ES2596202T3 - Método para la preparación de una forma cristalina de 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno - Google Patents

Método para la preparación de una forma cristalina de 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno Download PDF

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Svenja Renner
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Abstract

Un método para preparar una forma cristalina de un compuesto 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)- tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno, que comprende las siguientes etapas: (a) disolver el compuesto en una mezcla de al menos dos disolventes para formar una disolución en la que el primer disolvente se selecciona del grupo de disolventes que consiste en tolueno y tetrahidrofurano, y el segundo disolvente se selecciona del grupo de disolventes que consiste en metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol; (b) almacenar la disolución para que precipite de la disolución la forma cristalina del compuesto; (c) aislar de la disolución la forma cristalina del compuesto.

Description

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imagen6
imagen7
Inyecciones:
Disoluciones
Inyecciones
Disolución del blanco:
n ≥1
Límite de lectura
1
Disolución de referencia 1
2
Disolución de referencia 2
2
DIS
1
Disolución ciega
n ≥1
Muestra 1, Disolución 1
2
Muestra 1, Disolución 2
2
Muestra 2, Disolución 1
2
Muestra 2, Disolución 2
2
Muestras adicionales
2 cada una
DIS
1
Tiempos de Retención Típicos:
El orden de elución de los picos en el cromatograma de la disolución DIS debe corresponderse con un cromatograma de ejemplo. La asignación de los picos se lleva a cabo con un cromatograma de ejemplo o con los tiempos de retención relativos (TRR).
Sustancia
TR (aprox. min) TRR
IMP.1
3,35 0,84
Compuesto AXX
3,97 1,00
IMP.2 Isómero 1
4,97 1,25
IMP.2 Isómero 2
5,19 1,31
Evaluación: El cálculo del contenido de las impurezas se lleva a cabo de acuerdo con la siguiente fórmula.
AP VP  Potencia
Muestra Muestra Disolución madre Sustancia de referencia
10 %deImpurezas  * *100 P AP V FD
Muestra 0,5%Comparación Disoluciónmadre
APX: áreas de los picos PX: peso Vx: volumen al que se lleva a cabo la dilución FD: factor de dilución
15 Potencia: potencia conocida en % de la sustancia de referencia, compuesto AXX La pureza de una muestra del compuesto A se calcula como 100% menos la suma de todas las impurezas cuantificadas.
imagen8
F
imagen9
Cl O Cl O
imagen10(COCl)2
imagen11 imagen12Cl
OH
DMF cat. fluorobenceno I I
IX.1
Cl O
TMSCl,
F
imagen13OO NMM,imagen14OO
TMSO
DMAP
imagen15I HO
imagen16
imagen17
imagen18
TMSO imagen19OTMS VIII.1 HO OH
THF, OH n-Heptano OTMS
imagen20
imagen21
imagen22IV.1
imagen23IVa.1
tBuOK/THF
O
2-Propanol
HO
TMDS,
imagen24Cl O AlCl3, imagen25Cl Tolueno,
imagen26iPrMgCl/LiClTHF
EtOH
O
imagen27O O
O imagen28ácido cítrico II
imagen29
acuoso
VII.1
V.1
imagen30
imagen31Cl O
imagen32 imagen33Cl O O
OH
O
HO
HCl, MeOH O O
imagen34
HO
HO OH HO OH OH OH
imagen35
IIIa.1
III.1
imagen36 imagen37Cl O
Et3SiH/AlCl3 CH2Cl2/MeCN
O O
imagen38
HO HO
OH
OH
II.1
Ejemplo 1: Síntesis del fluoruro VIII.1
Se añade cloruro de oxalilo (176 kg; 1386 mol; 1,14 eq) a una mezcla de ácido 2-cloro-5-yodobenzoico (343 kg; 1214 mol) (compuesto IX.1), fluorobenceno (858 kg) y N,N-dimetilformamida (2 kg) en 3 horas a una temperatura en 5 el intervalo de aproximadamente 25 a 30°C (formación de gas). Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agita durante 2 horas adicionales a una temperatura de aproximadamente 25 a 30°C. El disolvente (291 kg) se separa por destilación a una temperatura entre 40 y 45°C (p=200 mbar). Después, la disolución de la reacción (911 kg) se añade a cloruro de aluminio AlCl3 (181 kg) y fluorobenceno (192 kg) a una temperatura entre aproximadamente 25 y 30°C en 2 horas. La disolución de la reacción se agita a la misma temperatura durante 10 aproximadamente una hora adicional. Después, la mezcla de reacción se añade a una cantidad de 570 kg de agua en aproximadamente 2 horas a una temperatura entre aproximadamente 20 y 30°C y se agita durante una hora adicional. Después de la separación de fases, la fase orgánica (1200 kg) se separa en dos mitades (600 kg cada una). De la primera mitad de fase orgánica, el disolvente (172 kg) se separa por destilación a una temperatura de
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(disolución de cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio, iPrMgCl al 14% en peso en THF, relación molar LiCl : iPrMgCl = 0,9 -1,1 mol/mol) (472 kg) de -21 a -15°C de temperatura en 1 h 50 min. Tras completarse la adición, la conversión se determina mediante análisis por HPLC. La reacción se considera que se ha completado cuando el área del pico correspondiente al yoduro V.1 es más pequeña que el 5,0% del área total de ambos picos, el yoduro
V.1 y el correspondiente compuesto desyodado del yoduro V.1. Si la reacción no se ha completado, se añade disolución de Turbo-Grignard adicional hasta que se cumpla el criterio. En este caso particular, el resultado es 3,45%. Después, se añade la lactona IV.1 (320 kg) de -25 a -18°C de temperatura en 1 h 25 min. La mezcla resultante se agita durante 1 h 30 min más, de -13 a -18°C. Tras completarse la adición, la conversión se determina mediante análisis por HPLC (para información). Tras completarse, se añade una disolución de ácido cítrico en agua (938 L; concentración: 10% en peso) a la mezcla de reacción de un volumen de aproximadamente 2500 L de -13 a 19°C en 1 h 25 min. El disolvente se separa parcialmente por destilación de la mezcla de reacción (volumen residual: 1816-1905 L) de 20 a 30°C a presión reducida y se añade 2-metiltetrahidrofurano (532 kg). Después se detiene el agitador y se separan las fases a 29°C. Después de la separación de fases, se mide el valor de pH de la fase orgánica con un electrodo de pH (Mettler Toledo MT HA 405 DPA SC) o alternativamente con un papel indicador de pH (tal como pH-Fix 0-14, Macherey and Nagel). El valor de pH medido es de 2 a 3. Después, el disolvente se separa por destilación de la fase orgánica de 30 a 33°C a presión reducida y se añade metanol (1202 kg) seguido de la adición de una disolución de HCl 1,25 N en metanol (75 kg) a 20°C (pH = 0). La conversión completa en el acetato III.1 se logra por la posterior destilación de 20 a 32ºC a presión reducida y adición de metanol (409 kg).
La reacción se ha completado cuando se cumplen dos criterios:
1) La relación de la suma del área de HPLC de la forma alfa + la forma beta del producto intermedio III.1 con respecto al área del producto intermedio IIIa.1 es mayor o igual que 96,0% : 4,0%.
2) La relación del área de HPLC de la forma alfa del producto intermedio III.1 a la forma beta de III.1 es mayor o igual que 97,0% a 3,0%.
En este caso particular se cumplen ambos criterios. Se añade trietilamina (14 kg) (pH = 7,4) y el disolvente se separa por destilación a presión reducida, se añade acetonitrilo (835 kg) y se vuelve a destilar a presión reducida. Se repite este procedimiento (adición de acetonitrilo: 694 kg) y se añade cloruro de metileno (640 kg) a la mezcla resultante para dar una mezcla del acetato III.1 en acetonitrilo y cloruro de metileno. El contenido de agua de la mezcla se determina por valoración de Karl-Fischer (resultado: 0,27%).
La mezcla de reacción se añade después en 1 h 40 min de 10 a 19°C a una mezcla previamente formada de AlCl3 (176 kg), cloruro de metileno (474 kg), acetonitrilo (340 kg) y trietilsilano (205 kg). La mezcla resultante se agita de 18 a 20°C durante 70 min. Después de completarse la reacción, se añade agua (1263 L) de 20 a 30°C en 1 h 30 min y la mezcla se destila parcialmente de 30 a 53°C a presión atmosférica y se separan las fases. Se añade tolueno (698 kg) a la fase orgánica y el disolvente se separa por destilación a presión reducida de 22 a 33°C. Después el producto se cristaliza por adición de cristales de siembra (0,5 kg) a 31°C y se añade agua (267 kg) después de enfriar a 20°C. La mezcla de reacción se enfría a 5°C en 55 min y se agita de 3 a 5°C durante 12 h. Finalmente, el producto se recoge en una centrífuga en forma de un sólido cristalino incoloro, se lava con tolueno (348 kg) y se seca de 22 a 58°C. Se obtienen 211 kg (73%) de producto. La identidad del producto se determina por el tiempo de retención en HPLC.
Ejemplo 5b: Síntesis del glucósido II.1
A una disolución del yoduro V.1 (30 g) en tetrahidrofurano (55 mL) se añade disolución de Turbo-Grignard (disolución de cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio, iPrMgCl al 14% en peso en THF, relación molar LiCl : iPrMgCl = 0,9 -1,1 mol/mol) (53 g) de -14 a -13°C de temperatura en 35 min. Tras completarse la adición, la conversión se determina mediante análisis por HPLC. La reacción se considera que se ha completado cuando el área del pico correspondiente al yoduro V.1 es más pequeña que el 5,0% del área total de ambos picos, el yoduro
V.1 y el correspondiente compuesto desyodado del yoduro V.1. Si la reacción no se ha completado, se añade disolución de Turbo-Grignard adicional hasta que se cumple el criterio. En este caso particular, el resultado es 0,35%. Después, se añade la lactona IV.1 (36 g) de -15 a -6°C de temperatura en 15 min. La mezcla resultante se agita durante 1 h más de -6 a -7°C. Cuando se completa, la conversión se determina mediante análisis por HPLC (para información). Tras completarse, se añade una disolución de ácido cítrico en agua (105 mL; concentración: 10% en peso) a la mezcla de reacción de -15 a 10°C en 30 min.
El disolvente se separa parcialmente por destilación de la mezcla de reacción (volumen residual: 200 mL) de 20 a 35°C a presión reducida y se añade 2-metiltetrahidrofurano (71 mL). La mezcla después se agita durante 25 min a 30ºC. Después se detiene el agitador y se separan las fases a 30°C. Después de la separación de fases, se mide el valor de pH de la fase orgánica con un electrodo de pH (Mettler Toledo MT HA 405 DPA SC) o alternativamente con un papel indicador de pH (tal como pH-Fix 0-14, Macherey and Nagel). El valor de pH medido es 3. Después, el disolvente se separa por destilación de la fase orgánica a 35°C a presión reducida y se añade metanol (126 mL) seguido de la adición de una disolución de HCl 1,25 N en metanol (10,1 mL) a 25°C (pH = 1-2). La conversión completa del acetato III.1 se logra por la posterior destilación a 35ºC a presión reducida y adición de metanol (47mL).
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La reacción se ha completado cuando se cumplen dos criterios:
1) La relación de la suma del área de HPLC de la forma alfa + la forma beta del producto intermedio III.1 con respecto al área del producto intermedio IIIa.1 es mayor o igual que 96,0% : 4,0%. En este caso particular, la relación es 99,6% : 0,43%.
2) La relación del área de HPLC de la forma alfa del producto intermedio III.1 a la forma beta de III.1 es mayor o igual que 97,0% a 3,0%. En este caso particular, la relación es 98,7% : 1,3%.
Se añade trietilamina (2,1 mL) (pH = 9) y el disolvente se separa por destilación a 35°C a presión reducida, se añade acetonitrilo (120 mL) y se vuelve a destilar a presión reducida de 30 a 35°C. Se repite este procedimiento (adición de acetonitrilo: 102 mL) y se añade cloruro de metileno (55 mL) a la mezcla resultante para proporcionar una mezcla del acetato III.1 en acetonitrilo y cloruro de metileno. El contenido de agua de la mezcla se determina por valoración de Karl-Fischer (resultado: 0,04%).
La mezcla de reacción se añade después en 1 h 5 min a 20°C a una mezcla previamente formada de AlCl3 (19,8 g), cloruro de metileno (49 mL), acetonitrilo (51 mL) y trietilsilano (23 g). La mezcla resultante se agita de 20 a 30°C durante 60 min. Después de completarse la reacción, se añade agua (156 mL) a 20°C en 25 min y la mezcla se destila parcialmente a 55°C a presión atmosférica y se separan las fases a 33ºC. La mezcla se calienta a 43°C y se añade tolueno (90 mL), y el disolvente se separa por destilación a presión reducida de 41 a 43°C. Después se añade acetonitrilo (10 mL) a 41°C y el porcentaje de acetonitrilo se determina por medición por CG. En este caso particular, el porcentaje de acetonitrilo es 27% en peso. Después el producto se cristaliza por adición de cristales de siembra (0,1 g) a 44°C y la mezcla se agita otra vez a 44°C durante 15 min. La mezcla se enfría después a 20°C en 60 min y se añade agua (142 mL) a 20°C en 30 min. La mezcla de reacción se enfría de 0 a 5°C en 60 min y se agita a 3ºC durante 16 h. Finalmente, el producto se recoge en un filtro en forma de un sólido cristalino incoloro, se lava con tolueno (80 mL) y se seca de 20 a 70°C. Se obtienen 20,4 g (62,6%) de producto. La identidad del producto se determina por el tiempo de retención en HPLC.
Preparación de la forma cristalina:
Experimento A:
Una disolución del compuesto A (79,0 kg) en una mezcla de tolueno (186,6 kg) y etanol (187,2 kg) se calienta a reflujo hasta completarse la disolución y se filtra (filtración en caliente). El filtro se lava con tolueno (19,6 kg) y la disolución de lavado se combina con la disolución del producto. La disolución del producto después se enfría a 66ºC y se añaden cristales de siembra (0,1 kg). Después la disolución del producto se enfría a 22ºC usando una rampa de enfriamiento definida: en 30 min a 57°C, después en 90 min a 50°C, después en 60 min a 41°C y después en 60 min a 22°C. Después, la suspensión se vuelve a agitar a 21°C durante 1 h, se recoge en una centrífuga y se lava con etanol (124,8 kg) y se seca a aproximadamente 70°C. Se obtienen 65,5 kg (82,9%) del producto en forma de cristales blancos con una pureza por HPLC de 99,9%.
Por calorimetría diferencial de barrido (DSC) como se ha descrito en lo que antecede, se determina un punto de fusión de 151°C (Figura 2).
La forma cristalina se caracteriza por difracción de rayos X de polvo como se ha descrito en lo que antecede, usando radiación de CuK1, y se obtiene un patrón como se muestra en la Figura 1. La intensidad mostrada en la Figura 1 se da en unidades de cps (cuentas por segundo) y tiene el fondo corregido.
Además, la forma cristalina se caracteriza por los siguientes parámetros de la red cristalina: simetría ortorrómbica, grupo espacial P212121 con los parámetros de celda, a=5,70(1) Å, b=9,25(2) Å, c=39,83(1) Å y volumen de celda =2101(1) Å3 que se puede obtener por indexación del diagrama de rayos X de polvo que se va a medir a temperatura ambiente, usando radiación de CuK1, que comprende picos a los grados 2 (±0,1 grados 2) incluidos en la Tabla 1. En la Tabla 1 anterior, los valores "2[°]" indican el ángulo de difracción en grados y los valores "d [Å]"indican las distancias especificadas en Å entre los planos de la red cristalina. Además, se proporcionan los índices h, k, l y la diferencia entre los valores d experimentales y calculados Å.
Tabla 1: Patrón de difracción de rayos X de polvo indexado* de la forma cristalina (sólo se presentan picos hasta 30° en 2):
2 [º]
valor d [Å] Intensidad I/I0 [%] Indexación dexp-calc [Å]
h
k l
4,43
19,93 10 0 0 2 -0,003
8,86
9,97 3 0 0 4 -0,010
9,82
9,00 3 0 1 1 0,014
11,63
7,60 2 0 1 3 -0,020
13,32
6,64 22 0 0 6 -0,001
14,66
6,04 36 0 1 5 -0,005
15,69
5,64 50 1 0 1 -0,001
16,16
5,48 16 1 0 2 -0,006
17,92
4,95 71 1 0 4 -0,001
18,30
4,84 24 0 1 7 0,011
18,40
4,82 26 1 1 1 -0,002
18,81
4,71 100 1 1 2 0,000
19,13
4,64 67 1 0 5 0,000
19,46
4,56 31 1 1 3 -0,002
20,34
4,36 67 1 1 4 -0,005
20,52
4,33 25 1 0 6 -0,003
21,15
4,20 7 0 2 4 -0,006
21,43
4,14 13 1 1 5 0,003
22,06
4,03 35 1 0 7 0,002
22,68
3,92 30 1 1 6 0,001
23,42
3,80 20 0 2 6 0,006
23,71
3,75 8 1 0 8 0,003
2 [º]
valor d [Å] Intensidad I/I0 [%] Indexación dexp-calc [Å]
h
k l
24,08
3,69 5 1 1 7 0,003
24,31
3,66 9 0 1 10 0,007
24,77
3,59 14 1 2 0 0,007
25,18
3,53 30 1 2 2 0,004
25,62
3,47 29 1 1 8 0,007
26,36
3,38 3 1 2 4 0,003
26,84
3,32 16 0 0 12 0,003
27,24
3,27 16 1 1 9 -0,010
27,87
3,20 2 0 2 9 0,001
28,22
3,16 2 1 2 6 -0,002
28,98
3,08 5 1 1 10 0,001
29,39
3,04 15 1 2 7 0,010
29,55
3,02 3 0 2 10 -0,016
* Para indexar los parámetros de la red cristalina a partir de los análisis de monocristal se usan como valores de partida. Parámetros de celda refinados del patrón de XRPD: 5 todos los picos (35) hasta 30°  indexados simetría: ortorrómbica grupo espacial: P212121 a = 5,70(1) Å b = 9,25(2) Å 10 c = 39,83(1) Å α = ß = γ = 90° V = 2101(1) Å3 Figura de mérito: 118 Experimento B: 15 En el siguiente experimento se investiga cómo el método de acuerdo con esta invención es capaz de reducir
drásticamente una impureza de fórmula IMP.1 como se describe en lo que antecede El compuesto de la fórmula IMP.1 se añade a la forma cristalina del compuesto A obtenida de acuerdo con el experimento A, de modo que se obtienen las cantidades de acuerdo con la Tabla 2. Por ejemplo, con el fin de obtener la mezcla al 0,5% en peso, se combinan 6,96 g de la forma cristalina del compuesto A obtenida de acuerdo
20 con el experimento A y 0,04 g del compuesto IMP.1. Después, la mitad de esta mezcla de compuestos se recristaliza de acuerdo con el procedimiento del experimento A
a escala de laboratorio. La forma cristalina del compuesto A se obtiene en forma de un material cristalino blanco. El contenido del compuesto de fórmula IMP.1 se analiza por HPLC. La otra mitad de esta mezcla de compuestos se recristaliza usando una mezcla de metanol y agua de acuerdo con
25 el siguiente procedimiento:
imagen40
Experimento D:
En el siguiente experimento se investiga cómo el método de acuerdo con esta invención es capaz de purificar la materia prima del compuesto A. Diferentes muestras de materia prima del compuesto A, por ejemplo como se obtienen de un procedimiento no
5 optimizado a escala de laboratorio de acuerdo con el Ejemplo 5a o 5b se analizan por HPLC respecto a su pureza. Después, cada muestra se recristaliza de acuerdo con el procedimiento del experimento A a escala de laboratorio,
usando una mezcla de tolueno y etanol para obtener la forma cristalina del compuesto A. La pureza total de la forma cristalina del compuesto A se analiza por HPLC. La otra mitad de cada muestra se recristaliza usando una mezcla de metanol y agua de acuerdo con el
10 procedimiento descrito en el Experimento B. Las purezas de las muestras de materia prima y del material recristalizado se dan en la Tabla 4. Tabla 4
Pureza antes de recristalización (% -HPLC)
Pureza después de recristalización usando tolueno/etanol (% -HPLC) Pureza después de recristalización usando metanol/agua (% -HPLC)
96,17 %
99,82 % 98,25 %
96,74 %
99,84 % 99,64 %
97,09 %
99,80 % 99,26 %
97,43 %
99,81 % 99,54 %
95,60 %
99,75 % 98,63 %
Se observa que usando un procedimiento de cristalización con una mezcla de tolueno y etanol, se puede obtener 15 una pureza mayor del compuesto A que con un procedimiento que usa una mezcla de metanol/agua.
Experimento E:
En el siguiente experimento se investiga la influencia de la mezcla y proporción de disolventes en la pureza y el rendimiento del procedimiento de recristalización de acuerdo con el Experimento A.
Por consiguiente, una muestra de la materia prima del compuesto A, por ejemplo obtenida de acuerdo con el
20 Ejemplo 5a o 5b, se analiza por HPLC con respecto a la pureza y se encuentra que el resultado es 95,16%. Después, esta muestra se recristaliza de acuerdo con el procedimiento del Experimento A a escala de laboratorio (compuesto A: 35 g; suma del primer y del segundo disolvente: 162 g) con la modificación de que los dos disolventes etanol y tolueno se sustituyen por las mezclas de disolventes dadas en la Tabla 5 para obtener la forma cristalina del compuesto A. La pureza total de la forma cristalina del compuesto A se analiza por HPLC.
25 Tabla 5
Sistema de disolventes (relación peso: peso)
Pureza total después de recristalización (% -HPLC) Rendimiento
Etanol / Tolueno = 1 : 1
99,72 % 80,8 %
1-Propanol / Tolueno = 1 : 1
99,80 % 82,2 %
2-Propanol / Tolueno = 1 : 1
99,72 % 72,0 %
Metanol / Tolueno = 1 : 4
99,69 % 54,6 %
Etanol / Tetrahidrofurano = 4 : 1
99,62 % 82,9 %
2-Propanol / Tetrahidrofurano = 2 : 1
99,67 % 67,9 %
Experimento F:
En el siguiente experimento se investiga cómo el método de acuerdo con esta invención es capaz de purificar la materia prima del compuesto A en comparación con un procedimiento que usa una mezcla de etanol y agua (véase, por ejemplo, el experimento "Variante 2" en el documento WO 2006/117359).
5 Una muestra de materia prima del compuesto A, por ejemplo como se obtiene de un procedimiento no optimizado a escala de laboratorio de acuerdo con el Ejemplo 5a o 5b se analiza por HPLC respecto a su pureza.
Después, la muestra se recristaliza de acuerdo con el procedimiento del Experimento A a escala de laboratorio, usando una mezcla de tolueno y etanol para obtener la forma cristalina del compuesto A. La pureza total de la forma cristalina del compuesto A se analiza por HPLC.
10 La otra mitad de la muestra se recristaliza usando una mezcla de etanol y agua de acuerdo con el siguiente procedimiento:
Se disuelven 40 g del compuesto A en 200 mL de mezcla de agua/etanol (relación en volumen 2:3) tras calentar hasta aproximadamente 50°C. Se añaden 320 mL de agua a una temperatura en el intervalo de 45 a 50 °C y la disolución se deja enfriar a aproximadamente 20°C en 1 a 3 h. Después de 16 h, se aísla por filtración la forma
15 cristalina en forma de cristales de color beige. El producto se seca a temperatura elevada (de 40 a 50°C) durante aproximadamente 4 a 6 h.
Las purezas de las muestras de la materia prima y del material cristalizado se dan en la Tabla 6.
Tabla 6
Pureza antes recristalización (% -HPLC)
de Pureza después de recristalización usando tolueno / etanol (% -HPLC) Pureza después de recristalización etanol/ agua (% -HPLC) usando
96,14 %
99,74 % 97,4 %
20 Se observa que usando un procedimiento de cristalización con una mezcla de tolueno y etanol, se puede obtener una pureza mayor del compuesto A que con un procedimiento que usa una mezcla de etanol/agua.

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