ES2594828T3 - Procedimiento para fosaprepitant - Google Patents

Procedimiento para fosaprepitant Download PDF

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ES2594828T3
ES2594828T3 ES12793409.9T ES12793409T ES2594828T3 ES 2594828 T3 ES2594828 T3 ES 2594828T3 ES 12793409 T ES12793409 T ES 12793409T ES 2594828 T3 ES2594828 T3 ES 2594828T3
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Bandi Parthasaradhi Reddy
Kura Rathnakar Reddy
Dasari Muralidhara Reddy
Thungathurthy Srinivasa Rao
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    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

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Abstract

Un procedimiento para la reducción del contenido de paladio en fosaprepitant dimeglumina, que comprende: a) proporcionar una disolución de fosaprepitant dimeglumina en un disolvente; b) añadir captadores de metales SiliaBond a la disolución de la etapa (a); c) mantener la masa de reacción de la etapa (b); d) añadir un disolvente a la masa de reacción; e) aislar el sólido húmedo; f) suspender el sólido húmedo obtenido en la etapa (e) con un disolvente éster; y g) aislar fosaprepitant dimeglumina.

Description

DESCRIPCION
Procedimiento para fosaprepitant
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente india 1927/CHE/2011, presentada el 03 de junio de 2011.
5 Campo de la invencion
La presente invencion proporciona un procedimiento nuevo para reducir el contenido de paladio en fosaprepitant dimeglumina.
Estado de la tecnica
Fosaprepitant, de nombre qmmico acido [3-{[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3-(4- 10 fluorofenil)morfolin-4-il]metil}-5-oxo-2H-1,2,4-triazoM-il]fosfonico y formula estructural:
imagen1
Fosaprepitant dimeglumina es un medicamento antiemetico que se administra de forma intravenosa. Es un 15 profarmaco de aprepitant. Fosaprepitant dimeglumina se comercializa en forma de medicamento con receta medica por Merck & Co, bajo el nombre comercial de Emend® en los EE.UU. y de IVEMEND® en Europa.
Fosaprepitant dimeglumina y su procedimiento de preparacion se describieron en la patente US5691336.
La solicitud PCT con numero de publicacion WO2010/018595 describe un procedimiento de purificacion de fosaprepitant dimeglumina. Segun esta publicacion, fosaprepitant dimeglumina puede prepararse sometiendo una 20 disolucion de acido dibencil {3-[2(R)-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)morfolin-4-il]-5-oxo- 4,5-dihidro-[1,2,4]-triazol-1-il}fosfonico (de aqrn en adelante, fosaprepitant dibencilo) en metanol o en tetrahidrofurano a una hidrogenacion en presencia de paladio carbono y N-metil-D-glucamina.
La solicitud PCT con numero de publicacion WO2011/045817 describfa un procedimiento de preparacion de fosaprepitant dimeglumina. Segun esta publicacion, fosaprepitant dimeglumina puede prepararse sometiendo la 25 disolucion de fosaprepitant dibencilo en un disolvente, como por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, terc-butil metil eter o tetrahidrofurano, a hidrogenacion en presencia de paladio carbono y N-metil-D-glucamina.
Se ha encontrado que el fosaprepitant dimeglumina producido mediante los procedimientos conocidos en la tecnica presenta un contenido de paladio superior a las 30 partes por millon (ppm). El producto deseable reducina la concentracion residual tolerada a ppm de un solo dfgito. Existe la necesidad de un procedimiento de preparacion de 30 fosaprepitant dimeglumina reproducible.
Asf, un objeto de la presente invencion es el proporcionar un nuevo procedimiento para la reduccion del contenido de paladio en fosaprepitant dimeglumina.
Resumen de la invencion
En un aspecto, la presente invencion proporciona un nuevo procedimiento para la reduccion del contenido de 35 paladio en fosaprepitant dimeglumina que comprende:
a) proporcionar una disolucion de fosaprepitant dimeglumina en un disolvente;
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b) anadir captadores de metales SiliaBond a la disolucion de la etapa (a);
c) mantener la masa de reaccion de la etapa (b);
d) anadir un disolvente a la mezcla de reaccion;
e) separar el solido humedo;
f) suspender el solido humedo de la etapa (e) con un disolvente ester; y
g) aislar fosaprepitant dimeglumina.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un procedimiento nuevo para la reduccion del contenido de paladio en fosaprepitant dimeglumina, que comprende:
a) Proporcionar una disolucion de fosaprepitant dibencilo en un disolvente;
b) someter la disolucion a hidrogenacion en presencia de paladio carbono y N-metil-D-glucamina;
c) anadir captadores de metales SiliaBond a la masa de reaccion de la etapa (b);
d) mantener la masa de reaccion;
e) eliminar el disolvente de la masa de reaccion para obtener un residuo solido;
f) anadir un disolvente nitrilo al residuo solido de la etapa (e); y
g) aislar fosaprepitant dimeglumina.
Descripcion detallada de la invencion
La expresion “temperatura ambiente” se refiere a una temperatura de aproximadamente 25 a 35°C. De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona un nuevo procedimiento para reducir del contenido de paladio en fosaprepitant dimeglumina que comprende:
a) proporcionar una disolucion de fosaprepitant dimeglumina en un disolvente;
b) anadir captadores de metales SiliaBond a la disolucion de la etapa (a);
c) mantener la masa de reaccion de la etapa (b);
d) anadir un disolvente a la mezcla de reaccion;
e) aislar el solido humedo;
f) suspender el solido humedo de la etapa (e) con un disolvente ester; y
g) aislar fosaprepitant dimeglumina.
El disolvente de la etapa (a) y de la etapa (d) puede ser, preferiblemente, un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionados entre metanol, etanol, alcohol isopropflico, alcohol terc-butilico, n-butanol, alcohol isobutilico, tetrahidrofurano, eter diisopropilico, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, terc-butil metil eter, terc-butil etil eter, eter dietnico, eter di-terbutilico, diglima, dimetoxietano, dimetoximetano y metoxietano. Mas preferiblemente, los disolventes son metanol, etanol, alcohol isopropflico y tetrahidrofurano.
La expresion “Captador de metales SiliaBond” se utiliza para la eliminacion, posterior a la reaccion, de metales residuales (
http://www.silicycle.com/media/images/SiliaMetS-Selection-Guide.pdf;

http://www.silicycle.com/eu/products/metal-scavengers).
La naturaleza toxica de los metales de transicion ha llevado a la reduccion de la concentracion residual tolerada en principios activos farmaceuticos (APIs) hasta ppm de un solo dfgito.
Preferiblemente, el captador de metales SiliaBond de la etapa (b) puede seleccionarse entre SiliaBond amina, SiliaBond diamina, SiliaBond acido triaminotetraacetico, SiliaBond tiol, SiliaBond tiourea, SiliaBond bromuro de propilo y SiliaBond dimercaptotriazina. Mas preferiblemente, el captador de metales SiliaBond es SiliaBond dimercaptotriazina.
La etapa (c) convenientemente puede realizarse a temperatura ambiente.
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Preferiblemente, el disolvente ester de la etapa (f) puede ser un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados entre acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, terc-butil metil acetato y formiato de etilo. Mas preferiblemente el disolvente ester es acetato de etilo.
El aislamiento de fosaprepitant dimeglumina de la etapa (g) puede realizarse preferiblemente mediante tecnicas convencionales, tales como centrifugado y filtrado.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un nuevo procedimiento para reducir el contenido de paladio en fosaprepitant dimeglumina, que comprende:
a. proporcionar una disolucion de fosaprepitant dibencilo en un disolvente;
b. someter la disolucion a hidrogenacion en presencia de paladio carbono y N-metil-D-glucamina;
c. anadir captador de metales SiliaBond a la masa de reaccion de la etapa (b);
d. mantener la masa de reaccion;
e. eliminar el disolvente de la masa de reaccion para obtener un residuo solido:
f. anadir un disolvente nitrilo al residuo solido de la etapa (e); y
g. aislar fosaprepitant dimeglumina.
El disolvente de la etapa (a) puede ser, preferiblemente, un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionados entre metanol, etanol, alcohol isopropflico, alcohol terc-butilico, n-butanol, alcohol isobutflico, tetrahidrofurano, eter diisopropilico, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, terc-butil metil eter, terc-butil etil eter, eter dietflico, eter di-terbutflico, diglima, dimetoxietano, dimetoximetano y metoxietano. Mas preferiblemente, los disolventes son metanol, etanol, alcohol isopropilico y tetrahidrofurano.
Preferiblemente, el captador de metales SiliaBond de la etapa (c) puede seleccionarse entre SiliaBond amina, SiliaBond diamina, SiliaBond acido triamino tetraacetico, SiliaBond tiol, SiliaBond tiourea, SiliaBond bromuro de propilo y SiliaBond dimercaptotriazina. Mas preferiblemente, el captador de metales SiliaBond es SiliaBond dimercaptotriazina.
La etapa (d) convenientemente puede realizarse a temperatura ambiente.
La eliminacion del disolvente en la etapa (e) puede realizarse a presion atmosferica o a presion reducida. La eliminacion del disolvente preferiblemente puede realizarse hasta que el disolvente se ha evaporado casi por completo.
Preferiblemente, el disolvente nitrilo utilizado en la etapa (f) puede ser un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionado entre acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, y benzonitrilo. Mas preferiblemente el disolvente nitrilo es acetonitrilo.
El aislamiento de fosaprepitant dimeglumina en la etapa (g) puede realizarse preferiblemente mediante tecnicas convencionales, tales como centrifugado y filtrado.
Esta invencion se describira a continuacion adicionalmente por los siguientes ejemplos, que son ilustrativos mas que limitantes.
EJEMPLOS PREPARATIVOS
Ejemplo preparativo 1
Preparacion de fosaprepitant dibencilo
Se anadieron aprepitant (50 g), tetrabencilpirofosfato (75 g) y tetrahidrofurano (635 ml) bajo atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. A continuacion se enfrio el contenido hasta de 0 a 5°C y despues se anadio hexametildisilazano (266.6 ml) lentamente durante 45 min. La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos entre 0 y 5°C y se anadio una disolucion de bicarbonato de sodio (8%, 1700 ml) y terc-butil metil eter (1700 ml) a temperatura ambiente. Se separaron las fases y la fase organica se lavo con una disolucion saturada de hidrogenosulfito de sodio. Las fases se separaron de nuevo y la fase organica se lavo con agua. La fase organica se seco con sulfato de sodio y el disolvente se evaporo bajo vacfo entre 30 y 35°C para obtener 68 g de fosaprepitant dibencilo.
Ejemplo preparativo 2
Preparacion de fosaprepitant dimeglumina
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Se anadio fosaprepitant dibencilo (50 g) obtenido en el Ejemplo preparativo 1, N-metil-D-glucamina (25 g), paladio carbono (10 g) y metanol (410 g) a temperatura ambiente y se le aplico una presion de hidrogeno del 40 por ciento durante 5 horas. La masa de reaccion se filtro a traves de un filtro Hyflow y el disolvente se evaporo bajo vado entre 30 y 35°C para obtener un residuo solido. El residuo solido obtenido se co-destilo con alcohol isoprc^lico y acetonitrilo. A la masa de reaccion se le anadio acetonitrilo (200 ml) bajo atmosfera de nitrogeno y se agito durante 15 horas a temperatura ambiente. El solido obtenido se recogio mediante filtrado y se seco para obtener 29 g de fosaprepitant dimeglumina (contenido en paladio 30 ppm).
EJEMPLOS
Ejemplo 1:
Fosaprepitant dimeglumina obtenido segun el Ejemplo preparativo 2 (10 g; contenido en paladio 30 ppm) se disolvio en metanol (100 ml) y se agito durante 15 minutos para obtener una disolucion. Se anadio SiliaBond dimercaptotriazina (1 g) a la disolucion y se mantuvo durante 16 horas a temperatura ambiente. La masa de reaccion se filtro a traves de un filtro Hyflow y se lavo con metanol. Al filtrado obtenido se le anadio lentamente alcohol isopropilico (375 ml) durante 1 hora. La masa de reaccion se agito durante 1 hora entre 20 y 25°C y se filtro. Al solido humedo obtenido se le anadio acetato de etilo (100 ml) y se mantuvo durante 1 hora. El solido separado se filtro y se seco para obtener 8 g de fosaprepitant dimeglumina (Contenido en paladio: 2 ppm).
Ejemplo 2:
Se anadio fosaprepitant dibencilo (50 g), N-metil-D-glucamina (25 g), paladio carbono (10 g) y metanol (410g) a temperatura ambiente y se le aplico una presion de hidrogeno del 40 por ciento durante 5 horas. La masa de reaccion se filtro a traves de un filtro Hyflow. Se anadio SiliaBond dimercaptotriazina (5 g) al filtrado asf obtenido y se mantuvo durante 15 horas a temperatura ambiente. La masa de reaccion se filtro a traves de un filtro Hyflow y el disolvente se evaporo bajo vacfo entre 30 y 35°C para obtener un residuo solido. El residuo solido obtenido se co- destilo con alcohol isopropilico y acetonitrilo. A la masa de reaccion se le anadio acetonitrilo (200 ml) bajo atmosfera de nitrogeno y se agito durante 15 horas a temperatura ambiente. El solido obtenido se recogio mediante filtrado y se seco para obtener 28 g de fosaprepitant dimeglumina (contenido en paladio 3 ppm)
Ejemplo 3
Una disolucion de fosaprepitant dimeglumina (30g; contenido en paladio: 3ppm) obtenido en el Ejemplo 2 en metanol (300 ml) se anadio a alcohol isopropilico (600 ml) lentamente durante 45 minutos a temperatura ambiente. La masa de reaccion se agito durante 1 hora entre 20 y 25°C y se filtro. El solido obtenido se anadio sobre acetato de etilo (250 ml) y se mantuvo durante 1 hora a temperatura ambiente. El solido separado se filtro y se seco para obtener 24 g de fosaprepitant dimeglumina (Contenido en paladio: 3 ppm).

Claims (11)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la reduccion del contenido de paladio en fosaprepitant dimeglumina, que comprende:
    a) proporcionar una disolucion de fosaprepitant dimeglumina en un disolvente;
    b) anadir captadores de metales SiliaBond a la disolucion de la etapa (a);
    c) mantener la masa de reaccion de la etapa (b);
    d) anadir un disolvente a la masa de reaccion;
    e) aislar el solido humedo;
    f) suspender el solido humedo obtenido en la etapa (e) con un disolvente ester; y
    g) aislar fosaprepitant dimeglumina.
  2. 2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, donde el disolvente utilizado en la etapa (a) y la etapa (d) es un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados entre metanol, etanol, alcohol isopropflico, alcohol terc-butnico, n- butanol, alcohol isobutflico, tetrahidrofurano, eter diisopropflico, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, terc-butil metil eter, terc-butil etil eter, eter dietflico, eter di-tercbutflico, diglima, dimetoxietano, dimetoximetano y metoxietano.
  3. 3. El procedimiento segun la reivindicacion 1, donde el captador de metales SiliaBond utilizado en la etapa (b) se selecciona entre SiliaBond amina, SiliaBond diamina, SiliaBond acido triamino tetraacetico, SiliaBond tiol, SiliaBond tiourea, SiliaBond bromuro de propilo y SiliaBond dimercaptotriazina.
  4. 4. El procedimiento segun la reivindicacion 3, donde el captador de metales es SiliaBond dimercaptotriazina.
  5. 5. El procedimiento segun la reivindicacion 1, donde la etapa (c) se realiza a temperatura ambiente.
  6. 6. El procedimiento segun la reivindicacion 1, donde el disolvente ester utilizado en la etapa (f) es un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados entre acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, terc-butilo metilo acetato y formiato de etilo.
  7. 7. Un procedimiento para la reduccion del contenido de paladio en fosaprepitant dimeglumina, que comprende:
    a. proporcionar una disolucion de fosaprepitant dibencilo en un disolvente;
    b. someter la disolucion a hidrogenacion en presencia de paladio carbono y N-metil-D-glucamina;
    c. anadir captador de metales SiliaBond a la masa de reaccion de la etapa (b);
    d. mantener la masa de reaccion;
    e. eliminar el disolvente de la mezcla de reaccion para obtener un residuo solido:
    f. anadir un disolvente nitrilo al residuo solido de la etapa (e); y
    g. aislar fosaprepitant dimeglumina.
  8. 8. El procedimiento segun la reivindicacion 7 donde el disolvente de la etapa (a) es un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionados entre metanol, etanol, alcohol isopropilico, alcohol terc-butilico, n-butanol, alcohol isobutflico, tetrahidrofurano, eter diisopropilico, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, terc-butil metil eter, terc-butil etil eter, eter dietilico, eter di-tercbutflico, diglima, dimetoxietano, dimetoximetano y metoxietano.
  9. 9. El procedimiento segun la reivindicacion 7, donde el captador de metales SiliaBond utilizado en la etapa (c) se selecciona entre SiliaBond amina, SiliaBond diamina, SiliaBond acido tri-amino tetra-acetico, SiliaBond tiol, SiliaBond tiourea, SiliaBond bromuro de propilo y SiliaBond dimercaptotriazina.
  10. 10. El procedimiento segun la reivindicacion 9, donde el captador de metales SiliaBond es SiliaBond dimercaptotriazina.
    11 El procedimiento segun la reivindicacion 7, donde la etapa (d) se realiza a temperatura ambiente.
  11. 12. El procedimiento segun la reivindicacion 7, donde el disolvente nitrilo de la etapa (f) es un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados entre acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, y benzonitrilo.
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