ES2596202T3 - Método para la preparación de una forma cristalina de 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno - Google Patents

Método para la preparación de una forma cristalina de 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno Download PDF

Info

Publication number
ES2596202T3
ES2596202T3 ES10755201.0T ES10755201T ES2596202T3 ES 2596202 T3 ES2596202 T3 ES 2596202T3 ES 10755201 T ES10755201 T ES 10755201T ES 2596202 T3 ES2596202 T3 ES 2596202T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mixture
compound
added
solution
crystalline form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10755201.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Dirk Weber
Svenja Renner
Tobias Fiedler
Simone Orlich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2596202T3 publication Critical patent/ES2596202T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un método para preparar una forma cristalina de un compuesto 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)- tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno, que comprende las siguientes etapas: (a) disolver el compuesto en una mezcla de al menos dos disolventes para formar una disolución en la que el primer disolvente se selecciona del grupo de disolventes que consiste en tolueno y tetrahidrofurano, y el segundo disolvente se selecciona del grupo de disolventes que consiste en metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol; (b) almacenar la disolución para que precipite de la disolución la forma cristalina del compuesto; (c) aislar de la disolución la forma cristalina del compuesto.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
Inyecciones:
Disoluciones
Inyecciones
Disolución del blanco:
n ≥1
Límite de lectura
1
Disolución de referencia 1
2
Disolución de referencia 2
2
DIS
1
Disolución ciega
n ≥1
Muestra 1, Disolución 1
2
Muestra 1, Disolución 2
2
Muestra 2, Disolución 1
2
Muestra 2, Disolución 2
2
Muestras adicionales
2 cada una
DIS
1
Tiempos de Retención Típicos:
El orden de elución de los picos en el cromatograma de la disolución DIS debe corresponderse con un cromatograma de ejemplo. La asignación de los picos se lleva a cabo con un cromatograma de ejemplo o con los tiempos de retención relativos (TRR).
Sustancia
TR (aprox. min) TRR
IMP.1
3,35 0,84
Compuesto AXX
3,97 1,00
IMP.2 Isómero 1
4,97 1,25
IMP.2 Isómero 2
5,19 1,31
Evaluación: El cálculo del contenido de las impurezas se lleva a cabo de acuerdo con la siguiente fórmula.
AP VP  Potencia
Muestra Muestra Disolución madre Sustancia de referencia
10 %deImpurezas  * *100 P AP V FD
Muestra 0,5%Comparación Disoluciónmadre
APX: áreas de los picos PX: peso Vx: volumen al que se lleva a cabo la dilución FD: factor de dilución
15 Potencia: potencia conocida en % de la sustancia de referencia, compuesto AXX La pureza de una muestra del compuesto A se calcula como 100% menos la suma de todas las impurezas cuantificadas.
imagen8
F
imagen9
Cl O Cl O
imagen10(COCl)2
imagen11 imagen12Cl
OH
DMF cat. fluorobenceno I I
IX.1
Cl O
TMSCl,
F
imagen13OO NMM,imagen14OO
TMSO
DMAP
imagen15I HO
imagen16
imagen17
imagen18
TMSO imagen19OTMS VIII.1 HO OH
THF, OH n-Heptano OTMS
imagen20
imagen21
imagen22IV.1
imagen23IVa.1
tBuOK/THF
O
2-Propanol
HO
TMDS,
imagen24Cl O AlCl3, imagen25Cl Tolueno,
imagen26iPrMgCl/LiClTHF
EtOH
O
imagen27O O
O imagen28ácido cítrico II
imagen29
acuoso
VII.1
V.1
imagen30
imagen31Cl O
imagen32 imagen33Cl O O
OH
O
HO
HCl, MeOH O O
imagen34
HO
HO OH HO OH OH OH
imagen35
IIIa.1
III.1
imagen36 imagen37Cl O
Et3SiH/AlCl3 CH2Cl2/MeCN
O O
imagen38
HO HO
OH
OH
II.1
Ejemplo 1: Síntesis del fluoruro VIII.1
Se añade cloruro de oxalilo (176 kg; 1386 mol; 1,14 eq) a una mezcla de ácido 2-cloro-5-yodobenzoico (343 kg; 1214 mol) (compuesto IX.1), fluorobenceno (858 kg) y N,N-dimetilformamida (2 kg) en 3 horas a una temperatura en 5 el intervalo de aproximadamente 25 a 30°C (formación de gas). Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agita durante 2 horas adicionales a una temperatura de aproximadamente 25 a 30°C. El disolvente (291 kg) se separa por destilación a una temperatura entre 40 y 45°C (p=200 mbar). Después, la disolución de la reacción (911 kg) se añade a cloruro de aluminio AlCl3 (181 kg) y fluorobenceno (192 kg) a una temperatura entre aproximadamente 25 y 30°C en 2 horas. La disolución de la reacción se agita a la misma temperatura durante 10 aproximadamente una hora adicional. Después, la mezcla de reacción se añade a una cantidad de 570 kg de agua en aproximadamente 2 horas a una temperatura entre aproximadamente 20 y 30°C y se agita durante una hora adicional. Después de la separación de fases, la fase orgánica (1200 kg) se separa en dos mitades (600 kg cada una). De la primera mitad de fase orgánica, el disolvente (172 kg) se separa por destilación a una temperatura de
imagen39
5
15
25
35
45
55
(disolución de cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio, iPrMgCl al 14% en peso en THF, relación molar LiCl : iPrMgCl = 0,9 -1,1 mol/mol) (472 kg) de -21 a -15°C de temperatura en 1 h 50 min. Tras completarse la adición, la conversión se determina mediante análisis por HPLC. La reacción se considera que se ha completado cuando el área del pico correspondiente al yoduro V.1 es más pequeña que el 5,0% del área total de ambos picos, el yoduro
V.1 y el correspondiente compuesto desyodado del yoduro V.1. Si la reacción no se ha completado, se añade disolución de Turbo-Grignard adicional hasta que se cumpla el criterio. En este caso particular, el resultado es 3,45%. Después, se añade la lactona IV.1 (320 kg) de -25 a -18°C de temperatura en 1 h 25 min. La mezcla resultante se agita durante 1 h 30 min más, de -13 a -18°C. Tras completarse la adición, la conversión se determina mediante análisis por HPLC (para información). Tras completarse, se añade una disolución de ácido cítrico en agua (938 L; concentración: 10% en peso) a la mezcla de reacción de un volumen de aproximadamente 2500 L de -13 a 19°C en 1 h 25 min. El disolvente se separa parcialmente por destilación de la mezcla de reacción (volumen residual: 1816-1905 L) de 20 a 30°C a presión reducida y se añade 2-metiltetrahidrofurano (532 kg). Después se detiene el agitador y se separan las fases a 29°C. Después de la separación de fases, se mide el valor de pH de la fase orgánica con un electrodo de pH (Mettler Toledo MT HA 405 DPA SC) o alternativamente con un papel indicador de pH (tal como pH-Fix 0-14, Macherey and Nagel). El valor de pH medido es de 2 a 3. Después, el disolvente se separa por destilación de la fase orgánica de 30 a 33°C a presión reducida y se añade metanol (1202 kg) seguido de la adición de una disolución de HCl 1,25 N en metanol (75 kg) a 20°C (pH = 0). La conversión completa en el acetato III.1 se logra por la posterior destilación de 20 a 32ºC a presión reducida y adición de metanol (409 kg).
La reacción se ha completado cuando se cumplen dos criterios:
1) La relación de la suma del área de HPLC de la forma alfa + la forma beta del producto intermedio III.1 con respecto al área del producto intermedio IIIa.1 es mayor o igual que 96,0% : 4,0%.
2) La relación del área de HPLC de la forma alfa del producto intermedio III.1 a la forma beta de III.1 es mayor o igual que 97,0% a 3,0%.
En este caso particular se cumplen ambos criterios. Se añade trietilamina (14 kg) (pH = 7,4) y el disolvente se separa por destilación a presión reducida, se añade acetonitrilo (835 kg) y se vuelve a destilar a presión reducida. Se repite este procedimiento (adición de acetonitrilo: 694 kg) y se añade cloruro de metileno (640 kg) a la mezcla resultante para dar una mezcla del acetato III.1 en acetonitrilo y cloruro de metileno. El contenido de agua de la mezcla se determina por valoración de Karl-Fischer (resultado: 0,27%).
La mezcla de reacción se añade después en 1 h 40 min de 10 a 19°C a una mezcla previamente formada de AlCl3 (176 kg), cloruro de metileno (474 kg), acetonitrilo (340 kg) y trietilsilano (205 kg). La mezcla resultante se agita de 18 a 20°C durante 70 min. Después de completarse la reacción, se añade agua (1263 L) de 20 a 30°C en 1 h 30 min y la mezcla se destila parcialmente de 30 a 53°C a presión atmosférica y se separan las fases. Se añade tolueno (698 kg) a la fase orgánica y el disolvente se separa por destilación a presión reducida de 22 a 33°C. Después el producto se cristaliza por adición de cristales de siembra (0,5 kg) a 31°C y se añade agua (267 kg) después de enfriar a 20°C. La mezcla de reacción se enfría a 5°C en 55 min y se agita de 3 a 5°C durante 12 h. Finalmente, el producto se recoge en una centrífuga en forma de un sólido cristalino incoloro, se lava con tolueno (348 kg) y se seca de 22 a 58°C. Se obtienen 211 kg (73%) de producto. La identidad del producto se determina por el tiempo de retención en HPLC.
Ejemplo 5b: Síntesis del glucósido II.1
A una disolución del yoduro V.1 (30 g) en tetrahidrofurano (55 mL) se añade disolución de Turbo-Grignard (disolución de cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio, iPrMgCl al 14% en peso en THF, relación molar LiCl : iPrMgCl = 0,9 -1,1 mol/mol) (53 g) de -14 a -13°C de temperatura en 35 min. Tras completarse la adición, la conversión se determina mediante análisis por HPLC. La reacción se considera que se ha completado cuando el área del pico correspondiente al yoduro V.1 es más pequeña que el 5,0% del área total de ambos picos, el yoduro
V.1 y el correspondiente compuesto desyodado del yoduro V.1. Si la reacción no se ha completado, se añade disolución de Turbo-Grignard adicional hasta que se cumple el criterio. En este caso particular, el resultado es 0,35%. Después, se añade la lactona IV.1 (36 g) de -15 a -6°C de temperatura en 15 min. La mezcla resultante se agita durante 1 h más de -6 a -7°C. Cuando se completa, la conversión se determina mediante análisis por HPLC (para información). Tras completarse, se añade una disolución de ácido cítrico en agua (105 mL; concentración: 10% en peso) a la mezcla de reacción de -15 a 10°C en 30 min.
El disolvente se separa parcialmente por destilación de la mezcla de reacción (volumen residual: 200 mL) de 20 a 35°C a presión reducida y se añade 2-metiltetrahidrofurano (71 mL). La mezcla después se agita durante 25 min a 30ºC. Después se detiene el agitador y se separan las fases a 30°C. Después de la separación de fases, se mide el valor de pH de la fase orgánica con un electrodo de pH (Mettler Toledo MT HA 405 DPA SC) o alternativamente con un papel indicador de pH (tal como pH-Fix 0-14, Macherey and Nagel). El valor de pH medido es 3. Después, el disolvente se separa por destilación de la fase orgánica a 35°C a presión reducida y se añade metanol (126 mL) seguido de la adición de una disolución de HCl 1,25 N en metanol (10,1 mL) a 25°C (pH = 1-2). La conversión completa del acetato III.1 se logra por la posterior destilación a 35ºC a presión reducida y adición de metanol (47mL).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La reacción se ha completado cuando se cumplen dos criterios:
1) La relación de la suma del área de HPLC de la forma alfa + la forma beta del producto intermedio III.1 con respecto al área del producto intermedio IIIa.1 es mayor o igual que 96,0% : 4,0%. En este caso particular, la relación es 99,6% : 0,43%.
2) La relación del área de HPLC de la forma alfa del producto intermedio III.1 a la forma beta de III.1 es mayor o igual que 97,0% a 3,0%. En este caso particular, la relación es 98,7% : 1,3%.
Se añade trietilamina (2,1 mL) (pH = 9) y el disolvente se separa por destilación a 35°C a presión reducida, se añade acetonitrilo (120 mL) y se vuelve a destilar a presión reducida de 30 a 35°C. Se repite este procedimiento (adición de acetonitrilo: 102 mL) y se añade cloruro de metileno (55 mL) a la mezcla resultante para proporcionar una mezcla del acetato III.1 en acetonitrilo y cloruro de metileno. El contenido de agua de la mezcla se determina por valoración de Karl-Fischer (resultado: 0,04%).
La mezcla de reacción se añade después en 1 h 5 min a 20°C a una mezcla previamente formada de AlCl3 (19,8 g), cloruro de metileno (49 mL), acetonitrilo (51 mL) y trietilsilano (23 g). La mezcla resultante se agita de 20 a 30°C durante 60 min. Después de completarse la reacción, se añade agua (156 mL) a 20°C en 25 min y la mezcla se destila parcialmente a 55°C a presión atmosférica y se separan las fases a 33ºC. La mezcla se calienta a 43°C y se añade tolueno (90 mL), y el disolvente se separa por destilación a presión reducida de 41 a 43°C. Después se añade acetonitrilo (10 mL) a 41°C y el porcentaje de acetonitrilo se determina por medición por CG. En este caso particular, el porcentaje de acetonitrilo es 27% en peso. Después el producto se cristaliza por adición de cristales de siembra (0,1 g) a 44°C y la mezcla se agita otra vez a 44°C durante 15 min. La mezcla se enfría después a 20°C en 60 min y se añade agua (142 mL) a 20°C en 30 min. La mezcla de reacción se enfría de 0 a 5°C en 60 min y se agita a 3ºC durante 16 h. Finalmente, el producto se recoge en un filtro en forma de un sólido cristalino incoloro, se lava con tolueno (80 mL) y se seca de 20 a 70°C. Se obtienen 20,4 g (62,6%) de producto. La identidad del producto se determina por el tiempo de retención en HPLC.
Preparación de la forma cristalina:
Experimento A:
Una disolución del compuesto A (79,0 kg) en una mezcla de tolueno (186,6 kg) y etanol (187,2 kg) se calienta a reflujo hasta completarse la disolución y se filtra (filtración en caliente). El filtro se lava con tolueno (19,6 kg) y la disolución de lavado se combina con la disolución del producto. La disolución del producto después se enfría a 66ºC y se añaden cristales de siembra (0,1 kg). Después la disolución del producto se enfría a 22ºC usando una rampa de enfriamiento definida: en 30 min a 57°C, después en 90 min a 50°C, después en 60 min a 41°C y después en 60 min a 22°C. Después, la suspensión se vuelve a agitar a 21°C durante 1 h, se recoge en una centrífuga y se lava con etanol (124,8 kg) y se seca a aproximadamente 70°C. Se obtienen 65,5 kg (82,9%) del producto en forma de cristales blancos con una pureza por HPLC de 99,9%.
Por calorimetría diferencial de barrido (DSC) como se ha descrito en lo que antecede, se determina un punto de fusión de 151°C (Figura 2).
La forma cristalina se caracteriza por difracción de rayos X de polvo como se ha descrito en lo que antecede, usando radiación de CuK1, y se obtiene un patrón como se muestra en la Figura 1. La intensidad mostrada en la Figura 1 se da en unidades de cps (cuentas por segundo) y tiene el fondo corregido.
Además, la forma cristalina se caracteriza por los siguientes parámetros de la red cristalina: simetría ortorrómbica, grupo espacial P212121 con los parámetros de celda, a=5,70(1) Å, b=9,25(2) Å, c=39,83(1) Å y volumen de celda =2101(1) Å3 que se puede obtener por indexación del diagrama de rayos X de polvo que se va a medir a temperatura ambiente, usando radiación de CuK1, que comprende picos a los grados 2 (±0,1 grados 2) incluidos en la Tabla 1. En la Tabla 1 anterior, los valores "2[°]" indican el ángulo de difracción en grados y los valores "d [Å]"indican las distancias especificadas en Å entre los planos de la red cristalina. Además, se proporcionan los índices h, k, l y la diferencia entre los valores d experimentales y calculados Å.
Tabla 1: Patrón de difracción de rayos X de polvo indexado* de la forma cristalina (sólo se presentan picos hasta 30° en 2):
2 [º]
valor d [Å] Intensidad I/I0 [%] Indexación dexp-calc [Å]
h
k l
4,43
19,93 10 0 0 2 -0,003
8,86
9,97 3 0 0 4 -0,010
9,82
9,00 3 0 1 1 0,014
11,63
7,60 2 0 1 3 -0,020
13,32
6,64 22 0 0 6 -0,001
14,66
6,04 36 0 1 5 -0,005
15,69
5,64 50 1 0 1 -0,001
16,16
5,48 16 1 0 2 -0,006
17,92
4,95 71 1 0 4 -0,001
18,30
4,84 24 0 1 7 0,011
18,40
4,82 26 1 1 1 -0,002
18,81
4,71 100 1 1 2 0,000
19,13
4,64 67 1 0 5 0,000
19,46
4,56 31 1 1 3 -0,002
20,34
4,36 67 1 1 4 -0,005
20,52
4,33 25 1 0 6 -0,003
21,15
4,20 7 0 2 4 -0,006
21,43
4,14 13 1 1 5 0,003
22,06
4,03 35 1 0 7 0,002
22,68
3,92 30 1 1 6 0,001
23,42
3,80 20 0 2 6 0,006
23,71
3,75 8 1 0 8 0,003
2 [º]
valor d [Å] Intensidad I/I0 [%] Indexación dexp-calc [Å]
h
k l
24,08
3,69 5 1 1 7 0,003
24,31
3,66 9 0 1 10 0,007
24,77
3,59 14 1 2 0 0,007
25,18
3,53 30 1 2 2 0,004
25,62
3,47 29 1 1 8 0,007
26,36
3,38 3 1 2 4 0,003
26,84
3,32 16 0 0 12 0,003
27,24
3,27 16 1 1 9 -0,010
27,87
3,20 2 0 2 9 0,001
28,22
3,16 2 1 2 6 -0,002
28,98
3,08 5 1 1 10 0,001
29,39
3,04 15 1 2 7 0,010
29,55
3,02 3 0 2 10 -0,016
* Para indexar los parámetros de la red cristalina a partir de los análisis de monocristal se usan como valores de partida. Parámetros de celda refinados del patrón de XRPD: 5 todos los picos (35) hasta 30°  indexados simetría: ortorrómbica grupo espacial: P212121 a = 5,70(1) Å b = 9,25(2) Å 10 c = 39,83(1) Å α = ß = γ = 90° V = 2101(1) Å3 Figura de mérito: 118 Experimento B: 15 En el siguiente experimento se investiga cómo el método de acuerdo con esta invención es capaz de reducir
drásticamente una impureza de fórmula IMP.1 como se describe en lo que antecede El compuesto de la fórmula IMP.1 se añade a la forma cristalina del compuesto A obtenida de acuerdo con el experimento A, de modo que se obtienen las cantidades de acuerdo con la Tabla 2. Por ejemplo, con el fin de obtener la mezcla al 0,5% en peso, se combinan 6,96 g de la forma cristalina del compuesto A obtenida de acuerdo
20 con el experimento A y 0,04 g del compuesto IMP.1. Después, la mitad de esta mezcla de compuestos se recristaliza de acuerdo con el procedimiento del experimento A
a escala de laboratorio. La forma cristalina del compuesto A se obtiene en forma de un material cristalino blanco. El contenido del compuesto de fórmula IMP.1 se analiza por HPLC. La otra mitad de esta mezcla de compuestos se recristaliza usando una mezcla de metanol y agua de acuerdo con
25 el siguiente procedimiento:
imagen40
Experimento D:
En el siguiente experimento se investiga cómo el método de acuerdo con esta invención es capaz de purificar la materia prima del compuesto A. Diferentes muestras de materia prima del compuesto A, por ejemplo como se obtienen de un procedimiento no
5 optimizado a escala de laboratorio de acuerdo con el Ejemplo 5a o 5b se analizan por HPLC respecto a su pureza. Después, cada muestra se recristaliza de acuerdo con el procedimiento del experimento A a escala de laboratorio,
usando una mezcla de tolueno y etanol para obtener la forma cristalina del compuesto A. La pureza total de la forma cristalina del compuesto A se analiza por HPLC. La otra mitad de cada muestra se recristaliza usando una mezcla de metanol y agua de acuerdo con el
10 procedimiento descrito en el Experimento B. Las purezas de las muestras de materia prima y del material recristalizado se dan en la Tabla 4. Tabla 4
Pureza antes de recristalización (% -HPLC)
Pureza después de recristalización usando tolueno/etanol (% -HPLC) Pureza después de recristalización usando metanol/agua (% -HPLC)
96,17 %
99,82 % 98,25 %
96,74 %
99,84 % 99,64 %
97,09 %
99,80 % 99,26 %
97,43 %
99,81 % 99,54 %
95,60 %
99,75 % 98,63 %
Se observa que usando un procedimiento de cristalización con una mezcla de tolueno y etanol, se puede obtener 15 una pureza mayor del compuesto A que con un procedimiento que usa una mezcla de metanol/agua.
Experimento E:
En el siguiente experimento se investiga la influencia de la mezcla y proporción de disolventes en la pureza y el rendimiento del procedimiento de recristalización de acuerdo con el Experimento A.
Por consiguiente, una muestra de la materia prima del compuesto A, por ejemplo obtenida de acuerdo con el
20 Ejemplo 5a o 5b, se analiza por HPLC con respecto a la pureza y se encuentra que el resultado es 95,16%. Después, esta muestra se recristaliza de acuerdo con el procedimiento del Experimento A a escala de laboratorio (compuesto A: 35 g; suma del primer y del segundo disolvente: 162 g) con la modificación de que los dos disolventes etanol y tolueno se sustituyen por las mezclas de disolventes dadas en la Tabla 5 para obtener la forma cristalina del compuesto A. La pureza total de la forma cristalina del compuesto A se analiza por HPLC.
25 Tabla 5
Sistema de disolventes (relación peso: peso)
Pureza total después de recristalización (% -HPLC) Rendimiento
Etanol / Tolueno = 1 : 1
99,72 % 80,8 %
1-Propanol / Tolueno = 1 : 1
99,80 % 82,2 %
2-Propanol / Tolueno = 1 : 1
99,72 % 72,0 %
Metanol / Tolueno = 1 : 4
99,69 % 54,6 %
Etanol / Tetrahidrofurano = 4 : 1
99,62 % 82,9 %
2-Propanol / Tetrahidrofurano = 2 : 1
99,67 % 67,9 %
Experimento F:
En el siguiente experimento se investiga cómo el método de acuerdo con esta invención es capaz de purificar la materia prima del compuesto A en comparación con un procedimiento que usa una mezcla de etanol y agua (véase, por ejemplo, el experimento "Variante 2" en el documento WO 2006/117359).
5 Una muestra de materia prima del compuesto A, por ejemplo como se obtiene de un procedimiento no optimizado a escala de laboratorio de acuerdo con el Ejemplo 5a o 5b se analiza por HPLC respecto a su pureza.
Después, la muestra se recristaliza de acuerdo con el procedimiento del Experimento A a escala de laboratorio, usando una mezcla de tolueno y etanol para obtener la forma cristalina del compuesto A. La pureza total de la forma cristalina del compuesto A se analiza por HPLC.
10 La otra mitad de la muestra se recristaliza usando una mezcla de etanol y agua de acuerdo con el siguiente procedimiento:
Se disuelven 40 g del compuesto A en 200 mL de mezcla de agua/etanol (relación en volumen 2:3) tras calentar hasta aproximadamente 50°C. Se añaden 320 mL de agua a una temperatura en el intervalo de 45 a 50 °C y la disolución se deja enfriar a aproximadamente 20°C en 1 a 3 h. Después de 16 h, se aísla por filtración la forma
15 cristalina en forma de cristales de color beige. El producto se seca a temperatura elevada (de 40 a 50°C) durante aproximadamente 4 a 6 h.
Las purezas de las muestras de la materia prima y del material cristalizado se dan en la Tabla 6.
Tabla 6
Pureza antes recristalización (% -HPLC)
de Pureza después de recristalización usando tolueno / etanol (% -HPLC) Pureza después de recristalización etanol/ agua (% -HPLC) usando
96,14 %
99,74 % 97,4 %
20 Se observa que usando un procedimiento de cristalización con una mezcla de tolueno y etanol, se puede obtener una pureza mayor del compuesto A que con un procedimiento que usa una mezcla de etanol/agua.

Claims (1)

  1. imagen1
ES10755201.0T 2009-09-30 2010-09-24 Método para la preparación de una forma cristalina de 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno Active ES2596202T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09171847 2009-09-30
EP09171847 2009-09-30
PCT/EP2010/064117 WO2011039107A1 (en) 2009-09-30 2010-09-24 Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2596202T3 true ES2596202T3 (es) 2017-01-05

Family

ID=42942225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10755201.0T Active ES2596202T3 (es) 2009-09-30 2010-09-24 Método para la preparación de una forma cristalina de 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8802842B2 (es)
EP (1) EP2483286B1 (es)
JP (1) JP5736377B2 (es)
KR (1) KR101811997B1 (es)
CN (1) CN102549005B (es)
AR (1) AR078475A1 (es)
AU (1) AU2010303123B2 (es)
BR (1) BR112012007092B1 (es)
CA (1) CA2775961C (es)
CL (1) CL2012000810A1 (es)
DK (1) DK2483286T3 (es)
EA (1) EA020798B1 (es)
ES (1) ES2596202T3 (es)
HU (1) HUE029381T2 (es)
IL (1) IL218102B (es)
IN (1) IN2012DN02756A (es)
MX (1) MX2012002942A (es)
NZ (1) NZ598318A (es)
PH (1) PH12012500633B1 (es)
PL (1) PL2483286T3 (es)
TW (1) TWI482778B (es)
WO (1) WO2011039107A1 (es)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
AU2006289093A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
WO2008049923A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
JP5498392B2 (ja) 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
KR20110063447A (ko) 2008-09-08 2011-06-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피라졸로피리미딘 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 이들의 용도
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
DK2396005T3 (da) 2009-02-13 2026-02-09 Boehringer Ingelheim Int Sglt2 hæmmer til at forbedre glykæmisk kontrol
PT2414363E (pt) 2009-03-31 2014-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1-heterociclil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona e sua utilização como moduladores de pde9a
PT2486029E (pt) 2009-09-30 2015-10-14 Boehringer Ingelheim Int Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo
EA020798B1 (ru) 2009-09-30 2015-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
EP2603511B1 (en) 2010-08-12 2017-03-15 Boehringer Ingelheim International GmbH 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
US20130035281A1 (en) * 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
BR112013031032A2 (pt) 2011-06-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim Int inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013152476A1 (en) 2012-04-10 2013-10-17 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP4678242A3 (en) 2013-04-18 2026-03-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2969764T3 (es) 2013-12-17 2024-05-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Un inhibidor de SGLT-2 para usar en el tratamiento de un trastorno metabólico en animales felinos
US9902751B2 (en) 2013-12-30 2018-02-27 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of empagliflozin
KR20160098495A (ko) * 2013-12-30 2016-08-18 밀란 래버러토리스 리미티드 엠파글리플로진의 제조방법
CN115671290A (zh) 2014-01-23 2023-02-03 勃林格殷格翰动物保健有限公司 犬科动物中代谢紊乱的治疗
WO2015150299A2 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
CN105384730A (zh) * 2014-09-03 2016-03-09 杭州普晒医药科技有限公司 依帕列净的晶型及其制备方法、药物组合物和用途
CN105481843A (zh) * 2014-09-19 2016-04-13 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种恩格列净无定型物及其制备方法
WO2016046150A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
WO2016051368A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 Mylan Laboratories Ltd Complex of amorphous empagliflozin and a cyclodextrin
CZ2015110A3 (cs) 2015-02-18 2016-08-31 Zentiva, K.S. Pevné formy empagliflozinu
CZ2015279A3 (cs) 2015-04-24 2016-11-02 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního empagliflozinu
CN104788438B (zh) * 2015-05-04 2018-02-02 南京华威医药科技集团有限公司 恩格列净b晶型及其制备
CN106317035A (zh) * 2015-06-23 2017-01-11 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 恩格列净单晶及其制备方法和用途
EP3362055B1 (en) 2015-10-15 2023-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
WO2017130217A1 (en) * 2016-01-27 2017-08-03 Msn Laboratories Private Limited The present invention relates to process for the preparation of d-glucitol, 1,5- anhydro-1-c-[4-chloro-3-[[4-[[(3s)-tetrahydro-3-furanyl] oxy]phenyl] methyl]phenyl]-, (1s) and its crystalline forms thereof.
BR112018016001A2 (en) * 2016-03-16 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh pharmaceutical composition, treatment methods and uses thereof
US20190276475A1 (en) * 2016-07-22 2019-09-12 Medshine Discovery Inc. Crystal and salt of nitroimidazole, and manufacturing method thereof
US20210212968A1 (en) 2016-10-19 2021-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
CN106632288B (zh) * 2016-11-07 2019-07-16 安徽九华华源药业有限公司 恩格列净的制备方法
KR20190084096A (ko) 2016-11-10 2019-07-15 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
CN108794548B (zh) * 2017-04-28 2023-06-16 正大天晴药业集团股份有限公司 制备恩格列净及其中间体的方法
CN107311962A (zh) * 2017-07-12 2017-11-03 安徽省诚联医药科技有限公司 依帕列净中间体的制备方法
CN111989103A (zh) 2018-04-17 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、其治疗方法和用途
JP2021532191A (ja) 2018-07-25 2021-11-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルポート症候群の治療に使用するためのエンパグリフロジン
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
KR102812426B1 (ko) 2018-10-29 2025-05-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피리디닐 설폰아미드 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 용도
US12213970B2 (en) 2018-10-29 2025-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP4064854A1 (en) 2019-11-28 2022-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
KR102111248B1 (ko) * 2019-12-30 2020-05-14 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
AU2021222297B2 (en) 2020-02-17 2026-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
KR102207319B1 (ko) 2020-03-23 2021-01-25 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
KR102150825B1 (ko) 2020-04-06 2020-09-03 유니셀랩 주식회사 새로운 sglt-2 억제제의 신규한 공결정
US20230110193A1 (en) 2020-04-07 2023-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for the treatment of headache disorders
WO2021250565A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 Hikal Limited An improved process for preparation of empagliflozin and its crystalline polymorph
KR102218323B1 (ko) 2020-09-09 2021-02-22 유니셀랩 주식회사 효율적이고 상전이가 되지 않는 엠파글리플로진 무정형의 제조방법
CN113480497B (zh) * 2021-07-27 2023-02-28 山东铂源药业股份有限公司 一种恩格列净关键中间体的合成方法
JP2024525981A (ja) 2021-07-28 2024-07-12 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ヒト以外の哺乳動物における腎疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
JP2024527434A (ja) 2021-07-28 2024-07-24 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ネコ科動物を除く非ヒト哺乳動物、特にイヌ科動物における心臓疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
US20240269105A1 (en) 2021-07-28 2024-08-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
CN114380775A (zh) * 2021-12-22 2022-04-22 江苏德源药业股份有限公司 一种恩格列净中间体及其制备方法
US20250320199A1 (en) 2022-05-12 2025-10-16 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing glucopyranosyl-containing compound
AU2023277704A1 (en) 2022-05-25 2024-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
CN115232179A (zh) * 2022-08-15 2022-10-25 江西天戌药业有限公司 一种恩格列净中间体杂质的制备方法
CN116217639A (zh) * 2023-03-02 2023-06-06 杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司 一种高纯度恩格列净杂质的制备方法
EP4676494A1 (en) 2023-03-06 2026-01-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
KR20260019532A (ko) 2023-05-24 2026-02-10 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 하나 이상의 sglt-2 억제제와 텔미사르탄을 포함하는 비인간 포유류의 신장 질환 및/또는 고혈압의 병용 치료 및/또는 예방
US20240390317A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan
TW202543596A (zh) 2024-03-15 2025-11-16 法商因文帝華公司 預防接受過氧化物酶體增生劑活化受體（ppar）促效劑治療患者之血液病症

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL167151C (nl) * 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2951135A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
US4602023A (en) * 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786755A (en) 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
JPH1085502A (ja) * 1996-09-19 1998-04-07 Konica Corp 晶析方法
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
US6613806B1 (en) * 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
KR100591585B1 (ko) 1999-08-31 2006-06-20 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 글루코피라노실옥시피라졸 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 제조 중간체
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
SK287811B6 (sk) * 2000-09-29 2011-10-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd Glukopyranozyloxybenzylbenzénový derivát, farmaceutická kompozícia a ľudský SGLT2-inhibítor tento derivát obsahujúci a použitie tohto derivátu
EP1344780A4 (en) 2000-11-30 2004-01-28 Kissei Pharmaceutical GLUCOPYRANOSYLOXYBENZYLBENZOLE DERIVATIVES, MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THEIR PREPARATION
TWI255817B (en) * 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP3698067B2 (ja) * 2001-03-30 2005-09-21 Ｊｓｒ株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
AU2002254567B2 (en) * 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
WO2003031458A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
RU2356906C2 (ru) * 2002-08-08 2009-05-27 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные пиразола, лекарственные композиции, содержащие эти производные, их применение в медицине и промежуточные соединения для их получения
ES2339112T3 (es) 2002-08-21 2010-05-17 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas,su preparacion y su uso como medicamentos.
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
SK2662004A3 (sk) 2002-11-20 2005-06-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčenina s obsahom 4-oxochinolínu a jej použitie ako inhibítora integráz
JP3567162B1 (ja) 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
JP4651934B2 (ja) 2002-12-04 2011-03-16 キッセイ薬品工業株式会社 ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
JP2006516257A (ja) * 2003-01-03 2006-06-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２阻害剤の製造法
WO2004076470A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 Bristol-Myers Squibb Company A non-cryogenic process for forming glycosides
ES2363941T3 (es) 2003-03-14 2011-08-19 Astellas Pharma Inc. Derivados de c-glucósido para el tratamiento de diabetes.
US7674486B2 (en) * 2003-05-14 2010-03-09 Indus Biotech Pvt. Ltd. Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus
CA2528152A1 (en) * 2003-06-03 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
EP1679965A4 (en) 2003-08-01 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED ANELLIERED HETEROCYCLIC C-GLYCOSIDES
ES2531660T3 (es) 2003-08-01 2015-03-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
JP4131216B2 (ja) 2003-08-20 2008-08-13 Ｊｓｒ株式会社 ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜
EP1660509B1 (de) 2003-08-26 2009-02-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US20050085680A1 (en) * 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE10361133A1 (de) 2003-12-22 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PL381247A1 (pl) 2004-03-04 2007-05-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Skondensowana pochodna heterocykliczna, zawierająca ją kompozycja lecznicza, oraz jej zastosowanie lecznicze
BRPI0508259A (pt) 2004-03-04 2007-07-31 Kissei Pharmaceutical derivado heterocìclico fundido, composição medicinal contendo o mesmo, e uso medicinal do mesmo
CN103030617A (zh) 2004-03-16 2013-04-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
DE102004012676A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JPWO2006006496A1 (ja) 2004-07-08 2008-04-24 アステラス製薬株式会社 アズレン誘導体の製造方法及びその合成中間体
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010557A1 (de) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE602005009745D1 (de) 2004-12-16 2008-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
JP5264183B2 (ja) * 2005-02-23 2013-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換（（ヘテロ）アリールエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）インヒビターとしてのそれらの使用
ATE453656T1 (de) * 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AR054871A1 (es) * 2005-07-27 2007-07-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de (hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus uso y proceso para su fabricacion
WO2007025943A2 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AU2006289093A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
CA2623201A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical preparation containing meloxicam
AR059489A1 (es) * 2006-02-15 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmed Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2269583B1 (en) 2006-06-16 2014-08-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising hydrochlorothiazide and telmisartan
WO2008020011A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
WO2008034859A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008049923A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
CA2668623A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AU2007316613B2 (en) 2006-11-09 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with SGLT-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2008062273A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Cadila Pharmaceuticals Limited Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination
EP2382972A1 (en) * 2007-01-26 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
EP2114937B1 (de) 2007-01-26 2011-06-29 Sanofi-Aventis Phenothiazin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
ITFI20070042A1 (it) 2007-02-21 2008-08-22 Laboratori Guidotti Spa Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione.
WO2008101939A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008101938A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
US20080287529A1 (en) 2007-05-18 2008-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
RS56990B1 (sr) 2007-09-10 2018-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
DK2396005T3 (da) 2009-02-13 2026-02-09 Boehringer Ingelheim Int Sglt2 hæmmer til at forbedre glykæmisk kontrol
US20110014284A1 (en) 2009-02-13 2011-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
JP2012528170A (ja) 2009-05-27 2012-11-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 別の抗糖尿病薬を用いた先の治療に抵抗性を有する２型糖尿病患者をｓｇｌｔ２阻害剤およびその組成物を用いて治療する方法
PT2486029E (pt) 2009-09-30 2015-10-14 Boehringer Ingelheim Int Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo
EA020798B1 (ru) 2009-09-30 2015-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
EP2498759B1 (en) 2009-11-13 2018-08-01 AstraZeneca AB Immediate release tablet formulations
EP2552442A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
EP2611442B1 (en) 2010-09-03 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
BR112013019026A2 (pt) 2011-02-01 2016-10-04 Astrazeneca Uk Ltd formulações farmacêuticas incluindo um composto amina
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) * 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
BR112013031032A2 (pt) * 2011-06-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim Int inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos
DE102011109492A1 (de) * 2011-08-04 2013-02-07 GM Global Technology Operations LLC (n. d. Gesetzen des Staates Delaware) Fahrunterstützungsvorrichtung zur Unterstützung der Befahrung enger Fahrwege
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010303123B2 (en) 2014-02-27
NZ598318A (en) 2014-02-28
TWI482778B (zh) 2015-05-01
IL218102A0 (en) 2012-04-30
DK2483286T3 (en) 2016-09-19
CN102549005B (zh) 2015-08-26
KR101811997B1 (ko) 2017-12-26
EP2483286B1 (en) 2016-07-13
US8802842B2 (en) 2014-08-12
EA201200506A1 (ru) 2012-11-30
HUE029381T2 (en) 2017-02-28
CN102549005A (zh) 2012-07-04
BR112012007092B1 (pt) 2020-03-31
JP5736377B2 (ja) 2015-06-17
PH12012500633B1 (en) 2017-12-13
CL2012000810A1 (es) 2012-08-31
CA2775961C (en) 2017-11-07
EP2483286A1 (en) 2012-08-08
IL218102B (en) 2020-06-30
PL2483286T3 (pl) 2017-04-28
JP2013505974A (ja) 2013-02-21
IN2012DN02756A (es) 2015-09-18
PH12012500633A1 (en) 2012-11-12
WO2011039107A1 (en) 2011-04-07
MX2012002942A (es) 2012-04-11
CA2775961A1 (en) 2011-04-07
AU2010303123A1 (en) 2012-03-15
EA020798B1 (ru) 2015-01-30
KR20120091024A (ko) 2012-08-17
AR078475A1 (es) 2011-11-09
TW201127849A (en) 2011-08-16
US20110237526A1 (en) 2011-09-29
BR112012007092A2 (pt) 2016-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2596202T3 (es) Método para la preparación de una forma cristalina de 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno
ES2911186T3 (es) Formas cristalinas de aminolípidos
DE19515625C2 (de) Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern
KR20210015924A (ko) 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-n-(메틸-d3) 피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태
US11820787B2 (en) Benfotiamine derivatives in the treatment of alzheimer's disease
CN103553998A (zh) （s）-奥拉西坦晶型iii的制备方法
JP6793187B2 (ja) ホスホルアミダート化合物及びその製造方法並びに結晶
CN102336818B (zh) 一种肽类物质的晶体及其制备方法和用途
EP3365322B1 (en) Process for preparing (z)-endoxifen of high purity
EP3190115A1 (en) Salt of cephalosporin derivative, crystalline solid form of same and method for producing same
CN101362746A (zh) 阿加曲班单一立体异构体的分离方法及多晶型物
TW201302773A (zh) 表柔比星（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）鹽酸鹽之結晶
CN108530371A (zh) 一种沙库比曲钠盐、沙库比曲游离酸与乙酸的共晶物、其晶型、晶型的制备方法及用途
EP2740737B1 (de) 1,2-Cyclohexandiaminplatin(II) bis-(4-methylbenzolsulfonat) und dessen Hydrate
RU2747025C1 (ru) Способ получения 4-(или 5)-аминотетра-C1-C2-алкилродаминов
CN103804123A (zh) 一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体
US8735624B2 (en) Polymorphic form of CHDMAPP, method of preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising same
HUP1000018A2 (en) Process for the preparation of distrontium ranelate
SU689619A3 (ru) Способ получени -изомера 2,6диоксиметилпиридин-бис- метилкарбамата
CN109689620A (zh) 拆分巴氯芬盐的方法
HK40068368B (zh) 索吡溴铵的晶型及其制备方法
WO2025029842A2 (en) Process of making 2-[(3r)-2-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy- phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-l-yl]piperidine-l-carbonyl]-4- methyl-4[4-(oxetan-3-yl)piperazin-l-yl]-pent-2-enenitrile and solvate forms thereof
EA044016B1 (ru) Твердые формы трет-бутил(s)-2-((2s,3r)-1-амино-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата и способы их получения
ITMI991655A1 (it) Processo per la sintesi di derivati beta-lattamici
HK1184437A (en) Process for preparing crystalline 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undecanedioic acid and use for production of primovist®