ES2984127T3 - Proceso de elaboración de moduladores del CFTR - Google Patents

Proceso de elaboración de moduladores del CFTR Download PDF

Info

Publication number
ES2984127T3
ES2984127T3 ES20761961T ES20761961T ES2984127T3 ES 2984127 T3 ES2984127 T3 ES 2984127T3 ES 20761961 T ES20761961 T ES 20761961T ES 20761961 T ES20761961 T ES 20761961T ES 2984127 T3 ES2984127 T3 ES 2984127T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
salt
formula
tert
converting
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20761961T
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Angell
John E Cochran
Benjamin J Littler
David Andrew Siesel
Armando Urbina
Corey Don Anderson
Jeremy J Clemens
Thomas Cleveland
Timothy Richard Coon
Bryan Frieman
Peter Grootenhuis
Ruah Sara Sabina Hadida
Jason Mccartney
Mark Thomas Miller
Prasuna Paraselli
Fabrice Pierre
Sara E Swift
Jinglan Zhou
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2984127T3 publication Critical patent/ES2984127T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Control Of Motors That Do Not Use Commutators (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

La divulgación proporciona procesos para sintetizar el Compuesto I y sus sales farmacéuticamente aceptables. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso de elaboración de moduladores del CFTR
En la presente se divulgan procesos para elaborar un modulador del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística ("CFTR").
La fibrosis quística (CF) es una enfermedad genética recesiva que afecta aproximadamente a 70.000 niños y adultos en todo el mundo. A pesar de los avances en el tratamiento de la CF, no existe cura.
En los pacientes con CF, las mutaciones en el CFTR expresadas de manera endógena en los epitelios respiratorios llevan a una reducción de la secreción apical de aniones, provocando un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una mayor acumulación de moco en el pulmón y a las infecciones microbianas que la acompañan y que, en última instancia, provocan la muerte en los pacientes con CF. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con CF padecen típicamente problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si no se tratan, provocan la muerte. Además, la mayoría de los varones con CF son estériles, y la fertilidad se reduce entre las mujeres con CF.
El análisis de la secuencia del gen de CFTR ha revelado una variedad de mutaciones causantes de enfermedades (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Hasta la fecha, se han identificado más de 2000 mutaciones en el gen de la CF; actualmente, la base de datos de CFTR2 contiene información sobre 412 de estas mutaciones identificadas, con evidencias suficientes para definir 346 mutaciones como causantes de la enfermedad. La mutación causante de enfermedad más prevalente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de CFTR y se conoce comúnmente como la mutación AF508. Esta mutación se produce en la mayoría de los casos de fibrosis quística y se asocia a una enfermedad grave.
La deleción del residuo 508 en el CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteína mutante para salir del retículo endoplásmico (ER) y el tráfico a la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales de CFTR para el transporte de aniones presentes en la membrana es mucho menor que el observado en células que expresan CFTR de tipo salvaje, es decir, CFTR que no tiene mutaciones. Además de la alteración del tráfico, la mutación provoca una apertura y cierre defectuosos de los canales. Juntos, el número reducido de canales en la membrana y el cierre defectuoso llevan a una reducción del transporte de aniones y fluidos a través de los epitelios. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Los canales que son defectuosos por la mutación AF508 siguen siendo funcionales, aunque menos que los canales CFTR de tipo salvaje. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347 50). Además de AF508, otras mutaciones causantes de enfermedad en el CFTR que dan como resultado un tráfico, síntesis y/o apertura y cierre de canales defectuosos podrían ser regulados por incremento o disminución para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión y/o gravedad de la enfermedad.
El CFTR es un canal aniónico mediado por AMPc/ATP que se expresa en una variedad de tipos de células, incluyendo las células epiteliales secretoras y de absorción, donde regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteínas. En las células epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es fundamental para el mantenimiento del transporte de electrolitos a través de todo el cuerpo, incluyendo los tejidos respiratorios y digestivos. El CFTR está compuesto por aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína compuesta por una repetición en tándem de dominios transmembrana, cada uno de los cuales contiene seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están enlazados por un dominio regulador (R) polar grande con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular.
El transporte de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada de ENaC y CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl- expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal lleva a la acumulación de cloruro intracelular, que luego puede salir pasivamente de la célula a través de los canales de Cl- , dando como resultado un transporte vectorial. La disposición del cotransportador de Na+/2ClVK+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y el CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro a través del CFTR en el lado luminal. Como el agua probablemente nunca se transporta activamente, su flujo a través de los epitelios depende de pequeños gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo de sodio y cloruro.
El (14S)-8-[3-(2-{diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1 -il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto I):
también conocido como (14S)-8-[3-(2-{diespiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona, se divulga en la solicitud PCT N° PCT/US2019/018042, como modulador de la actividad CFTR y, por tanto, útil en el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR como la CF. Sin embargo, sigue habiendo una necesidad de procesos eficientes para la síntesis del Compuesto I que proporcionen este compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo, en mayor rendimiento, con mayor selectividad o con mayor pureza en relación con los procesos conocidos.
En la presente se divulgan procedimientos para elaborar (14S)-8-[3-(2-{diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto I):
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Definiciones
Como se usa en la presente, "CFTR" significa regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
Como se usa en la presente, los términos "tratamiento", "tratar" y similares se refieren de manera general a la mejora de la CF o sus síntomas, o a la disminución de la gravedad de la CF o sus síntomas, o al retraso de la aparición de la CF o sus síntomas en un sujeto. El término "tratamiento", como se usa en la presente, incluye, entre otros, los siguientes: aumento del crecimiento del sujeto, aumento de ganancia de peso, reducción de moco en los pulmones, mejora de la función pancreática y/o hepática, reducción de las infecciones torácicas y/o reducción de la tos o la dificultad respiratoria. Las mejoras o la disminución de la gravedad de cualquiera de estos síntomas pueden evaluarse fácilmente de acuerdo con métodos y técnicas estándar conocidos en la técnica.
Los términos "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente y se refieren a un animal, incluyendo los humanos.
Como se usa en la presente, "mutaciones" puede referirse a mutaciones en el gen de CFTR o en la proteína de CFTR. Una "mutación del gen de CFTR" se refiere a una mutación en el gen de CFTR, y una "mutación de la proteína de CFTR" se refiere a una mutación en la proteína de CFTR. En general, un defecto o mutación genética, o un cambio en los nucleótidos de un gen, da como resultado una mutación en la proteína de CFTR traducida a partir de ese gen, o a un desplazamiento o desplazamientos de marco.
El término "AF508" se refiere a una proteína de CFTR mutante que carece del aminoácido fenilalanina en la posición 508.
Como se usa en la presente, el término "modulador" se refiere a un compuesto que aumenta la actividad de un compuesto o molécula biológica, como una proteína. Por ejemplo, un modulador de CFTR es un compuesto que aumenta la actividad de CFTR. El aumento de la actividad resultante de un modulador de CFTR incluye, pero no se limita a, compuestos que corrigen, potencian, estabilizan y/o amplifican CFTR.
Como se usa en la presente, el término "amorfo" se refiere a un material sólido que no tiene orden de largo alcance en la posición de sus moléculas. Los sólidos amorfos son generalmente líquidos superenfriados en los que las moléculas están dispuestas de manera aleatoria, de tal manera que no hay una disposición bien definida, por ejemplo, empaquetamiento molecular, ni orden de largo alcance. Los sólidos amorfos son generalmente isótropos, es decir, presentan propiedades similares en todas las direcciones y no tienen puntos de fusión definidos. Por ejemplo, un material amorfo es un material sólido que no tiene picos cristalinos característicos nítidos en su patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) (es decir, no es cristalino según se determina por XRPD). En su lugar, en su patrón de XRPD aparecen uno o varios picos amplios (por ejemplo, halos). Los picos amplios son característicos de un sólido amorfo. Consultar la US 2004/0006237 para una comparación de XRPD de un material amorfo y un material cristalino.
Como se usa en la presente, el término "sustancialmente amorfo" se refiere a un material sólido que tiene poco o ningún orden de largo alcance en la posición de sus moléculas. Por ejemplo, los materiales sustancialmente amorfos tienen menos de un 15% de cristalinidad (por ejemplo, menos de un 10% de cristalinidad o menos de un 5% de cristalinidad). También cabe señalar que el término "sustancialmente amorfo" incluye el descriptor "amorfo", que se refiere a materiales que no tienen (0%) cristalinidad.
El término "estable", como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permitan su producción, detección y, preferiblemente, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos divulgados en la presente.
El término "químicamente estable", como se usa en la presente, significa que la forma sólida del Compuesto I no se descompone en uno o más compuestos químicos diferentes cuando se somete a condiciones específicas, por ejemplo, 40° C/75% de humedad relativa, durante un periodo de tiempo específico, por ejemplo, 1 día, 2 días, 3 días, 1 semana, 2 semanas o más. En algunas realizaciones, se descompone menos del 25% de la forma sólida del Compuesto I. En algunas realizaciones, en las condiciones especificadas se descompone menos de aproximadamente el 20%, menos de aproximadamente el 15%, menos de aproximadamente el 10%, menos de aproximadamente el 5%, menos de aproximadamente el 3%, menos de aproximadamente el 1%, menos de aproximadamente el 0,5% de la forma del Compuesto I. En algunas realizaciones, no se descompone ninguna cantidad detectable de la forma sólida del Compuesto I.
El término "físicamente estable", como se usa en la presente, significa que la forma sólida del Compuesto I no cambia a una o más formas físicas diferentes del Compuesto I (por ejemplo, formas sólidas diferentes medidas por XRPD, DSC, etc.) cuando se somete a condiciones específicas, por ejemplo, 40° C/75% de humedad relativa, durante un periodo de tiempo específico, por ejemplo, 1 día, 2 días, 3 días, 1 semana, 2 semanas o más. En algunas realizaciones, cuando se somete a las condiciones especificadas cambia menos del 25% de la forma sólida del Compuesto I a una o más formas físicas diferentes. En algunas realizaciones, cuando se somete a las condiciones especificadas cambia a una o más formas físicas diferentes del Compuesto I menos de aproximadamente el 20%, menos de aproximadamente el 15%, menos de aproximadamente el 10%, menos de aproximadamente el 5%, menos de aproximadamente el 3%, menos de aproximadamente el 1%, menos de aproximadamente el 0,5% de la forma sólida del Compuesto I. En algunas realizaciones, ninguna cantidad detectable de la forma sólida del Compuesto I cambia a una o más formas sólidas físicamente diferentes del Compuesto I.
Como se usan en la presente, los términos "alrededor de" y "aproximadamente", cuando se usan en relación con cantidades, volúmenes, tiempos de reacción, temperaturas de reacción, etc., significan un error aceptable para un valor particular determinado por un experto en la técnica, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En ciertas realizaciones, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estándar. En ciertas realizaciones, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro del 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% o 0,05% de un valor o intervalo dado.
El término "compuesto", cuando se refiere a un compuesto de esta divulgación, se refiere a una colección de moléculas que tienen una estructura química idéntica, excepto que puede haber variación isotópica entre los átomos constituyentes de las moléculas.
Los compuestos descritos en la presente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, como se ilustra en general con anterioridad, o como se ejemplifica en clases, subclases y especies particulares de la divulgación. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", tanto si va precedido del término "opcionalmente" como si no, indica que por lo menos un hidrógeno del grupo "sustituido" se sustituye por un sustituyente. A menos que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando puede sustituirse más de una posición en cualquier estructura dada con más de un sustituyente elegido de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas en la presente divulgación son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables.
El término "compuestos estables", como se usa en la presente, se refiere a compuestos que poseen la estabilidad suficiente para permitir su fabricación y que mantienen la integridad de los compuestos durante un periodo de tiempo suficiente para ser útiles para los propósitos detallados en la presente (por ejemplo, formulación en productos terapéuticos, productos intermedios para su uso en la producción de compuestos terapéuticos, productos intermedios aislables o almacenables, y/o el tratamiento de una enfermedad o afección que responda a agentes terapéuticos).
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en la presente, significa una cadena de hidrocarburos lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida, completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en la presente "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen de 1 a 20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 8 átomos de carbono alifático. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos, y en otras realizaciones los grupos alifáticos contienen de 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo monocíclico C3-8 o hidrocarburo bicíclico o tricíclico C8-14 que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula en el que cualquier anillo individual en dicho sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, entre otros, grupos alquilo, alquenilo y alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos, como (cicloalquilo)alquilo, (cicloalquenilo)alquilo y (cicloalquilo)alquenilo. Los grupos cicloalifáticos adecuados incluyen cicloalquilo, cicloalquilo bicíclico (por ejemplo, decalina), bicicloalquilo con puente, como norbomilo o [2.2.2]biciclo-octilo, y tricíclico con puente, como adamantilo.
El término "insaturado", como se usa en la presente, significa que una fracción tiene una o más unidades de insaturación.
Como se usa en la presente, el término "grupo alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado, ramificado o no ramificado que contiene átomos de carbono (como, por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono). Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Como se usa en la presente, el término "grupo haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término "halógeno" o "halo" significa F, Cl, Br o I.
Como se usa en la presente, "grupo cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que contiene de 3 a 12 carbonos en un anillo (como, por ejemplo, de 3 a 10 carbonos). Los grupos cicloalquilo abarcan anillos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, con puente, fusionados y espiro, incluyendo los anillos monoespiro y diespiro. Ejemplos no limitativos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, norbornilo, espiro[2.2]pentano y diespiro[2.0.2.1]heptano. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El término "heteroalifático", como se usa en la presente, significa grupos alifáticos en los que uno o dos átomos de carbono se sustituyen independientemente por uno o más heteroátomos, por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden ser sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, e incluyen los grupos "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" y "heterocíclico".
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico; y un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" como se usa en la presente se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos no aromáticos en los que uno o más miembros del anillo es un heteroátomo elegido independientemente. En algunas realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros del anillo en los que uno o más miembros del anillo es un heteroátomo elegido independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de tres a siete miembros del anillo.
Los términos "haloalifático" y "haloalcoxi" significan alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halo. Ejemplos de haloalifáticos incluyen -CHF2, -CH2 F, -CF3, -CF2 -, y perhaloalquilo, como -CF2 CF3.
El término "grupo alcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo o cicloalquilo unido covalentemente a un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi pueden ser sustituidos o no sustituidos y ramificados o no ramificados.
El término "arilo" usado solo o como parte de una fracción mayor, como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros del anillo, en donde por lo menos un anillo del sistema es aromático y en donde cada anillo del sistema contiene de tres a siete miembros anulares. El término "arilo" también se refiere a los sistemas de anillos heteroarilo definidos a continuación.
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de una fracción mayor, como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de entre cinco y catorce miembros anulares, en donde por lo menos un anillo del sistema es aromático, por lo menos un anillo del sistema contiene uno o más heteroátomos y en donde cada anillo en el sistema contiene entre tres y siete miembros anulares.
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilcoxi y similares) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
El término "grupo protector", como se usa en la presente, se refiere a cualquier grupo químico introducido en una molécula por modificación química de un grupo funcional para obtener quimioselectividad en una reacción química posterior.
Los métodos de adición (un proceso denominado generalmente "protección") y eliminación (proceso denominado generalmente "desprotección") de grupos protectores son bien conocidos en la técnica y están disponibles, por ejemplo, en P. J. Kocienski,Protecting Groups,3a edición (Thieme, 2005), y en Greene y Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,4.a edición (John Wiley & Sons, Nueva York, 2007).
Ejemplos no limitativos de grupos protectores útiles para aminas que pueden usarse en la presente divulgación incluyen grupos protectores monovalentes, por ejemplo, t-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), pmetoxietoxitritilo (MEM), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr) y p-toluenosulfonilo (Ts); y grupos protectores divalentes, por ejemplo, bencilideno, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-dicloroftalimida, N-tetracloroftalimida, N-4-nitroftalimida, N-tiodiglicoloil amina, N-ditiasuccinimida, N-2,3-difenilmaleimida, N-2,3-dimetilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP), N-1,1,4,4-tetrametildisilaciclopentano (STABASE), N-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolina (Benzostabase, BSB), N-difenilsilildietileno, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona1-sustituida, y 1,3,5-dioxazina.
Ejemplos no limitativos de grupos protectores útiles para alcoholes que pueden usarse en la presente divulgación incluyen, por ejemplo, acetilo (Ac), benzoilo (Bz), bencilo (Bn), p-metoxietoximetilo (MEM), dimetoxitrilo (DMT), metoximetilo<( M o M ) ,>metoxitritilo<( M m T ) ,>p-metoxibencilo (PMB), pivaloylo (Piv), tetrahidropiranilo (THP), tritilo (Tr), trimetilsililo<( T m S ) ,>trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), t-butildimetilsililo<( T b S )>y t-butildifenilsililo (TBDPS).
Ejemplos no limitativos de grupos protectores útiles para ácidos carboxílicos que pueden usarse en la presente divulgación incluyen, por ejemplo, ésteres metílicos o etílicos, ésteres alquílicos sustituidos como 9-fluorenilmetil, metoximetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofuranoilo, pmetoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), benzoiloximetilo (BOM), pivaloiloximetilo
(POM), fenilacetoximetilo, y cianometilo, acetilo (Ac), fenacilo, ésteres fenacílicos sustituidos, 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, u>-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, t-butilo, 3-metil-3-pentilo, diciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, metalilo, cinamilo, fenilo (Ph), ésteres de sililo, ésteres bencílicos y bencílicos sustituidos, 2,6-dialquilfenilo y pentafluorofenilo (PFP).
Ejemplos no limitativos de solventes adecuados que pueden usarse en la presente divulgación incluyen, por ejemplo, agua (H2O), metanol (MeOH), cloruro de metileno o diclorometano (DCM; CH2Ch), acetonitrilo (MeCN; CH3CN), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de metilo (MeOAc), acetato de etilo (EtOAc), acetato de isopropilo (IPAc), acetato de terc-butilo (t-BuOAc), alcohol isopropílico (IPA), tetrahidrofurano (THF), 2-metil tetrahidrofurano (2-MeTHF), metiletilcetona (MEK), terc-butanol, éter dietílico (Et2O), metil terc-butil éter (MTBE), 1,4-dioxano y N-metilpirrolidona (NMP).
Ejemplos no limitativos de bases amínicas que pueden usarse en la presente divulgación incluyen, por ejemplo, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N-metilmorfolina (NMM), trietilamina (Et3N; TEA), diisopropiletilamina (i-Pr2EtN; DlPEA), piridina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (MTBD), t-Bu-tetrametilguanidina, piridina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) y bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS). En algunas realizaciones, la base amina está en IPA.
Ejemplos no limitativos de bases carbonatadas que pueden usarse en la presente divulgación incluyen, por ejemplo, carbonato sódico (Na2CO3), carbonato potásico (K2CO3), carbonato de cesio (Cs2CO3), carbonato de litio (U 2CO3), bicarbonato sódico (NaHCO3) y bicarbonato potásico (KHCO3).
Ejemplos no limitativos de bases alcóxidas que pueden usarse en la presente divulgación incluyen, por ejemplo, t-AmOLi (t-amilato de litio), t-AmONa (t-amilato de sodio), t-AmOK (t-amilato de potasio), terc-butóxido de sodio (NaOtBu), terc-butóxido de potasio (KOtBu) y metóxido de sodio (NaOMe; NaOCH3). En algunas realizaciones, la base alcóxida está en THF. En algunas realizaciones, la base alcóxido está en 2-MeTHF. En algunas realizaciones, la base alcóxida está en IPA.
Ejemplos no limitativos de bases de hidróxido que pueden usarse en esta divulgación incluyen, por ejemplo, hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH) e hidróxido de litio (LiOH). En algunas realizaciones, la base de hidróxido está en THF. En algunas realizaciones, la base de hidróxido está en 2-MeTHF. En algunas realizaciones, la base de hidróxido está en IPA.
Ejemplos no limitativos de bases de fosfato que pueden usarse en la presente divulgación incluyen, por ejemplo, fosfato sódico tribásico (Na3PO4), fosfato potásico tribásico (K3PO4), fosfato potásico dibásico (K2HPO4), y fosfato potásico monobásico (KH2PO4).
Ejemplos no limitativos de ésteres sulfonados adecuados -OSO2R que pueden usarse en la presente divulgación incluyen, por ejemplo, metanosulfonilo (R=Me), p-toluenosulfonilo (R=4-MeC<6>H<4>-), y 4-nitrobencilsulfonilo (R=4-NO<2>C<6>H<4>-).
A menos que se indique lo contrario, también se pretende que las estructuras representadas en la presente también incluyan todas las formas isoméricas de la estructura, por ejemplo, geométricas (o conformacionales), como los isómeros de doble enlace (Z) y (E), y los isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, las mezclas geométricas y conformacionales de los compuestos de la divulgación están dentro del alcance de la divulgación.
A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la divulgación están dentro del alcance de la divulgación.
"Estereoisómero" se refiere tanto a los enantiómeros como a los diastereómeros.
"Terc" y "t-" se usan indistintamente y significan terciario.
La divulgación también proporciona procesos para preparar sales de los compuestos de la divulgación.
Una sal de un compuesto de la presente divulgación se forma entre un ácido y un grupo básico del compuesto, como un grupo funcional amino, o una base y un grupo ácido del compuesto, como un grupo funcional carboxilo. En algunas realizaciones, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.
El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a un componente que es, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de los humanos y otros mamíferos sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidos, y es proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica que, tras ser administrada a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de la presente divulgación. Un "contraión farmacéuticamente aceptable" es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal tras administrarse a un receptor. Un experto en la técnica reconocería que, cuando se divulga una cantidad de "un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo", la cantidad de la forma de sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es la cantidad equivalente a la concentración de la base libre del compuesto. Cabe señalar que las cantidades indicadas de los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente se basan en su forma de base libre. Por ejemplo, "10 mg de por lo menos un compuesto elegido entre el Compuesto I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos" incluye 10 mg del Compuesto I y una concentración de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto I equivalente a 10 mg del Compuesto I.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son, por ejemplo, las divulgadas en S. M. Berge, et al.J. Pharm. Sci.,1977, 66, 1-19. Por ejemplo, la Tabla 1 de dicho artículo proporciona las siguientes sales farmacéuticamente aceptables:
Tabla 1. Sales farmacéuticamente ace tables
Los ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos apropiados incluyen: sales formadas con ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico; sales formadas con ácidos orgánicos, como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico; y sales formadas usando otros métodos usados en la técnica, como el intercambio iónico. Los ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato y valerato. Los ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo C-m )4. La presente divulgación también contempla la cuaternización de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno de los compuestos divulgados en la presente. Los ejemplos adecuados no limitativos de sales de metales alcalinos y alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio y magnesio. Ejemplos no limitativos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables incluyen cationes de amonio, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones, como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Otros ejemplos adecuados, no limitativos, de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de besilato y glucosamina.
En los compuestos de la presente divulgación, se entiende que cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo concreto representa cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural.
El término "derivado" como se usa en la presente se refiere a una colección de moléculas que tienen una estructura química idéntica a la de un compuesto de la presente divulgación, salvo que uno o más átomos de la molécula pueden haber sido sustituidos por otro átomo. Además, a menos que se indique lo contrario, también se pretende que las estructuras representadas en la presente incluyan compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución del hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un 13C o 14C están dentro del alcance de esta divulgación. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, sondas en ensayos biológicos o compuestos con perfiles terapéuticos mejorados.
En algunas realizaciones, el derivado es un derivado de silicio, en el que por lo menos un átomo de carbono de un compuesto divulgado ha sido sustituido por silicio. En algunas realizaciones, el por lo menos un átomo de carbono sustituido por silicio puede ser un carbono no aromático. En algunas realizaciones, el por lo menos un átomo de carbono sustituido por silicio puede ser un carbono aromático. En ciertas realizaciones, los derivados de silicio de la invención también pueden tener uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por deuterio y/o germanio.
En otras realizaciones, el derivado es un derivado de germanio, en el que por lo menos un átomo de carbono en un compuesto divulgado ha sido sustituido por germanio. En ciertas realizaciones, los derivados de germanio de la invención también pueden tener uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por deuterio y/o silicio.
Como las propiedades generales del silicio y el germanio son similares a las del carbono, la sustitución del carbono por silicio o germanio puede dar lugar a compuestos con una actividad biológica similar a la de un compuesto original que contenga carbono.
La divulgación proporciona un método para preparar el Compuesto I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende convertir un compuesto de Fórmula (I):
o una sal del mismo, en el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R;
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; y
Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I.
En algunas realizaciones, Xa es Br y Xc es F.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, en el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende los pasos de:
1) combinar el compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, con por lo menos una primera base para producir un compuesto de Fórmula (II):
o una sal del mismo; y
2) combinar el compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, con el Compuesto 1:
o una sal del mismo, y por lo menos una segunda base para producir el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en el compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R; y
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, Xa es Br.
En algunas realizaciones, la por lo menos una primera base se selecciona entre bases de carbonato, bases de hidróxido, bases de alcóxido, bases de acetato, bases de amina, bases de fosfato y bases de sulfato. En algunas realizaciones, la por lo menos una primera base se selecciona entre carbonato sódico (Na2CO3), carbonato potásico (K2CO3), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (MTBD), t-Bu-tetrametilguanidina, bicarbonato potásico (KHCO3) y fosfato potásico tribásico (K3PO4).
En algunas realizaciones, la combinación del compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, con el compuesto 1, o una sal del mismo, comprende por lo menos un catalizador metálico. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador metálico se selecciona entre catalizadores de paladio y catalizadores de cobre.
En algunas realizaciones, el catalizador de paladio se selecciona entre metanosulfonato de [(2-di-tercbutilfosfino-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (tBuXPhos Pd G3), [1,1 '-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (Pd<2>dba<3>)/2-di-terc-butilfosfino-2',4',6-trisopropilbifenilo)Pd<2>dba<3>/N-fenil-2-(di-terc-butilfosfino)pirrol, Pd<2>dba<3>/2-di-terc-butilfosfino-2'-metilbifenilo, Pd<2>dba<3>/5-(di-terc-butilfosfino)-1',3',5'-trifenil-1'H-[1,4']bipirazol, Pd2dba3/2-(di-terc-butilfosfino)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirrol, Pd<2>dba<3>/2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, Pd<2>dba<3>/2-(diciclohexilfosfino)3,6-dimetoxi-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenilo (Pd2db2 /BrettPhos), Pd<2>dba<3>/di-terc-butil(2,2-difenil-1-metil-1-ciclopropil)fosfina, Pd<2>dba<3>/1-(diciclohexilfosfino)-2,2-difenil-1-metilciclopropano, dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(II), Pd<2>dba<3>/1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, dicloro[1,1-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]paladio(II), (2-diclohexilfosfino-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) metanosulfonato (XPhos Pd G3), dicloro[2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil]paladio(II) (Pd(BINAP)Ch ), Pd<2>dba<3>/bis[(2-difenilfosfino)fenil] éter (Pd2dba3/DPEphos), Pd<2>dba<3>/1,2,3,4,5-pentafenil-1 '-(di-terc-butilfosfino)ferroceno, pd<2>dba<3>/2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-trisopropil-3,6-dimetoxi-1,1'-bifenilo, Pd<2>dba<3>/2-diclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, Pd<2>dba<3>/1,1-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenil/Pd<2>dba<3>(terc-butil XPhos/Pd2dba3), cloruro de [2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil)]paladio(II) (tBuXPhos-Pd-G1), triflato de alilo(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo)paladio(II), metanosulfonato de [(2-di-tercbutilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (t-BuBrettPhos-Pd-G3), 2(di-terc-butNfosfino)-2',4',6- tn isopropN-3,6-diiTietoxM „ 1 - bifem lo/Pd<2>dba<3>(t-BuBrettPhos/Pd2<2>ba<3>), trifluorometanosulfonato de alil[(2-di-terc-butilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenilo)-2-(2'-amino-1,1'-bifenMo)]paladio(M), metanosulfonato de (2-didohexNfosfino-2,,6-dimetoxibifenN) [2-(2,-amino-1,1-bifenN)]paladio(N) /Pd2dba3 (SPhos/Pd2dba3), [1,1,-bis(difenilfosfino)ferroceno]did oropaladio(N) (Pd(dppf)Cl2), [1,1,-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dtbpf)Cl2), dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(II) (PEPSIlpent), di-terc-butil(2,2-difenil-1 -metil-1-ciclopropil)fosfina/Pd<2>dba<3>(cBRIDP/Pd2dba3), y 1- (diciclohexilfosfino)-2,2-difenil-1-metilciclopropano/Pd<2>dba<3>(Cy-cBRIDp/Pd2dba3). El catalizador activo, paladio (0) 2- di-terc-butilfosfino-2,,4,,6,-triisopropilbifenilo (tBuXPhos, terc-butil XPhos) puede generarse usando un precatalizador de paladio (II) tBuXPhos (G1-G3) o una combinación de una fuente de paladio (0), por ejemplo Pd2(dba)3 o Pd(PPh3)4, y di-terc-butNfosfino-2,,4,,6-trisopropNbifenNo (tBuXPhos, terc-butil XPhos) y, por último, usando una fuente de paladio (ll) como Pd(OAc)2 o Pd(Cl)2 en presencia de un agente reductor y di-terc-butilfosfino-2,,4,,6,-trisopropilbifenilo (tBuXPhos, terc-Butil XPhos).
En algunas realizaciones, el catalizador de cobre se selecciona entre fluoruro de cobre(ll), bromuro de cobre(l) (CuBr), yoduro de cobre(l) (Cul), tiofeno-2-carboxilato de cobre(l) y complejo de tolueno trifluorometanosulfonato de cobre(l), opcionalmente sustituido con un ligando como N,N-dimetiletilendiamina, N,N-dimetilciclohexano-1,2-diamina), 1,l0-fenantrolina, 8-hidroxiquinoleína, trans-ciclohexano-1,2-diamina, cisciclohexano-1,2-diamina, N,N-dimetilglicina, ácido 2-picolínico, 2,2,-bipiridina, 2-acetilciclohexanona, 1,3-di-terc-butil-1,3-propanediona, rac-BINOL, dipivaloilmetano, 2-isobutirilciclohexanona, 2-amino-4,6-pirimidinediol, (1R,2S,4S,5R)-6-metoxiciclohexano-1,2,3,4,5-pentol, salicilaldoxima, ácido glicólico, L-prolina, 2,2,-dipiridilo y N-ciclohexil-2,6-bis(1-metiletil)bencenamina. En algunas realizaciones, el catalizador de cobre está opcionalmente sustituido con un ligando seleccionado entre N,N-diisopropil-1,3-propanodiamina
trans-1,2-diaminociclohexano
N,N,-dimetil-1,3-propanodiamina
N,N,-dietiletano-1,2-diamina
3-(dimetilamino)-propilamina
1,4-diaminociclohexano
N,N,-dimetiletano-1,2-diamina
dietilentriamina
y trans-N,N-dimetilcidohexano-1,2-diamina
En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador metálico es metanosulfonato de [(2-di-tercbutilfosfino-2,,4',6'-trMsopropil-1,1 '-bifenil)-2-(2,-amino-1,1 '-bifenil)]paladio(II) (tBuXPhos Pd G3), bis(dibencilideneacetona)paladio(0) (Pd2dba3), yoduro de cobre (CuI), o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el paso 2) comprende además un exceso de 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenilo (tBuXPhos) con respecto a metanosulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (tBuXPhos Pd G3). En algunas realizaciones, la por lo menos una segunda base es una base de carbonato, como carbonato de potasio (K2CO3) o carbonato de cesio (Cs2CO3).
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, en el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende los pasos de combinar el compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, con el compuesto 1:
o una sal del mismo, y por lo menos una tercera base para producir el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R;
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; y
Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, Xa es Br y Xc es F.
En algunas realizaciones, la por lo menos una tercera base se selecciona entre bases de carbonato, bases de hidróxido, bases de alcóxido, bases de acetato, bases de amina, bases de fosfato y bases de sulfato. En algunas realizaciones, la por lo menos una tercera base se selecciona entre carbonato sódico (Na2CO3), carbonato potásico (K2CO3), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (MTBD), t-Bu-tetrametilguanidina, bicarbonato potásico (KHCO3) y fosfato potásico (K3PO4).
En algunas realizaciones, la combinación del compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, con el compuesto 1, o una sal del mismo, comprende además por lo menos un catalizador metálico. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador metálico se selecciona entre catalizadores de paladio y catalizadores de cobre.
En algunas realizaciones, el catalizador de paladio se selecciona entre metanosulfonato de [(2-di-tercbutilfosfino-2,,4',6'-trisopropil-1,1 '-bifenM)-2-(2,-amino-1,1,-bifenil)]paladio(M) (tBuXPhos Pd G3), [1,1,-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (Pd2dba3)/2-di-terc-butilfosfino-2',4,,6-trisopropilbifenilo)Pd2dba3/N-fenil-2-(di-terc-butilfosfino)pirrolo, Pd2dba3/2-di-terc-butilfosfino-2,-metilbifenilo, Pd2dba3/5-(di-terc-butilfosfino)-1 ,,3',5'-trifenil-1 ,H-[1,4']bipirazol, Pd2dba3/2-(di-terc-butilfosfino)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirrol, Pd2dba3/2-diclohexilfosfino-2,,6,-dimetoxibifenilo, Pd2dba3/2-(diciclohexilfosfino)3,6-dimetoxi-2,,4,,6,-trisopropil-1,1 ,-bifenilo (Pd2db2/BrettPhos), Pd2dba3/di-terc-butil(2,2-difenil-1-metil-1-ciclopropil)fosfina, Pd2dba3/1-(diciclohexilfosfino)-2,2-difenil-1-metilciclopropano, dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(II), Pd2dba3/1,1,-bis(difenilfosfino)ferroceno, dicloro[1,1-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]paladio(N), metanosulfonato de (2-diclohexilfosfino-2,,4,,6,-trisopropil-1,1 ,-bifenil)[2-(2,-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (XPhos Pd G3), dicloro[2,2,-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil]paladio(lI) (Pd(BINAP)Ch), Pd2dba3/bis[(2-difenilfosfino)fenil] éter (Pd2dba3/DPEphos), Pd2dba3/1,2,3,4,5-pentafenil-1 ,-(di-terc-butilfosfino)ferroceno, Pd2dba3/2-(di-terc-butilfosfino)-2,,4,,6,-trisopropil-3,6-dimetoxi-1,1 '-bifenilo, Pd2dba3/2-diclohexilfosfino-2,-(N,N-dimetilamino)bifenilo, Pd2dba3/1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenil/Pd2dba3 (terc-butil XPhos/Pd2dba3), cloruro de [2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-trisopropil-1,1 '-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil)]paladio(M) (tBuXPhos-Pd-Gl), triflato de alilo(2-di-terc-butilfosfino-2,,4,,6,-triisopropil-1,1 '-bifenilo)paladio(M), metanosulfonato de [(2-di-tercbutilfosfino-3,6-dimetoxi-2,,4,,6,-triisopropil-1,1,-bifenil)-2-(2,-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (t-BuBrettPhos-Pd-G3), 2-(di-terc-butilfosfino)-2,,4,,6,-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,,1'-bifenilo/Pd2dba3 (t-BuBrettPhos/Pd22ba3), trifluorometanosulfonato de alil[(2-di-terc-butilfosfino-3,6-dimetoxi-2,,4',6'-trisopropil-1,1 '-bifenilo)-2-(2'-amino-1,1 '-bifenilo)]paladio(II), metanosulfonato de (2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) /Pd2dba3 (SPhos/Pd2dba3), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Ch), [1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dtbpf)Cl2), dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(II) (PEPSIlpent), di-terc-butil(2,2-difenil-1 -metil-1-ciclopropil)fosfina/Pd2dba3 (cBRIDP/Pd2dba3), y 1- (diciclohexilfosfino)-2,2-difenil-1-metilciclopropano/Pd<2>dba<3>(Cy-cBRIDP/Pd2dba3). El catalizador activo, paladio (0) 2- di-terc-butilfosfino-2,,4',6'-trMsopropilbifenilo (tBuXPhos, terc-butil XPhos) puede generarse usando un precatalizador de paladio (II) tBuXPhos (G1-G3) o una combinación de una fuente de paladio (0), por ejemplo Pd2(dba)3 o Pd(PPh3)4, y di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenilo (tBuXPhos, terc-butil XPhos) y, por último, usando una fuente de paladio (ll) como Pd(OAc)2 o Pd(Cl)2 en presencia de un agente reductor y di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenilo (tBuXPhos, terc-Butil XPhos).
En algunas realizaciones, el catalizador de cobre se selecciona entre fluoruro de cobre(ll), bromuro de cobre(l) (CuBr), yoduro de cobre(l) (Cul), tiofeno-2-carboxilato de cobre(l) y complejo de tolueno trifluorometanosulfonato de cobre(l), opcionalmente sustituido con un ligando como N,N'-dimetiletilendiamina, N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina), 1,10-fenantrolina, 8-hidroxiquinoleína, trans-ciclohexano-1,2-diamina, cisciclohexano-1,2-diamina, N,N-dimetilglicina, ácido 2-picolínico, 2,2'-bipiridina, 2-acetilciclohexanona, 1,3-di-terc-butil-1,3-propanediona, rac-BINOL, dipivaloilmetano, 2-isobutirilciclohexanona, 2-amino-4,6-pirimidinediol, (1R,2S,4S,5R)-6-metoxiciclohexano-1,2,3,4,5-pentol, salicilaldoxima, ácido glicólico, L-prolina, 2,2'-dipiridilo y N-ciclohexil-2,6-bis(1-metiletil)bencenoamina. En algunas realizaciones, el catalizador de cobre está opcionalmente sustituido con un ligando seleccionado entre N,N-diisopropil-1,3-propanodiamina, trans-1,2-diaminociclohexano, N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina, N,N'-dietiletil-1,2-diamina, 3-(dimetilamino)-propilamina, 1,4-diaminociclohexano, N,N'-dimetiletil-1,2-diamina, dietilentriamina y trans-N,N-dimetilciclohexano-1,2-diamina.
En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador metálico es metanosulfonato de [(2-di-tercbutilfosfino-2',4',6'-trisopropil-1,1 ,-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (tBuXPhos Pd G3), bis(dibencilideneacetona)paladio(0) (Pd2dba3), yoduro de cobre (CuI), o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I):
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo un compuesto de Fórmula (III):
o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I, y -OSO2R;
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro;
Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I; y
en donde:
R<1>es hidrógeno y R<2>es un grupo protector de nitrógeno monovalente;
R<1>y R<2>se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o R<1>y R<2>, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno.
En algunas realizaciones, cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona independientemente de t-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr) y p-toluenosulfonilo (Ts). En algunas realizaciones, R<1>y R<2>, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno seleccionado entre bencilideno, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-dicloroftalimida, N-tetracloroftalimida, N-4-nitroftalimida, N-tiodiglicoloil amina, N-ditiasuccinimida, N-2,3-difenilmaleimida, N-2,3-dimetilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP), N-1,1,4,4-tetrametildisilaciclopentano (STABASE), N-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolina (Benzostabase, BSB), N-difenilsilildietileno, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 1,3-dibenzil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona1-sustituida, y 1,3,5-dioxazina.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo, Xa es Br, Xc es F, y R<1>y R<2>, junto con los átomos a los que están unidos, forman N-ftalimida.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, comprende los pasos de:
1) combinar el compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo, en presencia de agua y una base seleccionada entre hidróxido de litio (LiOH), hidrazina, etanolamina y N-metilamina; y
2) opcionalmente, combinar el producto del paso 1) con un ácido seleccionado entre ácido oxálico, ácido clorhídrico (HCl), ácido fosfórico (H3PO4) y ácido cítrico; a continuación, tratar la mezcla de reacción con agua y una base seleccionada entre carbonato de potasio (K2CO3) y carbonato de cesio (Cs2CO3) para producir el compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III):
o una sal del mismo, se prepara combinando un compuesto de Fórmula (IV):
o una sal del mismo, para producir el compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo,
en donde:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I, y -OSO2R;
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro;
Xb se selecciona entre Cl, F, -OC6F5,
Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I; y
en donde:
R1 es hidrógeno y R2 es un grupo protector de nitrógeno monovalente;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o
R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno.
En algunas realizaciones, R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno seleccionado entre bencilideno, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-dicloroftalimida, N-tetracloroftalimida, N-4-nitroftalimida, N-tiodiglicoloil amina, N-ditiasuccinimida, N-2,3-difenilmaleimida, N-2,3-dimetilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP), N-1,1,4,4-tetrametildisilaciclopentano (STABASE), N-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolina (Benzostabase, BSB), N-difenilsilildietileno, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 1,3-dibenzil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona1-sustituida, y 1,3,5-dioxazina.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, Xa es Br, y R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman N-ftalimida. En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, Xa es Br, R1 es hidrógeno, y R2 es benciloxicarbonilo (Cbz).
En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (V), o una sal del mismo, Xb es -OC6F5 y Xc es F. En algunas realizaciones, la amida del compuesto de Fórmula (IV), o la amida de una sal del mismo, está protegida con un grupo protector de nitrógeno.
En algunas realizaciones, la combinación del compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, con el compuesto de Fórmula (V), o una sal del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una cuarta base. En algunas realizaciones, la por lo menos una cuarta base es una base de alcoxi. En algunas realizaciones, la base de alcoxi se selecciona entre t-amilato de litio (t-AmOLi), t-amilato de sodio (t-AmONa), t-amilato de potasio (t-AmOK) y t-butóxido de litio (LiOt-Bu).
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo un compuesto de Fórmula (VI):
o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (VI), o una sal del mismo:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R; y
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro.
En algunas realizaciones, la amida del compuesto de Fórmula (IV), o la amida de una sal del mismo, está protegida con un grupo protector de nitrógeno.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (VI), o una sal del mismo, Xa es Br.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (VI), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, comprende los pasos de:
1) convertir el grupo hidroxi del compuesto de fórmula (VI), o una sal del mismo, en un éster sulfonado (-OSO2R) o Cl; y
2) combinar el éster sulfonado o Cl del paso 1) con una amina y por lo menos una quinta base para producir el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, el grupo R del éster de sulfonato (-OSO2R) se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro. En algunas realizaciones, la conversión del grupo hidroxi en un éster sulfonado en el paso 1) se realiza en presencia de cloruro de metanosulfonilo (MsCl) y trietilamina (TEA). En algunas realizaciones, la amina en el paso 2) es N-ftalimida y la por lo menos una quinta base en el paso 2) es una base de carbonato, como carbonato de potasio (K2CO3) o carbonato de cesio (Cs2CO3).
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (VI):
o una sal del mismo, se prepara combinando el compuesto 2:
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (VII):
o una sal del mismo, para producir el compuesto de Fórmula (VI), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R;
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; y
Xd se selecciona entre F, Cl, Br e I.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo, Xa es Br y Xd es F.
En algunas realizaciones, la combinación del compuesto 2, o una sal del mismo, con el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una sexta base. En algunas realizaciones, la por lo menos una sexta base se selecciona entre t-butóxido de potasio (KOt-Bu), hidróxido de litio (LiOH), fosfato de potasio tribásico (K3PO4), fosfato de potasio dibásico (K2HPO4), carbonato de cesio (Cs2CO3), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (MTBD), tetrametilguanidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), trietilamina (TEA), tributilamina (Bu3N), bicarbonato sódico (NaHCO3), bicarbonato potásico (KHCO3), carbonato sódico (Na2CO3) y carbonato potásico (K2CO3). En algunas realizaciones, la combinación del compuesto 2, o una sal del mismo, con el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) en una solución acuosa en un sustrato en 2-MeTHF.
En algunas realizaciones, el compuesto 2:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 3:
o una sal del mismo, en el compuesto 2, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 3, o una sal del mismo, en el compuesto 2, o una sal del mismo, se realiza en presencia de un agente reductor. En algunas realizaciones, el agente reductor se selecciona entre hidruro de aluminio y litio (LiAlH4), hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, borano (BH3) y boranotetrahidrofurano (BH3 -THF).
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 4:
o una sal del mismo, en el compuesto 3, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 4, o una sal del mismo, en el compuesto 3, o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de condiciones de reacción reductoras. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción reductoras comprenden hidrógeno gaseoso (H2) y por lo menos un catalizador metálico seleccionado entre Níquel Raney (Ra-Ni), paladio sobre carbono (Pd/C), paladio sobre alúmina (Pd/AhO3), cloruro de paladio(II) (PdCh), óxido de platino (PtO2), paladio/platino sobre carbono (Pd/Pt/C), platino sobre carbono (Pt/C), y cloruro de níquel(II)/borohidruro sódico (NiCh/NaBH4).
En algunas realizaciones, el compuesto 4:
o una sal del mismo, se prepara por resolución quiral del compuesto (±)-4:
o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la resolución quiral del compuesto (±)-4, o una sal del mismo, se lleva a cabo usando un método seleccionado entre cromatografía quiral en columna, lecho móvil simulado (SMB) quiral, biorresolución, resolución enzimática, cromatografía líquida, resolución salina e hidrogenación asimétrica.
La divulgación proporciona un método para preparar el Compuesto I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende convertir un compuesto de Fórmula (VIII):
o una sal del mismo, en el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en el compuesto de Fórmula (VIII), o una sal del mismo, Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (VIII), o una sal del mismo, en el Compuesto I, o una sal farmacéutica del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una séptima base. En algunas realizaciones, la por lo menos una séptima base se selecciona entre carbonato potásico (K2CO3), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,1,3,3-tetrametilguanidina, hidróxido potásico (KOH), hidróxido potásico/Tritón B (KOH/Tritón B), hidróxido potásico//yoduro de tetra-n-butilamonio (KOH/nBu4NH4I), hidróxido de potasio/bromuro de tetra-n-octilamonio (KOH/n-Oct4NH4Br), hidróxido de litio (LiOH) y carbonato de litio (Li2CO3). En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (VIII), o una sal del mismo, en el Compuesto I, o una sal farmacéutica del mismo, comprende además cloruro de magnesio (MgCh).
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (VIII):
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo un compuesto de Fórmula (IX):
o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (VIII), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (IX), o una sal del mismo:
Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I; y
en donde:
R<1>es hidrógeno y R<2>es un grupo protector de nitrógeno monovalente;
R<1>y R<2>se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o
R<1>y R<2>, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno.
En algunas realizaciones, cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona independientemente de t-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr) y p-toluenosulfonilo (Ts). En algunas realizaciones, R<1>y R<2>, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno seleccionado entre bencilideno, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-dicloroftalimida, N-tetracloroftalimida, N-4-nitroftalimida, N-tiodiglicoloil amina, N-ditiasuccinimida, N-2,3-difenilmaleimida, N-2,3-dimetilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP), N-1,1,4,4-tetrametildisilaciclopentano (STABASE), N-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolina (Benzostabase, BSB), N-difenilsilildietileno, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 1,3-dibenzil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona1-sustituida, y 1,3,5-dioxazina.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (IX), o una sal del mismo, X es F, R<1>es hidrógeno, y R<2>es benciloxicarbonilo (Cbz).
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (IX), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (VIII), o una sal del mismo, se realiza en presencia de condiciones de reacción reductoras. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción reductoras se seleccionan de hidrógeno gaseoso (H2) y paladio sobre carbono (Pd/C), HCO2H/EtaN/Pd(C), NH4HCO2/K2CO3 y paladio sobre carbono, K2HPO4 y Pd/C, K3PO4 y Pd/C, NH2NH2/Pd(C), y 1,4-ciclohexadieno/Pd(C).
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IX):
o una sal del mismo, se prepara combinando un compuesto de Fórmula (X):
o una sal del mismo, con un compuesto de Fórmula (V):
o una sal del mismo, para producir el compuesto de Fórmula (IX), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (X), o una sal del mismo:
R1 es hidrógeno y R2 es un grupo protector de nitrógeno monovalente;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno; y
en donde en el compuesto de Fórmula (V), o una sal del mismo:
Xb se selecciona entre Cl, F, -OC6F5,
y
Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula (V) o una sal del mismo, Xb es
y la sal es la sal de -OTf.
En algunas realizaciones, cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona independientemente de t-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr) y p-toluenosulfonilo (Ts). En algunas realizaciones, R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno seleccionado entre bencilideno, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-dicloroftalimida, N-tetracloroftalimida, N-4-nitroftalimida, N-tiodiglicoloil amina, N-ditiasuccinimida, N-2,3-difenilmaleimida, N-2,3-dimetilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP), N-1,1,4,4-tetrametildisilaciclopentano (STABASE), N-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolina (Benzostabase, BSB), N-difenilsilildietileno, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 1,3-dibenzil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1-sustituida, y 1,3,5-dioxazina.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (X), o una sal del mismo, R1 es hidrógeno y R2 es Cbz, o R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman N-ftalimida.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (V), o una sal del mismo, Xb es -OC6F5 y Xc es F.
En algunas realizaciones, la combinación del compuesto de Fórmula (X), o una sal del mismo, con el compuesto de Fórmula (V), o una sal del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una octava base. En algunas realizaciones, la por lo menos una octava base es una base alcoxi. En algunas realizaciones, la base alcoxi se selecciona entre t-amilato de litio (t-AmOLi), t-amilato de sodio (t-AmONa), t-amilato de potasio (t-AmOK) y t-butóxido de litio (LiOt-Bu).
o una sal del mismo, se prepara combinando un compuesto de Fórmula (IV):
o una sal del mismo, con el compuesto 1:
o una sal del mismo, para producir el compuesto de Fórmula (X), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R;
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; y
en donde:
R<1>es hidrógeno y R<2>es un grupo protector de nitrógeno monovalente;
R<1>y R<2>se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o
R<1>y R<2>, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno.
En algunas realizaciones, cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona independientemente de t-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr) y p-toluenosulfonilo (Ts). En algunas realizaciones, R<1>y R<2>, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno seleccionado entre bencilideno, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-dicloroftalimida, N-tetracloroftalimida, N-4-nitroftalimida, N-tiodiglicoloil amina, N-ditiasuccinimida, N-2,3-difenilmaleimida, N-2,3-dimetilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP), N-1,1,4,4-tetrametildisilaciclopentano (STABASE), N-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolina (Benzostabase, BSB), N-difenilsilildietileno, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 1,3-dibenzil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1 -sustituida, y 1,3,5-dioxazina.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, Xa es Br, y R<1>y R<2>, junto con los átomos a los que están unidos, forman N-ftalimida. En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, Xa es Br, R<1>es hidrógeno, y R<2>es benciloxicarbonilo (Cbz).
En algunas realizaciones, la amida del compuesto de Fórmula (IV), o la amida de una sal del mismo, está protegida con un grupo protector de nitrógeno.
En algunas realizaciones, la combinación del compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, con el compuesto 1, o una sal del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una novena base. En algunas realizaciones, la por lo menos una novena base se selecciona entre bases de carbonato, bases de hidróxido, bases de alcóxido, bases de acetato, bases de amina, bases de fosfato y bases de sulfato. En algunas realizaciones, la por lo menos una novena base se selecciona entre carbonato de sodio (Na2CO3), carbonato de potasio (K2CO3), carbonato de cesio (Cs2CO3), carbonato de litio (Li2CO3), hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), terc-butóxido de sodio (NaOt-Bu), terc-butóxido de potasio (KOt-Bu), piridina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (MTBD), t-Bu-tetrametilguanidina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS), piridina, bicarbonato sódico (NaHCO3), bicarbonato potásico (KHCO3), fosfato sódico tribásico (Na3PO4), y fosfato potásico tribásico (K3PO4). En algunas realizaciones, la por lo menos una novena base está en THF. En algunas realizaciones, la por lo menos una novena base está en 2-MeTHF. En algunas realizaciones, la por lo menos una novena base está en IPA.
En algunas realizaciones, la combinación del compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, con el compuesto 1, o una sal del mismo, comprende además por lo menos un catalizador metálico. En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador metálico se selecciona entre catalizadores de paladio y catalizadores de cobre. En algunas realizaciones, el catalizador de paladio se selecciona entre metanosulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (tBuXPhos Pd G3), [1.[1,1,-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (Pd2dba<3>)/2-di-terc-butilfosfino-2',4',6 -trisopropilbifenil)Pd<2>dba<3>/N-fenil-2-(di-terc-butilfosfino)pirrol, Pd<2>dba<3>/2-di-terc-butilfosfino-2'-metilbifenilo, Pd<2>dba<3>/5-(di-terc-butilfosfino)-1',3',5'-trifenil-1'H-[1,4']bipirazol, Pd<2>dba<3>/2-(di-terc-butilfosfino)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirrol, Pd<2>dba<3>/2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, Pd<2>dba<3>/2-(diciclohexilfosfino)3,6-dimetoxi-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenilo (Pd2dba3/BrettPhos), Pd<2>dba<3>/di-terc-butil(2,2-difenil-1-metil-1-ciclopropil)fosfina, Pd<2>dba<3>/ 1-(diciclohexilfosfino)-2,2-difenil-1-metilciclopropano, dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(II), Pd<2>dba<3>/1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, dicloro[1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]paladio(II), metanosulfonato de (2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paladio(II) (XPhos Pd G3), dicloro[2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil]paladio(II) (Pd(BINAp)Ch), Pd<2>dba<3>/bis[(2-difenilfosfino)fenil] éter (Pd2dba3/DPEphos), Pd<2>dba<3>/1,2,3,4,5-pentafenil-1 '-(di-terc-butilfosfino)ferroceno, Pd<2>dba<3>/2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1'-bifenilo, Pd<2>dba<3>/2-diclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, Pd<2>dba<3>/ 1,1 -bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenilo/Pd<2>dba<3>(terc-butil XPhos/Pd2dba3); cloruro de [2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo][2-(2-aminoetil)fenil)]paladio(II) (tBuXPhos-Pd-G1), triflato de alilo(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo) paladio(II), metanosulfonato de [(2-di-tercbutilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (t-BuBrettPhos-Pd-G3), 2(di-terc-butNfosfino)-2',4',6'-triisopropN-3,,6-dimetoxM,1'-bifenNo/Pd<2>dba<3>(t-BuBrettPhos/Pd2dba3), alil[(2-di-tercbutilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'-trisopropil-1,1 ,-bifenil)-2-(2'-amino-1,1 '-bifenM)]paladio(M), metanosulfonato de (2-did ohexNfosfino-2',6'-dimetoxibifenil) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N)/Pd<2>dba<3>(SPhos/Pd2dba3), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(N) (Pd(dppf)Ch , [1,1'-b(di-terc-butilfosfino)ferroceno] did oropaladio(II) (Pd(dtbpf)Cl2), dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)ÍTidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(II) (PEPSIlpent), di-tercbutil(2,2-difenil-1-metil-1-cid opropil)fosfina/Pd<2>dba<3>(cBRIDP/Pd2dba3), y 1 -(diciclohexilfosfino)-2,2-difenil-1 -metilcid opropano/Pd2dba3 (Cy-cBRIDP/Pd2dba3). El catalizador activo, paladio (0) 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (tBuXPhos, terc-butil XPhos) puede generarse usando el precatalizador de paladio (II) tBuXPhos (G1-G3) o una combinación de una fuente de paladio (0), por ejemplo Pd2(dba)3 o Pd(PPh3)4, y di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenilo (tBuXPhos, terc-butil XPhos) y, por último, usando una fuente de paladio (II) como Pd(OAc)2 o Pd(Cl)2 en presencia de un agente reductor y di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenilo (tBuXPhos, terc-Butil XPhos).
En algunas realizaciones, el catalizador de cobre se selecciona entre fluoruro de cobre(II), bromuro de cobre(I) (CuBr), yoduro de cobre(I) (CuI), tiofeno-2-carboxilato de cobre(I) y complejo de tolueno trifluorometanosulfonato de cobre(I), opcionalmente sustituido con un ligando como N,N'-dimetiletilendiamina, N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina), 1,10-fenantrolina, 8-hidroxiquinoleína, trans-ciclohexano-1,2-diamina, cisciclohexano-1,2-diamina, N,N-dimetilglicina, ácido 2-picolínico, 2,2'-bipiridina, 2-acetilciclohexanona, 1,3-di-terc-butil-1,3-propanediona, rac-BINOL, dipivaloilmetano, 2-isobutirilciclohexanona, 2-amino-4,6-pirimidinediol, (1R,2S,4S,5R)-6-metoxiciclohexano-1,2,3,4,5-pentol, salicilaldoxima, ácido glicólico, L-prolina, 2,2'-dipiridilo y N-ciclohexil-2,6-bis(1-metiletil)bencenamina. En algunas realizaciones, el catalizador de cobre está opcionalmente sustituido con un ligando seleccionado entre N,N-diisopropil-1,3-propanodiamina, trans-1,2-diaminociclohexano, N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina, N,N'-dietiletil-1,2-diamina, 3-(dimetilamino)-propilamina, 1,4-diaminociclohexano, N,N'-dimetiletil-1,2-diamina, dietilentriamina y trans-N,N-dimetilciclohexano-1,2-diamina.
En algunas realizaciones, el por lo menos un catalizador metálico es metanosulfonato de [(2-di-tercbutilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (tBuXPhos Pd G3), bis(dibencilideneacetona)paladio(0) (Pd2dba3), yoduro de cobre (CuI), o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la combinación de un compuesto de Fórmula de (IV), o una sal del mismo, con el compuesto 1, o una sal del mismo, comprende además yoduro de cobre (CuI).
En algunas realizaciones, la combinación del compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, con el compuesto 1, o una sal del mismo, comprende además diciclohexilamina (DMCHDA). En algunas realizaciones, la por lo menos una novena base es carbonato potásico (K2CO3).
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IV):
o una sal del mismo, se prepara combinando un compuesto de Fórmula (XI):
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (VII):
o una sal del mismo, para producir el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo:
R<1>es hidrógeno y R<2>es un grupo protector de nitrógeno monovalente;
R<1>y R<2>se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o
R<1>y R<2>, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno; y
en donde en el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I, y -OSO2R;
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; y
Xd se selecciona entre F, Cl, Br e I.
En algunas realizaciones, cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona independientemente de t-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr) y p-toluenosulfonilo (Ts). En algunas realizaciones, R<1>y R<2>, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno seleccionado entre bencilideno, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-dicloroftalimida, N-tetracloroftalimida, N-4-nitroftalimida, N-tiodiglicoloil amina, N-ditiasuccinimida, N-2,3-difenilmaleimida, N-2,3-dimetilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP), N-1,1,4,4-tetrametildisilaciclopentano (STABASE), N-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolina (Benzostabase, BSB), N-difenilsilildietileno, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 1,3-dibenzil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1-sustituida, y 1,3,5-dioxazina.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo, R<1>es hidrógeno y R<2>es benciloxicarbonilo (Cbz). En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo, R<1>y R<2>, junto con los átomos a los que están unidos, forman N-ftalimida.
En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo, Xa es Br y Xd es F. En algunas realizaciones, la amida del compuesto de Fórmula (IV), o la amida de una sal del mismo, está protegida con un grupo protector de nitrógeno.
En algunas realizaciones, la combinación del compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo, con el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una décima base. En algunas realizaciones, la por lo menos una décima base se selecciona entre bases de amina, bases de carbonato, bases de hidróxido y bases de fosfato. En algunas realizaciones, la por lo menos una décima base es carbonato potásico (K2CO3). En algunas realizaciones, la combinación del compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo, con el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo, comprende además cloruro de zinc (ZnCh), cloruro de magnesio (MgCh ), óxido de aluminio (AhO3), fluoruro de cesio (CsF), triflato de indio(III) (In(OTf)3), o cloruro de indio(III) (InCh ). En algunas realizaciones, la combinación del compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo, con el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo, comprende además cloruro de cinc (ZnCl2).
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (XI):
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo un compuesto de Formula (XII):
o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo, R3 es un grupo protector de nitrógeno monovalente. En algunas realizaciones, cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona de t-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz) y N-ftalimida. En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo, R3 es t-butiloxicarbonilo (Boc).
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo, comprende los pasos de:
1) convertir la amina primaria del compuesto de fórmula (XII), o una sal del mismo, en una amina protegida -NR1R2; y
2) desproteger R3 para producir el compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión en el paso 1) se realiza en presencia de cloroformiato de bencilo (Cbz-Cl) y carbonato de potasio (KOH). En algunas realizaciones, R3 en el paso 2) se desprotege con ácido clorhídrico (HCl), ácido metanosulfónico (MsOH) o ácido trifluoroacético.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (XII):
(XII),
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto de Fórmula (XV):
o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo, R3 es un grupo protector de nitrógeno monovalente. En algunas realizaciones, cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona independientemente de tbutiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr) y p-toluenosulfonilo (Ts). En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo, R3 es t-butiloxicarbonilo (Boc).
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo, comprende los pasos de:
1) Convertir el compuesto de fórmula (XV):
o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XIV):
o una sal del mismo;
2) convertir el compuesto de Fórmula (XIV), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XIII):
o una sal del mismo; y
3) convertir el compuesto de Fórmula (XIII), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo,
en donde en los compuestos de las Fórmulas (XIII)-(XV), o las sales de los mismos, R3 es un grupo protector de nitrógeno monovalente; y
en donde en el compuesto de Fórmula (XIV), o una sal del mismo:
R4 es -SO2R; y
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro.
En algunas realizaciones, cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona independientemente de t-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr) y p-toluenosulfonilo (Ts). En algunas realizaciones, en los compuestos de las Fórmulas (XIII)-(XV), o sales de los mismos, R3 es t-butiloxicarbonilo (Boc). En algunas realizaciones, en el compuesto de Fórmula (XIV), o una sal del mismo, R4 es 4-nitrobencilsulfonilo (Ns).
En algunas realizaciones, el paso 1) de la conversión del compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo, se realiza en presencia de cloruro de 4-nitrobencilsulfonilo (NsCl) y por lo menos una undécima base. En algunas realizaciones, la por lo menos una undécima base es una base de amina o una base de carbonato. En algunas realizaciones, la por lo menos una undécima base es trietilamina (Et3N), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), N,N-diisopropiletilamina ((iPr)2NEt). En algunas realizaciones, el paso 2) de la conversión del compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo, se realiza en presencia de una fuente de azida. En algunas realizaciones, la fuente de azida es azida sódica (NaN3). En algunas realizaciones, el paso 3) de la conversión del compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo, se realiza en presencia de condiciones de reacción reductoras. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción reductoras comprenden hidrógeno gaseoso (H2) y dióxido de platino (PtO2) o paladio sobre carbono (Pd/C).
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (XV):
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 2:
o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 2, o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de dicarbonato de di-terc-butilo (Boc2O). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo, se trata con ácido L-glutámico.
En algunas realizaciones, el compuesto 2:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 3:
o una sal del mismo, en el compuesto 2, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 3, o una sal del mismo, en el compuesto 2, o una sal del mismo, se realiza en presencia de un agente reductor. En algunas realizaciones, el agente reductor se selecciona entre hidruro de aluminio y litio (LiAlH4), hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico, borano (BH3) y boranotetrahidrofurano (BH3-THF). En algunas realizaciones, el solvente es 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) o tetrahidrofurano (THF).
En algunas realizaciones, el compuesto 3:
o una sal del mismo, se prepara por resolución quiral del compuesto (±)-3:
o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la resolución quiral del compuesto (±)-3, o una sal del mismo, se realiza usando un método seleccionado entre cromatografía quiral en columna, lecho móvil simulado (SMB) quiral, biorresolución, resolución enzimática, cromatografía líquida, resolución salina e hidrogenación asimétrica.
En algunas realizaciones, el compuesto (±)-3:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo
o una sal del mismo, en el compuesto (±)-3, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto (±)-4, o una sal del mismo, en el compuesto (±)-3, o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de condiciones de reacción reductoras.
En algunas realizaciones, las condiciones de reacción reductoras comprenden hidrógeno gaseoso (H2) y níquel Raney.
En algunas realizaciones, el compuesto (±)-4:
o una sal del mismo, se prepara combinando el compuesto 5:
o una sal del mismo, con 2-nitropropano para producir el compuesto ( [±)-4, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la combinación del compuesto 5, o una sal del mismo, con 2-nitropropano se realiza en presencia de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
En algunas realizaciones, el compuesto 5:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo la 5-valerolactona en el compuesto 5, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión de 5-valerolactona en el compuesto 5, o una sal del mismo, comprende los pasos de:
1) combinar 5-valerolactona con un formiato de alquilo y por lo menos una duodécima base; y
2) combinar el producto del paso 1) con paraformaldehído.
En algunas realizaciones, el método comprende además poner en contacto el producto del paso 2) con SiO2 para producir el compuesto 5, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el formiato de alquilo es formiato de etilo y la por lo menos una duodécima base es hidruro de sodio (NaH).
En algunas realizaciones, el compuesto 1:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 6:
o una sal del mismo, en el compuesto 1, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 6, o una sal del mismo, en el compuesto 1, o una sal del mismo, se realiza en presencia de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
En algunas realizaciones, el compuesto 6:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 7:
o una sal del mismo, en el compuesto 6, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 7, o una sal del mismo, en el compuesto 6, o una sal del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una decimotercera base y por lo menos un solvente. En algunas realizaciones, la por lo menos una decimotercera base es hidróxido potásico (KOH). En algunas realizaciones, el por lo menos un solvente es metanol (MeOH).
En algunas realizaciones, el compuesto 7:
o una sal del mismo, se prepara combinando el compuesto 8:
o una sal del mismo, con el compuesto 9:
o una sal del mismo, para producir el compuesto 7, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la combinación del compuesto 8, o una sal del mismo, con el compuesto 9, o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de una fosfina y un azodicarboxilato. En algunas realizaciones, la fosfina es trifenilfosfina (PPh3). En algunas realizaciones, el azodicarboxilato es azocarboxilato de diisopropilo (DIAD). En algunas realizaciones, la combinación del compuesto 8, o una sal del mismo, con el compuesto 9, o una sal del mismo, se realiza en presencia de un cloruro de sulfonilo y por lo menos una decimocuarta base. En algunas realizaciones, el cloruro de sulfonilo es cloruro de metanosulfonilo (MsCl) o cloruro de p-toluenosulfonilo (TsCl). En algunas realizaciones, la por lo menos una decimocuarta base es trietilamina (Et3N).
En algunas realizaciones, el compuesto 8:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 10:
o una sal del mismo, en el compuesto 8, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 10, o una sal del mismo, en el compuesto 8, o una sal del mismo, se realiza en presencia de un agente reductor. En algunas realizaciones, el agente reductor se selecciona entre hidruro de aluminio y litio (LiAlH4), trifluoruro de boro/borohidruro de sodio (BF3/NaBH4), borano (BH3) y complejos de borano como dimetilsulfuro de borano (BH3SMe2) y borano-tetrahidrofurano (BH3-THF), Vitruro (hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico), borohidruro de cinc (Zn(BH4)2), e hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H).
En algunas realizaciones, el compuesto 10:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 11:
o una sal del mismo, en el compuesto 10, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 11, o una sal del mismo, en el compuesto 10, o una sal del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una decimoquinta base y por lo menos un solvente. En algunas realizaciones, la por lo menos una decimoquinta base se selecciona entre hidróxido sódico (NaOH), hidróxido potásico (KOH) e hidróxido de bario (Ba(OH)2). En algunas realizaciones, el por lo menos un solvente se selecciona entre etanol (EtOH), metanol (MeOH), etilenglicol, dietilenglicol y agua. En una realización alternativa, la conversión del compuesto 11, o una sal del mismo, en el compuesto 10, o una sal del mismo, se realiza en condiciones de hidrólisis ácida, como ácido clorhídrico (HCl), ácido bromhídrico (HBr), ácido sulfúrico (H2SO4), ácido fosfórico (H3PO4) en agua, y ácido acético (HOAc). En una realización alternativa, la conversión del compuesto 11, o una sal del mismo, en el compuesto 10, o una sal del mismo, se realiza en presencia de una enzima nitrilasa.
En algunas realizaciones, el compuesto 11:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 12:
o una sal del mismo, en el compuesto 11, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 12, o una sal del mismo, en el compuesto 11, o una sal del mismo, se realiza en presencia de una fuente de cianuro. En algunas realizaciones, la fuente de cianuro es cianuro de sodio (NaCN).
En algunas realizaciones, el compuesto 12:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 13:
o una sal del mismo, en el compuesto 12, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 13, o una sal del mismo, en el compuesto 12, o una sal del mismo, se realiza en presencia de una fosfina, una fuente de bromo y por lo menos una decimosexta base. En algunas realizaciones, la fosfina es trifenilfosfina (PPh3). En algunas realizaciones, la fuente de bromo es bromo molecular (Br2). En algunas realizaciones, la por lo menos una decimosexta base es piridina.
En algunas realizaciones, el compuesto 13:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 14:
o una sal del mismo, en el compuesto 13, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 14, o una sal del mismo, en el compuesto 13, o una sal del mismo, se realiza en presencia de un agente reductor. En algunas realizaciones, el agente reductor se selecciona entre hidruro de aluminio y litio (LiAlH4), trifluoruro de boro/borohidruro de sodio (BF3/NaBH4), borano (BH3) y complejos de borano como dimetilsulfuro de borano (BH3SMe2) y borano-tetrahidrofurano (BH3-THF), Vitruro (hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico), borohidruro de cinc (Zn(BH4)2), e hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H).
En algunas realizaciones, el compuesto 14:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 15:
o una sal del mismo, en el compuesto 14, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 15, o una sal del mismo, en el compuesto 14, o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de hidróxido sódico (NaOH) en MeOH.
En algunas realizaciones, el compuesto 13:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 15:
o una sal del mismo, en el compuesto 13, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto 15:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 16:
<[>2— 3
16<,>
o una sal del mismo, en el compuesto 15, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 16, o una sal del mismo, en el compuesto 15, o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de 2-diazoacetato de etilo y triflato de cobre (Cu(OTf)2). En algunas realizaciones, el catalizador metálico es dímero de acetato de rodio (II) (Rh2(OAc)4). En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 16, o una sal del mismo, en el compuesto 15, o una sal del mismo, se realiza en presencia de una enzima.
En algunas realizaciones, el compuesto 16:
<[>2— 3
16,
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 17:
Br
D ^ d
17,
o una sal del mismo, en el compuesto 16, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 17, o una sal del mismo, en el compuesto 16, o una sal del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una decimoséptima base. En algunas realizaciones, la por lo menos una decimoséptima base es t-butóxido de potasio (KOt-Bu).
En algunas realizaciones, el compuesto 17:
Br
D^d
17,
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 18:
18,
o una sal del mismo, en el compuesto 17, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la combinación del compuesto 18, o una sal del mismo, con el compuesto 17, o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de una fosfina, una fuente de bromo y por lo menos una decimoctava base. En algunas realizaciones, la fosfina es trifenilfosfina (PPh3). En algunas realizaciones, la fuente de bromo es bromo molecular (Br2). En algunas realizaciones, la por lo menos una decimoctava base es piridina.
En algunas realizaciones, el compuesto 18:
18,
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 19:
o una sal del mismo, en el compuesto 18, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 19, o una sal del mismo, en el compuesto 18, o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de bromo etilmagnesio (EtMgBr) e isopropóxido de titanio (IV) (Ti(Oi-Pr)4).
En algunas realizaciones, el compuesto 6:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 20:
o una sal del mismo, en el compuesto 6, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 20, o una sal del mismo, en el compuesto 6, o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de hidróxido de potasio (KOH) en metanol (MeOH).
En algunas realizaciones, el compuesto 20:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 21:
o una sal del mismo, en el compuesto 20, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 21 en el compuesto 20 se lleva a cabo en presencia de ácido clorhídrico (HCl).
o una sal del mismo, se prepara combinando el compuesto 22:
con el compuesto 23:
o una sal del mismo, para producir el compuesto 21, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la combinación del compuesto 22 con el compuesto 23, o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de por lo menos una decimonovena base.
En algunas realizaciones, el compuesto 23:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 24:
24,
o una sal del mismo, en el compuesto 23, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 24, o una sal del mismo, en el compuesto 23, o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de dihidropirano y ácido p-toluenosulfónico (pTsOH).
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 25:
en el compuesto 24, o en una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 25 en el compuesto 24, o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de hidracina.
En algunas realizaciones, el compuesto 15:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 26:
en el compuesto 15, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 26 en el compuesto 15, o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de ciclopropil(difenil)sulfonio (tetrafluoroborato) y por lo menos una vigésima base. En algunas realizaciones, la por lo menos una vigésima base es hidrato de hidróxido de cesio (Cs(OH)2 xH2O).
En algunas realizaciones, el compuesto 26:
26 ,
se prepara convirtiendo el compuesto 27:
en el compuesto 26.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 27 en el compuesto 26 se lleva a cabo en presencia de acetato de etilo (trifenilfosforanilideno).
En algunas realizaciones, el compuesto 10:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 14:
o una sal del mismo, en el compuesto 10, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 14, o una sal del mismo, en el compuesto 10, o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de cloruro de tionilo, seguido de diazometano.
En algunas realizaciones, el compuesto 10:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 28:
o una sal del mismo, en el compuesto 10, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 28, o una sal del mismo, en el compuesto 10, o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de hidracina.
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 16:
[ > = <
16,
en el compuesto 28, o en una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 16 en el compuesto 28, o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia del dímero de octanoato de rodio(II) y el compuesto 28, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (XI):
o una sal del mismo, es el compuesto 30:
o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto 30, o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 31:
o una sal del mismo, en el compuesto 30, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 31, o una sal del mismo, en el compuesto 30, o una sal del mismo, comprende:
1) hacer reaccionar el compuesto 31, o una sal del mismo, en presencia de ácido trifluoroacético; y
2) combinar el producto del paso 1) con anhídrido Itálico para producir el compuesto 30, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto 31:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 32:
o una sal del mismo, en el compuesto 31, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 32, o una sal del mismo, en el compuesto 31, o una sal del mismo, se realiza en presencia de una fuente de hidrógeno, un catalizador metálico y por lo menos una vigesimoprimera base. En algunas realizaciones, la fuente de hidrógeno es gas hidrógeno. En algunas realizaciones, el catalizador metálico es Raney Ni. En algunas realizaciones, la por lo menos una vigesimoprimera base es carbonato potásico (K2CO3).
En algunas realizaciones
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 33:
o una sal del mismo, en el compuesto 32, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 33, o una sal del mismo, en el compuesto 32, o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de un cloruro de sulfonilo y por lo menos una vigesimosegunda base. En algunas realizaciones, el cloruro de sulfonilo es cloruro de p-toluenosulfonilo. En algunas realizaciones, la por lo menos una vigesimosegunda base es trietilamina (Et3N) y clorhidrato de trimetilamina.
En algunas realizaciones, el compuesto 33:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 34:
o una sal del mismo, en el compuesto 33, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 34, o una sal del mismo, en el compuesto 33, o una sal del mismo, comprende:
1) hacer reaccionar el compuesto 34, o una sal del mismo, con un agente de activación del ácido carboxílico; y 2) hacer reaccionar el producto del paso 1) con un agente reductor.
En algunas realizaciones, el agente de activación es carbonil diimidazol. En algunas realizaciones, el agente reductor es borohidruro sódico (NaBH4).
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto (±)-34:
o una sal del mismo, en el compuesto 34, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto (±)-34, o una sal del mismo, en el compuesto 34, o una sal del mismo, comprende:
1) hacer reaccionar el compuesto (±)-34 con una amina quiral; y
2) hacer reaccionar el producto del paso 1) con un ácido.
En algunas realizaciones, la amina quiral es (R)-(-)-a-metilbencilamina. En algunas realizaciones, el ácido es ácido clorhídrico (HCl).
En algunas realizaciones, el compuesto (±)-34:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 35:
o una sal del mismo, en el compuesto (±)-34, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 35, o una sal del mismo, en el compuesto (±)-34, o una sal del mismo, se realiza en presencia de una base de hidróxido. En algunas realizaciones, la base de hidróxido es hidróxido de sodio (NaOH).
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 36:
o una sal del mismo, en el compuesto 35, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto 36:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 37:
o una sal del mismo, en el compuesto 36, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto 37:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 38:
o una sal del mismo, en el compuesto 37, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 38, o una sal del mismo, en el compuesto 37, o una sal del mismo, comprende:
1) hacer reaccionar el compuesto 38, o una sal del mismo, con ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico y un reactivo de acoplamiento; y
2) hacer reaccionar el producto del paso 1) con un agente reductor.
En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento es DCC. En algunas realizaciones, el paso 1) comprende además DMAP. En algunas realizaciones, el agente reductor es borohidruro sódico. En algunas realizaciones, el paso 2) comprende además la adición de ácido acético.
En algunas realizaciones, el compuesto 3:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 39:
o una sal del mismo, en el compuesto 3, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto 39, o una sal del mismo, en el compuesto 3, o una sal del mismo, se lleva a cabo en presencia de unas condiciones de reacción reductoras. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción reductoras son una fuente de hidrógeno y un catalizador metálico. En algunas realizaciones, la fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso. En algunas realizaciones, el catalizador metálico es Raney Ni.
En algunas realizaciones
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto (±)-39:
o una sal del mismo, en el compuesto 39, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, la conversión del compuesto (±)-39, o una sal del mismo, en el compuesto 39, o una sal del mismo, se realiza en presencia de una enzima. En algunas realizaciones, la enzima es la enzima palatasa.
En algunas realizaciones, el compuesto (±)-39:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto (±)-4:
l del mismo, en el compuesto (±)-39, o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, los compuestos útiles para la síntesis del Compuesto I se eligen entre:
y sales de los mismos,
en donde:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R;
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro;
Xb se selecciona entre Cl, F, -OC6F5,
Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I;
Xd se selecciona entre F, Cl, Br e I;
R3 es un grupo protector de nitrógeno monovalente;
R4 es -SO2R;
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1.10, halo, o nitro; y
en donde:
R1 es hidrógeno y R2 es un grupo protector de nitrógeno monovalente;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o
R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno; y
en donde el compuesto no es:
o una sal del mismo.
En algunas realizaciones, R se selecciona independientemente entre metilo y p-tolilo.
En algunas realizaciones, cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona independientemente de t-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr) y p-toluenosulfonilo (Ts). En algunas realizaciones, R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno seleccionado entre bencilideno, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-dicloroftalimida, N-tetracloroftalimida, N-4-nitroftalimida, N-tiodiglicoloil amina, N-ditiasuccinimida, N-2,3-difenilmaleimida, N-2,3-dimetilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP), N-1,1,4,4-tetrametildisilaciclopentano (STABASE), N-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolina (Benzostabase, BSB), N-difenilsilildietileno, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 1,3-dibenzil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1-sustituida, y 1,3,5-dioxazina.
Lista de realizaciones ejemplares
1. Un método para preparar el Compuesto I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende convertir un compuesto de Fórmula (I):
o una sal del mismo, en el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R;
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; y
Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I.
2. El método de la realización 1, en donde Xa es Br y Xc es F.
3. El método de la realización 1, en donde la conversión del compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, en el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende los pasos de:
1) combinar el compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, con por lo menos una primera base para producir un compuesto de Fórmula (II):
o una sal del mismo; y
2) combinar el compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, con el Compuesto 1:
o una sal del mismo,
y por lo menos una segunda base para producir el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R; y
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro.
4. El método de la realización 3, en donde en el compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, Xa es Br.
5. El método de la realización 3 o 4, en donde la por lo menos una primera base se selecciona entre bases de carbonato, bases de hidróxido, bases de alcóxido, bases de acetato, bases de amina, bases de fosfato y bases de sulfato.
6. El método de cualquiera de las realizaciones 3 a 5, en donde la por lo menos una primera base se selecciona entre carbonato sódico (Na2CO3), carbonato potásico (K2CO3), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (MT<b>D), t-Butetrametilguanidina, bicarbonato potásico (KHCO3) y fosfato potásico tribásico (K3PO4).
7. El método de cualquiera de las realizaciones 3 a 6, en donde la por lo menos una segunda base es carbonato potásico (K2CO3).
8. El método de cualquiera de las realizaciones 3 a 7, en donde la combinación del compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, con el compuesto 1, o una sal del mismo, comprende además por lo menos un catalizador metálico.
9. El método de la realización 8, en donde el por lo menos un catalizador metálico se selecciona entre catalizadores de paladio y catalizadores de cobre.
10. El método de la realización 9, en donde el catalizador de paladio se selecciona de metanosulfonato de [(2-diterc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (tBuXPhos Pd G3), [1,1'-bis(diterc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (Pd2dba3)/2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenilo)Pd2dba3/N-fenil-2-(di-terc-butilfosfino)pirrol, Pd2dba3/2-di-terc-butilfosfino-2'-metilbifenilo, Pd2dba3/5-(di-terc-butilfosfino)-1',3',5'-trifenil-1'H-[1,4']bipirazol, Pd2dba3/2-(di-terc-butilfosfino)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirrol, Pd2dba3/2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, Pd2dba3/2-(diciclohexilfosfino)3,6-dimetoxi-2',4',6'-trisopropil-1,1 '-bifenilo (Pd2db2 /BrettPhos), Pd2dba3/di-terc-butil(2,2-difenil-1-metil-1-ciclopropil)fosfina, Pd2dba3/1-(diciclohexilfosfino)-2,2-difenil-1-metilciclopropano, dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(lI), Pd2dba3/1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, dicloro[1,1 '-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]paladio(II), metanosulfonato de (2-diclohexilfosfino-2',4',6'-trisopropil-1,1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II), dicloro[2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil]paladio(II) (Pd(BINAP)Ch), Pd2dba3/bis[(2-difenilfosfino)fenil] éter (Pd2dba3/DPEPhos), Pd2dba3/1,2,3,4,5-pentafenil-1 '-(di-tercbutilfosfino)ferroceno, Pd2dba3/2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-trisopropil-3,6-dimetoxi-1,1'-bifenilo, Pd2dba3/2-diclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, Pd2dba3/1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenil/Pd2dba3 (terc-butil XPhos/Pd2dba3), cloruro de [2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil)]paladio(II) (tBuXPhos-Pd-G1), triflato de alil(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1 '-bifenilo)paladio(II), metanosulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)]paladio(II) (t-BuBrettPhos-Pd-G3), 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,,1'-bifenilo/Pd2dba3 (t-BuBrettPhos/Pd22ba3), trifluorometanosulfonato de alil[(2-di-terc-butilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenilo)-2-(2'-amino-1,1'-bifenilo)]paladio(II), metanosulfonato de (2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II)/Pd2dba3 (SPhos/Pd2dba3), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Cl2), dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(II) (PEPSIlpent), di-terc-butil(2,2-difenil-1-metil-1-ciclopropil)fosfina/Pd2dba3 (cBRIDP/Pd2dba3), y 1-(diciclohexilfosfino)-2,2-difenil-1-metilciclopropano/Pd2dba3 (Cy-cBRIDP/Pd2dba3).
11. El método de la realización 9, en donde el catalizador de cobre se selecciona de fluoruro de cobre(ll), bromuro de cobre(l) (CuBr), yoduro de cobre(l) (Cul), tiofeno-2-carboxilato de cobre(l) y complejo de tolueno de trifluorometanosulfonato de cobre(l), opcionalmente sustituido con un ligando tal como N,N,N'-dimetiletilendiamina, N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina), 1,10-fenantrolina, 8-hidroxiquinoleína, trans-ciclohexano-1,2-diamina, cisciclohexano-1,2-diamina, N,N-dimetilglicina, ácido 2-picolínico, 2,2'-bipiridina, 2-acetilciclohexanona, 1,3-di-tercbutil-1,3-propanediona, rac-BINOL, dipivaloilmetano, 2-isobutirilciclohexanona, 2-amino-4,6-pirimidinediol, (1R,2S,4S,5R)-6-metoxiciclohexano-1,2,3,4,5-pentol, salicilaldoxima, ácido glicólico, L-prolina, 2,2'-dipiridil y N-ciclohexil-2,6-bis(1-metiletil)bencenamina, N,N-diisopropil-1,3-propanodiamina, trans-1,2-diaminociclohexano, N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina, N,N'-dietiletano-1,2-diamina, 3-(dimetilamino)-propilamina, 1,4-diaminociclohexano, N,N'-dimetiletilano-1,2-diamina, dietilentriamina y trans-N,N-dimetilciclohexano-1,2-diamina.
12. El método de una cualquiera de las realizaciones 8 a 11, en donde el por lo menos un catalizador metálico es metanosulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (tBuXPhos Pd G3), bis(dibencilideneacetona)paladio(0) (Pd dba23), yoduro de cobre (CuI), o una combinación de los mismos.
13. El método de cualquiera de las realizaciones 8 a 12, en donde la combinación del compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, con el compuesto 1, o una sal del mismo, comprende además exceso de 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenilo (tBuXPhos) con respecto al metanosulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (tBuXPhos Pd G3).
14. El método de la realización 1, en donde la conversión del compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, en el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende combinar el compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, con el Compuesto 1:
o una sal del mismo, y por lo menos una tercera base para producir el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I, y -OSO2R;
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; y
Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I.
15. El método de la realización 14, en donde en el compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, Xa es Br y Xc es F.
16. El método de la realización 14 o 15, en donde la por lo menos una tercera base se selecciona entre bases de carbonato, bases de hidróxido, bases de alcóxido, bases de acetato, bases de amina, bases de fosfato y bases de sulfato.
17. El método de cualquiera de las realizaciones 14 a 16, en donde la por lo menos una tercera base se selecciona de carbonato sódico (Na2CO3), carbonato potásico (K2CO3), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (MT<b>D), t-Butetrametilguanidina, bicarbonato potásico (KHCO3) y fosfato potásico tribásico (K3 PO4).
18. El método de cualquiera de las realizaciones 14 a 17, en donde la por lo menos una tercera base es carbonato potásico (K2CO3).
19. El método de cualquiera de las realizaciones 14 a 18, en donde la combinación del compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, con el compuesto 1, o una sal del mismo, comprende además por lo menos un catalizador metálico.
20. El método de la realización 19, en donde el por lo menos un catalizador metálico se selecciona entre catalizadores de paladio y catalizadores de cobre.
21. El método de la realización 20, en donde el catalizador de paladio se selecciona de metanosulfonato de [(2-diterc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (tBuXPhos Pd G3), [1,1 '-bis(diterc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (Pd2dba3)/2-di-terc-butilfosfino-2',4,,6,-trisopropilbifenilo)Pd2dba3/N-fenil-2-(di-terc-butilfosfino)pirrol, Pd2dba3/2-di-terc-butilfosfino-2'-metilbifenilo, Pd2dba3/5-(di-terc-butilfosfino)-1',3',5'-trifenil-1'H-[1,4']bipirazol, Pd2dba3/2-(di-terc-butilfosfino)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirrol, Pd2dba3/2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, Pd2dba3/2-(diciclohexilfosfino)3,6-dimetoxi-2',4',6'-trisopropil-1,1 '-bifenilo (Pd2db2 /BrettPhos), Pd2dba3/di-terc-butil(2,2-difenil-1-metil-1-ciclopropil)fosfina, Pd2dba3/1-(diciclohexilfosfino)-2,2-difenil-1-metilciclopropano, dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(II), Pd2dba3/1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, dicloro[1,1 bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]paladio(II), metanosulfonato de (2-diclohexilfosfino-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II), dicloro[2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil]paladio(II) (Pd(BINAP)Ch), Pd2dba3/bis[(2-difenilfosfino)fenil] éter (Pd2dba3/DPEPhos), Pd2dba3/1,2,3,4,5-pentafenil-1 '-(di-tercbutilfosfino)ferroceno, Pd2dba3/2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-trisopropil-3,6-dimetoxi-1,1 '-bifenilo, Pd2dba3/2-diclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, Pd2dba3/1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenil/Pd2dba3 (terc-butil XPhos/Pd2dba3), cloruro de [2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil)]paladio(II) (tBuXPhos-Pd-G1), triflato de alil(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1 '-bifenilo)paladio(II), metanosulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (t-BuBrettPhos-Pd-G3), 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,,1'-bifenilo/Pd2dba3 (t-BuBrettPhos/Pd22ba3), trifluorometanosulfonato de alil[(2-di-terc-butilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenilo)-2-(2'-amino-1,1'-bifenilo)]paladio(II), metanosulfonato de (2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II)/Pd2dba3 (SPhos/Pd2dba3), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Cl2), dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(II) (PEPSIIpent), di-terc-butil(2,2-difenil-1 -metil-1-ciclopropil)fosfina/Pd2dba3 (cBRIDP/Pd2dba3), y 1-(diciclohexilfosfino)-2,2-difenil-1-metilciclopropano/Pd2dba3 (Cy-cBRIDP/Pd2dba3).
22. El método de la realización 20, en donde el catalizador de cobre se selecciona de fluoruro de cobre(II), bromuro de cobre(I) (CuBr), yoduro de cobre(I) (CuI), tiofeno-2-carboxilato de cobre(I) y complejo de tolueno de trifluorometanosulfonato de cobre(I), opcionalmente sustituido con un ligando como N,N,N'-dimetiletilendiamina, N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina), 1,10-fenantrolina, 8-hidroxiquinoleína, trans-ciclohexano-1,2-diamina, cisciclohexano-1,2-diamina, N,N-dimetilglicina, ácido 2-picolínico, 2,2,-bipiridina, 2-acetilciclohexanona, 1,3-di-tercbutil-1,3-propanediona, rac-BINOL, dipivaloilmetano, 2-isobutirilciclohexanona, 2-amino-4,6-pirimidinediol, (1R,2S,4S,5R)-6-metoxicidohexano-1,2,3,4,5-pentol, salicilaldoxima, ácido glicólico, L-prolina, 2,2-dipiridN y N-ciclohexil-2,6-bis(1-metiletil)bencenamina, N,N-diisopropil-1,3-propanodiamina, trans-1,2-diaminociclohexano, N,N'-dimetiM,3-propanodiamina, N,N'-dietiletano-1,2-diamina, 3-(dimetilamino)-propilamina, 1,4-diaminociclohexano, N,N'-dimetNetNano-1,2-diamina, dietilentriamina y trans-N,N-dimetilciclohexano-1,2-diamina.
23. El método de cualquiera de las realizaciones 19 a 22, en donde el por lo menos un catalizador metálico es metanosulfonato de [(2-di-terc-butNfosfino-2',4',6'-triisopropiM,1'-bifenN)-2-(2'-amino-1,1'-bifenN)]paladio(N) (tBuXPhos Pd G3), bis(dibencilideneacetona)paladio(0) (Pd2dba3), yoduro de cobre (Cul), o una combinación de los mismos.
24. El método de cualquiera de las realizaciones 19 a 23, en donde la combinación del compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, con el compuesto 1, o una sal del mismo, comprende además exceso de 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropNbifenNo (tBuXPhos) con respecto a metanosulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropil-1,1 '-bifenil)-2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)]paladio(ll) (tBuXPhos Pd G3).
o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I, y -OSO2R;
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro;
Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I; y
en donde:
R1 es hidrógeno y R2 es un grupo protector de nitrógeno monovalente;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o
R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno.
26. El método de la realización 25, en donde cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona independientemente de t-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr), y p-toluenosulfonilo (Ts).
27. El método de la realización 25, en donde R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno seleccionado de bencilideno, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-dicloroftalimida, N-tetracloroftalimida, N-4-nitroftalimida, N-tiodiglicoloil amina, N-ditiasuccinimida, N-2,3-difenilmaleimida, N-2,3-dimetilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP), N-1,1,4,4-tetrametildisilaciclopentano (STABASE), N-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolina (Benzostabase, BSB), N-difenilsilildietileno, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2ona N-5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1 -sustituida, y 1,3,5-dioxazina.
28. El método de la realización 25 o 27, en donde en el compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo, Xa es Br, Xc es F, y R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman N-ftalimida.
29. El método de la realización 28, en donde la conversión del compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, comprende los pasos de:
1) combinar el compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo, en presencia de agua y una base seleccionada entre hidróxido de litio (LiOH), hidrazina, etanolamina y N-metilamina; y
2) opcionalmente, combinar el producto del paso 1) con un ácido seleccionado entre ácido oxálico, ácido clorhídrico (HCl), ácido fosfórico (H3PO4) y ácido cítrico; a continuación, tratar la mezcla de reacción con agua y una base seleccionada entre carbonato de potasio (K2CO3) y carbonato de cesio (Cs2CO3) para producir el compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo.
o una sal del mismo, para producir el compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo,
en donde:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I, y -OSO2R;
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro;
Xb se selecciona entre Cl, F, -OC6F5,
Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I; y
en donde:
R1 es hidrógeno y R2 es un grupo protector de nitrógeno monovalente;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o
R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno.
31. El método de la realización 30, en donde cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona independientemente de t-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr) y p-toluenosulfonilo (Ts). 32. El método de la realización 30, en donde R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno seleccionado de bencilideno, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-dicloroftalimida, N-tetracloroftalimida, N-4-nitroftalimida, N-tiodiglicoloil amina, N-ditiasuccinimida, N-2,3-difenilmaleimida, N-2,3-dimetilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP), N-1,1,4,4-tetrametildisilaciclopentano (STABASE), N-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolina (Benzostabase, BSB), N-difenilsilildietileno, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1 -sustituida, y 1,3,5-dioxazina.
33. El método de la realización 30 o 32, en donde en el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, Xa es Br, y R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman N-ftalimida.
34. El método de la realización 30 o 31, en donde en el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, Xa es Br, R1 es hidrógeno, y R2 es benzoiloxicarbonilo (Cbz).
35. El método de cualquiera de las realizaciones 30 a 34, en donde en el compuesto de Fórmula (V), o una sal del mismo, Xb es -OC6F5 y Xc es F.
36. El método de cualquiera de las realizaciones 30 a 35, en donde la combinación del compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, con el compuesto de Fórmula (V), o una sal del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una cuarta base.
37. El método de la realización 36, en donde la por lo menos una cuarta base es una base alcoxi.
38. El método de la realización 37, en donde la base alcoxi se selecciona entre t-amilato de litio (t-AmOLi), t-amilato de sodio (t-AmONa), t-amilato de potasio (t-AmOK) y t-butóxido de litio (LiOt-Bu).
39. El método de cualquiera de las realizaciones 30 a 32 y 35 a 38, en donde el compuesto de Fórmula (IV):
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo un compuesto de Fórmula (VI):
o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (VI), o una sal del mismo:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R; y
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro.
40. El método de la realización 39, en donde en el compuesto de Fórmula (VI), o una sal del mismo, Xa es Br. 41. El método de la realización 39 o 40, en donde la conversión del compuesto de Fórmula (VI), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, comprende los pasos de:
1) convertir el grupo hidroxi del compuesto de fórmula (VI), o una sal del mismo, en un éster sulfonado (-OSO2R) o Cl; y
2) combinar el éster sulfonado o Cl del paso 1) con una amina y por lo menos una quinta base para producir el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo.
42. El método de la realización 41, en donde el grupo R del éster de sulfonato (-OSO2R) se selecciona de -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo, o nitro.
43. El método de la realización 41, en donde la conversión del grupo hidroxi en un éster sulfonato en el paso 1) se realiza en presencia de cloruro de metanosulfonilo (MsCl) y trietilamina (Et3N).
44. El método de la realización 41 o 42, en donde la amina del paso 2) es N-ftalimida y la por lo menos una quinta base es carbonato potásico (K2CO3).
45. El método de cualquiera de las realizaciones 39 y 41 a 44, en donde el compuesto de Fórmula (VI):
o una sal del mismo, para producir el compuesto de Fórmula (VI), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R;
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; y
Xd se selecciona entre F, Cl, Br e I.
46. El método de la realización 45, en donde en el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo, Xa es Br y Xd es F.
47. El método de cualquiera de las realizaciones 45 o 46, en donde la combinación del compuesto 2, o una sal del mismo, con el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una sexta base.
48. El método de la realización 47, en donde la por lo menos una sexta base se selecciona de t-butóxido de potasio (KOt-Bu), hidróxido de litio (LiOH), fosfato de potasio tribásico (K3PO4), fosfato de potasio dibásico (K2HPO4), carbonato de cesio (Cs2CO3), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (MTBD), tetrametilguanidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), trietilamina (Et3N), tributilamina (BU3N), bicarbonato sódico (NaHCO3), bicarbonato potásico (KHCO3), carbonato sódico (Na2CO3) y carbonato potásico (K2CO3). 49. El método de cualquiera de las realizaciones 45 a 48, en donde la combinación del compuesto 2, o una sal del mismo, con el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo, se realiza en presencia de carbonato de potasio (K2CO3), agua y 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF).
50. El método de cualquiera de las realizaciones 45 a 49, en donde el compuesto 2:
o una sal del mismo, se prepara mediante la conversión del compuesto 3:
3,
o una sal del mismo, en el compuesto 2, o una sal del mismo.
51. El método de la realización 50, en donde la conversión del compuesto 3, o una sal del mismo, en el compuesto 2, o una sal del mismo, se realiza en presencia de un agente reductor o en condiciones de reacción reductoras.
52. El método de la realización 51, en donde el agente reductor es hidruro de litio y aluminio (LiAH4).
53. El método de cualquiera de las realizaciones 50 a 52, en donde el compuesto 3.:
3,
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 4:
o una sal del mismo, en el compuesto 3, o una sal del mismo.
54. El método de la realización 53, en donde la conversión del compuesto 4, o una sal del mismo, en el compuesto 3, o una sal del mismo, se realiza en presencia de condiciones de reacción reductoras.
55. El método de la realización 54, en donde las condiciones de reacción reductoras comprenden hidrógeno gaseoso (H2) y por lo menos un catalizador metálico seleccionado de níquel Raney (Ra-Ni), paladio sobre carbono (Pd/C), paladio sobre alúmina (Pd/AhOa), cloruro de paladio(II) (PdCh), óxido de platino (PtO2), paladio/platino sobre carbono (Pd/Pt/C), platino sobre carbono (Pt/C), y cloruro de níquel(II)/borohidruro sódico (NiCh/NaBH4).
56. El método de cualquiera de las realizaciones 53 a 55, en donde el compuesto 4.:
o una sal del mismo, se prepara por resolución quiral del compuesto (±)-4:
o una sal del mismo.
57. El método de la realización 56, en donde la resolución quiral del compuesto (±)-4, o una sal del mismo, se realiza usando un método seleccionado entre cromatografía quiral en columna, cromatografía quiral de Lecho Móvil Simulado (SMB), biorresolución, resolución enzimática, cromatografía líquida, resolución salina e hidrogenación asimétrica.
58. Un método para preparar el Compuesto I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende convertir un compuesto de Fórmula (VIII):
o una sal del mismo, en el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (VIII), o una sal del mismo, Xc se selecciona entre F, Cl, Br, e I.
59. El método de la realización 58, en donde la conversión del compuesto de Fórmula (VIII), o una sal del mismo, en el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una séptima base.
60. El método de la realización 59, en donde la por lo menos una séptima base se selecciona entre carbonato potásico (K2CO3), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,1,3,3-tetrametilguanidina, hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de potasio/Triton B (KOH/Triton B), hidróxido de potasio/yoduro de tetra-n-butilamonio (KOH/nBu4NH4I), hidróxido de potasio/tetra-n-bromuro de octilamonio (KOH/n-Oct4NH4Br), hidróxido de litio (LiOH) y carbonato de litio (Li2CO3).
61. El método de la realización 59 o 60, en donde la por lo menos una séptima base es carbonato de potasio (K2CO3).
62. El método de la realización 61, en donde la conversión del compuesto de Fórmula (VIII), o una sal del mismo, en el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende además cloruro de magnesio (MgCh).
63. El método de cualquiera de las realizaciones 58 a 62, en donde el compuesto de Fórmula (VIII):
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo un compuesto de Fórmula (IX):
o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (VIII), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (IX), o una sal del mismo:
Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I; y
en donde:
R1 es hidrógeno y R2 es un grupo protector de nitrógeno monovalente;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o
R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno.
64. El método de la realización 63, en donde cada grupo protector nitrogenado monovalente se selecciona independientemente de t-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr), y p-toluenosulfonilo (Ts).
65. El método de la realización 63, en donde R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno seleccionado de bencilideno, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-dicloroftalimida, N-tetracloroftalimida, N-4-nitroftalimida, N-tiodiglicoloil amina, N-ditiasuccinimida, N-2,3-difenilmaleimida, N-2,3-dimetilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP), N-1,1,4,4-tetrametildisilaciclopentano (STABASE), N-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolina (Benzostabase, BSB), N-difenilsilildietileno, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1 -sustituida, y 1,3,5-dioxazina.
66. El método de la realización 63 o 64, en donde en el compuesto de Fórmula (IX), o una sal del mismo, Xc es F, R1 es hidrógeno, y R2 es benzoiloxicarbonilo (Cbz).
67. El método de cualquiera de las realizaciones 63 a 66, en donde la conversión del compuesto de Fórmula (IX), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (VIII), o una sal del mismo, se realiza en presencia de condiciones de reacción reductoras.
68. El método de la realización 67, en donde las condiciones de reacción reductoras se seleccionan de hidrógeno gaseoso (H2) y paladio sobre carbono (Pd/C), ácido fórmico/trietilamina/paladio sobre carbono (HCO2H/Et3N/(Pd/C)), formiato de amonio/carbonato de potasio y paladio sobre carbono (NH4HCO2/K2CO3 y Pd/C), fosfato potásico dibásico y paladio sobre carbono (K2HPO4 y Pd/C), fosfato potásico y paladio sobre carbono (K3PO4 y Pd/C), hidracina y paladio sobre carbono (NH2NH/(Pd/C)), y 1,4-ciclohexadieno y paladio sobre carbono.
o una sal del mismo, con un compuesto de Fórmula (V):
o una sal del mismo, para producir el compuesto de Fórmula (IX), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (X), o una sal del mismo:
R1 es hidrógeno y R2 es un grupo protector de nitrógeno monovalente;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o
R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno; y
en donde en el compuesto de Fórmula (V), o una sal del mismo:
Xb se selecciona entre Cl, F, -OC6F5,
y Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I.
70. El método de la realización 69, en donde cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona independientemente de t-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr) y p-toluenosulfonilo (Ts). 71. El método de la realización 69, en donde R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno seleccionado de bencilideno, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-dicloroftalimida, N-tetracloroftalimida, N-4-nitroftalimida, N-tiodiglicoloil amina, N-ditiasuccinimida, N-2,3-difenilmaleimida, N-2,3-dimetilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP), N-1,1,4,4-tetrametildisilaciclopentano (STABASE), N-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolina (Benzostabase, BSB), N-difenilsilildietileno, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1 -sustituida, y 1,3,5-dioxazina.
72. El método de cualquiera de las realizaciones 69 a 71, en donde en el compuesto de Fórmula (X), o una sal del mismo, R1 es hidrógeno y R2 es Cbz, o R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman N-ftalimida.
73. El método de cualquiera de las realizaciones 69 a 72, en donde en el compuesto de Fórmula (V), o una sal del mismo, Xb es -OC6F5 y Xc es F.
74. El método de cualquiera de las realizaciones 69 a 73, en donde la combinación del compuesto de Fórmula (X), o una sal del mismo, con el compuesto de Fórmula (V), o una sal del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una octava base.
75. El método de la realización 74, en donde la por lo menos una octava base es una base alcoxi.
76. El método de la realización 75, en donde la base alcoxi se selecciona entre t-amilato de litio (t-AmOLi), t-amilato de sodio (t-AmONa), t-amilato de potasio (t-AmOK) y t-butóxido de litio (LiOt-Bu).
o una sal del mismo, con el compuesto 1:
o una sal del mismo, para producir el compuesto de Fórmula (X), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R;
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1.10, halo o nitro; y
en donde:
R1 es hidrógeno y R2 es un grupo protector de nitrógeno monovalente;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o
R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno.
78. El método de la realización 77, en donde cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona independientemente de t-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr) y p-toluenosulfonilo (Ts). 79. El método de la realización 77, en donde R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno seleccionado de bencilideno, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-dicloroftalimida, N-tetracloroftalimida, N-4-nitroftalimida, N-tiodiglicoloil amina, N-ditiasuccinimida, N-2,3-difenilmaleimida, N-2,3-dimetilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP), N-1,1,4,4-tetrametildisilaciclopentano (STABASE), N-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolina (Benzostabase, BSB), N-difenilsilildietileno, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1 -sustituida, y 1,3,5-dioxazina.
80. El método de la realización 77 o 79, en donde en el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, Xa es Br, y R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman N-ftalimida.
81. El método de la realización 77 o 78, en donde en el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, Xa es Br, R1 es hidrógeno, y R2 es benzoiloxicarbonilo (Cbz).
82. El método de cualquiera de las realizaciones 77 a 81, en donde la combinación del compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, con el compuesto 1, o una sal del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una novena base.
83. El método de la realización 82, en donde la por lo menos una novena base se selecciona entre bases de carbonato, bases de hidróxido, bases de alcóxido, bases de acetato, bases de amina, bases de fosfato y bases de sulfato.
84. El método de la realización 82 u 83, en donde la por lo menos una novena base se selecciona de carbonato de sodio (Na2CO3), carbonato de potasio (K2CO3), carbonato de cesio (Cs2CO3), carbonato de litio (Li2CO3), hidróxido de sodio (NaOH) opcionalmente en THF, MeTHF, o IPA, hidróxido de potasio (KOH), terc-butóxido de sodio (NaOt-Bu) opcionalmente en THF, MeTHF, o IPA, terc-butóxido de potasio (NaOt-Bu), piridina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) opcionalmente en IPA, 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (MTBD), t-Bu-tetrametilguanidina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS), piridina, bicarbonato sódico (NaHCO3), bicarbonato potásico (KHCO3), fosfato sódico tribásico (Na3PO4) y fosfato potásico tribásico (K3PO4).
85. El método de cualquiera de las realizaciones 82 a 84, en donde la por lo menos una novena base es carbonato potásico (K2CO3).
86. El método de cualquiera de las realizaciones 77 a 85, en donde la combinación del compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, con el compuesto 1, o una sal del mismo, comprende además por lo menos un catalizador metálico.
87. El método de la realización 86, en donde el por lo menos un catalizador metálico se selecciona entre catalizadores de paladio y catalizadores de cobre.
88a. El método de la realización 87, en donde el catalizador de paladio se selecciona de metanosulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (tBuXPhos Pd G3), [1,1 '-bis(diterc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (Pd2dba3)/2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenilo)Pd2dba3/N-fenil-2-(di-terc-butilfosfino)pirrol, Pd2dba3/2-di-terc-butilfosfino-2'-metilbifenilo, Pd2dba3/5-(di-terc-butilfosfino)-1',3',5'-trifenil-1'H-[1,4']bipirazol, Pd2dba3/2-(di-terc-butilfosfino)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirrol, Pd2dba3/2-diclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, Pd2dba3/2-(diciclohexilfosfino)3,6-dimetoxi-2',4',6'-trisopropil-1,1 '-bifenilo (Pd2db2/BrettPhos), Pd2dba3/di-terc-butil(2,2-difenil-1-metil-1-ciclopropil)fosfina, Pd2dba3/1-(diciclohexilfosfino)-2,2-difenil-1-metilciclopropano, dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(II), Pd2dba3/1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, dicloro[1,1 '-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]paladio(II), metanosulfonato de (2-diclohexilfosfino-2',4',6'-trisopropil-1,1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II), dicloro[2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil]paladio(II) (Pd(BINAP)Ch), Pd2dba3/bis[(2-difenilfosfino)fenil] éter (Pd2dba3/DPEPhos), Pd2dba3/1,2,3,4,5-pentafenil-1 '-(di-tercbutilfosfino)ferroceno, Pd2dba3/2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-trisopropil-3,6-dimetoxi-1,1'-bifenilo, Pd2dba3/2-diclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, Pd2dba3/1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenil/Pd2dba3 (terc-butil XPhos/Pd2dba3), cloruro de [2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil)]paladio(II) (tBuXPhos-Pd-G1), triflato de alil(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1 '-bifenilo)paladio(II), metanosulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)]paladio(II) (t-BuBrettPhos-Pd-G3), 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,,1'-bifenilo/Pd2dba3 (t-BuBrettPhos/Pd22ba3), trifluorometanosulfonato de alil[(2-di-terc-butilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'-trisopropil-1,1'-bifenilo)-2-(2'-amino-1,1'-bifenilo)]paladio(II), metanosulfonato de (2-diclohexilfosfino-2',6'dimetoxibifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II)/Pd2dba3 (SPhos/Pd2dba3), [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Ch), dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(M) (PEPSIIpent), di-terc-butil(2,2-difenil-1 -metil-1-ciclopropil)fosfina/Pd2dba3 (cBRIDP/Pd2dba3), y 1-(dicidohexilfosfino)-2,2-difenil-1-metilciclopropano/Pd2dba3 (Cy-cBRIDP/Pd2dba3).
88b. El método de la realización 87, en donde el catalizador activo, paladio (0) 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenilo (tBuXPhos, terc-butil XPhos) se genera usando un precatalizador de paladio (II) tBuXPhos (G1-G3) o una combinación de una fuente de paladio (0), por ejemplo Pd2(dba)3 o Pd(PPh3)4, y di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropNbifenNo (tBuXPhos, terc-butil XPhos) y, por último, usando una fuente de paladio (II) como Pd(OAc)2 o Pd(Cl)2 en presencia de un agente reductor y di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenilo (tBuXPhos, terc-Butil XPhos).
89. El método de la realización 87, en donde el catalizador de cobre se selecciona de fluoruro de cobre(II), bromuro de cobre(I) (CuBr), yoduro de cobre(I) (CuI), tiofeno-2-carboxilato de cobre(I) y complejo de tolueno trifluorometanosulfonato de cobre(I), opcionalmente sustituido con un ligando como N,N,N'-dimetiletilendiamina, N,N'-dimetilcidohexano-1,2-diamina, 1,10-fenantrolina, 8-hidroxiquinoleína, trans-ciclohexano-1,2-diamina, cisciclohexano-1,2-diamina, N,N-dimetilglicina, ácido 2-picolínico, 2,2'-bipiridina, 2-acetilciclohexanona, 1,3-di-tercbutil-1,3-propanediona, rac-BINOL, dipivaloilmetano, 2-isobutirilciclohexanona, 2-amino-4,6-pirimidinediol, (1R,2S,4S,5R)-6-metoxiciclohexano-1,2,3,4,5-pentol, salicilaldoxima, ácido glicólico, L-prolina, 2,2-dipiridilo, N-ciclohexil-2,6-bis(1-metiletil)bencenamina, N,N-diisopropil-1,3-propanodiamina, trans-1,2-diaminociclohexano, N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina, N,N'-dietil-1,2-diamina, 3-(dimetilamino)-propilamina, 1,4-diaminociclohexano, N,N'-dimetiletilano-1,2-diamina, dietilentriamina y trans-N,N-dimetilciclohexano-1,2-diamina.
90. El método de cualquiera de las realizaciones 86 a 89, en donde el por lo menos un catalizador metálico es metanosulfonato de [(2-di-terc-butNfosfino-2',4',6'-tnisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenN)]paladio(II) (tBuXPhos Pd G3), bis(dibencilideneacetona)paladio(0) (Pd2dba3), yoduro de cobre (CuI), o una combinación de los mismos.
91. El método de cualquiera de las realizaciones 77 a 88, en donde la combinación del compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, con el compuesto 1, o una sal del mismo, comprende además yoduro de cobre (CuI). 92. El método de la realización 91, en donde la combinación del compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, con el compuesto 1, o una sal del mismo, comprende además diciclohexilamina (DMCHDA).
93. El método de cualquiera de las realizaciones 77 a 79 y 82 a 92, en donde el compuesto de Fórmula (IV):
o una sal del mismo, se prepara combinando
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (VII):
o una sal del mismo, para producir el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo:
R1 es hidrógeno y R2 es un grupo protector de nitrógeno monovalente;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o
R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno; y
en donde en el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I, y -OSO2R;
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; y
Xd se selecciona entre F, Cl, Br e I.
94. El método de la realización 93, en donde cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona independientemente entre t-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr) y p-toluenosulfonilo (Ts).
95. El método de la realización 93, en donde R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno seleccionado de bencilideno, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-dicloroftalimida, N-tetracloroftalimida, N-4-nitroftalimida, N-tiodiglicoloil amina, N-ditiasuccinimida, N-2,3-difenilmaleimida, N-2,3-dimetilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP), N-1,1,4,4-tetrametildisilaciclopentano (STABASE), N-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolina (Benzostabase, BSB), N-difenilsilildietileno, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1 -sustituida, y 1,3,5-dioxazina.
96. El método de la realización 93 o 94, en donde en el compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo, R1 es hidrógeno y R2 es benciloxicarbonilo (Cbz).
97. El método de la realización 93 o 95, en donde en el compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo, R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman N-ftalimida.
98. El método de cualquiera de las realizaciones 93 a 97, en donde en el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo, Xa es Br y Xd es F.
99. El método de cualquiera de las realizaciones 93 a 98, en donde la combinación del compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo, con el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una décima base.
100. El método de la realización 99, en donde la por lo menos una décima base es una base de carbonato. 101. El método de la realización 99 o 100, en donde la por lo menos una décima base es carbonato de potasio (K2CO3).
102. El método de la realización 101, en donde la combinación del compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo, con el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo, comprende además cloruro de cinc (ZnCh).
103. El método de cualquiera de las realizaciones 93 a 102, en donde el compuesto de Fórmula (XI):
(XI),
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo un compuesto de Fórmula (XII):
(XTT),
o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo, R3 es un grupo protector de nitrógeno monovalente.
104. El método de la realización 103, en donde cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona de t-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz) y N-ftalimida.
105. El método de la realización 103 o 104, en donde en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo, R3 es t-butiloxicarbonilo (Boc).
106. El método de cualquiera de las realizaciones 103 a 105, en donde la conversión del compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo, comprende los pasos de:
1) convertir la amina primaria del compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo, en una amina protegida -NR1R2; y
2) desproteger R3 para producir el compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo.
107. El método de la realización 106, en donde la conversión en el paso 1) se realiza en presencia de cloroformiato de bencilo (Cbz-Cl) e hidróxido de potasio (KOH).
108. El método de la realización 106 o 107, en donde R3 en el paso 2) se desprotege con ácido clorhídrico (HCl), ácido metanosulfónico (MsOH) o ácido trifluoroacético.
109. El método de cualquiera de las realizaciones 103 a 108, en donde el compuesto de Fórmula (XII):
(XII),
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto de Fórmula (XV):
o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo,
en donde en el compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo, R3 es un grupo protector de nitrógeno monovalente.
110. El método de la realización 109, en donde cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona independientemente de t-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr), y p-toluenosulfonilo (Ts).
111. El método de la realización 109 o 110, en donde en el compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo, R3 es t-butiloxicarbonilo (Boc).
112. El método de cualquiera de las realizaciones 109 a 111, en donde la conversión del compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo, comprende los pasos de:
1) convertir el compuesto de fórmula (XV):
o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XIV):
(XIV).
o una sal del mismo;
2) convertir el compuesto de Fórmula (XIV), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XIII):
o una sal del mismo; y
3) convertir el compuesto de Fórmula (XIII), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo,
en donde en los compuestos de las Fórmulas (XIII)-(XV), o una sal de los mismos, R3 es un grupo protector de nitrógeno monovalente; y en donde en el compuesto de la fórmula (XIV), o una sal de los mismos:
R4 es -SO2R; y
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro.
113. El método de la realización 112, en donde cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona independientemente de t-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr), y p-toluenosulfonilo (Ts). 114. El método de la realización 112 o 113, en donde en los compuestos de las Fórmulas (XIII)-(XV), o una sal de los mismos, R3 es t-butiloxicarbonilo (Boc).
115. El método de cualquiera de las realizaciones 112 a 114, en donde en el compuesto de Fórmula (XIV), o una sal del mismo, R4 es cloruro de 4-nitrobencilsulfonilo (NsCl).
116. El método de cualquiera de las realizaciones 112 a 115, en donde la conversión del compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XIV), o una sal del mismo, se realiza en presencia de cloruro de 4-nitrobencilsulfonilo (NsCl) y por lo menos una undécima base.
117. El método de la realización 116, en donde la por lo menos una undécima base es una base amina o una base carbonato.
118. El método de cualquiera de las realizaciones 112 a 117, en donde la conversión del compuesto de Fórmula (XIV), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XIII), o una sal del mismo, se realiza en presencia de una fuente de azida.
119. El método de la realización 118, en donde la fuente de azida es azida sódica (NaN3).
120. El método de cualquiera de las realizaciones 112 a 119, en donde la conversión del compuesto de Fórmula (XIII), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo, se realiza en presencia de condiciones de reacción reductoras.
121. El método de la realización 120, en donde las condiciones de reacción reductoras comprenden hidrógeno gaseoso (H2) y un catalizador metálico seleccionado entre dióxido de platino (PtO2) y paladio sobre carbono (Pd/C).
122. El método de cualquiera de las realizaciones 112 a 121, en donde el compuesto de Fórmula (XV):
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 2:
o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo.
123. El método de la realización 122, en donde la conversión del compuesto 2, o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo, se realiza en presencia de dicarbonato de di-terc-butilo (Boc2O).
124. El método de la realización 123, que comprende además combinar el compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo, con ácido L-glutámico.
125. El método de la realización 122 o 124, en donde el compuesto 2:
o una sal del mismo, se prepara mediante convirtiendo el compuesto 3:
o una sal del mismo, en el compuesto 2, o una sal del mismo.
126. El método de la realización 125, en donde la conversión del compuesto 3, o una sal del mismo, en el compuesto 2, o una sal del mismo, se realiza en presencia de un agente reductor y por lo menos un solvente. 127. El método de la realización 126, en donde el agente reductor es hidruro de litio y aluminio (LiAlH4).
128. El método de la realización 127, en donde por lo menos un solvente es 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF).
129. El método de cualquiera de las realizaciones 125 a 128, en donde el compuesto 3:
o una sal del mismo, se prepara por resolución quiral del compuesto (±)-3:
o una sal del mismo.
130. El método de la realización 129, en donde la resolución quiral del compuesto (±)-3 se realiza usando un método seleccionado entre cromatografía en columna quiral, cromatografía en lecho móvil simulado (SMB) quiral, biorresolución, resolución enzimática, cromatografía líquida, resolución salina e hidrogenación asimétrica.
131. El método de la realización 129 o 130, en donde el compuesto (±)-3:
o una sal del mismo, en el compuesto (±)-3, o una sal del mismo.
132. El método de la realización 131, en donde la conversión del compuesto (±)-4, o una sal del mismo, en el compuesto (±)-3, o una sal del mismo, se realiza en presencia de condiciones de reacción reductoras.
133. El método de la realización 132, en donde las condiciones de reacción reductoras comprenden hidrógeno gaseoso (H2) y níquel Raney.
134. El método de cualquiera de las realizaciones 131 a 133, en donde el compuesto (±)-4:
o una sal del mismo, se prepara combinando el compuesto 5:
o una sal del mismo, con 2-nitropropano para producir el compuesto (±)-4, o una sal del mismo.
135. El método de la realización 134, en donde la combinación del compuesto 5, o una sal del mismo, con 2-nitropropano se realiza en presencia de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
136. El método de la realización 134 o 135, en donde el compuesto 5:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo la 8-valerolactona en el compuesto 5, o una sal del mismo.
137. El método de la realización 136, en donde la conversión de 8-valerolactona en el compuesto 5, o una sal del mismo, comprende los pasos de:
1) combinar 8-valerolactona con un formiato de alquilo y por lo menos una duodécima base; y
2) combinar el producto del paso 1) con paraformaldehído.
138. El método de la realización 137, en donde el método comprende además poner en contacto el producto del paso 2) con SO 2 para producir el compuesto 5, o una sal del mismo.
139. El método de la realización 137 o 138, en donde el alquilformiato es formiato de etilo y la por lo menos una duodécima base es hidruro de sodio (NaH).
140. El método de cualquiera de las realizaciones 3 a 24 y 77 a 92, en donde el compuesto 1:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 6:
o una sal del mismo, en el compuesto 1, o una sal del mismo.
141. El método de la realización 140, en donde la conversión del compuesto 6, o una sal del mismo, en el compuesto 1, o una sal del mismo, se realiza en presencia de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
142. El método de la realización 140 o 141, en donde el compuesto 6:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 7:
o una sal del mismo, en el compuesto 6, o una sal del mismo.
143. El método de la realización 142, en donde la conversión del compuesto 7, o una sal del mismo, en el compuesto 6, o una sal del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una decimotercera base y por lo menos un solvente.
144. El método de la realización 143, en donde la por lo menos una decimotercera base es hidróxido de potasio (KOH).
145. El método de la realización 143 o 144, en donde el por lo menos un solvente es metanol (MeOH).
146. El método de cualquiera de las realizaciones 142 a 145, en donde el compuesto 7:
o una sal del mismo, se prepara combinando el compuesto 8:
o una sal del mismo, con el compuesto 9:
o una sal del mismo, para producir el compuesto 7, o una sal del mismo.
147. El método de la realización 146, en donde la combinación del compuesto 8, o una sal del mismo, con el compuesto 9, o una sal del mismo, se realiza en presencia de una fosfina y un azodicarboxilato.
148. El método de la realización 147, en donde la fosfina es trifenilfosfina (PPh3).
149. El método de la realización 147 o 148, en donde el azodicarboxilato es azocarboxilato de diisopropilo (DIAD).
150. El método de cualquiera de las realizaciones 146 a 149, en donde la combinación del compuesto 8, o una sal del mismo, con el compuesto 9, o una sal del mismo, se realiza en presencia de un cloruro de sulfonilo y por lo menos una decimocuarta base.
151. El método de la realización 150, en donde el cloruro de sulfonilo es cloruro de metanosulfonilo (MsCl) o cloruro de p-toluenosulfonilo (TsCl).
152. El método de la realización 150 o 151, en donde la por lo menos una decimocuarta base es trietilamina (Et3N).
153. El método de cualquiera de las realizaciones 146 a 152, en donde el compuesto 8:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 10:
o una sal del mismo, en el compuesto 8, o una sal del mismo.
154. El método de la realización 153, en donde la conversión del compuesto 10, o una sal del mismo, en el compuesto 8, o una sal del mismo, se realiza en presencia de un agente reductor.
155. El método de la realización 154, en donde el agente reductor se selecciona entre hidruro de aluminio y litio (LiAlH4), trifluoruro de boro/borohidruro de sodio (BF3/NaBH4), borano (BH3) y complejos de borano como dimetilsulfuro de borano (BH3SMe2) y borano-tetrahidrofurano (BH3-THF), Vitruro (hidruro de bis(2metoxietoxi)aluminio sódico), borohidruro de zinc (Zn(BH4)2), e hidruro de diisobutNaluminio (DIBAL-H).
156. El método de cualquiera de las realizaciones 153 a 155, en donde el compuesto 10:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 11:
o una sal del mismo, en el compuesto 10, o una sal del mismo.
157. El método de la realización 156, en donde la conversión del compuesto 11, o una sal del mismo, en el compuesto 10, o una sal del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una decimoquinta base y por lo menos un solvente.
158. El método de la realización 157, en donde la por lo menos una decimoquinta base se selecciona entre hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH) e hidróxido de bario (Ba(OH)2).
159. El método de la realización 157 o 158, en donde el por lo menos un solvente se selecciona entre etanol (EtOH), metanol (MeOH), etilenglicol, dietilenglicol y agua.
160. El método de cualquiera de las realizaciones 156 a 159, en donde el compuesto 11:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 12:
o una sal del mismo, en el compuesto 11, o una sal del mismo.
161. El método de la realización 160, en donde la conversión del compuesto 12, o una sal del mismo, en el compuesto 11, o una sal del mismo, se realiza en presencia de una fuente de cianuro.
162. El método de la realización 161, en donde la fuente de cianuro es cianuro sódico (NaCN).
163. El método de cualquiera de las realizaciones 160 o 162, en donde el compuesto 12:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 13:
o una sal del mismo, en el compuesto 12, o una sal del mismo.
164. El método de la realización 163, en donde la conversión del compuesto 13, o una sal del mismo, en el compuesto 12, o una sal del mismo, se realiza en presencia de una fosfina, una fuente de bromo y por lo menos una decimosexta base.
165. El método de la realización 164, en donde la fosfina es trifenilfosfina (PPh3).
166. El método de la realización 164 o 165, en donde la fuente de bromo es bromo molecular (Br2).
167. El método de cualquiera de las realizaciones 164 a 166, en donde la por lo menos una decimosexta base es piridina.
donde el compuesto 13:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 14:
o una sal del mismo, en el compuesto 13, o una sal del mismo.
169. El método de la realización 168, en donde la conversión del compuesto 14, o una sal del mismo, en el compuesto 13, o una sal del mismo, se realiza en presencia de un agente reductor.
170. El método de la realización 169, en donde el agente reductor se selecciona entre hidruro de aluminio y litio (UAH4), trifluoruro de boro/borohidruro de sodio (BF3/NaBH4), borano (BH3) y complejos de borano como dimetilsulfuro de borano (BH3SMe2) y borano-tetrahidrofurano (BH3-THF), Vitruro (hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico), borohidruro de zinc (Zn(BH4)2), e hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H).
171. El método de cualquiera de las realizaciones 168 a 170, en donde el compuesto 14:
o una sal del mismo, en el compuesto 14, o una sal del mismo.
172. El método de la realización 171, en donde la conversión del compuesto 15, o una sal del mismo, en el compuesto 14, o una sal del mismo, se realiza en presencia de hidróxido de sodio (NaOH) en metanol (MeOH).
173. El método de la realización 171 o 172, en donde el compuesto 15:
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 16:
D > = <
16,
o una sal del mismo, en el compuesto 15, o una sal del mismo.
174. El método de la realización 173, en donde la conversión del compuesto 16, o una sal del mismo, en el compuesto 15, o una sal del mismo, se realiza en presencia de 2-diazoacetato de etilo y un catalizador metálico.
175. El método de la realización 174, en donde el catalizador metálico es dímero de acetato de rodio(II) (Rh2(OAc)4) o triflato de cobre (Cu(OTf)2).
176. El método de cualquiera de las realizaciones 173 a 175, en donde el compuesto 16:
D > = < ]
16,
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 17:
Br
D ^ < ]
17,
o una sal del mismo, en el compuesto 16, o una sal del mismo.
177. El método de la realización 176, en donde la conversión del compuesto 17, o una sal del mismo, en el compuesto 16, o una sal del mismo, se realiza en presencia de por lo menos una decimoséptima base.
178. El método de la realización 177, en donde la por lo menos una decimoséptima base es t-butóxido de potasio (KOt-Bu).
179. El método de cualquiera de las realizaciones 176 a 178, en donde el compuesto 17:
17,
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 18:
1 S ,
o una sal del mismo, en el compuesto 17, o una sal del mismo.
180. El método de la realización 179, en donde la combinación del compuesto 18, o una sal del mismo, con el compuesto 17, o una sal del mismo, se realiza en presencia de una fosfina, una fuente de bromo, y por lo menos una decimoctava base.
181. El método de la realización 180, en donde la fosfina es trifenilfosfina (PPh3).
182. El método de la realización 180 o 181, en donde la fuente de bromo es bromo molecular (Br2).
183. El método de cualquiera de las realizaciones 180 a 182, en donde la por lo menos una decimoctava base es piridina.
184. El método de cualquiera de las realizaciones 179 a 183, en donde el compuesto 18:
HO
O-^O
18,
o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 19:
19,
o una sal del mismo, en el compuesto 18, o una sal del mismo.
185. El método de la realización 184, en donde la conversión del compuesto 19, o una sal del mismo, en el compuesto 18, o una sal del mismo, se realiza en presencia de bromo etilmagnésico (EtMgBr) e isopropóxido de titanio(IV) (Ti(Oi-Pr)4).
186. Un compuesto seleccionado entre:
��
y sales de los mismos,
en donde:
Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I, y -OSO2 R;
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro;
Xb se selecciona entre Cl, F, -OC6F5,
Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I;
Xd se selecciona entre F, Cl, Br e I;
R3 es un grupo protector de nitrógeno monovalente;
R4 es -SO2R; y
R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1.10, halo, o nitro; y
en donde:
R1 es hidrógeno y R2 es un grupo protector de nitrógeno monovalente;
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o
R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno; y
en donde el compuesto no es:
o una sal del mismo.
187. El compuesto de la realización 186, en donde cada grupo protector de nitrógeno monovalente se selecciona independientemente de t-butiloxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn), tetrahidropiranilo (THP), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, acetilo (Ac), trifluoroacetilo (TFA), tritilo (Tr), y p-toluenosulfonilo (Ts).
188. El compuesto de la realización 186, en donde R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno seleccionado de bencilideno, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-dicloroftalimida, N-tetracloroftalimida, N-4-nitroftalimida, N-tiodiglicoloil amina, N-ditiasuccinimida, N-2,3-difenilmaleimida, N-2,3-dimetilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol (BIPSOP), N-1,1,4,4-tetrametildisilaciclopentano (STABASE), N-1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilaisoindolina (Benzostabase, BSB), N-difenilsildetileno, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona N-5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1 -sustituida, y 1,3,5-dioxazina.
Síntesis generales
El Compuesto I puede sintetizarse de acuerdo con el Esquema 1.
En algunas realizaciones, la divulgación se dirige a un proceso que comprende uno o más de los siguientes pasos:
1) combinar el compuesto 45 con el compuesto 46 para producir el compuesto 47;
2) convertir el compuesto 47 en compuesto 48;
3) convertir el compuesto 48 en el compuesto 40; y
4) combinar el compuesto 40 con el compuesto 1 para producir el Compuesto I.
En algunas realizaciones, el compuesto 45 se combina con el compuesto 46 en presencia de una base de alcóxido para producir el compuesto 47.
En algunas realizaciones, el compuesto 47 se convierte en el compuesto 48 en presencia de un ácido. En algunas realizaciones, el compuesto 48 se convierte en el compuesto 40 en presencia de una base. En algunas realizaciones, el compuesto 40 se combina con el compuesto 1 en presencia de una base y opcionalmente de un catalizador metálico para producir el Compuesto I.
En algunas realizaciones, el compuesto 40 se combina con el compuesto 1 en presencia de un catalizador de cobre para producir el Compuesto I.
El Compuesto I también puede sintetizarse de acuerdo con el Esquema 2.
En algunas realizaciones, la divulgación se dirige a un proceso que comprende uno o más de los pasos siguientes:
1) combinar el compuesto 49 con el compuesto 46 en presencia de una base de alcóxido para producir el compuesto 50;
2) convertir el compuesto 50 en el compuesto 48;
3) convertir el compuesto 48 en el compuesto 40; y
4) combinar el compuesto 40 con el compuesto 1 para producir el Compuesto I.
En algunas realizaciones, el compuesto 49 se combina con el compuesto 46 en presencia de una base de alcóxido para producir el compuesto 50.
En algunas realizaciones, el compuesto 50 se convierte en el compuesto 48 en presencia de una base acuosa.
En algunas realizaciones, el compuesto 48 se convierte en el compuesto 40 en presencia de una base. En algunas realizaciones, el compuesto 40 se combina con el compuesto 1 en presencia de una base y opcionalmente de por lo menos un catalizador metálico para producir el Compuesto I.
El Compuesto I también puede sintetizarse de acuerdo con el Esquema 3.
En algunas realizaciones, la divulgación se dirige a un proceso que comprende uno o más de los pasos siguientes:
1) combinar el compuesto 45 con el compuesto 1 para producir el compuesto 51;
2) combinar el compuesto 51 con el compuesto 46 para producir el compuesto 52;
3) convertir el compuesto 52 en compuesto 53; y
4) convertir el compuesto 53 en el Compuesto I.
En algunas realizaciones, el compuesto 45 se combina con el compuesto 1 en presencia de una base y opcionalmente de por lo menos un catalizador metálico para producir el compuesto 51.
En algunas realizaciones, el compuesto 51 se combina con el compuesto 46 en presencia de una base de alcóxido para producir el compuesto 52.
En algunas realizaciones, el compuesto 52 se convierte en el compuesto 53 en presencia de un ácido. En algunas realizaciones, el compuesto 52 se convierte en compuesto 53 en presencia de paladio sobre carbono.
En algunas realizaciones, el compuesto 53 se convierte en el compuesto 1 en presencia de una base y, opcionalmente, de un catalizador metálico.
El Compuesto I se preparó de acuerdo con las Síntesis Generales y los Ejemplos Sintéticos divulgados en la presente.
Para que la divulgación descrita en la presente pueda comprenderse mejor, se exponen los siguientes procedimientos experimentales generales y ejemplos. Debe entenderse que estos procedimientos y ejemplos tienen únicamente propósitos ilustrativos y no deben interpretarse como limitativos de la presente divulgación de ninguna manera.
Procedimientos experimentales generales
A continuación se resumen las definiciones de ciertas abreviaturas de los Ejemplos que figuran a continuación:
continuación
continuación
Los reactivos y materiales de partida se obtuvieron de fuentes comerciales, a menos que se indique lo contrario, y se usaron sin purificación.
Ejemplos sintéticos
En caso de que el nombre de un compuesto entre en conflicto con su estructura en algún lugar de la presente solicitud, la estructura prevalecerá sobre el nombre y se considerará determinante.
Ejemplo 1: Síntesis del ácido 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-4-carboxílico (6)
Paso 1: Síntesis de [1,1'-bi(ciclopropano)]-1-ol (18)
Se agitó en un matraz Morton una solución de ciclopropanocarboxilato de metilo (109 g, 1,09 mol) en 2-MeTHF (1,31 l) e isopropóxido de titanio(IV) (71 ml, 240,6 mmol) y después se enfrió a 18° C. Se añadió bromuro de etilmagnesio (753 ml de 3 M, 2,259 mol) gota a gota durante 2 h para controlar la temperatura entre 15 y 20° C. La mezcla se agitó durante otras 2 h y después se enfrió a 5° C y se inactivó gota a gota (lentamente) con NaHSO frío (~5-10° C) (1,31 l de 20% p/v, 2,182 mol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10° C. La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se volvió a extraer con hexanos (500 ml). La fase acuosa se desechó. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO3 sat. acuoso (200 ml de 10% p/v, 238 mmol), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron (30° C./~40 torr) para obtener 108,6 g de [1,1'-bi(ciclopropano)]-1-ol como un líquido amarillo pálido. La muestra contenía ~8% en peso de 2-MeTHF y un 2% en peso de iPrOH mediante 1H NMR, por lo que el rendimiento corregido del producto deseado fue del 91%.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 1.99 (s, 1H), 1.35 (tt, J=8.2, 5.1 Hz, 1H), 1.22 (dd, J=9.0, 6.1 Hz, 1H), 0.70-0.65 (m, 2H), 0.52-0.45 (m, 2H), 0.43-0.38 (m, 2H), 0.21-0.15 (m, 2H).
Paso 2: Síntesis de 1-bromo-1,1'-bi(ciclopropano) (17)
HO Br
> - k ] ---------- o - k ]
18 17
Se enfrió a -10° C una solución de Ph3P (216 g, 824 mmol) en CH2Ch (770 ml). Se añadió durante 15 min una solución de Br2 (132 g, 42,6 ml, 824 mmol) en CH2Ch (154 ml). La mezcla se agitó durante 15 min adicionales y luego se enfrió a -20° C cuando se añadió piridina (6,21 g, 6,35 ml, 78,5 mmol). Se añadió gota a gota una solución de [1,1'-bi(ciclopropano)]-1-ol (77,0 g, 785 mmol), piridina (65,2 g, 66,7 ml, 824 mmol) y DCM (385 ml) mientras se mantenía la temperatura entre -15 y -20° C. La mezcla se agitó entre -20 y -10° C. durante 45 min y después se calentó a reflujo (42° C.) hasta que se hubo completado la reacción (~1 h). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para eliminar la mayor parte del solvente. La mezcla se suspendió en hexanos (1 L), se dejó reposar durante la noche y después se filtró. La torta del filtro se lavó con hexanos (2x500-ml). A continuación, el filtrado combinado y los lavados se lavaron con HCl acuoso (392 ml de 1 M, 392 mmol), después con agua (200 ml), a continuación se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron para proporcionar 82,2 g (65% de rendimiento) de 1-bromo-1,1'-bi(ciclopropano) como un líquido amarillo.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 85.30 (s, 1H), 1.61 (tt, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.78-0.66 (m, 2H), 0.67-0.51 (m, 2H), 0.35-0.21 (m, 2H).
Paso 3: Síntesis de 1,1'-bi(cidopropilideno) (16)
Se agitó a temperatura ambiente una solución de t-BuOK (62,7 g, 559 mmol) en DMSO (225 ml). Después se añadió gota a gota una solución de 1-bromo-1-cidopropN-cidopropano bruto (75,0 g, 465,7 mmol) en DMSO (150 ml) mientras la temperatura se mantenía entre 10 y 25° C con un baño de agua helada. Después de 1 h se completó la adición y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 20 min la 1HNMR mostró que la reacción estaba razonablemente limpia y casi se había completado.
Después de agitar durante la noche, el producto se aisló por destilación en vacío de matraz a matraz con el condensador a -5° C. y el recipiente en un baño de hielo/i-PrOH. Se aplicó vacío lentamente de 100 a 40 torr. La temperatura externa del recipiente se aumentó de 70 a 80° C. El destilado se recogió lentamente (20-30° C de temperatura de cabeza) en el recipiente para proporcionar 40,8 g de un líquido incoloro que era una mezcla del producto deseado, t-BuOH y pequeña cantidad de DMSO (relación molar 1,0:1,1:0,15).
El producto anterior se volvió a destilar usando una columna Vigreaux 14/20 de 6 pulgadas a presión atmosférica bajo un manto de nitrógeno. El condensador se enfrió a 2° C y el recipiente se colocó en un baño de agua con hielo. El destilado recogido (pb 60-62° C) proporcionó 28,7 g como un líquido incoloro que era de nuevo una mezcla de producto deseado, t-BuOH y DMSO (relación molar 1,0:1,8:0,15). El rendimiento calculado (1H NMR) fue de 10,0 g de 1,1 '-bi(ciclopropilideno).
Se continuó la destilación a presión reducida (50-30 torr) mientras se aumentaba la temperatura externa del recipiente de temperatura ambiente a 70° C. Se recogió destilado adicional en un recipiente refrigerado (hielo/i-PrOH) para recoger 6,9 g adicionales de 1,1 '-bi(ciclopropilideno) que contenía trazas de t-BuOH y DMSO, para un rendimiento total de 16,9 g (45%).
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 81.19 (s, 8H).
Paso 4: Síntesis de diespiro[2.0.24.13]heptano-7-carboxilato de etilo (15)
Se cargó un recipiente de reacción con camisa de 1 L purgado con nitrógeno con Rh(OAc)2 (14,43 g, 32,64 mmol), 1,1'-bi(ciclopropilideno) (170 g, 2,122 mol) y DCM (377,7 ml). La camisa se enfrió a 0° C (temperatura interna 0,6° C.). Se usó una bomba dosificadora para añadir 2-diazoacetato de etilo (411,6 g, 379,4 ml, 3,607 mol) a 0,08 ml/min (4,8 ml/h). Después de 68 h (295 ml añadidos), se detuvo la adición (el total de 2-diazoacetato de etilo añadido fue de ~320 ml o 1,3 equivalentes). La mezcla de reacción de color ámbar oscuro se calentó a 20° C. Se añadió celite (29 g; 2 g/g de catalizador) y la mezcla de reacción se dejó reposar durante la noche.
Se filtró una porción de la mezcla de reacción usando un lecho empaquetado con Celite. Se preparó un lecho de SiO2 (80 g) empaquetado con DCM. La suspensión restante sin filtrar se mezcló con SiO2 (40 g) y se filtró usando el lecho de SiO2 al vacío. El matraz/lecho se lavó con DCM (3x400-ml). El filtrado de celite y el filtrado/lavado de SiO2 se combinaron y concentraron para proporcionar 409 g (116%) de un líquido marrón oscuro.
Se empaquetó un lecho de SiO2 (300 g) con hexanos. El concentrado obtenido anteriormente se disolvió en heptano/hexanos (~300 ml). La solución resultante se cargó en el lecho de SiO2 empaquetado con hexanos (400 ml). La columna se eluyó con EtOAc/hexanos al 10%, recogiendo fracciones de ~400 ml - el solvente de elución se volvió naranja (la banda marrón permaneció en el lecho de SiO2 ): Fracción 1 naranja; Fracción 2 amarilla; Fracción 3 amarillo claro; Fracción 4 teñida de amarillo. Las fracciones 1-3 se combinaron y concentraron para obtener 341,6 g de diespiro[2.0.24.13]heptano-7-carboxilato de etilo (97% de rendimiento) como líquido naranja.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 84.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.08-0.94 (m, 4H), 0.90-0.82 (m, 2H), 0.78 (ddd, J=8.3, 5.1, 3.6 Hz, 2H).
Paso 5: Síntesis de diespiro[2.0.24.13]heptan-7-ilmetanol (13)
A una lechada de LÍAIH4 (24 g, 616,0 mmol) en THF (750 ml) se le añadió lentamente una solución de diespiro[2.0.24.13]heptano-7-carboxiIato de etilo (100 g, 601,6 mmol) en THF (250 ml) y la mezcla llevó a reflujo suave. La temperatura de la reacción se controló con un baño de hielo y la velocidad de adición. La adición tardó 90 min y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se enfrió con un baño de hielo y la reacción se inactivó con la adición de agua (24 ml, 1,332 mol), seguido de NaOH (24 ml de 2 M, 48,00 mmol), y después agua (72 ml, 3,997 mol). La suspensión se filtró sobre Celite y el filtrado se concentró al vacío. El aceite se diluyó con 300 ml de DCM y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío proporcionando diespiro[2.0.2413]heptan-7-ilmetanol (58,5 g, 78%) como un aceite amarillo claro.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 63.71 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.71 (t, J=6.7 Hz, 1H), 1.51-1.39 (m, 1H), 0.93 0.81 (m, 4H), 0.71-0.61 (m, 2H), 0.61-0.49 (m, 2H).
Paso 6: Síntesis de 7-(bromometil)diespiro[2.0.24.13]heptano (12)
A una solución de Ph3P (98,5 g, 375,5 mmol) en DCM (600 ml) a -15° C se le añadió gota a gota una solución de Br2 (59,6 g, 372,9 mmol) en DCM (100 ml). La mezcla de la reacción se agitó a -15° C durante 15 min y después se enfrió a -30° C. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de diespiro[2.0.24.13]heptan-7-ilmetanol (43,2 g, 347,9 mmol) y piridina (30 ml, 370,9 mmol) en DCM (100 ml) durante 20 min. Después de la adición, la reacción se agitó durante 1 h a -5° C, momento en el que el análisis por 1H NMR mostró una reacción completa. La mezcla de la reacción se concentró al vacío (35° C/200 torr) hasta que quedaron aproximadamente 100 ml de suspensión. La suspensión se diluyó con ~500 ml de Et2O/hexano al 10% y se filtró el sólido. El filtrado se concentró al vacío dando más precipitado que se eliminó por filtración. El filtrado se concentró de nuevo y la suspensión se diluyó con 250 ml de Et2O/hexanos al 10%. El precipitado se eliminó por filtración y se lavó con 50 ml de Et2O. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 7-(bromometil)diespiro[2.0.24.13]heptano (65 g, 100%).
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 63.49 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.90 (t, J=7.5 Hz, 1H), 1.02-0.91 (m, 5H), 0.70 (ddd, J=9.2, 5.1,4.0 Hz, 2H), 0.54 (dddd, J=8.6, 4.8, 3.7, 1.0 Hz, 2H).
El producto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 7: Síntesis de 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)acetonitrilo (11)
A una solución de 7-(bromometil)diespiro[2.0.24.13]heptano (65 g, 347,5 mmol) en DMSO (400 ml) se le añadió NaCN (17,5 g, 357,1 mmol). La mezcla roja se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se vertió en Na2CO3 (1.000 ml) y se extrajo tres veces con Et2O (500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 ml), salmuera (500 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)acetonitrilo (45,9 g, 99%) como un aceite rojo oscuro que contenía Et2O y PPI^O residuales.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 62.42 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.69 (t, J=6.6 Hz, 1H), 1.03-0.88 (m, 4H), 0.780.68 (m, 2H), 0.64-0.55 (m, 2H).
Paso 8: Síntesis del ácido 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)acético (10)
A una solución de 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)acetonitrilo (45 g, 337,9 mmol) en etanol (300 ml) y agua (100 ml) se le añadió NaOH (100 g de 50% p/p, 1,250 mol). La mezcla se agitó a 70° C durante 16 horas. El etanol se eliminó al vacío y la fase acuosa restante se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo dos veces con MTBE (400 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 6 M (220 ml, 1,320 mol) y la mezcla oscura se extrajo dos veces con MTBE (400 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (400 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío proporcionando ácido 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)acético (31,8 g, 62%) como un sólido amarillo oscuro que contenía MTBE y trazas de PPIÍ3O.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 62.44 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.67 (t, J=6.9 Hz, 1H), 0.91 (ddd, J=9.0, 5.2, 3.9 Hz, 2H), 0.81 (dddd, J=8.9, 5.2, 4.0, 0.6 Hz, 2H), 0.68 (ddd, J=8.9, 5.2, 3.8 Hz, 2H), 0.55-0.45 (m, 2H).
Paso 9: Síntesis de 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etan-1-ol (8)
A una solución de ácido 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)acético (28,4 g, 186,6 mmol) en THF (320 ml) se le añadió LiAlH4 (8,2 g, 210,5 mmol) (gránulos). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h (La 1H NMR mostró reacción completa). La reacción se inactivó con la adición secuencial cuidadosa de agua (8,2 ml, 455,2 mmol), NaOH (8,2 ml de 15% p/p) y después agua (24,6 ml, 1,366 mol). A la lechada se le añadió MgSO4, y la lechada se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El precipitado amarillo claro se filtró con Celite y se lavó con MTBE. El filtrado se concentró al vacío (35° C, 150 torr) proporcionando 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etan-1-ol (24,3 g, 94% de rendimiento) como un aceite amarillo, que contenía un 9% de MTBE.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 6 3.62 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.68 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.39 (t, J=6.6 Hz, 1H), 0.89-0.74 (m, 4H), 0.65 (ddd, J=8.0, 4.7, 3.5 Hz, 2H), 0.53-0.44 (m, 2H).
Paso 10: Síntesis de 4-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butilo) (7)
Se añadió DIAD (490 ml, 2,49 mol, 1,15 equiv) a una suspensión de 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etan-1-ol (85% en peso, 345 g, 2,17 mol, 1 equiv.17 mol, 1 equiv), 3-hidroxi-1H-pirazol-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 4-etilo (555,6 g, 2,17 mol, 1 equiv), y trifenilfosfina (654,6 g, 2,49 mol, 1,15 equiv) en tolueno (3 l). Después de agitar a 40° C durante la noche, la reacción se diluyó con heptanos (1,2 l) y se enfrió a 20° C, durante 60 min, permitiendo que cristalizara la mayor parte del complejo óxido de trifenilfosfina-DIAD. Una vez a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, y la torta se lavó con heptano (1,5 l) y se secó por succión. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 4-etil 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1,4-dicarboxilato de 1 -(terc-butilo) en bruto como un aceite amarillo viscoso (1,2 kg). El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos. El aceite incoloro se diluyó con heptanos (200 ml) y se agitó durante ~30 min a 0° C. El sólido blanco resultante se filtró para dar 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1,4-dicarboxilato de 1-(tercbutilo) y 4-etilo (603,7 g, 74% de rendimiento, >95% de pureza).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 68.31 (s, 1H), 4.37-4.26 (m, 4H), 1.92 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.36 (t, 1H), 1.32 (t, J=4.2 Hz, 3H), 0.86-0.82 (m, 4H), 0.64-0.60 (m, 2H), 0.49-0.46 (m, 2H).
Espectro de masas (modo positivo): m/z=377,3 [M+H]+.
Paso 11: Síntesis del ácido 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-4-carboxílico (6)
Se anadió una solución al 45% de hidróxido potásico en agua (760 ml, 8,8 mol, 10,0 equiv.) en porciones manteniendo la temperatura interna a <50° C a una solución calentada (40° C) de 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1,4-dicarboxilato de 1 -(terc-butilo) y 4-etilo (330 g, 877 mmol, 1,0 equiv) en metanol (1 l). La reacción se agitó durante la noche a 50° C, momento en donde la LCMS indicó que la reacción se había completado. La reacción se concentró parcialmente a presión reducida para eliminar la mayor parte del metanol. La solución resultante se diluyó con agua (1,65 l) y 2-MeTHF (1 l). Las capas se agitaron vigorosamente y se separaron. La capa acuosa se lavó de nuevo con 2-MeTHF (660 ml). La capa acuosa se enfrió a 5° C y se ajustó a pH 1 con HCl acuoso 6M (2,24 l) por porciones, manteniendo la temperatura interna entre 10 y 30° C. El producto comenzó a cristalizar cerca del pH 7 y se acompañó de una fuerte desgasificación. La suspensión resultante se diluyó con 2-MeTHF (2,7 l) y se dejó que el producto se disolviera en la capa orgánica. Se detuvo la agitación y se separaron las capas. La capa acuosa se volvió a extraer con 2-MeTHF (660 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (660 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida a 50° C. Se añadieron heptanos (2 l) y la mezcla se concentró parcialmente a presión reducida para eliminar la mayor parte del 2-MeTHF. La mezcla se agitó y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró y se lavó con heptanos (660 ml). El producto se secó al vacío a 35° C durante la noche para dar ácido 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-4-carboxílico (200,2 g, 92% de rendimiento, >99% de pureza) como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CDCla) 67.96 (s, 1H), 4.13 (t, J=13.0 Hz, 2H), 1.74 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.41 (t, 1H), 0.83 0.77 (m, 4H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.45-0.41 (m, 2H).
Espectro de masas (modo positivo): m/z=497.2 [2M+H]+.
Ejemplo 2: Síntesis alternativa del ácido 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-4-carboxílico (6)
Paso 1: Síntesis de 3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (24)
A una solución de 2-(etoximetilen)propanodioato de dietilo (108 g, 500 mmol, 1 equiv) en etanol (0,45 l) se le añadió gota a gota hidrato de hidracina al 55% en peso (29 ml, 515 mmol, 1,03 equiv). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20 h, tras lo cual la HPLC indicó la reacción completa. La mezcla se convirtió en una lechada al enfriarse a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración, se lavó con EtOH (2x100 ml) y se secó en horno de vacío a 40° C para obtener 46 g (60%) de 3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo como un sólido blanquecino.
Paso 2: Síntesis de 3-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (23)
Se añadió 2,3-Dihidropirano (18 ml, 197,2 mmol, 1,03 equiv) a una solución de 3-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (30 g, 192 mmol, 1 equiv) en acetonitrilo (180 ml) y la mezcla resultante se enfrió a 0° C. Se añadió hidrato de ácido p-toluenosulfónico (1,26 g, 6,6 mmol, 0,035 equiv) como sólido en una porción. Después de 2 h, la mezcla se dejó calentar a 10° C. Después de 2 h, la HPLC indicó una conversión completa. El sólido se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo (2x35 ml) y se secó en horno de vacío a 40° C para dar 3-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (39,2 g, 85%) como un sólido blanquecino.
Paso 3: Síntesis de 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-N)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (21)
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de metanosulfonato de 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etilo (9,2 g, 43,2 mmol, 1,04 equiv) y 3-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (10 g, 41,6 mmol, 1 equiv) en DMF (50 ml). Después se añadió 1,1,3,3-tetrametilguanidina (5,7 ml, 45,7 mmol, 1,1 equiv), y la mezcla se calentó a 60° C. Después de calentar durante 12 h, la HPLC mostró reacción completa. Se añadieron 100 ml de agua seguidos de 75 ml de acetato de etilo. Se separaron las fases y la capa orgánica se lavó con 25 ml de agua. La capa orgánica se filtró, se concentró y se secó en horno de vacío a 40° C para dar 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (14,3 g) como un sólido amarillo claro, que se usó sin purificación adicional.
Paso 4: Síntesis de 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (20)
Se agitó a temperatura ambiente una solución de 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (7,15 g, 19,7 mmol, 1 equiv) en HCl 4N en 1,4-dioxano (138 ml, 572 mmol, 29 equiv). Se empezó a formar un precipitado después de aproximadamente 30 min de agitación. Después de 1 h, se añadió heptano (75 ml) y el sólido se recogió por filtración, se lavó con heptano (2x10 ml) y se secó en horno de vacío a 40° C para proporcionar 3-(2-(diespiro[2.0.2413]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (4,03 g) como un sólido amarillo claro, que se usó posteriormente.
Paso 5: Síntesis del ácido 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-4-carboxílico (6)
Se añadió una solución acuosa de hidróxido potásico al 45% (6 g, 106 mmol, 10 equiv) a una solución de 3-(2-(diespiro[2.0.2413]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (4,03 g, 14,5 mmol, 1 equiv) en metanol (12 ml) y la mezcla se agitó a 45° C durante 20 h. Se añadieron agua (20 ml) y 2-metiltetrahidrofurano (18 ml) a la solución y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con 2-metiltetrahidrofurano (8 ml) y se ajustó a pH 1 con HCl 6 N. Se añadió 2-metiltetrahidrofurano (35 ml) y se separaron las capas. La fase acuosa se lavó con 2-metiltetrahidrofurano (20 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para dar ácido 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-4-carboxílico como un sólido blanco (2,73 g, 95,3% de pureza, 48% de rendimiento en 3 pasos a partir de metanosulfonato de 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etilo).
Ejemplo 3: Síntesis alternativa del ácido diespiro[2.0.24.13]heptano-7-carboxílico (14)
Paso 1: Síntesis de 2-ciclopropilidenoacetato de etilo (26)
Se añadió (l-Etoxicidopropoxi)trimetilsilano (200 g, 1147 mmol, 1,1 equiv) a un matraz de fondo redondo de 3000 ml equipado con una barra de agitación magnética. A continuación se añadió metanol (600 ml) y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a presión reducida (baño de agua a 25° C). El aceite que quedó se disolvió en éter dimetílico de tetraetilenglicol (700 ml) con una barra de agitación magnética. Después se añadió ácido benzoico (28 g, 229 mmol, 0,22 equiv) y la mezcla resultante se calentó a 100° C (bloque térmico). Se disolvió acetato de etilo (trifenilfosforanilideno) (360 g, 1033 mmol, 1,0 equiv) en diclorometano (550 ml) en un embudo de adición de 1000 ml y se añadió gota a gota a la solución anterior de ciclopropanona durante un periodo de 2 h. Después de la adición, se cerró el interruptor del embudo de adición para recoger el diclorometano condensado. La mezcla resultante se calentó a 100° C durante otra hora y después se enfrió a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se purificó por destilación fraccionada a 0,54 Torr entre 83-100° C (la temperatura de enfriamiento del fluido en el condensador fue de -6° C, todo el destilado bajo esta condición se identificó como el producto) para dar un total de 2-ciclopropilidenoacetato de etilo bruto (164,19 g, 61% de pureza por Q-NMR). El 2-ciclopropilideneacetato de etilo bruto se disolvió en pentano (400 ml), se lavó con solución de carbonato sódico saturado con hielo (100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida (baño de agua a 25°C) para dar 2-ciclopropilideneacetato de etilo (92,52 g, pureza del 80% por Q-NMR, rendimiento del 57%) como líquido incoloro.
1H NMR (300 MHz, CDCh) 66.23 (t, J=1.8 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 5H).
Espectro de masas (modo positivo): m/z=125.8 [M]+.
Paso 2: Síntesis de diespiro[2.0.24.13]heptano-7-carboxilato de etilo (15)
Se disolvió ciclopropil(difenil)sulfonio (tetrafluoroborato) (95%, 265 g, 800 mmol, 1,01 equiv) en dimetilsulfóxido no anhidro (4000 ml) en un matraz de fondo redondo de 22 L equipado con un agitador superior. Al recipiente secundario se añadió agua a temperatura ambiente. Se añadió 2-ciclopropilideneacetato de etilo (79% de pureza por Q-NMR, 33,75 g; 80% de pureza por Q-NMR, 92,52 g, 793 mmol, 1,0 equiv), seguido de hidrato de hidróxido de cesio (que contenía aproximadamente un 10% de H2O, 133 g, 800 mmol, 1,01 equiv) en una porción. A los 120 min, se añadió hielo al recipiente secundario y se diluyó la reacción con metilterbutiléter helado (8 l). Se añadió lentamente solución saturada de cloruro amónico enfriada con hielo (6 l) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25° C. La capa acuosa se extrajo con metil terc-butil éter (4 l x 3), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida (baño de agua a 25° C) para dar diespiro[2.0.24.13]heptano-7-carboxilato de etilo en bruto (316,67 g) como un líquido amarillo pálido.
Se disolvió diespiro[2.0.24.13]heptano-7-carboxilato de etilo bruto con 2-ciclopropilideneacetato de etilo al ~17% (68,17 g, ~170,7 mmol, 1,0 equiv) en dimetilsulfóxido no anhidro (300 ml) a temperatura ambiente. Se añadió ciclopropil(difenil)sulfonio (tetrafluoroborato) (95%, 19,2 g, 58 mmol, 0,34 equiv), seguido de hidrato de hidróxido de cesio (que contenía aproximadamente un 10% de H2O, 9,7 g, 58 mmol, 0,34 equiv) en una porción. A los 120 min, la reacción se diluyó con metil terc-butil éter (800 ml). La capa de DMSO se separó y se enfrió a 0° C con un baño de hielo. La capa de MTBE se lavó con solución saturada de cloruro amónico (650 ml). Esta capa acuosa se separó y se añadió lentamente a la mezcla de DMSO anterior. La capa acuosa resultante se extrajo con metil terc-butil éter (800 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida (baño de agua a 25° C) para dar diespiro[2.0.24.13]heptano-7-carboxilato de etilo en bruto. (Otro lote (204,51 g de diespiro[2.0.24.13]heptano-7-carboxilato de etilo bruto con ~17% de 2-ciclopropilideneacetato de etilo usado) de esta reacción se procesó de la misma manera, y ambos lotes se combinaron para purificación. Después esta mezcla combinada se purificó por destilación fraccionada a 0,68 Torr entre 68-120° C. (la temperatura de enfriamiento del fluido en el condensador fue de -6° C., todo el destilado en estas condiciones se identificó como el producto) para dar diespiro[2.0.24.13]heptano-7-carboxilato de etilo en bruto (83,32 g, 65% de pureza por Q-NMR, 47% de rendimiento) como un líquido incoloro.
1H NMR (300 MHz, CDCla) 66.23 (t, J=1.8 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 5H).
Espectro de masas (modo positivo): m/z=165.1 [M-H]+.
A una mezcla bruta de diespiro[2.0.24.13]heptano-7-carboxilato de etilo (5,0 g, 30,0 mmol, 1,0 equiv) y sulfuro de difenilo (6.24 g) en metanol/THF (8:1, 126 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,72 g, 30,0 mmol, 1,0 equiv) y una solución de hidróxido de sodio (21,0 g, 525,0 mmol, 17,5 equiv) en agua (30 ml). La mezcla resultante se agitó a 40° C durante la noche. Los solventes se eliminaron a presión reducida, después el residuo se disolvió en agua (80 ml) y se lavó con metil terc-butil éter (80 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a 2 usando HCl 5N (~110 ml). El precipitado se recogió por filtración de succión y se secó hasta peso constante para dar ácido diespiro[2.0.24.13]heptano-7-carboxílico (2,98 g, 72% de rendimiento, >95% de pureza) como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CDCla) 62.26 (s, 1H), 1.11-1.02 (m, 4H), 0.90-0.80 (m, 4H).
Espectro de masas (modo positivo): m/z=137.0 [M-H]+.
Ejemplo 4: Síntesis alternativa del ácido 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)acético (10)
Paso 1: Síntesis del ácido diespiro[2.0.24.13]heptano-7-carboxílico (14)
Se añadió hidróxido de sodio (21,5 g, 542 mmol, 2,0 equiv) a una solución de diespiro[2.0.24.13]heptano-7-carboxilato de etilo (45,0 g, 271 mmol, 1 equiv) en una mezcla 4:1 de metanol y agua (500 ml) y se agitó a 55° C durante 4 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La mayor parte de los solventes se eliminaron a presión reducida, luego el residuo se suspendió en agua (100 ml) y el pH se ajustó a 2 usando HCl 5N. El precipitado que se formó se recogió por filtración por succión y se secó hasta peso constante para dar ácido diespiro[2.0.24.13]heptano-7-carboxílico (31 g, 85% de rendimiento, >95% de pureza) como sólido blanquecino.
1H NMR (300 MHz, CDCla) 62.25 (s, 1H), 1.05 (m, 4H), 0.88-0.96 (m, 4H).
Espectro de masas (modo positivo): m/z=136.9 [M-H]+.
Paso 2: Síntesis del ácido 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)acético (10)
Se añadió cloruro de tionilo (176 ml, 2,4 mol, 9,6 equiv) al ácido diespiro[2.0.24.13]heptano-7-carboxílico (35 g, 251 mmol, 1,0 equiv), y la solución resultante se calentó a 60° C durante dos h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, y después se azeotrópico con tolueno (2x50 ml) hasta eliminar todo el cloruro de tionilo. El residuo se diluyó con acetonitrilo anhidro (3 l). Se añadió trimetilsilil diazometano (2M en hexanos, 190 ml, 380 mmol, 1,5 equiv) durante 5 min. Después de agitar durante 2 h, se añadieron secuencialmente acetato de plata (64 g, 380 mmol, 1,5 equiv), trietilamina (70 ml, 502 mmol, 2,0 equiv) y agua (200 ml). Después de agitar toda la noche, la reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite de 2 pulgadas, que se enjuagó con acetonitrilo (100 ml). Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para eliminar la mayor parte del acetonitrilo. El semisólido resultante se diluyó con HCl 1N (300 ml) y diclorometano (300 ml). La mezcla se filtró de nuevo a través de Celite (almohadilla de 1 pulgada), que se lavó con diclorometano adicional (100 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar ácido 2-(diespiro[2.0.24.13]heptano-7-il)acético (28 g, 78% de rendimiento, ~85% de pureza por GC-Ms ) como un sólido amarillo (que contenía ~2,3% de ácido diespiro[2.0.24.13]heptano-7-carboxílico).
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 62.44 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.67 (t, J=6.9 Hz, 1H), 0.91 (ddd, J=9.0, 5.2, 3.9 Hz, 2H), 0.81 (dddd, J=8.9, 5.2, 4.0, 0.6 Hz, 2H), 0.68 (ddd, J=8.9, 5.2, 3.8 Hz, 2H), 0.55-0.45 (m, 2H).
Ejemplo 5: Síntesis alternativa del ácido 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)acético (10)
Paso 1: Síntesis de 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)-2-oxoacetato de etilo (28)
Se añadió una solución de 3-diazo-2-oxopropionato de etilo (16,2 g, 125 mmol, 2,0 equiv) en diclorometano (~48 ml; el volumen total de la solución era de 60 ml) a una suspensión de octanoato dímero de rodio (0,78 g, 1 mmol, 0.016 equiv) y 1,1-bi(ciclopropilideno) (5 g, 62,5 mmol, 1 equiv) en diclorometano (10 ml) a 0° C mediante una bomba de jeringuilla a 0,04 ml/min durante 24 h, manteniendo la punta de la aguja bajo la superficie del solvente. Después de 24 h, el análisis por 1H-NMR mostró una conversión del 80% del material de partida (incluyendo ~10% de subproductos de homoacoplamiento). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash, eluyendo con un gradiente del 0 al 30% de acetato de etilo en heptanos (RediSep 2x220 g) para dar 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)-2-oxoacetato de etilo (7,1 g, 58% de rendimiento, >95% de pureza mediante 1HNMR) como un líquido amarillo claro.
1H NMR (300 MHz, CDCla) 64.28 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 1H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.15-1.09 (m, 2H), 1.01-0.95 (m, 2H), 0.92-0.80 (m, 4H).
Espectro de masas (modo positivo): m/z=195.1 [M+H]+.
Paso 2: Síntesis del ácido 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)acético (10)
Se añadió 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)-2-oxoacetato de etilo (5 g, 25,7 mmol, 1,0 equiv) gota a gota a una solución de hidrato de hidracina (50-60% en agua, 4,95 g, 77 mmol, 3,0 equiv) y agua (5 ml) a -20° C. La mezcla de la reacción se convirtió en un sólido suelto después de la adición. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 30 min y se calentó a 80° C durante 5 min. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió hidróxido potásico (3,6 g, 64,4 mmol, 2,5 equiv) en tres porciones mientras la mezcla de reacción se convertía en una solución. La reacción se agitó a 80° C durante 16 h, tras lo cual la GC-MS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (15 ml) y se lavó con éter dietílico (30 ml). La capa acuosa se ajustó a pH 1 con HCl concentrado (~6 ml). La capa acuosa se extrajo con tolueno (4x50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar ácido 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)acético (3,2 g, 82% de rendimiento, 94% de pureza por 1HNMR y GC-MS) como un sólido amarillo claro.
1H NMR (300 MHz, CDCla) 62.44 (d, J=6.9 Hz, 1H), 1.63 (t, 1H), 0.91-0.88 (m, 2H), 0.82-0.80 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 0.52 (m, 2H).
Espectro de masas (modo positivo): m/z=151.1 [M-H]+.
Ejemplo 6: Síntesis alternativa de 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butilo) y 4-etilo (7)
Paso 1: Síntesis de metanosulfonato de 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etilo (22)
Se enfrió a 0° C una mezcla de 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)-etano-1-ol (20 g, 144,6 mmol, 1 equiv) y trietilamina (26,1 ml, 185,8 mmol; 1,28 equiv) en 2-MeTHF (160 ml). Se añadió gota a gota durante 1 h una solución de MsCl (15,1 ml, 193,7 mmol; 1,34 equiv) en 2-MeTHF (90 ml) mientras se mantenía la temperatura de reacción a 0° C. Una vez se hubo completado la adición, la mezcla se agitó a 0° C durante 1 h adicional. La mezcla de la reacción se inactivó con agua (80 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (80 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se secó al vacío para obtener metanosulfonato de 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etilo (33,1 g) como un sólido marrón, que se usó posteriormente.
Paso 2: Síntesis de 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butilo ) y 4-etilo (7)
Se calentó a 50° C durante 24 h una mezcla de 3-hidroxi-1H-pirazol-1,4-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 4-etilo (38,7 g, 151,2 mmol, 1 equiv), metanosulfonato de 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etilo (33,1 g, 152,7 mmol; 1,01 equiv), y Cs2CO3 (55,1 g, 169.3 mmol; 1,12 equiv) en DMF (180 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con agua (360 ml) y 2-MeTHF (360 ml), y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con 2-MeTHF (2x150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante sistema de cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0 al 35% de acetato de etilo en heptanos (RediSep 220 g) para dar el compuesto 3-(2-(diespiro[2.0.2413]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1,4-dicarboxilato de 1 -(terc-butiol) y 4-etilo (34,3 g, 67% de rendimiento en 2 pasos a partir de 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)-etano-1-ol, 97% de pureza) como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, CDCla) 68.32 (s, 1H), 4.35 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.31 (q, J=8.0 Hz, 2H), 1.93 (q, J=8.0 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.48 (t, J=6.4 Hz, 1H), 1.35 (t, J=8.0 Hz, 3H), 0.90-0.78 (m, 4H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.50-0.47 (m, 2H).
Espectro de masas (modo positivo): m/z=377.2 [M+H]+.
Ejemplo 7: Síntesis de (S)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisomdolm-2-il)propil)-2,2-dimetilpirrolidm-1-il)nicotinamida (49)
Paso 1: Preparación de (S)-3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (4)
Se disolvió 3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-ona racémica en 80 g/l+/-8 g/l en MeOH/ACN 70/30 v/v (objetivo 80+/-2 g/l) y se separó en Chiralpak AD 20 pm como fase estacionaria usando MeOH/ACN 70/30 v/v como fase móvil. La (S)-3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-ona es el pico 2.Recristalización opcional de (S)-3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-ona:se agitó (S)-3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (9,5 kg, 1,0 equiv) en isopropanol (76 l, 8 vol) y después se calentó a >70° C para disolver el sólido. La mezcla se enfrió a 20° C durante 4-5 h, el sólido se aisló por filtración y la torta se lavó con isopropanol (4,75 l, 0,5 vol) y se secó. El material se secó al vacío para obtener (S)-3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-ona con una recuperación del ~90%.
Paso 2: Síntesis de (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (3)
Se dejó reposar durante 2 días una suspensión de níquel Raney 2400 (77% en peso, 2,8 kg). El líquido estancado se decantó para desecharlo y el catalizador restante se cargó en un reactor con ayuda de agua (2,6 kg), luego se desgasificó con N2. En un segundo reactor, se calentó a 30° C una mezcla de (S)-3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (13,9 kg) y EtOH (170,8 kg), luego se desgasificó con N2, y luego se transfirió al reactor que contenía níquel Raney. La transferencia se completó con la ayuda de un enjuague con EtOH (29,8 kg). La mezcla se purgó tres veces con nitrógeno y se purgó tres veces con hidrógeno. El contenido del reactor se calentó a 60-65° C y se agitó bajo H2 (4-8 psi) hasta que se hubo completado la reacción (18 h). La mezcla se enfrió a 15-20° C., se purgó con nitrógeno tres veces y se filtró a través de una torta de Celite (3,0 kg) humedecida con EtOH (3,2 kg). El reactor y la torta de Celite se lavaron con EtOH (2x14,0 kg). El filtrado se destiló hasta un volumen final de aproximadamente 25 l y después se calentó a 45° C. A continuación se cargó MTBE (269,4 kg) manteniendo una temperatura de 48-50° C y después se destiló a presión ambiente a 48-55° C hasta un volumen final de aproximadamente 30 l. Se añadieron secuencialmente dos porciones adicionales de MTBE (269,4 kg y después 187,4 kg) y después se concentró hasta un volumen de aproximadamente 30 l.
El contenido del reactor se sembró con (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (70,1 g) a 40° C. La lechada cristalina sembrada se enfrió a 15° C durante un periodo de 3,5 h, después se agitó durante 16,5 h entre 12 15° C y luego se filtró. A continuación, el reactor y la torta de filtración se lavaron con MTBE frío (-2 a -10° C) (2x10 kg). La torta de filtración se secó hasta un peso constante, lo que proporcionó (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (10,4 kg; 88%) como un sólido blanco cristalino.
Recristalización de (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona: Se agitó una mezcla de (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (10,3 kg) y DCM (28,2 kg) y se calentó a 25° C durante 2 h y después se transfirió a otro reactor a través de un filtro en línea (45 um). El reactor inicial se enjuagó con DCM (6,8 kg) a 21° C durante 10 min y después se transfirió al reactor a través del filtro en línea. Se añadió MTBE (38,1 kg) a la solución a 25-30° C. A continuación, la mezcla se destiló durante 2,5 h a 35-52° C a presión atmosférica hasta alcanzar un volumen final de 30 l aproximadamente. La suspensión resultante se destiló durante 3,25 h a 49-55° C a presión atmosférica hasta alcanzar un volumen final de aproximadamente 30 l. El contenido del reactor se enfrió a 21° C durante 2,5 h y se agitó durante 16 h a 20° C. La suspensión se filtró. El reactor y la torta de filtración se enjuagaron con MTBE (7,7 kg, 0,0° C). La torta de filtración se secó durante 2 días. Rendimiento: 9,1 kg (88,3%) de un sólido blanquecino.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.63 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.38 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.37 (qd, J=9.5, 4.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J=12.4, 8.6 Hz, 1H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.50-1.33 (m, 3H), 1.16 (d, J=17.9 Hz, 7H).
ESI-MS m/z calc. 171.12593, encontrado 172.0 [M+1]+.
GCMS:100% (AUC).
HPLC quiral: 100% (AUC).
Paso 3: Síntesis de (S)-3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propan-1-ol (2)
Se añadieron lentamente gránulos de LÍAIH4 (332,5 g, 8,760 mol, 1,50 equiv) a un reactor con 2-MeTHF (10,00 l, 10 vol) a 30-40° C. A continuación, la mezcla se calentó a 75° C. Se preparó una mezcla de (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (1.000 g, 5,840 mol, 1,00 equiv) y 2-MeTHF (10,00 l, 10 vol) en un reactor separado y se calentó a 65° C, que a continuación se transfirió cuidadosamente al reactor que contenía la mezcla de LiAH4 durante 2 h. La mezcla se agitó a 70° C. hasta que se hubo completado la reacción (18-24 h) y después se enfrió a 0-10° C. A continuación se añadió cuidadosamente agua (400,0 ml, 1xLiAlH4 peso) mientras se mantenía la temperatura de la mezcla a <30° C. A continuación se añadió una solución de NaOH al 15% acuoso (400,0 ml, 1xLiAlH4 en peso) seguido de agua (400,0 ml, 1xLiAlH4 en peso) mientras se mantenía la temperatura de la mezcla a <30° C. La mezcla resultante se calentó a 60° C y se mantuvo a esa temperatura durante por lo menos 30 minutos. La mezcla se enfrió a 20-30° C. Después se añadió Celite (200 gramos, 20 % en peso). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El reactor y la torta de filtración se lavaron con 2-MeTHF (4,0 L, 4,0 vol). El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto de pirrolidina (S)-3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propan-1-ol (872 g; 94,95% de rendimiento) como un aceite claro.
1H NMR (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 6 3.36 (t, J=6.3 Hz, 3H), 2.95 (dd, J=10.6, 7.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J=10.6, 7.7 Hz, 1H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.69 (dd, J=12.1, 8.2 Hz, 1H), 1.47-1.25 (m, 5H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).
Paso 4: Síntesis de (S)-6-bromo-2-(4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida
Se agitó una mezcla de (S)-3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propan-1-ol (2325 g, 14,8 mol) y 6-bromo-2-fluoropiridin-3-carboxamida (3400 g, 15,5 mol) en 2-metiltetrahidrofurano (23 l), después se añadieron carbonato potásico (2650 g, 19,2 mol) y agua desionizada (7 l). La mezcla se agitó a <25° C hasta que se hubo completado la reacción (>16 h).
Se eliminó la fase acuosa y la fase orgánica superior se lavó con agua (7 l) y cloruro sódico acuoso al 2% (7 l). La capa orgánica se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 19 l. El 2-metiltetrahidrofurano se eliminó de la mezcla mediante dos adiciones y concentraciones secuenciales de acetonitrilo (2x20 l) seguidas de destilación. A la solución restante se añadió acetonitrilo (20 l) y la reacción se calentó a 85° C durante 2 h y después se enfrió a 10° C/h hasta 25° C. La lechada se enfrió a 10° C y se agitó durante 4 h y después se filtró. La torta se lavó dos veces con acetonitrilo (2x3 l) y después el sólido se secó al vacío para obtener (S)-6-bromo-2-(4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1 -il)nicotinamida como un sólido blanco cristalino (3850 g, 73% de rendimiento).1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.78 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (dd, J=7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.42 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.39 (q, J=5.7 Hz, 2H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.19 (dt, J=10.9, 5.8 Hz, 1H), 1.92 (dd, J=11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.48-1.29 (m, 5H).
Paso 5: Síntesis de (S)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida (49)
Se agitó a 20° C una mezcla de (S)-6-bromo-2-(4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida (2,65 kg, 7,4 mol), 2-metiltetrahidrofurano (16 l) y trietilamina (900 g, 8,88 mol), luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (933 g, 8,14 mol) durante 2 h. La mezcla se agitó a 20° C hasta que se hubo completado la reacción (típicamente 16 h). La mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con terc-butil metil éter (2x4 l). Los filtrados combinados (que contenían el mesilato intermedio) se transfirieron a un reactor y se diluyeron con dimetilsulfóxido (16 l). A la mezcla se añadió ftalimida (1198 g, 8,14 mol). La mezcla se agitó hasta obtener una solución, después se añadió carbonato potásico (1023 g, 7,4 mol) y la mezcla se agitó y calentó a 70° C hasta que se hubo completado la reacción (2 h). La mezcla se enfrió a 20° C y se diluyó con 2-metiltetrahidrofurano (16 l), seguido de la adición de agua desionizada (21 l). Las fases se separaron y la fase orgánica superior se lavó con agua desionizada (10 l) y cloruro sódico acuoso saturado (2x1 l). La fase orgánica se diluyó con tolueno (16 l) y se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 10 l de volumen. El sólido se aisló por filtración y la torta de filtración se lavó con tolueno (2x2 l). El sólido resultante se secó para proporcionar el compuesto (S)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida como un sólido blanquecino (3393 g, 6,99 mol, 94% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, DIVISOR) 67.91-7.80 (m, 4H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.29-7.09 (m, 3H), 6.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.59 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.23 (t, J=10.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=10.2, 7.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.28-2.13 (m, 1H), 1.90 (dd, J=12.0, 5.6 Hz, 1H), 1.71-1.53 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.47-1.23 (m, 3H).
Ejemplo 8: Síntesis de (R)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida
Las reacciones de este ejemplo proporcionan (R)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida, porque se usó (S)-(-)-a-metilbencilamina como reactivo. La (S)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida puede obtenerse usando las mismas reacciones y (R)-(-)-a-metilbencilamina como reactivo.
Paso 1: Síntesis de (3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il)propil)carbamato de terc-butilo (37)
A una solución en agitación de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (30,0 g, 158,6 mmol), 2,2-dimetil-[1.3] dioxano-4,6-diona (27,4 g, 190,3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (31.03 g, 254,0 mmol) en diclorometano (600 ml) a 0° C se le añadió gota a gota una solución de N,N-diclohexilcarbodiimida (39,3 g, 190,3 mmol) en diclorometano (300 ml). Una vez se hubo completado la adición, la mezcla de la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La diciclohexilurea precipitada se filtró y el filtrado se lavó con solución acuosa de bisulfato potásico al 5% (3x200 ml) seguido de salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sulfato de magnesio se filtró y el filtrado se enfrió a 0° C. Se añadió lentamente ácido acético glacial (91 ml, 1,59 mol), seguido de una adición por porciones de borohidruro sódico (15,0 g, 397,0 mmol). Una vez se hubo completado la adición, la mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de la reacción se volvió a enfriar a 0° C y se inactivó con agua (200 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2x300 ml) seguido de salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar 2,2-dimetil-5-(3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-[1,3]dioxano-4,6-diona bruta (49,05 g, 103%, contenía ~10% de 2,2-dimetil-[1.3] dioxano-4,6-diona sin reaccionar) como sólido blanquecino. El producto bruto se llevó al paso siguiente sin purificación adicional.
Método LCMS: La pureza final se determinó por HPLC de fase inversa usando una columna Kinetex C18 (50x3,0 mm) y un gradiente dual de 5-100% de fase móvil B a lo largo de 12 min. Fase móvil A=agua (0,1% de CF3CO2 H). Fase móvil B=acetonitrilo (0,1% de CF3CO2H). Caudal=1,5 ml/min, volumen de inyección=10 j l y temperatura de la columna=30° C.
1H NMR (250 MHz, CDCh) 6 (ppm): 4.62 (amplio s, 1H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
ESI-MS m/z calc. 301,3, encontrado 302.2 [M+1]+. Tiempo de retención: 3,87 min.
Paso 2: Síntesis de 5-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilenpentanoato de etilo (36)
A una solución en agitación de 2,2-dimetil-5-(3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-[1,3]dioxano-4,6-diona (23,7 g, 78,6 mmol) en etanol anhidro (850 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió yoduro de N,N'-dimetilmetileniminio (36,5 g, 197,0 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 65° C durante 18 h. La mezcla de la reacción se concentró y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo (400 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (400 ml), bisulfato potásico acuoso al 10% (400 ml) y salmuera (100 ml), después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando hexanos-acetato de etilo al 0-15% para obtener éster etílico del ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-2-metilen-pentanoico (14,76 g, 73%) como un aceite incoloro.
1H NMR (250 MHz, CDCh) 6 (ppm): 6.17 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.60 (amplio s, 1H), 4.24-4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.30-2.36 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H).
ESI-MS m/z calc. 257.3, encontrado 258.7 [M+1]+. Tiempo de retención: 5,12 min.
Paso 3: Síntesis de 2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-4-metil-4-nitropentanoato de etilo (35)
A una solución en agitación de éster etílico del ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-2-metilen-pentanoico (16,95 g, 65,87 mmol) y 2-nitropropano (29,4 g, 330,0 mmol) en acetonitrilo anhidro (250 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió 1,8-diazabiciclo[5. 4.0]undec-7-eno (12,03 g, 79,0 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 90° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo (400 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa de bisulfato potásico al 5% (2x300 ml) seguido de salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando hexanos-acetona al 0-25% para obtener éster etílico del ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-4-metil-4-nitro-pentanoico (20,65 g, 90%) como un aceite amarillo.
1H NMR (250 MHz, CDCla) 6 (ppm): 4.51 (amplio s, 1H), 4.17-4.08 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.45 2.29 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.58-1.36 (m, 18H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H).
ESI-MS m/z calc. 346.4, encontrado 347.3 [M+1]. Tiempo de retención: 5,65 min.
Paso 4: Síntesis del ácido 2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-4-metil-4-nitropentanoico ((f)-34)
A una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-4-metil-4-nitro-pentanoico (5 g, 14,43 mmol) en etanol (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió NaOH al 10% p/v (7 ml, 17,50 mmol), y la mezcla de la reacción se calentó a 50° C. Después de 5 h se añadieron 0,7 ml adicionales de NaOH al 10% p/v. Después de calentar 2 h adicionales, la LC mostró una reacción completa. Se añadieron 20 ml de agua a la mezcla de la reacción y la mezcla se concentró para eliminar el EtOH. Se añadieron 15 ml de IPAc. Después de mezclar, se separaron las capas y la capa acuosa se acidificó con HCl 6 M (pH 2-3). Se añadieron 20 ml de IPAc. Después de mezclar, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para obtener ácido 2-(3-tercbutoxicarbonilamino-propil)-4-metil-4-nitro-pentanoico.
El producto bruto anterior se disolvió en 30 ml de IPAc. Se añadió gota a gota diciclohexilamina (2,6 ml, 13,05 mmol) a través de un embudo de adición. La cristalización se inició después de agitar. Después de agitar la lechada durante varias h, el sólido se recogió por filtración y se lavó con IPAc (2x7 ml). La sal se secó en horno de vacío a 50° C con purga de N2 para proporcionar 6,37 g de sal de diciclohexilamonio del ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropil)-4-metil-4-nitro-pentanoico (88% en 2 pasos).
Luego, la sal se suspendió en 40 ml de IPAc. Se añadieron 20 ml de ácido cítrico 10% ac. p/v. La mezcla se agitó enérgicamente hasta que se disolvieron todos los sólidos. Después se separaron las capas y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. Se añadieron 50 ml de heptano y se concentró la mezcla. Se añadieron 40 ml de heptano al sólido y se agitó la suspensión a temperatura ambiente. Tras agitar la suspensión durante varias horas, el sólido se recogió por filtración y se lavó con heptano (2x8 ml). El producto se secó en horno de vacío a 50° C con purga de N2 para obtener 3,27 g de ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-4-metil-4-nitropentanoico (71% del total del proceso).
Paso 5: Síntesis del ácido (R)-2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-4-metil-4-nitropentanoico
Cristalización inicial: A un matraz de 100 ml que contenía ácido 2-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-4-metil-4-nitropentanoico (5 g, 15,705 mmol, 1 equiv) en CH3CN (25 ml, 0,628 M, 5 Vols), se le añadió (S)-(-)-ametilbencilamina (0,952 g, 1,012 ml, 7,852 mmol, 0,5 equiv). Agitada a temperatura ambiente, la mezcla inicialmente se volvió transparente y luego se convirtió en una lechada en el plazo de 5-10 min.
La mezcla se calentó a 75° C y se mantuvo a 71-75° C durante 1 h, después se enfrió a 60° C y se mantuvo a 60° C durante 1 h. A continuación, la mezcla se enfrió a 50° C, y se sembró con ~25 mg de ácido (R)-2-(3-((tercbutoxicarbonil)amino)propil)-4-metil-4-nitropentanoico. La mezcla se volvió turbia, y después de 1 h se enfrió a 40° C, y la lechada resultante se mantuvo a 40° C durante 1 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La lechada se recogió por filtración, se enjuagó con ACN (3x3 ml) y se secó en horno de vacío a 40° C durante la noche con purga de N2. Se obtuvieron 2,27 g (TY=3,45 g, 65%). La proporción de enantiómeros fue 95:5 [% (AUC)]. La proporción de licor madre fue de 26:74.
1a Recristalización: En 50 ml de RBF, 2-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-4-metil-4-nitropentanoato de (1R)-1-feniletanaminio (2,22 g, 5,051 mmol, 1 equiv) en CH3CN (15,54 ml, 0,325 M, 7 Vols). La mezcla se calentó a 75° C., la mezcla se volvió homogénea a 66° C, se mantuvo a 71-75° C durante 1 h. Después se enfrió a 60° C, se formó una lechada. Se mantuvo a 60° C durante 1 h. Se enfrió a 50° C y se mantuvo durante 1 h. Se enfrió a 40° C. Se mantuvo a 40° C durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente agitando durante la noche. El sólido se recogió por filtración y se secó en horno de vacío a 40° C con purga de N2 durante la noche para obtener 2,056 g de producto como sólido blanco (92%). La proporción de enantiómeros fue de 97:3 [% (AUC)]. La proporción de licor madre fue de 25:75.
2a Recristalización: A un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadió 2-{3-[(tercbutoxicarbonil)amino]propil}-4-metil-4-nitropentanoato de (1R)-1-feniletanaminio (2 g, 4,55 mmol, 1 equiv) en CH3CN (16 ml, 0,284 M, 8 Vols). La mezcla se calentó a 75° C. La mezcla se hizo homogénea a >66° C, después se mantuvo a 71-75° C durante 1 h. Luego se dejó enfriar la mezcla a 65° C. Se formó una lechada y se mantuvo durante 1 h. Luego se enfrió a 60° C y se mantuvo durante 1 h, después se enfrió a 55° C y se mantuvo durante 1 h, después se enfrió a 50° C y se mantuvo durante 1 h, después se enfrió a 45° C y se mantuvo durante 1 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El sólido se recogió por filtración y se secó en horno de vacío a 40° C con purga de N2 durante la noche para obtener 1,92 g de producto como un sólido blanco (96%, 57% global). La proporción de enantiómeros fue de 99:1 [% (AUC)]. La proporción de licor madre fue de 53:47.
Paso 6: Síntesis de (R)-(4-(hidroximetil)-6-metil-6-nitroheptil)carbamato de terc-butilo
Se añadió CDI (305,7 mg, 1,885 mmol) a una solución de ácido (R)-2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-4-metil-4-nitro-pentanoico (500 mg, 1,571 mmol) en THF (1,500 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. La activación CDI del ácido carboxílico se comprobó usando n-butilamina en ACN. La UPLC se comprobó a los 80 min, 3 h y 4 h.
A continuación, esta mezcla de la reacción se transfirió durante 15 min a una solución de NaBH4 (178,3 mg, 188,7 |jl, 4,713 mmol) en una mezcla de THF (1.000 ml) y H2O (625,0 j l ) a 0-5° C. La adición fue exotérmica. La mezcla se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. La UPLC mostró que el material de partida se había consumido por completo.
Para inactivar la reacción se añadió EtOAc (2,5 ml) y ácido cítrico acuoso (aproximadamente 2,415 g, 1,450 ml, 12,57 mmol) (en 2,5 ml de agua). Se separaron las capas. El pH de la capa acuosa era 3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró por evaporación rotatoria (80 mbar, temperatura del baño 20° C). Se añadió MTBE (5 ml) al producto bruto y se lavó con 1,5 ml de bicarbonato sódico/agua (1:1), momento en el que el pH de la capa acuosa era 5. Se repitió el lavado, momento en el que el pH de la capa acuosa pasó a ser 7. La capa de MTBE se secó sobre Na2SO4 y se concentró por evaporación rotatoria (300-150 mbar, temperatura del baño de 20° C) y se usó para la reacción del paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 7: Síntesis de (R)-2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-4-metil-4-nitropentil 4-metilbencenosulfonato
A la mezcla de N-[5-hidroxi-4-(2-metil-2-nitropropil)pentilo]carbamato de (R)-terc-butilo (480 mg, 1,577 mmol, 1 equiv), trietilamina (0,319 g, 0,443 ml, 3,154 mmol, 2 equiv) y clorhidrato de trimetilamina (0,154 g, 1,608 mmol, 1,02 equiv) en 2-MeTHF (3,5 ml, 0,451 M, 7.292 Vols), se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (0,451 g, 2,365 mmol, 1,5 equiv) a 0-5° C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 h. Por UPLC, el material de partida se consumió totalmente. La mezcla de la reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/Hexano.
Paso 8: Síntesis de (R)-(3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de terc-butilo
A la solución de N-(6-metil-4-{1[(4-metilbencenosulfonil)oxi]metil}-6-nitroheptil)carbamato de (R)-terc-butilo (0,55 g, 1,103 mmol, 1 equiv) en MeTHF (9 ml, 0,123 M, 16,364 Vols) se le añadió carbonato potásico (0,153 g, 1,103 mmol, 1 equiv) y níquel Raney (0,13 g, 1,103 mmol, 1 equiv). La mezcla se desgasificó (al vacío) y después se purgó con un globo de hidrógeno (3 veces). La reacción se calentó a 78° C. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite, y se lavó la torta con MeTHF (50 ml). La solución filtrada se lavó con agua, parte del producto pasó a la capa acuosa (pH 5-6), la capa acuosa se volvió a extraer con MeTHF. La capa combinada de MeTHF se secó sobre Na2SO4 y se concentró en rotovap. Después de secar al vacío durante la noche, se obtuvieron 640 mg de producto bruto en forma de aceite que se usó sin purificación adicional.
Paso 9: Síntesis de (R)-2-(3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)isoindolina-1,3-diona
En el esquema anterior se muestra un método para preparar (R)-2-(3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)isoindolina-1,3-diona a partir de (R)-(3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de terc-butilo.
Paso 10: Síntesis de (R)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 1 l, se añadieron (R)-2-(3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)isoindolina-1,3-diona (38,98 g, 136,1 mmol, 1.03 equiv), 6-bromo-2-fluoronicotinamida (28,91 g, 132,0 mmol, 1 equiv), y MeCN (202 ml, 7 vol) seguido de K2CO3 (-325 mesh, 21,16 g, 153,1 mmol, 1,16 equiv). La mezcla se calentó a 40° C y la reacción se monitorizó mediante análisis LC. La reacción se completó después de 17 h. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron 300 ml (10,3 vol) de agua a través de un embudo de adición para obtener una suspensión. El sólido resultante se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua/MeCN (1/2, 2x40 ml, 1,4 vol) y después se secó en horno de vacío a 45° C para obtener (R)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-N)propN)-2,2-dimetNpirroNdin-1-N)nicotinamida (56,5 g 88%).
Ejemplo 9: Síntesis de (S)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisomdoMn-2-N)propM)-2,2-dimetNpirroNdm-1-M)-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida (50)
Paso 1: Síntesis de 6-fluoropiridina-2-sulfonato de perfluorofenilo
A una solución de 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (33,21 g, 180,4 mmol) en iPrOAc (175 ml) se le añadió KHCO3 ac. (aproximadamente 90,30 ml de 20% p/v, 180,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añadió una solución de cloruro de 6-fluoropiridina-2-sulfonNo (35,29 g, 180,4 mmol) en iPrOAc (25 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20° C. La mezcla de la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h para completar la reacción. Se eliminó la capa acuosa y la capa orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró por evaporación rotatoria para eliminar la mayor parte del solvente y precipitar un sólido blanco. Se añadió heptano (70 ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración, se lavó con heptano (30 ml) y se secó al vacío para dar 58,76 g de 6-fluoropiridina-2-sulfonato de perfluorofenilo como un sólido blanco. El licor madre se concentró por evaporación rotatoria, después se añadió 1 ml (iPrOAc)/20 ml (Heptano) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se recogió y se secó en horno de vacío a temperatura ambiente durante la noche con una purga de N2 para dar 0,87 g como segunda cosecha. En total, se obtuvieron 59,63 g (96% de rendimiento) de 6-fluoropiridina-2-sulfonato de perfluorofenilo.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.46 (q, J=7.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-da) 5 -64.25 (s, 1F), -152.20--152.69 (m, 2F), -154.84 (t, J=23.3 Hz, 2F), -161.00--161.74 (m, 1F).
Paso 2: Síntesis de (S)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida (50)
Se añadió una solución de terc-butóxido de litio (1.905,13 g, 2,20 equiv, 20% p/p en THF) a una mezcla de (S)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propM)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida (1,050 g, 1,00 equiv) y 6-fluoropiridin-2-sulfonato de perfluorofenilo (890,93 g, 1,20 equiv) en 2-MeTHF (10,5 l, 10,0 vol), manteniendo la temperatura interna por debajo de -2° C. La mezcla se agitó a -10° C. hasta que se hubo completado la reacción (normalmente 0,5 h). Se añadió una solución de HCl acuoso (5,25 l, 5 vol, 1 N) mientras se mantenía la temperatura interna <20° C. A continuación se añadió 2-MeTHF (5,0 l, 5 vol) al reactor a temperatura ambiente y se dejó que se separaran las fases. La capa acuosa inferior se desechó. La fase orgánica se lavó con agua (5 vol) y después se concentró a 5 volúmenes al vacío manteniendo la temperatura por debajo de 50° C. Se añadió 2-MeTHF (10,0 l, 10 vol) y la mezcla se concentró de nuevo a 5 volúmenes. Se añadió 2-MeTHF (5 vol) y la mezcla heterogénea se calentó a 70° C con agitación hasta que se produjo la disolución completa. A continuación, la mezcla se enfrió linealmente a 45° C durante 6 h y se mantuvo a 45° C durante 6 h. Después, la mezcla se enfrió a 25° C. durante 2 h y, a continuación, se añadió heptano (10,0 l, 10 vol) a la mezcla durante 3 h. Se vació la mezcla del reactor y se aislaron los sólidos. A continuación, el reactor y la torta de filtración se lavaron dos veces con una mezcla de 2-MeTHF (2,0 l, 2 vol) y heptano (2,0 l, 2 vol). Los sólidos se secaron al vacío a 45° C para obtener (S)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 513.05 (s, 1H), 8.37 (q, J=7.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.59 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.45 (dd, J=8.8, 3.9 Hz, 2H), 2.17 (s, 1H), 1.87 (dd, J=11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.56 (dddd, J=22.3, 16.7, 8.9, 4.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.21 (ddd, J=13.3, 10.5, 5.4 Hz, 1H), 1.00 (dtd, J=14.1, 9.4, 5.7 Hz, 1H).
Ejempl0 10: ntesis de 14 -8-bromo-12,12-dimetN-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.111.1,14.05,10] tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (40).
Paso 1: Síntesis alternativa de (S)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisomdoNn-2-N)propM)-2,2-dimetMpirroNdm-1-M)-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida (50)
Se añadió cloruro de 6-fluoropiridina-2-sulfonilo (529 g, 340 ml, 2,71 mol) a una solución de una proporción 2:1 de (S)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida en tolueno (1,20 kg, 2,26 mol; 91,2% de potencia) en 2-MeTHF (6,56 L; 6 VolEq) a 0-5° C, luego se añadió 2-metilbutan-2-olato de litio (t-OAmli; 1,22 kg de 40% p/p, 1,67 L de 40% p/p, 5,19 mol; 2,3 equiv) mientras se mantenía la temperatura de reacción entre 5-10° C. Una vez se hubo completado la adición, la solución de la reacción se agitó a 0-10° C hasta que se hubo completado la reacción (la HPLC muestra <1% de restos de (S)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1 -il)nicotinamida). La solución de reacción se hizo avanzar al paso siguiente sin ningún tratamiento adicional.
Paso 2: Síntesis del ácido (S)-2-((3-(1-(6-bromo-3-(((6-fluoropiridm-2-N)sulfonN)carbamoM)piridm-2-M)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamoil)benzoico
La solución de reacción que contenía (S)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1 -il)-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonM)nicotinamida del paso anterior se enfrió y se mantuvo por debajo de 10° C cuando se añadió una solución de L iO H ^ O (284 g, 6,77 mol; 3 equiv) en agua (2,19 l; 2 VolEq). La mezcla bifásica se agitó a 5-15° C hasta que se hubo completado la reacción (aproximadamente 2 h). Mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 10° C, se añadió gota a gota HCl 2 M (5,64 L, 11,3 mol; 5 equiv) durante ~1 h. El pH de la fase acuosa era de aproximadamente 2. Las fases se separaron y después la fase orgánica se concentró hasta un volumen mínimo eliminando la mayor parte del 2-MeTHF (40° C./150-70 torr). La mezcla de la reacción se hizo avanzar al paso siguiente sin ningún tratamiento adicional.
Paso 3: Síntesis de (S)-2-(4-(3-ammopropN)-2,2-dimetMpirroNdm-1-M)-6-bromo-N-((6-fluoropmdm-2-il)sulfonil)nicotinamida (48)
El concentrado que contenía ácido (S)-2-((3-(1-(6-bromo-3-(((6-fluoropindin-2-il)sulfonil)carbamoil)pindin-2-il)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamoil)benzoico del paso anterior se diluyó con CH3CN (6.56 L; 6 VolEq) y agua (3,83 L; 2 VolEq), después se añadió ácido oxálico (508 g, 5,64 mol; 2,5 equiv) y la solución resultante se calentó a 60° C hasta que se hubo completado la reacción (aproximadamente por lo menos 4 h). La solución se enfrió a 0-10° C. Después se añadió gota a gota una solución de K2CO3 (2,18 kg, 15,8 mol; 7 equiv) en agua (3,83 l; 3,5 VolEq) mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 10° C. El sólido se recogió por filtración. La torta de filtración húmeda se lavó consecutivamente con agua (2x2,2 l; 2 VolEq) y después con i-PrOH (2x600 ml; 0,5 VolEq), se secó al aire por succión y se secó al vacío (50° C/30 torr) para obtener (S)-2-(4-(3-aminopropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-6-bromo-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida (959 g; 83% en 3 pasos; >98% AUC) como un polvo fino blanco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.09 (q, J=7.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 3H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.20-2.99 (m, 2H), 2.81 (td, J=7.2, 4.7 Hz, 2H), 2.08 (dh, J=15.3, 7.0 Hz, 1H), 1.84 (dd, J=11.8, 5.7 Hz, 1H), 1.54 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J=29.1, 13.8, 7.4 Hz, 2H).
Paso 4: Síntesis de (14S)-8-bromo-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetracido[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (40)
Se calentó a 85° C una mezcla de (S)-2-(4-(3-aminopropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-6-bromo-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida (950 g, 1,85 mol) y Na2COa (392 g, 3,69 mol; 2 equiv) en DMSO (7,60 l; 8 VolEq) hasta que se hubo completado la reacción (~6 h). La suspensión se enfrió a <15° C. y se diluyó con MeTHF (19,0 l; 20 VolEq). Se añadió lentamente agua (13,3 l) mientras se mantenía la temperatura de reacción a <15° C. Mientras se mantenía la temperatura de reacción a <15° C, se añadió HCl 2 M (4,62 l, 9,24 mol; 5 equiv) (pH ~2). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con agua (9,50 l; 10 VolEq) que contenía NaCl (190 g; 2% en peso). La fase orgánica se concentró a volumen mínimo (45° C/180 torr) y se lavó con i-PrOAc (2-3x500 ml) para eliminar el MeTHF. El concentrado se rellenó con i-PrOAc (3,800 l; 4 VolEq) y se agitó a 45° C hasta que se produjo la cristalización. (La mezcla puede sembrarse con (14S)-8-bromo-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona si es necesario). La suspensión se envejeció con agitación durante por lo menos 30 min y después se dejó enfriar a 20° C. Después de envejecer a 20° C durante por lo menos 2 h, el sólido se recogió por filtración. La torta filtrada se lavó con i-PrOAc/MTBE 1:1 (500ml), se secó al aire con succión y se secó al vacío (40-55° C/<100 torr/purga N2) para obtener (14S)-8-bromo-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetracido[17.3.1.11V 405,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-tnona^0.8 i-PrOAc (830 g; 78% de rendimiento corregido por solvato de ¡-PrOAc) como polvo blanco con un ligero tinte amarillo.
Se obtuvo una segunda cosecha concentrando el filtrado a ~400 ml de volumen total. La mezcla se sembró y envejeció a 15-20° C. El sólido se recogió por filtración. La torta del filtro se lavó sucesivamente con i-PrOAc/MTBE 1:1 (200 ml) y MTBE (100 ml), se secó al aire con succión y se secó al vacío (55° C/<100 torr/purga N2) para obtener (14S)-8-bromo-12,12-d¡met¡l-2A6-t¡a-3,9,11,18,23-pentaazatetrac¡clo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona.0.67 i-PrOAc (113 g; 11% de rendimiento corregido) como sólido amarillo pálido.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 89.13 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.99 (hept, J=6.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.27-3.09 (m, 2H), 2.96 (t, J=10.2 Hz, 1H), 2.35 (p, J=9.5 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.95 (dd, J=12.1, 6.7 Hz, 1H), 1.72-1.59 (m, 6H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.43 (d, J=40.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 5H).
Ejemplo 11: Síntesis de (14S)-8-bromo-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetracido[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (40).
fluoropindin^-i^sulfoni^nicotinamida (40,2 g, 78.2 mmol) y K2CO3 (-325 mesh, 27,0 g, 195,5 mmol; 2,5 equiv) en DMSO (0,4 l; 10 VolEq) hasta que se hubo completado la reacción. La suspensión se enfrió a <15° C y se diluyó con IPAc (0,3 l; 7,5 VolEq). Mientras se mantenía la temperatura de la reacción a <15° C, se añadió HCl 1 M (0,41 l, 406,8 mmol; 4,3 equiv) (pH ~2).
Después de envejecer a 20° C. durante por lo menos 2 h, el sólido se recogió por filtración. La torta del filtro se lavó con agua (4x50 ml) seguido de IPAc (2x75 ml), se secó al aire con succión y se secó al vacío (45° C/<100 torr/purga N2) para obtener (14S)-8-bromo-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona.1 DMSO (29 g; 73% de rendimiento corregido por solvato de DMSO).
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 89.13 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.99 (hept, J=6.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.27-3.09 (m, 2H), 2.96 (t, J=10.2 Hz, 1H), 2.5 (s, 6H, DMSO), 2.35 (p, J=9.5 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.95 (dd, J=12.1,6.7 Hz, 1H), 1.72-1.59 (m, 6H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.43 (d, J=40.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 5H).
Ejemplo 12A: Síntesis de (14S)-8-[3-(2-{diespiro[2.0.24.13]heptan-7-N}etoxi)-1H-pirazoM-M]-12,12-dimetN-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto I)
pentaazatetraciclo[17.3.1.11V 405,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (120 g de 86% p/p con IPAc [l03,2 g de (14S)-8-bromo-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.11V 405,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona], 0,21 mol, 1 equiv), 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol (42,6 g, 0,21 mol, 1 equiv), K2CO3 (325 mesh, 63,4 g, 0,46 mol, 2,2 equiv), CuI (3,3 g, 17,2 mmol, 0,083 equiv) y BuOAc (740 ml, 7.2 vol basado en (14S)-8-bromo-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.11V 405,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona). A continuación se añadieron DMF (300 ml, 2,9 vol) y N,N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (14,6 g o 16,2 ml, 0,1 mol, 0,49 equiv) y se purgó el contenido del reactor con N2. Después se calentó la mezcla a 120° C hasta que se hubo completado la reacción (~4 h).
La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se añadió gota a gota ácido oxálico ac. al 10% p/v (860 ml, 0,96 mol, 4,6 equiv). La mezcla se agitó durante por lo menos 1 h y los sólidos se eliminaron después por filtración. Los sólidos eliminados se lavaron con IPAc (2x120 ml). La capa orgánica se aisló y después se lavó con citrato trisódico ac. al 8% p/v (600 ml) y después con agua/salmuera 1:1 v/v (400 ml). La capa orgánica se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla filtrante se lavó con IPAc (150 ml) y el filtrado se concentró. Se añadió 1-PrOH (800 ml de 7,8 vol) y se concentró la mezcla. Este paso se repitió una vez más y después se añadió tolueno (800 ml) y se concentró la mezcla. Este paso se repitió una vez más para obtener una lechada espesa. La mezcla bruta se concentró hasta volumen de 300 ml (2,9 vol) de tolueno. (La mezcla se sembró con la Forma A del Compuesto I si la mezcla es homogénea). Después de agitar la lechada durante toda la noche, el sólido se recogió por filtración lavando el sólido con tolueno (2x100 ml, 0,97 vol). El sólido se secó al vacío para proporcionar la Forma A del Compuesto I como un sólido blanco/blanquecino (107,0 g, 83%,94,5% (AUC) de pureza por HPLC).
La forma A del Compuesto I [22,2 g, 94,6% (AUC)] se suspendió en tolueno (440 ml, 20 vol basado en el Compuesto I) y la mezcla se calentó a reflujo durante por lo menos 2 h. La mezcla se enfrió durante 8 h hasta temperatura ambiente y después se agitó durante la noche. El sólido se recogió por filtración lavando el sólido con tolueno (40 ml, 1,8 vol). El sólido se secó al vacío con una purga de nitrógeno a 50° C hasta que la pérdida por desecación es NMT 1,0% para proporcionar la Forma A del Compuesto I como un sólido blanco/blanquecino (18,8 g, 84%, 96,8% (AUC) de pureza por HPLC).
La Forma A del Compuesto I [17,5 g, 97,0% (AUC)] se suspendió en tolueno (350 ml, 20 vol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de mantener a reflujo durante por lo menos 2 h, la mezcla se enfrió durante 8 h hasta temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido se recogió por filtración, se lavó con tolueno (40 ml, 1,8 vol) y se secó al vacío para obtener la Forma A del Compuesto I como un sólido blanco/blanquecino (15,7 g, 89%, 98,4% (AUC) de pureza por HPLC).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 612.52 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.12-6.83 (m, 3H), 6.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.22 (td, J=6.8, 2.3 Hz, 2H), 4.04-3.84 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.96 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.84 (dq, J=20.2, 6.6, 5.9 Hz, 4H), 1.70-1.40 (m, 10H), 1.32 (q, J=12.2 Hz, 1H), 0.90-0.75 (m, 4H), 0.65 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 2H), 0.51 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 2H).
Ejemplo 12B: Síntesis alternativa de (14S)-8-[3-(2-{diespiro[2.0.24.13]heptan-7-N}etoxi)-1H-pirazoM-M]-12,12-dimetN-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetracido[17.3.1.11\ 14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto I)
Se calentó a 40° C una mezcla de (14S)-8-bromo-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (110 g, 182,441 mmol, 1,00 equiv, solvato de iPrOAc), 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol (48,447 g, 237,174 mmol, 1,3 equiv) y MEK (8 volúmenes) y se desgasificó con N2. A continuación se añadió a la mezcla tBuXphos Pd G3 (1,922 g, 2,372 mmol, 1,25 mol%). A continuación, se añadió al reactor una solución desgasificada de MTB<d>(67,034 g, 428,737 mmol, 2,35 equiv) en MEK (2,00 vol) durante 1 h mientras se mantenía a 40° C. La reacción se agitó a 40° C hasta que se hubo completado (aproximadamente 2 h) y después se enfrió a 20° C. A continuación se realizó un trabajo acuoso con HCl 1M y después se agitó la capa orgánica con Silia Met S Tiol (66 g, 60% p/p con respecto a (14S)-8-bromo-12,12dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.11V 405,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona) a 50° C durante 6 h. La mezcla se enfrió a 20° C, se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El solvente se cambió por destilación al vacío a tolueno (3 vol), después se enfrió a 20° C y se agitó durante por lo menos 3 h. El sólido se aisló por filtración y después se secó al vacío para obtener la Forma A del Compuesto I (92 g, 81 % de rendimiento).
Ejemplo 13: Síntesis de (S)-(3-(1-(6-bromo-3-carbamoilpiridin-2-il)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de bencilo (45)
Se calentó a 40° C una suspensión agitada de 6-bromo-2-fluoronicotinamida (40,0 g, 183 mmol), (S)-(3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato-HCl de bencilo (65,7 g, 201 mmol; 1,1 equiv.1 equiv), y K2CO3 (30,3 g, 219 mmol) en acetonitrilo (260 ml) hasta que se hubo completado la reacción (~20 h) y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió lentamente agua (480 ml) y el sólido resultante se recogió por filtración. La torta filtrada se lavó con 2:1 agua:CH3CN (2x120 ml), después se secó para obtener (S)-(3-(1-(6-bromo-3-carbamoilpiridin-2-il)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de bencilo (86,8 g; 97%; 99,0% AUC) como un polvo blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DIVISOR) 87.80 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 7H), 6.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.29-3.10 (m, 2H), 3.00 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 1H), 1.90 (dd, J=11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.47-1.24 (m, 5H).
UPLC-MS: M+1=489/491 (conforme).
Ejemplo 14: Síntesis alternativa de (14S)-8-[3-(2-{diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazoM-M]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetracido[17.3.1.11V 4.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto I)
Paso 1: Síntesis de (S)-(3-(1-(3-carbamoil-6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de bencilo (51)
Se purgó con N2 durante 20 min una suspensión de (S)-(3-(1-(6-bromo-3-carbamoNpiridin-2-N)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propM)carbamato de bencilo (85,0 g, 174 mmol), 3-(2-(diespiro[2.0.2413]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol (42,57 g, 208,4 mmol, 1,2 equiv), K57 g, 208,4 mmol, 1,2 equiv), K2CO3 (52,8 g, 382 mmol, 2,2 equiv), y (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (19,8 g, 21,9 ml, 139 mmol, 0,8 equiv) en DMF (425 ml). Se añadió Cul (3,3 g, 17 mmol, 0,1 equiv) y la mezcla se purgó durante 5 min adicionales, luego se calentó a 90° C hasta que se hubo completado la reacción (~3,5 h). A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron 2-MeTHF (850 ml) y NH4OH 0,5 M (452 ml, 226 mmol) y se aisló la fase orgánica superior, después se lavó sucesivamente con NH4OH 0,5 M (2x174 ml, 86,8 mmol), HCl 0,5 M (347 ml, 174 mmol), agua (150 ml)/salmuera (50 ml), y NaHCO3 sat. (50 ml). La solución se secó (Na2SO4) y se concentró hasta obtener un aceite. Se añadió CH3CN (255 ml) y se extrajo al vacío para obtener un sólido de color tostado. El sólido se agitó con CH3CN (255 ml) a 40° C durante 20 minutos para dar una suspensión, que luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó. El sólido se aisló por filtración y se secó para obtener (S)-(3-(1-(3-carbamoil-6-(3-(2-(diespiro[2.0.2413]heptan-7-N)etoxi)-1H-pirazoM-il)piridin-2-il)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de bencilo (70,4 g; 66%; 95,8% AUC) como polvo blanco.
1H NMR (400 MHz, DIVISOR) 58.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42-7.20 (m, 7H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.20 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.32 (t, J=10.4 Hz, 1H), 3.19 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.01 (q, J=6.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.94 (dd, J=11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.81 (q, J=6.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.53-1.23 (m, 6H), 0.90-0.77 (m, 4H), 0.67-0.60 (m, 2H), 0.53-0.46 (m, 2H).
Paso 2: Síntesis de (S)-(3-(1-(6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)-3-(((6-fluoropiridm-2-il)sulfoml)carbamoil)piridm-2-il)-5,5-dimetilpirrolidm-3-il)propil)carbamato de bencilo (52)
Se enfrió a 0-5° C una solución de (S)-(3-(1-(3-carbamoN-6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-N)etoxi)-1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)-5,5-dimetilpirroMdin-3-il)propil)carbamato de bencilo (68,0 g, 111 mmol) en 2-MeTHF (408 ml, 6 VolEq), después se añadió cloruro de 6-fluoropiridina-2-sulfonilo (29,2 g de 92,9% p/p, 139 mmol; 1,25 equiv) en 2-MeTHF (136 ml, 2 VolEq). Se añadió lentamente una solución de heptano al 40% p/p de 2-metilbutan-2-olato de litio (82,3, 255 mmol; 2,3 equiv), manteniendo la temperatura de la reacción entre 0-5° C. La solución se agitó hasta que se hubo completado la reacción (30 min), entonces se añadieron EtOAc (408 ml, 6 VolEq) y una solución de NaHSO4 (32,0 g, 266 mmol, 2,4 equiv) en agua (272 ml; 4 VolEq). La fase orgánica se aisló, se lavó con agua (272 ml; 4 VolEq), se secó (Na2SO4) y se concentró hasta un semisólido marrón. Se añadió MIBK (238 ml; 3,5 VolEq) y la mezcla se calentó a 70° C, después se sembró con (S)-(3-(1-(6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-N)etoxi)-1H-pirazol-1-N)-3-(((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)carbamoil)piridin-2-il)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de bencilo cristalino, después se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se agitó durante 2 h. El sólido se recogió por filtración y después se secó para obtener (S)-(3-(1 -(6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)-3-(((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)carbamoil)piridin-2-il)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de bencilo (53,7 g, 63%; 97,5% AUC) como un polvo blanco.
El producto adicional se obtuvo como una 2a cosecha tras una filtración con tapón de SiO2 seguido de cristalización a partir de i-PrOH/MIBK para proporcionar (S)-(3-(1-(6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)-3-(((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)carbamoil)piridin-2-il)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de bencilo (14,4 g; 17%; 92,5% AUC) como un polvo blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.34 (q, J=7.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=4.2 Hz, 4H), 7.34-7.21 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.22 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.01 (hept, J=6.7 Hz, 2H), 2.46 (dd, J=10.4, 7.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.89 (dd, J=11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.81 (q, J=6.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.34 (td, J=13.1, 12.6, 6.7 Hz, 3H), 1.17 (dt, J=16.1, 5.2 Hz, 1H), 0.97 (dt, J=13.4, 8.8 Hz, 1H), 0.89-0.75 (m, 4H), 0.71-0.57 (m, 2H), 0.56-0.41 (m, 2H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 5 -65.73.
Paso 3: Síntesis de (S)-2-(4-(3-ammopropil)-2,2-dimetilpirrolidm-1-il)-6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida ((S)-53)
Se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la reacción (~70 min) una suspensión de (S)-(3-(1 -(6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1 -il)-3-(((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)carbamoil)piridin-2-il)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de bencilo (40,0 g, 51,8 mmol), formiato de amonio (26,1 g, 415 mmol; 8 equiv), DABCO (116 mg, 1,03 mmol; 0,02 equiv), y Pd al 10% sobre carbono (1,0 g, 0,94 mmol; 0,02 equiv) en MeOH (240 ml; 6 VolEqs. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío hasta obtener un aceite. La mezcla se suspendió en MeTHF (200 ml) y EtOAc (200 ml) a 40° C. Después se eliminó el sólido por filtración. La torta del filtro se lavó con 2-MeTHF (3x30 ml) y después el filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío para obtener (S)-2-(4-(3-aminopropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida (36,0 g; 102% de sal HCO2H; 96,2% de AUC) como un polvo blanco granulado que se usó sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.11 (q, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.4, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.15 (t, J=10.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=10.9, 7.3 Hz, 1H), 2.82 (hept, J=7.2, 6.3 Hz, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.81 (q, J=6.5 Hz, 2H), 1.55 (s, 5H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.42-1.27 (m, 3H), 1.26-1.15 (m, 1H), 0.83 (d, J=5.5 Hz, 4H), 0.64 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 2H), 0.50 (dd, J=8.5, 4.0 Hz, 2H).
Paso 4: Síntesis de (14S)-8-[3-(2-{diespiro[2.0.24.13]heptan-7-N}etoxi)-H-pirazoM-M]-12,12-dimetN-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto I)
Se calentó a 90° C bajo una manta de N2 durante 6 h una mezcla de (S)-2-(4-(3-aminopropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida^HCo2H (35,0 g, 51,2 mmol) y K2CO3 (21,2 g, 154 mmol; 3 equiv) en DMSO (350 ml; 10 VolEq) y después se dejó enfriar a TA. La suspensión se diluyó con EtOAc (525 ml; 15 VolEq) y agua (280 ml; 8 VolEq). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (210 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución al 20% p/v de ácido cítrico (49,2 ml, 51,2 mmol) diluida en agua (280 ml); el pH acuoso fue 3-4. Luego la fase orgánica se lavó con agua (280 ml; 8 VolEq), se secó (Na2SO4), y se concentró (40° C/30 torr) para obtener el Compuesto I bruto (35,9 g; 114% rendimiento teórico; 94,9% AUC) como una espuma naranja pálido.
El producto bruto se disolvió en PhMe caliente (105° C) (210 ml; 6 VolEq); dando como resultado una solución amarilla a ~40° C. La solución se autonucleó a -80° C y se produjo una cristalización gradual. La mezcla de la reacción permaneció en suspensión a 105° C. La suspensión se enfrió a 20° C a 10° C/h y se dejó agitar durante la noche. El sólido se recogió por filtración y la torta del filtro se lavó con PhMe (2x20 ml). El sólido húmedo se secó al aire con succión y después se secó al vacío (50° C/300 torr/purga N2) para obtener el Compuesto I cristalino (25,3 g; 80%; 98,7% AUC) como un polvo blanco brillante.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 12.52 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.12-6.83 (m, 3H), 6.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.22 (td, J=6.8, 2.3 Hz, 2H), 4.04-3.84 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.96 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.84 (dq, J=20.2, 6.6, 5.9 Hz, 4H), 1.70 1.40 (m, 10H), 1.32 (q, J=12.2 Hz, 1H), 0.90-0.75 (m, 4H), 0.65 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 2H), 0.51 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 2H).
UPLC-MS: [M+1]=618,5 (conforme).
Ejemplo 15: Síntesis alternativa de (14S)-8-[3-(2-{diespiro[2.0.24.13]heptan-7-N}etoxi)-1H-pirazoM-il]-12,12-dimetN-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetracido[17.3.1.11\ 14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto I)
Paso 1: Síntesis de (S)-(3-(1-(6-bromo-3-(((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)carbamoil)piridin-2-il)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de bencilo (47)
Se diluyó una solución de reacción que contenía cloruro de 6-fluoropiridina-2-sulfonilo (459,5 mg, 2,349 mmol, 1.15 equiv) con 2-MeTHF (10 ml, 10 VolEq), y se añadió (S)-(3-(1-(6-bromo-3-(((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)carbamoil)piridin-2-il)-5,5-dimetilpirroMdin-3-il)propil)carbamato de bencilo (1,00 g, 2,043 mmol, 1,0 equiv), luego la mezcla se enfrió a 5° C y se añadió lentamente t-amóxido de litio (solución al 40% p/p en heptano, 1,20 g, 5,108 mmol, 2,5 equiv) mediante jeringuilla para mantener una temperatura interna de <7° C. Una vez se hubo completado la adición, la mezcla de la reacción se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo hasta que se hubo completado la reacción (~1 h). La mezcla de la reacción se enfrió a <10° C y se añadió solución de HCl 1M ac. (8,172 ml, 8,172 mmol, 4,0 equiv), para llevar la mezcla a pH=1. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (5.000 ml, 5,0 VolEq), después se lavó con salmuera (3.000 ml, 3,0 VolEq). La fase orgánica se transfirió a un matraz y se concentró para obtener (S)-(3-(1-(6-bromo-3-(((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)carbamoil)piridin-2-il)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de bencilo sólido (1,38 g, 104,2% de rendimiento, no corregido para solvente residual).1
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 813.09 (s, 1H), 8.44-8.31 (m, 1H), 8.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.41-7.22 (m, 5H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.52 (q, 1H), 3.09-2.91 (m, 2H), 2.11 (s, 1H), 2.01-1.68 (m, 1H), 1.46 (d, J=8.4 Hz, 6H), 1.39-1.24 (m, 4H).
Paso 2: Síntesis alternativa de (S)-2-(4-(3-aminopropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-6-bromo-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida (48)
A un recipiente de reacción en agitación a temperatura ambiente se le añadió agua seguido de ácido sulfúrico para preparar H2SO4 acuoso 9M (41,14 ml, 9,0 M, 370,2 mmol). A la solución resultante se le añadió (S)-(3-(1-(6-bromo-3-(((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)carbamoil)164iridin-2-il)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de bencilo (8,0 g, 12,34 mmol, 1,0 equiv) y la mezcla de la reacción resultante se agitó a 30° C hasta que se consideró que la reacción se había completado. La mezcla de la reacción se enfrió a >10° C y se basificó con NaOH acuoso (solución 4M acuosa, aprox. 100 ml, 400 mmol) y se diluyó con 2-MeTHF (160,0 ml, 20,0 VolEq), se agitó a 20-25° C, y se separó. La fase acuosa se volvió a extraer con 2-MeTHF (80,0 ml, 10,0 VolEq). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron parcialmente (4-8 VolEq) permitiendo que el producto cristalizara fuera de la solución. La mezcla se filtró, el sólido se lavó con 2-MeTHF (16,0 ml, 2,0 VolEq), y el sólido se secó al vacío para obtener (S)-2-(4-(3-aminopropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-6-bromo-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida (2,96 g, 45%), como un sólido cristalino blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.08 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=7.3, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.86-3.79 (m, 0H), 3.77-3.68 (m, 0H), 3.55 (td, J=8.0, 6.4 Hz, 0H), 3.03 2.87 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 0H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.30 (ddt, J=12.9, 5.3, 3.8 Hz, 2H), 1.14-1.07 (m, 2H).
Paso 3: Síntesis alternativa de (14S)-8-bromo-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetracido[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (40)
Se agitó una mezcla de (S)-2-(4-(3-aminopropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-6-bromo-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida (2,80 g, 5,443 mmol, 1,0 equiv) en<d>M<s>O (28,00 ml, 10,0 VolEq) y se añadió MgCh (518,2 mg, 5,443 mmol, 1,0 equiv) seguido de la adición de K2CO3 (1,881 g, 13,61 mmol, 2,50 equiv, 325 mesh) y se agitó a 80° C. hasta que se completó (20 h). La mezcla se enfrió a 10° C se diluyó con EtOAc (42,00 ml, 15,0 VolEq) y se acidificó con Hcl 1M ac. (32,66 ml, 32,66 mmol, 6,0 equiv). La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (22,40 ml, 8,0 VolEq) y las fases orgánicas se combinaron y lavaron con agua (22,40 ml, 8,0 VolEq), después dos veces con salmuera (8,400 ml, 3,0 VolEq). La solución se concentró para proporcionar 2,59 g (rendimiento=96%) de (14S)-8-bromo-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.11V 4.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona, como una espuma ámbar.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.63 (s, 1H), 7.67-7.44 (m, 2H), 7.06 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=17.6, 8.2 Hz, 2H), 4.86 (p, J=6.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.94 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.61 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.90-1.68 (m, 1H), 1.55 (s, 2H), 1.42 (s, 2H), 1.36-1.23 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.3 Hz, 6H).
Paso 4: Síntesis alternativa de (14S)-8-[3-(2-{diespiro[2.0.24.13]heptan-7-M}etoxi)-1H-pirazol-1-M]-12,12-dimetN-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetracido[17.3.1.11V 4.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (Compuesto I)
En un recipiente se cargó DMF (17.500 ml, 7,0 VolEq), acetato de butilo (17.500 ml, 7,0 VolEq), (14S)-8-bromo-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.11V 405,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (2.500 g, 5.056,58 mmol, 1,00 equiv), y 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol (1.122,716 g, 5.056,58 mmol, 1,00 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A continuación se añadieron K2CO3 (325 mesh, 1.537,514 g, 11.124,477 mol, 2,2 equiv), Cul (79,931 g, 419,696 mmol, 0,083 equiv) y trans-ciclohexano-1,2-diamina (238,794 g, 1.678,785 mmol, 0,332 equiv). La mezcla se calentó a 120° C hasta que se completó. Después la mezcla se enfrió >30° C y se añadió ácido oxálico acuoso (27,0 l de solución acuosa 0,8 M preparada mezclando 2.094,236 g de ácido oxálico en 25.0000 ml de agua) para ajustar el pH a >3. La mezcla resultante se diluyó añadiendo acetato de isopropilo (7.500 ml, 3,0 VolEq) y se filtró a través de Celite lavando con acetato de isopropilo (2.500 ml, 1.0 VolEq). Se dejó que las capas filtradas se separasen (lentamente). A continuación, la fase orgánica se lavó con citrato sódico acuoso (solución al 8%, hecha de citrato trisódico 1.150,963 g, 4.459,904 mmol, 5,0 equiv disuelto en 15.0 L, 6,0 VolEq de agua), la fase orgánica se lavó con salmuera (5.0 L, 2,0 VolEq de solución de NaCl al 10% en peso en agua), la fase orgánica se filtró a través de Celite, y la torta de Celite se enjuagó con acetato de isopropilo (2,5 L, 1,0 VolEq). La fase orgánica se concentró hasta un aceite espeso, que se diluyó con tolueno (50.000 ml, 20,0 VolEq), se transfirió a un reactor (camisa del reactor a 60° C) y se agitó, luego se calentó a reflujo, se mantuvo a reflujo durante 2 h, luego se enfrió a 20° C durante 8 h y luego se filtró. La torta del filtro se lavó con tolueno (5,0 l, 2,0 VolEq) y se secó al vacío (50-55° C, vacío) para obtener el Compuesto I (1,290 g, 41,296% de rendimiento) como un sólido cristalino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 612.49 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.21 (td, J=6.6, 1.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.95 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.71 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.83 (tq, J=14.8, 8.1, 6.7 Hz, 4H), 1.66-1.43 (m, 11H), 1.39-1.24 (m, 1H), 0.88 0.79 (m, 4H), 0.69-0.58 (m, 2H), 0.54-0.44 (m, 2H).
Ejemplo 16: Síntesis de (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (3)
Paso 1a: Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5 l con un agitador mecánico, un manto de calentamiento, un embudo de adición, una sonda/controlador de temperatura J-Kem y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó bajo atmósfera de nitrógeno con hidruro de sodio (59,91 g de 60% p/p, 1,498 mol) seguido de heptano (1,5 l) que proporcionó una suspensión gris. Se inició la agitación y se registró una temperatura interna de 19° C. A continuación el recipiente se cargó con alcohol etílico (3,451 g, 74,91 mmol) añadido mediante jeringuilla, lo que produjo una evolución gaseosa. El embudo de adición se cargó con una solución clara de color amarillo pálido de tetrahidropiran-2-ona (150 g, 1,498 mol) y formiato de etilo (111 g, 1,50 mol). La solución se añadió gota a gota durante 1 h, lo que dio lugar a la evolución de gas y a una exotermia gradual hasta los 45° C. La suspensión blanca espesa resultante se calentó a 65° C durante 2 h y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla continuó agitándose a temperatura ambiente durante toda la noche (aproximadamente 10 h). La mezcla de la reacción se filtró al vacío a través de un embudo Buchner de frita de vidrio (porosidad media) bajo una corriente de nitrógeno. La torta del filtro se desplazó y se lavó con heptano (2x250 ml) y se arrastró durante unos pocos minutos. La torta ligeramente humedecida con heptano se transfirió a una bandeja de vidrio y se secó en horno de vacío a 45° C durante 15 h para proporcionar un sólido blanco (205 g, 1,36 mol, 91% de rendimiento) como el producto deseado (E)-(2-oxotetrahidropiran-3-ilideno)metanolato.
1H NMR (400 MHz, DIVISOR) 68.99 (s, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 2.09 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.57 (qd, J=6.4, 4.7 Hz, 2H).
Paso 1b: Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5 l con un agitador mecánico, un manto de calentamiento, un embudo de adición, una sonda/controlador de temperatura J-Kem y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó bajo atmósfera de nitrógeno con (E)-(2-oxotetrahidropiran-3-ilideno)metanolato-Sal de Na (205 g, 1,366 mol) y tetrahidrofurano (1640 ml) que proporcionó una suspensión blanca. Se inició la agitación y la temperatura del recipiente se registró a 19° C. A continuación se cargó el recipiente con paraformaldehído (136,6 g, 4,549 mol) añadido como sólido en una porción. La suspensión resultante se calentó a 63° C y la condición se mantuvo durante 15 h. La mezcla gelatinosa blanca resultante se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano. El residuo restante se repartió con acetato de etilo (1000 ml), cloruro sódico saturado (500 ml) e hidrogenocarbonato sódico saturado (500 ml) en un embudo separador. La fase orgánica se eliminó y la fase acuosa residual se extrajo con acetato de etilo (5x300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico (500 g) y después se filtraron al vacío a través de un embudo Buchner de frita de vidrio con una capa de 20 mm de Celite. La torta de filtro se lavó por desplazamiento con acetato de etilo (250 ml). El filtrado trasparente se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo pálido trasparente (135 g), como el producto bruto deseado. El material se purificó mediante cromatografía en columna flash eluyendo con un gradiente del 100% de hexano al 60% de acetato de etilo en hexano durante 1 h recogiendo fracciones de 450 ml. Nota: El producto puede detectarse por TLC sobre gel de sílice eluyendo con 3:1 Hex/EtOAc y visualizándose bajo UV. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite incoloro trasparente (132 g, 1,18 mol, 86% de rendimiento) como el producto deseado 3-metilentetrahidropiran-2-ona.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 66.18 (q, J=1.9 Hz, 1H), 5.60 (q, J=1.9 Hz, 1H), 4.40-4.26 (m, 2H), 2.61 (ddt, J=7.0, 6.3, 2.0 Hz, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H). La NMR de protones indica un 16% en peso de acetato de etilo residual. El rendimiento corregido sería entonces: (100-16=84) 0,84 (132)=110,9 g (72% de rendimiento).
Se ha descrito la preparación de este compuesto en un procedimiento de un solo recipiente; verJ . Org. Chem.2016, 81, 11235-11249. EnSynthesis1985, (1), 35-38 se ha descrito la destilación de este compuesto a 52° C y 0,2 Torr.
Paso 2: Síntesis de 3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-ona ((±)-4)
Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 5 l con un agitador mecánico, un baño refrigerante usado como contención secundaria, una sonda de temperatura J-Kem, un embudo de adición y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó bajo atmósfera de nitrógeno con 2-nitropropano (104,9 g, 1,177 mol). Se inició la agitación y la temperatura del recipiente se registró en 19° C. A continuación se cargó el recipiente con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (22,41 g, 147,2 mmol) añadido puro en una porción, lo que dio lugar a una solución trasparente de color amarillo. No se observó exotermia. El embudo de adición se cargó con una solución de 3-metilentetrahidropiran-2-ona (110 g, 981,0 mmol) en acetonitrilo (1100 ml), que se añadió gota a gota durante 1 h dando como resultado una solución trasparente de color amarillo y una exotermia gradual hasta 24° C. La mezcla de la reacción continuó agitándose a temperatura ambiente durante 3,5 h y después se concentró a presión reducida. El residuo restante se disolvió en diclorometano (1000 ml) y se repartió con 500 ml de una mezcla 3:2 de solución 1 M de ácido cítrico/solución saturada de cloruro sódico. Nota: La fase orgánica resultante es una solución transparente de color azul pálido y la fase acuosa es una solución ligeramente turbia de color azul muy pálido. La fase orgánica se eliminó y la acuosa residual se extrajo con diclorometano (300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico (300 ml), se secaron sobre sulfato sódico (250 g) y luego se filtraron a través de un embudo Buchner de frita de vidrio. El filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 200 ml. La solución trasparente azul pálido de diclorometano se diluyó con metil terc-butil éter (1500 ml) y la solución turbia se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 200 ml que proporcionó una suspensión. La mezcla se diluyó con metil terc-butil éter (1500 ml) y se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 250 ml. La suspensión resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche (aproximadamente 12 h). El sólido se recogió por filtración al vacío en un embudo Buchner de frita de vidrio y la torta del filtro se desplazó, se lavó con metil terc-butil éter frío (2x150 ml) y se arrastró durante 30 min. El material se secó adicionalmente en un horno de vacío a 45° C durante 5 h para proporcionar el producto deseado 3-(2-metil-2-nitro-propil)tetrahidropiran-2-ona (160 g, 0,795 mol, 81% de rendimiento), como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, DIVISOR) 64.34 (ddd, J=11.1, 9.3, 4.3 Hz, 1H), 4.20 (dt, J=11.1, 5.1 Hz, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.56 (dd, J=14.9, 5.2 Hz, 1H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.89-1.67 (m, 2H), 1.55 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.44 (dddd, J=12.8, 11.5, 8.1, 6.6 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 201.10011, encontrado 202.0 [M+1].
Tiempo de retención: 0,97 min como sólido blanquecino.
Paso 3: Síntesis de 3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona ((f)-3)
Se añadió una solución de 3-(2-metil-2-nitro-propil)tetrahidropiran-2-ona (122 g, 606,3 mmol) en etanol (2000 ml) purgado con nitrógeno y después Ni Raney (40 g de 50% p/p, 340 mmol) (lavado dos veces con agua y una con etanol, mezclando y decantando). La mezcla se purgó con nitrógeno y después con hidrógeno. La suspensión se agitó enérgicamente y se calentó a 60° C durante 20 h bajo hidrógeno (1 atm). La reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se purgó con nitrógeno, se filtró sobre celite y se lavó cuidadosamente con etanol para evitar que se secara el catalizador residual. El filtrado incoloro trasparente se evaporó y el residuo sólido (105 g) se suspendió en MTBE (~1,5 l) y se concentró a reflujo hasta obtener una suspensión espesa (~200 ml de MTBE). El sólido se recogió por filtración y se lavó con MTBE seco enfriado con hielo. Este sólido se disolvió en DCM (~300 ml) en caliente y se diluyó lentamente con MTBE (~1 l) con siembra para dar una suspensión incolora. La suspensión incolora se concentró a 45° C a presión reducida hasta -500 ml y la suspensión se dejó agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. La suspensión incolora se filtró, se lavó con MTBE seco enfriado con hielo y se secó para dar 3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona (94,1 g, 88%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.63 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.38 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.37 (qd, J=9.5, 4.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J=12.4, 8.6 Hz, 1H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.50-1.33 (m, 3H), 1.16 (d, J=17.9 Hz, 7H). ESI-MS m/z calc.
171.12593, encontrado 172.0 [M+1]+.
Paso 4: Síntesis de (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (3)
Se separó la 3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (1813 g) usando una columna Chiralpak® AZ eluida con una mezcla isocrática de hexano:etanol (85:15) a temperatura ambiente para proporcionar (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (810 g) como sólido incoloro tras la eliminación del solvente.
98,6% de exceso enantiomérico (columna Chiralpak® AZ, 210 nm); El enantiómero (S) eluye a los 13,1 min. El enantiómero (R) eluye a los 22,5 min.
Ejemplo 17: Síntesis alternativa de (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (3)
Paso 1: Síntesis de 2-(3-hidroxipropil)-4-metil-4-nitropentanoato de etilo ((f)-39)
Se cargó un reactor con camisa de 500 ml, equipado con condensador de reflujo, purga de nitrógeno, agitador a 450 rpm y camisa a 20° C, con 3-(2-metil-2-nitro-propil)tetrahidropiran-2-ona (55,0 g, 273,3 mmol, 1,0 equiv) y EtOH (440,0 ml, 8,0 vol), y se agitó. El material de partida no se disolvió. A la mezcla de la reacción se le añadió HCl, Dioxano 4M (13,67 ml de 4 M, 54,66 mmol, 0,20 equiv) provocando un aumento de la temperatura de 2° C, seguido de una endotermia y descenso de la temperatura a 19° C. El material de partida no se disolvió. El progreso de la reacción se siguió por HPLC y se consideró completa después de 2 h (>98,0% de conversión). La solución de reacción se neutralizó con KHCO3 acuoso al 20% y la mezcla resultante se concentró parcialmente para eliminar el EtOH a granel (se eliminó el 75-85% del EtOH). La mezcla se diluyó con 2-MeTHF (550,0 ml, 10,0 vol) y agua (275,0 ml, 5,0 vol), después se transfirió de nuevo al reactor de 500 ml, se agitó, después se paró y se dejó que se separaran las capas, y se drenó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con salmuera (165,0 ml, 3,0 vol). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró a través de celite y la torta se lavó con 2-MeTHF (110,0 ml, 2,0 vol). El filtrado de color ámbar trasparente, se concentró para proporcionar el producto deseado 2-(3-hidroxipropil)-4-metil-4-nitro-pentanoato de etilo (62,98 g, 93%) como aceite de color ámbar claro.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 64.43 (br s, 1H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.35 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.38-2.24 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.50 (m, 7H), 1.46-1.28 (m, 1H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Paso 2: Síntesis de (S)-2-(3-hidroxipropil)-4-metil-4-nitropentanoato de etilo (39)
Se cargó un reactor con camisa de 500 ml, equipado con condensador de reflujo y purga de nitrógeno, agitador a 450 rpm, camisa a 35° C. con tampón fosfato, pH 7,93, 0,8M (250,0 ml) y 2-(3-hidroxipropil)-4-metil-4-nitropentanoato de etilo (5 g, 20,22 mmol, 1,0 equiv) y se agitó para producir una suspensión. Se añadió la enzima lipasa de Rhizomucor miehei (125,0 ml, 25,0 vol, Palatase® 20.000 l). Se tomaron muestras de la mezcla de la reacción resultante, que tenía un pH inicial de 7,63. La reacción se dejó funcionar a 35° C. El progreso de la reacción se siguió por GC quiral, y se consideró completa después de dos días (>99,0% de restos del éster deseado). Una vez se hubo completado, la reacción se enfrió a 20° C y el producto se extrajo en MTBE (250,0 ml, 50 vol), dando como resultado una gran emulsión en la capa orgánica, que se separó de la capa acuosa. La capa acuosa se volvió a extraer con MTBE (125,0 ml, 25,0 vol). Las capas orgánicas emulsionadas se combinaron y filtraron a través de Celite para romper la emulsión, se devolvieron al reactor enjuagado y la fase acuosa se separó de la capa orgánica. La capa orgánica (producto) se lavó con Na2CO3 al 20% acuoso (50,00 ml, 10,0 vol), Na2CO3 al 20% acuoso (25,00 ml, 5,0 vol), Na2CO3 al 20% acuoso (25,00 ml, 5,0 vol), y por último con Na2CO3 al 20% acuoso (25,00 ml, 5,0 vol). La capa orgánica se lavó con agua (25,00 ml, 5,0 vol) y después con salmuera al 10% (25,00 ml, 5,0 vol). La capa orgánica lavada se concentró en un rotovap (45° C, vacío) para proporcionar 2,01 g de (S)-2-(3-hidroxipropil)-4-metil-4-nitropentanoato de etilo como aceite ámbar claro, enriquecido al 99,7% del enantiómero deseado.
Paso 3: Síntesis de (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (3)
El (S)-2-(3-hidroxipropil)-4-metil-4-nitropentanoato de etilo (5 g, 20,22 mmol) en etanol (250 ml) se sometió a ciclos tres veces con vacío/nitrógeno y se añadió Ni Raney (2,374 g de 50% p/p, 20,22 mmol) (lavado dos veces con agua y una con etanol, mezclando y decantando). La mezcla se sometió a ciclos tres veces con vacío/nitrógeno y luego tres veces de vacío/hidrógeno. La suspensión se agitó enérgicamente y se calentó a 60° C bajo hidrógeno (2 bar) hasta que se hubo completado la reacción.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se cicló 3 veces con vacío/nitrógeno, se filtró sobre Celite y se lavó con etanol (50 ml). Se eliminó el solvente del filtrado, se añadió MeCN (50 ml) y se eliminó el solvente para obtener (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (2,88 g, 83%) como sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 87.63 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.38 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.37 (qd, J=9.5, 4.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J=12.4, 8.6 Hz, 1H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.50-1.33 (m, 3H), 1.16 (d, J=17.9 Hz, 7H).
ESI-MS m/z calc. 171.12593, encontrado 172.0 [M+1]+.
Ejemplo 18: Síntesis de (S)-2,2-dimetil-4-(3-((6-sulfamoilpiridin-2-il)amino)propil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Paso 1: Síntesis de (S)-3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propan-1-ol (2)
A un reactor de 50 l, agitado a 150 rpm, equipado con una camisa ajustada a 40° C y condensador de reflujo (10° C) con purga de nitrógeno, se añadió 2-MeTHF (10,00 l, 10 vol) seguido de la adición por porciones de gránulos de LAH (332,5 g, 8,760 mol, 1,50 equiv). Tras la adición de los gránulos, se registró una temperatura interna de 38° C. A continuación, se ajustó la velocidad del agitador a 175 rpm y se calentó la mezcla hasta alcanzar una temperatura interna de 75° C. A un RBF de 20 l se le añadió (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (1.000 g, 5,840 mol, 1,00 equiv) y 2-MeTHF (10,00 l, 10 vol). La mezcla resultante se agitó y se calentó en un baño de agua a 65° C. La mezcla resultante se añadió en el transcurso de 2 h al reactor que contenía la mezcla de LAH a través de un embudo de adición, que se calentó. La mezcla se agitó y luego se inactivó por el método Fieser. Se añadió agua gota a gota (400,0 ml, 1 x LAH en peso), a 3,5° C, camisa a -2° C, usando el control de temperatura del reactor, manteniendo el control de temperatura interna a <30° C. Se añadió hidróxido de sodio (acuoso, 15%; 400,0 ml, 1 x LAH en peso), seguido de la adición de agua en porciones (400,0 ml, 1 x LAH en peso). La mezcla resultante se calentó a 60° C durante por lo menos 30 min, y después se enfrió a 25±5° C. Se añadió Celite (200 gramos, 20% en peso), se agitó, y después se empaquetó un filtro QVF de 12 pulgadas de diámetro con una capa de media pulgada de Celite y se filtró la mezcla del reactor. Se enjuagó el reactor con 2-MeTHF (4,0 l, 4,0 vol) y se filtró la mezcla resultante. El filtrado (trasparente, ámbar claro) se concentró al vacío (baño a 50° C, vacío) para obtener un aceite trasparente (872 gramos, 94,95% de rendimiento).
Paso 2: Síntesis de (S)-4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (42)
A un reactor con camisa de vidrio de 50 l, con la camisa ajustada a 20° C, agitando a 175 rpm y condensador ajustado a 20° C, con purga de N2, se añadió agua (3,480 L, 4,0 vol) y carbonato potásico (1,914 kg, 13,85 mol, 2,5 equiv). Luego, a la mezcla resultante se añadió una solución de (S)-3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propan-1-ol (870 g, 5,532 mol, 1,0 equiv) en 2-MeTHF (3,480 l, 4,0 vol). En un recipiente de vidrio se combinaron 2-MeTHF (3,480 l, 4,0 vol) y Boc2O (1,096 kg, 5,023 mol, 0,90 equiv). La temperatura del reactor se ajustó para mantener 20° C antes de añadir la mezcla de 2-MeTHF y Boc2O a través de un embudo de adición en el transcurso de 35 min. La mezcla resultante se agitó durante 30 min.
A la emulsión resultante se le añadió ácido L-glutámico (203,5 g, 1,383 mol, 0,25 equiv) y la emulsión se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se paró el agitador y se dejó que se separaran las capas. Se añadió agua (2,610 l, 3,0 vol) y se agitó la mezcla. Se aisló la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con 2-MeTHF (2,610 l, 3,0 vol). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bisulfato sódico acuoso (0,5 M, 1,740 l, 2,0 vol), la capa acuosa se lavó con NaHSO4 acuoso 0,5M (870,0 ml, 1,0 vol). La capa orgánica se lavó después con K2CO3 acuoso 0,5M (1,740 l, 2,0 vol) (pH 12 con tira de pH), y K2CO3ac. 0,5M (1,740 L, 2,0 vol). La capa orgánica se lavó con salmuera (870,0 ml, 1,0 vol), se secó sobre Na2SO4, y se filtró a través de Celite. La torta del filtro se lavó con 2-MeTHF (870,0 ml, 1,0 vol). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar (S)-4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1.336 g, 94%) como un aceite trasparente y viscoso.
Paso 3: Síntesis de (S)-2,2-dimetil-4-(3-(((4-nitrofenil)sulfonil)oxi)propil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A un reactor con camisa de 50 l, con la camisa ajustada a 20° C., agitación a 175 rpm, un condensador de reflujo (10° C) y una purga de nitrógeno se añadió (S)-4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetilpirroMdin-1-carboxilato de terc-butilo (1.330 g, 5,168 mol, 1,0 equiv), DCM (7,980 l, 6,0 vol) y cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (1,753 kg, 7,752 mol, 1,50 equiv). La mezcla resultante se agitó con una temperatura interna del reactor de 5° C. Se añadió trietilamina (1,046 kg, 10,34 mol, 2,0 equiv) a través del embudo de adición a una velocidad para mantener una temperatura de reacción de menos de 15° C.
La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 30 min antes de añadir agua (3,990 l, 3,0 vol) y bicarbonato sódico acuoso saturado (2,660 l, 2,0 vol). La mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente. La exotermia de adición pasó de 5° C a 12° C a esta escala, luego la camisa se ajustó en 20° C. A continuación se detuvo la agitación, se aisló el orgánico y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (3,990 l, 3,0 vol). La solución orgánica ámbar se secó sobre sulfato sódico y se filtró a través de Celite. La torta de filtración se lavó con DCM (1,330 l, 1,0 vol). El filtrado se concentró parcialmente al vacío y se añadió IPA (5,320 l, 4,0 vol). Se concentró parcialmente al vacío y se añadió material de siembra ((S)-2,2-dimetil-4-(3-(((4-nitrofenil)sulfonil)oxi)propil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo, 250 mg), se volvió a poner el matraz en rotovap, se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se añadió baño de hielo y agua, se continuó agitando, enfriando durante 1-2 h. La mezcla se filtró a través de un filtro QVF (12 pulgadas de diámetro). La torta del filtro se lavó con IPA frío (1,330 l, 1,0 vol), y la torta del filtro se recogió en un matraz rotovap y se secó al vacío (50° C, rotovap, vacío). El sólido se secó hasta 2.091 gramos (91,43% de rendimiento) como sólido fino de color beige.
Paso 4: Síntesis de (S)-4-(3-aminopropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (44)
Paso 4a: A un reactor con camisa de 50 l con una camisa ajustada a 20° C, agitación a 175 rpm y un condensador de reflujo (10° C) con purga de nitrógeno se le añadió (S)-2,2-dimetil-4-(3-(((4-nitrofenil)sulfonil)oxi)propil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2090 g, 4,723 mol, 1,00 equiv) y NMP (10,45 l, 5,0 vol). El sistema se ajustó para mantener una temperatura interna de 20° C mientras se agitaba. Se añadió azida sódica (307,0 g, 4,723 mol, 1,00 equiv) en dos porciones al reactor y se enjuagó con NMP (2,090 l, 1,0 vol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h antes de diluir con 2-MeTHF (25,08 l). La capa orgánica se aisló, se lavó con agua 1:1, solución saturada de NaHCO3 (16,72 l, 8,0 vol). Se añadió agua adicional (4,180 l, 2,0 vol), se agitó y se permitió que se separase. La capa acuosa se extrajo con 2-MeTHF (6,270 l, 3,0 vol). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua/bicarbonato sódico 2:1 (6,270 l, 3,0 vol en total, 2 vol de agua:1 vol de bicarbonato), y después se lavaron con agua/salmuera 2:1 (6,270 l, 3,0 vol), agua/salmuera 1:1 (4,180 l, 2,0 vol), y con salmuera (4,180 l, 2,0 vol). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se filtró a través de Celite. La torta de filtración se lavó con 2-MeTHF (2,090 l, 1,0 vol), y el filtrado se concentró parcialmente en el rotovap a 5+/-1 volúmenes. Se concentró a 3,02 kg como solución ámbar trasparente. Rendimiento estimado del 75% que se usó sin purificación adicional.
Paso 4b: A un sistema a presión Buchi de 1 l con camisa a 20° C, purgado con nitrógeno se le añadió una solución de (4S)-4-(3-azidopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 g, 708,3 mmol) en 2-MeTHF (~700 ml), seguido de la adición de óxido de platino (2,0 g, 8,85 mmol, 1,0 % en peso), y se enjuagó con 2-MeTHF (50,00 ml, 0,25 vol). La mezcla resultante se agitó a 400 rpm y la cámara de reacción se desgasificó con tres ciclos de N2/vacío, seguido de tres ciclos de H/vacío. La presión de H2 se ajustó a 2,0 bar y el sistema se configuró para alimentación automática de H2, manteniendo 2,0 bar, la agitación se aumentó a 900 rpm a 21,1° C. A continuación, con la camisa ajustada a 20° C, se evacuó el espacio de cabeza mediante ciclos de nitrógeno/vacío. La mezcla de la reacción se filtró a través de Celite. La torta del filtro se lavó con 2-MeTHF (100,0 ml, 0,5 vol), y el filtrado se transfirió a un recipiente agitado y se diluyó con 2-MeTHF (2000,0 ml, 10,0 vol), seguido de la adición de HCl 1N acuoso frío (1,062 l de 1 M, 1,062 mol, 5,0 vol) mientras se agitaba. Se detuvo la agitación, se midió el pH con tiras indicadoras y se separaron las capas. La capa orgánica se extrajo con HCl 1N acuoso frío (354,1 ml de 1 M, 354,2 mmol, 0,5 equiv). Las capas acuosas se combinaron en el reactor y se agitaron a temperatura ambiente. Se añadió 2-MeTHF (1,600 l, 8,0 vol) y la mezcla se basificó añadiendo NaOH acuoso (4 M) (aproximadamente 354,2 ml de 4 M, 1,417 mol) según fuera necesario. Se separaron las capas y se escurrieron en un recipiente limpio. La capa acuosa se aisló y se extrajo con 2-MeTHF (400,0 ml, 2,0 vol). Las capas orgánicas se combinaron y se añadieron al reactor, después se lavaron con salmuera (600,0 ml, 3,0 vol), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a través de celite. La torta del filtro se enjuagó con 2-MeTHF (400,0 ml, 2,0 vol). El filtrado se concentró al vacío (50° C, vacío) para obtener un aceite. El material se usó sin purificación adicional.
Paso 4c: El aceite de amina bruto (990 gramos, 3,87 mol) se diluyó con 2-MeTHF (25,0 l, 25 vol), se transfirió a un reactor de 50 l y se agitó a 25° C. Se midió la cantidad necesaria de ácido oxálico (208,9 gramos, 425,0 mmol, 0,60 equiv) y se dispensó en una garrafa de vidrio, después se añadió 2-MeTHF (5,0 l, 5,0 vol) y se agitó para disolver el ácido. Comenzó la adición lenta de la solución de ácido oxálico a la solución de amina. Tener en cuenta que las sales comienzan a formarse en el momento de la adición y puede ser necesaria una adición lenta para evitar que se formen grandes trozos de sólido. Las sales parecían formar un gel que cambiaba lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El aspecto del sólido cambió de un gel a una mezcla que contenía sólidos finos. La mezcla se filtró (filtración lenta), la torta se lavó con 2-MeTHF (4,00 l, 4,0 vol) y se secó en el filtro. La torta se sacó del filtro y se secó al vacío (50° C, vacío, rotovap). Se obtuvieron 1.057 gramos de sal hemioxalato de (S)-4-(3-aminopropil)-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo, como un sólido blanquecino. El aceite de amina bruto (990 gramos, 3,87 mol) se diluyó con 2-MeTHF (25,0 l, 25 vol), se transfirió a un reactor de 50 l y se agitó a 25° C. Se midió el ácido oxálico (208,9 gramos, 425,0 mmol, 0,60 equiv) y se dosificó en una garrafa de vidrio, disolviéndose a continuación en 2-MeTHF (5,0 l, 5,0 vol) con agitación para disolver el ácido. Se procedió a la adición lenta de la solución de ácido oxálico a la solución de amina. Tener en cuenta que las sales comienzan a formarse en el momento de la adición y puede ser necesaria una adición lenta para evitar que se formen grandes trozos de sólido. Las sales parecían formar un gel que cambiaba lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El aspecto del sólido cambió de gel a una mezcla que contenía sólidos finos. La mezcla se filtró (filtración lenta), la torta se lavó con 2-MeTHF (4,00 l, 4,0 vol) y se secó en el filtro. La torta se sacó del filtro y se secó al vacío (50° C, vacío, rotovap). Se obtuvieron 1,057 gramos de sal de (S)-4-(3-aminopropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanquecino.
Ejemplo 19: Síntesis del ácido 2-cloro-6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)nicotínico.
Paso 1: Síntesis de 2-cloro-6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinato de etilo
Se agitó a TA una suspensión de 3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol (40,0 g, 196 mmol), 2,6-dicloronicotinato de etilo (43,1 g, 196 mmol) y K2CO3 (35,2 g, 255 mmol) en DMF (240 ml). La disolución dio como resultado una endotermia de 22 a 16° C. En una porción, se añadió DABCO (3,3 g, 29 mmol). La adición fue ligeramente exotérmica y elevó la temperatura de reacción de 17 a 23° C durante 20 min. La temperatura de reacción se mantuvo a 20-30° C. Después de ~20 h, el análisis por HPLC mostró que la reacción se había completado (no quedaba 2,6-dicloronicotinato de etilo; ~90% AUC). La mezcla se diluyó con la adición gota a gota de agua (400 ml) -se formó un sólido blanco y la temperatura subió gradualmente de 22 a 32° C. La mezcla se volvió a enfriar para mantener la temperatura a 15-25° C. Después de una filtración infructuosa (el sólido cegó el filtro), la suspensión se diluyó con EtOAc (480 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (200 ml)/salmuera (5o ml) (2x); la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró (40° C/30 torr) para proporcionar 2-cloro-6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinato de etilo bruto (73,1 g; 96%) como un aceite ámbar que se volvió cristalino.
El sólido bruto se disolvió en i-PrOH caliente (80° C) (200 ml) y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se sembró a 38-40° C para una nucleación/cristalización lenta. A 35-34° C se observó mucha cristalización. La suspensión se dejó agitar a TA durante toda la noche.
La suspensión resultante era muy espesa (consistencia de avena). El sólido se recogió por filtración (vidrio sinterizado/papel); la torta filtrada se lavó con i-PrOH (50 ml), se secó al aire con succión y después se secó al vacío (55° C./300 torr/purga N2) para obtener 2-cloro-6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinato de etilo (60,2 g; 79%; 98,6% AUC) como un polvo blanco. El filtrado se enfrió a 3° C y se recogió un 2° cultivo (5,8 g; 8%) como un polvo blanco de pureza aceptable (~98% AUC). Rendimiento total: 60,2+5,8=66,0 g (87%).
1H NMR (400 MHz, DIVISOR) 88.45-8.36 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.25 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.82 (q, J=6.7 Hz, 2H), 1.47 (t, J=6.6 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 4H), 0.89-0.77 (m, 1H), 0.83 (s, 4H), 0.71-0.60 (m, 3H), 0.54-0.44 (m, 2H).
Paso 2: Síntesis del ácido 2-cloro-6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)nicotínico
Se agitó una solución de 2-cloro-6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinato de etilo (62,0 g, 160 mmol) en THF (248 ml) y EtOH (186 ml) a temperatura ambiente (13° C). Se añadió una solución acuosa 2M de NaOH (aproximadamente 96 ml; 192 mmol) en una porción; se observó una exotermia de 13 a 20° C. Después de 1 h, el análisis UPLC-MS mostró la finalización de la reacción. La solución de reacción se concentró (40° C/50 torr) para eliminar la mayor parte del solvente orgánico. El concentrado se diluyó con agua (248 ml) y 2-MeTHF (750 ml) y después se añadió HCl 2 M (100 ml, 200 mmol) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 20° C. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2x200 ml); se secó (Na2SO4), y se concentró para obtener ácido 2-cloro-6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)nicotínico bruto (62,4 g (109% de la teoría) como un polvo blanco. El producto contiene algún solvente o solventes residuales.
El producto bruto se recristalizó de PhMe caliente (106° C) (5 VolEq), se sembró a -95° C y se enfrió a TA durante 2 h y después a 10° C. El sólido se recogió por filtración, se lavó con PhMe frío (1 VolEq), y la torta filtrada se secó con succión y después en un horno de vacío (40° C./100 torr) para obtener ácido 2-cloro-6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)nicotínico (88% de rendimiento) como un polvo blanco.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 813.61 (s, 1H), 8.44-8.36 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.82 (q, J=6.7 Hz, 2H), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 0.89-0.77 (m, 2H), 0.83 (s, 2H), 0.71-0.60 (m, 2H), 0.50 (ddd, J=8.2, 4.5, 2.2 Hz, 2H).
Ejemplo 20: Síntesis de (14R)-8-[3-(2-{diespiro[2.0.24.13]heptan-7-M}etoxi)-H-pirazoM-M]-12,12-dimetN-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.11V 4.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona
Se enfrió a 0-10° C una mezcla bifásica de (4R)-4-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (22,0 g, 85,8 mmol) en PhMe (132 ml) y NaoH (86 ml de 2 M, 172 mmol), después se añadió una solución de Cbz-Cl (22,0 g, 18,4 ml, 129 mmol) en PhMe (44 ml) durante 15 min mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 10° C. Una vez se hubo completado la reacción, la mezcla bifásica se calentó hasta temperatura ambiente y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con PhMe (44,00 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (88 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener (4R)-4-[3-(benciloxicarbonilamino)propil]-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (36,1 g; 108%) como un aceite incoloro.
Paso 2: Síntesis de (R)-(3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de bencilo
Se trató una solución de (4R)-4-[3-(benciloxicarbonilamino)propil]-2,2-dimetilpirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (30,0 g, 76,8 mmol) en DCM (60 ml) con HCl (96 ml de 4 M, 384 mmol) en dioxano y se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la reacción, entonces se eliminaron los solventes al vacío. El concentrado se repartió entre agua (180 ml) y MTBE (120 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con MTBE (120 ml). La fase acuosa se diluyó con MTBE (180 ml) y se basificó con NaOH (46 ml de 2 M, 92 mmol) (pH ~14). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con MTBE (120 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron (40° C/20 torr) para obtener N-[3-[(3R)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propil]carbamato de bencilo (15,2 g, 68%) como un líquido incoloro.
Análisis UPLC-MS: tR=0,99 min/M+1=291 (conforme a la estructura).
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 67.43-7.23 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 3.26-3.05 (m, 3H), 2.55 (dd, J=11.0, 8.0 Hz, 1H), 2.13 (dq, J=15.5, 7.8 Hz, 1H), 1.79 (dd, J=12.5, 8.0 Hz, 2H), 1.48 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.37 (ddd, J=9.8, 7.2, 3.3 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (s, 4H).
Paso 3: Síntesis del ácido 2-cloro-6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)nicotínico
A una solución de 2-cloro-6-[3-(2-diespiro[2.0.24.13]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de tercbutilo (10,0 g, 24,0 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (26 ml, 338 mmol). La reacción se agitó bajo gas nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de la reacción se concentró para proporcionar un sólido blanco. Al sólido blanco se le añadió MTBE y la mezcla se concentró tres veces para dar ácido 2-cloro-6-[3-(2-diespiro[2.0.24.13]heptan-7-iletoxi)pirazol-1 -il]piridina-3-carboxílico (9,00 g, 96%). La NMR del bruto mostró MTBE y algunas impurezas de base.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 613.61 (s, 1H), 8.50-8.32 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.82 (q, J=6.7 Hz, 2H), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 0.88-0.78 (m, 4H), 0.68-0.61 (m, 2H), 0.50 (ddd, J=8.2, 4.5, 2.2 Hz, 2H).
Paso 4: Síntesis de 2-cloro-6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-H-pirazol-1-il)nicotinamida
Se agitó a temperatura ambiente una suspensión de ácido 2-cloro-6-[3-(2-diespiro[2.0.24.13]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridin-3-carboxílico (7,5 g, 20,8 mmol) en 2-MeTHF (45 ml) y DMF (152 mg, 161 pl, 2,1 mmol) luego se añadió SOCh (3,35 g, 2,05 ml, 28,1 mmol) y se calentó a 40° C. Una vez se hubo completado la reacción, se añadió a un matraz separado que contenía una solución enfriada de NH4OH (aproximadamente 28 ml de 14,8 M, 417 mmol) en agua (26 ml) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 15° C. Una vez se hubo completado la reacción (20 min) se diluyó la mezcla con MTBE (120 ml) y agua (60 ml) y después EtOAc (180 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para obtener un polvo beige. El polvo se agitó con MTBE (50 ml; 7 VolEq) y se calentó hasta formar una suspensión que se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración, se enjuagó con MTBE (2x5 ml) y se secó para proporcionar 2-cloro-6-[3-(2-diespiro[2.0.24.13]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (6,70 g; 90%) como un polvo blanquecino.
Análisis HPLC: 98,6% AUC (272 nm)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 68.38 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.82 (q, J=6.7 Hz, 2H), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 0.90-0.76 (m, 4H), 0.69-0.58 (m, 2H), 0.56-0.45 (m, 2H).
Paso 5: Síntesis de (R)-(3-(1-(3-carbamoil-6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazoM-il)piridm-2-il)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de bencilo.
Se calentó a 120° C una suspensión de 2-cloro-6-[3-(2-diespiro[2.0.24.13]heptan-7-iletoxi)pirazol-1 -il]piridin-3-carboxamida (5,0 g, 13,9 mmol), N-[3-[(3R)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il]propil]carbamato de bencilo (4,86 g, 16,7 mmol), K2CO3 (aproximadamente 5,8 g, 42 mmol), y ZnCh (aproximadamente 1,9 g, 14 mmol) en n-BuOAc (40 ml) hasta que se hubo completado la reacción (~2,5 días).
La suspensión se diluyó con EtOAc (60 ml) y se acidificó con HCl (aproximadamente 42 ml de 2 M, 84 mmol); desgasificación de CO2 ; pH ~1. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (60 ml); se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con agua (60 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar 14,0 g (164%) de un líquido ámbar oscuro (quedó n-BuOAc residual).
Se diluyó con DCM y se purificó mediante cromatografía flash en columna eluyendo con EtOAc/hexanos. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron para obtener N-[3-[(3R)-1-[3-carbamoil-6-[3-(2-diespiro[2.0.24.13]heptan-7-iletoxi)pirazol-1 -il]-2-piridil]-5,5-dimetil-pirrolidin-3-il]propil]carbamato de bencilo (3,05 g; 36%) como espuma amarilla.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42-7.20 (m, 7H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.20 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.32 (t, J=10.4 Hz, 1H), 3.19 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.01 (q, J=6.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.94 (dd, J=11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.81 (q, J=6.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.53-1.23 (m, 6H), 0.90-0.77 (m, 4H), 0.67-0.60 (m, 2H), 0.53-0.46 (m, 2H).
Paso 6: Síntesis de (R)-(3-(1-(6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)-3-(((6-fluoropiridm-2-il)sulfoml)carbamoil)piridm-2-il)-5,5-dimetilpirrolidm-3-il)propil)carbamato de bencilo.
Se enfrió a 0-5° C una solución de N-[3-[(3R)-1-[3-carbamoil-6-[3-(2-diespiro[2.0.2413]heptán-7-iletoxi)pirazol-1-il]-2-piridil]-5,5-dimetil-pirrolidin-3-il]propil]carbamato de bencilo (2,50 g, 4.08 mmol) en 2-MeTHF (15 ml). Después se añadió una solución de cloruro de 6-fluoropiridina-2-sulfonilo (aproximadamente 1,19 g, 6,12 mmol) en 2-MeTHF (5 ml), seguido de 2-metilbutan-2-olato de litio (3,3 ml de 40% p/p, 10,2 mmol) durante 15 min mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 5° C. El análisis mostró un ~10-15% de material de partida sin reaccionar, por lo que se añadió una porción adicional de cloruro de 6-fluoropiridina-2-sulfonilo (0,20 g, 1,0 mmol), seguido de 2-metilbutan-2-olato de litio (330 pl del 40% p/p, 1,0 mmol). La mezcla se agitó hasta que se hubo completado la reacción (~20 min) y después se repartió entre EtOAc (20 ml) y HCl (12 ml de 1 M, 12 mmol). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (10 ml), después se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar un caramelo/espuma marrón. La purificación mediante cromatografía en columna en fase normal (gradiente EtOAc/hexanos) seguido de cromatografía en columna en fase inversa (gradiente CH3CN/H2O) proporcionó N-[3-[(3R)-1-[6-[3-(2-diespiro[2.0.24.13]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]-3-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonilcarbamoil]-2-piridil]-5,5-dimetil-pirrolidin-3-il]propil]carbamato de bencilo (1,10 g; 35%; 97+% AUC) como un polvo blanco.
Se disolvió una fracción menos pura (0,80 g; 84% AUC) en EtOH caliente (~10 ml), se agitó y se dejó enfriar a TA. Después de ~10 min se produjo la cristalización. La suspensión se agitó durante ~1 h y los sólidos se recogieron por filtración (jeringuilla sinterizada). La torta del filtro se lavó con EtOH (3 ml) y el sólido se secó al aire/al vacío (55° C) para obtener N-[3-[(3R)-1-[6-[3-(2-diespiro[2.0.2413]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]-3-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonilcarbamoil]-2-piridil]-5,5-dimetil-pirrolidin-3-il]propil]carbamato de bencilo (0,61 g; recuperación del 76%) de un polvo blanco que fluye libremente.
Análisis HPLC: 95,2% AUC (272 nm).
Rendimiento total=1,10 g+0,61 g=1,71 g (54%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.34 (q, J=7.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=4.2 Hz, 4H), 7.34-7.21 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.22 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.01 (hept, J=6.7 Hz, 2H), 2.46 (dd, J=10.4, 7.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.89 (dd, J=11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.81 (q, J=6.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.34 (td, J=13.1, 12.6, 6.7 Hz, 3H), 1.17 (dt, J=16.1, 5.2 Hz, 1H), 0.97 (dt, J=13.4, 8.8 Hz, 1H), 0.89-0.75 (m, 4H), 0.71-0.57 (m, 2H), 0.56-0.41 (m, 2H).
19FNMR (376 MHz, DMSO) 8 -65.73.
Paso 7: Síntesis de (R)-2-(4-(3-ammopropM)-2,2-dimetNpirroNdm-1-M)-6-(3-(2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol-1-il)-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida ((R)-53)
Se agitó una mezcla de N-[3-[(3R)-1-[6-[3-(2-diespiro[2.0.24.13]heptan-7-Netoxi)pirazoM-il]-3-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonilcarbamoil]-2-piridil]-5,5-dimetil-pirrolidin-3-il]propil]carbamato de bencilo (1,00 g, 1,30 mmol) y Pd sobre carbono (69 mg del 10% p/p) en MeOH (8 ml) bajo una atmósfera de H2 (1 bar) a ~40° C hasta que se hubo completado la reacción (2,5 h). El catalizador se eliminó el catalizador por filtración y el filtrado se concentró para obtener el producto bruto como un caramelo/sólido blanco. La purificación mediante columna flash de fase inversa (gradiente CH3CN/H2O) seguido de suspensión en MTBE (10 ml) proporcionó 2-[(4R)-4-(3-aminopropN)-2,2-dimetN-pirrolidin-1-N]-6-[3-(2-diespiro[2.0.24.13]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]piridina-3-carboxamida (190 mg; 23%; 95,0% AUC) como un polvo blanco.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.11 (q, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.4, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.15 (t, J=10.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=10.9, 7.3 Hz, 1H), 2.82 (hept, J=7.2, 6.3 Hz, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.81 (q, J=6.5 Hz, 2H), 1.55 (s, 5H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.42-1.27 (m, 3H), 1.26-1.15 (m, 1H), 0.83 (d, J=5.5 Hz, 4H), 0.64 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 2H), 0.50 (dd, J=8.5, 4.0 Hz, 2H).
Paso 8: Síntesis de (14R)-8-[3-(2-{diespiro[2.0.24.13]heptan-7-N}etoxi)-1H-pirazoM-M]-12,12-dimetN-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona
Se calentó a 80° C durante ~6 h hasta que se consumió el material de partida una suspensión de 2-[(4R)-4-(3-aminopropil)-2,2-dimetil-pirrolidin-1-il]-6-[3-(2-diespiro[2.0.24.13]heptan-7-iletoxi)pirazol-1-il]-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]piridin-3-carboxamida (300 mg, 0.4704 mmol), K2CO3 (162,5 mg, 1,176 mmol) y MgCh (44,79 mg, 0,4704 mmol) en DMSO (2,400 ml). La suspensión se repartió entre EtOAc (12 ml) y HCl 0,5 M (4,7 ml, 2,35 mmol). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (6 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x2 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener (14R)-8-[3-(2-{diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2A6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111.14.05.10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona (262 mg; 90%) como un sólido ámbar.
El análisis por HPLC mostró una AUC del 94,8% con una traza (0,2%) de material de partida sin reaccionar.
Análisis UPLC-MS: M+1 =618 (conforme a la estructura).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 612.52 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.12-6.83 (m, 3H), 6.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.22 (td, J=6.8, 2.3 Hz, 2H), 4.04-3.84 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.96 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.84 (dq, J=20.2, 6.6, 5.9 Hz, 4H), 1.70-1.40 (m, 10H), 1.32 (q, J=12.2 Hz, 1H), 0.90-0.75 (m, 4H), 0.65 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 2H), 0.51 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 2H).
Ejemplo 21: Síntesis de (S)-(3-(1-(6-bromo-3-(((6-fluoropiridm-2-N)sulfoml)carbamoM)piridm-2-M)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de terc-butilo.
En el esquema anterior se muestra un método para preparar (S)-(3-(1-(6-bromo-3-(((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)carbamoil)piridin-2-il)-5,5-dimetilpirroMdin-3-il)propil)carbamato de terc-butilo. En algunas realizaciones, N y O pueden tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 22: Síntesis de (S)-6-bromo-2-(4-(3-(bis-Boc-amino)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida.
En el esquema anterior se muestra un método para preparar (S)-6-bromo-2-(4-(3-(bis-Boc-amino)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida. En algunas realizaciones, N y O pueden tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 23: Síntesis de (S)-(3-(1-(6-bromo-3-carbamoilpiridin-2-il)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de bencilo (45)
En el esquema anterior se muestra un método alternativo para preparar el compuesto 45. En algunas realizaciones, N y O pueden tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 24: Síntesis de (13S)-26-doro-15,15-dimetil-5-tia-4,7-diaza-2(2,3),6(2,6)-dipiridina-1(1,3)-pirrolidinaciclodecaphan-3-ona 5,5-dióxido (41)
En el esquema anterior se muestra un método para preparar el compuesto 41. En algunas realizaciones, N y O pueden tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 25: Síntesis de (R)-2-(4-(3-aminopropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-6-cloro-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida
il)-6-cloro-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida. En algunas realizaciones, N y O pueden tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 26: Resolución enzimática en diéster del 2-(2-metil-2-nitropropil)pentanodioato de dietilo.
En el esquema anterior se muestra un método para la resolución quiral del 2-(2-metil-2-nitropropil)pentanodioato de dietilo. En algunas realizaciones, O puede tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 27: Resolución enzimática en dinitrilo de 2-(2-metil-2-nitropropil)pentanedinitrilo
En el esquema anterior se muestra un método para la resolución quiral del 2-(2-metil-2-nitropropil)pentanedinitrilo.
Ejemplo 28: Resolución enzimática en éster del 2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-4-metil-4-nitropentanoato de etilo (35)
En el esquema anterior se muestra un método para la resolución quiral del compuesto 35. En algunas realizaciones, N y O pueden tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 29: Resolución enzimática en éster del 2-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-4-metil-4-nitropentanoato de etilo
En el esquema anterior se muestra un método para la resolución quiral del 2-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-4-metil-4-nitropentanoato de etilo. En algunas realizaciones, N y O pueden tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 30: Apertura de anillo enantioselectiva de 4-ciano-6,6-dimetil-2-oxotetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo
En el esquema anterior se muestra un método para la resolución quiral del 4-ciano-6,6-dimetil-2-oxotetrahidro-2H-pirano-3-carboxilato de etilo. En algunas realizaciones, O puede tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 31: Síntesis de 3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propan-1-ol ((f)-42)
En el esquema anterior se muestra un método para la resolución quiral del 2-(2-metil-2-nitropropil)pentanodioato de dietilo. En algunas realizaciones, N y O pueden tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 32: Síntesis de 2-(3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)isoindolina-1,3-diona
En el esquema anterior se muestra un método para la resolución quiral del 2-(2-metil-2-nitropropil)pentanedinitrilo. En algunas realizaciones, N y O pueden tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 33: Síntesis de (3-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-ilideno)propil)carbamato de terc-butilo.
En el esquema anterior se muestra un método para preparar (3-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-ilideno)propil)carbamato de terc-butilo. En algunas realizaciones, N y O pueden tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 34: Síntesis de (S)-(3-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)propil)carbamato de terc-butilo.
En el esquema anterior se muestra un método para preparar (S)-(3-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)propil)carbamato de terc-butilo. En algunas realizaciones, N y O pueden tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 35: Síntesis de (S)-(3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamato de terc-butilo (31)
En el esquema anterior se muestra un método para preparar el compuesto 31. En algunas realizaciones, N y O pueden tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 36: Síntesis de (3-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-ilideno)propil)carbamato de terc-butilo.
En el esquema anterior se muestra un método para preparar (3-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-ilideno)propil)carbamato de terc-butilo. En algunas realizaciones, N y O pueden tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 37: Síntesis de benzoato de 3-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)propilo
En el esquema anterior se muestra un método para preparar benzoato de 3-(5,5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)propilo. En algunas realizaciones, N y O pueden tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 38: Síntesis de 4-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-2,2-dimetil-5-oxopirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo.
En el esquema anterior se muestra un método para preparar 4-(3-((terc-butildimetMsilil)oxi)propM)-2,2-dimetil-5-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. En algunas realizaciones, N y O pueden tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 39: Síntesis de 1-bencil-3-(3-(benciloxi)propil)-5,5-dimetil-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona
En el esquema anterior se muestra un método para preparar 1 -bencil-3-(3-(benciloxi)propii)-5,5-dimetii-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona. En algunas realizaciones, N y O pueden tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 40: Síntesis de pirrolina
En el esquema anterior se muestra un método para preparar la pirrolina. En algunas realizaciones, N y O pueden tener uno o más grupos protectores seleccionados de una variedad de grupos protectores divulgados en la presente.
Ejemplo 41. Síntesis de 7,7-dibromodiespiro[2.0.24.13]heptano (54)
El compuesto 18 se preparó haciendo reaccionar el compuesto 19 con Ti(Oi-Pr)4 y EtMgBr en presencia de MTBE a de 20° C a 25° C durante 14 h. El compuesto 17 se preparó haciendo reaccionar el compuesto 18 con PPh3, Br2, y piridina en presencia de DCM a de -30° C a 15° C durante 14 h, destilándose a continuación la mezcla de la reacción. El compuesto 16 se preparó haciendo reaccionar el compuesto 17 con KOt-Bu en presencia de DMSO a de 20° C a 25° C durante 16 h. El compuesto 54 se preparó haciendo reaccionar el compuesto 16 con KOt-Bu y CHBr3 en presencia de heptano a 0° C a ta durante 17-72 h.
Ejemplo 42: Síntesis alternativa de 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etan-1-ol (8)
El compuesto 55 se preparó haciendo reaccionar el compuesto 54 con bromuro de vinilmagnesio y yoduro de cobre(I) en presencia de<t>H<f>a de -40° C a -10° C durante 4 h. A continuación, el compuesto 55 se hizo reaccionar con borano-THF, peróxido de hidrógeno e hidróxido de sodio a 0° C para proporcionar el compuesto 8.
Ejemplo 43: Síntesis alternativa de 2-(diespiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etan-1-ol (8)
El compuesto 56 puede prepararse haciendo reaccionar primero el compuesto 54 con cloruro de tercbutilmagnesio y acetilacetonato de hierro(III) a -10° C. A continuación, el compuesto 56 puede tratarse en un primer paso con magnesio metálico y yodo en presencia de THF a 50° C, y en un segundo paso con óxido de etileno y Li2CuCl en presencia de THF a -20° C, para proporcionar el compuesto 8.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende convertir un compuesto de Fórmula (I):
    o una sal del mismo, en el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R; R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; y Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I. 2. El método de la reivindicación 1, en donde la conversión del compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, en el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende: (A) los pasos de: 1) combinar el compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, con por lo menos una primera base para producir un compuesto de Fórmula (II):
    o una sal del mismo; y 2) combinar el compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, con el Compuesto 1:
    o una sal del mismo, y por lo menos una segunda base para producir el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en el compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo: Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R; y R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; o (B) combinar el compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, con el compuesto 1:
    o una sal del mismo, y por lo menos una tercera base para producir el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en el compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo: Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R; y R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; y Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I.
    o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, en donde en el compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo: Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I, y -OSO2R; R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I; y en donde: R1 es hidrógeno y R2 es un grupo protector de nitrógeno monovalente; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno. 4. El método de la reivindicación 3, en donde el compuesto de Fórmula
    o una sal del mismo, se prepara combinando un compuesto de Fórmula (IV):
    o una sal del mismo, con un compuesto de Fórmula (V):
    o una sal del mismo, para producir el compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo, en donde: Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I, y -OSO2R; R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; Xb se selecciona entre Cl, F, -OC6F5,
    Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I; y en donde: R1 es hidrógeno y R2 es un grupo protector de nitrógeno monovalente; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno. 5. El método de la reivindicación 4, en donde el compuesto de Fórmula (IV): el compuesto de Fórmula (IV):
    o una sal del mismo, se prepara convirtiendo un compuesto de Fórmula (VI):
    o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, en donde en el compuesto de Fórmula (VI), o una sal del mismo: Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R; y R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro. 6. El método de la reivindicación 5, en donde el compuesto de Fórmula (VI):
    o una sal del mismo, se prepara combinando el compuesto 2:
    o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (VII):
    o una sal del mismo, para producir el compuesto de Fórmula (VI), o una sal del mismo, en donde en el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo: Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R; R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; y Xd se selecciona entre F, Cl, Br e I. 7. Un método para preparar el Compuesto I:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende convertir un compuesto de Fórmula (VIII):
    o una sal del mismo, en el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en el compuesto de Fórmula (VIII), o una sal del mismo, Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I.
    o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (VIII), o una sal del mismo, en donde en el compuesto de Fórmula (IX), o una sal del mismo: Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I; y en donde: R1 es hidrógeno y R2 es un grupo protector de nitrógeno monovalente; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno. 9. El método de la reivindicación 8, en donde el compuesto de Fórmula (IX):
    o una sal del mismo, se prepara combinando un compuesto de Fórmula(X):
    ouna sal del mismo, con un compuesto de Fórmula (V):
    o una sal del mismo, para producir el compuesto de Fórmula (IX), o una sal del mismo, en donde en el compuesto de Fórmula (X), o una sal del mismo: R1 es hidrógeno y R2 es un grupo protector de nitrógeno monovalente; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno; y en donde en el compuesto de Fórmula (V), o una sal del mismo: Xb se selecciona entre Cl, F, -OC6F5,
    y Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I. 10. El método de la reivindicación 9, en donde el compuesto de Fórmula (X):
    o una sal del mismo, se prepara combinando un compuesto de Fórmula (IV):
    o una sal del mismo, con el compuesto 1:
    o una sal del mismo, para producir el compuesto de Fórmula (X), o una sal del mismo, en donde en el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo: Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R; R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; y en donde: R1 es hidrógeno y R2 es un grupo protector de nitrógeno monovalente; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno. 11. El método de la reivindicación 10, en donde el compuesto de Fórmula (IV):
    o una sal del mismo, se prepara combinando un compuesto de Fórmula (XI):
    o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (VII):
    o una sal del mismo, para producir el compuesto de Fórmula (IV), o una sal del mismo, en donde en el compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo: R1 es hidrógeno y R2 es un grupo protector de nitrógeno monovalente; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno; y en donde en el compuesto de Fórmula (VII), o una sal del mismo: Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I, y -OSO2R; R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; y Xd se selecciona entre F, Cl, Br e I. 12. El método de la reivindicación 11, en donde el compuesto de Fórmula (XI):
    (XI), o una sal del mismo, se prepara convirtiendo un compuesto de Fórmula (XII):
    o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XI), o una sal del mismo, en donde en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo, R3 es un grupo protector de nitrógeno monovalente. 13. El método de la reivindicación 12, en donde el compuesto de Fórmula (XII):
    o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto de Fórmula (XV):
    (X V ) o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo, en donde en el compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo, R3 es un grupo protector de nitrógeno monovalente. 14. El método de la reivindicación 13, en donde la conversión del compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo, comprende los pasos de: 1) Convertir el compuesto de fórmula (XV):
    (X V ) o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XIV):
    o una sal del mismo; y 3) convertir el compuesto de Fórmula (XIII), o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XII), o una sal del mismo, en donde en los compuestos de las Fórmulas (XIII)-(XV), o una sal de los mismos, R3 es un grupo protector de nitrógeno monovalente; y en donde en el compuesto de Fórmula (XIV), o una sal del mismo: R4 es -SO2R; y R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, halo o nitro. 15. El método de la reivindicación 14, en donde el compuesto de Fórmula (XV):
    o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 2:
    o una sal del mismo, en el compuesto de Fórmula (XV), o una sal del mismo. 16. El método de la reivindicación 6 o de la reivindicación 15, en donde el compuesto 2:
    o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 3:
    o una sal del mismo, en el compuesto 2, o una sal del mismo.
    o una sal del mismo, se prepara: (A) convirtiendo el compuesto 4:
    o una sal del mismo, en el compuesto 3, o una sal del mismo; o (B) mediante resolución quiral del compuesto (±)-3:
    o una sal del mismo. 18. El método de la reivindicación 17, en donde el compuesto 4:
    o una sal del mismo, se prepara por resolución quiral del compuesto (±)-4:
    o una sal del mismo. 19. El método de la reivindicación 17, en donde el compuesto (±)-3:
    o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto (±)-4:
    o una sal del mismo, en el compuesto (±)-3, o una sal del mismo. 20. El método de la reivindicación 19, en donde el compuesto (±)-4:
    o una sal del mismo, se prepara combinando el compuesto 5:
    o una sal del mismo, con 2-nitropropano para producir el compuesto (±)-4, o una sal del mismo. 21. El método de la reivindicación 2, en donde el compuesto 1:
    o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 6:
    o una sal del mismo, en el compuesto 1, o una sal del mismo. 22. El método de la reivindicación 21, en donde el compuesto 6:
    o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 7:
    o una sal del mismo, en el compuesto 6, o una sal del mismo. 23. El método de la reivindicación 22, en donde el compuesto 7:
    8, o una sal del mismo, con el compuesto 9:
    o una sal del mismo, para producir el compuesto 7, o una sal del mismo. 24. El método de la reivindicación 23, en donde el compuesto 8:
    o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 10:
    o una sal del mismo, en el compuesto 8, o una sal del mismo. 25. El método de la reivindicación 24, en donde el compuesto 10:
    o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 11:
    o una sal del mismo, en el compuesto 10, o una sal del mismo.
    o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 12:
    o una sal del mismo, en el compuesto 11, o una sal del mismo. 27. El método de la reivindicación 26, en donde el compuesto 12:
    o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 13:
    13, o una sal del mismo, en el compuesto 12, o una sal del mismo. 28. El método de la reivindicación 27, en donde el compuesto 13:
    o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 14:
    o una sal del mismo, en el compuesto 13, o una sal del mismo. 29. El método de la reivindicación 28, en donde el compuesto 14:
    o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 15:
    o una sal del mismo, en el compuesto 14, o una sal del mismo. 30. El método de la reivindicación 29, en donde el compuesto 15:
    o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 16:
    <,> o una sal del mismo, en el compuesto 15, o una sal del mismo. 31. El método de la reivindicación 30, en donde el compuesto 16:
    o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 17:
    o una sal del mismo, en el compuesto 16, o una sal del mismo. 32. El método de la reivindicación 31, en donde el compuesto 17:
    o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 18:
    i» , o una sal del mismo, en el compuesto 17, o una sal del mismo. 33. El método de la reivindicación 32, en donde el compuesto 18:
    18. o una sal del mismo, se prepara convirtiendo el compuesto 19:
    o una sal del mismo, en el compuesto 18, o una sal del mismo. 34. Un compuesto seleccionado de:
    ���
    y sales de los mismos, en donde: Xa se selecciona entre F, Cl, Br, I y -OSO2R; R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10 y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, halo o nitro; Xb se selecciona entre Cl, F, -OC6F5,
    Xc se selecciona entre F, Cl, Br e I; Xd se selecciona entre F, Cl, Br e I; R3 es un grupo protector de nitrógeno monovalente; R4 es -SO2R; R se selecciona entre -alquilo C1-10, -haloalquilo C1-10, y arilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1.10, -haloalquilo C1-10, halo, o nitro; y en donde: R1 es hidrógeno y R2 es un grupo protector de nitrógeno monovalente; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre grupos protectores de nitrógeno monovalente; o R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo protector de nitrógeno; y en donde el compuesto no es:
    ���
ES20761961T 2019-08-14 2020-08-13 Proceso de elaboración de moduladores del CFTR Active ES2984127T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962886660P 2019-08-14 2019-08-14
PCT/US2020/046116 WO2021030554A1 (en) 2019-08-14 2020-08-13 Process of making cftr modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2984127T3 true ES2984127T3 (es) 2024-10-29

Family

ID=72243221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20761961T Active ES2984127T3 (es) 2019-08-14 2020-08-13 Proceso de elaboración de moduladores del CFTR

Country Status (22)

Country Link
US (2) US11584761B2 (es)
EP (1) EP4013741B1 (es)
JP (1) JP7635206B2 (es)
KR (1) KR102941826B1 (es)
CN (1) CN114555556B (es)
AR (1) AR119770A1 (es)
AU (1) AU2020330570B2 (es)
BR (1) BR112022002604A2 (es)
CA (1) CA3150736A1 (es)
CO (1) CO2022002637A2 (es)
ES (1) ES2984127T3 (es)
HR (1) HRP20240606T1 (es)
HU (1) HUE066896T2 (es)
IL (2) IL302295A (es)
LT (1) LT4013741T (es)
MX (1) MX2022001829A (es)
PL (1) PL4013741T3 (es)
SI (1) SI4013741T1 (es)
TW (1) TWI899097B (es)
UY (1) UY38837A (es)
WO (1) WO2021030554A1 (es)
ZA (1) ZA202201793B (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202140422A (zh) 2014-10-06 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
EA202192783A1 (ru) 2016-12-09 2022-02-24 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модулятор регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе, фармацевтические композиции, способы лечения и способ получения указанного модулятора
IL272032B2 (en) 2017-07-17 2026-04-01 Vertex Pharma Combination therapy for the treatment of cystic fibrosis including N-(1,3-DIMETHYLPYRAZOL-4-YL)SULFONYL-6-[3-(3,3,3-TRIFLUORO-2,2- DIMETHYL-PROPOXY)PYRAZOL-1-YL]-2-[(4S)-2,2,4- TRIMETHYLPYRROLIDIN-1-YL]PYRIDINE-3-CARBOXAMIDE and
KR102716244B1 (ko) 2017-12-08 2024-10-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법
RS64018B1 (sr) 2018-02-15 2023-03-31 Vertex Pharma Makrocikli kao modulatori transmembranskog regulatora provodnosti cistične fibroze, njihove farmaceutske kompozicije, njihova upotreba u lečenju cistične fibroze i proces njihove izrade
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
US11873300B2 (en) 2019-08-14 2024-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of CFTR modulators
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
WO2021030556A1 (en) * 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2022036060A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
US12612416B2 (en) 2020-10-07 2026-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2023006770A (es) 2020-12-10 2023-08-14 Vertex Pharma Metodos de tratamiento para fibrosis quistica.
CN119095597A (zh) 2022-02-03 2024-12-06 弗特克斯药品有限公司 治疗囊性纤维化的方法
CA3251045A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated MODULATORS OF THE TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR IN CYSTIC FIBROSIS
AU2023273614A1 (en) 2022-05-16 2024-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN116041169B (zh) * 2022-07-29 2025-10-24 北京先通国际医药科技股份有限公司 一种合成修饰脂肪酸型pet试剂前体关键中间体的工艺路线及其用途
WO2025166342A1 (en) 2024-02-04 2025-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination of vanzacaftor, tezacaftor, deutivacaftor for use in treating cystic fibrosis
ES3069804T3 (en) 2024-02-07 2026-06-10 Vertex Pharma Compositions for the treatment of cftr-mediated diseases

Family Cites Families (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2677682A (en) 1951-08-24 1954-05-04 American Cyanamid Co Sulfonamido pteridines
ID18983A (id) 1996-12-04 1998-05-28 Lilly Co Eli Pirazola sebagai inhibitor sekresi fosfolipase a2 non-pankreas pada manusia
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
KR20050044450A (ko) 2001-11-14 2005-05-12 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 로사르탄 칼륨의 무정형 및 결정형 형태 및 이의 제조 방법
CN101675928A (zh) 2003-11-14 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atp-结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑
BRPI0507278A (pt) 2004-01-30 2007-06-26 Vertex Pharma moduladores dos transportadores do cassete de ligação ao atp
CA2881078C (en) 2004-06-24 2018-10-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
RU2008109031A (ru) 2005-08-11 2009-09-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости
WO2007053641A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Mars, Incorporated A-type procyanidins and inflammation
AU2006331565A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in CFTR assays and methods therewith
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2016065B1 (en) 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
JP5420395B2 (ja) 2006-04-07 2014-02-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセット輸送体の調節剤
ATE534383T1 (de) 2006-05-12 2011-12-15 Vertex Pharma Zusammensetzungen aus n-ä2,4-bis(1,1- dimethylethyl)-5-hydroxyphenylü-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxamid
MX2009004702A (es) 2006-11-03 2009-06-19 Vertex Pharma Derivados de azaindol como moduladores del regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica.
CN101790526A (zh) 2007-06-08 2010-07-28 雅培制药有限公司 用作激酶抑制剂的5-杂芳基取代的吲唑化合物
RU2010114732A (ru) 2007-09-14 2011-10-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Твердые формы n-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида
HUE049642T2 (hu) 2007-12-07 2020-09-28 Vertex Pharma 3-(6-(1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-ciklopropánkarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-benzoesav szilárd formái
CA2989620C (en) 2007-12-07 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CA2716109C (en) 2008-02-28 2016-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
RS56894B1 (sr) 2008-08-13 2018-04-30 Vertex Pharma Farmaceutska kompozicija n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida i njeno ordiniranje
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
MX2011004375A (es) 2008-10-23 2013-03-07 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
KR20160013251A (ko) 2008-11-06 2016-02-03 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ-결합 카세트 수송자의 조절자
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
SI3330255T1 (sl) 2009-03-20 2021-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek izdelave regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi
LT2473170T (lt) 2009-09-04 2019-10-10 Horizon Orphan Llc Aerozolizuoto levofloksacino panaudojimas cistinės fibrozės gydymui
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
CN103180298A (zh) 2010-03-19 2013-06-26 沃泰克斯药物股份有限公司 N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式
EP2563778B1 (en) 2010-03-25 2016-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline form of (r)-1(2,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5yl)-n-(1-(2,3-dihyderoxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2yl)-1h-indol-5yl)cyclopropanecarboxamide
TWI549950B (zh) 2010-04-07 2016-09-21 維泰克斯製藥公司 ３－（６－（１－（２，２－二氟苯并［ｄ］［１，３］二氧雜環戊烯－５－基）環丙烷甲醯胺基）－３－甲基吡啶－２－基）苯甲酸之固體形式
ES2900353T3 (es) 2010-04-07 2022-03-16 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiriidin-2-il)benzoico y administración de las mismas
NZ603042A (en) 2010-04-22 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
RU2569678C2 (ru) 2010-04-22 2015-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
JP2013536231A (ja) 2010-08-23 2013-09-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを含む医薬組成物およびその投与
CA2809263A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Eleni Dokou Pharmaceutical composition and administrations thereof
CN109559148A (zh) 2011-01-04 2019-04-02 Aq株式会社 广告信息提供系统
ME03652B (me) 2011-05-18 2020-07-20 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Deuterisani derivati ivakaftora
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
MX2014005304A (es) 2011-10-31 2015-03-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Biaril eter sulfonamidas y su uso como agentes terapeuticos.
CA2852991C (en) 2011-11-08 2019-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
NZ727015A (en) 2012-01-25 2017-12-22 Vertex Pharma Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
EP2819670B1 (en) 2012-02-27 2026-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical Composition and Their Administration
EP2838882A1 (en) 2012-04-20 2015-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
GB201207406D0 (en) 2012-04-27 2012-06-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2874621A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
AU2013270681A1 (en) 2012-06-08 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
KR102396897B1 (ko) 2012-11-02 2022-05-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｃｆｔｒ 매개된 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물
WO2014078842A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated cftr potentiators
WO2015051043A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Amgen Inc. Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
CA2930199C (en) 2013-11-12 2022-10-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
PL3925607T5 (pl) 2014-04-15 2026-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
TW202140422A (zh) 2014-10-06 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CA2963945C (en) 2014-10-07 2023-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HUE055423T2 (hu) 2014-11-18 2021-11-29 Vertex Pharma Eljárás nagy áteresztõképességû tesztelõ nagy teljesítményû folyadék-kromatográfia elvégzésére
WO2016121399A1 (ja) 2015-01-29 2016-08-04 京セラ株式会社 測定装置およびセンサシステム
US10196384B2 (en) 2015-03-31 2019-02-05 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated CFTR modulators
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
HK1258472A1 (zh) 2015-09-21 2019-11-15 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 氘代cftr增效剂的施用
HK1258473A1 (zh) 2015-09-25 2019-11-15 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 氘代cftr增效剂
US10766858B2 (en) 2016-03-30 2020-09-08 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
WO2017177124A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Proteostasis Therapeutics, Inc. Silicone atoms containing ivacaftor analogues
AU2017256172A1 (en) 2016-04-26 2018-09-06 AbbVie S.à.r.l. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
ES2954658T3 (es) 2016-06-21 2023-11-23 Proteostasis Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y procedimientos para aumentar la actividad de CFTR
US20180012171A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Elie Massabki On-demand resource allocation
TW201811766A (zh) 2016-08-29 2018-04-01 瑞士商諾華公司 N-(吡啶-2-基)吡啶-磺醯胺衍生物及其用於疾病治療之用途
GEP20217329B (en) 2016-09-30 2021-12-10 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
EP3532461A1 (en) 2016-10-26 2019-09-04 Proteostasis Therapeutics, Inc. N-phenyl-2-(3-phenyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-1-yl)acetamide derivatives for treating cystic fibrosis
US20190248779A1 (en) 2016-10-26 2019-08-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
CA3041676A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Daniel Parks Pyridazine derivatives, compositions and methods for modulating cftr
AU2017352206B2 (en) 2016-10-27 2022-03-03 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Methods of treatment with deuterated CFTR potentiators
SG10202106949XA (en) 2016-11-18 2021-07-29 Cystic Fibrosis Found Pyrrolopyrimidines as cftr potentiators
EA202192783A1 (ru) 2016-12-09 2022-02-24 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модулятор регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе, фармацевтические композиции, способы лечения и способ получения указанного модулятора
CN110300589B (zh) 2016-12-16 2023-03-10 囊性纤维化基金会 作为cftr增效剂的双环异杂芳基衍生物
WO2018116185A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 AbbVie S.à.r.l. Deuterated cftr modulators and methods of use
CN110177788B (zh) 2017-01-07 2023-03-24 重庆复创医药研究有限公司 作为bcl-2选择性凋亡诱导剂的化合物
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
MX2019010302A (es) 2017-03-30 2019-11-21 Hoffmann La Roche Isoquinolinas como inhibidores de hpk1.
CA3061476A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Proteostasis Therapeutics, Inc. 4-sulfonylaminocarbonylquinoline derivatives for increasing cftr activity
MA54105A (fr) 2017-06-08 2021-09-15 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
CA3068609A1 (en) 2017-07-01 2019-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
AU2018300150A1 (en) 2017-07-11 2020-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
CA3069225A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
IL272032B2 (en) 2017-07-17 2026-04-01 Vertex Pharma Combination therapy for the treatment of cystic fibrosis including N-(1,3-DIMETHYLPYRAZOL-4-YL)SULFONYL-6-[3-(3,3,3-TRIFLUORO-2,2- DIMETHYL-PROPOXY)PYRAZOL-1-YL]-2-[(4S)-2,2,4- TRIMETHYLPYRROLIDIN-1-YL]PYRIDINE-3-CARBOXAMIDE and
MA49752A (fr) 2017-08-02 2021-04-21 Vertex Pharma Procédés de préparation de composés de pyrrolidine
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
US20210369749A1 (en) 2017-10-06 2021-12-02 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
CA3078893A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
WO2019109021A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2019113089A1 (en) 2017-12-04 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treating cystic fibrosis
KR102716244B1 (ko) 2017-12-08 2024-10-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
RS64018B1 (sr) 2018-02-15 2023-03-31 Vertex Pharma Makrocikli kao modulatori transmembranskog regulatora provodnosti cistične fibroze, njihove farmaceutske kompozicije, njihova upotreba u lečenju cistične fibroze i proces njihove izrade
WO2019191620A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of modulators of cftr
WO2019195739A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2019200246A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
MA54227B1 (fr) 2018-11-14 2023-03-31 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
EP3898621A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Macrocyclic compounds and their use in the treatment of disease
JP2022519301A (ja) 2019-02-06 2022-03-22 ノバルティス アーゲー Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピリジン－スルホンアミド誘導体及び疾患の処置におけるそれらの使用
WO2020191227A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Cornell University Methods for controlling prostaglandin-mediated biological processes
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
WO2020242935A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
US11873300B2 (en) 2019-08-14 2024-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of CFTR modulators
WO2021030556A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2022005810A (es) 2019-11-12 2022-06-08 Genzyme Corp Heteroarilaminosulfonamidas de 6 miembros para tratar enfermedades y afecciones mediadas por la actividad de regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica (cftr) deficiente.
CA3158057A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Genzyme Corporation 5-membered heteroarylaminosulfonamides for treating conditions mediated by deficient cftr activity
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2022036060A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
WO2022076626A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076620A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
BR112023006470A2 (pt) 2020-10-07 2023-09-26 Vertex Pharma Moduladores de regulador de condutância transmembrana de fibrose cística
US20230382924A1 (en) 2020-10-07 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2023004072A (es) 2020-10-07 2023-07-05 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
TW202233635A (zh) 2020-10-07 2022-09-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
MX2023006770A (es) 2020-12-10 2023-08-14 Vertex Pharma Metodos de tratamiento para fibrosis quistica.

Also Published As

Publication number Publication date
IL290574B1 (en) 2023-05-01
BR112022002604A2 (pt) 2022-05-03
JP7635206B2 (ja) 2025-02-25
US20210047345A1 (en) 2021-02-18
SI4013741T1 (sl) 2024-06-28
CN114555556B (zh) 2024-03-29
US20230399343A1 (en) 2023-12-14
AU2020330570B2 (en) 2025-03-27
EP4013741B1 (en) 2024-04-17
HRP20240606T1 (hr) 2024-07-19
EP4013741A1 (en) 2022-06-22
CN114555556A (zh) 2022-05-27
WO2021030554A1 (en) 2021-02-18
KR20220064365A (ko) 2022-05-18
CA3150736A1 (en) 2021-02-18
HUE066896T2 (hu) 2024-09-28
AU2020330570A8 (en) 2022-03-31
PL4013741T3 (pl) 2024-08-26
UY38837A (es) 2021-02-26
IL290574A (en) 2022-04-01
IL302295A (en) 2023-06-01
IL290574B2 (en) 2023-09-01
AR119770A1 (es) 2022-01-12
ZA202201793B (en) 2023-06-28
TW202120517A (zh) 2021-06-01
NZ785382A (en) 2025-08-29
US12122788B2 (en) 2024-10-22
LT4013741T (lt) 2024-06-25
CO2022002637A2 (es) 2022-06-21
MX2022001829A (es) 2022-06-08
AU2020330570A1 (en) 2022-03-17
TWI899097B (zh) 2025-10-01
US11584761B2 (en) 2023-02-21
KR102941826B1 (ko) 2026-03-24
JP2022544769A (ja) 2022-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4013741B1 (en) Process of making cftr modulators
US20240368189A1 (en) Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, Pharmaceutical Compositions, Methods of Treatment, and Process for Making the Modulators
ES2900263T3 (es) Modulador de regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento y proceso de fabricación del modulador
ES2426407T3 (es) Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
ES2640063T3 (es) Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
ES2295924T3 (es) Derivados de tropano imidazopirina sustituidos con actividad antagonista de los receptores ccr5 para el tratamiento de vih y de la inflamacion.
CA3038479A1 (en) Pyrazolopyridine derivative having glp-1 receptor agonist effect
BR112021000332A2 (pt) Compostos químicos
ES3031970T3 (en) Isoquiniline nrf2 agonists
FR2986232A1 (fr) Derives heterocycliques bicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
US20250320226A1 (en) Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
JP2025517323A (ja) Ｃｆｔｒモジュレーターとしての大環状化合物の固体形態及びその調製
EA049434B1 (ru) Способ получения модуляторов cftr
HK40075045A (en) Process of making cftr modulators
HK40075045B (en) Process of making cftr modulators
EA044967B1 (ru) Макроциклы в качестве модуляторов муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, их фармацевтические композиции, применение их для лечения муковисцидоза и способ их изготовления