ES2595219T3 - Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados fluorados como agonistas del receptor de ALX - Google Patents

Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados fluorados como agonistas del receptor de ALX Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que n representa 1 o 2; y R1 representa hidrógeno o fluoro; o una sal de dicho compuesto.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados fluorados como agonistas del receptor de ALX
La presente invencion se refiere a derivados de espiro[2.4]heptano puenteados fluorados de formula (I) y su uso como productos farmaceuticos. La presente invencion tambien se refiere a aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparacion de los compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas compuestos de formula (I), y especialmente su uso como agonistas del receptor de ALX (ALXR).
El ALXR (alias de receptor de Lipoxina A4, FPRL1, FPR2; desvelados en el documento WO2003/082314 como secuencia de nucleotidos SEC. ID NO: 1 y la secuencia de aminoacidos SEC. ID NO: 2) es un miembro de la familia de receptores acoplados a la protema G. El ALXR se encontro que mediaba la movilizacion del calcio en respuesta a la alta concentracion del peptido formil-metionina-leucil-fenilalanina. Adicionalmente, un metabolito lfpido, la lipoxina A4 (LXA4) y sus analogos, se descubrio que se unen al ALXR con alta afinidad y aumentan la produccion de acido araquidonico y la activacion de la protema G en celulas transfectadas ALXR (Chiang y col., Pharmacol. Rev., 2006, 58, 463-487). Los efectos de la LXA4 se han evaluado en una diversidad de modelos animales de enfermedades; y se demostro que la LXA4 que tiene actividades anti-inflamatorias y de pro-resolucion potentes. Los modelos de enfermedad donde la LXA4, o derivados, o analogos estables, demostraron actividades in vivo que son por ejemplo la inflamacion dermica, bolsa de aire dorsal, lesion por reperfusion/isquemia, peritonitis, colitis, nefritis mesangioproliferativa, pleuritis, asma, fibrosis qrnstica, sepsis, lesion de la cornea, angiogenesis, periodontitis, hiperalgesia inducida por carragenina y enfermedad de injerto contra hospedador (GvHD) (Schwab and Serhan, Current Opinion in Pharmacology, 2006, 414-420). La Lipoxina A4 inhibio la expresion de IL-6 en sinoviocitos similares a fibroblastos humanos (Sodin-Semrl y col, Int. J Immunopathol Pharmacol (2004) 17:15-25) y un agonista estable de FPR2, BML-111, redujo la gravedad de la artritis inducida por colageno (Zhang y col., (2008) Inflamm Res. 57:157-162) demostrando un posible uso de los agonistas de FPR2 en el tratamiento de la artritis reumatoide. Los ratones con lesion pulmonar aguda (ALI por sus siglas en ingles) demostraron una reduccion de la inflamacion pulmonar cuando se trataron con lipoxina A4 estable (Jin y col., (2007) Anesth Analg 104:369-377). Se han descrito los niveles mas bajos de lipoxina A4 en el asma grave (Celik et al, (2007) Clin Exp Allergy 37:1494-1501; Planaguma y col., (2008) Am J Respir Crit Care Med 178:574-582) y la mejora de las respuestas del asma en modelos animales mediante analogos de lipoxina A4 estable (Levy y col., (2002) Nat Med 8:1018-1023; Levy y col., (2007) FASEB J 21:3877-3884). En la fibrosis qrnstica se ha demostrado, que los niveles de lipoxina A4 pulmonar se reducen tanto en el pulmon de pacientes con fibrosis qrnstica como en modelos animales de la enfermedad (Karp y col., (2004) Nat. Immunol 5:388-392); el tratamiento con un analogo de lipoxina estable mejoro la acumulacion de celulas inflamatorias dentro del pulmon enfermo y redujo la perdida de peso corporal en los mismos animales (Karp y col., (2004) Nat. Immunol 5:388-392). El tratamiento topico con lipoxina A4 aumenta la re-epitelizacion y disminuye la inflamacion de la superficie de la cornea seca (Gronert, (2005) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 73:221-229; Gronert y col., (2005) J Biol Chem 280:15267-15278) lo que demuestra un posible uso de los agonistas de FPR2 en el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca. La administracion oral de analogos de lipoxina A4 reduce la gravedad de la colitis en un modelo de raton de la enfermedad inflamatoria intestinal (Gewirtz y col., (2002) Eicosanoids and other Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation, and Radiation Injury, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 229-236). El ALXR tambien se identifico como un receptor funcional de una cantidad de diversos peptidos, que incluyen un fragmento de la protema prionica, un peptido derivado de gp120 de la cepa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH)-1 lai y beta-amiloide 1-42 (Ab42) (para una revision, Le y col., Protein Pept Lett., 2007, 14, 846-853), y se ha sugerido participar en la patogenesis de la enfermedad de Alzheimer (EA) de varias maneras cruciales (Yazawa y col., FASEB J., 2001, 15, 2454-2462). La activacion de ALXR en los macrofagos y las celulas microgliales inicia una cascada de senalizacion mediada por la protema G que aumenta la migracion direccional de celulas, la fagocitosis, y la liberacion de mediadores. Estos eventos pueden ser responsables de la captacion de las celulas mononucleares de la proximidad de las placas seniles en las areas afectadas del cerebro con EA donde Ab42 se produce en exceso y se acumula. A pesar de que la acumulacion de leucocitos en los sitios de lesion tisular puede considerarse una respuesta innata del huesped destinada a la depuracion de agentes nocivos, los fagocitos mononucleares activados tambien liberan una variedad de sustancias tales como los aniones superoxido que pueden ser toxicos para las neuronas. Por lo tanto, el ALXR puede mediar respuestas pro-inflamatorias producidas por Ab42 en el cerebro con EA y exacerbar la progresion de la enfermedad. Ademas, la humanina es un ligando de alta afinidad por el ALXR y es neuroprotector en modelos de la enfermedad de Alzheimer (Mamiya y col., (2001) Br J Pharmacol 134:1597-1599; Ying y col., (2004) J Immunol 172:7078-7085; Miao y col., (2008) Neuropeptides 42:557-567).
Las propiedades biologicas de los agonistas de ALXR incluyen, pero no se limitan a, la migracion/activacion de monocitos/macrofagos/microglfa/celulas dendnticas, la migracion/activacion de neutrofilos, la regulacion de la activacion de linfocitos, la proliferacion y diferenciacion, la regulacion de la inflamacion, la regulacion de la produccion de citoquinas y/o la liberacion, la regulacion de la produccion de mediadores proinflamatorios y/o la liberacion, la regulacion de la reaccion inmune.
La presente invencion proporciona derivados de espiro[2.4]heptano puenteados fluorados, que son agonistas no peptfdicos de los receptores de ALX humanos. Otros derivados de espiro[2.4]heptano puenteados con actividad agonista sobre el receptor de ALX humano se han descrito en los documentos Wo 2010/134014, WO2011/163502, WO2012/066488 y WO2013/009543. Diferentes derivados de espiro[2.4]heptano puenteados se han descrito en el
documento WO95/02587. Los compuestos son utiles para la prevention o el tratamiento de enfermedades, que responden a la modulation del receptor de ALX, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vias respiratorias, afecciones alergicas, infecciones retrovmcas mediadas por el VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y trastornos 5 mediados por amiloide (especialmente la enfermedad de Alzheimer); ademas son utiles para la prevencion o el tratamiento de las enfermedades autoinmunes y para la modulacion de las respuestas inmunitarias (especialmente las provocadas por la vacunacion).
En comparacion con los compuestos relacionados reivindicados en el documento WO2010/134014 los compuestos de la presente invention muestran sorprendentemente una mayor biodisponibilidad y una mejor exposition 10 plasmatica in vivo cuando se administra oralmente.
Diversas realizaciones de la presente invencion se presentan en lo sucesivo:
1) La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I),
imagen1
en la que
15 n representa 1 o 2; y
R1 representa hidrogeno o fluoro;
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de dichos compuestos.
La configuration de los compuestos de formula (I) de acuerdo con la realization 1) es tal que los dos sustituyentes de amida estan en configuracion trans y que el resto ciclopropilo se encuentra en la proximidad 20 relativa a la amida sustituida con heterociclilo (position exo).
Para evitar cualquier duda, los compuestos de formula (I) se denominan en analogia al ejemplo siguiente:
el estereoisomero puro de estructura
imagen2
se denomina
25 (1 S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-W3-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-
ciclopropan]-2,3-dicarboxamida
Los compuestos de formula (I) de acuerdo con la realizacion 1) pueden contener uno o mas centros estereogenicos o asimetricos, tales como uno o mas atomos de carbono asimetricos. Los sustituyentes en un doble enlace pueden estar presentes en la configuracion (Z) o (E) a menos que se indique lo contrario. Los 30 compuestos de formula (I) pueden por lo tanto estar presentes como mezclas de estereoisomeros o
preferentemente como estereoisomeros puros. Las mezclas de estereoisomeros pueden separarse de una manera conocida para una persona experta en la materia.
2) Una realizacion preferida de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) de acuerdo con la
realizacion 1), que tambien son compuestos de la formula (Ist-i),
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en la que
n representa 1 o2; y R1 representa hidrogeno o fluoro;
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
3) Una realizacion adicional de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) o 2), en la que n representa 1;
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
4) Una realizacion adicional de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) o 2), en la que
n representa 2;
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de dichos compuestos.
5) Una realizacion adicional de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4), en la que
R1 representa hidrogeno;
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
6) Una realizacion adicional de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4), en la que
R1 representa fluoro;
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
7) Una realizacion adicional de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4), en la que
R1 representa hidrogeno y los dos centros estereogenicos en el grupo heterociclilo, que esta unido al atomo de nitrogeno de la amida, se encuentran uno respecto al otro en configuracion trans; y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
8) Una realizacion adicional de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4) o7), en la que
R1 representa hidrogeno y el atomo de carbono unido a R1 se encuentra en la configuracion (S); y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
9) Una realizacion adicional de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4) o7), en la que
R1 representa hidrogeno y el atomo de carbono unido a R1 se encuentra en la configuracion (R); y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
10) Una realizacion adicional de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), en la que
el atomo de carbono del grupo-heterociclilo, que esta unido al atomo de nitrogeno de la amida, se encuentra en configuracion (S);
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
11) Una realizacion adicional de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), en la que
el atomo de carbono del grupo-heterociclilo, que esta unido al atomo de nitrogeno de la amida, se encuentra en configuracion (R);
y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos.
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12) Los compuestos preferidos de formula (I) tal como se definen en la realizacion 1) se seleccionan del grupo que consiste en:
(1S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-W3-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-
ciclopropan]-2,3-dicarboxamida;
(1S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-W3-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-
ciclopropan]-2,3-dicarboxamida;
(1S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-W3-(c/s-3-fluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-
ciclopropan]-2,3-dicarboxamida;
(1S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-W3-(3,3-difluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-
ciclopropan]-2,3-dicarboxamida;
(1S,2R,3R,4R)-W2-(4-Bromo-2-fluorobencil)-W'3-(c/s-4-fluoropirrolidin-3-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'- ciclopropan]-2,3-dicarboxamida; y
(1S,2R,3R,4R)-W2-(4-Bromo-2-fluorobencil)-W'3-(frans-4-fluoropirrolidin-3-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-
ciclopropan]-2,3-dicarboxamida;
o sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos; ha de entenderse para cualquiera de los compuestos enumerados mas arriba, que un centro estereogenico, que no esta asignado espedficamente, puede encontrarse en la configuracion (R) absoluta o (S) absoluta. En particular, los compuestos que contienen mas de un centro estereogenico pueden estar en cada centro estereogenico, que no se asigna espedficamente, en la configuracion (R) absoluta o (S) absoluta, por ejemplo un compuesto listado como (1 S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-W3-(c/s-3-fluoropiperidin-4-
il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-ciclopropan]-2,3-dicarboxamida puede ser (lS,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2- fluorobencil)-Ws-((3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-ciclopropan]-2,3-dicarboxamida, (1S,2R,3R,4R)-Ar-(4-bromo-2-fluorobencil)-W3-((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'- ciclopropan]-2,3-dicarboxamida o cualquier mezcla de los mismos.
Se entiende bien que la presente invencion se refiere a compuestos de acuerdo con la realizacion 1), o de acuerdo con la realizacion 1) se limitan por las caractensticas de una realizacion que depende de la realizacion 1; o de acuerdo con la realizacion 1) se limitan por las caractensticas de una cascada de realizaciones dependientes por ejemplo, en forma de "realizacion 3) que depende de la realizacion 2) que depende de la realizacion 1)". En caso de una realizacion que depende de mas de una otra realizacion, se entiende que cada combinacion se desvela espedficamente. Tambien, en caso de una realizacion que depende de mas de una otra realizacion y una o mas de dichas otras realizaciones son a su vez dependientes de una o mas realizaciones adicionales, se entiende que cada combinacion se desvela espedficamente si puede obtenerse con respecto a las dependencias dadas y multiples dependencias. En particular, las realizaciones resultantes de cascadas de mas de tres realizaciones dependientes entre sf pueden interpretarse bajo la observacion de las dependencias dadas y multiples dependencias y por lo tanto estan destinadas a describirse espedficamente. Los ejemplos de realizaciones que son posibles a base de las dependencias de las realizaciones 1) a 12) como se desvela anteriormente y que por lo tanto se destinan y con ello se describen espedficamente de forma individualizada son:
1, 2+1, 3+1, 3+2+1, 4+1, 4+2+1, 5+1, 5+2+1, 5+3+1, 5+3+2+1, 5+4+1, 5+4+2+1, 6+1, 6+2+1, 6+3+1, 6+3+2+1, 6+4+1, 6+4+2+1, 7+1, 7+2+1, 7+3+1, 7+3+2+1, 7+4+1, 7+4+2+1, 8+1, 8+2+1, 8+3+1, 8+3+2+1, 8+4+1, 8+4+2+1, 8+7+1, 8+7+2+1, 8+7+3+1, 8+7+3+2+1, 8+7+4+1, 8+7+4+2+1, 9+1, 9+2+1, 9+3+1, 9+3+2+1, 9+4+1, 9+4+2+1, 9+7+1, 9+7+2+1, 9+7+3+1, 9+7+3+2+1, 9+7+4+1, 9+7+4+2+1, 10+1, 10+2+1, 10+3+1, 10+3+2+1, 10+4+1, 10+4+2+1, 10+5+1, 10+5+2+1, 10+5+3+1, 10+5+3+2+1, 10+5+4+1, 10+5+4+2+1, 10+6+1, 10+6+2+1, 10+6+3+1, 10+6+3+2+1, 10+6+4+1, 10+6+4+2+1, 10+7+1, 10+7+2+1, 10+7+3+1, 10+7+3+2+1, 10+7+4+1, 10+7+4+2+1, 10+8+1, 10+8+2+1, 10+8+3+1, 10+8+3+2+1, 10+8+4+1, 10+8+4+2+1, 10+8+7+1, 10+8+7+2+1, 10+8+7+3+1, 10+8+7+3+2+1, 10+8+7+4+1, 10+8+7+4+2+1, 10+9+1, 10+9+2+1, 10+9+3+1, 10+9+3+2+1, 10+9+4+1, 10+9+4+2+1, 10+9+7+1, 10+9+7+2+1, 10+9+7+3+1, 10+9+7+3+2+1, 10+9+7+4+1, 10+9+7+4+2+1, 11 + 1,11+2+1,11+3+1,11+3+2+1, 11+4+1, 11+4+2+1, 11+5+1, 11+5+2+1, 11+5+3+1, 11+5+3+2+1, 11+5+4+1, 11+5+4+2+1, 11+6+1, 11+6+2+1, 11+6+3+1, 11+6+3+2+1, 11+6+4+1, 11+6+4+2+1, 11+7+1, 11+7+2+1, 11+7+3+1, 11+7+3+2+1, 11+7+4+1, 11+7+4+2+1, 11+8+1, 11+8+2+1, 11+8+3+1, 11+8+3+2+1, 11+8+4+1, 11+8+4+2+1, 11+8+7+1, 11+8+7+2+1, 11+8+7+3+1, 11+8+7+3+2+1, 11+8+7+4+1, 11+8+7+4+2+1, 11+9+1, 11+9+2+1, 11+9+3+1, 11+9+3+2+1, 11+9+4+1, 11+9+4+2+1, 11+9+7+1, 11+9+7+2+1, 11+9+7+3+1,
11+9+7+3+2+1,11+9+7+4+1,11+9+7+4+2+1 y12+1;
en las que en la lista anterior los numeros se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeracion proporcionada anteriormente en el presente documento mientras que "+" indica la dependencia de otra realizacion. Las diferentes realizaciones individuales se separan con comas. En otras palabras, "3+2+1", por ejemplo, se refiere a la realizacion 3) que depende de la realizacion 2) que depende de la realizacion 1), es decir, la realizacion "3+2+1" corresponde a la realizacion 1) limitada adicionalmente por las caractensticas de las realizaciones 2) y 3).
El termino "heterociclilo", usado solo o en combinacion, significa pirrolidinilo o piperidinilo.
La presente invencion tambien incluye compuestos de formula (I) isotopicamente marcados, especialmente compuestos marcados con 2H (deuterio), compuestos que son identicos a los compuestos de formula (I) excepto que uno o mas atomos se han reemplazado cada uno por un atomo que tiene el mismo numero atomico pero una masa
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atomica diferente de la masa atomica usualmente encontrada en la naturaleza. Los compuestos de formula (I) isotopicamente marcados, especialmente marcados con 2H (deuterio), y sales de los mismos se encuentran dentro del ambito de la presente invencion. La sustitucion de hidrogeno con el isotopo mas pesado 2H (deuterio) puede dar lugar a una mayor estabilidad metabolica, lo que resulta, por ejemplo en una mayor vida media in vivo o menores requerimientos de dosificacion, o puede dar lugar a una reduccion de la inhibicion de las enzimas del citocromo P450, lo que resulta por ejemplo, en un perfil de seguridad mejorado. En una realizacion de la presente invencion, los compuestos de formula (I) no estan isotopicamente marcados, o estan marcados solo con uno o mas atomos de deuterio. En una sub-realizacion, los compuestos de formula (I) no estan isotopicamente marcados en absoluto. Los compuestos marcados isotopicamente de formula (I) pueden prepararse en analogfa a los procedimientos descritos en lo sucesivo en el presente documento, pero mediante la utilizacion de la variacion isotopica apropiada de los reactivos o materiales de partida adecuados.
La frase "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere al acido no toxico, inorganico u organico y/o a sales de adicion de base, Lit. por ejemplo "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Donde se utiliza la forma plural para los compuestos, las sales, las composiciones farmaceuticas, las enfermedades y similares, esta se entiende que significa tambien un unico compuesto, sal, o similares.
Los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para el uso como medicamentos. En particular, los compuestos de formula (I) modulan el receptor de ALX, es decir, actuan como agonistas del receptor de ALX y son utiles para la prevencion o el tratamiento de enfermedades que responden a la activacion del receptor de ALX tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias, afecciones alergicas, infecciones retrovmcas mediadas por el VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor, enfermedades mediadas por prion y trastornos mediados por amiloides (especialmente la enfermedad de Alzheimer); ademas son utiles para la modulacion de respuestas inmunes (especialmente aquellas provocadas por la vacunacion). Especialmente, los compuestos de formula (I) son utiles para la prevencion o el tratamiento de enfermedades tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias, afecciones alergicas, trastornos cardiovasculares, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y trastornos mediados por amiloides (especialmente la enfermedad de Alzheimer).
En particular, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevencion o el tratamiento de enfermedades seleccionadas de enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias y afecciones alergicas.
Las enfermedades inflamatorias, las enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias y las afecciones alergicas incluyen, pero no se limitan a, uno, varios o todos los siguientes grupos de enfermedades y trastornos:
1) Lesion pulmonar aguda (ALI), smdrome de distres respiratorio adulto/agudo (SDRA); enfermedad obstructiva cronica pulmonar, de las vfas respiratorias, o del pulmon (EPOC, EOCV o EOCP), incluyendo bronquitis cronica o disnea asociada a la misma; enfisema, asf como exacerbacion de la tuper-reactividad las vfas respiratorias consecuente con otra terapia con farmacos, en particular otra terapia de farmaco inhalado. Especialmente, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias y las afecciones alergicas incluyen EPOC, EOCV o EOCP.
2) Enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias y afecciones alergicas adicionales incluyen bronquitis de cualquier tipo u origen.
3) Enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias y afecciones alergicas adicionales incluyen bronquiectasias y neumoconiosis de cualquier tipo u origen.
4) Enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias y afecciones alergicas adicionales incluyen asma de cualquier tipo u origen, incluyendo asma intrmseco (no alergico) y asma extrmseco (alergico), asma leve, asma moderado, asma grave, asma bronquial, asma inducido por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducido tras una infeccion bacteriana.
5) En una realizacion adicional los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones
1) a 12), o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son particularmente adecuados para la prevencion o el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Las enfermedades inflamatorias incluyen uno, varios o todos de los siguientes grupos de enfermedades y trastornos:
5a) En particular, las enfermedades inflamatorias se refieren a trastornos relacionados con neutrofilos, especialmente trastornos relacionados con neutrofilos de las vfas respiratorias incluyendo hiper-neutrofilia, ya que afecta las vfas respiratorias y/o pulmones. Otros trastornos relacionados con neutrofilos tambien incluyen periodontitis, glomerulonefritis, y fibrosis qrnstica.
5b) Otras enfermedades inflamatorias incluyen enfermedades de la piel tales como psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atopica, dermatitis herpetiforme, escleroderma, angiitis de hipersensibilidad, urticaria, lupus eritematoso y epidermolisis.
5c) Otras enfermedades inflamatorias tambien se refieren a enfermedades o afecciones que tienen un componente inflamatorio. Las enfermedades o afecciones que tienen un componente inflamatorio incluyen, pero no se limitan a, enfermedades y afecciones que afectan al ojo, tales como uveftis (anterior, intermedia y
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posterior), uvettis del smdrome de Behget, conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis seca del smdrome de Sjogren, y conjuntivitis vernal (y, especialmente, la conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca, y conjuntivitis vernal); enfermedades que afectan a la nariz que incluyen rinitis y rinitis alergica (y especialmente rinitis alergica); y enfermedades inflamatorias en las cuales estan implicadas las reacciones autoinmunes o que tienen un componente o una etiologfa autoinmune, tales como lupus eritematoso sistemico, espondilitis anquilosante, smdrome de Behget, smdrome de Sjogren, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa cronica, miastenia gravis, smdrome de Stevens-Johnson, esprue idiopatico, enfermedad inflamatoria del intestino autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), oftalmopatia endocrina, neumonitis por hipersensibilidad cronica, cirrosis biliar primaria, queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriatica y glomerulonefritis.
5d) Las enfermedades inflamatorias adicionales en las que estan implicadas las reacciones autoinmunes o que tienen un componente o una etiologfa autoinmune incluyen la artritis reumatoide, la tiroides de Hashimoto y la diabetes tipo I o II.
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevencion o el tratamiento de rechazo de trasplantes de organo o tejido, por ejemplo para el tratamiento de los receptores de trasplantes de corazon, pulmon, combinacion de corazon-pulmon, tugado, rinon, pancreas, piel o cornea, y la prevencion de la enfermedad de injerto contra hospedador, tal como a veces se produce despues de un trasplante de medula osea, particularmente en el tratamiento agudo o cronico de rechazo de alo- y xenoinjerto o en el trasplante de celulas productoras de insulina, por ejemplo, celulas de los islotes pancreaticos.
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevencion o el tratamiento de infecciones retrovmcas mediadas por el VIH.
Las infecciones retrovmcas mediadas por el VIH incluyen, pero no se limitan a, uno, varios o la totalidad de los grupos de enfermedades y trastornos causados por las cepas VIH-1 y VIH-2 tales como GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104, y HCM309.
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevencion o el tratamiento de los trastornos cardiovasculares.
Los trastornos cardiovasculares se refieren a uno o mas estados de enfermedad del arbol cardiovascular (que incluyen el corazon) y a enfermedades de los organos dependientes. Los estados de enfermedad del arbol cardiovascular y enfermedades de los organos dependientes incluyen, pero no se limitan a, trastornos del musculo del corazon (cardiomiopatfa o miocarditis) tales como la cardiomiopatfa idiopatica, cardiomiopatfa metabolica que incluye la cardiomiopatfa diabetica, cardiomiopatfa alcoholica, cardiomiopatfa inducida por drogas, cardiomiopatfa isquemica, y cardiomiopatfa hipertensiva; trastornos ateromatosos de los principales vasos sangumeos (enfermedad macrovascular) tales como la aorta, las arterias coronarias, las arterias carotidas, las arterias cerebrovasculares, las arterias renales, las arterias ilfacas, las arterias femorales y las arterias popltteas, trastornos toxicos, inducidos por farmacos, y metabolicos (que incluyen hipertension y/o diabetes) de los vasos sangumeos pequenos (enfermedad microvascular), tales como las arteriolas retinianas, las arteriolas glomerulares, la vasa nervorum, arteriolas cardfacos y lechos capilares asociados del ojo, el rinon, el corazon, y los sistemas nerviosos central y periferico; y, ruptura de la placa de lesiones ateromatosas de los principales vasos sangumeos tales como la aorta, las arterias coronarias, las arterias carotidas, las arterias cerebrovasculares, las arterias renales, las arterias ilfacas, las arterias femorales y las arterias popltteas.
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevencion o el tratamiento de la neuroinflamacion. La neuroinflamacion se refiere a la produccion de moleculas para la senalizacion celular, la activacion de celulas gliales o vfas de activacion glial y respuestas, las citocinas proinflamatorias o quimiocinas, la activacion de los astrocitos o vfas de activacion de astrocitos y las respuestas, la activacion de la microglia o vfas de activacion microglial y respuestas, las respuestas relacionadas con el estres oxidativo tales como la produccion de oxido mtrico sintasa y la acumulacion de oxido mtrico, protemas de fase aguda, perdida de la sinaptofisina y Protema Postsinaptica Densidad-95 (PSD-95), los componentes de la cascada del complemento, la perdida o reduccion de la funcion sinaptica, actividad de la protema quinasa (por ejemplo, la muerte asociada con la actividad de la protema quinasa), deficits de comportamiento, dano celular (por ejemplo, el dano celular neuronal), la muerte celular (por ejemplo, la muerte celular neuronal), y/o deposicion de p amiloide de placas amiloides.
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevencion o el tratamiento de trastornos neurologicos.
En particular, los trastornos neurologicos incluyen, pero no se limitan a, epilepsia, ictus, isquemia cerebral, paralisis cerebral, esclerosis multiple remitente recidivante, esclerosis multiple progresiva, neuromielitis optica, smdrome clmicamente aislado, enfermedad de Alpers, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), demencia senil, demencia con
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cuerpos de Lewy, smdrome de Rett, traumatismo de la medula espinal, lesion cerebral traumatica, neuralgia del trigemino, polineuropatfa desmielinizante inflamatoria cronica, smdrome de Guillain-Barre, neuralgia del glosofarmgeo, paralisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular heredada bulbar progresiva, hernia, smdromes de discos vertebrales rotos o prolapsados, espondilosis cervical, trastornos del plexo, smdromes de destruccion de salida toracica, neuropatfas perifericas, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y corea de Huntington (y especialmente epilepsia, ictus, isquemia cerebral, paralisis cerebral, esclerosis multiple remitente recidivante, esclerosis multiple progresiva, enfermedad de Alpers, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), demencia senil, demencia con cuerpos de Lewy, smdrome de Rett, traumatismo de la medula espinal, lesion cerebral traumatica, neuralgia del trigemino, neuralgia del glosofarmgeo, paralisis de Bell, miastenia gravis, distrofia muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular hereditaria bulbar progresiva, hernia, smdromes de disco vertebrales rotos o prolapsados, espondilosis cervical, trastornos del plexo, smdromes de destruccion de salida toracica, neuropatias perifericas, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y corea de Huntington).
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) a 12), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevencion o el tratamiento del dolor. El dolor incluye, pero se limita a, dolor neuropatico ejemplificado por afecciones tales como neuropatfa diabetica, neuralgia postherpetica, neuralgia trigeminal, polineuropatfa diabetica dolorosa, dolor posterior a un ictus, dolor posterior a la amputacion, dolor mielopatico o radiculopatico, dolor facial atfpico y smdromes tipo causalgia.
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevencion o el tratamiento de enfermedades mediadas por priones. Las enfermedades mediadas por priones, tambien conocidas como encefalopatfas espongiformes transmisibles (EET), incluyen, pero no se limitan a, kuru, smdrome de Gerstmann-Straussler- Scheinker (GSS), Insomnio Familiar Fatal (FFI) y Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ).
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para el tratamiento de trastornos mediados por amiloides. Los trastornos mediados por amiloides se definen como enfermedades y trastornos, que estan causados por o asociados a amiloides o protemas tipo amiloide. Las enfermedades y trastornos causados por o asociados a amiloide o protemas tipo amiloide incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Alzheimer (EA), incluyendo enfermedades o afecciones caracterizadas por una perdida de la capacidad de la memoria cognitiva, tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia con cuerpos de Lewy, smdrome de Down, hemorragia cerebral con amiloidosis. En otra realizacion, las enfermedades y los trastornos causados por o asociados a amiloides o protemas tipo amiloide incluyen paralisis supranuclear progresiva, amiloidosis de amiloide de cadena ligera, neuropatfas amiloides familiares, esclerosis multiple, enfermedad de Creutzfeld Jakob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el VIH, Esclerosis Lateral Amiotrofica (ELA), miositis por cuerpos de inclusion (IBM), diabetes de comienzo en el adulto, y amiloidosis cardfaca senil (y especialmente paralisis supranuclear progresiva, esclerosis multiple, enfermedad de Creutzfeld Jakob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el VIH, Esclerosis Lateral Amiotrofica (ELA), miositis por cuerpos de inclusion (IBM), diabetes de aparicion adulta y amiloidosis cardfaca senil).
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la modulacion de la respuesta inmune.
La modulacion de la respuesta inmune incluye, pero no se limita a, los procedimientos basados en la administracion a un sujeto de una composicion de al menos un antfgeno y al menos un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. En algunos casos, la composicion que contiene antfgeno se administra primero, seguido de la administracion de una composicion de al menos un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. En otros casos, la composicion que contiene antfgeno se administra al final. Las diferentes composiciones pueden administrarse de forma simultanea, estrechamente en secuencia o separadas en el tiempo. Esos procedimientos y composiciones se proporcionan para la inmunizacion terapeutica y profilactica (es decir, la provocacion deliberada, mejora, intensificacion o modulacion de una respuesta inmune adaptativa y/o innata). Las ventajas particulares pueden incluir uno o mas de los siguientes:
1) Una respuesta inmune acelerada despues de la administracion de al menos un compuesto de formula (I) de
acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y
el antfgeno, en comparacion con la administracion unica del antfgeno;
2) Una mayor sensibilidad a pequenas cantidades de antfgeno (por ejemplo, toxina o patogeno) o antfgenos que
no inducen habitualmente respuestas inmunes fuertes, y
3) Terapias antitumorales mas eficaces.
Ademas, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevencion o el tratamiento de la fibrosis qrnstica, fibrosis pulmonar, hipertension pulmonar, cicatrizacion de heridas, nefropatfa diabetica, reduccion de la
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inflamacion en tejido trasplantado, enfermedades inflamatorias causadas por organismos patogenos.
Especialmente, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevencion o el tratamiento de enfermedades seleccionadas de uno, varios o todos de los siguientes grupos de enfermedades y trastornos:
1) Las enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias y las afecciones alergicas tales como lesion pulmonar aguda (ALI), smdrome de distres respiratorio del adulto/agudo (SDRA); enfermedad obstructiva cronica pulmonar, de las vfas respiratorias, o del pulmon (EPOC, EOCV o EOCP), incluyendo bronquitis cronica o disnea asociada con la misma; y el asma de cualquier tipo u origen, incluyendo asma intrmseco (no alergico) y asma extrmseco (alergico), asma leve, asma moderado, asma grave, asma bronquial, asma inducido por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducido tras infeccion bacteriana (y especialmente lesion pulmonar aguda (ALI), smdrome de distres respiratorio del adulto/agudo (SDRA); y el asma de cualquier tipo u origen, incluyendo asma intrmseco (no alergico) y asma extrmseco (alergico), asma leve, asma moderado, asma grave, asma bronquial, asma inducido por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducido despues de una infeccion bacteriana);
2) Las enfermedades inflamatorias tales como trastornos relacionados con neutrofilos, especialmente trastornos relacionados con neutrofilos de las vfas respiratorias incluyendo hiper-neutrofilia, ya que afecta las vfas respiratorias y/o pulmones; periodontitis; glomerulonefritis; fibrosis qrnstica, y enfermedades de la piel tales como psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atopica, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vasculitis por hipersensibilidad, urticaria, lupus eritematoso, y epidermolisis;
3) Las enfermedades que tienen un componente inflamatorio tales como las enfermedades y afecciones que afectan al ojo tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca, y conjuntivitis vernal, enfermedad inflamatoria en la que las reacciones autoinmunes estan implicadas o que tienen un componente autoinmune o etiologfa, y la enfermedad intestinal inflamatoria autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn);
4) Las infecciones retrovmcas mediada por el VIH tales como las enfermedades y los trastornos causados por las cepas VIH-1 y VIH-2, tales como GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104, and HCM309;
5) La neuroinflamacion que se refiere a la produccion de moleculas de senalizacion de celulas, activacion de celulas gliales o vfas de activacion glial y respuestas, las citocinas proinflamatorias o quimiocinas, la activacion de los astrocitos o vfas de activacion de astrocitos y las respuestas, la activacion de la microglia o vfas de activacion microglial y respuestas, respuestas relacionadas con el estres oxidativo tales como la deposicion de p amiloide de placas amiloides;
6) Trastornos neurologicos tales como ictus, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer, y la enfermedad de Parkinson;
7) Enfermedades mediadas por priones, tambien conocidas como encefalopatfas espongiformes transmisibles (EET), tales como kuru, smdrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS), Insomnio Familiar Fatal (IFF) y Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ);
8) Trastornos mediados por amiloides;
9) La fibrosis qrnstica, la cicatrizacion de heridas y enfermedades inflamatorias causadas por organismos patogenos.
Mas preferente, los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevencion o el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en lesion pulmonar aguda (ALI); asma; fibrosis qrnstica; queratoconjuntivitis seca; enfermedad intestinal inflamatoria; artritis reumatoide, y la enfermedad de Alzheimer.
La presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las formas de las realizaciones 1) a 12) para la preparacion de composiciones farmaceuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invencion tambien se refiere a las sales farmaceuticamente aceptables y a composiciones farmaceuticas y formulaciones de compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12).
Una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion contiene al menos un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12) (o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) como agente activo y opcionalmente vehroulos y/o diluyentes y/o adyuvantes.
Los compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12) y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones
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farmaceuticas para la administracion enteral (tal como especialmente oral) o parenteral (incluyendo la aplicacion topica o por inhalacion).
La produccion de las composiciones farmaceuticas puede efectuarse de una manera que sera familiar para cualquier persona experta en la materia (vease por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edicion (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando los compuestos descritos de la formula (I) o sus sales farmaceuticamente aceptables, opcionalmente en combination con otras sustancias terapeuticamente valiosas, en una forma de administracion galenica junto con materiales vehiculos solidos o Kquidos adecuados, no toxicos, inertes, terapeuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes farmaceuticos usuales.
La presente invention tambien se refiere a un procedimiento para la prevention o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en la presente que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmaceuticamente activa de un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Cualquier referencia a un compuesto de formula I o ISti en este texto se entiende que se refiere tambien a las sales (y especialmente las sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos, como sea apropiado y conveniente. Las preferencias indicadas para los compuestos de formula I se aplican por supuesto cambiando lo que haya que cambiar a los compuestos de formula ISt asi como a las sales y las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I o de formula Isti. Lo mismo se aplica a estos compuestos como medicamentos, a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos como principios activos o a los usos de estos compuestos para la fabrication de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades de acuerdo con la presente invencion.
Salvo que se use con respecto a las temperaturas, el termino "aproximadamente" (o alternativamente "alrededor de") colocado antes de un valor numerico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X mas el 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos el 5 % de X hasta X mas el 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el termino "aproximadamente" (o alternativamente "alrededor de") colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y mas 10 °C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y mas 5 °C. Ademas, la frase "temperatura ambiente" (ta) como se utiliza en el presente documento se refiere a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
Cada vez que se utiliza la palabra "entre" para describir un intervalo numerico, ha de entenderse que los puntos extremos del intervalo indicado se incluyen expKcitamente en el rango. Por ejemplo: si un intervalo de temperatura se describe que se encuentra entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los puntos extremos 40 °C y 80 °C se incluyen en el intervalo; o si una variable se define siendo un numero entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el numero entero 1,2, 3, o 4.
Los compuestos de Formula (I) pueden fabricarse por los procedimientos dados a continuation, por los procedimientos dados en los Ejemplos o por procedimientos analogos. Las condiciones de reaction optimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares usados, pero tales condiciones pueden determinarse por un experto en la materia mediante procedimientos de optimization de rutina.
Si no se indica lo contrario, los grupos genericos R1 y n son como se define por la formula (I). Otras abreviaturas utilizadas se definen en la section experimental.
A. Slntesis de productos finales
Los compuestos de formula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de estructura 1 mediante la desproteccion de Boc de los compuestos de estructura 1 como se describe en los procedimientos generales a continuacion (parte experimental).
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Los compuestos de estructura 1 pueden prepararse a partir del acido carboxflico de la estructura 2 mediante la reaction con una amina apropiada usando condiciones de acoplamiento de amida convencionales tales como EDC/HOBt o DCC/HOAt, o PyBOP, o HATU en presencia de una base tal como DIPEA o DMAP o una combination de ambos a una temperatura que varia de ta a aproximadamente 60 °C en un disolvente adecuado tal como CH2Q2 o THF / DMF. Alternativamente, los compuestos de formula (I) pueden prepararse mediante el acoplamiento del acido carboxflico de estructura 2 con una amina apropiada, usando POCl3 en un disolvente adecuado tal como DCE / piridina (1:1). Alternativamente, los compuestos de formula (I) pueden prepararse mediante el acoplamiento de una amina apropiada con el acido carboxflico de la estructura 2 a traves de la formation del cloruro de acilo (usando condiciones convencionales tales como cloruro de oxalilo y una cantidad catalitica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Q2).
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El acido carboxflico de estructura 2 puede sintetizarse de acuerdo con el procedimiento descrito en la parte experimental (vease tambien el documento WO2010/134014).
Las aminas apropiadas estan disponibles en el mercado o pueden sintetizarse mediante el procedimiento dado a continuation o en la parte experimental.
Las aminas 4-amino-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo y 4-amino-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de c/s-terc-butilo puede sintetizarse siguiendo un procedimiento conocido (documento WO2005/090330).
El 4-amino-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo racemico puede prepararse a partir de 1-bencil-3,3- difluoropiperidin-4,4-diol (documento WO2008/121687 y documento WO2005/040120) con la siguiente secuencia sintetica: 1) reduction del diol con un agente reductor tal como NaBH4 en un disolvente como THF a una temperatura que varia de 0 °C a ta; 2) intercambio de grupo protector de bencilo a Boc mediante hidrogenacion de 1- bencil-3,3-difluoropiperidin-4-ol en presencia de un catalizador tal como Pd(OH)2 en un disolvente tal como EtOH a ta, seguido de protection con Boc con dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente tal como CH2Q2 a ta; 3) oxidation del grupo hidroxilo con un agente oxidante tal como peryodinano de Dess-Martin en un disolvente apropiado tal como CH2Q2 a una temperatura que varia de 0 °C a ta; 4) aminacion reductora con bencilamina y un agente reductor adecuado tal como NaBH(OAc)3 o NaBH en un disolvente apropiado tal como CH2Cl2 a temperatura ambiente, y 5) la escision del grupo protector bencilo mediante hidrogenacion utilizando un metal tal como Pd en un disolvente tal como MeOH a temperatura ambiente.
La smtesis de 3-amino-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo, 3-amino-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de c/s-terc-butilo, y 4-amino-3,3-difluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo se indica en el Esquema 1.
El 3-amino-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo puede prepararse a partir de 3-azido-4-hidroxipirrolidin- 1-carboxilato de trans-terc-butilo (J. Med. Chem. 2010, 53, 6730-6746) mediante fluoracion usando un agente para fluoracion adecuado tal como DAST en un disolvente apropiado tal como CH2Q2 a una temperatura que varia de -78 °C a 0 °C, seguido de reduccion del grupo azido a la amina correspondiente usando PPh3/H2O en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura de aproximadamente 60 °C, o hidrogenacion usando un catalizador tal como Pd o PtO2 en un disolvente adecuado tal como MeOH a ta.
El 3-amino-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de c/s-terc-butilo puede obtenerse mediante la utilization de la siguiente secuencia: 1) activation del grupo hidroxilo de 3-azido-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo, por ejemplo, por tosilacion usando TsCl en piridina a una temperatura que varia de aproximadamente 5 °C a ta; 2) fluoracion con un agente de fluoracion adecuado tal como fluoruro de n-tributilamonio en un disolvente apropiado tal como THF a una temperatura que varia de ta a aproximadamente 65 °C, y 3) reduccion del grupo azido a la amina correspondiente usando PPh3/H2O en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura de aproximadamente 60°C, o hidrogenacion utilizando un catalizador tal como Pd o PtO2 en un disolvente adecuado tal como MeOH a ta.
El 4-amino-3,3-difluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo puede obtenerse en tres etapas de smtesis a partir de 3- azido-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo: 1) oxidacion del grupo hidroxilo utilizando por ejemplo condiciones de Swern es decir, cloruro de oxalilo y DMSO en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2 a una temperatura que varia de -78 °C a -60 °C, o utilizando peryodinano de Dess-Martin en un disolvente adecuado, tal como CH2Cl2 o THF a una temperatura que varia de 0 °C a ta; 2) fluoracion usando un agente de fluoracion
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adecuado tal como DAST o Deoxofluor en un disolvente apropiado tal como CH2CI2 a una temperatura que vana de 0 °C a ta, y 3) reduccion del grupo azido a la correspondiente amina usando PPh3/H2O en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura de aproximadamente 60 °C, o hidrogenacion usando un catalizador tal como Pd o PtO2 en un disolvente adecuado tal como MeOH a temperatura ambiente.
El 3-amino-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato trans-terc-butilo enantiopuro, 3-amino-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de c/s-terc-butilo, y 4-amino-3,3-difluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo pueden prepararse a partir de 3-azido-4- hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo enantiopuro, que puede obtenerse a traves de una reaccion de apertura de anillo asimetrica del epoxido correspondiente usando, por ejemplo el catalizador Salen de Jacobsen (documento WO2006/114401). Dependiendo de la configuracion del catalizador puede obtenerse uno o el otro enantiomero.
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Abreviaturas (tal como se utiliza en la presente memoria y en la descripcion anterior)
Ac
acetilo
ac.
acuoso
Boc
terc-butoxicarbonilo
pe
punto de ebullicion
(n-)Bu
butilo
ca.
aproximadamente
EOCV
enfermedad obstructiva cronica de las vfas respiratorias
EOCP
enfermedad obstructiva cronica del pulmon
EPOC
enfermedad pulmonar obstructiva cronica
DAD
detector de matriz de diodos
DAST
trifluoruro de (dietilamino)azufre
DCC
W,W-diciclohexilcarbodiimida
DCE
1,2-dicloroetano
DEA
dietilamina
DIPEA
diisopropiletilamina
DMAP
4-W,A/-dimetilaminopiridina
DMEM
medio de Eagle modificado por Dulbecco
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DMF
DMSO
EA
EC50
EDC
ELSD
eq.
Et
Eter o Et2O EtaN EtOH FC
FLIPR
FPRL1
FPRL2
GSH
h
HATU
HEPES
hept
VIH
HOBt
HOAt
HPLC
i.p.
i.v.
LC-EM
lem
lex
Me
MeOH
min
mM
|jM
MS
nm
nM
RMN
OAc
org.
P
p.o.
PyBOP
fr
rpm
ta
sat.
s.c.
f-Bu
TFA
THF
TLC
TMS
tR
TsCl
UI
UV
Vis
I Quimica
dimetilformamida dimetilsulfoxido acetato de etilo
concentracion eficaz semi maxima W-(3-dimetilaminopropil)-W-etil-carbodiimida deteccion de dispersion de luz evaporativa equivalente o equivalentes etilo
dietileter
trietilamina
etanol
cromatograffa en columna rapida sobre gel de sflice
lector de placas de imagenes por fluorescencia
receptor de formil-peptido tipo-1
receptor de formil-peptido tipo-2
Glutation
hora u horas
hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazoM-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperacinetansulfonico
heptano
virus de inmunodeficiencia humana
hidroxibenzotriazol
7-aza-1-hidroxibenzotriazol
cromatograffa Kquida de alta resolucion
intraperitoneal
intravenoso
cromatograffa de Kquidos - espectrometna de masas
longitud de onda de emision
longitud de onda de excitacion
metilo
metanol
minuto o minutos
milimolar
micromolar
espectrometna de masas
nanometro
nanomolar
resonancia magnetica nuclear
acetato
organico/a
para
por via oral
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidin-fosfonio-hexafluoro-fosfato
factor de retencion
rotacion por minuto
temperatura ambiente
Saturado/a
subcutaneo
ferc-butilo
acido trifluoroacetico
tetrahidrofurano
cromatograffa en capa fina
trimetil-sililo
tiempo de retencion
cloruro de tosilo
Unidad International
ultravioleta
visible
General. Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius (°C). A menos que se indique lo contrario, las reacciones tienen lugar a ta.
La cromatograffa analttica en capa fina (TLC) se realizo con placas de 0,2 mm: Merck, gel de sflice 60 F254. La cromatograffa preparativa en capa fina (TLC) se realizo con placas de 0,2 o 0,5 mm: Merck, gel de sflice 60 F254. La
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deteccion se realizo con UV o con una solucion de KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), NaOH al 5 % (3 ml) y H2O (300 ml) con posterior calentamiento.
La cromatograffa en columna rapida (FC) y la filtracion se realizaron usando gel de sWce 60 Merck (0,063-0,200 mm) o gel de sflice Macherey-Nagel (0,063-0,200 mm): elucion con EA, Et2O, hept, hexano, eter de petroleo, CH2O2, CHCl3, MeOH, NH4OH o mezclas de los mismos.
Condiciones LC-EM 02 (si no se indica lo contrario): Analftica: Thermo Finnigan MSQ Plus EM con bomba binaria Agilent 1100 y DAD. Columna: Zorbax SB-AQ 5 pm, 4,6x50 mm ID de Agilent Technologies. Eluyentes: A: H2O + 0,04 % de TFA; B: CH3CN; gradiente: 5 % de B ^95 % de B durante 1 min. Flujo: 4,50 ml/min. Deteccion: UV/Vis y/o ELSD y EM, tR se da en min.
Condiciones LC-EM 07 (si no se indica lo contrario): Analftica. Bomba: Dionex HPG-3200RS, EM: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. Columna: XBridge C18 2.5 pM, 4.6x30 mm ID de Waters, termostatizado en el compartimento Dionex TCC-3200. Eluyentes: A: H2O + 0,04 % de TFA; B: CH3CN. Procedimiento: Gradiente: 5 % de B ^95 % de B durante 1,00 min. Flujo: 4,5 ml/min. Deteccion: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se da en min.
Condiciones LC-EM 08 (si no se indica lo contrario): Analftica. Bomba: Dionex HPG-3200RS, EM: Thermo MSQ Plus, DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85. Columna: Zorbax SB-AQ 3,5 pm, 4,6x50 mm ID de Agilent Technologies, termostatizado en el compartimento Dionex TCC-3200. Eluyentes: A: H2O + 0,04 % TFA; B: CH3CN. Procedimiento: Gradiente: 5 % de B ^ 95 % de B durante 1,00 min. Flujo: 4,5 ml/min. Deteccion: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se da en min.
Condiciones LC-EM 09 (si no se indica lo contrario): Analftica. Bomba: Agilent G1312A, EM: Thermo MSQ Plus, DAD: Agilent G1315A, ELSD: Sedere Sedex 85. Columna: Waters XBridge C18 5 pm, 4,6x50 mm, eluyentes: A: agua/NH3 [c(NH3) = 13 mmol/l]; B: CH3CN, Eluyente de tratamiento: Tampon, c(NH4HCOO) = 10 mmol/l. Procedimiento: Gradiente: 5 % de B ^95 % de B durante 0,75 min. Flujo: 4,5 ml/min. Deteccion: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se da en min.
Condiciones LC-EM 10 (si no se indica lo contrario): Analftica. Bomba: Agilent _G4220A_, EM: Thermo MSQ Plus, DAD: Agilent _G4212A_, ELSD: Sedere Sedex 90. Columna: Zorbax SB-AQ 3,5 pm, 4,6x50 mm ID de Agilent Technologies, termostatizado en el compartimento Dionex TCC-3200. Eluyentes: A: H2O + 0,04 % de TFA; B: CH3CN. Eluyente de Tratamiento: CH3CN/H2O 7:3 a 0,250 ml/min. Procedimiento: Gradiente: 5 % de B ^95 % de B durante 1,07 min. Flujo: 4,5 ml/min. Deteccion: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR se da en min.
HPLC preparativa: X-Bridge C18 5 pm, ID 50X19 mm de Waters. Eluyentes: A: H2O + 0,5 % de NH4OH; B: CH3CN; Gradiente: 10 % de B ^ 90 % de B durante 5 min. Flujo: 40,0 ml/min. Deteccion: UV/Vis y/o ELSD, y MS, tR se da en min.
HPLC quiral, analftica: (R,R) Whelk-O1 250x4,6 mm ID, 5 pm. Eluyente A (80 %): Heptano + 0,05 % de DEA. Eluyente B (20 %): Etanol + 0,05 % de DEA. Flujo: 0,8 ml/min. Deteccion: UV/Vis, tR se da en min.
RMN: BrukerAvance 400 (400 MHz); Varian Mercury 300 (300 MHz), los desplazamientos qmmicos se proporcionan en ppm en relacion con el disolvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, p = pentuplete, hex = hextete, hept = hepteto, m = multiplete, a = ancho, las constantes de acoplamiento se proporcionan en Hz.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invencion pero no limitan en absoluto el ambito de la misma. Procedimiento General A: Acoplamiento de Amida:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una barra agitadora magnetica y en atmosfera inerte (N2), a una solucion del acido carboxflico (1,0 eq,) en CH2Cl2 (0,2 M) se anadio una amina (1,0-2,0 eq.), EDC HCl (2,0-4,0 eq.), HOBt (1,2 a 2,4 eq.) y DIPEA (3,0-6,0 eq.). La mezcla de reaccion se agito a ta hasta la finalizacion de la reaccion. Despues se anadio agua, se separaron las capas y la capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion del residuo, cuando fue necesario, mediante FC o HPLC dio el compuesto deseado.
Procedimiento General B: Desproteccion de Boc
En un vial de vidrio, en atmosfera inerte (N2), una solucion de la amina protegida con Boc (1,0 eq,) en CH2Cl2 se trato con HCl 4 N en dioxano (10,0 eq.) y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C o temperatura ambiente hasta la finalizacion de la reaccion. La mezcla se alcalinizo con NaOH ac. 1 M y el compuesto se extrajo con EA. Los extractos organicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico, cuando fue necesario, mediante FC o HPLC para dar el compuesto deseado.
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Smtesis de Intermedios:
Espiro[2.4]hepta-4,6-dieno:
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En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una barra magnetica y en atmosfera inerte (N2), una mezcla de cloruro de benciltrietilamonio (18,0 g, 78 mmol) en solucion acuosa de NaOH al 50 % (1,2 l) se calento a 45 °C. Una solucion enfriada de ciclopentadieno (formado por craqueo de dimero de ciclopentadieno a 180 °C, 140 ml, 1,70 moles) en 1,2-dicloroetano (122 ml, 1,55 moles) se anadio a la solucion de NaOH agitada mientras se mantema la temperatura interna por debajo de 55 °C. Despues de la termination de la adicion (aprox. 1,75 h), la mezcla de reaction se agito a 50 °C durante 2 h y se dejo enfriar hasta ta. Las capas se separaron, la capa organica se lavo con NaOH 1 M, se seco (Na2SO4) y se filtro. El Kquido bruto de color marron se destilo a presion reducida (8,5-9,5 kPa) y el compuesto del trtulo se obtuvo como un Kquido incoloro (pe = 45-50 °C a 8,0 kPa). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 6,58 (m, 2H), 6,19 (m, 2H), 1,71 (s, 4H).
Reaccion de Diels Alder - formation de (5R,6R)-5,6-bis-[(1-(1S)-etoxicarbonil)-etoxi-carbonil]-(4S,7RH4,7- etenilen-espiro[2.4]heptano]:
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En un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con una barra magnetica y en atmosfera inerte (N2), a una solucion de (£)-1,2-bis-[((1S)-1-etoxicarbonil)-etoxi-carbonil]-eteno (7,40 g, 22,7 mmol) en n-hexano (76 ml) se anadio espiro [2.4] hepta-4,6-dieno (3,14 g, 34,0 mmol) a ta. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante la noche. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo bruto se purifico mediante FC (heptano/EA, 9:1). El compuesto del tftulo se obtuvo como un aceite amarillo palido. TLC: fr (hept/EA, 9:1) = 0,25. Condiciones LC-EM-02: tp = 1,12 min; [M+H]+ = 409,00, NMR 1H (400 MHz, CDCh) 5 6,44 (dd, J = 5.5, 3,0 Hz, 1 H), 6,32 (dd, J = 5,5, 2,8 Hz, 1 H), 5,12 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 5,06 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,28-4,14 (m, 4 H), 3,76 (app, t, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 1,55-1,47 (m, 6 H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,70 (m, 1 H), 0,56-0,44 (m, 3 H).
Saponification - formacion del acido (4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptano]-(5R,6R)-5,6-bis-carboxilico:
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A una solucion de (5R,6R)-5,6-bis-[(1-(1S)-etoxicarbonil)-etoxi-carbonil]-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptano] (9,51 g, 23,28 mmol) en THF/H2O (1:1,232 ml) se le anadio LiOH (3,91 g, 93,13 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. Se anadio HCl 1 N con el fin de ajustar el pH de la mezcla de reaccion a pH = 3, se separaron las capas y la capa ac. se extrajo con EA (3x). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo bruto se purifico mediante FC (CH2Ch/MeOH, 9:1) para dar el compuesto del trtulo en forma de un aceite incoloro. TLC: fr (CH2Ch/MeOH, 9:1) = 0,31. Condiciones LC-EM 02: tp = 0,72 min; [M+CHaCN+H]+ = 250,18.
Yodolactonizacion - formacion del acido 6-yodo-2-oxohexahidroespiro[3,5-metanociclopenta[b]furan-4,1'- ciclopropan]-7-carboxilico:
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A una solucion del acido (4S,7R)-[4,7-etenileno-espiro [2.4]heptano]-(5R,6R)-5,6-bis-carboxflico (5,60 g, 22,32 mmol) en CH2Q2 (33 ml) se anadio NaHCO3 (2,06 g, 24,56 mmol), agua (100 ml), KI (1,37 g, 82,60 mmol) e I2 (6,80 g, 26,79 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 3 h. La reaccion se inactive mediante la adicion de solucion sat. ac. de Na2S2O3. Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con CH2G2 (3x). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La espuma bruta se purifico mediante FC (EA) para dar el compuesto del trtulo como un solido blanco. TLC: fr (EA) = 0,33.
Esterificacion - formacion de 6-yodo-2-oxohexahidroespiro[3,5-metanciclopenta[b]furan-4,1'-ciclopropan]-7- carboxilato de metilo:
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En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una barra magnetica y en atmosfera inerte (N2), a una solucion de acido 6-yodo-2-oxohexahidroespiro[3,5-metanociclopenta[b]furan-4,1-ciclopropan]-7-carboxflico (5,00 g, 14,96 mmol) en MeOH seco (75 ml) se anadio TMSCH2N2 (2,0 M en hexanos, 37,0 ml, 74,83 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante la noche, se concentro a presion reducida y se purifico mediante FC (heptano/EA, 4:1) para dar el compuesto del trtulo como un solido blanco. TLC: fr (heptano/EA, 4:1) = 0,18.
Retro-yodolactonizacion - formacion del acido (6ft)-6-metoxicarbonil-(4S,7ft)-[4,7-etenilen-
espiro[2.4]heptano]-(5R)-5-carbox!lico:
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En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una barra magnetica y en atmosfera inerte (N2), a una solucion de 6-yodo-2-oxohexahidroespiro[3,5-metanociclopenta[b]furan-4,1'-ciclopropan]-7-carboxilato de metilo (2,86 g, 8,21 mmol) en acido acetico (29 ml) se anadio polvo de zinc (8,06 g, 123,23 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 65 °C durante 4 h, se enfrio a ta, se filtro y se repartio entre agua y EA. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EA (3x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo en bruto se purifico mediante FC (heptano/EA, 1:1) y el compuesto del trtulo se obtuvo como un aceite incoloro. TLC: fr (heptano/EA, 1:1) = 0,41.
Reduccion del doble enlace - formacion del acido (6fi)-6-metoxicarbonil-(4S,7fi)-[4,7-etilen- espiro[2.4]heptano]-(5R)-5-carbox!lico:
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En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una barra magnetica y en atmosfera inerte (N2), una suspension desoxigenada del acido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenilen-espiro[2.4]heptano]-(5R)-5- carboxflico (220 mg, 0,99 mmol), Pd/C al 10 % (44 mg) y ciclohexeno (0,20 ml, 1,98 mmol) en THF seco (2,5 ml) se agito a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y la torta de filtro se lavo con THF. El filtrado se concentro a presion reducida y el compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco. TLC: fr (heptano/EA, 2:3) = 0,48.
Acoplamiento de amida con 4-bromo-2-fluorobencilamina - formacion de (5R)-^5-(4-bromo-2-fluorofenil- metil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptano]-5-carboxamida:
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En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una barra magnetica y en atmosfera inerte (N2), a una solucion del acido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7RH4,7-etilen-espiro[2.4]heptano]-(5R)-5-carboxflico (5,00 g, 22,30 mmol) en CH2Cl2 seco (35 ml) se anadieron 3 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (2,25 ml, 25,50 mmol). La mezcla de reaction se agito a ta durante 60 minutos y se concentro a presion reducida. A una suspension de clorhidrato de 4- bromo-2-fluorobencilamina (5,42 g, 22,30 mmol) en piridina (5,40 ml) se anadio una solucion del cloruro de acilo en acetona (35 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 1 h, se diluyo con EA y se lavo sucesivamente con HCl ac. 1 N, NaHCO3 sat. ac. y salmuera. La capa org. se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo obtenido como un aceite amarillo. Condiciones de LC-EM 08: tR = 0,94 min; [M + H]+ = 409,84.
(5ft)-W5-(4-Bromo-2-fluorofeml-metil)-(6ft)-6-hidroxicarboml-(4S,7ftH4,7-etilen-espiro[2.4]heptano]-5- carboxamida (documento WO2010/134014):
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A una solucion de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-
espiro[2.4]heptano]-5-carboxamida (5,70 g, 13,90 mmol) en THF (100 ml) se anadio NaOH ac. 2 N (31,00 ml, 62,00 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta hasta la finalization de la reaccion. Despues, la mezcla se vertio en HCl ac. 1 N y se extrajo con EA (3x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de una espuma de color blanco. Condiciones de LC-EM 08: tR = 0,85 min; [M + H]+ = 395,77.
1-Bencil-3,3-difluoropiperidin-4-ol:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con una barra de agitation magnetica y en atmosfera inerte (N2), a una solucion de 1-bencil-3,3-difluoropiperidin-4,4-diol (documento WO2008/121687 y documento WO2005/040120) (2,88 g, 11,85 mmol) en MeOH seco (58 ml) se anadio NaBH4 (672 mg, 17,76 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 15 min. A continuation se anadio NaHCO3 ac 0,1 M (5 ml) y la mezcla se agito adicionalmente durante 5 min, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo bruto se purifico mediante FC (heptano/EA, 2:1 -> 1:1) y el compuesto del trtulo se obtuvo como un aceite beis. Condiciones de LC-EM 08: tR = 0,42 min; [M+H]+ = 228,32.
3.3- Difluoropiperidin-4-ol:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con una barra de agitacion magnetica, una suspension de 1-bencil-3,3-difluoropiperidin-4-ol (1,73 g, 7,62 mmol) y Pd(OH)2 (20 % de Pd, 107 mg) en EtOH seco (50 ml) se agito a ta a una presion atmosferica de H2 hasta la finalizacion de la reaccion. Despues, la mezcla se filtro, se lavo con EA/EtOH, y el filtrado se concentro a presion reducida para dar el compuesto del trtulo como un solido beis. Condiciones de LC-EM 08: tR = 0,15 min; [M+H]+ = 138,27.
3.3- Difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con una barra de agitacion magnetica y en atmosfera inerte (N2), a una solucion de 3,3-difluoropiperidin-4-ol (700 mg, 5,10 mmol) en CH2Cl2 seco (50 ml) se anadio Boc2O (1.11 g, 5,10 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 2 h. Despues se anadio agua, se separaron las capas y la capa ac. se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un solido amarillo. Condiciones de LC-EM 08: tR = 0,69 min; [M-CH3+H]+ = 223,30.
4-(Bencilamino)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con una barra de agitacion magnetica y en atmosfera inerte (N2), a una solucion enfriada con hielo de 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,40 g, 10,00 mmol) en CH2Cl2 seco (50 ml) se anadio una solucion de peryodinano de Dess-Martin (50 ml de una solucion al 15 % en Ch2CI2, 24,00 mmol). La mezcla de reaccion se agito a ta hasta la finalizacion de la reaccion. Despues se anadio NaHCO3 ac. sat. (50 ml), seguido de Na2SO3 al 10 % acuoso (50 ml). La mezcla se agito a ta durante 1 h, se separaron las capas y la capa ac. se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo bruto se disolvio nuevamente en CH2Cl2 (30 ml) y se agito en presencia de tamices moleculares durante 24 h, se filtro y se concentro a presion reducida para proporcionar el 3,3-difluoro-4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como un solido amarillo.
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A una solucion de 3,3-difluoro-4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,250 g, 1,06 mmol) en CH2CI2 (4,5 ml) se anadio bencilamina (0,13 ml, 1,17 mmol) y triacetoxiborohidmro de sodio (0,356 g, 1,59 mmol) y la solucion se agito a ta durante 22 h. La mezcla de reaccion se trato con solucion sat. ac. de Na2CO3 y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se purifico mediante FC (heptano/EA, 1:1) para proporcionar el 4-(bencilamino)-3,3- difluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo. Condiciones de LC-EM 08: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 327,32.
4-Amino-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con una barra de agitacion magnetica y en atmosfera inerte (N2), se disolvio 4-(bencilamino)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,186 g, 0,57 mmol) en MeOH (5 ml) y se anadio Pd/C humedo al 10 % (50 mg). El matraz se purgo con gas H2 y la mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de H2 durante 2 h a ta. La mezcla de reaccion se filtro sobre celite y la torta se lavo con MeOH y EA. El filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el 4-amino-3,3-difluoropiperidin-1- carboxilato de ferc-butilo en forma de un aceite incoloro. Condiciones de LC-EM 08: tR = 0,49 min; [M-CH3+H]+ = 222,32.
3-Fluoro-4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con una barra de agitacion magnetica y en atmosfera inerte (N2), a una solucion de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (5,00 g, 25,09 mmol) en DMF seco (25 ml) se anadio cloruro de trimetilsililo (5,77 ml, 45,17 mmol) seguido de Et3N (8,38 ml, 60,23 mmol) a ta. La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 24 h. Despues, la mezcla se enfrio a ta, se diluyo con hexanos y se lavo con solucion sat. ac. de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante FC (hexanos/EA, 9:1) para proporcionar el 4- ((trimetilsilil)oxi)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo en forma de un aceite incoloro. Fr (hexanos/EA, 9:1) = 0,50.
En un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con una barra de agitacion magnetica y en atmosfera inerte (N2), a una solucion de 4-((trimetilsilil)oxi)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (5,00 g, 18,40 mmol) en acetonitrilo seco (25 ml) se anadio Selectfluor® (7,55 g, 20,3 mmol) a ta. La mezcla de reaccion se agito a ta durante 2 h, despues se vertio en EA y se lavo sucesivamente con NaHCO3 ac. al 1 % y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante Fc (hexanos/EA, 4:1) para proporcionar el compuesto del tttulo en forma de un solido de color amarillo palido. Condiciones de LC-EM 08: tR = 0,55 min; [M-CH3+H]+ = 203,23; TLC: fr (hexanos/EA, 4:1) = 0,17.
4-Amino-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de frans-ferc-butilo y 4-amino-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de cis- ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con una barra de agitacion magnetica y en atmosfera inerte (N2), a una solucion de-3-fluoro-4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,80 g, 3,68 mmol) en MeOH (10 ml) se anadio acetato de amonio (1,99 g, 25,80 mmol) y la solucion resultante se agito a ta durante 2 h. Despues se anadio NaCNBH3 (0,29 g, 4,42 mmol) y la solucion se agito a ta durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro hasta sequedad y los extractos organicos se extrajeron con EA a partir de una solucion ac. al 1 % de Na2CO3. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico con FC (CH2Ch/MeOH, 9:1) para proporcionar 4-amino-3- fluoropiperidin-1-carboxilato de frans-ferc-butilo y 4-amino-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de c/s-ferc-butilo ambos como aceites incoloros que solidificaron al dejarlo en reposo. Condiciones de LC-EM 08: tR = 0,48 min; [M-CH3+H]+ = 204,25 y tR = 0,46; [M+H]+= 219,26; TLC: fr (C^Ch/MeOH, 9:1) = 0,30 y 0,09.
3-Azido-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de frans-ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con una barra de agitacion magnetica y en atmosfera inerte (N2), a una solucion de 3-azido-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de frans-ferc-butilo (J. Med. Chem. 2010, 53, 6730-6746) (288 mg, 1,26 mmol) en CH2Cl2 (1,1 ml) se anadio gota a gota una solucion de DAST (0,345 ml, 2,61 mmol) en CH2Cl2 (1,1 ml) a -78 °C. Despues de agitarse durante 2 horas a -60 °C, la mezcla de reaccion se calento hasta 0 °C, se vertio en Na2CO3 ac. al 10 % y se extrajo con CH2Cl2. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico con FC (heptano/EA, 9,5:0,5 -> 7:3) para proporcionar 3-azido-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de frans-ferc-butilo en forma de un aceite de color amarillo. TLC: rf (Hept/EA, 7:3) = 0,53.
3-Amino-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de frans-ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica y un condensador de reflujo, a una solucion de 3-azido-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de frans-ferc-butilo (45 mg, 0,195 mmol) en THF (2,5 ml) se anadio PPh3 en poliestireno (1,6 mmol/g, 120 mg, 0,193 mmol) y agua (0,15 ml). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 2 h. Despues, la mezcla se filtro y el filtrado se seco sobre MgSO4 y se filtro. El disolvente se retiro a presion reducida para proporcionar 3-amino-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de frans-ferc-butilo como un aceite
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amarillo palido. Condiciones de LC-EM 10: tR = 0,48 min; [M-CH3+H]+ = 190,38.
3-Azido-4-(tosiloxi)pirrolidin-1 -carboxilato de frans-ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una barra de agitacion magnetica y en atmosfera inerte (N2), a una solucion de 3-azido-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo (J. Med. Chem. 2010, 53, 6730-6746) (320 mg, 1,40 mmol) en piridina (3 ml) se anadio TsCl (588 mg, 3,00 mmol). La mezcla se agito a 5 °C durante la noche. El disolvente se elimino a presion reducida y la mezcla se repartio entre CH2Cl2 y NaHCO3 ac. al 10 %. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se purifico mediante FC (heptano/EA, 9.5:0,5 -> 8:2) para proporcionar 3-azido-4-(tosiloxi)pirrolidin-1- carboxilato de trans-terc-butilo como un aceite incoloro. Condiciones de LC-EM 08: tR = 0,96 min; [M-CH3+H]+ = 368,10. TLC: rf (Hept/EA, 8:2) = 0,22.
3-Azido-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de c/s-ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con una barra de agitacion magnetica, un condensador de reflujo y en atmosfera inerte (N2), una solucion de 3-azido-4-(tosiloxi)pirrolidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo (438 mg, 1,15 mmol) en solucion de fluoruro de tetra-n-butil-amonio 1 M en THF (7,00 ml, 7,00 mmol) se agito a reflujo durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se extrajo con CH2G2, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante FC (heptano/EA, 9:1 -> 7:3) para proporcionar 3-azido-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de c/s-terc-butilo en forma de un aceite incoloro. TLC: fr (Hept/EA, 7:3) = 0,33. Condiciones de LC-MS 08: tR = 0,81 min; [M-CH3+H]+ = 216,15.
3- Amino-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de c/s-ferc-butilo:
En un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica y un condensador de reflujo, a una solucion de 3-azido-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de c/s-terc-butilo (86 mg, 0,374 mmol) en THF (5,5 mL) se anadio PPh3 en poliestireno (1,6 mmol/g, 280 mg, 0,448 mmol) y agua (0,33 ml). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 2 h. Despues, la mezcla se filtro y el filtrado se seco sobre MgSO4 y se filtro. El disolvente se elimino a presion reducida para proporcionar 3-amino-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de c/s-terc-butilo como un aceite incoloro. Condiciones de LC-EM 10: tR = 0,45 min; [M-CH3+H]+ = 190,41.
4- ((1S,2R,3R,4R)-2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-ciclopropan]-3- ilcarboxamido)-3,4-frans-fluoro piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo:
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Siguiendo el procedimiento general A a partir de (5R)-W5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)- [4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y 4-amino-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo racemico. Los diastereomeros se separaron mediante FC (heptano/EA, 1:0 a 6:4). Primer diastereomero de elucion: condiciones de LC-EM 08: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 596,26; TLC: fr (Hept/EA, 6:4) = 0,22. Segundo diastereoisomero de elucion: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 596,25; TLC: fr (Hept/EA, 6:4) = 0,13.
Preparacion de Ejemplos:
Ejemplo 1:
(1S,2R,3R,4R)-W2-(4-Bromo-2-fluorobencil)-W3-(3,3-difluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-
ciclopropan]-2,3-dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales A y B, a partir de (5R)-W5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptan]-5-carboxamida y el 4-amino-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo racemico. Condiciones de LC-EM 08: tR = 0,71 min; [M+H]+ = 514,26.
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Ejemplo 2:
(1S,2R,3R,4R)-W2-(4-Bromo-2-fluorobencil)-W3-(trans-3-fluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'- ciclopropan]-2,3-dicarboxamida (diastereoisomero 1):
Siguiendo el procedimiento general B a partir del primer diastereoisomero de elucion 4-((1S,2R,3R,4R)-2-((4-bromo- 2-fluoroobencil)carbamoil)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-ciclopropan]-3-ilcarboxamido)-3,4-frans-fluoro piperidin-1- carboxilato de ferc-butilo. Condiciones de LC-EM 08: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 496,24. HPLC quiral, analftica: tR = 12,72 min.
Ejemplo 3:
(1S,2R,3R,4R)-W2-(4-Bromo-2-fluorobencil)-W3-(trans-3-fluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'- ciclopropan]-2,3-dicarboxamida (diastereoisomero 2):
Siguiendo el procedimiento general B a partir del segundo diastereoisomero de elucion 4-((1S,2R,3R,4R)-2-((4- bromo-2-fluorobencil)carbamoil)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-ciclopropan]-3-ilcarboxamido)-3,4-frans-fluoro piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo. Condiciones de LC-EM 08: tR = 0,69 min; [M+H]+ = 496,27. HPLC quiral, analftica: tR = 10,58 min.
Ejemplo 4:
(1S,2R,3R,4R)-W2-(4-Bromo-2-fluorobencil)-N3-(c/s-3-fluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-
ciclopropan]-2,3-dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales A y B a partir de (5R)-W5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-amino-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de c/s-ferc-butilo para proporcionar (1 S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-N3-(c/s-3-fluoropiperidin-4-
il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-ciclopropan]-2,3-dicarboxamida como una mezcla de diastereoisomeros. Condiciones de LC-Em 09: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 495,98.
Ejemplo 5:
(1S,2R,3R,4R)-W2-(4-Bromo-2-fluorobencil)-W3-(c/s-4-fluoropirrolidin-3-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-
ciclopropan]-2,3-dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales A y B a partir de (5R)-W5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-amino-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de c/s-ferc-butilo para proporcionar (1 S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-W3-(c/'s-4-fluoropirrolidin-3-
il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-ciclopropan]-2,3-dicarboxamida como una mezcla de diastereoisomeros.
Condiciones de LC-EM 10: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 482,12.
Ejemplo 6:
(1S,2R,3R,4R)-W2-(4-Bromo-2-fluorobencil)-W3-(frans-4-fluoropirrolidin-3-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-
ciclopropan]-2,3-dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales A y B a partir de (5R)-W5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-amino-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de frans-ferc-butilo para proporcionar (1 S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-W3-(frans-4-fluoropirrolidin-3-
il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-ciclopropan]-2,3-dicarboxamida como una mezcla de diastereoisomeros.
Condiciones de LC-EM 10: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 482,12.
Preparacion de los Ejemplos de Referencia:
4-((1S,2R,3R,4R)-2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoM)espiro [biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-ciclopropan]-3-
ilcarboxamido)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo:
Siguiendo el procedimiento general A a partir de (5R)-W5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)- [4,7-etilen-espiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-aminopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo. El residuo se purifico mediante FC (C^Ch/MeOH/N^OH, 98:2:0,5) para proporcionar 4-((1S,2R,3R,4R)-2-((4-bromo-2-
fluorobencil)carbamoil)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-ciclopropan]-3-ilcarboxamido)piperidin-1-carboxilato de ferc- butilo. Condiciones de LC-EM 07: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 577,55.
Ejemplo de Referencia 1:
Clorhidrato de (1S,2R,3R,4R)-W2-(4-Bromo-2-fluorobencN)-W3-(piperidm-4-N)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'- ciclopropan]-2,3-dicarboxamida:
En un vial de vidrio, en atmosfera inerte (N2), una solucion de 4-((1S,2R,3R,4R)-2-((4-bromo-2- 5 fluorobencil)carbamoil)espiro[bicido[2.2.1]heptan-7,1'-cidopropan]-3-ilcarboxamido)piperidin-1-carboxilato de terc-
butilo (1,0 eq.) en CH2CI2 se trato con HCl 4 N en dioxano (10,0 eq.) y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C o ta hasta la finalizacion de la reaccion. La mezcla de reaccion despues se concentro a presion reducida para proporcionar cloruro de 4-((1S,2R,3R,4R)-2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'- ciclopropan]-3-ilcarboxamido)piperidin-1-io. Condiciones de LC-MS 07: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 477,97.
10 Ejemplo de Referencia 2:
(1S,2R,3R,4R)-W2-(4-Bromo-2-fluorobencM)-W3-(piperidm-4-N)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-ciclopropan]-2,3-
dicarboxamida:
Siguiendo los procedimientos generales A y B a partir de (5R)-W5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etilen-espiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo para
15 proporcionar (1 S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-W3-(piperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-
ciclopropan]-2,3-dicarboxamida. Condiciones de LC-MS 03: tR = 1,12 min; [M+H]+ = 478,04.
II. Ensayos Biologicos
Ensayo In vitro
Las actividades agomsticas del receptor de ALX de los compuestos de formula (I) se determinan de acuerdo con el 20 siguiente procedimiento experimental.
Procedimiento Experimental:
Mediciones del calcio intracelular:
Las celulas que expresan el receptor de ALX recombinante humano y la protema G Ga16 (HEK293-hALXR-Ga16) se cultivaron a 80 % de confluencia en Medio de Crecimiento (GM). Las celulas se separaron de las placas de 25 cultivo con un tampon de disociacion celular (Invitrogen, 13151-014) y se recogieron mediante centrifugacion a 1.000 rpm a ta durante 5 min en tampon de ensayo (AB) (partes iguales de BSS de Hank (Gibco, 14065-049) y DMEM sin rojo de fenol (Gibco, 11880-028)). Despues de 60 min de incubacion a 37 °C al 5 % de CO2 en AB suplementado con 1 |iM de Fluo-4 (AM) (Invitrogen, F14202) y HEPES 20 mM (Gibco, 15630-056), las celulas se lavaron y se resuspendieron en AB. Despues se sembraron en placas de ensayo FLIPR de 384 pocillos (Greiner, 781091) a 30 50.000 celulas en 70 |il por pocillo y se sedimentaron mediante centrifugacion a 1.000 rpm durante 1 min. Las
soluciones madre de los compuestos de ensayo se prepararon a una concentracion de 10 mM en DMSO y se diluyeron en serie en AB a las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a dosis de activacion. Se utilizo WKYMVm (Phoenix Peptides) como un agonista de referencia. Un instrumento Tetra FLIPR (Molecular Devices) se manipulo de acuerdo con las instrucciones convencionales del fabricante, anadiendo 4 pl de compuesto 35 de ensayo disuelto a 10 mM en DMSO y se diluyo antes del experimento en tampon de ensayo para obtener la concentracion final deseada. Los cambios en la fluorescencia se monitorizaron antes y despues de la adicion de los compuestos de ensayo a lex = 488 nm y lem = 540 nm. Los valores maximos de emision por encima del nivel base despues de la adicion de compuestos se exportaron despues de la sustraccion de la referencia. Los valores se normalizaron hasta control de alto nivel (compuesto WKYMVm, 10 nM de concentracion final) despues de la 40 sustraccion del valor de la referencia (adicion de AB).
Las actividades agonistas con respecto al receptor de ALX (valores de EC50) de los compuestos ejemplificados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
Compuesto
EC50 [nM]
Ejemplo 1: (1 S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobendl)-W3-(3,3-difluoropiperidin-4- il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-ciclopropan]-2,3-dicarboxamida
41
Ejemplo 2: (1 S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobendl)-W3-(trans-3-fluoropiperidin-4- il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-ciclopropan]-2,3-dicarboxamida (diastereoisomero 1)
1,9
Ejemplo 3: (1 S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobendl)-W3-(trans-3-fluoropiperidin-4- il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-ciclopropan]-2,3-dicarboxamida (diastereoisomero 2)
2,0
Ejemplo 4: (1 S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobendl)-W3-(ds-3-fluoropiperidin-4- il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-ciclopropan]-2,3-dicarboxamida
12,7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(continuacion)
Compuesto
EC50 [nM]
Ejemplo 5: (1 S,2R,3R,4R)-W^-(4-Bromo-2-fluorobencil)-W°-(cis-4-fluoropirrolidin-3- il)espiro[biciclo[2.2.11heptan-7,1'-ciclopropanl-2,3-dicarboxamida
300
Ejemplo 6: (1 S,2R,3R,4R)-W^-(4-Bromo-2-fluorobencil)-W°-(trans-4-fluoropirrolidin-3- il)espiro[biciclo[2.2.11heptan-7,1'-ciclopropan1-2,3-dicarboxamida
4,5
Ensayo de adicion de glutation
A una solucion de sustrato (0,05 mmol) en 0,5 ml de CH3CN (0,5 ml) se anadio una solucion de GSH (10,0-20,0 eq.) en 0,5 ml de tampon fosfato (0,1 M, pH 7,4). La solucion turbia resultante se agito a 40 °C durante 2 h y se analizo mediante LC-EM.
Ensayo de captura de dansilo-glutation
Incubacion in vitro
Los compuestos de ensayo se preincubaron generalmente a 10 pM en tampon fosfato potasico 0,1 M (pH 7,4) con 1 mg/ml de microsomas de tngado humano y 1 mM de GSH-dansilo durante 5 min a 37 °C en tubos protegidos de la luz. La reaccion se inicia anadiendo un sistema de regeneracion de NADPH. Despues de 60 min, la reaccion se paro anadiendo dos volumenes de metanol enfriado con hielo con ditiotreitol (DTT) 5 mM. Despues de la centrifugacion, los sobrenadantes se analizaron adicionalmente mediante HPLC con deteccion de fluorescencia. Los experimentos de control se realizan en presencia de GSH en lugar de dansilo-GSH con el fin de identificar los parentales fluorescentes y/o metabolitos como interferencia. Otro control se lleva a cabo en ausencia de farmaco principal para determinar las senales de fondo debido a la degradacion/impurezas de dansilo-glutation.
Analttica/cuantificacion
Los sobrenadantes de las muestras incubadas se introducen en un sistema de HPLC Shimadzu con detector de fluorescencia (Xex 340, Xem 525 nm) capaz de correr con presion mas alta (60 MPa). La separacion se lleva a cabo usando una columna de RP Cinetica 4.6x100 mm (Phenomenex, 2.6 pm) a 1,5 ml/min. Se usa un gradiente completo con agua y acetonitrilo ambos acidificados con acido formico al 0,1 %. Un volumen de 2 ml de acetonitrilo se agrega despues de la columna para reducir la fluorescencia dependiente de disolvente. Los compuestos atrapados con dansilo-GSH se identifican a traves de comparacion visual de los cromatogramas de las incubaciones y las muestras de control. La cantidad de material atrapado se cuantifica mediante una calibracion externa con concentraciones conocidas de dansilo-GSH y se expresa en nmol/l*h o pmol/ml*h.
Determinacion de los parametros farmacocineticos
El objetivo del estudio fue evaluar la farmacocinetica de los compuestos despues de una sola administracion oral o despues de una via intravenosa en ratas normales conscientes.
Descripcion del procedimiento:
• Anestesia: Las ratas Wistar se pretrataron con 0,03 mg/kg de Buprenorfina s.c. (una solucion madre analgesica a 0,03 mg/ml) y 30 minutos mas tarde se anestesiaron con una mezcla de 90 mg/kg de ketamina y 10 mg/kg de xilazina i.p. o en anestesia por inhalacion de isoflurano.
• Preparacion de la rata: La parte superior de la cabeza y el cuello se afeitaron y se desinfectaron con Merfen y Betadine.
• Cirugia: Mientras estaban con anestesia (isoflurano), se realizo una incision por encima de 1,5 cm en la parte superior de la cabeza (entre las orejas) con el fin de fijar el boton de ancla. Una segunda incision se realizo por encima de 1,5-2 cm en el cuello (cerca de la clavfcula derecha). Un cateter (ID/DI: 0,508 mm, Ulrich Swiss) se tunelizo con un trocar debajo de la piel y un puerto de acceso se fijo con seda 4-0. El cateter se lleno despues con una solucion salina heparinizada (100 Ul/ml), se sujeto con una pinza hemostatica para evitar la perdida de solucion salina y se cerro la herida con adhesivo tisular (Vetbond 3M). A continuacion, la vena yugular se aislo y se ligo cranealmente con seda 4-0, una segunda ligadura se coloco caudal a la primera ligadura, sin apretar. Usando tijeras de iridectoirna, se corto un agujero en forma de V en la vena y el cateter se empujo suavemente en la vena. Todas las ligaduras se unieron despues alrededor de la vena y los cateteres. Se realizo un enjuague de NaCl-heparina 100UI para probar el flujo sangumeo. La herida se cerro despues con adhesivo tisular y una sutura. Se enjuago nuevamente.
• Cuidado post operatorio: Despues de la operacion cada animal se dejo separado en una pequena caja con comida (directamente sobre el suelo de la caja) y agua a discrecion y acceso a bebida solida. Uno o dos dfas se dejaron para la recuperacion de la cirugfa antes del experimento. El dfa despues de la operacion, los animales se lavaron con NaCl-heparina 100 Ul/ml y los tubos de recoleccion de sangre se prepararon con 10 pl de EDTA en cada tubo.
• Experimento: Los compuestos de ensayo se administraron a 1 mg/kg por via oral y por via intravenosa. La
formulacion oral fue como una solucion en gelatina (98 % de una solucion de gelatina al 7,5 % en agua y 2 % de DMSO) y la formulacion intravenosa fue una solucion en agua con ajuste de pH o en ciclodextrina (5 % de DMSO, 95 % de HPBCD30 % (p/v)). Despues de la aplicacion del compuesto de ensayo (p.o. o i.v.), las muestras de sangre (250 jl) se tomaron en diferentes momentos. Las muestras se colocaron inmediatamente en 5 hielo antes de centrifugarse (4 °C, 8 minutos, 16000 g). El plasma despues se aspiro y se coloco en una placa de
96 pocillos. La placa se mantuvo a -20 °C hasta que pudo realizarse el analisis.
• La concentracion plasmatica del compuesto se determino usando un procedimiento LC-EM/EM.
Tabla 2: Datos farmacocineticos (AUC: area bajo la curva despues de la administracion p.o., F: biodisponibilidad)
compuesto
administracion AUC [ngh/ mll F11 [%]
(1S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-WJ-(trans-3-fluoropiperidin-4- il)espiro[biciclo[2.2.11heptan-7,1'-ciclopropanl-2,3-dicarboxamida (ejemplo 3)
p.o.: 1 mg/kg 49,9 12
(1S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-WJ-(piperidin-4- il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-ciclopropan]-2,3-dicarboxamida (ejemplo de referencia 2; el compuesto cae dentro de la formula I del documento WO2010/134014)
p.o.: 1 mg/kg 6,34 0,3
(1) F calculado con un AUC de referencia despues de la administracion iv de soluciones a 1 mg/kg.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    en la que
    n representa 1 o 2; y R1 representa hidrogeno o fluoro; o una sal de dicho compuesto.
  2. 2. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
    n representa 1;
    o una sal de dicho compuesto.
  3. 3. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
    n representa 2;
    o una sal de dicho compuesto.
  4. 4. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que
    R1 representa hidrogeno; o una sal de dicho compuesto.
  5. 5. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que
    R1 representa fluoro; o una sal de dicho compuesto.
  6. 6. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que
    R1 representa hidrogeno y los dos centros estereogenicos en el grupo heterociclilo, que esta unido al atomo de nitrogeno de la amida, se encuentran uno respecto al otro en la configuration trans; o una sal de dicho compuesto.
  7. 7. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    (1 S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-W3-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'- ciclopropan]-2,3-dicarboxamida;
    (1 S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-W3-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'- ciclopropan]-2,3-dicarboxamida;
    (1 S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-W3-(c/s-3-fluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'- ciclopropan]-2,3-dicarboxamida;
    (1S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-W3-(3,3-difluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'-
    ciclopropan]-2,3-dicarboxamida;
    (1 S,2R,3R,4R)-W2-(4-Bromo-2-fluorobencil)-W3-(c/s-4-fluoropirrolidin-3-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'- ciclopropan]-2,3-dicarboxamida; y
    (1 S,2R,3R,4R)-W2-(4-Bromo-2-fluorobencil)-W3-(trans-4-fluoropirrolidin-3-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'- ciclopropan]-2,3-dicarboxamida; o una sal de dicho compuesto.
  8. 8. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto es:
    (1 S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-W3-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1'- ciclopropan]-2,3-dicarboxamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    o una sal de dicho compuesto.
  9. 9. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto es:
    (1S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-W3-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1- ciclopropan]-2,3-dicarboxamida; o una sal de dicho compuesto.
  10. 10. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto es:
    (1S,2R,3R,4R)-W2-(4-bromo-2-fluorobencil)-W3-(c/s-3-fluoropiperidin-4-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1- ciclopropan]-2,3-dicarboxamida; o una sal de dicho compuesto.
  11. 11. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el compuesto es:
    (1S,2R,3R,4R)-W2-(4-Bromo-2-fluorobencil)-W‘3-(frans-4-fluoropirrolidin-3-il)espiro[biciclo[2.2.1]heptan-7,1- ciclopropan]-2,3-dicarboxamida; o una sal de dicho compuesto.
  12. 12. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
  13. 13. Una composicion farmaceutica que contiene, como principio activo, un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapeuticamente inerte.
  14. 14. Uso de un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias, afecciones alergicas, infecciones retrovmcas mediadas por el VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y trastornos mediados por amiloides; y para la modulacion de respuestas inmunes.
  15. 15. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevencion o tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias, afecciones alergicas, infecciones retrovmcas mediadas por el VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y trastornos mediados por amiloides; y para la modulacion de respuestas inmunes.
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