ES2593841T3 - Artículos adhesivos - Google Patents

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ES2593841T3
ES2593841T3 ES08852120.8T ES08852120T ES2593841T3 ES 2593841 T3 ES2593841 T3 ES 2593841T3 ES 08852120 T ES08852120 T ES 08852120T ES 2593841 T3 ES2593841 T3 ES 2593841T3
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Jeffrey Karp
Mahdavi Alborz
Lino Ferreira
David Carter
Andreas Zumbuehl
Jeffrey Borenstein
Edwin Chan
Christopher Bettinger
Robert Langer
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Charles Stark Draper Laboratory Inc
Massachusetts Institute of Technology
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Charles Stark Draper Laboratory Inc
Massachusetts Institute of Technology
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Abstract

Un artículo adhesivo (20) que comprende: un sustrato (22) biocompatible y al menos parcialmente biodegradable que tiene una superficie; protuberancias (24) que se extienden desde la superficie, comprendiendo las protuberancias un material biocompatible y al menos parcialmente biodegradable, y que tienen una altura promedio inferior a aproximadamente 1000 micrómetros, y en el que las protuberancias tienen una relación entre la anchura del extremo y la longitud de paso (T/P) que varía desde aproximadamente 0,8 a aproximadamente 0,1 y en el que al menos una porción del adhesivo tiene una fuerza de adhesión superior a aproximadamente 0,1 Newton por centímetro cuadrado de área proyectada cuando se mide de acuerdo con la norma ASTM D4501.

Description

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DESCRIPCION
Artfculos adhesivos Campo tecnico
La invencion se refiere a artfculos adhesivos.
Apoyo del gobierno
El gobierno de los Estados Unidos ha concedido su apoyo en forma de subvenciones usadas en el desarrollo de una o mas de las presentes invenciones. En particular, el Instituto Nacional de la Salud (NIH) numero de contrato DE 013023, la Fundacion Nacional de Ciencia (NSF) numero de contrato NIRT 0609182, y el Programa MRSEC de la Fundacion Nacional de Ciencia con el numero de adjudicacion DMR 02-1328 han apoyado el desarrollo de una o mas de las invenciones de la presente solicitud. El gobierno de los Estados Unidos puede tener ciertos derechos sobre estas invenciones.
Antecedentes
Los adhesivos para tejidos han tenido una variedad de aplicaciones medicas, tales como sellantes para la curacion de heridas, barreras de adhesion y parches para la liberacion de farmacos. Algunos adhesivos para tejidos, tales como los basados en cianoacrilatos, fibrina, colageno y otras formulaciones que incluyen protemas o prepolfmeros de poliuretano, pueden tener aplicaciones limitadas debido a problemas asociados a histotoxicidad, citotoxicidad, carcinogenicidad, y riesgo de embolizacion o coagulacion intravascular. Adicionalmente, las propiedades mecanicas de determinados adhesivos no coinciden con las del tejido subyacente, lo que puede limitar su eficacia a largo plazo.
El documento US 5 348 788 divulga una malla porosa para su uso en la formacion de artfculos que comprenden una red de poros y protuberancias. La malla porosa tiene una estructura de malla espedficamente definida con un tamano de poro/protuberancia entre 25 y 1000 micrometros y la estructura de poros se basa en una distribucion uniforme de poros y protuberancias en una lamina fundida o moldeada en la que dichos poros y protuberancias tienen diametros eficaces similares. El material resultante se aplica ventajosamente a diversas aplicaciones biomedicas, que incluyen la cirugfa reconstructiva y la sustitucion de arterias.
Sumario
La invencion se refiere a artfculos adhesivos, y se divulga en las reivindicaciones independientes 1 y 15 y en las reivindicaciones dependientes de las mismas. La invencion presenta artfculos adhesivos que son resistentes, biocompatibles, biodegradables, flexibles, elasticos y que son capaces de formar uniones fuertes a superficies (por ejemplo, un tejido), incluso en un ambiente humedo o mojado.
En otro aspecto, la invencion presenta artfculos adhesivos que tienen una morfologfa y/o qrnmica modificada (por ejemplo, una morfologfa y/o qrnmica superficial) que simula la topograffa nanometrica del pie de la salamanquesa que permite a la salamanquesa adherirse a las superficies (por ejemplo, superficies verticales). Por ejemplo, morfologicamente, los artfculos adhesivos incluyen protuberancias que imitan las sedas (o fibrilas) y las espatulas (o proyecciones terminales) encontradas en las almohadillas plantares de las salamanquesas. La disposicion y los parametros dimensionales (por ejemplo, la relacion entre la anchura del extremo y la longitud de paso, o la relacion entre la anchura del extremo y la anchura de la base) de las protuberancias se pueden controlar y optimizar para potenciar la adhesion. Qmmicamente, en algunas realizaciones, los artfculos adhesivos incluyen un fino recubrimiento superficial biocompatible que reacciona con los tejidos. Como se describe mas adelante, el recubrimiento de los artfculos adhesivos con, por ejemplo, una fina capa de dextrano oxidado puede aumentar significativamente la fuerza de adhesion interfacial sobre tejido de intestino porcino in vitro y en un medio subfascial abdominal de rata in vivo.
La invencion presenta un artfculo adhesivo que incluye un sustrato biocompatible y al menos parcialmente biodegradable que tiene una superficie; y una pluralidad de protuberancias que se extienden desde la superficie. Las protuberancias incluyen un material biocompatible y biodegradable, y tienen una altura promedio inferior a aproximadamente 1000 micrometros.
La invencion presenta un artfculo adhesivo que incluye un sustrato que tiene una superficie; y una pluralidad de protuberancias que se extienden desde la superficie. Las protuberancias incluyen un material que es adecuado para una aplicacion a corto plazo (por ejemplo, inferior a aproximadamente 3 semanas, inferior a aproximadamente 2 semanas, inferior a aproximadamente 1 semana) dentro o fuera del cuerpo, y tienen una altura promedio inferior a aproximadamente 1000 micrometros.
La invencion presenta un artfculo adhesivo que incluye un sustrato al menos parcialmente biodegradable que tiene una superficie; y una pluralidad de protuberancias que se extienden desde la superficie. El artroulo es capaz de
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La invencion presenta un artfculo adhesivo que incluye un sustrato al menos parcialmente biodegradable que tiene una superficie; y una pluralidad de protuberancias que se extienden desde la superficie. El artfculo incluye porciones (tales como el sustrato y/o las protuberancias) que tiene propiedades de degradacion diferentes (tales como velocidades de degradacion). En algunas realizaciones, las protuberancias tienen una altura promedio inferior a aproximadamente 1000 micrometros.
La invencion presenta un artfculo adhesivo que incluye un sustrato que tiene una superficie; y una pluralidad de protuberancias que se extienden desde la superficie. El artfculo incluye una composicion que permite que el artfculo sea tolerado por el cuerpo cuando el artfculo se aplica dentro o fuera del cuerpo. En algunas realizaciones, las protuberancias tienen una altura promedio inferior a aproximadamente 1000 micrometros.
La invencion presenta un artfculo adhesivo que incluye un sustrato biocompatible y al menos parcialmente biodegradable que tiene una superficie; protuberancias que se extienden desde la superficie, incluyendo las protuberancias un material biocompatible y al menos parcialmente biodegradable, y que tienen una altura promedio inferior a aproximadamente 1000 micrometros.
A modo de ejemplo, se muestra un procedimiento que incluye poner en contacto un artfculo adhesivo con un tejido biologico, incluyendo el artfculo adhesivo un sustrato biocompatible y al menos parcialmente biodegradable que tiene una superficie; y protuberancias que se extienden desde la superficie, teniendo las protuberancias un material biocompatible y al menos parcialmente biodegradable, y que tienen una altura promedio inferior a aproximadamente 1000 micrometres.
La invencion presenta un artfculo adhesivo que incluye un sustrato que tiene una superficie; protuberancias que se extienden desde la superficie, teniendo las protuberancias una altura promedio inferior a aproximadamente 1000 micrometros; y un material sobre el sustrato y/o las protuberancias, siendo el material capaz de unirse covalentemente a un sitio al que se aplica el artfculo adhesivo.
A modo de ejemplo, se muestra un procedimiento que incluye poner en contacto un artfculo adhesivo con un tejido biologico, incluyendo el artreulo adhesivo un sustrato que tiene una superficie; y protuberancias que se extienden desde la superficie, teniendo las protuberancias una altura promedio inferior a aproximadamente 1000 micrometros; y penetrar en el tejido con las protuberancias.
Realizaciones de los aspectos de la invencion pueden incluir una o mas de las siguientes caractensticas. El artreulo adhesivo incluye adicionalmente una modificacion de la superficie que potencia la union de dicha superficie al tejido biologico. La modificacion de la superficie es capaz de formar un enlace qrnmico con el tejido biologico. El enlace qrnmico es un enlace covalente. El enlace covalente incluye una reaccion que incluye un grupo amina y/o un grupo hidroxilo. La modificacion de la superficie incluye dextrano o dextrano modificado. La modificacion de la superficie incluye una funcionalidad capaz de unirse covalentemente al tejido biologico, seleccionandose la funcionalidad entre el grupo que consiste en un carbonilo, un aldehfdo, un acrilato, un cianoacrilato, un epoxi, N-hidroxisuccinimida, y un oxirano.
El sustrato y/o las protuberancias pueden incluir un material seleccionado de entre el grupo que consiste en poli(sebacato de glicerol) (PGS), poli(acrilato sebacato de glicerol) (PGSA), acido poli(lactico-co-glicolico) (PLGA), policaprolactona (PCL), poliglicolido (PGA), acido polilactico (PLA), y/o poli-3-hidroxibutirato (PHB), poliuretano, parileno-C, queratina, nanotubos de carbono, poli(anhndrido), y quitosano.
Las protuberancias pueden tener una altura promedio desde aproximadamente 0,2 pm a aproximadamente 10 pm. Por ejemplo, la altura promedio puede ser igual o superior a aproximadamente 0,05 pm; aproximadamente 1 pm, aproximadamente 2 pm, aproximadamente 3 pm, aproximadamente 4 pm, aproximadamente 5 pm,
aproximadamente 6 pm, aproximadamente 7 pm, aproximadamente 8 pm, o aproximadamente 9 pm; y/o igual o inferior a aproximadamente 10 pm; aproximadamente 9 pm, aproximadamente 8 pm, aproximadamente 7 pm, aproximadamente 6 pm, aproximadamente 5 pm, aproximadamente 4 pm, aproximadamente 3 pm,
aproximadamente 2 pm, o aproximadamente 1 pm.
Las protuberancias pueden tener una anchura del extremo promedio desde aproximadamente 0,05 pm a aproximadamente 10 pm. Por ejemplo, la anchura del extremo promedio puede ser igual o superior a aproximadamente 0,05 pm; aproximadamente 1 pm, aproximadamente 2 pm, aproximadamente 3 pm, aproximadamente 4 pm, aproximadamente 5 pm, aproximadamente 6 pm, aproximadamente 7 pm,
aproximadamente 8 pm, o aproximadamente 9 pm; y/o igual o inferior a aproximadamente 10 pm; aproximadamente 9 pm, aproximadamente 8 pm, aproximadamente 7 pm, aproximadamente 6 pm, aproximadamente 5 pm, aproximadamente 4 pm, aproximadamente 3 pm, aproximadamente 2 pm, o aproximadamente 1 pm.
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Las protuberancias pueden tener una anchura de la base promedio desde aproximadamente 0,05 pm a aproximadamente 10 pm. Por ejemplo, la anchura de la base promedio puede ser igual o superior a aproximadamente 0,05 pm; aproximadamente 1 pm, aproximadamente 2 pm, aproximadamente 3 pm,
aproximadamente 4 pm, aproximadamente 5 pm, aproximadamente 6 pm, aproximadamente 7 pm,
aproximadamente 8 pm, o aproximadamente 9 pm; y/o igual o inferior a aproximadamente 10 pm; aproximadamente 9 pm, aproximadamente 8 pm, aproximadamente 7 pm, aproximadamente 6 pm, aproximadamente 5 pm, aproximadamente 4 pm, aproximadamente 3 pm, aproximadamente 2 pm, o aproximadamente 1 pm.
Las protuberancias pueden tener una longitud de paso promedio desde aproximadamente 0,2 pm a aproximadamente 500 pm. Por ejemplo, la longitud de paso promedio puede ser igual o superior a aproximadamente 0,2 pm; aproximadamente 25 pm, aproximadamente 50 pm, aproximadamente 100 pm, aproximadamente 150 pm, aproximadamente 200 pm, aproximadamente 250 pm, aproximadamente 300 pm, aproximadamente 350 pm, o aproximadamente 450 pm; y/o igual o inferior a aproximadamente 500 pm; aproximadamente 450 pm, aproximadamente 400 pm, aproximadamente 350 pm, aproximadamente 300 pm, aproximadamente 250 pm, aproximadamente 200 pm, aproximadamente 150 pm, aproximadamente 100 pm, aproximadamente 50 pm, o aproximadamente 25 pm.
Las protuberancias pueden tener una relacion promedio entre la altura y la anchura de la base desde aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 500:1. Por ejemplo, la relacion promedio entre la altura y la anchura de la base puede ser igual o superior a aproximadamente 0,1:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 150:1, aproximadamente 200:1, aproximadamente 250:1,
aproximadamente 300:1, aproximadamente 350:1, o aproximadamente 450:1; y/o igual o inferior a aproximadamente 500:1, aproximadamente 450:1, aproximadamente 400:1, aproximadamente 350:1, aproximadamente 300:1, aproximadamente 250:1, aproximadamente 200:1, aproximadamente 150:1, aproximadamente 100:1,
aproximadamente 50:1, o aproximadamente 25:1; 0,1:1.
Las protuberancias pueden tener una relacion promedio entre la anchura de la base y la anchura del extremo desde aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 0,1:1. Por ejemplo, la relacion promedio entre la anchura de la base y la anchura del extremo puede ser igual o superior a aproximadamente 0,1:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 150:1, aproximadamente 200:1, aproximadamente 250:1, aproximadamente 300:1, aproximadamente 350:1, aproximadamente 450:1,
aproximadamente 500:1, aproximadamente 550:1, aproximadamente 600:1, aproximadamente 650:1,
aproximadamente 700:1, aproximadamente 750:1, aproximadamente 800:1, aproximadamente 850:1,
aproximadamente 900:1, aproximadamente 950:1; y/o igual o inferior a aproximadamente 1000:1, aproximadamente 950:1, aproximadamente 900:1, aproximadamente 850:1, aproximadamente 800:1, aproximadamente 750:1, aproximadamente 700:1, aproximadamente 650:1, aproximadamente 600:1, aproximadamente 550:1,
aproximadamente 500:1, aproximadamente 450:1, aproximadamente 400:1, aproximadamente 350:1,
aproximadamente 300:1, aproximadamente 250:1, aproximadamente 200:1, aproximadamente 150:1,
aproximadamente 100:1, aproximadamente 50:1, o aproximadamente 25:1.
Al menos una porcion del artfculo adhesivo tiene una fuerza de adhesion superior a aproximadamente 0,1 Newton por centfmetro cuadrado de area proyectada cuando se mide de acuerdo con la norma ASTM D4501.
Al menos una porcion del artfculo adhesivo puede tener una fuerza de adhesion en condiciones humedas que es superior o esencialmente igual a la fuerza de adhesion en condiciones secas.
El sustrato y/o las protuberancias pueden incluir un material que no es biodegradable. Por ejemplo, el material no biodegradable se puede usar para potenciar una o mas propiedades del artfculo adhesivo, tal como la resistencia. El material no biodegradable puede estar mtimamente mezclado con uno o mas materiales biodegradables. De modo alternativo o adicional, el artfculo adhesivo puede incluir porciones discretas (por ejemplo, capas) de material no biodegradable y material biodegradable. Estas mezclas mtimas y/o porciones discretas pueden formar independientemente el sustrato y/o las protuberancias.
El sustrato y/o las protuberancias pueden incluir una biomolecula o un compuesto farmaceutico. El compuesto farmaceutico se puede seleccionar entre el grupo que consiste en sustancias contra el SIDA, sustancias anticancerosas, antibioticos, inmunosupresores, sustancias antivmcas, inhibidores de enzimas, neurotoxinas, opioides, hipnoticos, antihistammicos, lubricantes, tranquilizantes, anticonvulsionantes, relajantes musculares, sustancias contra el Parkinson, antiespasmodicos y contractores musculares que incluyen bloqueantes de canales, mioticos y anticolinergicos, compuestos antiglaucoma, compuestos antiparasitarios y/o antiprotozoarios, moduladores de las interacciones celula-matriz extracelular que incluyen inhibidores del crecimiento celular y moleculas proadhesion o antiadhesion, agentes vasodilatadores, inhibidores de la smtesis del ADN, ARN o protemas, antihipertensivos, analgesicos, antipireticos, agentes antiinflamatorios esteroides y no esteroides, factores antiangiogenicos o proangiogenicos, factores antisecretores o prosecretores, anticoagulantes y/o agentes antitromboticos, anestesicos locales, productos oftalmicos, prostaglandinas, antidepresivos, sustancias antipsicoticas, entiemeticos, factores de crecimiento, inhibidores de la bomba de protones, hormonas, vitaminas, sistemas de liberacion de genes y agentes de formacion de imagenes.
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El artfculo adhesivo puede tener una elongacion maxima superior a aproximadamente un 20 %.
Al menos una porcion del artfculo adhesivo puede tener una porosidad superior a aproximadamente un 10 %.
Al menos una porcion del artfculo adhesivo puede tener un tamano de poro promedio en el intervalo de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 1 micrometro.
Al menos una porcion del artfculo adhesivo puede incluir una pluralidad de celulas. Las celulas pueden incluir uno o mas queratinocitos, fibroblastos, celulas de ligamento, celulas endoteliales, celulas pulmonares, celulas epiteliales, celulas de musculo liso, celulas de musculo cardfaco, celulas musculoesqueleticas, celulas de islotes, celulas nerviosas, hepatocitos, celulas renales, celulas de vejiga, celulas uroteliales, celulas madre, neuroblastoma, condrocitos, celulas cutaneas y osteoblastos.
El artfculo adhesivo puede estar en forma de cinta.
El sustrato puede incluir porciones de composiciones diferentes. Las porciones pueden ser capas discretas.
El sustrato puede incluir porciones que tienen diferentes velocidades de degradacion. Las porciones pueden ser capas discretas.
Las protuberancias pueden incluir porciones de composiciones diferentes. Las porciones pueden ser capas discretas.
Las protuberancias pueden incluir porciones que tienen diferentes velocidades de degradacion. Las porciones pueden ser capas discretas.
El artfculo adhesivo puede incluir adicionalmente un segundo conjunto de protuberancias que se extienden a partir de las protuberancias.
El tejido biologico puede incluir uno o mas de los siguientes: un tejido epitelial, tejido conectivo, tejido de miocardio, tejido muscular, tejido de organo, tejido danado, tejido cicatricial, y tejido nervioso.
Los procedimientos pueden incluir adicionalmente la union qrnmica de al menos una porcion del artfculo adhesivo al tejido biologico.
Los procedimientos pueden incluir adicionalmente envolver el tejido biologico con el artfculo adhesivo.
Las protuberancias pueden penetrar en el tejido biologico.
En los procedimientos, el artfculo adhesivo puede conectar al menos dos tejidos biologicos diferentes.
En los procedimientos, el artfculo adhesivo puede conectar el tejido y un dispositivo (por ejemplo, un dispositivo de liberacion de farmacos, un aparato de uso oral, o un sensor).
Realizaciones de aspectos de la invencion pueden incluir una o mas de las siguientes caractensticas o ventajas.
Las propiedades de los artfculos adhesivos de biocompatibilidad, biodegradacion, adhesividad, elasticidad y capacidad de adaptacion a las superficies de los tejidos se pueden controlar y ajustar adecuadamente a un sitio de aplicacion marcado (por ejemplo, un tejido). Todos y cada uno de los componentes de los artfculos adhesivos se pueden disenar y adaptar para su uso en un sitio de aplicacion previsto. Por ejemplo, la composicion, la modificacion qrnmica (por ejemplo, el grado de densidad de reticulacion) y los parametros dimensionales (por ejemplo, el grosor) del sustrato, las protuberancias y/o la modificacion de la superficie se pueden disenar y adaptar independientemente a una aplicacion prevista.
En algunas realizaciones, la fuerza de adhesion en condiciones humedas de los artfculos adhesivos (por ejemplo, cuando se ponen en contacto con agua y/o en contacto con una superficie humeda (por ejemplo, tal como un tejido biologico)) es mayor que la fuerza de adhesion en condiciones secas de los artfculos (por ejemplo, cuando no se ponen en contacto con agua y/o cuando estan en aire, por ejemplo, en contacto con una superficie seca, por ejemplo, tal como una superficie de silicio, por ejemplo, vidrio, borosilicato, nitruro de silicio, etc.)).
Se pueden usar realizaciones de los artfculos adhesivos en una variedad de aplicaciones medicas que incluyen, si bien no se limitan a las mismas, una o mas de las siguientes: cierre y sellado de heridas, fijacion de tejidos (por ejemplo, ademas o como sustitucion de suturas y grapas), vehfculos de liberacion de agentes bioactivos (por ejemplo, liberacion de antibioticos, farmacos, etc.), selladores impermeables para anastomosis de organos huecos, injertos de malla para tratar hernias, ulceras, quemaduras y apositos hemostaticos para heridas, parches para ulceras diabeticas, implantes abdominales para prevenir adhesiones, adhesivos biodegradables, sensores in vivo e
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in vitro, cateteres, pegamento quirurgico, endoprotesis ca^acas, biliares, intestinales, recubrimientos para metales, aplicaciones de microfabricacion, partfculas circulantes a largo plazo para aplicaciones que incluyen la liberacion de farmacos dirigida, sustitutos de la sangre, etc., sistemas de liberacion de farmacos inyectables para entornos mecanicamente diffciles (por ejemplo, dentro de las articulaciones) en los que, por ejemplo, el material se puede configurar para liberar farmacos de una forma controlada sin estar comprometido por un entorno externo estatico o dinamico, juntas toricas degradables, tabiques, etc. Los artfculos adhesivos se pueden adaptar a diversas deformaciones mecanicas, o se pueden recuperar de las mismas, mientras permanecen fuertemente unidos al tejido subyacente.
La adhesion en un entorno seco se puede conseguir sin un "pegamento" qmmico.
Los artfculos adhesivos pueden tener una elasticidad de interfaz y una capacidad de adaptacion a superficies mejoradas con una variedad de rugosidades.
Los artfculos adhesivos pueden proporcionar enlaces fuertes irreversibles con sustratos organicos, por ejemplo, para evitar alteraciones por el movimiento de los tejidos proximos o subyacentes, tales como para aplicaciones medicas. En algunas realizaciones, los artfculos se pueden unir (por ejemplo, mediante enlaces o reticulaciones covalentes) a tejido humedo.
Otros aspectos, caractensticas y ventajas seran evidentes a partir de la descripcion de las realizaciones de la misma y a partir de las reivindicaciones.
Definiciones
Tal y como se usa en el presente documento el artfculo "un", "una" se usa en su sentido indefinido para significar "uno o mas" o "al menos uno". Esto es, la referencia a cualquier elemento de las presentes ensenanzas por el artfculo indefinido "un", "una" no excluye la posibilidad de que haya presente mas de un elemento.
El termino "amida" o "aminocarboxi" incluye compuestos o grupos que contienen un atomo de nitrogeno que esta unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El termino incluye grupos "alquilaminocarboxi" que incluyen grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo unidos a un grupo amino unido a un grupo carboxi. Incluye grupos arilaminocarboxi que incluyen grupos arilo o heteroarilo unidos a un grupo amino que esta unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los terminos "alquilaminocarboxi", "alquenilaminocarboxi", "alquinilaminocarboxi", y "arilaminocarboxi" incluyen grupos en los que los grupos, alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, respectivamente, esta unidos a un atomo de nitrogeno que, a su vez, esta unido al carbono de un grupo carbonilo.
El termino "amina" o "amino" incluye compuestos en los que el atomo de nitrogeno esta unido covalentemente a al menos un carbono o un heteroatomo. El termino "alquil amino" incluye grupos y compuestos en los que el nitrogeno esta unido a al menos un grupo alquilo adicional. El termino "dialquil amino" incluye grupos en los que el atomo de nitrogeno esta unido a al menos dos grupos alquilo adicionales. El termino "arilamino" y "diarilamino" incluyen grupos en los que el nitrogeno esta unido a al menos uno o dos grupos arilo, respectivamente. El termino "alquilarilamino", "alquilaminoarilo" o "arilaminoalquilo" se refiere a un grupo amino que esta unido a al menos un grupos alquilo y al menos un grupo arilo. El termino "alcaminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un atomo de nitrogeno que tambien esta unido a un grupo alquilo.
Tal y como se usa en el presente documento, "biocompatible" se refiere a la capacidad de una estructura o un material para realizar una funcion deseada del mismo con respecto a una terapia medica, sin provocar ningun efecto sistemico o local indeseado en el receptor o beneficiario de esa terapia, sino generando la respuesta tisular o celular benefica mas apropiada en esa situacion espedfica, y optimizando el rendimiento clmicamente relevante de esa terapia. (Vease Williams, Biomaterials 29 (2008) 2941-2953). En algunas realizaciones, "biocompatible" significa no toxico para las celulas. En algunas realizaciones, una sustancia se considera "biocompatible" si su adicion a las celulas in vivo no induce inflamacion y/u otros efectos adversos in vivo. En algunas realizaciones, una sustancia se considera "biocompatible" si su adicion a las celulas in vitro o in vivo da como resultado una mortalidad celular igual o inferior a aproximadamente un 50 %, a aproximadamente un 45 %, a aproximadamente un 40 %, a aproximadamente un 35 %, a aproximadamente un 30 %, a aproximadamente un 25 %, a aproximadamente un 20%, a aproximadamente un 15%, a aproximadamente un 10%, a aproximadamente un 5%, o inferior a aproximadamente un 5 %.
Tal y como se usa en el presente documento, el termino "biodegradable" se refiere a sustancias que se degradan en condiciones fisiologicas. En algunas realizaciones, una sustancia biodegradable es una sustancia que es descompuesta (por ejemplo, cuando se introduce en las celulas, in vivo) por la maquinaria celular y/o por procesos qmmicos (por ejemplo, hidrolisis, degradacion mediada por enzimas y/o degradacion mediada por oxidacion) en componentes que se pueden reutilizar y/o bien se pueden desechar sin ningun efecto toxico significativo (por ejemplo, en celulas (por ejemplo, menos de aproximadamente un 20 % de las celulas muere cuando se anaden los componentes a las celulas in vitro)). Los componentes normalmente no inducen inflamacion u otros efectos adversos in vivo. Los componentes pueden ser especies moleculares y/o fragmentos de la sustancia. En algunas
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realizaciones, las reacciones qmmicas con las que se cuenta para descomponer los compuestos biodegradables son sin catalizador. Como ejemplos, polfmeros "biodegradables" son poKmeros que se degradan para dar otras especies (por ejemplo, especies monomericas y/u oligomericas) en condiciones fisiologicas o endosomales o lisosomales. Los polfmeros y los productos de biodegradacion de los poUmeros pueden ser biocompatibles. Los polfmeros biodegradables no son necesariamente degradables hidroltticamente y pueden requerir la accion de enzimas para degradarse por completo. Los mecanismos de biodegradacion pueden incluir, por ejemplo, degradacion hidrolftica, degradacion enzimatica, y mecanismos en los que el medio introduce de forma natural factores de degradacion, y/o en los que se introduce un catalizador para provocar la degradacion.
Tal y como se usa en el presente documento, el termino "tejido biologico" se refiere a una coleccion de celulas similares combinadas para realizar una funcion espedfica, y que puede incluir cualquier matriz extracelular que rodea a las celulas.
El termino "biomoleculas", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a moleculas (por ejemplo, protemas, aminoacidos, peptidos, polinucleotidos, nucleotidos, carbohidratos, azucares, lfpidos, nucleoprotemas, glucoprotemas, lipoprotemas, esteroides, etc.) ya sean de origen natural o creadas artificialmente (por ejemplo, mediante procedimientos sinteticos o de recombinacion) que se encuentran normalmente en celulas y tejidos. Clases espedficas de biomoleculas incluyen, si bien no se limitan a las mismas, enzimas, receptores, neurotransmisores, hormonas, citocinas, modificadores de la respuesta celular tales como factores de crecimiento y factores quimiotacticos, anticuerpos, vacunas, haptenos, toxinas, interferones, ribozimas, agentes antisentido, plasmidos, ADN, ARN, protemas, peptidos, polisacaridos y cualquier combinacion de estos componentes.
El termino "carbonilo" o "carboxilo" incluye compuestos y grupos que contienen un carbono conectado mediante un doble enlace a un atomo de oxfgeno, y formas tautomeras de los mismos. Ejemplos de grupos que contienen un carbonilo incluyen aldelddos, cetonas, acidos carboxflicos, amidas, esteres, anlddridos, etc. El termino "grupo carboxi" o "grupo carbonilo" se refiere a grupos tales como grupos "alquilcarbonilo" en los que un grupo alquilo esta unido covalentemente a un grupo carbonilo, grupos "alquenilcarbonilo" en los que un grupo alquenilo esta unido covalentemente a un grupo carbonilo, grupos "alquinilcarbonilo" en los que un grupo alquinilo esta unido covalentemente a un grupo carbonilo, grupos "arilcarbonilo" en los que un grupo arilo esta unido covalentemente al grupo carbonilo. Asimismo, el termino se refiere a tambien a grupos en los que uno o mas heteroatomos estan unidos covalentemente al grupo carbonilo. Por ejemplo, el termino incluye grupos tales como, por ejemplo, grupos aminocarbonilo (en los que un atomo de nitrogeno esta unido al carbono del grupo carbonilo, por ejemplo, una amida), grupos aminocarboniloxi, en los que un atomo de oxfgeno y un atomo de nitrogeno estan unidos ambos al carbono del grupo carbonilo (por ejemplo, los denominados tambien "carbamatos"). Asimismo, tambien estan incluidos grupos aminocarbonilamino (por ejemplo, ureas) asf como otras combinaciones de grupos carbonilo unidos a heteroatomos (por ejemplo, nitrogeno, oxfgeno, azufre, etc., asf como atomos de carbono). Ademas, el heteroatomo puede estar sustituido adicionalmente con uno o mas grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, acilo, etc.
El termino "area interfacial", tal y como se usa en el presente documento, se refiere al area superficial real de la superficie, por ejemplo, e incluye el area superficial de contacto aumentada como resultado de las protuberancias.
Tal y como se usa en el presente documento, el termino "compuestos farmaceuticos" incluye "agentes bioactivos" y farmacos espedficos aprobados. Tal y como se usa en el presente documento, "agentes bioactivos" se usa para referirse a compuestos o entidades que modifican, inhiben, o activan acontecimientos qrnmicos o biologicos, o que influyen de otro modo en los mismos. Por ejemplo, los agentes bioactivos pueden incluir, si bien no se limitan a los mismos, sustancias contra el SIDA, sustancias anticancerosas, antibioticos, inmunosupresores, sustancias antivmcas, inhibidores de enzimas, neurotoxinas, opioides, hipnoticos, antihistammicos, lubricantes, tranquilizantes, anticonvulsionantes, relajantes musculares, sustancias contra el Parkinson, antiespasmodicos y contractores musculares que incluyen bloqueantes de canales, mioticos y anticolinergicos, compuestos antiglaucoma, compuestos antiparasitarios y/o antiprotozoarios, moduladores de las interacciones celula-matriz extracelular que incluyen inhibidores del crecimiento celular y moleculas antiadhesion, agentes vasodilatadores, inhibidores de la smtesis del ADN, ARN o protemas, antihipertensivos, analgesicos, antipireticos, agentes antiinflamatorios esteroides y no esteroides, factores antiangiogenicos o proangiogenicos, factores antisecretores o prosecretores, anticoagulantes y/o agentes antitromboticos, anestesicos locales, productos oftalmicos, prostaglandinas, antidepresivos, sustancias antipsicoticas, entiemeticos, y agentes de formacion de imagenes. En determinadas realizaciones, el agente bioactivo es un farmaco.
Una lista mas completa de ejemplos de compuestos farmaceuticos (por ejemplo, agentes bioactivos y farmacos espedficos) adecuados para su uso en varias realizaciones de la presente invencion se puede encontrar en "Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications" de Axel Kleemann y Jurgen Engel, Thieme Medical Publishing, 1999; el "Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals", editado por Susan Budavari et al., CRC Press, 14a ed. (Noviembre 2006), y la Farmacopea de Estados Unidos 25/ Formulario Nacional 20, publicados por la Convencion de Farmacopea de Estados Unidos Inc., Rockville MD, 2001, el contenido completo de los cuales se incorpora en el presente documento por referencia.
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La expresion "condiciones fisiologicas", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a la gama de condiciones qmmicas (por ejemplo, la fuerza ionica) y bioqmmicas (por ejemplo, las concentraciones de enzima) que se pueden encontrar con probabilidad en los fluidos intracelulares y extracelulares de los tejidos. Para la mayona de tejidos, el pH fisiologico vana de aproximadamente 7,0 a 7,4.
Los terminos "polinucleotido", "acido nucleico", u "oligonucleotido" se refieren a un polfmero de nucleotidos. Los terminos "polinucleotido", "acido nucleico", u "oligonucleotido" se pueden usar indistintamente. Normalmente, un polinucleotido comprende al menos tres nucleotidos. Los ADN y los ARN son polinucleotidos. El polfmero puede incluir nucleosidos naturales (es decir, adenosina, timidina, guanosina, citidina, uridina, desoxiadenosina, desoxitimidina, desoxiguanosina, y desoxicitidina), analogos de nucleosidos (por ejemplo, 2-aminoadenosina, 2- tiotimidina, inosina, pirrolo-pirimidina, 3-metil adenosina, C5-propinilcitidina, C5-propiniluridina, C5-bromouridina, C5- fluorouridina, C5-yodouridina, C5-metilcitidina, 7-desazaadenosina, 7-desazaguanosina, 8-oxoadenosina, 8- oxoguanosina, O(6)-metilguanina, y 2-tiocitidina), bases qmmicamente modificadas, bases biologicamente modificadas (por ejemplo, bases metiladas), bases intercaladas, azucares modificados (por ejemplo, 2'-fluororribosa, ribosa, 2'-desoxirribosa, arabinosa, y hexosa), o grupos fosfato modificados (por ejemplo, enlaces 5'-N-fosforamidita y fosforotioatos).
Tal y como se usa en el presente documento, un "polipeptido", "peptido", o "protema" comprende una cadena de al menos tres aminoacidos unidos entre sf mediante enlaces peptfdicos. Los terminos "polipeptido", "peptido", y "protema" se pueden usar indistintamente. Peptido puede referirse a un peptido individual o a una coleccion de peptidos. Los peptidos inventivos contienen preferentemente solamente aminoacidos naturales, aunque se pueden emplear de modo alternativo aminoacidos no naturales (es decir, compuestos que no se encuentran en la naturaleza pero que se pueden incorporar a una cadena polipeptfdica; vease, por ejemplo,
http://tirrell- lab.caltech.edu/Research, que muestra estructuras de aminoacidos no naturales que se han incorporado con exito a canales de iones funcionales) y/o analogos de aminoacidos como se conocen en la tecnica. Igualmente, uno o mas de los aminoacidos de un peptido inventivo pueden ser modificados, por ejemplo, mediante la adicion de una entidad qrnmica tal como un grupo carbohidrato, un grupo fosfato, un grupo farnesilo, un grupo isofarnesilo, un grupo acido graso, un enlazador para conjugacion, funcionalizacion, u otra modificacion, etc. En algunas realizaciones, las modificaciones del peptido llevan a un peptido mas estable (por ejemplo, con una mayor semivida in vivo). Estas modificaciones pueden incluir la ciclacion del peptido, la incorporacion de D-aminoacidos, etc.
El termino "area proyectada" se usa en el presente documento para referirse al area macroscopica global de una superficie y no representa el area superficial aumentada debida a la rugosidad de la superficie (por ejemplo, debida a las protuberancias).
Breve descripcion de las figuras
La FIG. 1 es una vista en perspectiva de una realizacion de un artmulo adhesivo.
Las FIG. 2A, 2B, 2C, 2D, y 2E son ilustraciones de realizaciones de las protuberancias.
La FIG. 3 es un diagrama transversal de las protuberancias.
La FIG. 4 es una ilustracion detallada de una realizacion de un artmulo adhesivo.
La FIG. 5 es un diagrama que ilustra una realizacion de un procedimiento de preparacion de un artmulo adhesivo.
La FIG. 6A ilustra las interacciones mecanicas entre un artmulo adhesivo y un tejido; y la FIG. 6B ilustra la capacidad de adaptacion del tejido al artmulo adhesivo.
La FIG. 7A muestra imagenes de microscopfa electronica de barrido (SEM) de protuberancias con diversos parametros dimensionales. La barra pequena de la escala en las imagenes SEM representa 1 micrometro, y la barra grande de la escala representa 10 micrometres. A la derecha de cada imagen SEM hay cuatro barras que se corresponden con diversos parametros dimensionales. La barra de mas arriba indica la altura (H) de la protuberancia; la siguiente barra hacia abajo indica la longitud de paso (P); la barra debajo de esta indica la anchura del extremo (T); y la barra de mas abajo indica la anchura de la base (B). Es evidente una buena fidelidad del patron a partir de las imagenes tomadas a un aumento menor. Se midieron las dimensiones de las protuberancias usando perfilometna optica. Las barras de error representan una desviacion tfpica de las mediciones.
La FIG. 7B muestra las tendencias de adhesion de protuberancias de 2,4 micrometros de alto como una funcion de la relacion entre la anchura del extremo y la anchura de la base (T/B). Las barras de error en la direccion y indican la desviacion tfpica de las mediciones de adhesion; y las barras de error en la direccion x indican la desviacion tfpica de las mediciones a partir de las mediciones de perfilometna optica del tamano de las protuberancias. Los valores R2 del ajuste lineal para los patrones de la longitud de paso pequena y la longitud de paso grande son 0,96 y 0,99, respectivamente.
La FIG. 7C muestra las tendencias de adhesion de protuberancias con diversos parametros dimensionales y configuraciones. Los datos de la FIG. 6C son para las cuatro configuraciones de mayor longitud de paso de la FIG. 7A. El valor R2 del ajuste lineal es 0,95. Las barras de error en la direccion y indican la desviacion tfpica de las mediciones de adhesion; las barras de error en la direccion x indican la desviacion tfpica de las mediciones a partir de las mediciones de perfilometna optica del tamano de las protuberancias.
La FIG. 7D muestra las tendencias de adhesion de protuberancias con los parametros dimensionales y
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configuraciones mostrados en la FIG. 7A en la que el patron "Plana" se refiere a una superficie esencialmente sin protuberancias. El patron S1 se refiere la configuracion 1 de la FIG. 7A, el patron S2 se refiere la configuracion 2 de la FIG. 7A, y asf sucesivamente.
La FIG. 8A ilustra esquematicamente la oxidacion del dextrano por el peryodato sodico, que ataca a uno de los grupos hidroxilo del triol vecinal en residuos de dextrano, entre C3-C4 o C2-C3, rompe el enlace C-C y da dos grupos aldefffdo. El producto es dextrano funcionalizado con grupos aldefffdo, denominado DXTA.
La FIG: 8B presenta los espectros de la espectroscopfa de infrarrojos con transformada de Fourier (FTIR) de una red de PGSA recubierta con DXTA (1,2) o dextrano (3), antes (1) o despues de ser lavada con agua (2,3). Una absorbancia a 3300 cm-1 (normalizada mediante la absorbancia a 2930 cm-1 correspondiente a la tension de los enlaces C-H) mayor en patrones de PGSA recubiertos con DXTA que con dextrano es una evidencia indirecta de que el DXTA permanece sobre la superficie del PGSA en mayor grado que el dextrano, tras el lavado.
La FIG. 8C presenta los datos sobre la cuantificacion de la cantidad de DXTA sobre las superficies del poffmero de PGSA con un patron lavado. Los datos se determinaron usando una tecnica de la antrona modificada para la cuantificacion de carbohidratos. Se midio la absorbancia de ultravioleta (UV) para la cuantificacion colorimetrica de la concentracion de DXTA y se obtuvieron las curvas de calibracion a diversos intervalos de tiempo. Se uso un punto temporal de 19 minutos para la calibracion. La cantidad de DXTA se puede estimar mediante un ajuste lineal de la absorbancia de UV observada tras un tiempo de reaccion de 19 minutos.
La FIG 8D presenta los espectros C1 de la espectroscopfa fotoelectronica de rayos X (XPS) de alta resolucion de vidrio funcionalizado con amina y vidrio funcionalizado con amina recubierto con DXTA, antes y despues del lavado con agua. El desplazamiento en los espectros en las posiciones 286 a 288 eV, correspondientes al enlace carbono-oxfgeno, muestra la presencia de DXTA sobre la superficie tras el lavado con agua (DXTA + L). Los datos se normalizaron a los picos de los espectros de C-C y CH2 a 285 eV.
Las FIG. 9A, 9B, y 9C presentan los datos sobre la adhesion relativa del poffmero PGSA con un patron frente al poffmero PGSA sin patron a un portaobjetos con rodajas de tejido porcino como una funcion de la concentracion de recubrimiento de la superficie con DXTA, en los que la FIG. 9A proporciona los datos para un grado de acrilacion del PGSA de 0,8 (PGSA con GA = 0,8); La FIG.9B proporciona los datos para un grado de acrilacion del PGSA de 0,3 con un 5 % de PEGDA (PGSA con GA = 0,3 con 5 % PEGDA); y la FIG 9C proporciona los datos para un grado de acrilacion del PGSA de 0,3 (PGSA con GA = 0,3). La FIG 9D presenta los resultados de adhesion normalizados de PGSA con GA = 0,3 con 5 % de PEGDA que muestra el efecto del lavado sobre la mejora de la adhesion a diferentes concentraciones de recubrimiento de la superficie con DXTA. Los datos de las FIG. 9A-D se normalizan para un poffmero PGSA 0,8 sin patron y sin recubrimiento de DXTA.
Las FIG. 9E y 9F son imagenes SEM, a diferentes aumentos, del poffmero PGSA con un patron tras el recubrimiento por rotacion de la superficie con agua como control.
Las FIG. 9G y 9H son imagenes SEM, a diferentes aumentos, del poffmero PGSA con un patron tras el recubrimiento por rotacion de la superficie con una solucion del 0,05 % de DXTA que muestra la adhesion de las protuberancias contiguas. La FIG. 9i es una imagen SEM que muestra que, a una mayor concentracion de DXTA del 5 %, la superficie con un patron es obstruida por un recubrimiento de DXTA grueso.
La FIG. 10A presenta los datos de las mediciones de perfilometna optica a camara rapida de las dimensiones de las protuberancias durante la degradacion in vitro en una solucion 1 N de hidroxido sodico que muestra la altura de las protuberancias (barra de la izquierda), la anchura de la base de las protuberancias (barra del medio), y la anchura del extremo de las protuberancias (barra de la derecha). Las barras de error representan una desviacion ffpica de al menos diez mediciones de protuberancias diferentes.
La FIG. 10B presenta una imagen SEM de una superficie de PGSA con GA = 0,3 con un patron tras ocho dfas de degradacion in vitro en condiciones fisiologicas en 25 U/ml de enzima colesterol esterasa. La barra de la escala representa 10 micrometros.
La FIG. 11A presenta las mediciones de perdida de peso tras una semana de implantacion de muestras con diferentes composiciones de poffmero PGSA y un control de poliuretano (PU), que es un poffmero biocompatible. Las barras de error representan una desviacion ffpica.
La FIG 11B presenta las mediciones de la fuerza de adhesion de muestras de PGSA con GA = 0,8 recubierto con DXTA que fueron implantadas durante 48 horas in vivo. Las barras de error representan una desviacion ffpica.
Las FIG. 11C y 11D presentan los datos sobre las respuestas del tejido a discos microestructurados de PGSA con GA = 0,8, implantados subcutaneamente en el dorso de ratas. Las fotomicrograffas de bajo aumento de las secciones de tejido tenidas con hematoxilina y eosina (FIG. 11C) y tincion tricromica de Masson (FIG. 10D) estan inmediatamente adyacentes a los implantes de PGSA. Los implantes de PGSA ocupaban anteriormente los espacios abiertos senalados con *. La nanotopograffa se situo junto al tejido muscular (abajo), y las muestras se recolectaron tras una implantacion de una semana. Se observo una respuesta leve con un infiltrado inflamatorio fino sin deposicion de colageno. Barra de la escala = 400 micrometros.
Las FIG. 11E, 11F, 11G y 11H presentan los datos sobre las respuestas del tejido a discos de PGS con un patron, como una funcion de la acrilacion y de los niveles de PEG, implantados subcutaneamente en el dorso de ratas. Las fotomicrograffas de alto aumento de las secciones de tejido tenidas con hematoxilina y eosina estan inmediatamente adyacentes a los implantes de PGSA con GA = 0,3 (FIG. 11E), GA = 0,3 con 5 % de PEG (FIG. 11F), y GA = 0,8 (FlG. 11G), asf como implantes de poliuretano sin patron (FlG. 11H). Los implantes de PGS ocupaban anteriormente los espacios abiertos senalados con *. La nanotopograffa se situo junto al tejido muscular (abajo), y las muestras se recolectaron tras una implantacion de una semana. Las respuestas del tejido eran leves en todas las implantaciones de PGS pero mas pronunciados en la implantacion de poliuretano. Barra
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Descripcion detallada de las realizaciones Artfculos adhesivos
La FIG. 1 muestra un artfculo adhesivo 20 para su adhesion a una superficie de un tejido biologico que incluye un sustrato 22 biocompatible y biodegradable, y una pluralidad de protuberancias 24 que se extienden desde el sustrato. Tal como se muestra, el artfculo adhesivo 20 incluye una modificacion de la superficie 26 sobre el sustrato 22 y las protuberancias 24 que potencia la adhesion del artfculo a una superficie aplicada. Por ejemplo, la modificacion de la superficie puede proporcionar un artfculo adhesivo 20 con una fuerza de adhesion en condiciones humedas (por ejemplo, en agua o para una superficie aplicada humeda) que es superior a la fuerza de adhesion en condiciones secas (por ejemplo, en aire o para una superficie aplicada carente de agua). En algunas realizaciones, el artfculo adhesivo 20 carece esencialmente de la modificacion de la superficie 26. Tal como se describe mas adelante, el artfculo adhesivo 20 se puede usar en una variedad de aplicaciones tales como aplicaciones medicas (por ejemplo, para unir tejidos y/o liberar compuestos farmaceuticos).
El sustrato 20 puede incluir (por ejemplo, estar formado unicamente por) un material biocompatible y biodegradable, tal como los que se descomponen en un producto o productos que son biocompatibles y/o bioabsorbibles. En algunas realizaciones, el sustrato 20 y/o el artfculo adhesivo 20 es degradable in vivo en un intervalo de aproximadamente 1 dfa a aproximadamente 1 ano (por ejemplo, menos de aproximadamente 60 dfas). En algunas realizaciones, el sustrato 20 incluye un material que es flexible y se puede adaptar. Como resultado, el artfculo adhesivo 20 se puede adaptar a una superficie aplicada, por ejemplo, se puede adaptar a una superficie irregular de un tejido y se puede envolver alrededor de la misma. Ejemplos de materiales para el sustrato 20 incluyen polfmeros tales como, si bien no se limitan a los mismos, poli(sebacato de glicerol) (PGS), poli(acrilato sebacato de glicerol) (PGSA), acido poli(lactico-co-glicolico) (PLGA), policaprolactona (PCL), poliglicolido (PGA), acido polilactico (PLA), poli-3-hidroxibutirato (PHB), estrella-poli(caprolactona-co-D,L-lactida), poli(carbonato de trimetilo-co-caprolactona), polietilenglicol (PEG), poliuretano, parileno-C, poli(diol citrato), acido hialuronico, dextrano, quitosano, alginato, queratina, nanotubos de carbono, y/o agarosa. El sustrato 22 puede incluir mas de un material (por ejemplo, polfmeros) o composiciones. Por ejemplo, se pueden usar multiples composiciones para proporcionar un sustrato 22 con propiedades anisotropas (por ejemplo, se pueden usar materiales con diferentes velocidades de degradacion para proporcionar diferentes velocidades a lo largo de diferentes direcciones del sustrato). Los materiales o composiciones se pueden incluir en forma de una mezcla o como porciones discretas (por ejemplo, capas de composiciones diferentes). A modo de ejemplo, el sustrato 22 puede incluir un material o materiales inorganicos, tales como fosfatos calcicos, para modificar las propiedades mecanicas, la degradacion y/o la adhesion. En algunas realizaciones, el artfculo adhesivo 20 incluye un material mucoadhesivo tal como, por ejemplo, quitosano o alginato, para adaptar la adhesion del artfculo a membranas mucosas que recubren diversos tejidos, por ejemplo, en la cavidad oral y en el tracto gastrointestinal. El material mucoadhesivo puede estar incluido en el sustrato 22 y/o las protuberancias 24.
La forma y el tamano del sustrato 22 pueden variar, en funcion de la aplicacion prevista del artfculo adhesivo 20. Por ejemplo, para facilitar la envoltura del artfculo adhesivo 20 alrededor de determinados tejidos (por ejemplo, un tracto gastrointestinal), el sustrato 22 puede estar en forma de una cinta, que tiene una longitud esencialmente mayor que su anchura. Como otro ejemplo, el sustrato 22 puede estar en forma un parche (por ejemplo, con una anchura superior a cinco centimetros (dos pulgadas)) para facilitar el cierre de heridas. El grosor del sustrato 22 puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 200 nm a aproximadamente 2 cm. Sustratos 22 mas gruesos pueden proporcionar un artfculo adhesivo 20 con mayor resistencia, y sustratos mas finos pueden proporcionar un artfculo con mayor capacidad de adaptacion. En algunas realizaciones, el artfculo adhesivo 20 tiene un sustrato de diferentes grosores o materiales. Por ejemplo, en la periferia de un artfculo adhesivo, el grosor del sustrato puede ser mayor que el grosor en la porcion interna del artfculo para proporcionar un equilibrio entre resistencia y capacidad de adaptacion. Tambien se pueden usar diferentes grosores para controlar el tiempo que determinadas porciones necesitan para degradarse completamente. En realizaciones en las que el sustrato 22 tiene diferentes grosores, el intervalo de grosores indicado anteriormente se refiere a un grosor promedio.
Analogamente al sustrato 22, las protuberancias 24 pueden tener una variedad de formas y tamanos. Como ejemplos, las FIG. 2A-2E muestran protuberancias que tienen la forma de cono con un extremo puntiagudo (FIG. 2A), la forma de un cilindro redondo (FIG. 2B), la forma de un tronco de un cono (FIG. 2C), la forma de un prisma que tiene una seccion transversal poligonal (FIG. 2D), y la forma de una piramide de cuatro caras truncada (FIG. 2E). La seccion transversal del prisma poligonal puede ser regular o irregular, y puede tener tres, cuatro, cinco, seis o mas caras. Otras formas para las protuberancias 24 incluyen piramides regulares o irregulares que tienen tres caras, cinco caras, o seis o mas caras. Las piramides (por ejemplo, FIG. 2E) pueden tener extremos puntiagudos (por ejemplo, como en la FIG. 2A) o truncados, extremos planos truncados (por ejemplo, como en las FIG. 2B y 2C). Con referencia a la FIG. 2A, el angulo (0) entre la superficie del sustrato 22 y la cara de una protuberancia 26 puede variar desde aproximadamente 0° a aproximadamente 180°. El artfculo adhesivo 20 puede incluir protuberancias 24 de la misma forma o de distintas formas, en cualquier combinacion, dependiendo de la aplicacion prevista (por ejemplo, el grado deseado de adhesividad).
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Con referencia a la FIG. 3, y tal y como se ilustra en los Ejemplos siguientes, las protuberancias 24 pueden tener diversas dimensiones que influyen en la fuerza de adhesion del artfculo adhesivo 20. En algunas realizaciones, una protuberancia 24 tienen una altura (H) promedio, tal como se mide desde la superficie del sustrato 22 hasta el extremo de la protuberancia, que vana desde aproximadamente 0,25 micrometros hasta aproximadamente 10 micrometros (por ejemplo, desde aproximadamente 0,25 micrometros hasta aproximadamente 5 micrometros, desde aproximadamente 0,25 micrometros hasta aproximadamente 2,5 micrometros, desde aproximadamente 0,25 micrometros hasta aproximadamente 1,5 micrometros). Una protuberancia 24 puede tener una anchura de la base (B) promedio, tal como se mide en la superficie del sustrato 22, que vana desde aproximadamente 0,05 micrometros hasta aproximadamente 10 micrometros (por ejemplo, desde aproximadamente 0,05 micrometros hasta aproximadamente 5 micrometros, desde aproximadamente 0,2 micrometros hasta aproximadamente 2,5 micrometros, desde aproximadamente 0,2 micrometros hasta aproximadamente 1 micrometro). La anchura del extremo (T) promedio de una protuberancia 24 puede variar desde aproximadamente 0,05 micrometros hasta aproximadamente 10 micrometros (por ejemplo, desde aproximadamente 0,05 micrometros hasta aproximadamente 5 micrometros, desde aproximadamente 0,1 micrometros hasta aproximadamente 1 micrometro, desde aproximadamente 0,1 micrometros hasta aproximadamente 0,5 micrometros). Para protuberancias con extremos puntiagudos (por ejemplo, FIG. 2A), la anchura del extremo (T) puede ser inferior a aproximadamente 0,2 micrometros (por ejemplo, inferior a aproximadamente 0,05 micrometros). La distancia promedio entre protuberancias yuxtapuestas, expresada como la distancia de un centro a otro o longitud de paso (P), puede variar desde aproximadamente 0,2 micrometros hasta aproximadamente 100 micrometros (por ejemplo, desde aproximadamente 0,2 micrometros hasta aproximadamente 10 micrometros, desde aproximadamente 1 micrometros hasta aproximadamente 5 micrometro, desde aproximadamente 1 micrometros hasta aproximadamente 2 micrometros). El artfculo adhesivo 20 puede incluir protuberancias 24 de las mismas dimensiones o de distintas dimensiones, en cualquier combinacion, dependiendo de la aplicacion prevista (por ejemplo, el grado deseado de adhesividad).
En algunas realizaciones, las dimensiones de las protuberancias 24 estan relacionadas. Algunas de estas relaciones, tal y como se ilustra en los Ejemplos de mas adelante, pueden potenciar la adhesion del artfculo 20. Por ejemplo, las protuberancias 24 pueden tener una relacion promedio entre la altura y la anchura de la base (H/B) en el intervalo de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 10:1 (por ejemplo, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 10:1; de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 4:1). Como otro ejemplo, las protuberancias 24 pueden tener una relacion entre la anchura de la base y la anchura del extremo (B/T) en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 20:1 (por ejemplo, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 10:1; o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1). La relacion entre la anchura del extremo y la longitud de paso (T/P) vana desde aproximadamente 0,8 hasta aproximadamente 0,1 (por ejemplo, desde aproximadamente 0,6 hasta aproximadamente 0,2). Estas relaciones indican que, por ejemplo, un procedimiento para controlar el grado de adhesion basado en la geometna es la modificacion de las relaciones entre el diametro del extremo, el diametro de la base y/o la longitud de paso.
Las protuberancias 24 se pueden disponer segun diversos patrones y tener diversas densidades. En algunas realizaciones, la densidad de las protuberancias 24, o el numero de protu1t>erancias p°r unidad2 de area varm desde aproximadamente 10 protuberancias/cm hasta aproximadamente 1 x 10 protuberancias/cm (por ejemplo, desde aproximadamente 10 protuberancias/cm2 hasta aproximadamente 1 x 108 protuberancias/cm2, desde aproximadamente 1 x 103 protuberancias/cm2 hasta aproximadamente 1 x 108 protuberancias/cm2, desde aproximadamente 1 x 103 protuberancias/cm2 hasta aproximadamente 1 x 106 protuberancias/cm2). Las protuberancias 24 se pueden disponer de forma regular, por ejemplo, segun un patron hexagonal, un patron cuadrado o un patron rectangular. En algunas realizaciones, las protuberancias 24 se disponen de forma irregular o aleatoriamente sobre el sustrato 22. El artfculo adhesivo 20 puede incluir protuberancias 24 dispuestas segun el mismo patron o segun distintos patrones, en cualquier combinacion, dependiendo de la aplicacion prevista (por ejemplo, el grado deseado de adhesividad). Analogamente, la densidad de las protuberancias 24 sobre el sustrato 22 puede ser esencialmente constante, o bien un artfculo adhesivo 20 puede tener areas con diferentes densidades de protuberancias.
La protuberancias 24 pueden incluir (por ejemplo, estar formadas unicamente por) la misma composicion, o composiciones, que la incluida en el sustrato 22, aunque en otras realizaciones, las protuberancias pueden incluir una o mas composiciones diferentes para crear artfculos adhesivos multicomponentes. Como ejemplo, las protuberancias 24 pueden incluir una composicion que es mas ngida o mas dura que una composicion incluida en el sustrato 22. La composicion mas ngida puede permitir que las protuberancias 24 penetren mas facilmente un sitio de aplicacion (por ejemplo, un tejido), incrementando asf el area de contacto y la adhesion. Al mismo tiempo, la composicion menos ngida permite que el sustrato 22 sea flexible y se pueda adaptar facilmente a la superficie de aplicacion. Como otro ejemplo, el artfculo 20 puede incluir protuberancias que incluyen una primera composicion, una capa fina (por ejemplo, desde aproximadamente 1 micrometro hasta aproximadamente 100 micrometros, o desde aproximadamente 0,5 micrometros hasta aproximadamente 5 micrometros) debajo de las protuberancias que incluyen la primera composicion, y un sustrato que incluye una segunda composicion diferente de la primera composicion (por ejemplo, para proporcionar diferentes grados de rigidez). En algunas realizaciones, las protuberancias 24 y el sustrato 22 pueden incluir composiciones con diferentes velocidades de degradacion, lo que puede influir en la liberacion del compuesto farmaceutico, dado el caso. Por ejemplo, una porcion de un artfculo
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adhesivo se pueda biodegradar rapidamente para proporcionar una liberacion en embolada de un farmaco, y otra porcion del artmulo adhesivo se puede biodegradar de forma relativamente mas lenta para proporcionar una liberacion prolongada del farmaco. Tales composiciones y/o la geometna de las protuberancias 24 pueden ser anisotropas. En determinadas realizaciones, las protuberancias 24 tienen velocidades de degradacion mas bajas que el sustrato 22 de modo que las protuberancias no se degradan rapidamente, por ejemplo, debido a sus composiciones y/o dimensiones menores.
Ademas, las protuberancias 24 pueden incluir porciones con diferentes composiciones. Analogamente al sustrato 22, se pueden usar multiples composiciones para proporcionar protuberancias 24 con propiedades anisotropas (por ejemplo, se pueden usar materiales con diferentes velocidades de degradacion para proporcionar diferentes velocidades a lo largo de diferentes direcciones de una protuberancia). Los materiales o composiciones se pueden incluir en forma de una mezcla o como porciones discretas (por ejemplo, capas de composiciones diferentes).
En algunas realizaciones, el sustrato 22 y/o las protuberancias 24 son porosos. La porosidad puede potenciar el crecimiento interno del tejido dentro del artmulo adhesivo 20 y potenciar la fijacion del artmulo al tejido (por ejemplo, actuando como un entrelazador mecanico). La porosidad se puede seleccionar tambien para controlar la biodegradacion del artmulo adhesivo 20 y/o la liberacion de un compuesto farmaceutico, por ejemplo. En algunas realizaciones, el sustrato 22 y/o las protuberancias 24 tienen una porosidad superior a aproximadamente un 20 %, (por ejemplo, superior a aproximadamente un 40 %, superior a aproximadamente un 60 %, o superior a aproximadamente un 80 %). De modo alternativo o adicional, el sustrato 22 y/o las protuberancias 24 tienen un tamano de poro promedio de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 1 micrometro.
Aunque las protuberancias 24 se muestran anteriormente como extendiendose desde un plano (por ejemplo, la superficie del sustrato 22), en otras realizaciones, las protuberancias se extienden desde multiples planos diferentes. La FIG. 4 muestra un artmulo adhesivo 20' que tiene un primer conjunto de protuberancias 24 (solo se muestra una protuberancia 24 por razones de claridad) que se extienden desde el sustrato 22. El artmulo adhesivo 20' incluye adicionalmente un segundo conjunto de protuberancias 24a que se extienden desde una protuberancia 24, un tercer conjunto de protuberancias 24b que se extienden desde una protuberancia 24a, un cuarto conjunto de protuberancias 24c que se extienden desde una protuberancia 24b, y un quinto conjunto de protuberancias 24d, que se extienden desde una protuberancia 24c. Tal y como se muestra, en algunas realizaciones, cada conjunto de protuberancias 24, 24a, 24b, 24c y 24d es tambien menor que el conjunto de protuberancias desde el que se extiende. Cada conjunto de protuberancias 24, 24a, 24b, 24c y 24d se extiende tambien desde planos diferentes al de otros conjuntos. Como resultado, el artmulo adhesivo 20' tienen una estructura elastica multiescala, o una estructura que tiene multiples niveles de elasticidad lo que permite al artmulo adhesivo adaptarse a superficies o tejidos que exhiben rugosidad en multiples escalas de longitud. En otras palabras, el artmulo adhesivo 20' tiene estructuras que se pueden mover hacia arriba y hacia abajo (con respecto a la superficie del sustrato 22) en respuesta a variaciones topograficas de una superficie (por ejemplo, un tejido), y estas estructuras pueden estar una dentro de otra para proporcionar elasticidad en multiples escalas de longitud (por ejemplo, desde submicrometros hasta cientos de micrometros). Sin desear quedar ligado a teona alguna, se cree que este tipo de estructura simula la estructura ramificada encontrada en la pata de una salamanquesa y proporciona ventajas similares (por ejemplo, capacidad de adaptacion y adhesividad).
Siguiendo con la referencia a la FIG. 4, la estructura elastica multiescala puede variar en otras realizaciones. Por ejemplo, aunque el artmulo 20' incluye cinco conjuntos de protuberancias 24, 24a, 24b, 24c y 24d, en otras realizaciones, el artmulo incluye dos conjuntos de protuberancias, tres conjuntos de protuberancias, cuatro conjuntos de protuberancias, o seis o mas conjuntos de protuberancias. Asimismo, los conjuntos de protuberancias pueden ser iguales o diferentes (por ejemplo, en terminos de composiciones, dimensiones, relacion entre dimensiones (por ejemplo, B/T), propiedades tales como las velocidades de degradacion, etc.). Algunas protuberancias pueden no tener protuberancias que se extienden a partir de ellas, mientras que otras protuberancias en el mismo conjunto (por ejemplo, en el mismo plano) tienen protuberancias que se extienden a partir de ellas. Las geometnas, disposiciones y composiciones de los conjuntos de protuberancias se pueden modificar independientemente tal y como se ha descrito en el presente documento para el sustrato 22 y las protuberancias 24. Por ejemplo, un primer conjunto de protuberancias pueden tener una primera forma (por ejemplo, cilmdrica u otras mostradas en las FIG. 2A-2E) e incluyen una primera composicion, y un segundo conjunto de protuberancias pueden tener una segunda forma (por ejemplo, no cilmdrica u otras mostradas en las FIG. 2A-2E) e incluyen una segunda composicion.
Haciendo referencia de nuevo a la FIG. 1, la modificacion de la superficie 26 se proporciona para potenciar la adhesividad del artmulo adhesivo 20, por ejemplo, con respecto a un artmulo adhesivo sin la modificacion de la superficie. La modificacion de la superficie 26 puede mantener tambien una barrera para la adhesion entre tejidos o para la adhesion tejido-dispositivo. La modificacion de la superficie 26 puede estar sobre un sustrato 22 solamente, sobre protuberancias 24 seleccionadas (por ejemplo, sobre todas las protuberancias), o tanto sobre el sustrato como sobre protuberancias seleccionadas. En algunas realizaciones, la modificacion de la superficie 26 proporciona uno o mas de los siguientes: (a) una funcionalizacion de la superficie del sustrato 22 (por ejemplo, mediante reaccion qrnmica para proporcionar grupos funcionales aldefudo); y/ o (b) una adicion de una capa adherente que incluye un resto capaz de unirse a un tejido biologico. Por ejemplo, la modificacion de la superficie 26 puede hacer que la superficie del sustrato 22 y/o las protuberancias 24 sean capaces de unirse covalentemente al tejido biologico, por
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ejemplo, mediante un enlace covalente de grupos funcionales aldehndo a grupos amina sobre la superficie del tejido biologico. Como otros ejemplos, la modificacion de la superficie 26 pueden incluir uno o mas de los siguientes grupos funcionales: un carbonilo, un aldehndo, un acrilato, un cianoacrilato y/o un oxirano. En algunas realizaciones, la modificacion de la superficie 26 incluye una capa de adherente presente en una cantidad inferior a aproximadamente 20 nanomoles por centfmetro cuadrado de area proyectada (por ejemplo, de aproximadamente 1 nanomol a aproximadamente 20 nanomoles por centfmetro cuadrado de area proyectada).
De modo alternativo o adicional a la modificacion de la superficie 26, en algunas realizaciones, un artfculo adhesivo claro permeable (por ejemplo, traslucido) incluye un prepolfmero como pegamento adicional. Por ejemplo, se puede aplicar una pequena cantidad del prepolfmero entre un sitio de aplicacion previsto (por ejemplo, un tejido) y la superficie del sustrato 22 y/o las protuberancias 24 para potenciar el contacto mtimo entre el sitio y el artfculo adhesivo 20. El prepolfmero se puede curar despues (por ejemplo, fotoqmmicamente) tras haberlo aplicado sobre el artfculo adhesivo 20, a fin de adherir el artfculo al sitio. El prepolfmero puede incluir el mismo material o materiales usados en el sustrato 22 o un material o materiales diferentes.
De modo alternativo o adicional a la modificacion de la superficie 26, en algunas realizaciones, las biomoleculas y/o agentes bioactivos se incorporan en el sustrato 22, las protuberancias 24, y/o las capas adherentes sobre el artfculo adhesivo 20, por ejemplo, usando interacciones covalentes y/o no covalentes. Ejemplos de interacciones no covalentes incluyen enlaces de hidrogeno, interacciones electrostaticas, interacciones hidrofobas, e interacciones de Van der Waals. Las biomoleculas se pueden usar, por ejemplo, para reclutar celulas a un sitio de una herida y/o para promover un comportamiento proliferativo y/o metabolico seleccionado en las celulas que estan en el sitio y/o estan sembradas en el sustrato 22 y/o en la capa adherente sobre el artfculo adhesivo 20 (descrito mas adelante). Ejemplos de biomoleculas incluyen factores de crecimiento o ligandos tales como, sin limitacion, factor de crecimiento transformante beta (TGF-p), factor de crecimiento de fibroblastos acido, factor de crecimiento de fibroblastos basico, factor de crecimiento epidermico, factor de crecimiento de insulina tipos I y II (IGF-I y II), factor de crecimiento derivado del endotelio vascular, protemas morfogeneticas oseas, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento de union a la heparina, factor de crecimiento hematopoyetico, y factor de crecimiento peptfdico. En determinadas realizaciones, las integrinas y las secuencias de adhesion celular (por ejemplo, la secuencia RGD) estan unidas al sustrato 22 y/o a la capa adherente sobre el artfculo adhesivo 20 para facilitar la adhesion celular. Los componentes de la matriz extracelular, por ejemplo, colageno, fibronectina, laminina, elastina, etc., se pueden combinar tambien con el sustrato 22 y/o con la capa adherente sobre el artfculo adhesivo 20 para manipular el reclutamiento celular, la migracion, y el metabolismo, y las propiedades mecanicas y de degradacion del material. En algunas realizaciones, los proteoglucanos y los glicosaminoglucanos estan unidos covalentemente o no covalentemente al sustrato 22 y/o una capa adherente del artfculo adhesivo 20.
Tal y como se ha indicado anteriormente, el sustrato 22 y/o una capa adherente sobre el artfculo adhesivo 20 se puede sembrar con una diversidad de celulas. Por ejemplo, las celulas pueden ser liberadas por el artfculo adhesivo 20 para la regeneracion tisular. Las celulas pueden facilitar tambien la remodelacion del artfculo adhesivo 20 en un nuevo tejido. En algunas realizaciones, las celulas pueden liberar (por ejemplo, secretar) un farmaco o un factor que tiene un efecto terapeutico. Ejemplos de celulas incluyen queratinocitos, fibroblastos, celulas de ligamento, celulas endoteliales, celulas epiteliales, celulas musculares, celulas nerviosas, celulas renales, celulas de vejiga, celulas intestinales, condrocitos, osteoblastos y/o celulas madre, tales como celulas madre de adulto o embrionarias humanas o celulas madre mesenquimales.
De modo alternativo o adicional a la modificacion de la superficie 26, en algunas realizaciones, se usan una o mas capas de sacrificio para proporcionar artfculos adhesivos 20 que se pueden ajustar o reposicionar antes de que el artfculo adhesivo se adhiera completamente a su superficie prevista (por ejemplo, un tejido). Las capas de sacrificio se retiran de la superficie del sustrato 22 y/o de las protuberancias 24 antes de que el artfculo adhesivo 20 este completamente adherido al sitio de aplicacion. Las interacciones qrnmicas y/o ffsicas con el tejido pueden ser un mecanismo a traves del cual se retira una capa de sacrificio de la superficie del artfculo adhesivo 20. Por ejemplo, la capa de sacrificio puede incluir una barrera o un recubrimiento de sal que se disuelve lentamente cuando se aplica al tejido. La disolucion lenta proporciona al usuario tiempo para reajustar o reposicionar el artfculo adhesivo 20 antes de que el artfculo se adhiera con demasiada fuerza al tejido. Otros procedimientos mediante los cuales se puede retirar la capa de sacrificio incluyen, si bien no se limitan a los mismos, la luz, el pH, la temperatura, el sonido y/o mecanismos ffsicos. Como otro ejemplo, el artfculo adhesivo 20 puede incluir partfculas sensibles a la presion que contienen un agente de liberacion (por ejemplo, biomoleculas). Una vez que el artfculo adhesivo 20 esta posicionado correctamente (por ejemplo, sobre el tejido), se puede aplicar suficiente presion (u otro mecanismo para activar la adhesion tal como un cambio de temperatura) para liberar el agente de liberacion y/o conseguir la adhesion. De modo alternativo o adicional a estar sobre el artfculo adhesivo 20, la capa de sacrificio puede estar aplicada sobre el sitio de aplicacion (por ejemplo un tejido) antes de poner en contacto el artfculo adhesivo con el sitio.
En otras realizaciones, la capa de sacrificio se disena para estar en un sitio de adhesion aplicada y para degradarse a lo largo de un periodo de tiempo seleccionado tras retirar el artfculo adhesivo 20 del sitio de adhesion. Por ejemplo, los patrones que resultan del contacto del artfculo adhesivo 20 que contiene la capa de sacrificio pueden permanecer sobre la superficie de contacto con el tejido tras retirar el artfculo adhesivo 20. Estos patrones, por ejemplo, proporcionan sitios para la union celular o puntos localizados de adhesion y/o marcas visibles para
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aplicaciones quirurgicas.
En algunas realizaciones, el arffculo adhesivo 20 se puede retirar mediante un agente de liberacion que incluye una solucion moderadamente basica con un pH superior o inferior a 7 o mediante luz. De modo alternativo o adicional, el arffculo adhesivo 20 se puede retirar mediante un agente de liberacion que incluye una enzima esterasa, tal como la colesterol esterasa (Nijst et al., Biomacromolecules 2007, 8, 3067). Tales agentes de liberacion pueden ser utiles cuando el arffculo adhesivo 20 se retira del tejido, y se puede aplicar un nuevo adhesivo, y/o para retirar el arffculo adhesivo 20 una vez realizado su uso previsto.
En algunas realizaciones, al menos una porcion del arffculo adhesivo 20 capaz de unirse covalentemente a un tejido biologico tiene un area superficial interfacial que es aproximadamente 1,2 veces mayor que el area superficial proyectada de la porcion. Por ejemplo, puesto que las protuberancias 24 son empujadas hacia dentro del tejido, las caras de las protuberancias y las areas entre las protuberancias pueden aumentar el area superficial que se pone en contacto con el tejido (por ejemplo, en comparacion con solamente los extremos de las protuberancias). Este aumento del area de contacto puede aumentar la adhesion del arffculo adhesivo 20 al tejido. En algunas realizaciones, las protuberancias 24 pueden penetrar en el tejido, aumentando adicionalmente de este modo el area de contacto y la adhesion.
La union covalente del arffculo adhesivo 20 a un tejido biologico se puede invertir mediante la aplicacion de un agente de liberacion biodegradable y biocompatible (por ejemplo, un farmaco, una protema, un peptido, una parffcula suspendida, ADN y ARN). Por ejemplo, el agente de liberacion puede estar activo cuando el tejido ha desarrollado la geometffa o la conectividad correcta en la interfaz con el arffculo adhesivo 20, momento en el que se activa el agente de liberacion.
Fabricacion de arffculos adhesivos
El arffculo adhesivo 20 se puede fabricar con una variedad de tecnicas. Ejemplos de tecnicas incluyen litograffa de contacto, nanodibujo, fotolitograffa seguida de grabado o nanomoldeo, nanofundicion usando nanotubos de carbono de paredes multiples alineados verticalmente. Veanse, por ejemplo, Geim AK, Dubonos SV, Grigorieva IV, Novoselov KS, Zhukov AA, Shapoval SY. “Microfabricated adhesive mimicking gecko foot-hair”. Nat Mater 2003; 2(7):461-3; eong HE, Lee SH, Kim P, Suh KY.” Stretched Polymer Nanohairs by Nanodrawing”. Nano Letters 2006;6(7):1508-1513; y Yurdumakan B, Raravikar NR, Ajayan pM, Dhinojwala A.” Synthetic gecko foot-hairs from multiwalled carbon nanotubes”. Chem. Commun. (Camb) 2005(30):3799-801. En varias realizaciones, los procedimientos de fabricacion evitan las altas temperaturas y/o modificaciones qmmicas rigurosas.
Las FIG. 5 muestra una realizacion de un procedimiento 40 para la fabricacion de un arffculo adhesivo 20. Tal y como se muestra, se prepara una matriz 42 (por ejemplo, una matriz de silicio) usando, por ejemplo, una combinacion de fotolitograffa seguida de grabado ionico reactivo (RIE). La matriz 42 incluye una pluralidad de cavidades de moldeo 44 que tienen la forma o formas, el patron o patrones y las dimensiones de las protuberancias 24, o formas que dan lugar a las protuberancias 24. A continuacion, con el material o materiales (por ejemplo, el poffmero PGSA) para las protuberancias 24 y el sustrato 22 se rellenan las cavidades 44 y se coloca sobre la matriz 42. En algunas realizaciones, no se usan condiciones de alto vacfo para rellenar las cavidades 44, pero en otras realizaciones, se usan variaciones de la temperatura y/o las condiciones de vacfo para rellenar las cavidades. Despues, el material o materiales para las protuberancias 24 y el sustrato se curan, por ejemplo, usando radiacion ultravioleta durante unos minutos a temperatura ambiente. El material o materiales curados se separan despues de la matriz 42 para proporcionar un arffculo adhesivo 20 sin recubrir.
Para fabricar estructuras complejas (por ejemplo, tales como las mostradas en la FIG. 4), la matriz 42 puede tener en la parte superior una resina fotosensible con un patron para formar cavidades de moldeo mayores. Capas multiples de resinas fotosensibles pueden formar patrones usando resinas descartables y laminadas para estructuras mayores. Para liberar las estructuras, las resinas fotosensibles se pueden disolver en un disolvente.
En realizaciones en las que el arffculo adhesivo 20 incluye una modificacion de la superficie 26, la modificacion de la superficie se puede crear sobre la superficie del sustrato 22 y/o las protuberancias 24 durante el procedimiento de formacion de patrones descrito anteriormente, tras el procedimiento de formacion de patrones, o ambos. Por ejemplo, como parte del procedimiento de formacion de patrones, el material o materiales para la modificacion de la superficie 26 se puede depositar en las cavidades 44 y/o en la superficie de la matriz 42 antes de rellenar las cavidades y cubrir la matriz, y curarlos. Como ejemplo espedfico, una solucion de dextrano aldehffdo (DXTA) en agua se puede depositar mediante recubrimiento por rotacion sobre la superficie de la matriz 42 para cubrir la matriz y/o las cavidades 44. Tras el secado, el material o materiales para el sustrato 22 y las protuberancias 24 se pueden disponer en las cavidades 44 y sobre la matriz 42 y curarlos. Como resultado, las moleculas de DXTA se pueden incorporar a la superficie del patron resultante tanto ffsicamente (por ejemplo, en forma de una red de interpenetracion), como qmmicamente (por ejemplo, mediante la formacion de enlaces hemiacetales).
De modo alternativo o adicional, la modificacion de la superficie 26 se puede disponer (por ejemplo, depositar) sobre la superficie del sustrato 22 y/o las protuberancias 24, despues de separar el material (por ejemplo, el polfmero
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curado) de la matriz 42. Procedimientos de recubrimiento incluyen, si bien no se limitan a los mismos, recubrimiento por rotacion, deposicion de Langmuir-Blodgett, deposicion qmmica en fase de vapor (CVD), y autoensamblado de monocapas adaptadas para unirse o bien al material incluido en el artfculo 20 (por ejemplo, para qmmica de superficie) o bien a la matriz 42 (por ejemplo, para liberacion).
En realizaciones en las que el artfculo adhesivo 20 incluye biomoleculas, celulas, una capa adherente, y/o una capa de sacrificio, estos materiales se pueden incorporar analogamente al modo de incorporacion de la modificacion de la superficie 26. Determinados materiales, por ejemplo, biomoleculas y celulas, se pueden unir mtimamente con el material (por ejemplo, el polfmero o polfmeros) usado para formar el sustrato 22 y/o las protuberancias 24.
Realizaciones del artfculo adhesivo 20 fabricado tienen una alta fuerza de adhesion la cual, tal y como se usa en el presente documento, se refiere a una medicion macroscopica. Son conocidas una variedad de tecnicas para medir la fuerza de adhesion que incluyen, si bien no se limitan a las mismas, aquellas medidas de acuerdo con las normas ASTM D4501, D4541 y D6862-04. La fuerza de adhesion puede variar de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 N/cm2 de area proyectada. Por ejemplo, del area proyectada, la fuerza de adhesion puede ser superior o igual a aproximadamente 0,05 N/cm2, aproximadamente 0,5 N/cm2 aproximadamente 1 N/cm2, aproximadamente 5 N/cm2, aproximadamente 10 N/cm2, aproximadamente 15 N/cm2, aproximadamente 20 N/cm2, aproximadamente 25 N/cm2, aproximadamente 30 N/cm2, o aproximadamente 40 N/cm2; y/o inferior o igual a aproximadamente 50 N/cm2, aproximadamente 40 N/cm2 aproximadamente 30 N/cm2, aproximadamente 25 N/cm2, aproximadamente 20 N/cm2, aproximadamente 15 N/cm2, aproximadamente 10 N/cm2, aproximadamente 5 N/cm2, aproximadamente 1 N/cm2, o aproximadamente 0,5 N/cm2.
En algunas realizaciones, el artfculo adhesivo 20 tiene una fuerza de adhesion superior a aproximadamente 0,5 N/cm2 del area proyectada y una cantidad de capa adherente inferior a aproximadamente 20 nanomoles por centimetro cuadrado de area proyectada.
En determinadas realizaciones, el artfculo adhesivo 20 tiene una fuerza de adhesion en condiciones humedas que es mayor que la fuerza de adhesion en condiciones secas. Por ejemplo, la fuerza de adhesion en condiciones humedas (por ejemplo, cuando se pone en contacto con agua (por ejemplo, in vivo) puede ser superior a aproximadamente 0,1 Newton por centimetro cuadrado de area proyectada, y la fuerza de adhesion en condiciones secas (por ejemplo, cuando no esta en contacto con agua (por ejemplo, frente a una superficie seca tal como, por ejemplo, un vidrio, un material que contiene silicona) puede ser inferior a aproximadamente 0,01 Newton por centimetro cuadrado de area proyectada.
Realizaciones del artfculo adhesivo 20 pueden exhibir tambien unos altos modulo de elasticidad de Young, maxima elongacion, hinchamiento en agua, y/o densidad de reticulacion. Tal como se usa en el presente documento, el modulo de elasticidad de Young y la maxima elongacion se determinan usando la norma ASTM D412-98a. En algunas realizaciones, el modulo de elasticidad de Young vana de aproximadamente 0,05 MPa a aproximadamente 17 MPa. El modulo de elasticidad de Young puede ser superior o igual aproximadamente 0,05 MPa, aproximadamente 1 MPa, aproximadamente 3 MPa, aproximadamente 5 MPa, aproximadamente 10 MPa, o aproximadamente 15 MPa; y/o inferior o igual a aproximadamente 17 MPa, aproximadamente 15 MPa, aproximadamente 10 MPa, aproximadamente 5 MPa, aproximadamente 3 MPa, o aproximadamente 1 MPa. La maxima elongacion puede ser igual o superior a aproximadamente un 20 % (por ejemplo, superior a aproximadamente un 40 %, superior a aproximadamente un 60 %, superior a aproximadamente un 80 %, superior a aproximadamente un 100%, o superior a aproximadamente un 160%). El grado de hinchamiento en agua puede variar desde aproximadamente un 0 % hasta aproximadamente un 100 %. Por ejemplo, el grado de hinchamiento en agua puede ser igual o superior a aproximadamente un 0 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 60%, o aproximadamente un 80%; y/o igual o inferior a aproximadamente un 100%, aproximadamente un 80%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 15%, aproximadamente un 10 %, o aproximadamente un 5 %.
Como ejemplos espedficos, el artfculo adhesivo 20 puede tener una o mas de las siguientes propiedades: (a) un modulo de elasticidad de Young inferior a aproximadamente 17 MPa; (b) un modulo de elasticidad de Young superior a aproximadamente 0,5 MPa; (c) un modulo de elasticidad de Young superior a aproximadamente 0,6 MPa y una elongacion superior a aproximadamente un 20 %; (d) un modulo de elasticidad de Young superior a aproximadamente 0,25 MPa y un hinchamiento en agua superior a aproximadamente un 1 %; (e) un modulo de
elasticidad de Young superior a aproximadamente 0,25 MPa y un hinchamiento en agua superior a
aproximadamente un 20 %; (f) un modulo de elasticidad de Young superior a aproximadamente 0,25 MPa y un hinchamiento en agua superior a aproximadamente un 40 %; (g) un modulo de elasticidad de Young superior a
aproximadamente 0,25 MPa y un hinchamiento en agua superior a aproximadamente un 80 %; (h) un modulo de
Young en el intervalo entre aproximadamente 0,4 MPa y aproximadamente 0,55 MPa; (i) una maxima elongacion superior a aproximadamente un 60%; (j) una maxima elongacion superior a aproximadamente un 100%; (k) una maxima elongacion superior a aproximadamente un 160 %; (l) un GA de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,35, y un modulo de Young en el intervalo de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,0 MPa; (m) un GA de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,5, y una elongacion superior a aproximadamente un 40 %; y (n) un GA
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de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,35, y un modulo de Young en el intervalo de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,0 MPa; y una densidad de reticulacion de aproximadamente 90 a aproximadamente 120.
Aplicaciones
El artmulo adhesivo 20 descrito en el presente documento se puede usar en cualquier aplicacion en la que se requiera o se desee adhesividad. La superficie o superficies a las que se aplica el artmulo adhesivo 20 pueden ser secas o humedas (por ejemplo, en un entorno acuoso, tal como un tejido biologico).
En algunas realizaciones, el artmulo adhesivo 20 se usa en aplicaciones medicas (por ejemplo, como dispositivos medicos). Mas espedficamente, los artmulos adhesivos 20 se pueden usar para unir tejidos (por ejemplo, uno o mas tejidos in vivo). El sellado adaptado de un tejido danado puede ser un reto debido al requerimiento de una buena adhesion a la superficie asf como una resistencia a la cizalla durante la carga de tension. Por ejemplo, perforaciones pulmonares, vasos sangumeos perforados y anastomosis del intestino pueden ser heridas cuyo sellado constituye un reto. El artmulo adhesivo 20 se puede disenar para que coincida con las propiedades mecanicas del tejido a fin de proporcionar un cierre y sellado de heridas adaptados. Tales artmulos adhesivos pueden ser particularmente utiles en aplicaciones en las que hay un movimiento considerable del tejido. Como otro ejemplo, los artmulos adhesivos 20 se pueden usar como cinta quirurgica. Se puede usar una cinta quirurgica biocompatible y biodegradable, por ejemplo, para detener hemorragias durante la cirugfa aunque no es necesario retirarla antes de que el cirujano suture y cierre la herida. La cinta se puede degradar despues con el tiempo.
Como ejemplo, las FIG. 6A y 6B ilustran la capacidad del artmulo adhesivo 20 para acoplarse mecanicamente y adaptarse al tejido 50. Mas espedficamente, puesto que el artmulo adhesivo 20 se aplica al tejido 50, el tejido se puede adaptar a las superficies de las protuberancias 24 y el sustrato 22, incrementando asf el area de contacto y la adhesion entre el artmulo adhesivo y el tejido. La FIG. 6B muestra ademas que la disminucion de la relacion entre la anchura del extremo y la longitud de paso (T/P) puede aumentar adicionalmente el area de contacto y la capacidad de adaptacion. En algunas realizaciones, las protuberancias 24 (por ejemplo, protuberancias con extremos puntiagudos) penetran en el tejido 50 para anclar el artmulo adhesivo 20 al tejido. Aunque independientemente de si las protuberancias 24 penetran o no realmente en el tejido 50, tal como se muestra en las FIG. 6A y 6B, las protuberancias, el sustrato 20 y el tejido se interconectan y se acoplan mecanicamente para proporcionar un entrelazador mecanico que resiste la cizalla entre el artmulo adhesivo 20 y el tejido.
En algunas realizaciones, el artmulo adhesivo 20 se puede fabricar en forma de una endoprotesis biodegradable. La endoprotesis puede aumentar el diametro de un vaso sangumeo a fin de aumentar el flujo a traves del vaso, pero puesto que esta endoprotesis es biodegradable, el vaso sangumeo puede aumentar en diametro con un riesgo reducido de trombosis o de recubrimiento de la endoprotesis con tejido cicatricial, el cual puede estrechar de nuevo el vaso sangumeo. El tiempo en que una endoprotesis permanece en su sitio y mantiene su forma antes de su degradacion puede variar de un paciente a otro y depende parcialmente de la cantidad de obstruccion y la edad del paciente (por ejemplo, los pacientes de mas edad pueden necesitar mayor tiempo de curacion). En determinadas realizaciones, los artmulos adhesivos 20 pueden recubrir una superficie externa de una endoprotesis (con protuberancias 24 que se extienden hacia afuera) para ayudar a adherir la endoprotesis a la pared del vaso de modo que sea menos perjudicial para el tejido que una endoprotesis sin recubrir. Analogamente, el artmulo adhesivo 20 puede cubrir la superficie de dispositivos que estan en contacto con un tejido para proporcionar una interfaz adecuada que pueda ser adhesiva para el tejido.
Son posibles otras numerosas aplicaciones. Por ejemplo, el artmulo adhesivo 20 se puede usar para prevenir fugas aereas tras una reseccion pulmonar; para reducir el tiempo de los procedimientos quirurgicos (por ejemplo, las suturas pueden requerir alinear el tejido con cada punto, pero una cinta adhesiva puede ser capaz de alinear el tejido una vez); para sellar la duramadre; para facilitar los procedimientos laparoscopicos (por ejemplo, puede ser diffcil atar nudos en espacios pequenos, pero una cinta se puede enrollar y colocar a traves de una aguja de calibre grande o trocar, y desplegar en el sitio quirurgico); como adhesivo cutaneo degradable (por ejemplo, que puede liberar agentes a medida que se degrada); como matriz de hernias para evitar o reducir la necesidad de grapas o tachuelas quirurgicas; para evitar perdidas de sangre; para manipular organos o tejidos durante procedimientos quirurgicos (por ejemplo, para mover a un lado el hugado y mantenerlo en su lugar); para fijar trasplantes de cornea en su lugar; para poner un parche en un corazon a fin de liberar farmacos y/o reducir el crecimiento del corazon tras un infarto de miocardio; para unir otro material a un tejido (por ejemplo, para potenciar la implantacion de un tejido injertado, o para unir un dispositivo de liberacion de farmacos o un armazon u otra construccion a un tejido o un organo); para aumentar las suturas o grapas; para distribuir fuerzas a traves del tejido; para prevenir fugas; como membrana barrera sobre la piel para prevenir la evaporacion de agua de la piel quemada; como parche para la liberacion de medicacion anticicatricial; para fijar dispositivos (por ejemplo, dispositivos de liberacion de farmacos, sensores) a un tejido; para fijar dispositivos (por ejemplo, un dispositivo de liberacion de farmacos) a la membrana mucosa (por ejemplo, boca, intestino, ano, orificios nasales, vagina, etc.); para prevenir la adhesion de tejido cerebral al craneo tras una cirugfa de cerebro o implantacion de dispositivos; como barreras adhesivas (como en el caso de aplicaciones quirurgicas) para adhesion entre tejidos o para la adhesion tejido-dispositivo; para evitar perdidas de sangre de los vasos sangumeos; como cinta para fijar dispositivos dentro de una cavidad oral, tal como para fijar dentaduras y aparatos orales; como cinta para anclar tejido blando al hueso; y para prevenir la adhesion
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peritoneal (por ejemplo, donde una cara es adhesiva y la otra no). El articulo adhesivo 20 se puede usar tambien para recubrir herramientas, tales como instrumentos quirurgicos (por ejemplo, forceps, retractores), para potenciar la capacidad de las herramientas para manipular (por ejemplo, agarrar) objetos (por ejemplo, un tejido). El articulo adhesivo 20 se puede usar tambien en aplicaciones industriales en las que es util para tener un adhesivo degradable que es biocompatible (por ejemplo, para reducir la toxicidad potencial de productos de degradacion, tal como aplicaciones marinas (por ejemplo, uso submarino, union a superficies de barcos, etc.).
En realizaciones en las que el articulo adhesivo 20 incluye una biomolecula o un agente bioactivo, la biomolecula o el agente bioactivo pueden ser liberados localmente cuando el articulo adhesivo esta colocado. Debido a que el articulo adhesivo 20 puede ser elastico, se puede adaptar al sitio de aplicacion y moverse con el paciente cuando este camina, corre, se sienta, etc.
Ejemplos
Otros aspectos y realizaciones pueden comprenderse adicionalmente a la luz de los siguientes ejemplos, que no son exhaustivos y no deben interpretarse como limitantes.
Los articulos adhesivos de los siguientes ejemplos se fabricaron y se caracterizaron tal como sigue.
Nanomoldeo de un potimero PGSA
Se fabricaron matrices (por ejemplo, nanomoldes) usando fotolitogratia seguida de un grabado ionico reactivo de una capa de oxido sobre una oblea de silicio. Se oxidaron obleas de silicio con un diametro de 10,2 centimetres (cuatro pulgadas) durante 10 horas a 1100 °C en atmosfera de oxfgeno a presion atmosferica con una velocidad de flujo de 50 centimetres cubicos estandar por minuto (sccm), e hidrogeno (30 sccm) para formar una capa de oxido de aproximadamente dos micrometros de grosor. Se adquirieron obleas de silicio, cada una de ellas con una capa de oxido de 10 micrometros de grosor, en Silicon Quest International. El grosor de la capa de oxido se midio con los reflectometros espectrales Filmetrics F20 y F50. Cada oblea de silicio con una capa de oxido se seco en horno a 110 °C para deshidratar su superficie y se recubrio por rotacion con hexametildisilazano (HMDS) a 5000 r.p.m. durante 10 segundos para promover la adhesion de la resina. Despues se recubrieron las obleas con una resina fotosensible (Shipley 1805) mediante un dispositivo de recubrimiento por rotacion (EVG101) a 3500 r.p.m. durante 20 segundos. La oblea se seco suavemente en horno sobre una placa caliente a 115 °C durante un minuto para dar una peticula resistente de aproximadamente 500 nm de grosor. La fotomascara fue fabricada por Photronics Inc. La exposicion de la resina se efectuo con un alineador de contacto Karl Suss MA-6 con una dosis de exposicion de 96 mJ/cm2, y la resina se revelo durante 45 segundos en un revelador Shipley MF-319 seguido de un aclarado de tres minutos en agua desionizada (DI) y secado por rotacion. La oblea se calcino seguidamente en un calcinador de tambor March durante 30 segundos a 55 W en un plasma de oxfgeno de 33,33 Pa (250 mTorr). Se uso despues el grabado ionico reactivo (RIE) para transferir un patron de series de agujeros en la capa de oxido a fin de formar el molde. Se uso un RIE Multiplex de Surface Technology Systems (STS) con flujos de gas de 14,4 sccm de CHF3 y 1,6 sccm de CF4 a una presion de 2,67 Pa (20 mTorr). Se consiguio una velocidad de grabado del oxido de aproximadamente 2,8 nm/s usando una potencia RF de 200 vatios. Se marcaron tres profundidades del molde controlando el tiempo de grabado, con profundidades aproximadas de 1 pm, 2 pm, y 3,5 pm. Tras el grabado, la capa de resina se retiro mediante aclarado secuencial en acetona y SVC-12 (Microchem) durante 30 minutos cada uno y decapante EKC-270 (DuPont) durante 2,5 horas, seguido de un aclarado de 10 minutos con agua DI y secado por rotacion. La profundidad de oxido grabada se midio mediante perfilometna en un dispositivo Tencor Alpha-Step- IQ. Para desarrollar superficies con un patron, se vertio prepotimero de PGSA en moldes de silicio sin aplicar vacre al potimero, y se curo mediante radiacion UV tal como se ha descrito previamente. Vease Nijst CL, Bruggeman JP, Karp JM, Ferreira L, Zumbuehl A, Bettinger CJ, Langer R. "Synthesis and Characterization of Photocurable Elastomers from Poly(glycerol-co-sebacate)". Biomacromolecules 2007;8(10):3067-3073. El grosor macroscopico de la peticula para todos los adhesivos polimericos se mantuvo constante a 0,94 pm ± 0,03 mm.
Ensayos de adhesion por cizalla
Se efectuaron ensayos de adhesion por cizalla sobre las superficies polimericas usando un probador mecanico Electroforce ELF 3200 (Bose-Enduratec, Framingham, MA) controlado por un software WinTest (Ver. 2.51) usando abrazaderas de tejido de acero inoxidable fabricadas a medida y una celula de carga de 250 g (modelo 31-1435-03; Sensotech, Inc., Columbus, OH).
Este ensayo de resistencia a la cizalla proporciona una medicion de la capacidad de los patrones, una vez inmovilizados, para resistir movimientos laterales sobre el tejido. Para ensayar la adhesion, se cortaron discos de los patrones de 4 mm de diametro del potimero con patron usando un punzon para biopsia dermica (Miltex Instrument, 33-35) y se pegaron a un portaobjetos de vidrio para proporcionar una superficie de adhesion plana con un area bien definida. Se corto tejido de intestino porcino en secciones cuadradas de 2 cm x 2 cm y se pegaron a un portaobjetos de vidrio usando pegamento de cianoacrilato. La superficie exterior del tejido de intestino se uso para los ensayos de adhesion. Una muestra con patron y un portaobjetos con tejido se colocaron en paralelo para proporcionar contacto entre el tejido y la muestra polimerica con patron. La posicion de las muestras de ensayo dentro de las abrazaderas
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era esencialmente identica para todas las muestras a fin de minimizar la varianza entre muestras en el contacto inicial o fuerza de precarga. Una vez iniciado el ensayo de adhesion, el portaobjetos con tejido se desplazo a 8 mm/min mientras se registraba la fuerza. Se midio la maxima fuerza de adhesion. Para cada muestra, se efectuaron cuatro ensayos a fin de obtener un resultado estadfstico. Los ensayos realizados son esencialmente similares a los proporcionados por la norma ASTM D4501.
Sintesis y caracterizacion de dextrano-aldehido (DXTA)
Se oxido una solucion acuosa de dextrano (derivada de Leuconostoc mesenteroides; Peso molecular entre 64000 y 76000 Da; Sigma) (10 g en 100 ml de agua destilada) con 3,3 g de peryodato sodico (Sigma) a temperatura ambiente y en ausencia de luz. La solucion resultante se dializo durante 3 dfas (peso molecular de corte de 3500 Da) y se liofilizo despues. El rendimiento del aislado fue del 90 %. El grado de oxidacion (DO) del DXTA, definido como el numero de residuos oxidados por 100 residuos de glucosa, se cuantifico usando carbazato de terc-butilo (tBC), tal como se ha comunicado previamente, y RMN 1H. La solucion de DXTA se aplico mediante recubrimiento por rotacion sobre las superficies de muestras de PGSA con un patron usando una velocidad de 4000 r.p.m. lo que proporciono recubrimientos de superficie uniforme. Los hidrogeles de dextrano aldehfdo tienen un modulo elastico de entre 20 kPa y 60 kPa, dependiendo del grado de reticulacion tal como se describe en Maia et al. (2005) "Synthesis and characterization of new injectable and degradable dextran-based hydrogels". Polymer 46, 9604-9614.
Analisis de superficie de dextrano aldehido en la interfaz del tejido y el polimero usando analisis de espectroscopia fotoelectronica de rayos X (XPS) y de espectroscopia de infrarrojos
Las mediciones de XPS se efectuaron en un espectrometro Axis Ultra (Kratos Analytical de Manchester, Inglaterra) usando una fuente de radiacion (150 W) de Al Ka (1486,6 eV). La presion de operacion durante el analisis estaba en el intervalo de 1,33.10"7Pa (10"9Torr). Se recogieron espectros de amplio rango a lo largo de un intervalo de 01100 eV con una energfa de paso del analizador de 100 eV. Los espectros C(1s) y O(1s) de alta resolucion se recogieron con una energfa de paso del analizador de 20 eV. En ambos casos, se examino un area de la muestra de 0,3 mm2, y se cuantificaron las composiciones atomicas usando factores de sensibilidad tabulados. El analisis resuelto en angulo se realizo a un angulo de despegue de 70°. Se usaron microseries de portaobjetos de vidrio recubiertos con amina (Superamine2 de Arraylt Inc.) con una concentracion de amina de 2 x 1013 unidades por mm2 (segun la caracterizacion del proveedor) para la caracterizacion de la superficie a fin de simular los restos amina sobre la superficie del tejido.
Se efectuo una espectroscopia de infrarrojos con transformada de Fourier (FTIR) usando un instrumento Nicolet Magna 860 FTIR. Se realizaron cien barridos con una resolucion de 4 cm-1. Los espectros resultantes de tres muestras diferentes se normalizaron basandose en la absorbancia a 2930 cm-1 correspondiente a la tension de los grupos C-H de las muestras.
Estudios in vivo
Procedimientos quirurgicos
Los protocolos de cuidado, anestesia y sacrificio de los animales fueron similares para los dos estudios de implantacion dorsal, subcutanea y subfascial, descritos a continuacion. Se aclimataron ratas Wistar macho que pesaban aproximadamente 350 gramos (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) antes de la cirugfa. Los animales se anestesiaron con ketamina (75 mg/kg) y Dormitor (0,5 mg/kg) y se recuperaron con Antisedan. Tras la cirugfa, los animales se estabularon en un entorno de temperatura/humedad controlada con ciclos de luz/oscuridad de 12 horas y con acceso ilimitado a agua y a alimento para ratas convencional. Antes de recoger la muestra, se sacrificaron las ratas con una sobredosis de pentobarbital. Todos los procedimientos quirurgicos fueron aprobados por el Comite Institucional de Uso y Cuidado del Hospital General de Massachusetts y se realizaron de acuerdo con las Directrices del NIH para el Uso y Cuidado de Animales de Laboratorio.
Estudios de biocompatibilidad
Se determino la respuesta de los tejidos para materiales de PGS con un patron (grado de acrilacion (GA) de 0,3 o GA = 0,3); GA = 0,3 con 5 % de diacrilato de polietilenglicol (PEGDA); y GA = 0,8) asf como para un poliuretano sin patron no reabsorbible (el material de control). Para cada formulacion de PGS, se perforaron discos de 5 mm de diametro a partir de laminas de polfmero de 1,1 mm de grosor usando punzones para biopsia dermica (Acuderm, Acu-Punch, Ft. Lauderdale, FL), se secaron a 60 °C a 6,66 kPa (50Torr) durante 48 h, se pesaron, y se desinfectaron mediante radiacion de luz UV.
Los discos se implantaron subcutaneamente en bolsillos en la espalda de cinco ratas Wistar (n = 8 para cada formulacion de PGS; n = 6 para poliuretano). Tras afeitado y desinfeccion, se efectuo una pequena incision en la lmea media dorsal de cada animal. Se desarrollaron seis pequenos bolsillos subcutaneos profundamente dentro del tejido areolar laxo usando diseccion roma: bilateralmente sobre las regiones escapulares y de los dorsales anchos y caudal al borde pelvico. Se inserto un disco de PGS esteril en cada bolsillo, con el patron de cara al musculo, y se
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cerro cada incision con suturas de seda 2-0. Una semana despues de la implantacion, las ratas se sacrificaron, y las muestras se localizaron mediante palpacion. Cada disco de PGS se extirpo con todos los tejidos musculares y dermicos circundantes asociados.
Estudios de adhesion funcional
Se evaluo la adhesion a un tejido de muestras de PGS con un grado de acrilacion de 0,8, con un patron, y recubiertas con dextrano, en un medio subfascial. Se efectuo una pequena incision en la lmea media ventral de cada animal (n = 7). La diseccion se llevo a cabo hacia abajo a lo largo de la lmea alba, y se retiro con cuidado el tejido areolar laxo de la pared abdominal usando una gasa humeda. Tras identificar la fascia, se efectuo una pequena incision paralela a la lmea alba bilateralmente en el aspecto ventral de la vaina del recto. Se desarrollo un pequeno colgajo fascial usando una tecnica de diseccion roma a cada lado de la incision. Se coloco una muestra (1 cm x 1 cm, 1,1 mm de grosor) en cada colgajo sobre el musculo recto subyacente expuesto con el patron orientado hacia afuera en direccion a la fascia. Se insertaron en cada animal una muestra con patron/recubierta con dextrano y una muestra con patron/no recubierta. Los tejidos superpuestos se reaproximaron y la piel se cerro con suturas de seda 2-0. Las ratas se sacrificaron al cabo de 48 h para el ensayo de adhesion. Tras el afeitado, se retiro toda la pared abdominal y las muestras se identificaron mediante palpacion. Cada explante se extirpo de la pared abdominal con los tejidos circundantes asociados desde la dermis hasta la capa muscular subyacente. Las muestras para el ensayo de adhesion se sumergieron en solucion salina esteril y se ensayaron inmediatamente despues de su extirpacion. Las muestras explantadas el dfa 7 (n = 3) se prepararon para analisis histologicos.
Preparacion de la muestra del explante de PGS
Para determinar la perdida de peso, los explantes de PGSA se diseccionaron cuidadosamente del tejido circundante y se aclararon con agua destilada, se secaron a 60 °C durante 48 h a un vado de 6,66 kPa (50 Torr), y se pesaron. Para la evaluacion histologica, el tejido que circundaba el implante se recorto con cuidado (2 x 2 x 0,5 cm), y tanto el tejido como la muestra se fijaron en formalina tamponada al 10 %. Al cabo de tres dfas las muestras se cortaron por la mitad, se hicieron incisiones en las capsulas, y se retiraron los discos de polfmero. El tejido se corto en secciones de 3 mm de anchura y se embebieron en parafina. Las secciones (6 pm de grosor) se tineron con hematoxilina y eosina (H&E) y tincion tricromica de Masson. Las secciones de tejido tenidas con H&E y tincion tricromica de Masson se analizaron para determinar el grado de inflamacion y la fibrosis. La respuesta del tejido se caracterizo basandose en el nivel de neutrofilos, linfocitos, macrofagos, y celulas gigantes. La fibrosis se identifico fundamentalmente mediante la deposicion de colageno.
Ejemplo 1: Ejemplos de los efectos de las dimensiones del patron sobre las propiedades adhesivas
Los Ejemplos de los efectos de las dimensiones del patron sobre las propiedades adhesivas del elastomero PSGA se ilustran en las FIG. 7A-7D. Se ilustran protuberancias con diametros del extremo que vanan de ~100 nm a 1 pm, y alturas de protuberancia de ~0,8 pm a ~3 pm (vease, por ejemplo, la FIG. 7A). En estos Ejemplos, se uso un paquete de protuberancias superficial de red cuadrada en lugar de una red hexagonal para facilitar la reduccion de la probabilidad de un colapso de las protuberancias. El colapso de las protuberancias no se produjo tras la retirada del patron del molde tal como se verifico mediante SEM.
Estos Ejemplos presentan datos de la adhesion in vitro de los artmulos adhesivos frente a un tejido humedo que simula las condiciones fisiologicas. Inicialmente, se usaron los ensayos de cizalla in vitro o de adhesion en portaobjetos para determinar la fuerza de adhesion de los artmulos microestructurados (sin modificacion de la superficie qmmica) a un tejido de intestino porcino. Este ensayo simula las fuerzas de cizalla potenciales que se pueden aplicar al adhesivo tisular tras su colocacion quirurgica. Se uso la fuerza de separacion maxima como un descriptor de la adhesion para todos los materiales. La adhesion tisular de los patrones se normalizo con respecto a la fuerza de adhesion de un polfmero plano para permitir la comparacion entre diferentes patrones. En comparacion con el polfmero plano, la mayona de las superficies con un patron proporcionaron un aumento de casi el doble de la adhesion tisular.
Para proporcionar Ejemplos de adhesion tisular sobre el area de contacto, varios de los Ejemplos ensayaron la fuerza de adhesion tisular como una funcion del diametro del extremo con respecto a la longitud de paso para los patrones con las protuberancias de mayor longitud (2,4 pm). Una disminucion de la relacion entre el diametro del extremo y la longitud de paso se observo que llevaba a una disminucion de la adhesion tisular. Los adhesivos con un patron pueden exhibir una potenciacion del area superficial de contacto con el tejido cuando la distancia entre pilares es suficientemente ancha y el diametro del extremo suficientemente pequeno. El efecto de la geometna de las protuberancias sobre la adhesion independiente de la altura de la protuberancia, se midio mediante la medicion de la adhesion como una funcion de la relacion entre el diametro del extremo y el diametro de la base. Con referencia a la FIG. 7B, un aumento de la relacion diametro del extremo/diametro de la base se observo que llevaba a una disminucion de la adhesion, y esta tendencia se observo que se mantema a diferentes longitudes de paso. Una disminucion de la longitud de paso se observo que llevaba a una disminucion de la adhesion global, asf como una fuerte disminucion de la fuerza de adhesion al aumentar las relaciones entre el diametro del extremo y el diametro de la base, tal como se ilustra en la FIG. 7B. De los patrones ensayados, el Patron 9 de la FIG. 7A proporcionaba la
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mayor adhesion tisular y se uso posteriormente como sustrato microestructurado en los Ejemplos que siguen (por ejemplo, la FIG. 7D).
Ejemplo 2: Modificacion de la superficie de un sustrato microestructurado (Patron 9)
En este Ejemplo, un sustrato microestructurado hecho de PSGA y con el Patron 9 (FIG. 7A) se recubrio con una delgada capa de dextrano oxidado (DXTA), que tiene funcionalidades aldefndo (FIG. 8A) para proporcionar una union covalente (por ejemplo, reticulacion) con el tejido biologico. Los grupos aldefndo terminales en el DXTA pueden reaccionar con grupos amina existentes en las protemas para formar enlaces imina. Algunos de los grupos aldefndo del DXTA pueden formar un enlace hemiacetal con grupos hidroxilo libres de la subunidad de glicerol en la superficie del polfmero PGSA.
El DXTA con un grado de oxidacion del 14% (numero de grupos aldefndo por 100 unidades de glucosa en el dextrano), tal y como se confirmo mediante RMN 1H y valoracion, se deposito sobre la superficie del sustrato microestructurado mediante recubrimiento por rotacion. Los patrones recubiertos con DXTA se aclararon despues profusamente con agua desionizada y se caracterizaron mediante espectroscopfa de infrarrojos con transformada de Fourier (FTIR) (FIG. 8B). El pico a aproximadamente 3300 cm-1, correspondiente a la tension del O-H en las unidades de glucosa del dextrano, se uso para verificar la inmovilizacion del DXTA en los patrones de PGSA. La mayor absorbancia a 3300 cm-1 en los nanopatrones de PGSA recubiertos con DXTA con respecto a los recubiertos con dextrano no oxidado muestra que el DXTA permanece en la superficie del patron de PGSA. Se uso un procedimiento de la antrona modificado para la cuantificacion de carbohidratos (Somani et al. (1987) "A modified anthrone-sulfuric acid method for the determination of fructose in the presence of certain proteins". Anal Biochem 167, 327-330) para determinar que aproximadamente 40 |jg de DXTA fueron inmovilizados por cm2 de area proyectada del sustrato (vease la FIG. 8C), tras el recubrimiento de los sustratos con un 55 (p/p) de solucion acuosa de DXTA y posterior aclarado con agua.
Se uso espectroscopfa fotoelectronica de rayos X (XPS) resuelta en angulo para verificar la formacion de enlaces imina entre los grupos amina unidos a la superficie y los grupos aldefndo sobre la superficie de los artfculos adhesivos recubiertos con DXTA. Se uso vidrio recubierto con amina con una densidad superficial uniforme de al menos 2 x 1013 grupos amina por mm2 para representar los grupos amina sobre la superficie de un tejido biologico. La presencia de enlaces imina se puede inferir a partir del DXTA que permanece inmovilizado tras aclarar la superficie del vidrio con amina recubierto con DXTA. El ligero desplazamiento que ocurre en el pico C(1s) del C-O y C=O se uso como indicacion de la presencia del DXTA. Con referencia a la FIG. 8D, se observo que una cantidad del DXTA aplicado sobre la superficie del vidrio con amina permaneda tras el aclarado de la superficie con agua. En comparacion, el recubrimiento de la superficie de vidrio con polfmero de dextrano no oxidado, que carece de la funcionalidad aldefndo, no lleva a la inmovilizacion del dextrano sobre la superficie del vidrio con amina. Esos resultados, por tanto, son indicativos de la eficacia de introducir grupos/funcionalidades aldefndo en la formacion potencial de enlaces con la superficie del tejido.
Ejemplo 3: Caracterizacion adhesiva de las superficies modificadas con DXTA y adhesion en condiciones humedas
Para determinar la contribucion relativa de la morfologfa y la qmmica (por ejemplo, la modificacion con DXTA) a la adhesion tisular, se efectuaron ensayos de adhesion por cizalla sobre tejido de intestino porcino con diferentes composiciones de polfmero PGSA con varias propiedades elasticas. Se ensayaron tres composiciones diferentes de PGSA definidas por el grado de acrilacion (GA) del prepolfmero que incluyen GA = 0,3 y Ga = 0,8, que tienen un bajo y un alto modulo elastico de 0,148 MPa y 1,375 MPa, respectivamente. Nijst CL, Bruggeman JP, Karp JM, Ferreira L, Zumbuehl A, Bettinger CJ, Langer R. "Synthesis and Characterization of Photocurable Elastomers from Poly(glycerol-co-sebacate)". Biomacromolecules 2007;8(10):3067-3073. El PGSA con GA = 0,8 es mas hidrofobo y tiene una cinetica de degradacion mas lenta in vivo. Tambien se ensayo una composicion de PGSA con GA = 0,3 con un 5 % de diacrilato de polietilenglicol (PEGDA), que tiene una cinetica de degradacion mas lenta in vivo y es mas hidrofilo, con un mayor modulo elastico. Con referencia a la FIG. 9A, para un GA = 0,8, los ensayos de adhesion tisular demostraron un discreto aumento de la adhesion a diferentes concentraciones de DXTA en comparacion con el sustrato sin patron (fuerza de separacion = 1/3 x 104N/m2). El efecto de la formacion de patrones sobre el aumento de la fuerza de adhesion se puede observar a valores de concentracion de un 0 % de DXTA (maximo de ~ el doble). A la maxima concentracion de recubrimiento de DXTA del 5 % (p/v), se observo una disminucion de la adhesion. El PGSA con GA = 0,8 tiene menos grupos hidroxilo disponibles (debido a la alta incorporacion de acido sebacico) y, por tanto, menos puntos de anclaje para la inmovilizacion del DXTA, lo que podna explicar el bajo efecto del DXTA en el PGSA con GA = 0,8. En contraste con el PGSA con GA = 0,8, se observo un aumento consistente de la adhesion para el sustrato de PGSA con GA = 0,3 microestructurado en comparacion con el sustrato sin patron (no microestructurado) tal como se muestra en la FIG. 9B. El perfil de adhesion del PGSA con GA = 0,3 + PEG era similar al del polfmero con GA = 0,8, tal como se muestra en la FIG. 8C. En cada uno de estos tres ejemplos, la mayor fuerza de adhesion se observo con el uso de la solucion del 0,05 % de DXTA.
Tal y como se muestra en la FIG. 9C, solo se observo una potenciacion acumulativa significativa de la morfologfa y la qmmica a la concentracion de 0,05 % del DXTA para el PGSA con GA = 0,3 con un 5 % de PEGDA. El aumento
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de la adhesion puede haber sido tambien el resultado del entrelazamiento mecanico debido al hinchamiento polimerico del componente PEG. Se ha demostrado un 50 % de aumento de la proporcion de hinchamiento con la adicion del 5 % de PEG al PGSA con GA = 0,3 (es decir, del 10 % al 15 %). Autumn K, Liang YA, Hsieh ST, Zesch W, Chan WP, Kenny TW, Fearing R, Full RJ. "Adhesive force of a single gecko foot-hair". Nature 2000;405(6787): 681-5. En las composiciones de PGSA con GA = 0,3 (FIG. 8B) y PGSA con GA = 0,3 con 5 % de PEGDA, la mayor fuerza de adhesion se observo con el uso de la solucion del 0,05 % de DXTA. Cuantitativamente, se observo una potenciacion maxima de ~2 con respecto a las superficies sin patron y sin el recubrimiento de DXTA tanto para el PGSA con GA = 0,3 (4,8 x 104 N/m2 para la superficie con un patron frente a 2,5 x 104 N/m2 para la superficie sin patron y sin el recubrimiento de DXtA) como para el PGSA con GA = 0,3 + 5 % de PEG (3,5 x 104 N/m2 para la superficie con un patron frente a 1,8 x 104 N/m2 para la superficie sin patron y sin el recubrimiento de DXTA).
Para determinar si el lavado influye (por ejemplo, mejora) la adhesion mediante la eliminacion del exceso de DXTA, la superficie recubierta de un sustrato microestructurado de PGSA con GA = 0,3 + PEG se aclaro con agua desionizada y se realizaron ensayos de adhesion tisular. Basandose en la FIG. 9D, el aclarado mejoro consistentemente la adhesion, y se determino que el mejor recubrimiento observado era la solucion del 0,025 % de DXTA seguido de la eliminacion del exceso de DXTA mediante aclarado con agua desionizada, lo que llevo a una potenciacion de la adhesion de cuatro veces respecto a las superficies originales con GA = 0,8. Las imagenes SEM de los nanopatrones de PGSA recubiertos con DXTA revelaron que a las bajas concentraciones de DXTA del 0,05 %, las interacciones entre los extremos de las protuberancias se produdan en aproximadamente un 50 % de las protuberancias. No obstante, a una concentracion elevada del DXTA del 5 %, las protuberancias estaban cubiertas por una espesa capa de recubrimiento de DXTA, lo que evitaba que los patrones subyacentes estuvieran en contacto con el tejido. Esta observacion es una posible explicacion para la reduccion de la adhesion observada para los patrones recubiertos con un 5 % de DXTA. La Tabla 1 muestra los valores de fuerza de adhesion iniciales y maximos conseguidos para cada material ensayado.
Tabla 1
Polfmero
Fuerza de separacion original sin patron o DXTA Fuerza de separacion maxima con patron y DXTA
PGSA con GA = 0,8
1,3 x 104 N/m2 2,9 x 104 N/m2
PGSA con GA = 0,3
2,5 x 104 N/m2 4,8 x 104 N/m2
PGSA con GA = 0,3 + 5 % de PEGDA
1,8 x 104 N/m2 3,5 x 104 N/m2
Ejemplo 4: Efectos de colapso de las protuberancias en la adhesion en condiciones humedas
Para investigar el colapso de las protuberancias humedas, se obtuvieron imagenes de perfilometna optica de los patrones durante el proceso de secado. El colapso de las protuberancias se produce sobre la superficie del patron tras el secado. A diferencia del contacto de las protuberancias mediado por el DXTA entre las protuberancias contiguas (mediante los extremos adyacentes), la evaporacion del agua da como resultado el colapso completo de las protuberancias sobre la superficie del polfmero PGSA de modo que las protuberancias se pueden doblar hasta contactar el artfculo 20 a lo largo de su longitud. La evaporacion superficial de lfquidos puede proporcionar un procedimiento para conseguir tales geometnas. La formacion de imagenes de perfilometna optica a camara rapida mostraba que el agua superficial sobre el patron se separaba en pequenas gotitas (que se forman entre varias protuberancias contiguas). El secado posterior de estas pequenas gotitas dio como resultado el colapso de las protuberancias en pequenos grupos que se distribuyeron uniformemente sobre la superficie. Este proceso se observo que era reversible ya que la reintroduccion de agua en la superficie dio lugar a la separacion de las protuberancias colapsadas y la restauracion del patron original. No obstante, es posible usar este efecto para conseguir determinadas geometnas deseadas. Por tanto, esta reversibilidad obviaba la necesidad de modificar adicionalmente el sustrato microestructurado de PGSA para reducir el colapso de las protuberancias para la adhesion en condiciones humedas.
En varias realizaciones, los artfculos adhesivos aprovechan este comportamiento para proporcionar un artfculo adhesivo con una fuerza de adhesion en agua que es superior a la fuerza de adhesion en aire. Los usos de tal artfculo incluyen, por ejemplo, un artfculo adhesivo que es esencialmente no adhesivo en estado seco (por ejemplo, en un envase) que es muy facil de manipular por el usuario, pero que cuando el artfculo se pone en contacto con un tejido biologico (un tejido in vivo que, tal como se usa en el presente documento, se considera que "esta en agua"), el artfculo adhesivo se convierte en adhesivo.
Ejemplo 5: Caractensticas de degradacion de los articulos adhesivos
Para entender el modo en que cambian los artfculos adhesivos como una funcion de la biodegradacion, se investigaron los cambios de la geometna de las protuberancias. Se degradaron sustratos microestructurados de PGSA en una solucion de hidroxido sodico 1 N, y se uso perfilometna optica a camara rapida para medir las dimensiones de las protuberancias simultaneamente. Con referencia a la FIG. 10A, la altura de las protuberancias disminuyo durante la degradacion mientras que solo hubo una ligera reduccion del diametro de la base. Una disminucion de la altura de las protuberancias dio como resultado un aumento del diametro del extremo de las
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protuberancias ya que estas protuberancias teman forma de cono. Para investigar la degradacion de los patrones en condiciones fisiologicamente mas relevantes, los presentes autores sometieron los sustratos microestructurados de PGSA con GA = 0,3 a degradacion en 1 U/ml de enzima colesterol esterasa. La enzima colesterol esterasa he demostrado ser identica a las esterasas asociadas a macrofagos que son conocidos por degradar poliesteres. Tras ocho d^as de degradacion, las imagenes SEM de los patrones, tal como se muestra en la FIG. 10B, revelaron que las protuberancias estan presentes despues de que el material de PGSA de la masa subyacente haya comenzado a degradarse. En las formulaciones del PGSA con GA = 0,8 y PGSA con GA = 0,3 + 5 % de PGDA (datos no mostrados), no se observo que se produjera una degradacion observable de las protuberancias en ocho dfas.
Ejemplo 6: Biocompatibilidad de los articulos adhesivos
Se evaluo la biocompatibilidad de varias realizaciones de los arffculos adhesivos, denominados en este Ejemplo "cinta tisular", mediante la implantacion de parches de 1 cm2 de cinta tisular en el medio subfascial superpuesto al musculo recto de ratas, seleccionado por su relevancia clmica. Las cintas tisulares se cortaron en parches cuadrados y se insertaron en colgajos fasciales sobre el musculo recto subyacente con los sustratos microestructurados orientados hacia afuera en direccion a la fascia.
El fin era determinar el efecto de las superficies del sustrato microestructurado y el recubrimiento de DXTA sobre la adhesividad y la biocompatibilidad tisular. Se determino la fuerza de adhesion tal como se ha descrito anteriormente, fijando el tejido explantado que contema el parche adherente sobre un portaobjetos de vidrio y aplicando una fuerza mecanica definida. Las mediciones de la perdida de peso de las cintas tisulares tras una semana de implantacion mostraban una diferencia insignificante entre los sustratos microestructurados de PGSA con GA = 0,3 y PGSA con GA = 0,3 + PEG. El PGSA con el mayor grado de acrilacion (0,8) tema la menor perdida de peso lo que es indicativo de una degradacion mas lenta (FIG. 11A). Para determinar si la adhesion mejorada del recubrimiento de DXTA se mantema a lo largo del tiempo, se efectuaron ensayos de adhesion sobre la cinta tisular tras 48 horas de implantacion. Con referencia a la FIG. 11B, la fuerza de adhesion de los sustratos microestructurados recubiertos con DXTA era de mas del doble que en las muestras sin el recubrimiento de DXTA.
Como sugenan los resultados de la FIG. 7B, una disminucion de la relacion entre el diametro del extremo y la longitud de paso (T/P) lleva a una potenciacion de la adhesion. En otras palabras, la potenciacion maxima se produce para el patron con la menor densidad de pilares. Esta observacion va en contra de lo que se pudiera intuir puesto que trabajos previos sobre la adhesion con un patron demostraron que la potenciacion esta basada en el mecanismo de separacion de la lmea de contacto que favorece la maximizacion de la densidad de los pilares. Sin embargo, para estos materiales, los pilares se interconectan con otra superficie, suave y elastica, principalmente, el tejido deformable, de modo que un posible medio de potenciacion esta asociado al contacto adaptado potenciado entre el tejido y el adhesivo de PGSA con patron. El tejido se puede adaptar mejor a la superficie del adhesivo con un patron cuando la distancia entre pilares es suficientemente ancha y el diametro del extremo suficientemente pequeno. De otro modo, el tejido puede no adaptarse al area entre los pilares, y el area de contacto interfacial se reduce. Por tanto, para una altura de pilar constante, la relacion T/P es un descriptor empmco que describe la capacidad de la interfaz del tejido para adaptarse a la superficie con un patron y el aumento del area de contacto interfacial. Si bien este mecanismo difiere del mecanismo de adhesion observado en la separacion de la lmea de contacto (como en la salamanquesa, por ejemplo), los principios de adhesion de los mismos son similares: el diseno de una interfaz con un patron para aumentar el contacto interfacial.
Para determinar si la adhesion mejorada del recubrimiento de DXTA se mantema a lo largo del tiempo, se midio la adhesion de los patrones tras 48 h de implantacion. Tal como se muestra en la FIG. 11B, la fuerza de adhesion de los patrones recubiertos con DXTA era de mas del doble que en las muestras sin el recubrimiento de DXTA.
Para evaluar el efecto de la composicion de poffmero y la nanotopograffa sobre la respuesta del tejido, se implantaron subcutaneamente discos de poffmero PGSA con un patron en el dorso de ratas durante 7 dfas. La respuesta del tejido fue moderada (FIG. 11C y 11D) y no dependfa de la formulacion o la nanotopograffa del PGS (FIG. 11E-11H). Una fina capa de infiltrado inflamatorio con muy poca vascularizacion rodeaba la cavidad del implante. No se observo reaccion de las celulas gigantes. La inflamacion cronica al poliuretano no reabsorbible (FIG. 11H), que se uso como control, era mas pronunciada, ya que el infiltrado celular que rodeaba al implante tema una arquitectura papilar distintiva con aumento de la vascularidad y edema. La respuesta del tejido no se evaluo en los ensayos funcionales para los materiales que se implantaron en el espacio preperitoneal. Este modelo funcional proporcionaba la ventaja de evaluar la adhesividad del material en contacto con dos superficies de tejido diferentes. Se uso una gran manipulacion quirurgica del tejido, lo que indujo cierta degradacion muscular esperada con notable proliferacion fibroblastica que enmascaraba cualquier respuesta inflamatoria a los materiales implantados. Teniendo en cuenta todo ello, estos resultados sugieren que la introduccion de sustratos con un patron o el recubrimiento de DXTA sobre la superficie del poffmero PGSA no dieron lugar a un aumento de la respuesta del tejido al implante. Por tanto, una estrategia general de uso de una seleccion sensata de la formacion de patrones superficiales con una qmmica superficial compatible con el tejido puede proporcionar un medio eficaz para conseguir la adhesion tisular.
Toda la literatura y materiales similares citados en esta solicitud que incluyen, si bien no se limitan a los mismos, patentes, solicitudes de patente, arffculos, libros, tratados y paginas web, independientemente del formato de tal
literatura y materiales similares, se incorporan expresamente por referencia en su totalidad. En el caso de que uno o mas de la literatura y materiales similares incorporados difiera de esta solicitud, o la contradiga, lo que incluye, si bien no se limita a los mismos, terminos definidos, uso de los terminos, tecnicas descritas, o similares, esta solicitud es la que prevalece.
5
Los encabezados de las secciones que se utilizan en el presente documento son unicamente con fines organizativos y no deben interpretarse como limitantes en ningun modo de la materia objeto descrita.
Otras realizaciones se encuentran dentro del ambito de las siguientes reivindicaciones.
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Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un artfculo adhesivo (20) que comprende:
    un sustrato (22) biocompatible y al menos parcialmente biodegradable que tiene una superfine; protuberancias (24) que se extienden desde la superfine, comprendiendo las protuberancias un material biocompatible y al menos parcialmente biodegradable, y que tienen una altura promedio inferior a aproximadamente 1000 micrometros, y
    en el que las protuberancias tienen una relacion entre la anchura del extremo y la longitud de paso (T/P) que vana desde aproximadamente 0,8 a aproximadamente 0,1 y en el que al menos una porcion del adhesivo tiene una fuerza de adhesion superior a aproximadamente 0,1 Newton por centfmetro cuadrado de area proyectada cuando se mide de acuerdo con la norma ASTM D4501.
  2. 2. El artfculo adhesivo de la reivindicacion 1, en el que la relacion entre la anchura del extremo y la longitud de paso (T/P) es de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 0,2.
  3. 3. El artfculo adhesivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que las protuberancias (24) tienen una relacion entre la anchura de la base y la anchura del extremo (B/T) en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 20:1.
  4. 4. El artfculo adhesivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las protuberancias (24) tienen una altura promedio de aproximadamente 0,2 pm a aproximadamente 10 pm.
  5. 5. El artfculo adhesivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las protuberancias (24) tienen una anchura del extremo promedio de aproximadamente 0,05 pm a aproximadamente 10 pm.
  6. 6. El artfculo adhesivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las protuberancias (24) tienen una anchura de la base promedio de aproximadamente 0,05 pm a aproximadamente 10 pm.
  7. 7. El artfculo adhesivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las protuberancias (24) tienen una longitud de paso promedio de aproximadamente 0,2 pm a aproximadamente 500 pm.
  8. 8. El artfculo adhesivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las protuberancias (24) tienen una relacion entre la altura y la anchura de la base de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 500:1.
  9. 9. El artfculo adhesivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el sustrato (22) y/o las protuberancias (24) comprenden una biomolecula o un compuesto farmaceutico, opcionalmente en el que el compuesto farmaceutico se selecciona entre el grupo que consiste en sustancias contra el SIDA, sustancias anticancerosas, antibioticos, inmunosupresores, sustancias antivmcas, inhibidores de enzimas, neurotoxinas, opioides, hipnoticos, antihistammicos, lubricantes, tranquilizantes, anticonvulsionantes, relajantes musculares, sustancias contra el Parkinson, antiespasmodicos y contractores musculares que incluyen bloqueantes de canales, mioticos y anticolinergicos, compuestos antiglaucoma, compuestos antiparasitarios y/o antiprotozoarios, moduladores de las interacciones celula-matriz extracelular que incluyen inhibidores del crecimiento celular y moleculas proadhesion o antiadhesion, agentes vasodilatadores, inhibidores de la smtesis del ADN, ARN o protemas, antihipertensivos, analgesicos, antipireticos, agentes antiinflamatorios esteroides y no esteroides, factores antiangiogenicos o proangiogenicos, factores antisecretores o prosecretores, anticoagulantes y/o agentes antitromboticos, anestesicos locales, productos oftalmicos, prostaglandinas, antidepresivos, sustancias antipsicoticas, entiemeticos, factores de crecimiento, inhibidores de la bomba de protones, hormonas, vitaminas, sistemas de liberacion de genes y agentes de formacion de imagenes.
  10. 10. El artfculo adhesivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el artfculo adhesivo tiene una maxima elongacion superior a aproximadamente un 20 %, o en el que al menos una porcion del artfculo adhesivo tiene una porosidad superior a aproximadamente un 10 %, o en el que al menos una porcion del artfculo adhesivo tiene un tamano de poro promedio en el intervalo de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 1 micrometro.
  11. 11. El artfculo adhesivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que al menos una porcion del artfculo adhesivo comprende una pluralidad de celulas, opcionalmente en el que las celulas comprenden uno o mas queratinocitos, fibroblastos, celulas de ligamento, celulas endoteliales, celulas pulmonares, celulas epiteliales, celulas de musculo liso, celulas de musculo cardfaco, celulas musculoesqueleticas, celulas de islotes, celulas nerviosas, hepatocitos, celulas renales, celulas de vejiga, celulas uroteliales, celulas madre, neuroblastoma, condrocitos, celulas cutaneas y osteoblastos.
  12. 12. El artfculo adhesivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que esta en forma de cinta.
  13. 13. El artfculo adhesivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en medicina.
  14. 14. El artfculo adhesivo de acuerdo con la reivindicacion 13, para ponerlo en contacto con un tejido biologico.
  15. 15. Un procedimiento (40) de preparacion de un artfculo adhesivo (20) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, comprendiendo el procedimiento las etapas de:
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    (a) preparar una matriz (42) que incluye cavidades (44) y que tiene formas que dan lugar a las protuberancias (24),
    (b) rellenar la matriz con el material biocompatible y al menos parcialmente biodegradable,
    (c) curar el material de la etapa (b),
    10 (d) retirar el material de la matriz dando como resultado el artfculo adhesivo,
    y opcionalmente formar una modificacion de la superficie (26) sobre la superficie del sustrato y/o las protuberancias del artfculo adhesivo durante una cualquiera de las etapas (a) a (d) de dicho procedimiento y/o tras la etapa (d) de dicho procedimiento.
    15
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