0.1-6.0
En un aspecto adicional, la invencion se refiere a una formulacion que comprende:
Formulacion
intervalo de % en peso de aproximadamente a aproximadamente
Lantano (elemental)
10-40
Diluyente(s) (por ejemplo, dextratos (hidratado))
40-80
Agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s) (por ejemplo, sllice coloidal anhidra
0.1-5.0
y/o estearato de magnesio)
En un aspecto adicional, la invencion se refiere a una formulacion que comprende:
Formulacion
intervalo de % en peso de aproximadamente a aproximadamente
Lantano (elemental)
20-30
Diluyente(s) (por ejemplo, dextratos (hidratado))
30-60
Agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s) (por ejemplo, sllice coloidal anhidra y/o estearato de magnesio)
0.1-5.0
En un aspecto adicional, la invencion se refiere a una formulacion que comprende:
Formulacion
intervalo de % en peso de aproximadamente a aproximadamente
Lantano (elemental)
20-30
Diluyente(s) (por ejemplo, dextratos (hidratado))
30-50
Agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s) (por ejemplo, sllice coloidal anhidra y/o estearato de magnesio)
0.1-5.0
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En un aspecto adicional, la invencion se refiere a una formulacion que comprende:
Formulacion
intervalo de % en peso de aproximadamente a aproximadamente
Lantano (elemental)
10-30
Diluyente(s) (por ejemplo, dextratos (hidratado))
24-60
Agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s) (por ejemplo, sllice coloidal anhidra y/o estearato de magnesio)
0.1-5.0
En un aspecto adicional, la invencion se refiere a una formulacion que comprende:
Formulacion
intervalo de % en peso de aproximadamente a aproximadamente
Lantano (elemental)
20-30
Diluyente(s) (por ejemplo, dextratos (hidratado))
40-60
Agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s) (por ejemplo, sllice coloidal anhidra y/o estearato de magnesio)
0.1-5.0
En un aspecto adicional, la invencion se refiere a una formulacion que comprende:
Formulacion
intervalo de % en peso de aproximadamente a aproximadamente
Lantano (elemental)
20-27
Diluyente(s) (por ejemplo, dextratos (hidratado))
42-58
Agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s) (por ejemplo, sllice coloidal anhidra y/o estearato de magnesio)
0.1-4.0
Las tabletas pueden recubrirse de acuerdo con metodos bien conocidos en la tecnica.
Puede ser ventajoso incorporar un antioxidante, por ejemplo, acido ascorbico, hidroxianisol butilado o hidroquinona en las formulaciones de la invencion para mejorar su tiempo de vida de almacenamiento.
Como alternativa, la administracion se puede realizar en un regimen ininterrumpido; tal regimen puede ser un regimen a largo plazo, por ejemplo, un regimen permanente.
Una dosificacion tlpica para un adulto puede ser, por ejemplo, 750 mg-3000 mg diariamente. La dosis se puede dividir y tomar con cada comida, por ejemplo 250-1000 mg, por ejemplo, tres veces al dla. Los niveles plasmaticos sericos se pueden monitorear semanalmente hasta un nivel optimo de fosfato serico que se alcanza de forma convencional.
El lantano es un elemento terrestre raro con un numero atomico de 57. Las propiedades de lantano hace de este agente un buen candidato como un aglutinante de fosfato util. Tiene una alta afinidad para unir el fosforo y en su forma de sal de carbonato, tiene una baja solubilidad que limita la absorcion gastrointestinal. Adicionalmente, la union al fosfato es independiente del pH, este posee un potencial toxico bajo basado en el LD50, es grato al paladar, abundante, y tiene efectos limitados sobre las concentraciones de electrolitos sericos (Hutchison, AJ y otros, (1998) Perit. Dial. Int. 18(Suppl 2): S38
Se entendera que las dosificaciones de las formulaciones y la duracion de la administracion de acuerdo con la invencion podran variar dependiendo de los requisitos del sujeto en particular. El regimen de dosificacion preciso se determinara por el medico acompanante o cirujano veterinario quien considerara, entre otros, los factores tales como el peso corporal, edad y slntomas (si los hay). Las formulaciones pueden incorporar, si se desea, uno o mas ingredientes activos adicionales.
En una modalidad adicional, la presente invencion se relaciona con el uso veterinario de un compuesto de lantano para el tratamiento de un animal no humano, por ejemplo, animales de companla que sufren de hiperfosfatemia que comprende la etapa de administrar una cantidad farmaceuticamente aceptable de un compuesto de lantano a tal animal, por ejemplo un animal de companla que necesita de tal tratamiento.
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El uso oral de medicamentos por los animales ha sido comunmente bastante diflcil, debido a la resistencia de los animales a ingerir tabletas, pastillas o alimentos medicados, especialmente si el farmaco tiene un sabor u olor desagradable. Cuando se administra por via oral el medicamento, por ejemplo, como tabletas, aun mezclado con la comida habitual, frecuentemente es rechazado por el animal, y el tratamiento puede no ser efectivo o debe aplicarse por la fuerza, pero solamente hasta una medida restringida y as! generalmente insuficiente e inconsistente.
Ha habido un exito limitado en los medicamentos que se administran por via oral en los animales de companla. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos num. 5,824,336 describe la necesidad de una composicion antihelmlntica grata al paladar para los animales de companla y esta especlficamente dirigida a una composicion de tableta masticable de flubendazol que es grata al paladar de los perros.
Mas particularmente, los manuales veterinarios para los duenos de gatos tlpicamente advierten contra la ruptura de plldoras en polvos. Por ejemplo, en Cat Owner's Home Veterinary Handbook de Carlson D.G. y otros, (1983, Primera Edicion, Howell Book House Inc.) este punto se enfatiza sobre la base de que los polvos tienen un sabor desagradable que es mal tolerado. Ademas, se informa que los medicamentos destinados especlficamente para anadir a la racion de un gato pueden ser disfrazados mediante la adicion de la levadura de cerveza, aceite de pescado fuerte o de queso. Este trabajo de referencia describe ademas los metodos mas elaborados en los que la tableta y formulaciones llquidas se pueden administrar directamente a un gato y particularmente, como el gato esta sujeto, abre la boca y la forma de dosificacion se coloca en la boca del gato, para asegurar su consumo.
Se reconoce ademas que controlar la dieta en los animales de companla es mas diflcil y que por lo tanto controlar la ingesta de fosfatos es comparativamente diflcil con relacion a los sujetos humanos.
Es notorio que ademas el sentido del olfato (fuertemente correlacionado con el gusto) de los animales de companla es especialmente agudo en comparacion con los sujetos humanos. Como consecuencia, existe una necesidad de un agente grato al paladar que se pueda usar facilmente para tratar la hiperfosfatemia y controlar la hipercalcemia asociada especialmente en animales de companla, que incluyen, por ejemplo perros y gatos. Como la enfermedad renal se diagnostica frecuentemente en gatos mas viejos, medicamentos mejorados para esta condicion de la enfermedad se requieren con urgencia para esta especie.
Ahora se ha descubierto que los compuestos de lantano se pueden administrar a los animales, incluyendo los animales de companla en una cantidad eficaz grata al paladar para mitigar la hiperfosfatemia. Adicionalmente, se ha descubierto que el grado al cual un compuesto de lantano es grato al paladar en tales animales permite que estos compuestos se administren en una forma de dosificacion en la cual los recubrimientos especiales, componentes de enmascaramiento y procedimientos de administracion no se requieren para fomentar el consumo especialmente cuando se ponen en la racion de alimentos de los animales. Particularmente, se ha descubierto que los compuestos de lantano se pueden administrar a los gatos en una cantidad eficaz para mitigar la hiperfosfatemia cuando se encuentran en una forma particulada para la mezcla con los alimentos.
En consecuencia, la formulacion de la invencion se puede usar en un metodo para el tratamiento de hiperfosfatemia en un animal de companla.
Durante el regimen de dosificacion, la administracion se puede efectuar una vez o mas veces por dla, por ejemplo una vez, dos veces, tres o cuatro veces al dla.
A menos que se especifique lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientlficos usados en la presente tienen el mismo significado que el conocido comunmente por el experto en la tecnica a la que pertenece esta invencion. Ademas, los materiales, metodos, y ejemplos son ilustrativos solamente y no pretenden ser limitantes.
Sin otros detalles adicionales, se considera que una persona con experiencia en la tecnica puede, usando la presente descripcion, usar la presente invencion en toda su extension. Las modalidades preferidas siguientes, por lo tanto, se deben interpretar como meramente ilustrativas, y en modo alguno limitantes del resto de la descripcion.
Breve Descripcion de las Figuras
La Figura 1 muestra la concentracion media de lantano serico (lantano dado en la dosis maxima tolerada por 72 horas). La Figura 2 muestra la concentracion media de fosforo inorganico en la orina.
EJEMPLOS Ejemplo 1
Preparacion de tabletas masticables de carbonato de lantano hidratado (250 mg, 500mg, 750 mg y 1000mg).
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El proceso de fabricacion implica tamizar y mezclar del ingrediente activo con los excipientes seguido por compresion directa. Mas especlficamente las etapas son como sigue para las tabletas de la Formulacion A de 250 mg y 500 mg:
a) Pasar el carbonato de lantano, dextratos y dioxido de silicio coloidal a traves de un tamiz de al menos malla-16 en una mezcladora adecuada y mezclar por aproximadamente 20 minutos.
b) Pasar el talco (opcional) y estearato de magnesio a traves de un tamiz de malla-30 y anadir a la mezcladora y mezclar por aproximadamente 5 minutos.
c) Comprimir la mezcla con la herramienta estandar al peso de compresion objetivo.
Las tabletas siguientes se prepararon como se describe generalmente en el ejemplo:
Tabla 1A Formulacion
Ingrediente
Tableta 250 mg Tableta 500 mg Funcion
Ingrediente Activo
Carbonato de lantano (III) hidratado
477.0 mg 954.0 mg Activo
Otros Ingredientes
Dextratos (hidratado)
1247.0 mg 2494.0 mg Diluyente
Sllice anhidra coloidal
36.0 mg 72.0 mg Meiora mezcla/fluio
Talco purificado
30.0 mg 60.0 mg Lubricante/deslizante
Estearato de magnesio
10.0 mg 20.0 mg Lubricante
TOTAL
1800 mg 3600 mg
Tabla 1B Formulacion B
Tableta 250 mg Tableta 500 mg Tableta 750 mg Tableta 1000 mg
Forma de dosificacion
Tableta masticable Tableta masticable Tableta masticable Tableta masticable
Diametro de la tableta
13 mm 18 mm 20 mm 22 mm
Formulacion
Lantano (elemental)
250 mg 500 mg 750 mg 1000 mg
Carbonato de lantano hidratado1
477 mg 945 mg 1431 mg 1908 mg
Dextratos (hidratados)
533.2 mg 1066.4 mg 1599.6 mg 2132.8 mg
Dioxido de sllice colidal
21.2 mg 42.4 mg 63.6 mg 84.4 mg
Estearato de magnesio
10.6 mg 21.2 mg 31.8 mg 42.4 mg
Peso total
1042 mg 2084 mg 3126 mg 4168 mg
Ejemplo 2
Resumen de los estudios realizados con la Formulacion A
1. Resumen de varios estudios
Los intervalos de concentraciones medias de lantano en plasma obtenidos en los intervalos de tiempo designados dentro de varios estudios con pacientes aleatorizados entre cinco estudios Fase II/III se resumen en la Tabla 2.
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Tabla 2
Numero del estudio
Intervalo de dosis del lantano (mg/dla) Duracion del tratamiento (semanas) Intervalo de niveles medios de lantano en plasma (SD), ng/ml
1
375 - 2250 Dosis de Titulacion (Parte 1) 4 0.16 (0.31) - 0.69 (0.55)a
375 - 2250 Dosis fija de mantenimiento (Parte 2)
4 0.39 (0.37) - 0.67 (0.98)a
2
225 - 2250 Niveles de dosis fija 6 0.21 (0.22) - 0.86 (0.91)
3
750 - 3000 Niveles de dosis ajustable 49 0.38 (0.25) - 0.67 (0.65)
4
375 - 3000 Dosis de titulacion a niveles de dosis fija 10 0.35 (0.44) - 0.78 (1.05)
5
750 - 3000 Dosis de titulacion a niveles de dosis fija 52 0.4 (0.76) - 0.6 (1.15)
a Las unidades son ng/gm. La conversion a ng/ml, multiplica las concentraciones plasmaticas por 1.054, densidad del plasma.
Los intervalos y los valores de los niveles medios de lantano en plasma en el intervalo superior son similares en todos los estudios de Fase II/III con el nivel medio mas alto en <1 ng/ml. Los valores de intervalo eran igualmente bajos que los valores de Cmax que se determinaron en estudios anteriores.
2. Este estudio evalua la farmacologla primaria y seguridad de un tratamiento convencional sin calcio contra la hiperfosfatemia, el carbonato de lantano (LC).
Metodos
La eficacia de union al fosfato in vitro de LC se evalua a los pH gastrointestinales relevantes de 3, 5 y 7 usando hidroxido de aluminio (AH) y sales de calcio como comparadores. La union al fosfato de la dieta in vivo se compara con el AH, carbonato de calcio (CC) y se dosifico diariamente clorhidrato de sevelamer (SH) (1000 mg aglutinante/kg/dla) en 5/6ratas nefrectomizadas durante 6 semanas y se uso la excrecion de fosfato en la orina como el criterio principal de valoracion. El potencial de los efectos farmacologicos no deseados de LC sobre los sistemas CNS, cardiovascular, respiratorio y GI se evalua en ratones, ratas y perros a dosis de hasta 2000 mg/kg/dla.
Resultados
El LC in vitro, es equipotente con AH y significativamente mas potente que CC o acetato de calcio. El LC es mas eficaz (97.5 % de fosfato unido) a pH 3, pero tiene ademas una buena eficacia a pH 5 y 7. En 5/6 ratas nefrectomizadas, el LC es equipotente con AH y significativamente mas potente que CC o SH en la reduccion de la excrecion de fosfato urinaria, un marcador sensible de la union del fosfato de la dieta en su modelo. A dosis de hasta 2000 mg/kg, LC no tiene efectos directos en los niveles de calcio serico, vitamina D o PTH y no hay acciones farmacologicas adversas en los sistemas cardiovascular, respiratorio o gastrointestinal en ratones, ratas o perros. Ninguno de los efectos agudos o a largo plazo ocurren sobre la funcion del CNS en ratones o perros en tamizajes de Irwin y neurotoxicidad. LC no tiene actividad pro-o anti-convulsiva y ningun efecto sobre la actividad locomotora en ratones.
Este estudio indica que la LC es un aglutinante de fosfato potente y selectivo con una eficacia similar al hidroxido de aluminio y un potencial bajo para la seguridad farmacologica adversa.
3. Este estudio precllnico se realiza para investigar la toxicidad a largo plazo del carbonato de lantano convencional (LC).
Metodos
Estudios de toxicidad en ratones, ratas y perros con LC en dosis multiples y unica, iv y oral de hasta 2000 mg/kg/dla (po) (x17 una dosis humana de 1000 mg tres veces al dla) y 1 mg/kg/dla (iv). Los niveles plasmaticos de LC son de hasta 20,000 veces en los pacientes de dialisis. Los estudios se encuentran en el intervalo de duracion de hasta 1 ano en perros y 2 anos (exposicion de por vida) en roedores. Los estudios en 5/6 ratas nefrectomizadas evaluaron cualquier
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influencia de la insuficiencia renal sobre el perfil de toxicidad. Los estudios incluyen evaluaciones cllnica, ECG, oftalmoscopia, hematologla, analisis de orina, qulmica del suero, exposicion de LC en tejido y plasma, y el examen histopatologico de mas de 40 tejidos. Ademas se realizaron programas completos para evaluar la toxicidad genetica, toxicidad en la reproduccion y carcinogenicidad.
Resultados
El LC es muy bien tolerado, sin efectos sobre la apariencia, crecimiento o supervivencia en los estudios de por vida. Cambios adaptativos en el estomago de roedores (no observados en los perros) son los unicos hallazgos en dosis orales altas. Las ratas con funcion renal deteriorada presentan la exposicion del tejido como las ratas normales, y ademas toleran el LC muy bien. La histomorfometrla no revela potencial en la toxicidad osea directa. Algunos efectos indirectos sobre la mineralizacion se deben a la reduccion de fosfato causado por la union dietetica excesiva en dosis altas. El lantano no es genotoxico o carcinogenico, y no afecta negativamente ninguna de las etapas de la reproduccion.
4. Este estudio se realiza para comparar el carbonato de lantano convencional (LC) con otras terapias (sales de calcio o aluminio, o clorhidrato de sevelamer).
Metodos
Este ensayo de 2 anos multicentrico, aleatorio, de etiqueta-abierta, de grupos paralelos, consiste en 1-3 semanas de perlodo de lavado, una fase de titulacion de 6 semanas y una fase de mantenimiento a largo plazo. Los pacientes de hemodialisis con fosforo serico > 5.9 mg/dL (> 1.9 mmol/L) reciben ya sea LC (lantano elemental 375-3000 mg/dla) o su aglutinante de fosfato pre-estudio. El objetivo primario del estudio es evaluar la seguridad y tolerancia durante 2 anos. El criterio principal de valoracion de la eficacia es el control del fosforo serico < 5.9 mg/dL.
Resultados
En total, 647 pacientes reciben LC y 642 reciben la terapia estandar (agentes de calcio: 78 %; sevelamer: 16 %). La exposicion promedio del tratamiento total es mayor con la terapia estandar que con LC (422.2 ± 258.5 vs 304.1 ± 253.8 dlas). Los eventos adversos emergentes del tratamiento ocurren con mayor frecuencia en el grupo de terapia estandar que en el grupo LC, que incluye hipercalcemia (10.4 vs 3.4 %), diarrea (27.4 vs 19.8 %), dolor abdominal (20.9 vs 14.1 %) y dispepsia (14.8 vs 8.2 %). Los eventos adversos graves son mas frecuentes ademas en el grupo de tratamiento estandar (65.4 vs. 51.0 %). Sin embargo, esto es probable que sea complicado por la diferencia en la exposicion de tratamiento entre los grupos. El lantano en plasma permanece muy bajo durante todo el tratamiento (nivel medio: 0.50.6 ng/mL). Proporciones similares de pacientes en ambos grupos tienen control eficaz del fosforo durante la terapia de mantenimiento (46.3 % vs. 41.3 %; terapia estandar vs. LC en 2 anos).
LC es al menos tan bien tolerado como otros aglutinantes del fosforo actuales durante el largo plazo, y muestra una eficacia similar en el mantenimiento del control de fosfato serico durante un perlodo de 2 anos.
5. Este estudio compara la eficacia, seguridad y tolerancia del carbonato de lantano convencional (LC) con los de carbonato de calcio (CC) en un estudio multicentrico, aleatorizado, de etiqueta abierta.
Metodos
Despues de una 1 a 3 semanas de periodo de lavado, los pacientes de hemodialisis con hiperfosfatemia (fosforo serico > 1.80 mmol/L [5.6 mg/dL]) se aleatorizan para recibir lC (375-3000 mg/dla de lantano; n = 533) o CC (1500-9000 mg/dla de calcio; n = 267). Los pacientes se titulan despues para una dosis de mantenimiento de cualquiera de los farmacos que proporcionan un control optimo de fosfato (fosforo serico< 1.80 mmol/L) dentro de 5 semanas. Tanto los pacientes tratados con LC como CC que controlaron los niveles de fosforo serico despues de la titulacion reciben tratamiento de mantenimiento durante 20 semanas mas.
Resultados
El control de los niveles de fosforo serico se logra en proporciones similares de pacientes tratados con LC y CC (Semana 9: 67.9 % vs. 65.8 %; Semana 25: 65.8 % vs. 63.9 %). El LC se asocia con una disminucion significativamente mayor en el producto calcio x fosforo que CC en la semana 9 (-1.80 vs. -1.35 mmol2/L2; P = 0.009) y una disminucion numericamente mayor en la semana 25 (-1.59 vs. -1.26 mmol2/L2). Los niveles plasmaticos de lantano son muy bajos durante todo el tratamiento con LC: 0.49 ng/mL a la dosis mas alta de lantano administrada en la Semana 25. Los eventos adversos son generalmente leves o moderados en severidad, ocurriendo en 77.7% de los pacientes que reciben LC y 79.8% de los pacientes que reciben CC. La hipercalcemia sustancialmente ocurre con mayor frecuencia en pacientes que reciben CC (20.2%) en comparacion con aquellos que reciben LC (0.4%).
El LC muestra una eficacia equivalente a CC al controlar el fosforo serico en los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. El LC es bien tolerado, con un riesgo inferior de hipercalcemia que CC.
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6. Este estudio reporta los resultados de una extension de etiqueta abierta de 6 meses de un ensayo cilnico previo aleatorizado de 6 meses, comparando LC convencional con el carbonato de calcio (CC).
Metodos
Despues de 6 meses de tratamiento aleatorizado en el ensayo inicial, los pacientes que reciben CC durante 6 meses se cambiaron a una titulacion de 5 semanas con LC (grupo cC/LC) para controlar el fosforo serico en < 1.8 mmol/L (5.6 mg/dL). Aquellos que reciben inicialmente LC en el ensayo aleatorizado continuan para recibir LC a su dosis de mantenimiento establecida (grupo LC/LC, duracion total del tratamiento, 49 semanas).
Resultados
En total, 518 pacientes entraron en el estudio de extensiony: 185 en el grupo CC/LC y 333 en el grupo LC/LC. En general, 375 pacientes (72.4 %) completaron el estudio: 113 (61.1 %) en el grupo CC/LC y 262 (78.7 %) en el grupo LC/LC. Los niveles de fosforo serico se mantienen en alrededor de 1.8 mmol/L (5.6 mg/dL) en ambos grupos durante 24 semanas: los valores finales de criterio de valoracion fueron 1.76 mmol/L en el grupo LC/LC y 1.83 mmol/L en el grupo CC/LC. Al final del periodo de extension, el fosforo serico se controla en 63.3 % del grupo lC/LC, en comparacion con 58.3 % del grupo CC/LC. Los eventos adversos emergentes del tratamiento mas comunes son gastrointestinales, mientras que los considerados que se relacionan con el tratamiento del estudio se reportan en 17 % de los pacientes LC/LC y 31 % de los pacientes CC/LC. Los episodios hipercalcemicos se reportan en 0.3 % de los pacientes en el grupo LC/LC y 2.7 % de los pacientes del grupo de CC/LC.
El LC es bien tolerado y eficaz por un periodo de al menos 1 ano. La reduccion de la incidencia de hipercalcemia observada con LC en ensayos a corto plazo se mantiene durante 1 ano.
7. La seguridad y eficacia se evaluan en un ensayo a gran escala, aleatorizado de 1 ano de los efectos del tratamiento prolongado con carbonato de lantano convencional (LC) o carbonato de calcio (CC) sobre los parametros oseos.
Metodos
Los pacientes con insuficiencia renal cronica sometidos a hemodialisis o dialisis peritoneal ambulatoria continua se aleatorizan (1:1) para recibir ya sea LC (hasta 3750 mg/dla de lantano, n = 49) o CC (hasta 9000 mg/dla de calcio, n = 49) durante 50 semanas. El analisis de seguridad incluye eventos adversos, signos vitales y lantano en plasma. Las evaluaciones de eficacia incluyen fosforo serico y hormona paratiroidea (PTH).
Resultados
Los 98 pacientes se incluyeron en el intento de tratar la poblacion con eficacia y seguridad. Los perfiles de eventos adversos fueron similares con LC y CC, pero los eventos hipercalcemicos (calcio serico > 2.65 mmol/L) fueron mucho menos frecuentes con LC (6 %) que con CC (35 %). No hubo cambios cllnicamente relevantes en los signos vitales durante la terapia con LC o CC. Los niveles de lantano en plasma fueron similares en los pacientes tratados con LC y CC (intervalo 0.31-0.11 ng/mL) en los valores iniciales, y fueron mas altos en los pacientes tratados con LC (< 0.03-1.95 ng/mL) que en los pacientes tratados con CC (todos < 0.03 ng/mL) en el punto final. El lantano en plasma alcanzo temprano la fase estacionaria en el estudio de pacientes tratados con LC, y fue similar entre las semanas 8 y 52. LC y CC proporcionaron similar control de fosforo serico. Los valores iniciales (± SD) fueron 1.72 ± 0.39 y 1.87 ± 0.52 mmol/L, y los valores finales fueron 1.87 ± 0.47 y 1.87 ± 0.54 mmol/L con LC y CC, respectivamente. La pTh serica se mantuvo estable con LC durante 1 ano, pero disminuyo con CC.
El LC parecio ser igualmente bien tolerado y mostro eficacia equivalente a CC, pero con un riesgo muy reducido de hipercalcemia durante 1 ano de tratamiento. Al igual que en otros estudios a largo plazo, la terapia LC prolongada no resulto en la acumulacion de lantano en plasma.
8. Este estudio evaluo la eficacia y seguridad del carbonato de lantano convencional (LC) en una poblacion etnica de China. Se evaluaron tabletas LC que proporcionan 500 mg de lantano.
Estas tabletas de mayor resistencia pueden reducir la carga global de la plldora - un aspecto importante que afecta la conformidad del paciente.
Metodos
El estudio comprendio 3 partes: una fase de tamizaje y lavado de 1-3 semanas, una fase de titulacion de dosis de etiqueta abierta de 4 semanas con LC, y una fase de mantenimiento doble ciego de 4 semanas, en la que los pacientes se aleatorizaron (1:1) para recibir placebo o LC. El LC se administro como tabletas masticables que proporcionan 250 o 500 mg de lantano. Los pacientes de hemodialisis masculinos y femeninos se incluyeron cuando tenlan niveles de fosforo serico > 5.6 mg/dL (1.8 mmol/L) a continuacion del lavado de su aglutinante de fosforo anterior. El estudio
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inscribio 103 pacientes. El criterio primario de valoracion de la eficacia fue el nivel de fosforo serico obtenido en la ultima semana de tratamiento doble ciego. El control del fosforo serico a < 5.6 mg/dL (1.8 mmol/L) fue el criterio secundario de valoracion de la eficacia. Otras medidas secundarias de eficacia incluyeron el perfil de fosforo serico durante la titulacion, y los niveles de la hormona paratiroidea serica, calcio y el producto de calcio x fosforo. El perfil de seguridad y tolerancia de LC se evaluo monitoreando los eventos adversos y los signos vitales en cada visita del estudio. Los tamizajes completos bioqulmicos y hematologicos se asumieron ademas y los niveles de lantano en plasma se midieron durante todo el estudio.
9. La osteodistrofia renal (ROD) es una complicacion importante de la hiperfosfatemia, asociada con significativa morbilidad del paciente. Los aglutinantes de fosforo a base de aluminio se asociaron con la toxicidad osea y as! se anadieron a las dificultades existentes de ROD. Este estudio se diseno para demostrar la falta de toxicidad similar para el carbonato de lantano convencional (LC) y para comparar sus efectos a largo plazo sobre el hueso con aquellos de carbonato de calcio (CC).
Metodos
En total, 98 pacientes se aleatorizaron para el tratamiento ya sea con LC (n = 49) o CC (n = 49) durante 1 ano. Biopsias oseas etiquetadas con tetraciclina se tomaron en los valores iniciales y despues de 1 ano del tratamiento de etiqueta abierta, y se realizaron analisis de histomorfometrla completa. La actividad de fosfatasa alcalina osea y hormona paratiroidea (PTH) y los niveles de calcitriol se midieron tambien.
Resultados
Las biopsias oseas a partir de los valores iniciales y despues de 1 ano de tratamiento estuvieron disponibles de 33 pacientes tratados con LC y 30 con CC. Ninguno de los grupos demostro toxicidad osea similar al aluminio. Despues de 1 ano, 5/7 pacientes con osteomalacia o hueso adinamico tratados con LC y 3/7 con CC se encontraron en los valores iniciales, y 4/5 pacientes con ROD tratados con LC y 3/6 con CC con alta rotacion en los valores iniciales hablan evolucionado lejos de estos tipos severos de ROD. Solamente un paciente en el grupo LC evoluciono hacia hueso adinamico vs seis en el grupo CC. Hubo diferencias significativas en las actividades de la fosfatasa alcalina del hueso o los niveles de calcitriol serico entre los grupos de tratamiento o al final del estudio (vs valores iniciales). Los niveles de PTH serico se mantuvieron estables en el grupo LC, mientras que se observaron reducciones en el grupo de CC, con una mayor variacion en el intervalo de datos.
Durante 1 ano, los pacientes de dialisis tratados con LC mostraron una evolucion mayor fuera de los tipos mas graves de ROD en comparacion con los pacientes tratados con CC. Otros parametros del estado oseo no mostraron cambio significativo en los pacientes tratados con LC. El LC puede tener, por lo tanto, una ventaja sobre los aglutinantes de fosfato convencionales al tratar la ROD.

Claims (9)

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    Reivindicaciones
    1. Una formulacion seleccionada de:
    carbonato de lantano en una cantidad de 10 a 50 % en peso de lantano, como el elemento; 10 a 90 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 6.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o
    carbonato de lantano en una cantidad de 10 a 40 % en peso de lantano, como el elemento; 40 a 80 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o
    carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 30 % en peso de lantano, como el elemento; 30 a 60 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o
    carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 30 % en peso de lantano, como el elemento; 30 a 50 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o
    carbonato de lantano en una cantidad de 10 a 30 % en peso de lantano, como el elemento; 24 a 60 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o
    carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 30 % en peso de lantano, como el elemento; 40 a 60 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o
    carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 27 % en peso de lantano, como el elemento; 42 a 58 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 4.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s);
    y en donde la formulacion es una formulacion masticable que comprende al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable masticable.
  2. 2. La formulacion de la reivindicacion 1, en donde la formulacion comprende carbonato de lantano en una cantidad de 10 a 50 % en peso de lantano, como el elemento; 10 a 90 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 6.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s).
  3. 3. La formulacion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el carbonato de lantano mantiene un estado hidratacion estable.
  4. 4. La formulacion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la formulacion se produce por un proceso que no incluye granulacion en humedo o secado.
  5. 5. La formulacion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el carbonato de lantano tiene la formula La2(CO3)3-xH2O donde x tiene un valor de 3 a 8.
  6. 6. La formulacion de la reivindicacion 5, en donde x tiene un valor de 4 a 5.
  7. 7. La formulacion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el diluyente es dextrato hidratado.
  8. 8. La formulacion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el(los) agente(s) de mezclado/flujo- lubricante(s) es(son) sllice anhidra coloidal y/o estearato de magnesio.
  9. 9. La formulacion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usar en el tratamiento de la hiperfosfatemia.
    Concentracion de lantano en suero
    (ng'g>
    imagen1
    FIGURA 1
    Fosforo inorganteo on orirui |mg|
    imagen2
    FIGURA 2
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