IT8148335A1 - Derivati sostituiti dell'acido 4-fenil-4-osso=2-idrossibutanoico aventi proprietà farmaceutiche - Google Patents
Derivati sostituiti dell'acido 4-fenil-4-osso=2-idrossibutanoico aventi proprietà farmaceuticheInfo
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Description
DESCRIZIONE.
dell*invenzione avente per titolo:_
j
"Perivati sostituiti dell'acido 4-fenil-4-osso-2-idrossibutanoico aventi propriet? farmaceutiche1'
RIASSUNTO
Frodotti dotati di pr?priet? faraiaceutiche,aventi la formula generale (I1):
5
R'
(I?) C-CH_-CH
H 2 i-COOR
? OH
in cui R rappresenta un atomo d?idrogeno o un radica^ le alchilico contenente da 1 a 5 atomi di carbonio ed che possono essere identici o differenti, rappresentano entrambi un radicale alcossilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio, oppure rappresentano entrambi un atomo di alogeno, oppure R? rap-? * j presenta un atomo d?idrogeno ed R?^ rappresenta un j atomo di alogeno, un radicale nitrico o un radicale, trifluorometilico, oppure R'^ ed R*2. portati da due atomi di carbonio adiacenti, formano un radicale metilen-diossilico, nelle loro forme racemiche otticamente attive, nonch? i sali alcalini, alealino-terrosi o amminici farmaceuticamente accettabili, dei
prodotti della formula generale (I*) in cui R rappresenta un atomo d'idrogeno.
La presente invenzione ha come oggetto l?impiego
come farmaci di derivati sostituiti dell'acido 4-fe-|
nil-4-osso-2-idrossibutanoico , della formula genera- n le: (!') HO Si 7<
00R (I)
in cui R rappresenta un atomo d'idrogeno o un radicale alchilico avente da 1 a 5 atomi di carbonio ed R\
ed R'^, che possono essere identici o differenti,rappre sentano entrambi un radicale alcossilico avente da
1 a 3 atomi di carbonio, oppure rappresentano entrambi un atomo di alogeno, oppure R'^ rappresenta un
atomo d'idrogeno ed R'^ rappresenta un atomo di alogeno, un radicale nitrico o un radicale trifluorome-^ilico, oppure R'1 ed R'^, portati da due atomi di
1 T
carbonio adiacenti, formano un radicale metilen-diossilico, nelle loro forme racemiche e otticamente at-~ ? ?
tive, nonch? dei sali alcalini, alcalino-terrosi o
I
amminici farmaceuticamente accettabili, dei prodotti
di formula generale (I*) in cui R rappresenta.,:.un ato
ma di idrogeno.
I prodotti della formula (I*) precedente nelle loro Pom e racemiche otticamente attive, nonch? i sali alcalini, alealino-terr?si e amminici di prodotti rdella formula (I1) in cui R rappresenta un atomo di ; alogeno, presentano interessanti propriet? farmacologiche: in particolare manifestano una rilevante attivit? antiulcerosa. Inoltre ? stata cercata e messa in evidenza in questi prodotti una attivit? antisecrezione gastrica.
Queste propriet? giustificano la loro applicazione terapeutica.
^ invenzione ha particolarmente come oggetto la applicazione come farmaci dei derivati di formula generale (I1) che rispondono alla formula generale (i):
Il
-CH2-CH-COOR (I)
OH -
in cui R ? definito come'sopra ed R^ ed R2, che possono essere identici o differe nti, rappresentano entrambi un radicale alcossilico avente da 1 a 3 atomi \
di carbonio oppure rappresentano entrambi un atomo di alogeno oppure R rappresenta un atomo d'idrogeno ed R? rappresenta un atomo di alogeno, un radicale nitrico, un radicale trifluorometilico, nelle loro forme racemi-che e otticamente attive, nonch? dei sali alcalini, alcalino-terrosi o amminici farmaceutica? mente accettabili, dei prodotti di formula generale__ (i) in cui R rappresenta un atomo d'idrogeno._ ' ;_ II.termine "alchile aventec-da 1 a 5 atomi di carbonio" pu? indieare.,per_esempio un radicale^metilicOj eti1ico, n-propi1ico, isgprpp.ilico,_n-buti1ico,jiso-_ I butilico, terz.-butilico, pentilico._ - _ _ _ Il termine "alcossile contenente da J a 3^atomi _ di carbonio" pu? indicare un radicale metossilico, etossilico, n-propilossilico? isopropilossi1ico._ ? _ L'espressione "atomo di alogeno" pu? indicare per esempio un atomo di cloro, un atomo di bromo, un atomo di fluoro.
-- I sali alcalini o alealino-terr?si dei prodotti ? - di-formula (?') in cui R rappresenta un atomo d'idro-- geno, possono essere per esempio i sali di sodio, po-- ?. tassio, litio o calcio. - - ? ? ;? - I sali amminici dei prodotti.di formula (l'),in ? --- cui R rappresenta un.atomo d'idrogeno,-sono i.sali am--minici usuali. Tra le.ammine usuali si possono cita- ---re le monoalehilammine come per esempio metilamm^aar. .etilammina, propilammina, le dialchilammine come per.. esempio dimetilammina, dietilammina, di-n-propilammina, le trialchilammine come trietilammina. Si possono citare anche piperidina, morfolina, piperazina e pirno lidone.
L'invenzione ha pi? particolarmente come oggetto i prodotti di foimula (i) aventi propriet? farmaceutl?
?
t che, come definito sopra, caratterizzati dal fatto f che ed R?, che possono essere identici o differenti, rappresentano entrambi un radicale alcossilico _J . .. ' ? " " ? avente da 1 a 3 atomi di carbonio oppure rappresentano entrambi un atomo di alogeno oppure:__R rappresen-f ! ta un atonuq di idrogeno ed R? rappresenta un atomo di alogeno o un radicale_nitrico, essendo i.n_teso che , J quando R. rappresenta un radicale^jnetossilico in po- [ sizione_2, R? non pu? rappresentare un radicale metilico in posizione 5, nelle loro forme racemiche e ot-* ! treamente attive, nonch? i sali alcalini, alcalino- ; terrosi o amminici farmaceuticamente accettabili dei detti prodotti di formula (I) in cui R rappresenta un atomo d'idrogeno. ;
? i? . _ Tra questi ?ltimi prodotti e sali, l'invenzione ! ha particolaimente come oggetto,.quali farmaci,_i se-;, guenti prodotti: _
- i prodotti della foimula (i) precedente, caratterizzati dal fatto che R1 ed R2, che possono essere iden-__ tici o differenti, rappresentano1:*entrambi un radica-,, le alcossilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio, oppure rappresentano entrambi un atomo di alogeno, oppure R^ rappresenta un atomo di idrogeno ed rappresenta un atomo di alogeno, essendo inteso che quando R rappresenta un radicale metossiiico in posizione : 1 " ' . . - ? ?i 2, R^ non pu? rappresentare un radicale metossilico j in posizione 5, nelle loro forma racemiche e otticamente attive, nonch? i sali alcalini, alcalino-ter- !
T
rosi e amminici farmaceuticamente accettabili dei d?tti prodotti di formula (I) in cui R rappresenta un !
. T atomo d'idrogeno; j ?
- i prodotti di formula (i) di cui sopra, caratterizzati dal fatto che R^ ed R2, che possono essere identici e differenti, rappresentano entrambi il radicale alcossilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio, es-_sendo inteso_che quando R^ rappresenta un radicale metossilico in posizione 2, R^ non pu? rappresentai re un radicale metossilico in posizione 5, nelle loro JForme racemiche e otticamente attive, nonch? i sali alcalini, alealino-terr?si e amminici farmaceutica-' mente accettabili dei detti prodotti di formula (i) in cui R rappresenta un atomo d*idrogeno, I ^;.
Tra questi prodotti si possono citare pi? particolarmente : . _ ._ _ _ _ ' - l'acido 4-(3,4-dimetossifenil)-4-osso-2-idrossibutanoico,
- l'acido 4-(3,5-dimetossifenil)-4-osso-2-idrossibutanoico.
..I prodotti di formula (11) di cui sopra e i loi .ro sali possono essere preparati mediante un procedij .mento secondo il quale si fa reagire un composto di .formula (il)
_ _ _ OHC?COOR _ .. _. (Il)_ .in cui R ? definito come sopra, con un acetofenone _di formula (III): _ _ _ _ r
R
R
? ?H- (III)
in cui R* ed R' hanno il significato indicato so-. '1 - 2 ' - -? - ? -- ;?? pra, per ottenere un prodotto di formula (lf) corri-_ spondente che, se si desidera, viene salificatolo eeterificato secondo i metodi usuali.
_ In condizioni preferenziali di applicazione pratica, il procedimento sopra descritto viene realizzato nel modo seguente: j - la condensazione del prodotto di formula (il) e del ! prodotto di formula (ili) viene realizzata ad una tem peratura compresa tra 60?C e 120?C. Tuttavia quando si utilizza riprodotto di formula (II) in cui R rap. presenta un atomo d'idrogeno, si pu? anche operare vantaggiosamente a temperatura ambiente in presenza di un catalizzatore come un agente alcalino (idrossido sodico, idrossido potassico per esempio);
si utilizza un eccesso di prodotto di formula (ili) Si pu? anche operare,in presenza di un solvente come un idrocarburo aromatico o alifatico_(benzolo, toluolo, eptano per esempio.
; _ I prodotti di formula (I*) di cui sopra, m cui. ?
? | :R rappresenta un atomo d'idrogeno possono anchees-? I ! | [sere preparati mediante un procedimento secondo il :quale si condensa con acqua in ambiente acido tiri prodotto di formula (IV):
R _ CH = CH? COOH (IV)
in cui R'^ ed R'2 hanno il valore indicato sopra. _ In condizioni preferenziali di applicazione pratica di questo ultimo procedimento, si opera come segue:
- 1'idratazione viene effettuata ad una temperatura che va da 60?C alla temperatura di distillazione a ricadere del mezzo di reazione,
- l'acido impiegato pu? essere per esempio acido ci?-I
ridrico, acido solforico, acido fosforico. ! I sali alcalini, alealino-terrosi o amminici di prodotti della formula (I1) possono essere preparati in maniera usuale, per azione sui detti prodotti di formula (I*) delle basi corrispondenti.
L'insieme dei prodotti di formula (I') definiti sopra costituisce, secondo 1'invenzione, farmaci molto utili in terapia umana, particolarmente per il trattamento delle ipercloridrie, delle ulcere gastriche, delle ernie iatali, delle affezioni gastroduodenali accompagnate da iperacidit? gastrica.
La posologia, variabile a seconda del prodotto utilizzato e della particolare affezione, pu? andare^ per esempio da 0,05 a 2 g al giorno per 1'adulto,per' via orale.
_ La presente domanda di brevetto ha inoltre come oggetto le composj-zioni farmaceutiche che contengono^ come principio attivo almeno uno dei farmaci precitati. Queste composizioni vengono realizzate in modo da poter essere,somministrate per_via digestiva o per yia parenterale. _ _ _ [_ Possono essere solidfi o liquidi,e presentarsi_ _ nelle forme farmaceutiche correntemente utilizzate in medicina umana, per esempio compresse semplici o in forma di confetto, perle, granulati, supposte, preparati iniettabili; vengono preparate secondo i_me_todi. usuali
ILprincipio o i principi attivi possono essere incorporati in eccipienti usualmente impiegati in queste composizioni farmaceutiche come talco, gomma arabica, lattosio., amido, stearato di magnesio, burro -idi-cacao, .veicoli acquosi o.non.acquosi, corpi gras-_
I
si di..origine animaie.o.jvegetali,_derivati parafiini-
. .ci, glico1i,..vari,agenti,bagrianti. disperdenti o -.j ; emulsionant i,_agenti di conservazione,_ <_
_ Gli esenpi che.seguono illustreranno l'invenzio-
_ ne senza..tuttavia,limitarla._
__ Esempio 1: Acido 4-(3,4-dimetossifenil)-4-osso-2-
_ idrossibutanoico_
_ Si...riscaldano 22,2.g di acido gliossilico al5_0%
in peso..in.,acqua sotto pressione ridottaJ^ino ad j?lTii m.inazione de11.'.80% circadel1'acqua presente, indi j_
1! _dPp_o_raffreddamento si introducono nell1ambiente diI_
re azione..54._g__di_3,4-dimetossiacetofenone, ossia_un_
1 eccesso del 100% sul teorico.
{ Si riscalda per 150 minuti a 95?C a pressione ri-" - I do tta distillando contemporaneamente l'acqua residua-
le presente. !r Dopo di ci?, avendo eseguito il raffreddamento j
dell'ambiente fino a temperatura ambiente, s'introdu-
cono:
!- 60 cc di etere, | j- 150 cc di acqua distillata contenente 8,7 g di;carr-? ' ' ~ : i bonato sodico puro e secco.' *
Si decanta, si lava la fase organica con etere
poi si acidificano a pH 1 le fasi acquose riunite mediante acido cloridrico 6N. Si estrae poi il pr?i dotto ricercato con acetato etilico. Dopo lavaggio, ,1 essiccamento ed eliminazione sotto vuoto del solvente d'estrazione, si isolano 37 g del prodotto ricer-;
~ ' " . * ?j cato sotto forma di olio, che cristallizza spontaneamente in seguito a raffreddamento.
Dopo ricristallizzazione in dicloro-1,2-etano si. ottengono 19,7 g di acido 4-(3,4-dimetossifenil)-4-osso-2-idrossibutanoico.
P.F. = 107?C 1?C
Analisi C% H%
Calcolato 56,69 5,55
Trovato 56,5 5,5
Spettro di EMN ;
.. . ? Il prodotto ? stato analizzato in soluzioni in , acetone D6 con trimetilsilano come riferimento Sono indicati qui sotto gli spostamenti chimici dei protoni dei raggruppamento -CH2-CH(0H)- e -OCH^ i S = 3,35 p p m, d, 2H, J = 6 Hz j S = 3,8 p p m, 2S, 6 H_ _ __ ?_ f S = 4,6 p p m, t, 1 H, J = 6 Hz __ _ _ _
i Acidimetria (espressa in percentuale del teorico) = 98,8%. Per azione del diazometano sul prodotto ottenuto sopra, acido 4-(3,4-dimetossifenil)-4-osso-2-idrossibutanoico, ? stato ottenuto 4-(3,4-dimetossifenil)-4-osso-2-idrossibutanoato metilico.
P.F . = 103?C 1?C
Analisi: (C13H16?6)
__C% H%
Calcolato 58,20 6,01
I
Trovato _ 58, 1 6,1
^ i Operando come indicato nell*es.1^e partendo da acido ?
gliossilico e_da_un jacetofenone sostituito sul nucleo fenilico in maniera corrispondente, sono stati preparati i prodotti degli esempi seguenti:
l N? 'Prodotto Foirmule grezze Peso molecolare PjF.'e|solvente
di'ricristallizzazione*
Acido 4-(4-cloro?eijLil)4-4-osso-2- 137?C
idrossibutanoico i l ! ClpOH9C1? 228,6
Acido 4-(3,4-diclorofenil)-4-osso-2~
idrossibutanoico I i [ i ' ?j.AFY!? 263,1 146?C
Acido 4?(2,4-clorofenil)-4-oss<j>-2- 77?C t idrossibutanoico i C|lOHe|=120i4?
Acido 4-(4-bromofenil)-4-osso-2-idrossibutanoico | j j C^0H96r% 149?C
Acido 4-(4-fluorofenil)-4-osso?2- cUy ?4 127?C
idrossibutanoico j j ( i
Acido 4-(3-|nitro?eriil)-?4-osso-2? U idrossibutanoico I j j CioV ?6 i Acido 4-(4-nitrofer.il)-U-osso-2-idrossibutanoico I | | CioV ?6
Acido 4?(2,4-dimetossifenil)-4-j-osSO-2-idrossibutanoico j j j | ?|2?4?6
Acido 4-(2,5-dimetossifenil)-4-osso-2?
ico | ' j C12H14?6 254,24 i
idrossibutano
Acido 4-(3,5-dimetossi?eni3)-4?osso-2-anoico j , 4 H14?6 254;,24
idrossibut
Acido 4-(4-;trifluorometiilfenil)-4-?sso-2- c' H_F_0? 262,18 1119?C !
idrossibutanoico 119 3 4
Microanalisi ?cidimetrie espresse
! ! I in percentuale del -teorico .1 M N **
0# 52,6 (52,53) H# 4,0 (3,97) 98,5# S ? 3,45 pprn, d, 2H*,J ? 6Hz Cl# 15,6 (15,51) :'S = 4,7 ppm, t, 1H ,J = 6Hz C# 45,5 (45,&5) H# 3,1 (3,07) 99,2#
Cl# 26,8 (26,95)
C# 45,7 (45,65) H# 3,0 (3,07) 100#
Cl# 26,8 (26,95)
C# 44,1 (43,98) H# 3,4 (3,32) 99#
Br# 29,2 (29,26)
C# 56,7 (56,61) H# 4,3 (4,28) 98,8#
C# 50,2 (50.22) H# 3,8 (3,79) 99,6#
N# 5,9 (5,86)
C# 50,3 (50,22) H# 3,9 (3,79) 98,7#
N# 5,8 ( 5,86)
C# 56,7 (56,69) H# 5,65 (5,55) 99,3#
C# 56,5 (56,69) H# 5,4 (5,55) 100#
C# 56,0 (56,69) H# 5,5 (5,55) 98,9#
s\
C# 50,4 (50,39) H# 3,5 (3,46) 99,3# 3,52 ppm, d, 2??, J 6HZ 4,7 ppm, t, 1H!,.J 6Hz * Solvente di ricristallizzazione: _ _ a = 1,2-dicloroetano,_ ;_ ;_ ; ? ? ?b = acetato etilico,_ ? ? " ".. ' " - - - - - : ~ :c - metiletil-chetone _ :_ >* Spettro di RMN_ j J I prodotti sono stati analizzati'in soluzioni i
' I in acetone D6 con trimetilsiiano come riferimento. ! I i 1 Vengono indicati gli spostamenti chimici dei pro-? - - ; ? ? : .toni del raggruppamento -CH^-CH (OH)-_ _ _ 'Esempio 13: Acido 4-(2-nitrofenil)-4-osso-2-idrossi-T 1 ~ . . " ? 7 butanoico
Si idrolizza acido (E) 4-(2-nitrofenil)-4-osso-2-i-butenoico in soluzione in 80 volumi d'acido d oridrico 2N circa, al riflusso per 24 ore.
1 - ' 1 P.F. = 108?C (cristallizzazione in 1,2-dicloroetano.) ? . . i Analisi:
i C% H% N% ; Calcolato 50,22 3,79 5,86
Trovato 50,1 3,8 5,7 i Acidimetria: espressa in percentuale del teorico:98,8% Esempio 14: Acido 4-(3,4-metilendiossifenil)-4-05so-2-idrossibutanoico
Si riscaldano 29,6 (0,2M) di acido gliossilico al 50% in peso in acqua sotto pressione ridotta fino ad eliminazione di 80% circa dell'acqua presente,poi dopo raffreddamento s'introducono nel mezzo di reazione 65,6 g (0,4 M) di metilendiossi-3',4'-acetofenone. Si riscalda per tre ore a 95?C sotto pressio? ne ridotta, distillando contemporaneamente l'acqua residuale presente. Dopo raffreddamento del mezzo, si introducono:
- 200 cc di cloroforniio,
- 400 cc d'acqua contenente 12 g di carbonato sodico.
Si decanta, si lava la fase acquosa con cloroformio poi si acidifica a pH 1 con acido cloridrico 6N. Dopo filtrazione ed essiccamento si ottengono 20,6 g del prodotto attesa P.F. = 159?C.
Analisi: ?????0?6 = 238,2
Calcolato: C% 55,47 4,23
Trovato : 55,6 4,3
Esempio 15 Forme faimaceutiche
a) compresse:
Si preparano compresse corrispondente alla for-
mula seguente:......__ _ _ - Acido 4-(3,4-dimetossifenil)-4-osso-2-idrossibu? tanoico _ _ _ J_ 100 mg - Eccipiente quanto basta per una compres-_
sa texminata a . _ 300 mg (particolare dell'eccipiente: lattosio, amido di grano, amido trattato, amido di riso, stearato di magnesio, talco)._ _ __
b) ?erle:
? _sipreparano iPerle_rispondenti_aH a formula se- 1I guente: i - Acido 4-(4-fluorofenil)-4-osso-2-idrossibu-_ _
i tanoico_ 100 mg Eccipiente quanto basta per una perla ter _
j minata a: 300 mg :(Particolare dell?eccipiente: talco, stearato di | magnesio, aerosil).
STUDIO FARMACOLOGICO
1) - Determinazione dell?attivit? antiulcerosa
t
1 La tecnica impiegata ? descritta da SHAY e altri in Gastroenterology 5., 43, (1945)
La tecnica di SHAY consiste nell'indurre su ratti ulcere a livello dello stomaco mediante legamento del piloro.
Gli animali vengono anestetizzati con etere. Si esegue una incisione longitudinale a circa 1 cm al disotto dello sterno, si mettono in luce la parte ghiandolare dello stomaco e il duodeno e si pone un lega?.... mento alcuni millimetri al disotto del piloro. Il piano muscolare viene lasciato tale quale e la pelle viene suturata con due pinze.
Gli animali ricevono subito dopo il dispersivo o la sostanza da studiare per via orale sotto un volume di 0,5 ml/100 g e vengono mantenuti senza nutrimento o bevanda_fino al sacrificio^mediante salasso carotideo che avviene circa 16 ore dopo il trattamento.
? Prima di prelevare lo stomaco si pone un legamene to al disopra del cardia.?
Il succo gastrico viene raccolto per misurare,il suo pH
Lo stomaco viene poi aperto secondo la grande curvatura, sciacquato in siero fisiologico e spiegato su carta millimetrata per l'esame sotto la lente binoculare.
_ ? Si valuta macroscopicamente la gravit? delle le-! ^sioni che viene classificata da 0 a.A-per_ciascuno_____ stomaco._ J_ __ ? .Si determina per ciascun lotto di ratti l'intensit? media delle ulcerazioni e si calcola la protezione riportando 1'indice medio del gruppo trattato all'indice medio del gruppo testimpne._ _
Si determinano anche i valori di pH del succo gastrico per gli animali trattati e gli animali testimone.
Si sono ottenuti i risultati seguenti:
Prodotto Dose pH del succo gastrico
dell'es. Ulcerazioni mg/kg li. Animali
atl testimoni Percentuale di prote
te m Sn?isPett? ai
1 20 2.3 3,4 72*
4 3,0 2,8 72*
0,8 3.4 2,8 27*
2 20 3,0 3,4 72*
4 3,5 2,8 25*
3 100 4.2 (2.3) 91*
20 3.2 (2,8) 36*
v ...
4 100 4,4 (2,3) 91* f?
20 2,9 (2,8) 9* \
5 100 3,4 2.3 95*
20 3,1 3.4 40*
8 100 3,0 2,3 49*
11 100 C 3.0 2,0 88*
20 2.0 1,8 60*
4 2,0 2,6 50*
1 1,9 ?,2 53*
2)- Petentiinazione della tossicit? acuta
j
__ E1 stata valutata la dose letale DL,_0 dei deri-,
vati di alcuni esempi dopo sommisniatrazione per via'
orale nel topo.
!
I risultati ottenuti sono i seguenti:
Prodotto dell'es.
DL5O (m9A g)
1 >1000
RIVENDICAZIONI
1. Prodotti aventi_propriet? fairn aceutiche, della formula generale (?')
R
* H 00R (I)
H
*
in cui R rappresenta un atomo d'idrogeno un radicale alchilico avente da 1 a 5 atomi._di_carbonio ^d R'^_ ed K'2* che possono essere identici o differenti, rap-_ presentano entrambi un radicale alcossilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio, oppure rappresentano entrambi un atomo di alogeno, oppure R* rappresenta un atomo d'idrogeno ed R'2 rappresenta un atomo di alogeno^ un radicale nitrico o un radicale trifluorometilico, oppure R' ed R'2, portati da 2 atomi di carbonio adiacenti, formano un radicale metilen-diossilico, nelle loro forme racemiche e otticamente attive, nonch? i sali alcalini, alcalino-terrosi o ammirici farmaceuticamente accettabili, deijprodotti di formula genera- __ le (?') in cui R rappresenta un atomo d'idrogeno. ;
2. Prod?tti aventi propriet? farmaceutiche,_della formula generale (I*) secondo la rivendicazione ; . ? ? rispondente alla formula generale (I?):_ j_
-CH H-COOR
2
H
in cui R ? definito come nella rivendicazione 1 ed'R ?? ed R^ rappresentano entrambi un radicale alcossilico avente da l a 3 atomi di carbonio, oppure rappresentano entrambi un_atomo di alogeno,^pppure R^ rappresenta un atomo d'idrogeno ed R? rappresenta un,atomo di alogeno, un radicale nitrico o un radicale trifluoro metilico, nelle loro foime racemiche e otticamente attive,bench? i .saii?alcalini,.alealino-terrosi,p am- _ minici farmaceuticamente accettabili, dei_prodotti di formula generale_.(I)__in cui R_rappresenta^un atomo di idrogeno. . . _ _ _
3. Prodotti aventi attivit? farmaceutica secondo la rivendicazione 2, caratterizzati dal fatto che nella formula (i) R1 ed R2, che possono essere identici o differenti, rappresentano entrambi un radicale alcossilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio, oppure rappresentano entrambi un atomo di alogeno, oppure rappresenta un atomo d'idrogeno, ed R2 rappresene : ? I \ta un atomo di alogeno o un radicale nitrico, essen-! ~~ T ! do inteso che quando R^ rappresenta un radicale me- . itossilico in posizione 2, R0 non pu? rappresentare ? A ' ? r (un radicale metossilico in posizione 5, nelle loro ! forme racemiche e otticamente attive ,nonch? i sali j 'alcalini, alealino-terrosi o amminici farmaceuticamente accettabili dei detti prodotti di formula (I) in cui R rappresenta un atomo d'idrogeno.'
4. Prodotti aventi propriet? farmaceutiche secon do la formula (i) della rivendicazione 2,_caratterizzati dal fatto che R. e o ssono essere iden?
I d R&, ehe p
itici_o differenti, rappresentano_entrambi un radicale ?ilcossilico avente da 1_ a_3 atomd^di_carbonio, oppure rappresentano entrambi un atomo di alogeno, oppure R rappresenta un atomo d'idrogeno ed R rappre-1 ' " . . * i senta un atomo di alogeno, essendo J.nteso_che quando R^ rappresenta un radicale metossilico in posizione 2 R2 non pu? rappresentare un radicale metossilico in posizione 5, nelle loro forme racemiche e otticamente attive, nonch? i sali alcalini, alealino-terrosi e amminici farmaceuticamente accettabili dei detti prodotti di formula (i) in cui R rappresenta un atomo d'idrogeno?
Claims (1)
- 5. Proditti aventi propriet? farmaceutiche secolido la formula (I) della rivendicazione 2, caratterizzati dal fatto che R^ ed R^? che possono essere iden?? tici o differenti, rappresentano entrambi un radicale alcossilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio, essendo inteso che quando R., rappresenta un radicale metossilico in posizione 2, R2 non pu? rappresentare un rardicale metossilico in posizione 5, nelle loro forme racemiche e otticamente attive, honch? i sali alealihi, alealino-terrosi e amminici farmaceuticamente accettabili dei detti prodotti di formula (i) in cui R rappresenta un atomo d'idrogeno_6.?L?Acido~4--C3,4?dimetossifenil)-4-osso-2-idrossi---butanoico._avente.propriet?-famiaceutiche .*7 acido-4-(-3?5-dimetossifenil)-4-osso-2-idrossi--butanoico.avente propriet? farmaceutiche.I 8.j Composizioni farmaceutiche contenenti come pr ineipio attivo almeno uno dei farmaci secondo una qualsiasijie_lle rivendicazioni 1-7?1! 7
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