ES2596806T3 - Uso de un sistema catalítico para la (co)oligomerización de lactida y glicolida - Google Patents

Uso de un sistema catalítico para la (co)oligomerización de lactida y glicolida Download PDF

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ES2596806T3
ES2596806T3 ES05739463.7T ES05739463T ES2596806T3 ES 2596806 T3 ES2596806 T3 ES 2596806T3 ES 05739463 T ES05739463 T ES 05739463T ES 2596806 T3 ES2596806 T3 ES 2596806T3
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Abstract

Uso de un sistema catalítico constituido por (a) un catalizador polimérico de tipo resina de intercambio iónico de carácter ácido fuerte (1) y (b) un aditivo de (co)oligomerización de fórmula general (2) R1-E-R2 (2) en la que E representa un elemento del grupo 16; R1 representa un átomo de hidrogeno o de deuterio; R2 representa un átomo de hidrógeno o de deuterio o un grupo de fórmula -E14(R14)(R'14)(R"14); E14 es un elemento del grupo 14; R14, R'14 y R"14 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de deuterio, uno de los radicales sustituidos o no sustituidos siguientes: alquilo, cicloalquilo o arilo, y en los que dicho o dichos sustituyentes se seleccionan de entre: halógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, arilo, ariloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo y ariloxicarbonilo, para la (co)oligomerización de lactida y glicolida por apertura de ciclo; caracterizado porque la cantidad de monómero con relación al aditivo de (co)oligomerización está comprendida entre 2 y 30 equivalentes molares.

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de un sistema catalítico para la (co)oligomerización de lactida y glicolida
La presente invención se refiere al uso de un sistema constituido por una resina de intercambio iónico de carácter ácido fuerte como catalizador y un aditivo de (co)oligomerización como sistema catalítico de (co)oligomer¡zación de 5 lactida y glicolida por apertura de ciclo. La presente invención se refiere igualmente a un procedimiento de (co)oligomer¡zación de lactida y glicolida que comprende el uso de dicho sistema catalítico.
Actualmente, recae una atención creciente en los polímeros sintéticos para la elaboración de órganos artificiales y la formulación de medicamentos [Chem. Eng. News 2001, 79 (6), 30], Los polímeros referidos deben respetar un cierto número de criterios y, en particular, deben ser biocompatibles. El carácter biodegradable es una ventaja 10 suplementaria si el polímero debe eliminarse después de un periodo apropiado de implantación en un organismo. A este respecto, los copolímeros basados en ácido láctico y glicólico (PLGA) presentan un muy gran interés, pues son sensibles a la hidrólisis y se degradan in vivo con liberación de subproductos no tóxicos. El campo de aplicación de los PLGA es muy amplio (Adv. Mater. 1996, 8, 305 y Chemosphere 2001, 43, 49). En el campo quirúrgico, se usan para la síntesis de hilos multihebra, suturas, implantes, prótesis... En farmacología, permiten la encapsulación, 15 transferencia y liberación controlada de principios activos.
Para todas estas aplicaciones, el factor clave es la velocidad de degradación de los PLGA, que depende ciertamente de su estructura (longitud de cadena, dispersidad, proporción, estereoquímica y secuencia de los monómeros...). En estos últimos años, se han dedicado numerosos trabajos por tanto a la puesta a punto de catalizadores y/o cebadores de (co)polimehzación, es decir, de polimerización o copolimerización, de lactida y glicolida que permitan 20 preparar PLGA de estructura controlada.
El uso de sistema metálicos conduce lo más a menudo a una contaminación de los copolímeros así obtenidos por la presencia de sales metálicas, lo que constituye a veces una limitación importante según las aplicaciones consideradas. La puesta a punto de sistemas no metálicos que permitan la (co)polimerización controlada de lactida y glicolida constituye por tanto una meta importante. La presente invención se inscribe en ese marco y se refiere más 25 particularmente a (co)polímeros de lactida y glicolida de masa baja, es decir, (co)oligómeros de lactida y glicolida. La solicitante propone por tanto el uso de un sistema catalítico sencillo, constituido por un catalizador y un aditivo de (co)oligomer¡zación, y que permite controlar la longitud de cadena pero igualmente la naturaleza de los extremos de cadena de los (co)oligómeros preparados. El uso de una resina de intercambio iónico como catalizador permite separar los oligómeros del catalizador de forma sencilla y eficaz, pudiendo reutilizarse el catalizador sin pérdida de 30 actividad.
El documento US 6.355.772 describe la polimerización de lactidas. En el ejemplo 8, se usa un catalizador de tipo
Amberlyst.
La presente invención tiene por tanto como objeto el uso de un sistema catalítico constituido por (a) un catalizador polimérico de tipo resina de intercambio iónico de tipo ácido fuerte (1) y 35 (b) un aditivo de (co)oligomerizac¡ón de fórmula general (2)
R1-E-R2 (2)
en la que
E representa un elemento del grupo 16;
R1 representa un átomo de hidrogeno o de deuterio;
40 R2 representa un átomo de hidrógeno o de deuterio o un grupo de fórmula -Ei4(Ri4)(R’i4)(R"i4);
Ei4 es un elemento del grupo 14;
Ri4, R’-m y R"i4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de deuterio, uno de los radicales sustituidos o no sustituidos siguientes: alquilo, cicloalquilo o arilo, y en los que dicho o dichos sustituyentes se seleccionan de entre: halógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, arilo, ariloxilo, carboxilo, 45 alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo y ariloxicarbonilo,
para la (co)oligomerización de lactida y glicolida por apertura de ciclo.
La expresión halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo, y de preferencia cloro. La expresión alquilo representa un radical alquilo de 1 a 20 átomos de carbono. Esta expresión cubre los radicales alquilo que van de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados y en particular los radicales alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales 50 como los radicales metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo. La expresión cubre igualmente los radicales que comprenden más de 6 átomos de carbono tales como los radicales heptilo, octilo,
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nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo.
El término alcoxilo designa radicales en los que el radical alquilo es un radical de 1 a 6 átomos de carbono tal como se define anteriormente como, por ejemplo, los radicales metoxilo, etoxilo, propiloxilo o isopropiloxilo, pero Igualmente butoxilo lineal, secundario o terciario y pentlloxllo. El término alcoxicarbonilo designa de preferencia los radicales en los que el radical alcoxilo es tal como se define anteriormente como, por ejemplo, metoxicarbonilo y etoxlcarbonilo.
Los radicales cicloalquilo se eligen entre los cicloalqullos monocíclicos saturados o insaturados. Los radicales clcloalqullo monocíclicos saturados pueden elegirse entre los radicales que tienen de 3 a 7 átomos de carbono tales como los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentllo, clclohexilo o cicloheptilo. Los radicales cicloalquilo insaturados pueden elegirse entre los radicales ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno y ciclohexadieno. El término cicloalcoxilo designa los radicales en los que el radical cicloalquilo es tal como se define anteriormente como, por ejemplo, radicales ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo, cicloheptiloxilo, ciclobuteniloxilo, ciclopenteniloxilo, ciclohexeniloxilo, ciclopentadieniloxilo y ciclohexadieniloxilo. El término cicloalcoxicarbonilo designa los radicales en los que el radical cicloalcoxilo es tal como se define anteriormente como, por ejemplo, radicales ciclopropiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciciohexiloxicarbonilo, cicioheptiloxicarbonilo, clclobuteniloxicarbonilo, ciclopenteniloxicarbonilo,
ciciohexeniloxicarbonilo.
Los radicales arilo pueden ser de tipo monocíclico o policíclico. Los radicales arilo monocíclicos pueden elegirse entre los radicales fenilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales alilo tales como tolilo, xililo, mesitilo y cumenilo. Los radicales arilo policíclicos pueden elegirse entre los radicales naftilo, antrilo y fenantrilo. El término ariloxilo designa los radicales en los que el radical arilo es tal como se define anteriormente como, por ejemplo, radicales feniloxilo, toliloxilo, naftiloxilo, antriloxilo y fenantriloxilo. El término ariloxicarbonilo designa de preferencia radicales en los que el radical ariloxilo es tal como se define anteriormente como, por ejemplo, feniloxicarbonilo y tollloxlcarbonilo.
En la presente solicitud, el término (co)oligomerización significa oligomerización o cooligomerización con grados de polimerización (GP) inferiores a 30. Así, la (co)oligomerización de lactida y glicolida cubre la oligomerización de lactida, la oligomerización de glicolida pero igualmente la cooligomerización de lactida y glicolida.
En un sistema catalítico según la presente invención, la cantidad de monómero con relación al aditivo de (co)oligomerización está comprendida entre 2 y 30 equivalentes molares y, de manera más preferida, entre 4 y 10 equivalentes molares.
La invención tiene más particularmente como objeto el uso de un sistema catalítico tal como se define anteriormente, caracterizado porque el catalizador polimérico (1) es una resina macrorreticulada basada en estireno y divinilbenceno con funciones de ácido sulfónico.
De preferencia, en un sistema catalítico tal como se define anteriormente, el catalizador polimérico (1) es una resina macrorreticulada de tipo Amberlyst® o Dowex®, y muy preferiblemente una resina de tipo Amberlyst®.
Según la presente invención, el aditivo de (co)oligomerización de fórmula (2) así usado desempeña el papel de iniciador (o cebador) de la (co)oligomerización. Su presencia es indispensable, pues en ausencia de dicho compuesto de fórmula (2), las reacciones de (co)oligomerización son mucho más lentas, conduciendo a rendimientos mucho menores, no son reproducibles y no son por ello explotables industrialmente.
La invención tiene más particularmente como objeto el uso de un sistema catalítico tal como se define anteriormente, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (2) es tal que
E representa un átomo de oxígeno o de azufre;
R1 representa un átomo de hidrógeno;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -Ei4(Ri4)(R’i4)(R"i4);
Ei4 es un átomo de carbono o de silicio;
Ri4, R’-m y R"i4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o uno de los radicales sustituidos o no sustituidos siguientes: alquilo, cicloalquilo o arilo, en los que dicho o dichos sustituyentes se eligen entre: halógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo, carboxilo y alcoxicarbonilo,
y más particularmente,
E representa un átomo de oxígeno;
R1 representa un átomo de hidrógeno;
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R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -Ei4(Ri4)(R’i4)(R"i4);
E’-m es un átomo de carbono;
Ri4, R’-m y R"i4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo sustituido o no sustituido en el que dicho o dichos sustituyentes se eligen entre alilo, carboxilo y alcoxicarbonilo;
y de manera muy preferida
E representa un átomo de oxígeno;
R1 un átomo de hidrógeno;
R2 un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -Ei4(Ri4)(R’i4)(R"i4) en la que E-m representa un átomo de carbono y Ri4, R’ 14 y R"i4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo.
La Invención tiene más particularmente como objeto el uso de un sistema catalítico tal como se define anteriormente y caracterizado porque el aditivo de (cojollgomerizaclón de fórmula general (2) es o bien agua o bien un alcohol. Según la presente Invención, este alcohol tiene como fórmula R2-OH en la que R2 es como se define anteriormente. Entre los alcoholes, se pueden citar por ejemplo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y pentan-1-ol, alcoholes de cadena más larga tales como dodecanol o bien alcoholes sustituidos tales como lactato de etilo. De preferencia, el alcohol usado en un sistema catalítico tal como se define anteriormente es un alcohol allfátlco y muy preferiblemente el alcohol alifático se elige entre isopropanol, pentano-1-ol y dodecan-1-ol.
La invención tiene igualmente como objeto un procedimiento de (co)oligomerización de lactida y glicolida por apertura de ciclo, procedimiento que consiste en poner en presencia del monómero o monómeros considerados un sistema catalítico tal como se define anteriormente, constituido por un catalizador polimérico de tipo resina ¡ntercambladora de Iones de carácter ácido fuerte (1) y un aditivo de (co)oligomerización de fórmula general (2) en un disolvente de ollgomerlzaclón.
El disolvente de la reacción se elige entre disolventes que no interfieran con la reacción catalítica misma. A modo de ejemplo de dichos disolventes, se pueden citar hidrocarburos aromáticos (tales como tolueno, un xileno o mesltlleno), eventualmente sustituidos con uno o varios agrupamientos nitro (tales como nitrobenceno), éteres (tales como metil-tere-butiIéter, tetrahidrofurano o dioxano), halogenuros alifáticos o aromáticos (tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano o un diclorobenceno).
Según el procedimiento de la presente solicitud, las reacciones se conducen a temperaturas comprendidas entre -20 y aproximadamente 150 °C, de preferencia entre 20 y 80 °C. Las duraciones de reacción están comprendidas entre 1 hora y 64 horas, y de preferencia entre 14 horas y 48 horas. La cantidad de monómero con relación al aditivo de (co)oligomerización está comprendida entre 2 y 30 equivalentes molares y, de manera más preferida, entre 4 y 10 equivalentes molares. El rendimiento de un procedimiento de (co)oligomerización según la presente invención es en general superior al 80 % y puede incluso alcanzar el 100 % en condiciones relativamente suaves (40 °C, varias horas) como se ilustra en los ejemplos.
La invención tiene más particularmente como objeto igualmente un procedimiento de (co)oligomerización de lactida y glicolida tal como se define anteriormente, con un sistema catalítico tal como se define anteriormente, y por tanto el catalizador polimérico (1) es una resina macrorreticulada basada en estireno y divinilbenceno con funciones ácido sulfónico. De preferencia, el catalizador polimérico (1) es una resina macrorreticulada de tipo Amberlyst® o Dowex®, y muy preferiblemente una resina de tipo Amberlyst®.
La invención tiene más particularmente como objeto igualmente un procedimiento de (co)oligomerización tal como se define anteriormente, con un sistema catalítico tal como se define anteriormente y el compuesto de fórmula general (2) en la que
E representa un átomo de oxígeno o de azufre;
R1 representa un átomo de hidrógeno;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -Ei4(Ri4)(R’i4)(R"i4);
Ei4 es un átomo de carbono o de silicio;
Ri4, R’i4 y R"i4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o uno de los radicales no sustituidos o sustituidos siguientes: alquilo, cicloalquilo o arilo, en los que dicho o dichos sustituyentes se eligen entre: halógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo, carboxilo y alcoxicarbonilo,
y más particularmente,
E representa un átomo de oxígeno;
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R1 representa un átomo de hidrógeno;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -Ei4(Ri4)(R’i4)(R"i4);
E’14 es un átomo de carbono;
R14, R’14 y R"i4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo sustituido o no sustituido en el que dicho o dichos sustituyentes se eligen entre alquilo, carboxilo y alcoxicarbonilo;
y de manera muy preferida
E representa un átomo de oxígeno;
R1 un átomo de hidrógeno;
R2 un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -Ei4(Ri4)(R’i4)(R"i4) en la que E14 representa un átomo de carbono y R14, R’14 y R"i4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo.
La invención tiene más particularmente como objeto un procedimiento de (co)oligomerización de lactida y glicolida tal como se define anteriormente, con un sistema catalítico cuyo aditivo de (co)oligomerización es o bien agua o bien un alcohol. De preferencia, el alcohol es un alcohol alifático y muy preferiblemente el alcohol alifático se elige entre isopropanol, pentan-1-ol y dodecan-1-ol.
El procedimiento de (co)oligomerización de lactida y glicolida por apertura de ciclo según la presente invención permite por tanto controlar la naturaleza de los extremos de cadena de los (co)oligómeros y conviene particularmente bien para la obtención de (co)oligómeros de extremos ácido-alcohol o éster-alcohol, como se ilustra en la parte experimental. Al final de la reacción, la resina puede separarse del oligómero por filtración sencilla del medio y la resina así recuperada puede reutilizarse sin pérdida de actividad.
El procedimiento de (co)oligomerización de lactida y glicolida según la presente invención conviene particularmente bien para la obtención de (co)oligómeros de masa comprendida entre 300 y 5.000 Da, más particularmente entre 500 y 3.000 Da.
El procedimiento de (co)oligomerización de lactida y glicolida según la presente invención presenta numerosas
ventajas, en particular
el sistema catalítico está constituido por una resina de intercambio iónico de carácter ácido fuerte y un aditivo de (co)oligomerización que son fácilmente accesibles y económicos;
el uso de un aditivo como iniciador de (co)oligomerización permite no solamente mejorar muy significativamente el desarrollo de la (co)oligomerización, sino igualmente controlar precisamente la longitud de cadena, que es prácticamente igual a la relación inicial de monómero a iniciador;
el uso de un aditivo como iniciador de (co)oligomerización permite igualmente controlar la naturaleza de los extremos de cadena de los (co)oligómeros preparados;
la (co)oligomerización puede efectuarse en condiciones de temperatura relativamente suaves, tales como 40 °C, sin que los tiempos de reacción necesarios para un conversión casi total del monómero o monómeros superen varias horas o como máximo 48 horas;
la distribución de masa de los (co)oligómeros obtenidos es muy estrecha; los índices de polidispersidad de los (co)oligómeros obtenidos según la presente invención están efectivamente comprendidos entre 1,0 y 1,4;
los (co)oligómeros obtenidos pueden purificarse fácil, rápida y eficazmente sin modificación de sus propiedades, eliminándose la resina cuantitativamente por filtración sencilla.
la resina así recuperada mantiene sus propiedades y puede reutilizarse sin que se observe una pérdida de
actividad.
La invención se refiere finalmente a oligómeros o cooligómeros de lactida y glicolida obtenidos o susceptibles de obtenerse mediante la puesta en marcha de un procedimiento tal como se describe anteriormente. Dichos (co)oligómeros son de masa baja comprendida entre 300 y 5.000 Da, y más particularmente entre 500 y 3.000 Da. Dichos (co)oligómeros pueden presentar igualmente extremos controlados de ácido-alcohol o éster-alcohol.
Los productos de fórmula general (1) y (2) son comerciales o pueden fabricarse mediante procedimientos conocidos por el especialista en la materia.
A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente solicitud
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tienen el mismo significado que el comprendido corrientemente por un especialista en el campo al que pertenezca la Invención. Igualmente, todas las publicaciones, solicitudes de patente y cualquier otra referencia mencionada en la presente solicitud, se Incorporan como referencia.
Los ejemplos siguientes se presentan para ¡lustrar los procedimientos anteriores y no deben considerarse en ningún caso como un límite al alcance de la invención.
Ejemplo 1: Preparación de un oligómero de (D,L-lactida) de extremos éster-alcohol (Mw cercana a 1.000 Da)
En un tubo de Schlenk provisto de una barra imantada y purgado con argón, se introducen sucesivamente 3,00 g de D,L-lactida (0,021 mol), 20 mi de diclorometano, 3,00 g de resina Amberlyst® 15 (0,0135 mol de ácido) y 0,41 mi de pentan-1-ol (0,0037 mol). Se deja la mezcla de reacción con agitación a 40 °C durante 45 horas. Se caracterizan los oligómeros por RMN de protón; la conversión del monómero es superior al 95 %. Se filtra el medio de reacción para eliminar la resina y se evapora el disolvente a presión reducida. Se retoma el residuo con diclorometano (1 mi) y se vierte con agitación sobre pentano (15 mi). Se elimina el sobrenadante y, después de secado a vacío, se obtienen 2,8 g de oligómeros (al 83%) en forma de líquido incoloro viscoso. Según un análisis por GPC (cromatografía de permeación en gel) con la ayuda de un calibrado realizado a partir de patrones de poliestireno (PS) de masas 400 a 400.000, la muestra está compuesta por oligómeros que tienen masas cercanas (Mw= 1.036 Da, Mw/Mn= 1,22). La naturaleza de los extremos de cadena éster-alcohol se determina por espectrometría de masas (ionización por electropulverización, detección en modo iónico positivo, muestra disuelta en acetonitrilo con trazas de hidróxido de amonio).
Ejemplo 2: Preparación de un oligómero de (D,L-lactida) de extremos ácido-alcohol (Mw cercano a 1.000 Da)
En un tubo de Schlenk provisto de una barra imantada y purgado con argón, se introducen sucesivamente 23,80 g de D,L-lactida (0,165 mol), 200 mi de diclorometano, 23,73 g de resina Amberlyst® 15 (0,111 mol de ácido) y 0,74 mi de agua (0,041 mol). Se deja la mezcla de reacción con agitación a 40 °C durante 48 horas. Se caracterizan los oligómeros por RMN de protón; la conversión del monómero es superior al 95 %. Se filtra el medio de reacción para eliminar la resina y se evapora el disolvente a presión reducida. Se retoma el residuo con diclorometano (6 mi) y se vierte con agitación en pentano (120 mi). Se elimina el sobrenadante y, después de secado a vacío, se obtienen 20,1 g de oligómeros (al 82 %) en forma de un líquido incoloro viscoso. Según un análisis por GPC (cromatografía de permeación en gel) con la ayuda de un calibrado realizado a partir de patrones de poliestireno (PS) de masas 400 a 400.000, la muestra está compuesta por oligómeros que tienen masas cercanas (Mw= 917 Da, Mw/Mn = 1,16). La naturaleza de los extremos de cadena ácido-alcohol se determina por espectrometría de masas (ionización por electropulverización, detección en modo iónico positivo, muestra disuelta en acetonitrilo con trazas de hidróxido de amonio).
Ejemplo 3: Preparación de un oligómero de (D,L-lactida) de extremos éster-alcohol (Mw < 1.000 Da)
En un tubo de Schlenk provisto de una barra imantada y purgado con argón, se introducen sucesivamente 3,00 g de D,L-lactida (0,021 mol), 20 mi de diclorometano, 3,12 g de resina Amberlyst® 15 (0,014 mol de ácido) y 0,59 mi de pentan-1-ol (0,0054 mol). Se deja la mezcla de reacción con agitación a 40 °C durante 40 horas. Se caracterizan los oligómeros por RMN de protón; la conversión del monómero es superior al 95 %. Se filtra el medio de reacción para eliminar la resina y se evapora el disolvente a presión reducida. Se retoma el residuo con diclorometano (1 mi) y se vierte con agitación en pentano (15 mi). Se elimina el sobrenadante y, después de secado a vacío, se obtienen 3,2 g de oligómeros (al 89 %) en forma líquida incolora viscosa. Según un análisis por GPC (cromatografía de permeación en gel) con la ayuda de un calibrado realizado a partir de patrones de poliestireno (PS) de masas 400 a 400.000, la muestra está compuesta por oligómeros que tienen masas cercanas (Mw = 597 Da, Mw/Mn = 1,3). La naturaleza de los extremos de cadena éster-alcohol se determina por espectrometría de masas (ionización por electropulverización, detección en modo iónico positivo, muestra disuelta en acetonitrilo con trazas de hidróxido de amonio).
Ejemplo 4: Preparación de un cooligómero de (D,L-lactida/glicolida) 80/20 de extremos éster-alcohol (Mw < 1.000 Da)
En un tubo de Schlenk provisto de una barra imantada y purgado con argón, se introducen sucesivamente 1,40 g de D,L-lactida (0,0097 mol), 0,30 g de glicolida (0,0026 mol), 15 mi de diclorometano, 1,20 g de resina Amberlyst® 15 (0,006 mol de ácido) y 0,23 mi de pentan-1-ol (0,002 mol). Se deja la mezcla de reacción con agitación a 40 °C durante 40 horas. Se caracterizan los oligómeros por RMN de protón; la conversión del monómero es superior al 95 %. La relación de las integrales de las señales correspondientes a la parte polilactida (5,2 ppm) y poliglicolida (4,85 ppm) permite evaluar la composición del copolímero en 79 % de lactida y 21 % de glicolida. Se filtra el medio de reacción para eliminar la resina y se evapora el disolvente a presión reducida. Se retoma el residuo con diclorometano (1 mi) y se vierte con agitación en pentano (15 mi). Se elimina el sobrenadante y, después de secado a vacío, se obtienen 1,45 g de oligómeros (86 %) en forma de líquido incoloro viscoso. Según un análisis por GPC (cromatografía de permeación en gel) con la ayuda de un calibrado realizado a partir de patrones de poliestireno (PS) de masas 400 a 400.000, la muestra está comprendida por oligómeros que tienen masas cercanas (Mw= 568 Da, Mw/Mn= 1,28). La naturaleza de los extremos de la cadena éster-alcohol se determina por espectrometría de
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masas (ionización por electropulverización, detección en modo iónico positivo, muestra disuelta en acetonitrilo con trazas de hidróxido de amonio).
Ejemplo 5: Preparación de un cooligómero de (DL-lactida/glicolida) 50/50 de extremos éster n-pentílico- alcohol (Mw> 1.000 Da)
En un matraz Schlenk provisto de una barra imantada y purgado con argón, se introducen sucesivamente 5,00 g de D,L-lactida (0,035 mol), 5,00 g de glicolida (0,043 mol), 60 mi de diclorometano, 10,00 g de resina Amberlyst®15 (0,050 mol de ácido) y 1,83 mi de pentan-1-ol (0,0168 mol). Se deja la mezcla de reacción con agitación a reflujo (45 °C) durante 40 horas. Se caracterizan los oligómeros por RMN de protón; la conversión de los monómeros es superior al 95 %. La relación de integrales de las señales correspondientes a la parte polilactida (5,20 ppm) y poliglicolida (4,85 ppm) permite evaluar la composición del copolímero en 49 % de lactida y 51 % de glicolida. Se filtra el medio de reacción para eliminar la resina y se evapora el disolvente a presión reducida. Se retoma el residuo con diclorometano (3 mi) y se vierte con agitación en pentano (44 mi). Se elimina el sobrenadante y, después de secado a vacío, se obtienen 7,50 g de oligómeros (al 65 %) en forma de líquido ¡ncoloro-blanquecino viscoso. Según un análisis de GPC (cromatografía de permeación en gel) con la ayuda de un calibrado realizado a partir de patrones de poliestireno (PS) de masas 400 a 400000, la muestra se compone de oligómeros que tienen masas molares cercanas (Mw= 1550 Da, Mw/Mn= 1,19). La naturaleza de los extremos de cadena éster-alcohol se determina por espectrometría de masas (ionización por electropulverización, detección en modo iónico positivo, muestra disuelta en acetonitrilo con trazas de hidróxido de amonio).
Ejemplo 6: Preparación de un cooligómero de (D,L-lactida/glicolida) 50/50 de extremos éster n-dodecílico- alcohol (Mw> 1.000 Da)
En un matraz Schlenk provisto de una barra imantada y purgado con argón, se introducen sucesivamente 5,00 g de D,L-lactida (0,035 mol), 5,00 g de glicolida (0,043 mol), 60 mi de diclorometano, 10,00 g de resina Amberlyst® 15 (0,050 mol de ácido) y 3,82 mi de dodecan-1-ol (0,0168 mol). Se deja la mezcla de reacción con agitación a reflujo (4-5 °C) durante 40 horas. Se caracterizan los oligómeros por RMN de protón; la conversión del monómero es superior al 95 %. La relación de integrales de las señales correspondientes a la parte polilactida (5,20 ppm) y poliglicolida (4,85 ppm) permite evaluar la composición del copolímero en 53 % de lactida y47 % de glicolida. Se filtra el medio de reacción para eliminar la resina y se evapora el disolvente a presión reducida. Se retoma el residuo con diclorometano (3 mi) y se vierte con agitación en pentano (44 mi). Se elimina el sobrenadante y, después de secado a vacío, se obtienen 9,50 g de oligómeros (al 72 %) en forma de líquido incoloro-blanquecino viscoso. Según un análisis de GPC (cromatografía de permeación en gel) con la ayuda de un calibrado realizado a partir de patrones de poliestireno (PS) de masas 400 a 400.000, la muestra está compuesta por oligómeros que tienen masas molares cercanas (Mw= 1470 Da, Mw/Mn= 1,17). La naturaleza de los extremos de cadena éster-alcohol se determina por espectrometría de masas (ionización por electropulverización, detección en modo iónico positivo, muestra disuelta en acetonitrilo con trazas de hidróxido de amonio).
Ejemplo 7: Preparación de un oligómero de (D,L-lactida) de extremos éster n-dodecílico-alcohol (Mw > 1.000 Da)
En un matraz Schlenk provisto de una barra imantada y purgado con argón, se introducen sucesivamente 5,00 g de D,L-lactida (0,035 mol), 30 mi de diclorometano, 5,00 g de resina Amberlyst®15 (0,025 mol de ácido) y 1,42 mi de dodecan-1-ol (0,0063 mol). Se deja la mezcla de reacción con agitación a reflujo (45 °C) durante 40 horas. Se caracterizan los oligómeros por RMN de protón; la conversión de los monómeros es superior al 95 %. Se filtra el medio de reacción para eliminar la resina y se evapora el disolvente a presión reducida. Se retoma el residuo con diclorometano (1,5 mi) y se vierte con agitación en pentano (22 mi). Se elimina el sobrenadante y, después de secado a vacío, se obtienen 4,70 g de oligómeros (al 76 %) en forma de líquido incoloro viscoso. Según un análisis de GPC (cromatografía de permeación en gel) con la ayuda de un calibrado realizado a partir de patrones de poliestireno (PS) de masas 400 a 400000, la muestra se compone de oligómeros que tienen masas molares cercanas (Mw= 1209 Da, Mw/Mn= 1,3). La naturaleza de los extremos de cadena éster-alcohol se determina por espectrometría de masas (ionización por electropulverización, detección en modo iónico positivo, muestra disuelta en acetonitrilo con trazas de hidróxido de amonio).
Ejemplo 8: Preparación de un oligómero de (D,L-lactida) de extremos éster n-pentílico-alcohol (Mw > 2.000 Da)
En un matraz Schlenk provisto de una barra imantada y purgado con argón, se introducen sucesivamente 10,00 g de D,L-lactida (0,070 mol), 69 mi de diclorometano, 6,50 g de resina Amberlyst®15 (0,0326 mol de ácido) y 0,50 mi de pentan-1-ol (0,0046 mol). Se deja la mezcla de reacción con agitación a reflujo (45 °C) durante 168 horas. Se caracterizan los oligómeros por RMN de protón; la conversión de los monómeros es superior al 95 %. Se filtra el medio de reacción para eliminar la resina y se evapora el disolvente a presión reducida. Se retoma el residuo con diclorometano (3 mi) y se vierte con agitación en pentano (44 mi). Se elimina el sobrenadante y, después de secado a vacío, se obtienen 8,20 g de oligómeros (al 79 %) en forma de polvo blanco. Según un análisis de GPC (cromatografía de permeación en gel) con la ayuda de un calibrado realizado a partir de patrones de poliestireno (PS) de masas 400 a 5000, la muestra se compone de oligómeros que tienen masas molares cercanas (Mw= 2096
Da, Mw/Mn= 1,27). La naturaleza de los extremos de cadena éster-alcohol se determina por espectrometría de masas (ionización por electropulverización, detección en modo iónico positivo, muestra disuelta en acetonitrilo con trazas de hidróxido de amonio).

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Uso de un sistema catalítico constituido por
    (a) un catalizador polimérico de tipo resina de intercambio iónico de carácter ácido fuerte (1) y
    (b) un aditivo de (co)oligomerización de fórmula general (2)
    R1-E-R2 (2)
    en la que
    E representa un elemento del grupo 16;
    R1 representa un átomo de hidrogeno o de deuterio;
    R2 representa un átomo de hidrógeno o de deuterio o un grupo de fórmula -Ei4(Ri4)(R’i4)(R"i4);
    Ei4 es un elemento del grupo 14;
    Ri4, R’-m y R"i4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de deuterio, uno de los radicales sustituidos o no sustituidos siguientes: alquilo, cicloalquilo o arilo, y en los que dicho o dichos sustituyentes se seleccionan de entre: halógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, arilo, ariloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo y ariloxicarbonilo,
    para la (co)oligomerización de lactida y glicolida por apertura de ciclo;
    caracterizado porque la cantidad de monómero con relación al aditivo de (co)oligomerización está comprendida entre 2 y 30 equivalentes molares.
  2. 2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de monómero con relación al aditivo de (co)oligomerización está comprendida entre y 10 equivalentes molares.
  3. 3. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el catalizador polimérico (1) es una resina macrorreticulada basada en estireno y divinilbenceno con funciones de ácido sulfónico.
  4. 4. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el catalizador polimérico (1) es una resina macrorreticulada de tipo Amberlyst® o Dowex®.
  5. 5. Uso según la reivindicación 4, caracterizado porque el catalizador polimérico (1) es una resina de tipo Amberlyst®.
  6. 6. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (2) es tal que
    E representa un átomo de oxígeno o de azufre;
    R1 representa un átomo de hidrógeno;
    R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -Ei4(Ri4)(R’i4)(R"i4);
    Ei4 es un átomo de carbono o de silicio;
    Ri4, R’-m y R"i4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o uno de los radicales sustituidos o no sustituidos siguientes: alquilo, cicloalquilo o arilo, en los que dicho o dichos sustituyentes se eligen entre: halógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilo, carboxilo y alcoxicarbonilo.
  7. 7. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (2) es tal que
    E representa un átomo de oxígeno;
    R1 representa un átomo de hidrógeno;
    R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -E-i4(Ri4)(R’i4)(R"i4);
    Ei4 es un átomo de carbono;
    Ri4, R’i4 y R"i4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo sustituido o no sustituido en el que dicho o dichos sustituyentes se eligen entre alquilo, carboxilo y alcoxicarbonilo.
  8. 8. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (2) es tal que
    E representa un átomo de oxígeno;
    R1 representa un átomo de hidrógeno;
    5 R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -Ei4(Ri4)(R’i4)(R"i4) en la que E-m representa un átomo de carbono y R-m, R’-m y R"i4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo.
  9. 9. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (2) es o bien agua o bien un alcohol.
  10. 10. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque el alcohol es un alcohol alifático.
    10 11. Uso según la reivindicación 10, caracterizado porque el alcohol alifático se elige entre isopropanol, pentan-
    1 -ol y dodecan-1-ol.
  11. 12. Procedimiento de (co)oligomerización de lactida y glicolida por apertura de ciclo, procedimiento que consiste en poner en presencia del monómero o monómeros considerados un sistema catalítico tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 11, y un disolvente de oligomerización.
    15 13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la temperatura está comprendida entre -20
    y aproximadamente 150 °C.
  12. 14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque el procedimiento se efectúa en solución a una temperatura comprendida entre 20 y 80 °C.
  13. 15. Procedimiento según una de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque la duración de la reacción 20 está comprendida entre 1 hora y 64 horas, y de preferencia entre 14 horas y 48 horas.
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