ES2593430T3 - Preparación y cristalización de 2-metiltiopropionato de S-[2-[1-(2-etilbutil) ciclohexilcarbonilamino]-fenilo] - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I):**Fórmula** que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II)**Fórmula** con anhídrido isobutírico y un agente reductor.
Description
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En un recipiente de doble camisa en atmósfera de argón se suspenden 4,0 g de DTDA (16,2 mmol, 0,54 eq.) en 19,5 g de tolueno (22,5 ml). Se añaden 3,49 g de N-metilmorfolina (34,5 mmol, 1,15 eq.). La suspensión de color marrón oscuro se calienta a 100 ºC y la suspensión se vuelve una solución clara. Se añaden 7,15 g de cloruro de ácido (30 mmol, 1,0 eq., Ensayo: 96,8 (% en masa)) a esta solución durante un periodo de 30 minutos a 100 ºC. La mezcla de reacción se calienta a reflujo (115 ºC) y a continuación se agita durante 6 h a reflujo.
La mezcla de reacción se enfría a 25 ºC y se lava dos veces cada una con 6 g de agua. La fase de tolueno se evapora completamente a 50 ºC a presión reducida. Al residuo se le añaden 17,7 g de tolueno (20,4 ml).
La solución en tolueno anterior se transfiere a otro recipiente y se enjuaga con 11,8 g de tolueno (13,6 ml). A la solución de tolueno se le añaden a temperatura ambiente 3,08 g de anhídrido isobutírico (19,5 mmol, 0,65 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 60 minutos a 20 ºC, 60 minutos a 50 ºC y 3 horas y 30 minutos a 80 ºC. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfría a Ti 10 ºC y se añaden 3,2 g de triisopropilfosfito (14,6 mmol, 0,49 eq.) a través de una bomba de jeringa en 60 minutos a Ti 10 ºC. La mezcla de reacción se agita durante 90 minutos, después de los cuales se añaden 377 mg adicionales de triisopropilfosfito. Después de otras 3 horas de agitación, una muestra ICP presenta el 0 % de amidotiofenol, el 0 % de amidodisulfuro, el 90,4 % de tioéster y el 0,36 % de isopropiltioéter.
Ejemplo 8: Uso de TPP en diclorometano a temperatura ambiente
En un recipiente de doble camisa en atmósfera de argón se suspenden 31,0 g de DTDA (125 mmol, 0,54 eq.) en 146 g de tolueno. Se añaden 26,9 g de NMM (266 mmol, 1,15 eq.). La suspensión de color marrón oscuro se calienta a 100 ºC y la suspensión se vuelve una solución clara. Se añaden 54,9 g de cloruro de ácido (232 mmol, 1,0 eq., Ensayo: 97,3 (% en masa)) a esta solución durante un periodo de 30 minutos a 100 ºC. La mezcla de reacción se calienta a reflujo (115 ºC) y a continuación se agita durante 7 h a reflujo.
La mezcla de reacción se enfría a TA y se extrae dos veces cada una con 45 g de agua. La fase de tolueno se evapora completamente a 50 ºC a presión reducida. Al residuo se le añaden 180 g de cloruro de metileno.
Se disuelven 32,8 g de TPP (125 mmol, 0,54 eq.) en 111 g de diclorometano seguido por la adición de la solución de amidodisulfuro anterior en diclorometano a 25 ºC. Se añaden 22,8 g de anhídrido isobutírico (144 mmol, 0,621 eq.) y se lava con 29 g de diclorometano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 36 h (resultados después de 2 horas: 4,3 % de amidotiofenol, <0,1 % de amidodisulfuro; resultados después de 36 horas: 1,7 % de amidotiofenol, <0,1 % de amidodisulfuro).
La mezcla de reacción se evapora completamente a 50 ºC a presión reducida. Al residuo se le añaden 224 g de heptano. La solución se calienta a 40 ºC y se extrae 4 veces con una mezcla de 199 g de MeOH y 110 g de agua. Las fases siempre se dejan separar durante 10 minutos. Las fases acuosas se desechan.
La solución de tioéster en heptano se evapora completamente a 50 ºC a presión reducida. Al residuo oleoso se le añaden 262 g de EtOH y la suspensión se calienta a 50 ºC hasta que la solución es clara. Una unidad de filtro de laboratorio con calentamiento externo (50 ºC) se carga con una almohadilla de filtro de carbón activado.
La solución de tioéster en EtOH de color marrón rojizo se filtra a 50 ºC a través de la unidad de filtro anterior en aproximadamente 20 minutos y se vuelve de color marrón claro. El matraz y la unidad de filtro se lavan con 34 g de EtOH. La solución se filtra sobre un filtro de pulido (Millipore) a 50 ºC en un matraz Erlenmeyer.
La solución filtrada de tioéster en EtOH se transfiere al recipiente de doble camisa a 50 ºC. El matraz se enjuaga con 34 g de EtOH.
La solución clara se enfría a TA y se siembra con una suspensión de 262 mg de cristales de siembra de tioéster en 4,4 g de EtOH/agua 1:1 (m/m). La solución sembrada se agita hasta que se obtiene una suspensión bien mezclada (60 minutos), y a continuación, mientras se agita se añaden 160 g de agua con el uso de un Dosimat® (dispensador automático Metrohm®) en 60 minutos a TA. Después de la adición completa, la mezcla de cristalización se agita durante 30 minutos y a continuación se enfría a -10 ºC (Ti) en 3,5 h y se agita adicionalmente durante 60 minutos a esta temperatura. La suspensión se aísla por filtración en papel y los cristales aislados se lavan con una mezcla de 80 g de EtOH y 34 g de agua (enfriada a -10 ºC). Los cristales húmedos (aprox. 98 g) se secan a 40 ºC a presión reducida durante 16 horas hasta que el peso es constante. Se obtienen 78,8 g de tioéster (ensayo: 97,1 %, rendimiento del 83,7 %, 0,4 % de amidotiofenol).
Ejemplo 9: Uso de TPP en tolueno a temperatura ambiente
En un recipiente de doble camisa en atmósfera de argón se suspenden 31,0 g de DTDA (125 mmol, 0,54 eq.) en 146 g de tolueno. Se añaden 26,9 g de NMM (266 mmol, 1,15 eq.). La suspensión de color marrón oscuro se calienta a 100 ºC y la suspensión se vuelve una solución clara. Se añaden 54,9 g de cloruro de ácido (232 mmol, 1,0 eq.,
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Ensayo: 97,3 (% en masa)) a esta solución durante un periodo de 30 minutos a 100 ºC. La mezcla de reacción se calienta a reflujo (115 ºC) y a continuación se agita durante 7 h a reflujo.
La mezcla de reacción se enfría a TA y se extrae dos veces cada una con 45 g de agua. La fase de tolueno se evapora completamente a 50 ºC a presión reducida. Al residuo se le añaden 132 g de tolueno. Se disuelven 32,8 g de TPP (125 mmol, 0,54 eq.) en 80 g de tolueno seguido de la adición de la solución de amidodisulfuro anterior en tolueno a 25 ºC. Se añaden 22,8 g de anhídrido isobutírico (144 mmol, 0,621 eq.) y se enjuaga con 20 g de tolueno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 h (resultados después de 3 horas: 10,6 % de amidotiofenol, <0,1 % de amidodisulfuro; resultados después de 24 horas: 4,9 % de amidotiofenol, <0,1 % de amidodisulfuro).
La mezcla de reacción se evapora completamente a 50 ºC a presión reducida. Al residuo se le añaden 224 g de heptano. La solución se calienta a 40 ºC y se extrae 4 veces con una mezcla de 199 g de MeOH y 110 g de agua. Las fases siempre se dejan separar durante 10 minutos. Las fases acuosas se desechan.
La solución de tioéster en heptano se evapora completamente a 50 ºC a presión reducida. Al residuo oleoso se le añaden 262 g de EtOH y la suspensión se calienta a 50 ºC hasta que la solución es clara. Una unidad de filtro de laboratorio con calentamiento externo (50 ºC) se carga con una almohadilla de filtro de carbón activado.
La solución de tioéster en EtOH de color marrón rojizo se filtra a 50 ºC a través de la unidad de filtro anterior en aproximadamente 20 minutos y se vuelve de color marrón claro. El matraz y la unidad de filtro se lavan con 34 g de EtOH. La solución se filtra sobre un filtro de pulido (Millipore) a 50 ºC en un matraz Erlenmeyer.
La solución filtrada de tioéster en EtOH se transfiere al recipiente de doble camisa a 50 ºC. El matraz se enjuaga con 34 g de EtOH.
La solución clara se enfría a TA y se siembra con una suspensión de 262 mg de cristales de siembra de tioéster en 4,4 g de EtOH/agua 1:1 (m/m). La solución sembrada se agita hasta que se obtiene una suspensión bien mezclada (60 minutos), y a continuación, mientras se agita se añaden 160 g de agua con el uso de un Dosimat® (distribuidor automático de Metrohm®) en 60 minutos a TA. Después de la adición completa, la mezcla de cristalización se agita durante 30 minutos y a continuación se enfría a -10 ºC (Ti) en 3,5 h y se agita adicionalmente durante 60 minutos a esta temperatura. La suspensión se aísla por filtración en papel y los cristales aislados se lavan con una mezcla de 80 g de EtOH y 34 g de agua (enfriada a -10 ºC). Los cristales húmedos (aprox. 119 g) se secan a 40 ºC a presión reducida durante 16 horas hasta que el peso es constante. Se obtienen 81 g del tioéster (ensayo: 98,4 %, rendimiento 88,2 %, 1,0 % de amidotiofenol).
Ejemplo 10: Uso del exceso de TPP en tolueno seguido por oxidación con H2O2
En un recipiente de doble camisa en atmósfera de argón se suspenden 13,5 g de DTDA (54 mmol, 0,54 eq.) en 65 g de tolueno (75 ml). Se añaden 11,6 g de N-metilmorfolina (115 mmol, 1,15 eq.). La suspensión de color marrón oscuro se calienta a 100 ºC y la suspensión se convierte en una solución clara. Se añaden 23,7 g de cloruro de ácido (100 mmol, 1,0 eq., ensayo: 97,3 % de (% en masa)) a esta solución durante un periodo de 30 minutos a 100 ºC. La mezcla de reacción se calienta a reflujo (115 ºC) y a continuación se agita durante 5 h a reflujo.
La mezcla de reacción se enfría a 25 ºC y se extrae dos veces cada una con 20 g de agua. La fase de tolueno se evapora completamente a 50 ºC a presión reducida. Al residuo se le añaden 59 g de tolueno (68 ml).
Se disuelven 14,7 g de trifenilfosfina (56 mmol, 0,56 eq.) en 36 g de tolueno (42 ml) y se añade la solución de amidodisulfuro anterior en tolueno a 25 ºC. Se añaden 9,82 g de anhídrido isobutírico (62 mmol, 0,621 eq.) y se enjuaga con 9 g de tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se calienta a reflujo (115 ºC) y a continuación se agita durante 5 h a reflujo. Una muestra ICP presenta el 36,7 % de OTFF, el 0,16 % de amidotiofenol, el 0 % de amidodisulfuro y el 60,2 % de tioéster.
La mezcla de reacción se evapora completamente a 50 ºC a presión reducida. Al residuo se le añaden 109 g de heptano (160 ml). La suspensión se calienta a 25-30 ºC y se añade una mezcla de 89 g de metanol (112 ml) y 48 g de agua (48 ml). Se añaden 3,4 g de H2O2 (solución al 10 % en agua) (10 mmol, 0,10 eq.) y la mezcla bifásica se agita durante 30 minutos. La fase acuosa se retira y la fase orgánica se extrae tres veces cada una con una mezcla de 89 g de metanol (112 ml) y 48 g de agua (48 ml). Las fases se dejan separar durante 10 minutos después de cada extracción. Las fases acuosas se desechan.
La solución de tioéster se evapora completamente a 50 ºC a presión reducida. Al residuo oleoso se le añaden 117 g de etanol (148 ml) y la suspensión se calienta a 50 ºC hasta que la solución es clara. Una unidad de filtro de laboratorio con calentamiento externo (50 ºC) se carga con una almohadilla de filtro de carbón activado. La solución de tioéster de color marrón rojizo se filtra a 50 ºC a través de la unidad de filtro anterior en aproximadamente 20 minutos y se vuelve de color marrón claro. El matraz y la unidad de filtro se lavan con 16 g de
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etanol (20 ml). La solución se filtra a través de un filtro de pulido a 50 ºC en un matraz Erlenmeyer. El matraz y la unidad de filtro se enjuagan con 16 g de etanol (20 ml).
La solución filtrada de tioéster en etanol se transfiere al recipiente de doble camisa a 50 ºC. El matraz se enjuaga con 16 g de etanol (20 ml).
La solución clara se enfría a 20 ºC y se siembra con una suspensión de cristales de siembra de tioéster (0,3 mmol, 0,003 eq.) en 2,0 g de etanol/agua 1:1 (m/m) (2,3 ml). La solución sembrada se agita hasta que se obtiene una suspensión bien mezclada (60 minutos), y a continuación, mientras se agita, se añade agua con el uso de un Dosimat® en 60 minutos a 24 ºC. Después de la adición completa, la mezcla de cristalización se agita durante 30 minutos y a continuación se enfría a -10 ºC (Ti) en 3,5 h y se agita adicionalmente durante 60 minutos a esta temperatura. La suspensión se aísla por filtración en papel y los cristales aislados se lavan con una mezcla de 36 g de etanol (45 ml) y 15 g de agua (enfriada a -10 ºC). Los cristales húmedos (aprox. 45 g) se secan a 45 ºC a presión reducida durante 16 horas hasta que el peso es constante. Se obtienen 34,0 g de tioéster (ensayo: 99,7 %, 87 mmol, rendimiento 87,0 %).
Ejemplo 11: Uso del exceso de TPP en heptano seguido por oxidación con H2O2
En un recipiente de doble camisa en atmósfera de argón se suspenden 13,4 g de 2,2'-ditio dianilina (54 mmol, 0,54 eq.) en 51 g de heptano (75 ml). Se añaden 11,6 g de N-metilmorfolina (115 mmol, 1,15 eq.). La suspensión de color marrón oscuro se calienta a 100 ºC y la suspensión se vuelve una solución clara. Se añaden 23,7 g de cloruro de CAT-ácido (CAT13) (100 mmol, 1,0 eq., Ensayo: 97,3 (% en masa)) a esta solución durante un periodo de 30 minutos a 100 ºC. La mezcla de reacción se calienta a 113 ºC a presión (máx. 200 kPa) y a continuación se agita durante 7 h a esta temperatura.
La mezcla de reacción se enfría a 25 ºC y se extrae dos veces cada una con 20 g de agua. La fase de heptano se calienta a reflujo a presión normal y se destila azeotrópicamente usando una trampa Dean-Stark hasta que la fase de heptano está seca. La fase de heptano se enfría a temperatura ambiente.
Se cargan 14,7 g de trifenilfosfina (56 mmol , 0,56 eq.) y 24 g de heptano (35 ml) en la solución anterior en heptano a 25 ºC. Se añaden 9,82 g de anhídrido isobutírico (62 mmol, 0,621 eq.) y se enjuaga con 7 g de heptano (10 ml). La mezcla de reacción se calienta a reflujo (100 ºC) y a continuación se agita durante 5 h a reflujo. Una muestra ICP presenta el 10,8 % de OTFF, el 0 % de amidotiofenol, el 0 % de amidodisulfuro y el 84,3 % de tioéster.
La mezcla de reacción se enfría a 35 ºC y se diluye con 27 g de heptano (40 ml) y una mezcla de 89 g de metanol (112 ml) y 37 g de agua. Se añaden 11,3 g de una solución al 3 % de H2O2 (10 mmol, 0,10 eq.) y la mezcla bifásica se agita durante 30 minutos a 35 ºC. La fase acuosa se separa y la fase orgánica se extrae 4 veces cada una con una mezcla de 89 g de metanol (112 ml) y 48 g de agua (48 ml). Las fases siempre se dejan separar durante 10 minutos. Las fases acuosas se desechan.
La solución de tioéster en heptano se evapora completamente a 50 ºC a presión reducida. Al residuo oleoso se le añaden 117 g de etanol (148 ml) y la suspensión se calienta a 50 ºC hasta que la solución es clara. Una unidad de filtro de laboratorio con calentamiento externo (50 ºC) se carga con una almohadilla de filtro de carbón activado.
La solución de tioéster en etanol de color marrón rojizo se filtra a 50 ºC a través de la unidad de filtro anterior en aproximadamente 20 minutos y se vuelve de color marrón claro. El matraz y la unidad de filtro se lavan con 16 g de etanol (20 ml). La solución se filtra sobre un filtro de pulido a 50 ºC en un matraz Erlenmeyer. El matraz y la unidad de filtro se enjuagan con 16 g de etanol (20 ml).
La solución filtrada de tioéster en etanol se transfiere al recipiente de doble camisa a 50 ºC. El matraz se enjuaga con 16 g de etanol (20 ml).
La solución clara se enfría a 18-20 ºC y se siembra con una suspensión de cristales de siembra de tioéster (0,3 mmol, 0,003 eq.) en 2,0 g de etanol/agua 1:1 (m/m) (2,3 ml). La suspensión se agita hasta que se obtiene una suspensión bien mezclada (60 minutos), posteriormente y mientras se agita se añade agua con el uso de un Dosimat® en 60 minutos a 24 ºC. Después de la adición completa, la mezcla de cristalización se agita durante 30 minutos y a continuación se enfría a -10 ºC (Ti) en 3,5 h y se agita adicionalmente durante 60 minutos a esta temperatura. La suspensión se aísla por filtración en papel y los cristales aislados se lavan con una mezcla de 36 g de etanol (45 ml) y 15 g de agua (enfriada a -10 ºC). Los cristales húmedos (42,5 g) se secan a 45 ºC a presión reducida durante 16 horas hasta que el peso es constante. Se obtienen 34,6 g de tioéster (88,9 mmol, rendimiento 88,9 %).
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