ES2593620T3 - Composiciones para tratar la anormalidad del reflejo postural causada por la enfermedad de Parkinson - Google Patents

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ES2593620T3 ES12722056.4T ES12722056T ES2593620T3 ES 2593620 T3 ES2593620 T3 ES 2593620T3 ES 12722056 T ES12722056 T ES 12722056T ES 2593620 T3 ES2593620 T3 ES 2593620T3
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Abstract

La combinación de L-treo-3,4-dihidroxi-fenilserina, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de la misma, y un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa para su uso en el tratamiento de un síntoma axial de la enfermedad de Parkinson en un paciente que muestra el síntoma axial de la enfermedad.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones para tratar la anormalidad del reflejo postural causada por la enfermedad de Parkinson
La presente invencion se refiere a un agente terapeutico para el tratamiento de un slntoma axial (anormalidad del reflejo postural) de la enfermedad de Parkinson, en particular la congelacion de la marcha, mediante el uso de L- treo-3,4-dihidroxi-fenilserina (en adelante se abreviara como DOPS) y un inhididor de catecol-O-metiltransferasa (en adelante se abreviara como COMT).
Antecedentes de la invencion
La enfermedad de Parkinson (PA) es una enfermedad neurodegenerativa que muestra la disfuncion motora como un slntoma cardinal. Fue descrita por primera vez en 1817 por el doctor James Parkinson, y con frecuencia se desarrolla en personas de edad avanzada. Es una enfermedad extendida universalmente, con una prevalencia hoy de alrededor de 100 en 100.000 personas. En primer lugar, los estudios patomorfologicos de la enfermedad de PA revelaron la degeneration y la disminucion de las celulas nerviosas en el sistema negro-estriado, y los estudios neurobioqulmicos en la segunda mitad de los anos 1950 revelaron que el neurotransmisor de los nervios en el sistema negro-estriado es la dopamina (en adelante DA), y se encontro la deficiencia severa de la DA en la enfermedad de PA. Como resultado, se ha establecido el concepto de que la enfermedad de PA es un slndrome de deficiencia de dopamina del cuerpo estriado causada por la degeneracion de los nervios de DA en el sistema negro- estriado.
El concepto anterior se apoyo aun mas desde que se demostro la efectividad de una terapia de administration de suplementos de DA con L-dihidroxi-fenilalanina (L-DOPA), que es un aminoacido precursor de DA. Los estudios de elucidation de la enfermedad de PA progresaron a partir de entonces, y ahora se reconoce que la enfermedad de PA tambien acompana a la desnaturalizacion y la hipofuncion de la norepinefrina (en adelante NE) en el sistema nervioso, aunque la lesion principal es la desnaturalizacion y la hipofuncion del sistema nervioso de DA, puesto que tambien se observa la desnaturalizacion de la protuberancia locus coeruleus, que es un nervio de NE, y la disminucion de DA p-hidroxilasa (en adelante DBH), que es una enzima biosintetica de NE.
Los slntomas asociados con la enfermedad de PA se dividen principalmente en slntomas de las cuatro extremidades (slntomas segmentarios) y slntomas del tronco (slntomas axiales). Los slntomas segmentarios se clasifican en los slntomas de temblor y rigidez, y los slntomas axiales se clasifican en los slntomas de congelacion de la marcha, trastornos de la marcha, balanceo postural anormal y as! sucesivamente. El primer slndrome de los slntomas segmentarios se atribuye a la disfuncion del sistema nervioso de DA, ya que la terapia con L-DOPA es eficaz para estos slntomas. Sin embargo, el ultimo slndrome de slntomas axiales, particularmente la congelacion de la marcha, incluye un tipo que responde a la terapia de L-DOPA y un tipo que no responde, donde el tipo que no responde puede ser atribuido a la amplia neurodegeneracion que no es de las neuronas de dopamina.
Basandose en el mecanismo de inicio principal antes mencionado de enfermedades de PA, se ha intentado una terapia de medicamentos anterior (es decir, el uso de un activador del sistema nervioso de DA). Para ser preciso, ya que la DA misma no puede cruzar la barrera hematoencefalica (en adelante BBB), la DA administrada perifericamente no puede sustituir a la DA deficiente en el cerebro.
Por otro lado, ya que el aminoacido precursor fisiologico, L- DOPA, puede penetrar en el cerebro y se convierte all! en DA por descarboxilacion por la descarboxilasa de aminoacidos aromaticos (en adelante AaDC), se puede reponer la deficiencia de DA intracerebral en la enfermedad de PA (que es el principio de la terapia con L-DOPA).
Asl, la terapia con L-DOPA introducida en la decada de los 70 como un metodo de tratamiento de la enfermedad de PA sigue siendo la principal terapia para la enfermedad de PA, y un farmaco de combination con un inhibidor de la descarboxilasa periferica (en adelante DCI) es frecuente en la actualidad.
El farmaco de combinacion con DCI inhibe la formation de DA debido a la descarboxilacion en la periferia, lo que suprime los efectos secundarios causados por la DA periferica, tales como nauseas, vomitos, hipotension, etc., asl como suprime la inactivation de L-DOPA periferica. Por lo tanto, una mayor cantidad de L-DOPA se puede transferir al cerebro, y la misma dosis de L-DOPA puede mejorar el efecto y prolongar la duration de la eficacia, o el mismo efecto puede ser proporcionado por la administracion de una cantidad menor. El efecto de este ultimo caso puede considerarse un efecto economizador y DCI que proporciona tal efecto se denomina a veces un economizador.
Ademas, se han desarrollado como un agente terapeutico para la enfermedad de PA, una variedad de activadores del sistema nervioso de DA ademas de las preparaciones de L-DOPA. Es decir, se han puesto en practica varios estimulantes de los receptores de DA, potenciadores de la liberation de DA, y activadores de L-DOPA. Estos activadores de las neuronas de DA se utilizan en lugar de las preparaciones de L-DOPA o en combinacion con las mismas. Ademas, varios agentes anticolinergicos que tienen una action antitemblor han sido utilizados desde hace mucho tiempo para el tratamiento de la enfermedad de PA. Recientes nuevos medicamentos incluyen inhibidores de
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monoaminooxidasa de tipo B (en adelante MAO-B) y los inhibidores de la transferasa del grupo catecol-O-metilo (en adelante inhibidores de COMT). Estos farmacos se clasifican como economizadores, ya que mejoran la eficiencia de la administration mediante la inhibition de una reaction enzimatica que inactiva L-DOPA y genera DA. La entacapona, que es un inhibidor de la COMT recientemente introducido en el mercado, se aprobo para una indication de mejora de la disminucion de la duration de la eficacia debido a una administracion a largo plazo en la terapia con L-DOPA y variation diurna (conocido como " fenomeno de deterioro de fin de dosis"), donde un medicamento de repente se vuelve ineficaz.
Basandose en el mecanismo de aparicion secundaria de la enfermedad de PA, tambien se ha probado un agente terapeutico para la enfermedad de PA como un activador del sistema nervioso de NE. Entre ellos, DOPS (nombre general, Droxidopa) tiene una position unica.
Mientras DOPS es un aminoacido no fisiologico, es un aminoacido precursor de NE que es descarboxilado por la descarboxilasa de aminoacidos aromaticos (AADC) y se convierte en la NE fisiologica. Es decir, se supone que el aminoacido aromatico DOPS penetra en el cerebro, se convierte en NE dentro del cerebro, repone la NE intracerebral y contribuye al tratamiento de la enfermedad de PA.
Por otra parte, la terapia de L-DOPA no proporciona un efecto significativo en los slntomas axiales tales como la congelation de la marcha en la enfermedad de PA. Por lo tanto, Narabayashi et al. (Proc. Japon Acad., 57, Serie B, N°. 9, 351-354 (1981)) postularon que estos slntomas axiales podrlan deberse a una disfuncion del sistema nervioso de NE. Para activar el sistema nervioso de NE, probaron la administracion de DOPS racemico a pacientes con la enfermedad de PA con el "slntoma de congelacion de la marcha", y cllnicamente observaron su efecto por primera vez.
En Japon, el efecto fue estudiado de forma continua mediante el uso de DOPS en una forma opticamente activa, y DOPS finalmente fue aprobado en 1989 sobre la base de los resultados de los ensayos cllnicos significativamente superiores a los del placebo, en una comparacion de doble ciego utilizando un placebo como control (ver Narabayashi et al., "clinical evaluation " vol 15 (No. 3) 423-457 (1987): Clin Eval, 15: 423-457, 1987, Octubre). Sin embargo, la tasa de eficacia de DOPS no era necesariamente alta. Por lo tanto, en las directrices de la enfermedad de PA de Societas Neurologica Japonica, DOPS es considerado como un medicamento para probarse opcionalmente, y su efectividad ha sido cuestionada fuera de Japon.
La razon para el efecto limitado de DOPS se considera que es atribuible a la baja eficiencia de conversion de DOPS como un precursor de amina para NE en comparacion con L-DOPA. Es decir, en comparacion con L-DOPA, la tasa de reaccion de descarboxilacion de DOPS es baja, y la transferibilidad de DOPS en el cerebro es baja, basado en los hechos, se ha documentado un informe negativo sobre que no puede considerarse a DOPS como un aminoacido precursor del NE intracerebral (vease G. Bartholini et al, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 193, 523 - 532 (1975)).
En vista de lo anterior, se desea el desarrollo de un agente terapeutico y un metodo de tratamiento para la mejora y el tratamiento de los slntomas axiales (en particular, la congelacion de la marcha) de los pacientes con la enfermedad de PA, para los que la terapia con L-DOPA es ineficaz.
Compendio de la invencion
El problema de la presente invencion es proporcionar un agente terapeutico para el tratamiento de los slntomas axiales (es decir, trastorno de la marcha, balanceo postural anormal, y, en particular, la congelacion de la marcha) de los pacientes con la enfermedad de Parkinson, para los que varios activadores del nervio de DA tales como preparaciones de L-DOPA son ineficaces, el cual contiene DOPS y un inhibidor de la COMT. Un "activador del nervio de DA" se entiende que se refiere a un compuesto que aumenta los niveles de DA en el sistema nervioso central (SNC) o un compuesto que estimula los receptores de DA independientemente de los niveles de DA.
La presente exposition surge de un trabajo de largo plazo que incluye el tratamiento de pacientes con enfermedad de PA, y la divulgation incorpora diversos estudios realizados por los inventores, con especial foco puesto en la mejora y el tratamiento de los slntomas axiales (en particular, la congelacion de la marcha), para lo cual las preparation de L-DOPA son ineficaces. En primer lugar, los presentes inventores han preparado recientemente una EVA (escala visual analogica) de congelacion de la marcha como una medida de evaluation para clarificar los cambios patologicos mediante una evaluacion precisa de un efecto del tratamiento sobre los slntomas axiales (en particular, la congelacion de la marcha) de los pacientes con enfermedad de PA, y han hecho una evaluacion basada en ella.
Como resultado, se encontro que los slntomas axiales (en particular, la congelacion de la marcha) de los pacientes con enfermedad de PA pueden ser notablemente mejorados mediante la adicion de un inhibidor de la COMT y el uso del mismo en combination con una preparacion de L-DOPA, en lugar de utilizar DOPS individualmente. Tambien se
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ha observado que un uso combinado de solamente DOPS y un inhibidor de la COMT es eficaz incluso cuando no se utiliza una preparacion de L-DOPA en combination.
Como resultado de lo anterior, los presentes inventores han encontrado que una administration combinada de DOPS y un inhibidor de la COMT permite la mejora y el tratamiento eficaz de los slntomas axiales (en particular, la congelation de la marcha) de los pacientes con enfermedad de PA. La presente exposition se basa en estos hallazgos.
La presente invention, en diversas realizaciones, abarca lo siguiente.
(1) Un agente terapeutico para el tratamiento de un slntoma axial de un paciente con la enfermedad de PA, que es la combinacion de DOPS y un inhibidor de la COMT (en la misma formulation o en formulaciones separadas), o un uso combinado de DOPS y un inhibidor de la COMT.
(2) El agente terapeutico de la anteriormente mencionada (1), en donde la combinacion incluye ademas un activador del nervio de dA (los tres en la misma formulacion, dos de los tres en la misma formulacion, o los tres en formulaciones separadas), o el uso combinado incluye ademas un activador del nervio de DA.
(3) El agente terapeutico de la anteriormente mencionada (1) o (2), en donde el activador del nervio de DA es una preparacion de L-DOPA.
(4) El agente terapeutico de una cualquiera de las anteriormente mencionadas (1) a (3), en donde el paciente con enfermedad de PA muestra un slntoma de un nivel moderado o mas alto.
(5) El agente terapeutico de cualquiera de las anteriormente mencionadas (1) a (4), en donde el paciente con enfermedad de PA cae bajo alguna de los siguientes situaciones
a) un paciente de Parkinson de grado III o superior en la escala de Hoehn y Yahr (en lo sucesivo, H & Y) y slntomas de congelacion de la marcha, que es diagnosticado por un medico a cargo que "se congela a menudo" o "se congela siempre" en el estado de off segun la escala de evaluation de la congelacion de la marcha (EVA),
b) un paciente con enfermedad de PA a quien se administra no menos de 200 mg/dla de L-DOPA en 3-6 porciones por dla.
(6) El agente terapeutico de una cualquiera de las anteriormente mencionadas (1) a (5), en donde el paciente de PA cae bajo todas las situaciones antes mencionadas a) y b).
(7) El agente terapeutico de la anteriormente mencionada (1), en donde el paciente de PA no responde a una preparacion de L-DOPA.
(8) El agente terapeutico de cualquiera de las anteriormente mencionadas (1) a (7), en donde el inhibidor de la COMT es la entacapona, tolcapona, o nitecapona.
(9) El agente terapeutico de cualquiera de las anteriormente mencionadas (1) a (8), el cual es una combinacion de una preparacion de L-DOPA, DOPS y entacapona.
(10) El agente terapeutico de cualquiera de las anteriormente mencionadas (1) a (9), en donde la combinacion es para la administracion simultanea.
(11) El agente terapeutico de cualquiera de las anteriormente mencionadas (1) a (10), en donde la dosis de DOPS es de 300 a 1200 mg/dla.
(12) El agente terapeutico de cualquiera de las anteriormente mencionadas (1) a (10), en donde la dosis de DOPS es de 300 a 900 mg/dla.
(13) El agente terapeutico de cualquiera de las anteriormente mencionadas (1) a (10), en donde la dosis del inhibidor de la COMT es de 150 a 1200 mg/dla.
(14) El agente terapeutico de cualquiera de las anteriormente mencionadas (1) a (10), en donde la dosis de inhibidor de la COMT es de 150 a 600 mg/dla.
(15) El agente terapeutico de cualquiera de las anteriormente mencionadas (1) a (14), en donde DOPS y entacapona son cada uno para su uso a 100 mg/dosis en combinacion con la preparacion de L-DOPA.
(16) El agente terapeutico de cualquiera de las anteriormente mencionadas (1) a (15), en donde el slntoma axial es la congelacion de la marcha.
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(23) La combinacion de L-treo-3,4-dihidroxi-fenilserina, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato de la misma, y un inhibidor de la COMT (en la misma formulacion o en formulaciones separadas) para su uso en el tratamiento de un slntoma axial de la enfermedad de Parkinson en un paciente que muestra el slntoma axial de la enfermedad.
(24) La combinacion segun la anteriormente mencionada (23), en donde el inhibidor de la COMT se selecciona del grupo que consiste de entacapona, tolcapona, y nitecapona.
(25) La combinacion segun la anteriormente mencionada (23) o (24), que comprende ademas un activador del nervio de dopamina (los tres en la misma formulacion, dos de los tres en la misma formulacion, o los tres en formulaciones separadas).
(26) La combinacion segun una cualquiera de las anteriormente mencionadas (23) - (25), en donde el activador del nervio de dopamina comprende L-DOPA.
(27) La combinacion segun cualquiera de las anteriormente mencionadas (23) - (26), en donde el paciente muestra el slntoma axial de la enfermedad a un nivel moderado o mas alto, como se indica por la puntuacion de la escala de Hoehn y Yahr de no menos de III o el grado de capacidad para la vida diaria de no menos de II.
(28) La combinacion segun cualquiera de las anteriormente mencionadas (23) - (27) en donde el slntoma axial mostrado por el paciente se selecciona del grupo que consiste en trastornos de la marcha, balanceo postural anormal, y, congelacion de la marcha.
(29) La combinacion segun cualquiera de las anteriormente mencionadas (23) - (28), en donde el paciente muestra una puntuacion en la escala de Hoehn y Yahr de III o superior, muestra el slntoma axial de bloqueo de la marcha, y se diagnostica que se "congela a menudo" o "se congela siempre" en el estado de off segun se evaluo en la escala de evaluacion de la marcha.
(30) La combinacion segun una cualquiera de las anteriormente mencionadas (23) - (29), en donde el paciente ha sido previamente diagnosticado como que no responde a la terapia con L-DOPA.
(31) La combinacion segun una cualquiera de las anteriormente mencionadas (23) - (30), en donde la combinacion comprende una preparacion de L-DOPA, L-treo-3,4-dihidroxi-fenilserina, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptables de la misma, y entacapona.
Como se describe adicionalmente en este documento, el agente terapeutico de la presente invencion es muy eficaz como un agente terapeutico para los slntomas axiales de los pacientes con enfermedad de PA (en particular, los pacientes con enfermedad de PA que no responden a una preparacion de L-DOPA), para los que un metodo de tratamiento eficaz no ha sido encontrado. Es decir, un estudio cllnico que usa una evaluacion de la escala de congelacion de la marcha (EVA) ha mostrado que el agente terapeutico de la presente invencion es eficaz para el tratamiento de los slntomas axiales de la enfermedad de PA (particularmente la congelacion de la marcha) y, como resultado, el agente terapeutico de la presente invencion se considera que tiene muchas posibilidades de convertirse en el estandar de un metodo para el tratamiento de pacientes que muestran los slntomas axiales de la enfermedad de PA. De lo anterior, se considera el metodo de tratamiento de la presente invencion tiene una alta prioridad en terminos de utilidad en la estrategia de tratamiento del slndrome de PA.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra la escala de evaluacion de la congelacion de de la marcha (EVA) en la presente invencion. La evaluacion patologica de los pacientes con enfermedad de PA utilizando esta escala ha permitido las evaluaciones farmacologicas mas adecuadas.
Descripcion detallada
En la presente invencion, "DOPS" se refiere a L-treo-3,4-dihidroxi-fenilserina, tambien conocida como L-treo-DOPS, y abarca las sales y solvatos de DOPS farmaceuticamente aceptables. DOPS en la presente invencion se administra tlpicamente de manera simultanea con el inhibidor de COMT mencionado a continuation, y la dosis es, por ejemplo, de 300 a 1.200 mg/dla, preferiblemente de 300 a 900 mg/dla, mas preferiblemente de 300 a 600 mg/dla. DOPS en la presente invencion se pueden administrar en de 3 - 6 porciones por dla segun los slntoma. DOPS se puede administrar como una composition de liberation sostenida (por ejemplo, una vez al dla o dos veces al dla). DOPS tambien se puede administrar como una composicion de liberacion inmediata (por ejemplo, una vez al dla, dos veces al dla, tres veces al dla, cuatro veces al dla, cinco veces al dla, o seis veces al dla). DOPS se puede administrar en una forma de liberacion sostenida y de liberacion inmediata combinadas.
En la presente invencion, el "activador del nervio de DA" se refiere a un medicamento que activa los receptores de DA o aumenta los niveles de dopamina en el sistema nervioso central. Los nuevos activadores de DA eficaces que
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se pueden utilizar segun la presente invention incluyen, por ejemplo, L-DOPA (Dopaston®), agente de combination de L-DOPA/carbidopa (Neodopaston®, Menesit®), agente de combinacion de L-DOPA/benserazida (Madopa®), cabergolina (Cabaser®), bromocriptina (Parlodel®) y amantadina (Symmetrel®). Activadores del nervio de DA preferidos son preparaciones de L-DOPA como la L-DOPA (Dopaston®) y el agente de combinacion de L- DOPA/carbidopa (Neodopaston®).
En la presente invencion, la "preparation de L-DOPA" no esta particularmente limitada, siempre y cuando se trate de una preparacion conocida que contenga L-DOPA. Por ejemplo, la preparacion de L-DOPA y carbidopa y la preparacion de L-DOPA e hidrocloruro de benserazida pueden ser mencionadas.
En la presente invencion, " el inhibidor de la transferasa del grupo de catecol-O-metilo (COMT)" se refiere a un agente que suprime la actividad de COMT, que es una enzima capaz de metilar el grupo hidroxilo en position 3 del anillo catecol. Ya que COMT es bien conocida por catabolizar L-DOPA y DA, un inhibidor de la COMT es actualmente utilizado para mantener la persistencia de la L-DOPA fuera del cerebro y aumentar la actividad de DA en el cerebro.
Inhibidores de la COMT ya utilizados para tal terapia de L-DOPA, y medicamentos generalmente reconocidos como inhibidores de la COMT se pueden utilizar de manera similar en la presente invencion.
Los ejemplos representativos de inhibidor de COMT para ser utilizado en combinacion con DOPS en la presente invencion incluyen entacapona (Comtan®), tolcapona (Tasmar®) y nitecapona.
En la presente invencion, un inhibidor de la COMT es administrado en combinacion con DOPS. La dosis de los mismos es, por ejemplo, de 150-1200 mg/dla, preferiblemente de 150 a 600 mg/dla, mas preferiblemente de 150 a 300 mg/dla. Igual que DOPS en la presente invencion, se puede administrar en 3 - 6 porciones por dla segun el slntoma.
Hay informes sobre la eficacia de un agente de combinacion de DOPS y un inhibidor de la COMT cuando se administra al modelo animal de rata de trastorno de estado de animo, trastorno del sueno o trastorno de deficit de atencion, modelo animal de rata de la hipotension mediada neuralmente, y modelo animal de rata del slndrome de fibromialgia (vease las publicaciones de los Estados Unidos. N° 2008/0221170, N° 2008/0227830 y N° 2009/0023705). Sin embargo, no hay ninguna description conocida relacionada con el tratamiento de la congelation de la marcha en los pacientes de PA, ni hay ninguna descripcion relacionada con las dosis apropiadas de DOPS y un inhibidor de la COMT para el tratamiento de la congelacion de la marcha.
En la presente invencion, el termino "pacientes con enfermedad de Parkinson (PA)" significa pacientes afectados con la enfermedad de Parkinson. Segun el Manual Merck (18a edition), la enfermedad de Parkinson se describe como una enfermedad idiopatica, lentamente progresiva y degenerativa del SNC caracterizada por slntomas tales como la bradicinesia, acinesia, rigidez muscular, temblor de reposo, e inestabilidad postural. En la enfermedad de Parkinson, las neuronas pigmentadas de la sustancia negra, el locus ceruleus, y otros grupos de celulas dopaminergicas del tronco cerebral desaparecen. La perdida de neuronas de la sustancia negra, que se proyectan hacia el nucleo caudado y el putamen, agota la DA en estas areas. La causa es desconocida.
Los slntomas comunmente observados en la enfermedad de Parkinson son la bradicinesia (el movimiento lleva su tiempo), rigidez muscular (el musculo se vuelve rlgido), y temblor (agitation). Todos estos slntomas no siempre surgen y, en algunos casos, solo se manifiesta temblor o solo el movimiento se vuelve lento. Puesto que el movimiento se vuelve lento, por ejemplo, los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan slntomas de dificultad para girar en la cama y se precisa mas tiempo para levantarse de la cama; sin embargo, normalmente no se ven paralisis motora y debilidad de las extremidades. Puesto que el musculo se vuelve rlgido y el movimiento se vuelve menor, los pacientes con mas frecuencia tienden a permanecer sentados con la espalda redonda. En cuanto a la agitacion, se ve tlpicamente el slntoma de temblor de una mano o de la pierna cuando estan en reposo, pero el nivel varla de pacientes sin temblor a aquellos con temblor persistente de las dos manos. El temblor es uno de los slntomas de los pacientes que mas les preocupa, pero el nivel del temblor se considera generalmente que no tiene mucha relation con la gravedad de la enfermedad.
Estos slntomas se dice que son tres slntomas principales, y a medida que los slntomas progresan, los pacientes tienden a caerse con facilidad. Esto se considera que es debido a la interruption del equilibrio del cuerpo que conduce a la alteration del mecanismo de equilibrio que guarda al cuerpo de caer (reflejo postural) (trastorno del reflejo postural).
Se desarrolla la inestabilidad postural, lo que resulta en alteraciones de la marcha. Los pacientes tienen dificultad para comenzar a caminar, girar y detenerse; la marcha se convierte en arrastrar los pies con pasos cortos, y los brazos se mantienen en flexion hasta la cintura, y no se balancean con la zancada. Los pasos pueden acelerar de forma inadecuada, y los pacientes pueden echar a correr para no caerse (festinacion). Se ve una tendencia a caerse
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hacia adelante (propulsion) o hacia atras (retropulsion), cuando el centro de gravedad se desplaza como resultado de la perdida de los reflujos posturales.
En la presente invention, los "slntomas axiales" se refiere a, de los slntomas anteriormente mencionados de la enfermedad de Parkinson, la disminucion de la rotation de eje del cuerpo y la disfuncion axial. Es decir, se refiere a los slntomas del trastorno de movimientos como el movimiento de girarse en la cama y el movimiento de levantarse de la cama y el cambio de direction durante la marcha.
En la presente invencion, el "slntoma de un nivel moderado o mas alto" se refiere a pacientes que muestran la congelation de la marcha y el trastorno de mantenimiento postural, por ejemplo, los pacientes con slntomas de un nivel moderado o grave, tales como tener un grado de clasificacion de la severidad H & Y de no menos de III y/o un grado de capacidad para la vida diaria de no menos de II.
En la presente invencion, la "escala de evaluation de la congelacion de la marcha (EVA)" se refiere a un metodo de evaluation subjetiva de la congelacion de la marcha segun la escala visual analogica (EVA), y la evaluacion segun la escala mostrada en la figura 1y el metodo de evaluacion descrito en el Ejemplo 4. De manera convencional, EVA se utiliza a menudo para la evaluacion de la sensation subjetiva de los sujetos como "dolor" y "fatiga", y su fiabilidad y validez han sido confirmadas por Rigakuryoho Kagaku, 21 (1): 31-35, (2006).
Por otra parte, como un metodo de evaluacion unificado para la evaluacion completa de los slntomas de la enfermedad de Parkinson, se formo en 1987 la escala unificada de puntuacion de la enfermedad de Parkinson (UPDRS) y es ampliamente utilizada en todo el mundo, principalmente para la evaluacion en ensayos cllnicos, ya que permite la evaluacion detallada en comparacion a la clasificacion H&Y. El slntoma de congelacion de la marcha se mide generalmente con la UPDRS. Sin embargo, incluye demasiados elementos de evaluacion para la evaluacion de la eficacia relativa a la mejora de la congelacion de la marcha en la medida en que una evaluacion adecuada de la congelacion de la marcha es diflcil. El uso de EVA ha permitido una evaluacion adecuada de calidad de vida (CdV) relacionada con la congelacion de la marcha. Como resultado, el efecto de un medicamento para la congelacion de la marcha ahora se puede evaluar de manera apropiada. De forma beneficiosa, el tratamiento segun la invencion puede mejorar la puntuacion de EVA por al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, o al menos 40%.
Los compuestos de agentes activos descritos en este documento se pueden administrar en la forma qulmica de materia prima o como una o mas composiciones farmaceuticas. Tales composiciones pueden comprender los compuestos farmaceuticamente activos, o sales o solvatos de los mismos farmaceuticamente aceptables.
La composition puede comprender una unica composition que contiene todos los agentes activos. Alternativamente, la composicion puede comprender multiples composiciones que comprenden agentes activos separados pero destinadas a ser administradas de forma simultanea, en sucesion, o en otro perlodo definido de proximidad. Los compuestos de agente activo se pueden combinar con uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables, por lo tanto y, opcionalmente, otros agentes terapeuticos o excipientes. Los vehlculos deberlan ser aceptables en que sean compatibles con cualesquiera otros agentes de la composicion y no perjudiciales para el receptor de los mismos. Un vehlculo tambien puede reducir cualquier efecto secundario indeseable del agente. Tales vehlculos son conocidos en la tecnica. Vease, Wang et al. (1980) J. Parent. Drug Assn. 34 (6): 452-462. Las composiciones pueden incluir composiciones de corto plazo, de inicio rapido, de offset rapido, de liberation controlada, de liberation sostenida, de liberacion retardada, y de liberacion pulsatil, siempre que las composiciones consigan la administration de un compuesto como se describe en el presente documento. Vease Remington Pharmaceutical Sciences (18a edition; Mack Publishing Company, Eaton, Pennsylvania, 1990). Las composiciones pueden ser para cualquiera de administracion oral, parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular, subcutanea, intradermica, intraarticular, intra-sinovial, intratecal, intra -arterial, intracardlaca, subcutanea, intraorbital, intracapsular, intraespinal, intraesternal, y transdermica), topica (incluyendo dermica, bucal y sublingual), vaginal, uretral y rectal. La administracion tambien puede ser a traves de pulverization nasal, implante quirurgico, pintura quirurgica interna, bomba de infusion, o mediante cateter, canula, globo u otro dispositivo de administracion. Las composiciones se pueden preparar combinando (por diversos metodos), los compuestos activos de la invencion con un vehlculo adecuado u otro adyuvante, que puede consistir en uno o mas ingredientes. La combination de los agentes activos con el uno o mas adyuvantes se trata despues flsicamente para presentar la composicion en una forma adecuada para la administracion (por ejemplo, dandole forma de un comprimido o formando una suspension acuosa), tales como comprimidos, capsulas, comprimidos oblongos y obleas (incluyendo de disolucion rapida o efervescente), conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del agente activo. Las composiciones tambien pueden estar en la forma de un polvo o granulos, una solution o suspension en un llquido acuoso o no acuoso, y como una emulsion llquida (aceite-en-agua y agua en aceite). Los agentes activos tambien se pueden administrar como un bolo, electuario, o pasta. En general se entiende que los metodos de preparation de las formas de dosificacion anteriores se conocen generalmente en la tecnica, y cualquier tal metodo serla adecuado para la preparacion de las formas de dosificacion respectivas para su uso en la administracion de las composiciones segun la presente invencion.
EJEMPLOS
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La presente invencion se explica con mas detalle a continuation haciendo referenda a los Ejemplos y ejemplo experimental.
Ejemplo 1
Efecto del tratamiento del agente terapeutico de la presente invencion en pacientes con la enfermedad de PA con el fenomeno de deterioro de fin de dosis
(1) Paciente objeto del tratamiento
Un paciente de PA con gravedad de grado III en H & Y (mostrando el fenomeno de deterioro de fin de dosis y bloqueo de la marcha en el estado on): mujer de 56 anos de edad (duration de la enfermedad 19 anos).
(2) Pruebas cllnicas y resultados
Se administro una preparation de L-DOPA (Menesit, 400 mg/dla) en 7 porciones, un agonista de dopamina (Permax®, 750 pg/dla) en 3 porciones, un inhibidor selectivo de MAO-B (FP, 5 mg/dla) en 2 porciones, y un farmaco anticolinergico (Artane, 3 mg/dla) en 3 porciones. Sin embargo, se observaron el fenomeno de deterioro de fin de dosis y bloqueo de la marcha en el estado on. La calda ocurrla una vez al mes.
Cuando se administro la preparacion de L-DOPA (Menesit, 700 mg/dla) en 7 porciones, DOPS (700 mg/dla) y un inhibidor de la COMT (Comtan®, 700 mg/dla) se administraron simultaneamente en 7 porciones cada uno. El bloqueo de la marcha desaparecio en su mayorla de forma inmediata despues de la administration. Ademas, no se produjeron caldas.
(3) Evaluacion
En un paciente que mostraba el fenomeno de deterioro de fin de dosis y bloqueo de la marcha en el estado on debido a la ingestion a largo plazo de una preparacion de L-DOPA (Menesit), los slntomas axiales pudieron ser notablemente mejorados por la administracion simultanea de DOPS y Comtan® junto con la preparacion de L-DOPA (Menesit).
Ejemplo 2
Efecto del tratamiento del agente terapeutico de la presente invencion en un paciente con enfermedad de PA con acinesia pura y queja principal de bloqueo de la marcha
(1) Paciente objeto del tratamiento
Un paciente con enfermedad de PA con acinesia pura y queja principal de bloqueo de la marcha: 66 anos de edad, de sexo femenino.
(2) Pruebas cllnicas y resultados
a) Se administro DOPS (300 mg/dla) en 3 porciones, pero fue ineficaz.
b) Se administro DOPS (300 mg/dla) y Comtan® (300 mg/dla) como un inhibidor de la COMT simultaneamente en 3 porciones cada uno. Como resultado, se observo una mejorla leve.
c) Se administraron simultaneamente DOPS (600 mg/dla) y Comtan® (300 mg/dla) como un inhibidor de la COMT en 3 porciones cada uno. Como resultado, el bloqueo de la marcha en la vuelta en U desaparecio.
(3) Evaluacion
El uso combinado de DOPS y Comtan® (inhibidor de la COMT) fue eficaz incluso en un tratamiento sin necesidad de utilizar una preparacion de L-Dopa y un estimulante de los receptores de dopamina.
Ejemplo 3
Efecto del tratamiento del agente terapeutico de la presente invencion en un paciente con enfermedad de PA con acinesia pura y queja principal de bloqueo de la marcha (paciente que no respondla a la preparacion de L-DOPA)
(1) Paciente objeto del tratamiento
Un paciente con enfermedad de PA con acinesia pura y queja principal de bloqueo de la marcha, que no responde a la preparacion de L-DOPA: 69 anos de edad, de sexo masculino.
(2) Pruebas cllnicas y resultados
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a) Se administro DOPS (600 mg/dla) en 3 porciones, y se observo un ligero efecto de mejorla.
b) Se administraron DOPS (600 mg/dla) y Comtan® (300 mg/dla) como inhibidor de la COMT en combinacion en 3 porciones, y el efecto se expandio permitiendole salir con un carrito de mano.
(3) Evaluacion
Un uso combinado de DOPS y un inhibidor de la COMT fue eficaz para el "slntoma de congelacion de la marcha", para el que la preparacion de L-DOPA no es eficaz.
Ejemplo 4
Efecto del tratamiento del agente terapeutico de la presente invention para pacientes de la enfermedad de PA con el slntoma de congelacion de la marcha
Para verificar el efecto superior del agente terapeutico de la presente invencion que comprende DOPS y un inhibidor de la COMT para la "congelacion de la marcha" en comparacion con DOPS solo y el inhibidor de la COMT solo, se realizo una prueba de comparacion de 3 grupos de asignacion aleatoria como sigue.
(1) Pacientes objeto del tratamiento (criterios de selection)
Los pacientes que cumpllan todas las condiciones siguientes cuando se objeto.
a) Se obtuvo un consentimiento para participar en la prueba del mismo(a) del documento y consentimiento por escrito.
b) La edad a la que se obtuvo el consentimiento es de 20 anos de edad o mas y menos de 80 anos de edad, genero no cuestionado.
c) Pacientes con enfermedad de PA, de grado III en H&Y o superior y que tenlan un slntoma de congelacion de la marcha diagnosticado por el medico a cargo como que era de "congelacion a menudo" o "congelacion siempre" en el estado de off segun la escala de evaluacion de la congelacion de la marcha de la Figura 1.
d) Pacientes que estaban siendo administrados L-DOPA/carbidopa o L-DOPA/clorhidrato de benserazida y que sufrlan de variation diurna (fenomeno de deterioro de fin de dosis).
e) Pacientes que estaban siendo administrados no menos de 300 mg/dla de L-DOPA en no menos de 3 porciones y no mas de 6 porciones.
(2) Diseno del ensayo cllnico
Se llevo a cabo la siguiente prueba intervencionista (0-4 semanas). Los pacientes fueron divididos para ensayos aleatorios, no ciegos, y de comparacion de 3 grupos, como se describe en la section siguiente, el grupo A fue un grupo de administration combinada de DOPS/entacapona, el grupo B fue un grupo de administration unica de entacapona, y el grupo C fue un grupo de administracion unica de DOPS. Se tomaron las dos semanas desde el inicio de la administracion como un perlodo de titulacion, y se evaluaron los slntomas a las 4 semanas desde el inicio de la administracion.
a) Perlodo de titulacion (2 semanas): Grupo 1 - administracion unica de DOPS; Grupo 2 - administracion unica de entacapona; Grupo 3 - administracion combinada de entacapona y DOPS.
En el Dla 1 entacapona y (o) DOPS es (son) administrados en una cantidad de 100 mg cada uno de forma simultanea con la preparacion de L-DOPA/DCI a primera hora de la manana.
Dos dlas mas tarde, entacapona y (o) DOPS es (son) administrados en una cantidad de 100 mg cada uno de forma simultanea con la preparacion de L-DOPA/DCI a primera o segunda hora de la manana.
A partir de entonces, la frecuencia de la administracion de entacapona y (o) DOPS (100 mg cada uno) se incrementa en uno un dla si y otro no. Siempre se administran simultaneamente con la administracion de la preparacion de L- DOPA/DCI, y la frecuencia de administracion se anade secuencialmente a un tiempo de administracion anterior de la preparacion de L-DOPA/DCI.
En todos los grupos, la entacapona y (o) DOPS es (son) administrados en una cantidad de 100 mg cada uno simultaneamente con la administracion de la preparacion de L-DOPA/DCI (maximo de 6 veces).
b) Perlodo de mantenimiento (4 semanas):
inicio la observation fueron los sujetos participante por medio de la explication
Entacapona y (o) DOPS es (son) administrados en una cantidad de 100 mg cada uno simultaneamente con la administracion de la preparacion de L-DOPA/DCI (maximo de 6 veces).
El regimen de dosificacion y la dosis de los farmacos antiparkinsonianos, incluyendo la preparacion de L-DOPA/DCI no se cambia durante de 0-4 semanas.
5 (3) Metodo de asignacion
Un medico (contribuyente) director de ensayos confirma que los sujetos del ensayo cumplen los criterios de seleccion y no entran dentro de los criterios de exclusion. A partir de entonces, los artlculos necesarios se describen en el "impreso de registro del expediente", los numeros de historia cllnica se sustituyen por los numeros de identification (ID) de paciente opcionales, y los documentos se envlan a la Escuela de Graduados de la Facultad de 10 Medicina de la Universidad de Osaka, Laboratorio de Neurologla. En este caso, se determina un grupo de tratamiento asignado a los pacientes basandose en codigos de numeros aleatorios generados por un ordenador segun un metodo de clasificacion de bloque.
(4) Metodo de evaluacion
La evaluation se realiza por un medico contribuyente que no sea el medico a cargo, que no tiene conocimiento de la 15 asignacion.
Elemento de evaluacion: congelation de la marcha EVA (escala visual analogica).
Se traza una llnea desde la congelacion de la marcha en estado de cero al estado de 100 de la misma, el estado actual de congelacion de la marcha se indica en la llnea, y la congelacion de la marcha se cuantifica por la distancia desde cero (un aumento del valor indica un empeoramiento de la congelacion de la marcha).
20 (5) Resultados
La evaluacion considero siete casos en el grupo A, cinco casos en el grupo B, y cinco casos en el grupo C. Los resultados de la evaluacion del efecto segun la escala EVA de congelacion de la marcha antes y despues de los tratamientos descritos anteriormente se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
Grupo
Individuo Puntuacion antes del tratamiento Puntuacion despues del tratamiento
1
1
69 37
2
54 62
3
72 94
4
60 58
5
62 20
2
1 23 24
2
34 50
3
56 56
4
49 15
5
83 83
3
1 65 41
2
44 20
3
76 8
4
78 66
5
81 78
5
10
15
20
25
Grupo
Individuo Puntuacion antes del tratamiento Puntuacion despues del tratamiento
6 19 24
7
38 29
Sobre la base de los resultados mencionados anteriormente de la Tabla 1, se realizo el analisis estadlstico mediante el promedio de las puntuaciones antes y despues de los tratamientos para cada grupo y la prueba del Student-t-test pareado. Como resultado, un efecto de mejora (diferencia significativa) en la congelacion de la marcha entre antes y despues de la administracion se observo solo en el Grupo 3. Esto se muestra a continuacion en la Tabla 2.
Tabla 2
Grupo
n Promedio de la puntuacion antes del tratamiento Promedio de la puntuacion despues del tratamiento t
1
5 63,4 54,2 0,2443
2
5 49 45,6 0,3504
3
7 57,3 38 0,0384
Los slntomas de la enfermedad de Parkinson se clasifican como slntomas de las cuatro extremidades (temblores y rigidez muscular) y slntomas axiales (congelacion de la marcha, dificultad de la marcha, postura anormal, etc.). Se ha encontrado que las preparaciones de L-DOPA son eficaces para los slntomas anteriores. Sin embargo, no se ha encontrado ningun metodo de tratamiento eficaz para los ultimos slntomas. Como se muestra en la Tabla 2 mencionada anteriormente, un uso combinado de una preparacion de L-DOPA, DOPS y entacapona se ha demostrado eficaz para la mejora de los slntomas axiales de la enfermedad de Parkinson (en particular, la congelacion de la marcha).
Usando el agente terapeutico de la presente invention, se podrlan obtener resultados eficaces para el slntoma de congelacion de la marcha de los pacientes de PA de un nivel moderado o mas alto, para quienes la terapia de L- DOPA no muestra mejoras. Es decir, se ha mostrado la eficacia del metodo de tratamiento de la presente invencion, incluyendo el uso de DOPS y un inhibidor de COMT, tal como la entacapona, en combination y la escala EVA de congelacion de la marcha, para el slntoma de congelacion de la marcha de la enfermedad de Parkinson. Como resultado, el agente terapeutico de la presente invencion puede mejorar la calidad de vida de los pacientes con slntomas progresivos de la enfermedad de Parkinson, y puede proporcionar un agente terapeutico mas eficaz para los pacientes que no responden a la terapia convencional con L-DOPA. Ademas, el agente terapeutico de la presente invencion tiene una alta posibilidad de convertirse en un agente terapeutico basico para los slntomas axiales de la enfermedad de Parkinson y es muy util como un metodo de tratamiento para el slndrome de Parkinson.

Claims (15)

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    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. La combinacion de L-treo-3,4-dihidroxi-fenilserina, o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato de la misma, y un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa para su uso en el tratamiento de un sintoma axial de la enfermedad de Parkinson en un paciente que muestra el sintoma axial de la enfermedad.
  2. 2. La combinacion segun la reivindicacion 1, en donde el inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa se selecciona entre el grupo que consiste de entacapona, tolcapona, y nitecapona, en particular, en donde el inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa es la entacapona.
  3. 3. La combinacion segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde la L-treo-3,4-dihidroxi-fenilserina, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptables de la misma, y el inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa se proporcionan en la misma formulacion.
  4. 4. La combinacion segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde la L-treo-3,4-dihidroxi-fenilserina, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptables de la misma, y el inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa se proporcionan en formulaciones separadas.
  5. 5. La combinacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende ademas un activador del nervio de la dopamina, en particular en donde el activador del nervio de la dopamina comprende L-DOPA.
  6. 6. La combinacion segun la reivindicacion 5, en donde la L-treo-3,4-dihidroxi-fenilserina, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptables de la misma, el inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa, y el activador del nervio de la dopamina se proporcionan en la misma formulacion.
  7. 7. La combinacion segun la reivindicacion 5, en donde la L-treo-3,4-dihidroxi-fenilserina, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptables de la misma, el inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa, y el activador del nervio de la dopamina se proporcionan en dos o tres formulaciones separadas.
  8. 8. La combinacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el paciente muestra el sintoma axial de la enfermedad a un nivel moderado o mas alto, como se indica por una puntuacion de la escala de Hoehn y Yahr de no menos de III o grado de capacidad de vida diaria de no menos de II.
  9. 9. La combinacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el sintoma axial mostrado por el paciente se selecciona del grupo que consiste en trastornos de la marcha, balanceo postural anormal, y congelacion de la marcha, en particular, en donde el sintoma axial exhibido por el paciente es la congelacion de la marcha.
  10. 10. La combinacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el paciente muestra una puntuacion de la escala de Hoehn y Yahr de III o superior, muestra el sintoma axial de bloqueo de la marcha, y es diagnosticado como que se "congela a menudo" o "congela siempre" en el estado off como se evalua segun una escala de evaluacion de congelacion de la marcha.
  11. 11. La combinacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el paciente ha sido previamente diagnosticado como que no responde a la terapia con L-DOPA.
  12. 12. La combinacion segun la reivindicacion 1, que comprende una preparacion de L-DOPA, L-treo-3,4-dihidroxi- fenilserina, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptables de la misma, y entacapona.
  13. 13. La combinacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la L-treo-3,4-dihidroxi- fenilserina se proporciona en una forma de liberation sostenida.
  14. 14. La combinacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la L-treo-3,4-dihidroxi- fenilserina se proporciona en una forma de liberacion inmediata.
  15. 15. La combinacion segun la reivindicacion 14, en donde la combinacion se proporciona en dos o mas dosis diarias.
    Evaluation de la congelation de la marcha EVA (Escala Visual Analogica)
    Comienzo de la prueba 0, 2, 4 semanas
    Presencia de
    Completa ausencia
    0 100 congelacion de la
    de congelacion de
    marcha, muy
    la marcha
    ------------ ---------------------------------------1 inconveniente en la vida diaria
    Mes, dia, ano
    Nombre del sujeto de la prueba
    Figura 1
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