ES2597453T3 - Compuestos heterocíclicos adecuados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con un elevado nivel de lípidos - Google Patents

Compuestos heterocíclicos adecuados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con un elevado nivel de lípidos Download PDF

Info

Publication number
ES2597453T3
ES2597453T3 ES07873509.9T ES07873509T ES2597453T3 ES 2597453 T3 ES2597453 T3 ES 2597453T3 ES 07873509 T ES07873509 T ES 07873509T ES 2597453 T3 ES2597453 T3 ES 2597453T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
carboxamide
oxoimidazolidin
thiazol
ylmethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07873509.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Natalie Dales
Julia Fonarev
Jianmin Fu
Rajender Kamboj
Vishnumurthy Kodumuru
Shifeng Liu
Natalia Pokrovskaia
Vandna Raina
Shaoyi Sun
Zaihui Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xenon Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39864516&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2597453(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Xenon Pharmaceuticals Inc filed Critical Xenon Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2597453T3 publication Critical patent/ES2597453T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

Un compuesto o sal farmacéuticamente del mismo, en que el compuesto se selecciona entre: 2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-4-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-((5-metilfurano-2-il)metil)tiazol-5-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)bencil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)bencil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-difluorometoxi)bencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(3-fenilpropil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-clorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)bencil)imidazolidin-1-il)-N-(2-(piridin-3-il)etil)tiazol-5-carboxamida; 4-metil-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)bencil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-(trifluorometil)bencil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; N-((5-(difluorometil)furano-2-il)metil)-2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(oxazol-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-((2-metiltiazol-5-il)metil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(pirimidin-4-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridazin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(pirazin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-4-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(ciclobutilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(ciclopentilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; N-bencil-4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida; y 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
DESCRIPCION
Compuestos heterodclicos adecuados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con un elevado nivel de Kpidos
La presente invencion se refiere generalmente al campo de los derivados heterodclicos como inhibidores de estearoil-CoA desaturasa y a tales compuestos para ser usados para tratar y/o prevenir diversas enfermedades humadas, que incluyen las mediadas por enzimas estearoil-CoA desaturasas (SDC), preferentemente SDC1, especialmente enfermedades relacionadas con niveles de lfpidos elevados, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, smdrome metabolico y trastornos dermatologicos.
Antecedentes de la invencion
Las enzimas acil desaturasas catalizan la formacion de un enlace doble en acidos grasos derivados de fuentes dieteticas o de la nueva smtesis en el hugado. En los mamfferos, existen al menos tres acidos grasos desaturasas cada uno de los cuales con una especificidad diferente: delta-9, delta-6 y delta-5, que introducen un enlace doble en las posiciones 9-10, 6-7 y 5-6, respectivamente. Las estearoil-CoA desaturasas (SDC) actuan con cofactores (otros agentes) como NADPH, citocromo b5, citocromo b5 reductasa, Fe y O2 molecular para introducir un enlace doble en la posicion C9-C10 (delta 9) de acidos grasos saturados, cuando se conjugan con coenzima A (CoA). Los sustratos preferidos son palmitoil-CoA (16:0) y estearoil-CoA (18:0), que se convierten en palmitoleoil-CoA (16:1) y oleil-CoA (18:1), respectivamente. Los acidos grasos mono-insaturados resultantes son sustratos para un metabolismo adicional por elongasas de acidos grasos o la incorporacion en fosfolfpidos, trigliceridos y esteres de colesterol. Ha sido clonado un cierto numero de genes de SCD de mairnferos. Por ejemplo, han sido identificados dos genes en seres humanos (hSCD1 y hSCD5) y han sido aislados cuatro genes de SCD a partir de raton (SCD1, SCD2, SCD3 y SCD4). Aunque la funcion bioqmmica basica de la SCD se ha conocido en ratas y ratones desde los anos 70 (Jeffcoat, R. et al. Eur. J Biochem. (1979), Vol. 101, n°. 2, pags. 439-445; de Antueno, R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, n° 4, pags. 285-290), solo recientemente han sido directamente implicadas en procedimientos de enfermedades humanas.
Los dos genes de SCD humanos han sido previamente descritos. hSCD1 por Brownlie et. al., solicitud de patente publicada PCT WO 01/62954, cuya descripcion se incorpora como referencia a la presente memoria descriptiva en su totalidad y hSCD2 por Brownlie, solicitud de patente publicada PCT WO 02/26944, incorporada como referencia a la presente memoria descriptiva en su totalidad.
Hasta la fecha, la unica molecula pequena de compuestos de tipo farmaco que se conoce que inhibe o modula espedficamente la actividad de SCD se encuentra en las siguientes solicitudes de patentes publicadas PCT: WO 06/034338, WO 06/034446, WO 06/034441, WO 06/034440, WO 06/034341, WO 06/034315, WO 06/034312, WO 06/034279, WO 06/014168, WO 05/011657, WO 05/01 1656, WO 05/011655, WO 05/01 1654, WO 05/011653, WO 06/130986, WO 07/009236, WO 06/086447, WO 06/101521, WO 06/125178, WO 06/125179, WO 06/125180, WO 06/125181, WO 06/125194, WO 07/044085, WO 07/046867, WO 07/046868, WO 07/050124, y WO 07/056846. Los inhibidores de SCD han sido descritos tambien en las siguientes publicaciones: "Discovery of 1-(4- phenoxypiperidin1-yl)-2-arylaminoethanone stearoyl CoA desaturase 1 inhibitors", Biorg. Med. Chem. Lett., (2007) Vol. I 7, n°. 12, 3388-3391 y Liu et al. "Discovery of potent, orally bioavailable stearoyl-CoA desaturase I inhibitors", J Med. Chem., E-publicacion de 27 de mayo de 2007. Antes del descubrimiento de los compuestos anteriores, solo habfan sido usados ciertos hidrocarburos de cadena larga, analogos de los del acido estearico de sustrato para estudiar la actividad de SCD. Ejemplos conocidos incluyen acidos tia-grasos, acidos grasos ciclopropenoides y ciertos isomeros de acido linoleico conjugado. Espedficamente, el acido linoleico conjugado cis-12,trans-10 se cree que inhibe la actividad de la enzima de SCD y reduce la abundancia de mRNA de SCD1, mientras que el acido linoleico conjugado cis-9,trans-11 no lo hace. Los acidos grasos ciclopropenoides, como los que se encuentran en semillas de estercula y algodon, se conoce que inhiben tambien la actividad de SCD. Por ejemplo, el acido esterculico (acido 8-(2-octilciclopropenil)octanoico) y el acido malvalico (acido 7-(2-octilciclopropenil)heptanoico) son derivados de C18 y C16 de acidos esterculoflico y malvaloflico respectivamente, que tienen anillos de ciclopropeno en su posicion C9-C10. Estos agentes deben ser acoplados a CoA para actuar como inhibidores y se cree que inhiben la actividad enzimatica de SCD mediante interaccion directa con el complejo enzimatico, inhibiendo asf la desaturacion delta-9. Otros agentes que pueden inhibir la actividad de SCD incluyen acidos tia-grasos, como acido 9-tiaestearico (tambien denominado acido 8-noniltiooctanoico) y otros acidos grasos.
Hay una necesidad principal no cumplida de inhibidores de moleculas pequenas de la actividad enzimatica de SCD porque existe actualmente una evidencia de peso de que la actividad de SCD esta directamente implicada en procedimientos de enfermedades humanas comunes: vease, por ejemplo, la publicacion de Attie, A.D. et al., "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia", J Lipid Res. (2002), Vol. 43, n° 11, pags. 1899-907; Cohen, P. et al., "Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin mediated weight loss", Science (2002), Vol. 297, n° 5579, pags. 240-3, Ntambi, J.M. et al., "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Natl. Acad. Sci. US.A. (2002), Vol. 99, n° 7, pags. 11482-6.
La presente invencion resuelve este problema presentando nuevas clases de tipos de farmacos de compuestos que son utiles para modular la actividad de SCD en la regulacion de los niveles de lfpidos, especialmente los niveles de lfpidos en plasma y que son utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por SCD como enfermedades
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de Ifpidos, especialmente enfermedades relacionadas con niveles de lfpidos elevados, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, smdrome metabolico y similares.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona derivados heterodclicos que modulan la actividad de estearoil-CoA desaturasa. Los medios para usar estos derivados para modular la actividad de estearoil-CoA desaturasa y las composiciones farmaceuticas que comprenden estos derivados tambien estan abarcados.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
“Vehmulo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable” incluye, sin limitacion, cualquier adyuvante, vehmulo, excipiente, adyuvante de flujo, agente edulcorante, diluyente, conservante, colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente suspensor, estabilizador, agente isotonico, disolvente o emulsionante que haya sido aprobado por la entidad United States Food and Drug Administration por ser aceptables para ser usados en seres humanos o animales domesticos.
“Sal farmaceuticamente aceptable” incluye sales por adicion tanto de acidos como de bases.
“Sal por adicion de acidos farmaceuticamente aceptable” se refiere a las sales que retienen la eficacia y propiedades biologicas de las bases libres, que no son biologicamente o de algun otro modo no deseables y que se forman con acidos inorganicos como, pero sin limitacion, acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico y similares y acidos organicos como, pero sin limitacion, acido acetico, acido 2,2-dicloroacetico, acido adfpico, acido algmico, acido ascorbico, acido aspartico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido 4- acetamidobenzoico, acido canforico, acido canfor-10-sulfonico, acido caproico, acido capnlico, acido carbonico, acido cinamico, acido dtrico, acido ciclamico, acido dodecilsulfurico, acido etano-1,2-disulfonico, acido etanosulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido formico, acido fumarico, acido galactarico, acido gentfsico, acido glucoheptanoico, acido gluconico, acido glucuronico, acido glutamico, acido glutarico, acido 2-oxo-glutarico, acido glicerofosforico, acido glicolico, acido hipurico, acido isobutmico, acido lactico, acido lactobionico, acido laurico, acido maleico, acido malico, acido malonico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido mucico, acido naftaleno-1,5- disulfonico, acido naftaleno-2-sulfonico, acido 1-hidroxi-2-naftoico, acido nicotmico, acido oleico, acido orotico, acido oxalico, acido palmftico, acido pamoico, acido propionico, acido piroglutamico, acido piruvico, acido saIic^Iico, acido 4-aminosalidlico, acido sebacico, acido estearico, acido succmico, acido tartarico, acido tiocianico, acido p- toluenosulfonico, acido trifluoroacetico, acido undecilenico y similares.
“Sal por adicion de bases farmaceuticamente aceptable” se refiere a las sales que retienen la eficacia y propiedades biologicas de los acidos libres, pero que no son biologica o de algun otro modo no deseables. Estas sales se preparan a partir de la adicion de una base inorganica o una base organica al acido libre. Sales derivadas de bases inorganicas incluyen, pero sin limitacion, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales inorganicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases organicas incluyen, pero sin limitacion, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se producen de forma natural, aminas cfclicas y resinas de intercambio de iones basicos como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafema, procama, hidrabamina, colina, betama, benetamina, benzatina, etilenediamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliaminas y similares. Bases organicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafema.
A menudo, las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invencion. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino “solvato” se refiere a un agregado que comprende una o mas moleculas de un compuesto de la invencion con una o mas moleculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el disolvente puede ser un disolvente organico. Por tanto, los compuestos de la presente invencion pueden existir como un hidrato, que incluye un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, asf como las correspondientes formas solvatadas. El compuesto de la invencion puede ser de verdaderos solvatos, mientras que en otros casos, el compuesto de la invencion puede retener meramente agua ocasional o puede ser una mezcla de agua mas algun disolvente ocasional.
Una “composicion farmaceutica” se refiere a una formulacion de un compuesto de la invencion y un medio generalmente aceptado en la tecnica para el suministro del compuesto biologicamente activo a mairnferos, por ejemplo, seres humanos. Este medio incluye todos los vehfculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables del mismo.
“Cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de un compuesto de la invencion que, cuando es administrado a un mamffero, preferentemente un ser humano, es suficiente para efectuar un tratamiento, como se describe a continuacion, de una enfermedad o estado mediados por ECD en el mamffero, preferentemente un ser
5
10
15
20
25
30
35
40
humano. La cantidad de un compuesto de la invencion que constituye una “cantidad terapeuticamente eficaz” variara dependiendo del compuesto, el estado y su gravedad y la edad y peso corporal del mamnfero que va a ser tratado, pero puede ser determinada rutinariamente por un experto en la tecnica que tenga en consideracion su propio conocimiento y esta descripcion.
“Tratar” o “tratamiento” como se usan en la presente memoria descriptiva abarcan el tratamiento de la enfermedad o estado de interes en un mamnfero, preferentemente un ser humano, que tiene la enfermedad o trastorno de interes e incluye: (i) prevenir que se produzca la enfermedad o estado en un mamffero, en particular cuando este mamffero esta predispuesto al estado pero todavfa no se ha diagnosticado que la tenga; (ii) inhibir el estado o enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o (iii) aliviar la enfermedad o estado, es decir, provocar el retroceso de la enfermedad o estado.
Como se usan en la presente memoria descriptiva, los terminos “enfermedad” y “estado” se pueden usar de forma intercambiable o pueden ser diferente en cuanto que la afeccion o estado particular puede que no tenga un agente causativo conocido (por lo que la etiologfa todavfa no ha sido desarrollada) y, por lo tanto, todavfa no es reconocida como una enfermedad sino solamente como un estado o smdrome no deseable, del que ha sido identificado un conjunto mas o menos espedfico de smtomas por los facultativos.
El protocolo de nomenclatura qmmica y diagramas de estructuras usados en la presente invencion emplean y se basan en las caractensticas de la nomenclatura qmmica como es utilizada por el programa Chemdraw version 10.0 (disponible en la entidad Cambridgesoft Corp., Cambridge, MA).
Realizaciones de la invencion
Realizaciones espedficas incluyen las siguientes:
2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-4-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-((5-metilfuran-2-il)metil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)bencil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)bencil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-difluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(2-oxo-3-(3-fenilpropil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-clorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)bencil)imidazolidin-1-il)-N-(2-(piridin-3-il)etil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)bencil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(2-oxo-3-(3-(trifluorometil)bencil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
N-((5-(difluorometil)furan-2-il)metil)-2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(oxazol-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-((2-metiltiazol-5-il)metil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(pirimidin-4-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridazin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(pirazin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; y
2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-4-ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Realizaciones espedficas incluyen las siguientes:
2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
4-metil-2-(2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(ciclobutilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida;
2-(3-(ciclopentilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; y
2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
Realizaciones espedficas incluyen las siguientes:
N-bencil-4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida; y 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida.
Los compuestos de la invencion son para ser usados en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades mediadas por esterol-CoA desaturasa (SCD), especialmente SCD humana (hSCD), preferentemente enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de Kpidos y, especialmente, una enfermedad relacionada con niveles de lfpidos elevados en plasma, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, smdrome metabolico, trastornos dermatologicos y similares administrando una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion.
La presente invencion se refiere tambien a una composicion farmaceutica que comprende los compuestos de la invencion. En una realizacion, la invencion se refiere a una composicion que comprende compuestos de la invencion en un vedculo farmaceuticamente aceptable y en una cantidad eficaz para modular el nivel de trigliceridos o para tratar enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de lfpidos, cuando es administrada a un animal, preferentemente un mairnfero, lo mas preferentemente un paciente humano. En una realizacion de esta composicion, el paciente tiene un nivel de lfpidos elevado, como trigliceridos o colesterol elevados, antes de la administracion de dicho compuesto de la invencion y el compuesto de la invencion esta presente en una cantidad eficaz para reducir dicho nivel de lfpidos.
Utilidad y ensayo de los compuestos de la invencion
Los compuestos de la invencion modulan, preferentemente inhiben la actividad de enzimas de SCD humanas, especialmente SCD1 humana.
El valor general de los compuestos de la invencion en la modulacion, especialmente la inhibicion de la actividad de SCD puede ser determinado usando el ensayo descrito con posterioridad en el Ejemplo 63. Alternativamente, el valor general de los compuestos para tratar trastornos y enfermedades puede ser establecido en modelos de animales estandar en la industria para demostrar la eficacia de compuestos en tratar la obesidad, diabetes o niveles elevados de trigliceridos o colesterol o para mejorar la tolerancia de la glucosa. Estos modelos incluyen ratas fa/fa obesas de Zucker (disponibles en la entidad Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana)) o rata gorda diabetica de Zucker (zDF/GmiCrl-fa/fa) (indonibles en la entidad Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)), y ratas Sprague Dawley (Charles Rivers), como son usadas para la obesidad inducida por la dieta (Ghibaudi, L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pags. 956-963). Se han desarrollado tambien modelos similares para ratones y rata de Lewis.
Los compuestos de la presente invencion son inhibidores de delta-9 desaturasas y son utiles para tratar enfermedades y trastornos en seres humanos y otros organismos, que incluyen todas las enfermedades y trastornos humanos que son el resultado de la actividad biologica aberrante de delta-9 desaturasa o que pueden ser mejorados por la modulacion de la actividad biologica de delta-9 desaturasa.
Un enfermedad o estado mediada por SCD incluye tambien el smdrome metabolico (que incluye, pero sin limitacion, dislipidemia, obesidad y resistencia a la insulina, hipertension, microalbuminemia, hiperuricemia e hipercoagulabilidad), smdrome X, diabetes, resistencia a la insulina, tolerancia de glucosa disminuida, diabetes mellitus no dependiente de insulina, diabetes de tipo II, diabetes de tipo I, complicaciones diabeticas, trastornos del peso corporal (incluidos, pero sin limitacion, obesidad, sobrepeso, caquexia y anorexia), perdida de peso, enfermedades relacionadas con el mdice de masa corporal y leptina. En una realizacion preferida, los compuestos de la invencion seran usados para tratar diabetes mellitus y/o obesidad.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresion “smdrome metabolico” es una expresion clfnica reconocida usada para describir un estado que comprende combinaciones de diabetes de tipos II, tolerancia dificultada a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertension, obesidad, penmetro abdominal aumentado, hipertrigliceridemia, HDL bajo, hiperuricemia, hipercoagulabilidad y/o microalbuminemia. La entidad American Heart Association ha publicado normas generales para el diagnostico del smdrome metabolico, Grundy, S., et. al., (2006)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Cardiol. Rev. Vol. 13, n° 6, pags. 322-327.
Normalmente, un agente terapeutico inhibidor de SCD satisfactorio cumplira algunos o la totalidad de los siguientes criterios. La disponibilidad oral debe ser igual o por encima a 20%. La eficacia en modelo animal es de menos de aproximadamente 20 mg/kg, 2 mg/kg, 1 mg/kg o 0,5 mg/kg y la dosis humana dirigida a diana es entre 10 y 250 mg/70kg, aunque pueden ser aceptables dosis fuera este intervalo (“mg/kg” significa miligramos de compuesto por kilogramo de masa corporal del sujeto al que esta siendo administrado). La dosificacion necesaria preferentemente no debe ser de mas de aproximadamente una vez o dos veces al dfa o en las horas de las comidas. El mdice terapeutico (o relacion de dosis toxica a dosis terapeutica) debe ser mayor que 10. La IC50 (“concentracion inhibidora de 50%”) es una medida de la cantidad de compuesto necesaria para conseguir un 50% inhibicion de la actividad de SCD, durante un periodo de tiempo espedfico, en un ensayo de actividad biologica de SCD. Puede ser utilizado cualquier procedimiento para medir la actividad de enzimas de SCD, preferentemente enzimas de SCD de raton o humanas, para valorar la actividad de los compuestos utiles en los metodos de la invencion en la inhibicion de dicha actividad de SCD. Los compuestos de la invencion demuestran una IC50 (“concentracion inhibidora de 50%”) en un ensayo microsomal de 15 minutos preferentemente menor que 10 mM, preferentemente menor que 5 |jM, menos de 2,5 jM, menos de 1 jM, menos de 750 nM, menos de 500 nM, menos de 250 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM y, lo mas preferentemente, menos de 20 nM. Los compuestos de la invencion pueden mostrar una inhibicion reversible (es decir, inhibicion competitiva) y preferentemente no inhiben otras protemas de union de hierro.
La identificacion de los compuestos de la invencion como inhibidores de SCD se realizo facilmente usando el procedimiento de ensayo de enzima de SCD y microsomal descrito por Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pags. 2510-2514. Cuando se ensayan en este ensayo, los compuestos de la invencion teman menos de 50% de actividad de SCD restante a una concentracion de 10 jM del compuesto del ensayo, preferentemente menos 40% de actividad de SCD restante a una concentracion de 10 jM del compuesto del ensayo, mas preferentemente menos de 30% de actividad de SCD restante a una concentracion de 10 jM del compuesto del ensayo e incluso mas preferentemente menos de 20% de actividad de SCD restante a una concentracion de 10 jM del compuesto del ensayo, demostrando asf que los compuestos de la invencion son potentes inhibidores de la actividad de SCD.
Estos resultados proporcionan la base para el analisis de la relacion de actividad estructural (SAR) entre los compuestos de ensayo y la SCD. Ciertos grupos tienden a proporcionar compuestos inhibidores mas potentes. El analisis SAR es una de las herramientas que pueden emplear los expertos en la tecnica para identificar realizaciones preferidas de los compuestos de la invencion para ser usados como agentes terapeuticos. Otros metodos para ensayar los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva estan tambien facilmente disponibles para los expertos en la tecnica. Por tanto, ademas, la determinacion de la capacidad de un compuesto para inhibir SCD se puede realizar in vivo. En una de estas realizaciones esto se efectua administrando dicho agente qmmico a un animal afectado con un trastorno relacionado con trigliceridos (TG) o lipoprotema de muy baja densidad (VLDL) y detectando posteriormente un cambio en el nivel de trigliceridos en plasma en dicho animal, identificando asf un agente terapeutico util para tratar un trastorno de trigliceridos (TG) o lipoprotemas de muy baja densidad (VLDL). En esta realizacion, el animal puede ser un ser humano, como un paciente humano afectado con este trastorno y que necesita un tratamiento para dicho trastorno.
En realizaciones espedficas de estos procedimientos in vivo, dicho cambio en la actividad de SCD1 en dicho animal es una disminucion de la actividad, en la que preferentemente dicho agente modulador de SCD1 no inhibe sustancialmente la actividad biologica de una delta-5 desaturasa, delta-6 desaturasa o sintetasa de acidos grasos u otras enzimas que contienen hierro en el sitio activo.
Los sistemas modelos utiles para la evaluacion del compuesto pueden incluir, pero sin limitacion, el uso de microsomas hepaticos, como de raton que ha sido mantenido en una dieta alta en hidratos de carbono, o de donantes humanos, que incluyen personas que padecen obesidad. Pueden ser usadas tambien lmeas celulares inmortalizadas como HepG2 (de dgado humano), MCF-7 (de cancer de mama humano) y 3T3-L1 (de adipocitos de raton). Las lmeas celulares primarias, como hepatocitos primarios de raton, son utiles tambien para ensayar los compuestos de la invencion. Cuando se usan animales completos, los ratones usados como una fuente de celulas de hepatocitos primarios pueden ser usados tambien cuando los ratones han sido mantenidos en una dieta elevada en hidratos de carbono para aumentar la actividad de SCD en microsomas y/o elevar los niveles de trigliceridos en plasma (es decir, la relacion 18:1/18:0); alternativamente se pueden usar ratones en una dieta normal o ratones con niveles normales de trigliceridos. Estan disponibles tambien modelos de ratones que emplean ratones transgenicos disenados para hipertrigliceridemia. Los conejos y hamsteres son tambien utiles como modelos de animales, especialmente los que expresan CETP (protema de transferencia de ester de colesterol). Otro metodo adecuado para determinar la eficacia in vivo de los compuestos de la invencion es medir indirectamente su impacto sobre la inhibicion de enzima SCD midiendo un mdice de desaturacion del sujeto despues de la administracion del compuesto.
El “mdice de desaturacion” como es empleado en esta memoria descriptiva significa la relacion del producto sobre el sustrato para la enzima de SCD medida a partir de una muestra de tejido dado. Esto se puede calcular usando tres ecuaciones diferentes 18:1n-9/18:0 (acido oleico sobre acido estearico); 16:1n-7/16:0 (acido palmitoleico sobre palmttico) y/o 16:1n-7+18:1n-7/16:0 (midiendo todos los productos de reaccion de la desaturacion 16:0 sobre el sustrato 16:0).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El mdice de desaturacion es medido principalmente en el tugado o trigliceridos en plasma, pero puede ser medido tambien en otras fracciones de lfpidos seleccionadas a partir de una diversidad de tejidos. El mdice de desaturacion, hablando de forma general, es una herramienta para la definicion del perfil de lfpidos en plasma.
Un cierto numero de enfermedades y trastornos humanos son el resultado de una actividad biologica de SCD1 aberrante y pueden ser mejorados mediante la modulacion de la actividad biologica de SCD1 usando los agentes terapeuticos de la invencion.
La inhibicion de la expresion de SCD puede afectar tambien a la composicion de acidos grasos de fosfolfpidos de membrana, asf como a la produccion de niveles de trigliceridos y esteres de colesterol. La composicion de acidos grasos de fosfolfpidos determina finalmente la fluidez de membrana con una modulacion posterior de la actividad de multiples enzimas presentes en la membrana, mientras que los efectos de la composicion de trigliceridos y esteres de colesterol puede afectar al metabolismo de lipoprotemas y adiposidad.
Al llevar a cabo los procedimientos de la presente invencion se entiende naturalmente que la referencia a tampones, medios, reactivos, celulas y condiciones de cultivo particulares deben ser interpretadas como que incluyen todos los materiales relacionados que un experto en la tecnica reconocena por ser de interes o utilidad en el contexto particular en el que se presenta la exposicion.
Por ejemplo, a menudo es posible sustituir un sistema tamponante o medio de cultivo por otro y conseguir todavfa resultados similares, si no identicos. Los expertos en la tecnica tendran suficiente conocimiento de estos sistemas y metodologfas con el fin de ser capaces, sin experimentacion excesiva, de hacer estas sustituciones de forma que sirvan optimamente para sus fines en el uso de los metodos y procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva.
Composiciones farmaceuticas de la invencion y administracion
La presente invencion se refiere tambien a una composicion farmaceutica que contiene los compuestos de la invencion descritos en la presente memoria descriptiva. En una realizacion, la presente invencion se refiere a una composicion que comprende compuestos de la invencion en un vehmulo farmaceuticamente aceptable y en una cantidad eficaz para modular el nivel de trigliceridos o para tratar enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastorno del metabolismo de lfpidos, cuando es administrada a un animal, preferentemente un mairnfero, lo mas preferentemente un paciente humano. En una realizacion de esta composicion, el paciente tiene un nivel de lfpidos elevado, como trigliceridos o colesterol elevados, antes de la administracion de dicho compuesto de la invencion y el compuesto de la invencion esta presente en una cantidad eficaz para reducir dicho nivel de lfpidos.
Las composiciones farmaceuticas utiles en la presente invencion contienen tambien un vehmulo farmaceuticamente aceptable, que incluye cualquier diluyente o excipiente adecuado, que incluye cualquier agente farmaceutico que no induzca por sf mismo la produccion de anticuerpos perjudiciales para el individuo que recibe la composicion, y que pueden ser administrados sin una toxicidad excesiva. Los vehmulos farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, lfquidos, como agua, solucion salina, glicerol y etanol, y similares. Una exposicion a fondo de vehmulos, diluyentes y otros excipientes farmaceuticamente aceptables se presenta en la publicacion REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. edicion actual).
Los expertos en la tecnica estan habituados al modo de determinar las dosis adecuadas de los compuestos para ser usados en el tratamiento de las enfermedades y trastornos contemplados en la presente memoria descriptiva.
Las dosis terapeuticas son identificadas generalmente a traves de un estudio de las gamas de dosis en seres humanos basado en la evidencia preliminar derivada de estudios en animales. Las dosis deben ser suficientes para dar lugar a un beneficio terapeutico deseado sin provocar efectos secundarios no deseados para el paciente. El intervalo de dosificacion preferida para un animal es de 0,001 mg/kg a 10.000 mg/kg, que incluye 0,5 mg/kg, 1,0 mg/kg, 2,0 mg/kg, 5,0 mg/kg, 10 mg/kg y 20 mg/kg, aunque pueden ser aceptables dosis fuera de este intervalo. El esquema de dosificacion puede ser de una a dos veces al dfa, aunque mas a menudo o menos a menudo puede ser satisfactorio.
Los expertos en la tecnica estan tambien habituados a determinar metodos de administracion (oral, intravenosa, inhalacion, subcutanea, transdermal, topica, etc.), formas de dosificacion, excipientes farmaceuticos adecuados y otros asuntos relevantes para el suministro de los compuestos a un sujeto que lo necesita.
Las composiciones farmaceuticas segun la invencion son las adecuadas para una administracion enteral, como oral o rectal, transdermal o parenteral a marnfferos, incluido el hombre, para inhibir estearoil-CoA desaturasa y para el tratamiento de estados asociados con la actividad de estearoil desaturasa. En general, las composiciones farmaceuticas comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto farmacologicamente activo de la presente invencion, solo o en combinacion con uno o mas vehmulos farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos farmacologicamente activos de la invencion son utiles en la fabricacion de composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz del mismo conjuntamente o mezclado con excipientes o vehmulos adecuados para una aplicacion en enteral o parenteral. Para una aplicacion enteral o parenteral, se prefiere administrar una cantidad eficaz de una composicion farmaceutica segun la invencion en forma
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
de comprimidos o capsulas de gelatina. Estas composiciones farmaceuticas pueden comprender, por ejemplo, el ingrediente activo junto con diluyentes (por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/l glicina), lubricantes (por ejemplo, sflice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol) y para comprimidos comprende tambien aglutinantes (por ejemplo, silicato de magnesio-aluminio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, caboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona) y disgregantes (por ejemplo, almidones, agar, acido algmico o su sal de sodio) o mezclas efervescentes y absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes.
En otro aspecto de la presente invencion, los compuestos pueden estar en la forma de composiciones inyectables, por ejemplo, preferentemente soluciones isotonicas acuosas y supositorios, que pueden ser ventajosamente preparados a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden ser estirilizadas y/o contener adyuvantes, como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, favorecedores de la disolucion, sales para regular la presion osmotica y/o tampones. Ademas, pueden contener tambien otras sustancias terapeuticamente utiles. Las composiciones pueden ser preparadas segun metodos convencionales de mezcla, granulacion o revestimiento y contener aproximadamente 0,1-75%, de forma preferente aproximadamente 1-50% del ingrediente activo.
Las formulaciones adecuadas para una aplicacion transdermal incluyen una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion con un vetnculo. Los vetnculos ventajosos incluyen disolventes farmacologicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a traves de la piel del hospedante. De forma caracteristica, los dispositivos transdermales estan en la forma de una venda que comprende un miembro de soporte, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con vetnculos, opcionalmente una barrera reguladora de la velocidad para suministrar el compuesto de la piel del hospedante a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado y medios para afianzar el dispositivo a la piel.
La via mas adecuada dependera de la naturaleza y la gravedad del estado que este siendo tratado. Los expertos en la tecnica estan tambien habituados en la determinacion de los metodos de administracion, formas de dosificacion, excipientes farmaceuticos adecuados y otras cuestiones relevantes para el suministro de los compuestos a un sujeto que lo necesita.
Preparaciones de compuestos
Debe entenderse que en la siguiente descripcion, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables de las formulas expuestas solamente si estas contribuciones dan lugar a compuestos estables.
Debe apreciarse tambien por los expertos en la tecnica que en el procedimiento descrito con posterioridad los grupos funcionales de compuestos intermedios puede que sea necesario que esten protegidos por grupos protectores adecuados. Estos grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y acido carboxflico. Grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t- butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropyranilo, bencilo y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen t-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo y similares. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(O)-R'' (en que R'' es alquilo, arilo o arilalquilo), p-metoxibenzilo, tritilo y similares. Los grupos protectores para acido carboxflico incluyen esteres alqrnlicos, arilicos o arilalqmlicos.
Los grupos protectores pueden ser anadidos o separados de acuerdo tecnicas estandar que son bien conocidas por los expertos en la tecnica como se describe en la presente memoria descriptiva.
El uso de grupos protectores se describe en detalle en la publicacion de Green, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4a Ed., Wiley. El grupo protector puede ser tambien una resina polfmera como una resina de Wang o una resina de 2-clorotritil-cloruro.
Se apreciara tambien por los expertos en la tecnica que aunque estos derivados protegidos de compuestos de esta invencion pueden no poseer actividad farmacologica como tales, pueden ser administrados a un mairnfero y posteriormente metabolizados en el cuerpo para formar compuestos de la invencion que son farmacologicamente activos. Estos derivados pueden ser descritos por lo tanto como “profarmacos”.
Preparacion 1
Preparacion de 2-amino-N-bencil-4-metiltiazol-5-carboxamida
A. Una mezcla de 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato de etilo (6,58 g, 35,5 mmol) y NaOH (5,40 g, 135 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) y agua (30 ml) se calento a reflujo durante una noche. Se separo tetrahidrofurano a vacfo y el residuo se neutralizo con solucion de acido clorhndrico al 5% a pH 5~6. El precipitado obtenido se recogio por filtracion y se seco para suministrar acido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxflico en bruto (5,20 g, 94%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 7,36-7,25 (m, 5H), 5,79 (s ancho, 1H), 5,36 (s ancho, 2H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 248,4 (M + 1).
B. A una suspension de acido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxflico (5,20 g, 32,9 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (15 ml, 86,70 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se anadio hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida (8,18 g, 42,7 mmol). La mezcla resultante se agito durante 30 minutos y seguidamente se anadio
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (5,78 g, 42,7 mmol), seguido de la adicion de bencilamina (4,3 ml, 39,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperature ambiente durante 2 dfas, seguidamente se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatogratia de columna para proporcionar el compuesto del titulo con un rendimiento de 5 60% (4,90 g): 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 7,36-7,25 (m, 5H), 5,79 (s ancho, 1H), 5,36 (s ancho, 2H), 4,54 (d, J =
5,7 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 248,4 (M + 1).
Preparacion 4
Preparacion de 5-(3-(2-cloroetil)ureido)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etilo
A. Se puso en suspension 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato de etilo (5,80 g, 26, 2 mmol) en diclorometano (200 10 ml). A la suspension se anadio solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (250 ml). La mezcla resultante se
agito durante 15 minutos y seguidamente se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a vado para proporcionar 5-amino-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etilo (4,75 g, 98%).
B. Una mezcla de ester etilico de acido 5-amino-3-metiltiofeno-2-carboxflico (4,75 g, 25,6 mmol) y 2-cloroetil- 15 isocianato (2,63 ml, 30,8 mmol) en acetonitrilo anhidro (50 ml) se agito bajo atmosfera de nitrogeno a 70 °C durante
20 h y seguidamente se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a vado. El residuo se trituro con hexanos/acetato de etilo para proporcionar un solido blanco apagado. El filtrado se concentro a vado y el residuo se trituro con hexanos/acetato de etilo para proporcionar un solido blanco apagado. El solido combinado se seco para proporcionar el compuesto del titulo con un rendimiento de 82% (6,11 g): 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 7,73 (s 20 ancho, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,60 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,27 (q. J = 7,1Hz, 2H), 3,69-3,59 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 1 .33 (t. J = 7,1Hz, 3H); MS (ES+) m/z 291,2 (M + 1).
Ejemplo de referencia 3
Srntesis de 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
imagen1
25 A una solucion de 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato de etilo (9,31 g, 49,99 minol) se anadio isocianato de 2- cloroetilo (5,50 ml, 64,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se calento a reflujo durante 7 horas, seguido de la adicion de carbonato de potasio (8,30 g, 60,0 mmol) y yoduro de tetra-n-butilamonio (0,50 g, 1,35 mmol) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 23 horas. El disolvente se separo a vado y el residuo se lavo con agua (200 ml) y acetato de etilo (50 ml) para proporcionar el compuesto del titulo con un rendimiento de 30 71% (9,10 g): p.f. 197-199 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 7,69-7,08 (m, 5H), 4,28-4,13 (m, 6H), 2,62 (s, 3H),
1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 332,4 (M + 1).
Ejemplo de referencia 5
Srntesis de 2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etilo
imagen2
35 A una suspension de 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo (0,51 g, 2,0 mmol) y carbonato de potasio (0,49 g, 3,54 mmol) en acetona (30 ml) se anadio bromuro de bencilo (0,30 ml, 0,25 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 16 horas. El disolvente se separo a vado y el residuo se lavo con agua (100 ml) y hexanos (30 ml) para proporcionar el compuesto del titulo de 93% (0,65 g): p.f. 122-124 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 7,35-7,26 (m, 5H), 4,40 (s, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 40 2,48 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 346,0 (M + 1).
5
10
15
20
25
30
imagen3
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, haciendo variaciones para sustituir bromuro de bencilo con bromuro de 4-(trifluorometil)bendlo para reaccionar con 4-metil-2-(2-oxoimidazoNdin-1-N)tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del tftulo con un rendimiento de 92%: p.f. 126-127°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 6 7,70 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,51 (d,J = 8,1Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,17 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,00 (t,J = 8,1Hz, 2H), 3,47 (t, J = 8,1Hz, 2H), 2,49(s, 3H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 414,1 (M + 1).
Ejemplo de referencia 5.3
Smtesis de 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etilo
imagen4
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, haciendo variaciones para sustituir bromuro de bencilo con bromuro de 4-flurobencilo para reaccionar con 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del tftulo con un rendimiento de 98%: MS (ES+) m/z 364,2 (M + 1).
Ejemplo de referencia 5.4
Smtesis de 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)bencil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
imagen5
Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 5, haciendo variaciones para sustituir bromuro de bencilo con bromuro de 4-(trifluorometoxi)bencilo para reaccionar con 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del tftulo con un rendimiento de 90%: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 6 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1 .32 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 430,2 (M + 1).
Ejemplo de referencia 5.5
Smtesis de 2-(3-(4-(difluorometoxi)bencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etilo
imagen6
Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 5, haciendo variaciones para sustituir bromuro de bencilo con bromuro de 4-(difluorometoxi)bencilo para reaccionar con 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del tftulo con un rendimiento de 88%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 6 7,37 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,1Hz, 2H), 6,48 (t, JF.H = 73,8 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 412,2 (M + 1).
5
10
15
20
25
30
imagen7
A una solucion de 4-metil-2-(2-oxo-3-fenilimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo (1,49 g, 4,49 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml), metanol (10 ml) y agua (10 ml) se anadio monohidrato de hidroxido de litio (0,38 g, 9,0 mmol) a temperature ambiente. La mezcla de reaccion resultante se calento a reflujo durante 14 horas. El disolvente se separo a vado y el residuo se neutralizo a pH 4~5 con acido clorlddrico al 10%. El precipitado resultante se filtro y se seco para proporcionar el compuesto del titulo con un rendimiento de 93% (1,27 g): ): p.f. 286-289 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 7,88-7,34 (m, 5H), 4,10-3,76 (m, 4H), 2,49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 304,3 (M + 1).
Ejemplo de Referencia 6.1
Smtesis de acido 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico
imagen8
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, haciendo variaciones necesarias para sustituir 4-metil-2-(2-oxo- 3-fenilimidazoIidin-1 -il)tiazol-5-carboxilato de etilo con 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazoMdin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del tttulo con un rendimiento de 82%: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 3,96 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 0,97-0,84 (m, 1H), 0,53-0,37 (m, 2H), 0,20-0,1 1 (m, 2H); MS (ES+) m/z 282,2 (M + 1).
Ejemplo de referencia 6.2
Smtesis de acido -(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico
imagen9
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, haciendo variaciones necesarias para sustituir 4-metil-2-(2-oxo- 3-fenilimidazoIidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo con 2-(3-bencil-2-oxoimidazoIidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del tttulo con un rendimiento de 84%: p.f. 248-249 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 6 7,36-7,22 (m, 5H), 4,47 (s, 2H), 3,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 318,3 (M + 1).
Ejemplo de referencia 6.3
Smtesis de acido 2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico
imagen10
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, haciendo variaciones necesarias para sustituir 4-metil-2-(2-oxo- 3-fenilimidazoIidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo con etil 2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazoIidin-1-il)-4-metiltiazol- 5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del tttulo con un rendimiento de 88%: 1H RMN (300 MHz, DMSO-deJ, 4,20-3,04 (m, 6H), 2,45 (s, 3H), 1 .50-1,41 (m, 2H), 0,78-0,54 (m, 1H), 0,43-0,28 (m, 2H), 0,10--0,96 (m, 2H); MS (ES+) m/z 296,2 (M + 1).
imagen11
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, haciendo variaciones necesarias para sustituir 4-metil-2-(2-oxo- 5 3-fenilimidazolidin-1 -il)tiazol-5-carboxilato de etilo con 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)bencil)imidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del titulo con un rendimiento de 85%: p.f. 195-197 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 7,74 (d, J = 1 1,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 1 1,4 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,00 (t, J = 8,1Hz, 2H), 3,47 (t, J = 8,1Hz, 2H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 386,2 (M + 1).
Ejemplo de Referencia 6.6
10 Smtesis de acido 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico
imagen12
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, haciendo variaciones necesarias para sustituir 4-metil-2-(2-oxo- 3-fenilimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo con 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del titulo con un rendimiento de 97%: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 15 7,84-7,07 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 3,93 (t, J = 8,1Hz, 2H), 3,22 (t, J = 8,1Hz, 2H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 336,2 (M
+ 1).
Ejemplo de Referencia 6.7
Smtesis de acido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)bencil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxflico
imagen13
20 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, haciendo variaciones necesarias para sustituir 4-metil-2-(2-oxo- 3-fenilimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo con 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)bencil)imidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del titulo con un rendimiento de 64%: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,98 (t, J = 8,1Hz, 2H), 3,44 (t, J = 8,1Hz, 2H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 402,1 (M + 1).
25 Ejemplo de Referencia 6.8
Smtesis de acido 2-(3-(4-(difluorometoxi)bencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico
imagen14
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, haciendo variaciones necesarias para sustituir 4-metil-2-(2-oxo- 3-fenilimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo con 2-(3-(4-(difluorometoxi)bencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- 30 metiltiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del titulo con un rendimiento de 88%: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 7,43-6,94 (m, 5H), 4,39 (s, 2H), 3,97 (t. J = 8,1Hz, 2H), 3,42 (t. J = 8,1Hz, 2H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 384,2 (M + 1).
5
10
15
20
25
imagen15
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, haciendo variaciones necesarias para sustituir 4-metil-2-(2-oxo- 3-fenilimidazolidin-1 -il)tiazol-5-carboxilato de etilo con 2-(3-((5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del titulo con un rendimiento de 59%: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 12,86 (s, 1H), 8,06 (d. J = 6,0 Hz, 1H), 7,98 (d. J = 3,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,00 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 408,1 (M + 1).
Ejemplo de Referencia 6.12
Smtesis de acido 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-fenilpropil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxflico
imagen16
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, haciendo variaciones necesarias para sustituir 4-metil-2-(2-oxo- 3-fenilimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo con 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-fenilpropil)imidazolidin-1-il)tiazol-5- carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del titulo con un rendimiento de 99%: p.f. 218-221 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 7,25-7,10 (m, 5H), 3,94-3,89 (m, 2H), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,22 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,83-1,73 (m, 2H); MS (ES+) m/z 346,2 (M + 1).
Ejemplo de Referencia 6.13
Smtesis de acido 2-(3-(4-clorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico
imagen17
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, haciendo variaciones necesarias para sustituir 4-metil-2-(2-oxo- 3-fenilimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo con 2-(3-(4-clorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del titulo con un rendimiento de 96%: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,06-3,91 (m, 2H), 3,51-3,39 (m, 2H), 2,53 (s, 3H); MS (ES+) m/z 352,2 (M + 1). 354,2 (M + 1).
Ejemplo de Referencia 6.14
Smtesis de acido 2-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico
imagen18
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, haciendo variaciones necesarias para sustituir 4-metil-2-(2-oxo- 3-fenilimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo con 2-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-
5
10
15
20
25
30
carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del titulo con un rendimiento de 86%: 1H RMN (300 MHz,DMSO-de) 6 4,06-3,82 (m, 2H), 3,52-3,42 (m, 2H), 2,98 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,73-1,52 (m, 6H), 1,27-1,08 (m, 3H), 0,90-0,72 (m, 2H); MS (ES+) m/z 324,2 (M + 1).
Ejemplo de Referencia 6.16
Smtesis de acido 2-(3-(ciclobutilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carbox^lico
imagen19
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, haciendo variaciones necesarias para sustituir 4-metil-2-(2-oxo- 3-fenilimidazolidin-1 -il)tiazol-5-carboxilato de etilo con 2-(3-(ciclobutilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del tftulo con un rendimiento de 77%: MS (ES+) m/z 296,2 (M + 1).
Ejemplo de Referencia 6.24
Smtesis de acido 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-(trifluorometil)bencil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxflico
imagen20
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, haciendo variaciones necesarias para sustituir 4-metil-2-(2-oxo- 3-fenilimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo con 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-(trifluorometil)bencil)imidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco con un rendimiento de 96%: MS (ES+) m/z 386,3 (M + 1).
Ejemplo de Referencia 9
Smtesis de 2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-N-(4-fluorobencil)-4-metiltiazol-5-carboxamida
imagen21
A una solucion de acido 2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico (0,32 g, 1,0 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,20 g, 1,30 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml, 2,80 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se anadio 1-hidroxibenzotriazol (0,16 g, 1,20 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos y se anadio 4-fluorobencilamina (0,17 ml, 1,45 mmol). La mezcla de reaccion se mantuvo en agitacion durante 27 horas a temperatura ambiente, seguidamente se diluyo con acetato de etilo (300 ml) y se lavo con agua y salmuera. La solucion organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se concentro a vacrn y el residuo se purifico por cromatograffa de columna para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 58% (0,25 g): p.f. 147-148 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 7,35-7,20 (m, 7H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,55-4,44 (m, 4H), 4,04 (t. J = 7,5 Hz, 2H), 3,42 (t. J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 6 163,8, 162,4, 160,5, 157,3, 155,3, 1 53,2, 135,5, 133,8, 129,4, 128,9, 128,2, 117,0, 115,7, 47,9, 43,2, 42,0, 41,6, 17,1 ; MS (ES+) m/z 425,2 (M + 1).
imagen22
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir 45 fluorobencilamina con 3-(aminometil)piridina para reaccionar con acido 2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxflico, se obtuvo el compuesto del tttulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 57%: p.f. 153-154 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 8,56-8,40 (m, 3H), 7,66 (d, J -7,8 Hz, 1H), 7,35-7,19 (m, 6H), 4,464,35 (m, 4H), 3,96 (t, J -7,5 Hz, 2H), 3,41 (t, J -7,5 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 6 162,3, 157,8, 155,5, 151,7, 149,3, 148,4, 136,7, 135,6, 135,5, 129,1 , 128,2, 127,9, 123,9, 117,9, 47,3, 42,9, 42,4, 40,8, 10 14,5; MS (ES+) m/z 408,1 (M + 1).
Ejemplo 9.8
Smtesis de 2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
imagen23
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir 415 fluorobencilamina con 2-(aminometil)piridina para reaccionar con acido 2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxflico, se obtuvo el compuesto del tttulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 43%: p.f. 149-151 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 8,52-8,46 (m, 2H), 7,72 (t, J -5,7 Hz, 1H), 7,39-7,19 (m, 7H), 4,49 (d, J -5,7 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,97 (t, J -7,5 Hz, 2H), 3,42 (t, J -7,5 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO- de) 6 162,4, 159,1, 157,9, 155,5, 151,5, 149,2, 137,1, 136,7, 129,1 , 128,2, 127,9, 122,4, 121,2, 118,2, 47,3, 45,0, 20 42,4, 42,0, 17,6; MS (ES+) m/z 408,3 (M + 1).
Ejemplo 9.9
Smtesis de 2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-4-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
imagen24
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir 425 fluorobencilamina con 4-(aminometil)piridina para reaccionar con acido 4-(aminometil)piridine to react wit 2-(3-bencil- 2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico, se obtuvo el compuesto del tttulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 49%: p.f. 96-97 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 8,47 (d. J = 4,8 Hz, 2H), 7,31 -7,19 (m, 7H), 6,52 (t. J = 5,7 Hz, 1H), 4,53 (d. J = 5,7 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,02 (t. J = 7,5 Hz, 2H), 3,41 (t. J = 7,5 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 6 162,8, 157,5, 155,3, 153,7, 149,7, 147,7, 135,4, 128,9, 128,2, 128,0, 122,3, 30 116,7, 47,9, 42,6, 42,0, 41 .6, 17,3; MS (ES+) m/z 408,3 (M + 1).
imagen25
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir 45 fluorobencilamina con 5-metilfurfilamina para reaccionar con acido 2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5- carboxflico, se obtuvo el compuesto del tttulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 29%: p.f. 138-139 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 7,36-7,25 (m, 5H), 6,10 (d. J = 2,7 Hz, 1H), 5,90-5,86 (m, 2H), 4,50-4,44 (m, 4H), 4,04 (t. J = 8,1Hz, 2H), 3,43 (t. J = 8,1Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 6
162,1, 157,3, 155,4, 153,1, 152,1, 148,9, 135,5, 128,8, 128,3, 128,0, 117,1, 108,5, 106,3, 47,9, 42,0, 41,6, 37,0, 10 17,1, 13,5; MS (ES+) m/z 41 1,3 (M + 1).
Ejemplo 9.12
Smtesis de 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)bencil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
imagen26
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3- 15 bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-
(triflmmorometil)bencil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxflico para reaccionar con 3-(aminometil)piridina en lugar de bencilamina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 49%: p.f. 107- 108°C; 1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 8,56 (s, 1H), 8,44(s, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,23-7,19 (m, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,55 (d,J = 5,7 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,04 (t, J = 8,1Hz, 2H), 3,43 20 (t, J = 8,1Hz, 2H), 2,55 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCla) 6 162,6, 157,2, 155,4, 153,5, 149,1, 148,6, 139,6, 135,8,
134,1, 130,5, 128,4, 125,8, 123,6, 122,1, 117,1,47,5,42,0,41,8,41,3, 17,2; MS (ES+) m/z 476,3 (M + 1).
Ejemplo 9.16
Smtesis de 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
imagen27
25 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3- bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxflico para reaccionar con 3-(aminometil)piridina en lugar de bencilamina, se obtuvo el compuesto del tttulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 33%: p.f. 157-158 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 8,53-8,47 (m, 2H), 8,42-8,40 (m, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 7,2 30 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1 .03-0,88 (m, 1H), 0,53-0,37 (m, 2H), 0,250,12 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 6 162,3, 157,9, 155,2, 151 .7, 149,3, 148,5, 135,6, 135,5, 123,9, 117,7, 48,2, 42,5, 42,3, 41 .5, 17,6, 9,3, 3,6; MS (ES+) m/z 372,3 (M + 1).
imagen28
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3- 5 bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carbox^lico con acido 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-
metiltiazol-5-carbox^lico para reaccionar con 3-(aminometil)piridina en lugar de bencilamina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 33%: p.f. 177-179 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 8,59 (s, 1H), 8,50 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 3H), 7,04-6,97 (m, 2H), 6,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,04 (t, J = 8,1Hz, 2H), 3,43 (t, J = 8,1Hz, 2H), 2,58 (s, 3H); 13C RMN (75 10 MHz, CDCla) 6 164,1 , 162,6, 160,8, 157,3, 155,3, 153,6, 148,5, 136,0, 134,1 , 131,3, 129,9, 123,7, 116,9, 115,9,
115,6, 47,2, 42,0, 41,6, 41,3, 17,2; MS (ES+) m/z 475,0 (M + 1).
Ejemplo 9.22
Smtesis de 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)bencil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
imagen29
15 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3- bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-
(trifluorometoxi)bencil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxflico para reaccionar con 3-(aminometil)piridina en lugar de bencilamina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 77%: p.f. 165- 166°C; 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 8,57 (s, 1HJ, 8,46 (d. J = 4,5 Hz, 1HJ, 7,67 (d. J = 8,1Hz, 1HJ, 7,29-7,14 (m.5HJ, 20 6,46 (t. J = 5,4 Hz, 1HJ, 4,56 (d. J = 5,4 Hz, 2HJ, 4,43 (s, 2HJ, 4,04 (t. J = 8,1Hz, 2HJ, 3,43 (t, J = 8,1Hz, 2HJ, 2,56 (s,
3H): 13C RMN (75 MHz, CDCh) 6 162,6, 157,2, 155,4, 153,5, 149,0, 148,0, 135,8, 134,3, 129,6, 118,6, 117,0, 47,2,
42,0, 41,7, 41,3, 17,2; MS (ES+) m/z 492,3 (M+ 1).
Ejemplo 9.24
Smtesis de 2-(3-(4-(difluorometoxi)bencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
25
imagen30
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3- bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 2-(3-(4-(difluorometoxi)bencil)-2-oxoimidazolidin-1- il)-4-metiltiazol-5-carboxflico para reaccionar con 3-(aminometil)piridina en lugar de bencilamina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 65%: p.f. 166-167 °C; 1H RMN (300 MHz, 30 CDCh) 6 8,55-8,40 (m, 3H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43-6,94 (m, 6H), 4,45-4,35 (m, 4H), 3,97 (t, J = 8,1Hz, 2H), 3,39 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 6 162,3, 157,8, 155,5, 151,7, 150,7, 149,3, 148,4,
135,6, 133,8, 130,0, 123,9, 120,1 , 119,4, 117,9, 115,0, 46,6, 42,4, 42,0, 40,8, 17,5; MS (ES+) m/z 474,3 (M + 1).
imagen31
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3- 5 bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carbox^lico con acido 2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carbox^lico para reaccionar con 3-(aminometil)piridina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 40%: p.f. 146-147 °C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300MHz, CDCl3) 6 8,54 (s, 1H), 8,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,55 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,06-3,99 (m, 2H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,44-1,37 (m, 2H), 0,65-0,54 10 (m, 1H), 0,43-0,35 (m, 2H), 0,06--0,01 (m, 2H); 13C RMN (75MHz, CDCla) 6 162,7, 157,5, 155,3, 153,5, 149,0, 148,6,
135,7, 134,1, 123,6, 116,7, 44,0, 42,4, 42,0, 41,2, 32,4, 17,2, 8,4, 4,3; MS (ES+) m/z 386,3 (M + 1).
Ejemplo 9.27
Smtesis de 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-fenilpropil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
imagen32
15 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3- bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido wit 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-fenilpropil)imidazolidin-1- il)tiazol-5-carbox^lico para reaccionar con 3-(aminometil)piridina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 62%: p.f. 127-128 °C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 8,57 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22-7,07 (m, 6H), 6,51 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 20 5,7 Hz, 2H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 3,31 (t. J = 6,9 Hz, 2H), 2,61 -2,50 (m, 5H), 1,91-1,82 (m, 2H); 13C
RMN (75 MHz, CDCls) 6 162,7, 157,4, 155,3, 153,6, 149,0, 148,6, 141,0, 135,8, 134,2, 128,4, 128,2, 126,1 , 123,6,
116,7, 43,6, 42,1 , 41,9, 41,3, 33,0, 28,7, 17,3; MS (ES+) m/z 436,3 (M + 1).
Ejemplo 9.28
Smtesis de 2-(3-(4-clorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
25
imagen33
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3- bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 2-(3-(4-clorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxflico para reaccionar con 3-(aminometil)piridina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 32%: p.f. 178-179 °C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 30 8,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30-7,16 (m, 5H), 6,42 (t. J = 5,7 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz,
2H), 4,40 (s, 2H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,44-3,39 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H); 13C RMN (75 MHz, CDCls) 6 162,6, 157,3, 1 55,4, 153,6, 149,0, 148,5, 135,9, 134,0, 133,9, 129,6, 129,0, 123,7, 117,0, 47,3, 42,0, 41 .7, 41,3, 17,2; MS (ES+) m/z 442,3 (M + ]), 444,3 (M + 1).
imagen34
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3- 5 bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carbox^lico con acido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-
(trifluorometoxi)bencil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carbox^lico para reaccionar con 3-(2-aminoetil)piridina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 21%: p.f. 172-173 °C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCls) 6 8,46 (s, 2H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35-7,16 (m, 5H), 5,81 (s ancho, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,08-4,03 (m, 2H), 3,65-3,59 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 2H), 2,92-2,87 (m, 2H), 2,53 (s, 3H); 13C RMN 10 (75 MHz, CDCla) 6 162,6, 157,2, 155,4, 152,8, 150,1 , 148,9, 148,1 , 136,2, 134,3, 134,2, 129,6, 123,5, 121,4, 117,5,
47,2, 42,0, 41,8, 40,9, 33,0, 17,1 ; MS (ES+) m/z 506,4 (M + 1).
Ejemplo 9.33
Smtesis de carboxamida
15
4-metil-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)-2-(2-oxo-3-(4-(trifIuorometil)bencil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-
imagen35
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3- bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-
(trifluorometil)bencM)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxnico para reaccionar con 2-(aminometil)-5-metilpirazina, se obtuvo el compuesto del tttulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 42%: p.f. 172-173 °C (acetato de 20 etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 8,49 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,77 (t. J = 4,8 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,1 1 -4,05 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 6 162,5, 157,5, 155,5, 153,0, 152,6, 148,7, 143,4, 142,7, 139,7, 130,6,
130,2, 128,5, 125,9, 125,8, 122,1, 117,7, 47,6, 42,3, 42,0, 41,9, 21,2, 17,3; MS (ES+) m/z 491,2 (M + 1).
Ejemplo 9.35
25 Smtesis de 2-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
imagen36
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3- bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 2-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxflico para reaccionar con 3-(aminometil)piridina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un 30 polvo blanco con un rendimiento de 52%: p.f. 134-136 °C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 8,57-8,47 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,31 (s ancho, 1H), 4,55 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,1 1 -4,03 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,84-1,56 (m, 5H), 1,24-0,84 (m 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 6 162,7, 157,5, 155,6, 153,6, 148,9, 148,5, 135,9, 134,2, 123,7, 116,5, 50,3, 43,0, 42,0, 41,3, 36,0, 30,7,
26,2, 25,6, 17,2; MS (ES+) m/z 414,3 (M + 1).
35
imagen37
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3- 5 bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carbox^lico con acido 4-metil-2-(2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-2- il)metil)imidazolidin-1 -il)tiazol-5-carboxnico para reaccionar con 3-(aminometil)piridina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 40%: p.f. 174-175 °C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 6 ,51 -8,40 (m, 2H), 7,61 -7,59 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 6,58 (s ancho, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,063,86 (m, 3H), 3,74-3,58 (m, 2H), 3,44-3,29 (m, 3H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,79-1,74 (m, 1H), 1,51-1 .32 (m, 10 4H), 1,27-1,14 (m, 1H); 13C RMN (75 MHz, CDCla) 6 162,7, 157,5, 155,5, 153,4, 149,2, 148,7, 135,5, 134,1 , 123,5,
116,7, 76,6, 68,2, 49,0, 44,0, 42,2, 41,2, 28,9, 25,6, 22,8, 17,2 ; MS (ES+) m/z 416,3 (M + 1).
Ejemplo 9.37
Smtesis de 2-(3-(ciclobutilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
imagen38
15 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3- bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 2-(3-(ciclobutilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxflico para reaccionar con 3-(aminometil)piridina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 32%: p.f. 136-137 °C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 8,53-8,41 (m, 2H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,51 -6,17 (m, 1H), 4,60-4,46 (m, 2H), 4,08-3,93 (m, 2H), 20 3,53-3,41 (m, 2H), 3,39-3,20 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 4H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,88-1,79 (m 2H), 1,74-1,65 (m, 2H); 13C
RMN (75 MHz, CDCh) 6 162,7, 157,5, 155,5, 153,5, 149,2, 148,7, 135,5, 134,0, 123,5, 116,7, 49,3, 42,5, 42,0, 41,3,
33,7, 26,2, 18,3, 17,2; MS (ES+) m/z 386,3 (M + 1).
Ejemplo 9.38
Smtesis de 2-(3-(ciclopentilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
25
imagen39
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3- bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 2-(3-(ciclopentilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxflico para reaccionar con 3-(aminometil)piridina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 61%: p.f. 142-143 °C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 30 8,54-8,43 (m, 2H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27-7,18 (m, 1H), 6,45 (s ancho, 1H), 4,53 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,09-4,00
(m, 2H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,17 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,16-1,98 (m, 1H), 1,68-1,49 (m, 6H), 1,19-1,17 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 6 162,7, 157,5, 155,5, 153,6, 149,2, 148,8, 135,5, 134,0, 123,5, 116,6, 48,9, 42,6,
42,0, 41,3, 37,9, 30,3, 25,6, 17,2; MS (ES+) m/z 400,3 (M + 1).
imagen40
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3- 5 bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carbox^lico con acido 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-(trifluorometil)bencil)- imidazolidin-1-il)tiazol-5-carbox^lico para reaccionar con 3-(aminometil)piridina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 81%: p.f. 175-176°C (dietil eter); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 6 ,58 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 1H), 7,53-7,44 (m, 3H), 7,29-7,21 (m, 1H), 6,21 (t,J=5,6Hz, 1H), 4,57 (d,J = 5,6 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,14-4,02 (m, 2H), 3,52-3,41 (m, 2H), 2,59 (s, 3H); 13C 10 RMN (75 MHz, CDCla) 6 162,6, 157,2, 155,5, 153,7, 149,3, 149,0,136,7, 135,6, 133,9, 131,6, 131,5, 131,1, 129,5,
125,0, 124,9, 123,6, 117,1, 47,7, 42,0, 41,9, 41,4, 17,3; MS (ES+) m/z 476,4 (M + 1).
Ejemplo 9.44
Smtesis de carboxamida
15
N-((5-(difluorometil)furano-2-il)metil)-2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-
imagen41
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3- bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4- metiltiazol-5-carboxflico para reaccionar con (5-(difluorometil)furano-2-il)metanamina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 47%: p.f. 173-174 °C (dietil eter); 1H IMMR (300 MHz, 20 CDCla) 6 7,28-7,22 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,59-6,56 (m, 1H), 6,55 (t, JH.F = 54,4 Hz, 1H), 6,32-6,29 (m, 1H), 6,01 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,08-4,02 (m, 2H), 3,46-3,40 (m, 2H), 2,58 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 6 164,2, 162,3, 160,9, 157,5, 155,4, 153,6, 153,3, 146,2, 130,3, 116,9, 115,8, 111,3, 108,4, 105,3, 47,3, 42,0, 41,7, 36,6, 17,3; MS (ES+) m/z 465,3 (M + 1).
Ejemplo de Referenda 10
25 Smtesis de 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etilo
imagen42
A una suspension de 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo (1,02 g, 4,0 mmol), yoduro de tetra- n-butilamonio (0,10 g) y carbonato de potasio (0,90 g, 6,50 mmol) en acetona (80 ml) se anadio bromuro de ciclopropilmetilo (0,6 ml, 6,16 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 72 horas. El disolvente se 30 separo a vado y el residuo se lavo con agua (100 ml) y hexanos (30 ml) para proporcionar el compuesto del tttulo con un rendimiento de 96% (1,20 g): 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97-0,88 (m, 1H), 0,59-0,42 (m, 2H), 0,25-0,12 (m, 2H); MS (ES+) m/z 310,3 (M + 1).
imagen43
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, haciendo variaciones necesarias para sustituir bromuro de 5 ciclopropilmetilo con 4-metilbenzosulfonato de 2-ciclopropiletilo para reaccionar con 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del titulo con un rendimiento de 60%: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,44-1,15 (m, 5H), 0,57-0,51 (m, 1H), 0,32-0,22 (m, 2H), -0,07--0,1 1 (m, 2H); MS (ES+) m/z 324,3 (M + 1).
Ejemplo de Referencia 10.2
10 Smtesis de 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-fenilpropil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
imagen44
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, haciendo variaciones necesarias para sustituir bromuro de ciclopropilmetilo con 1-bromo-3-fenilpropano para reaccionar con 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del tftulo con un rendimiento de 61%: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 6 7,27-7,13 (m, 15 5H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,52-3,46 (m, 2H), 3,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
2,59 (s, 3H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 374,2 (M + 1).
Ejemplo de Referencia 10.3
Smtesis de 2-(3-(4-clorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etilo
imagen45
20 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, haciendo variaciones necesarias para sustituir bromuro de ciclopropilmetilo con cloruro de 4-clorobencilo para reaccionar con 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5- carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del tftulo con un rendimiento de 84%: p.f. 1 17-1 19 °C (etil acetate /hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 6 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,27 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 4,09-4,04 (m, 2H), 3,44-3,41 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 380,2 (M + 25 1). 382,2 (M + 1).
Ejemplo de Referencia 10.4
Smtesis de 2-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etilo
imagen46
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, haciendo variaciones necesarias para sustituir bromuro de 30 ciclopropilmetilo con (bromometil)ciclohexano para reaccionar con 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5- carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del tftulo con un rendimiento de 76%: 1H RmN (300 MHz, CDCla) 6 4,27
(q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09-3,99 (m, 2H), 3,57-3,40 (m, 2H), 3,1 1 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,86-1 .55 (m, 5H), 1,31 -1 .1 1 (m, 7H), 0,97-0,82 (m, 2H); MS (ES+) m/z 352,3 (M + 1).
Ejemplo de Referencia 12
Smtesis de 3-metil-5-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etilo
5
imagen47
Una mezcla de 5-(3-(2-cloroetil)ureido)-3-metiltiofeno-2-carboxilato de etilo (6,11 g, 21,02 mmol) y carbonato de potasio (2,91 g, 21,0 mmol) en acetonitrilo anhidro (60 ml) se agito bajo atmosfera de nitrogeno a 70 °C durante 5 h y seguidamente se dejo enfriar a temperatura ambiente y se dividio en partes entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con metanol al 10% en diclorometano (2x 100 ml). La capa organica combinada 10 se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a vado. El residuo se trituro con acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido color crema con un rendimiento de 88% (4,70 g): 'H RMN (300 MHz, CDCla) 6 6,16 (s, 1H), 5,15 (s ancho, 1H), 4,28 (q, J = 7,1Hz, 2H), 3,97-3,89 (m, 2H), 3,71 -3,64 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,1Hz, 3H); MS (ES+) m/z 255,2 (M + 1).
Ejemplo de referencia 13
15 Smtesis de 3-metil-5-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)bencil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etilo
imagen48
A una suspension agitada de -metil-5-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etilo (3,00 g, 11,8 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml) bajo atmosfera de nitrogeno se anadio en una parte hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,57 g, 14,15 mmol). La mezcla se agito durante 1 hora, seguidamente se anadio bromuro de 420 (trifluorometil)bencilo (3,39 g, 14,16 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito durante 16 horas, seguidamente se dividio en partes entre acetato de etilo (200 ml), agua (100 ml) y salmuera (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y la capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a vado. El residuo se trituro con acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido color crema con un rendimiento de 89% 25 (4,32 g): 1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 7,61 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,1Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,28
(q, J = 7,1Hz, 2H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,50-3,43 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,1Hz, 3H); MS (ES+) m/z 413,3 (M + 1).
Ejemplo de Referencia 13.5
Smtesis de 2-(3-((5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etilo
30
imagen49
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, haciendo variaciones necesarias para sustituir bromuro de 4- (trifluorometil)bencilo con 3-(bromometil)-5-clorobenzo[b]tiofeno para reaccionar con 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro con un rendimiento de 65%: MS (ES+) m/z 436,1 (M + 1).
35
imagen50
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, haciendo variaciones necesarias para sustituir bromuro de 45 (trifluorometil)bencilo con 1-(bromometil)-4-flurobenceno para reaccionar con 4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol- 5-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del t^tulo en forma de un solido incoloro con un rendimiento de 69%: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 7,31-7,28 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 4,47 (s, 2H, 4,29 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,34 (t, J = 6,0 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 413,3 (M + 1).
Ejemplo de Referencia 14
10 Smtesis de acido 3-metil-5-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)bencil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxflico
imagen51
Una mezcla de 3-metil-5-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)bencil)imidazolidin-1-il)tiofeno-2-carboxilato de etilo (4,31 g, 10,5 mmol) y solucion acuosa 1N de hidroxido de sodio (60 ml, 60 mmol) en etanol, 120 ml, se agito a reflujo durante 1,5 h, seguidamente se enfrio a 0 °C y se acidifico con acido clorlddrico acuoso al 10% a pH ~2. El precipitado blanco se 15 filtro, se lavo con agua y etanol y se seguidamente se seco a vado para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro con rendimiento de 91% (3,68 g): 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 6 12,37 (s ancho, 1H), 7,74 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,1Hz, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,90-3,81 (m, 2H), 3,52-3,44 (m, 2H), 2,40 (s, 3H); MS (ES+) m/z 385,2 (M + 1).
Ejemplo 22
20 Smtesis de N-bencil-4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida
imagen52
A una solucion de 2-amino-N-bencil-4-metiltiazol-5-carboxamida (3,00 g, 12,1 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) se anadio N,N-diisopropiletilamina (3,13 g, 24,3 mmol), seguido de la adicion de isocianato de 2-cloroetilo (1,66 g, 15,76 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas. El 25 disolvente se separo a vado y el residuo se lavo con agua (100 ml) y t-butil-metil-eter (200 ml). El solido blanco resultante se anadio a una suspension de carbonato de potasio (2,01 g, 14,55 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0,16 g, 0,44 mmol) en dioxano (50 ml). La mezcla de reaccion se llevo a reflujo durante 24 horas. El disolvente se separo a vado y el residuo se lavo con agua (200 ml) y acetato de etilo (50 ml). El residuo se recristalizo en metanol para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 60% (2,3 g): ); 1H 30 RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8,45 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,31-7,16 (m, 5H), 4,33 (d, 21 J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,43 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-cfe) 6 162,2, 157,6, 157,1 , 151 .4, 140,1 , 128,6, 127,6, 127,1 , 118,1 , 44,5, 43,0, 37,7, 17,5; MS (ES+) m/z 317,2 (M + 1).
Smtesis de 2-(3-((5-dorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-
carboxamida
imagen53
5 A una solucion de acido 2-(3-((5-dorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carbox^lico (0,55 g, 1,35 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se anadio 1-hidroxi-benzotriazol (0,22 g, 1,62 mmol), N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,31 g, 1,62 mmol), diisopropiletamina (0,85 ml, 4,87 mmol) y 3- (aminometil)piridina (0,17 ml, 1,62 mmol). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 horas y seguidamente se concentro a vado. El residuo se disolvio en diclorometano (50 ml), se lavo con solucion acuosa 10 saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) y salmuera (15 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatograffa de columna eluida con acetato de etilo al 55-75% en hexanos para proporcionar el compuesto del tttulo en forma de un solido incoloro con rendimiento de 45% (0,30 g): p.f. 185-187 °C (diclorometano/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 8,61 (s, 1H), 8,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 6,09 (s 15 ancho, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,60 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 498,1 (M + 1).
Ejemplo 32.10
Smtesis de 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)tiazol-5-carboxamida
imagen54
20 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 2-(3-(4-fluorobencil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico para reaccionar con (5-metilpirazin-2-il)metanamina, se obtuvo el compuesto del tttulo en forma de un solido incoloro con un rendimiento de 38%: p.f. 191-193 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 8,52 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,76 (s ancho, 1H), 4,70 (d, J = 3,0 Hz, 25 2H), 4,47 (s, 2H), 4,09 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,57 (s, 3H); MS (ES+) m/z 441,2 (M
+ 1).
Ejemplo 32.11
Smtesis de 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(oxazol-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
imagen55
30 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 2-(3-(4-fluorobencil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico para reaccionar con oxazol-2-ilmetanamina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro con un rendimiento de 32%: p.f. 187-189 °C; 1H RMN (300 MHz, cDch) 6 7,65 (s, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,09-7,02 (m, 3H), 6,35 (s ancho, 1H), 4,70(d, J = 3,0 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,10 (t, J 35 = 9,0 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 416,2 (M + 1).
5
10
15
20
25
30
imagen56
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3-((5- clorobenzo[&]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carbox^lico con acido 2-(3-(4-fluorobencil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carbox^lico para reaccionar con (2-metiltiazol-5-il)metanamina, se obtuvo el compuesto del t^tulo en forma de un solido incoloro con un rendimiento de 45%: p.f. 213-215 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 6 7,30-7,25 (m, 2H), 7,07-7,01 (m, 3H), 6,29 (s ancho, 1H), 4,62 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,10-4,05 (m, 2H), 3,483,43 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 446,1 (M + 1).
Ejemplo 32.13
Smtesis de 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)tiazol-5-carboxamida
imagen57
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 2-(3-(4-fluorobencil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico para reaccionar con (1-metil-1-H-pirazol-4-il)metanamina, se obtuvo el compuesto del tttulo en forma de un solido incoloro con un rendimiento de 44%: p.f. 173-175 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 8,29 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,23-7,17 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,18 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,45 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H); MS (ES+) m/z 429,2 (M + 1).
Ejemplo 32.14
Smtesis de 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(pirimidin-4-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
imagen58
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3-((5- clorobenzo[[pound]]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 2-(3-(4-fluorobencil)- 2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico para reaccionar con pirimidin-4-ilmetanamina, se obtuvo el compuesto del tttulo en forma de un solido incoloro con un rendimiento de 71%: p.f. 175-176 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 9,18 (s, 1H), 8,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 3H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,94 (s ancho, 1H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,10 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 427,2 (M + 1).
Ejemplo 32.15
Smtesis de 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridazin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
imagen59
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3-((5- clorobenzo[[pound]]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 2-(3-(4-fluorobencil)- 2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico para reaccionar con piridazin-3-ilmetanamina, se obtuvo el
compuesto del titulo en forma de un solido incoloro con un rendimiento de 52%: p.f. 222-225 °C (diclorometano/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 9,15 (dd, J = 4,8, 1 .6 Hz, 1H), 8,67 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 4,69 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,50-3,45 (m, 2H), 2,50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 427,2 (M + 1).
5 Ejemplo 32.16
Smtesis de 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piriniidin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
imagen60
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflic con acido 2-(3-(4-fluorobencil)-2- 10 oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico para reaccionar con pirimidin-2-ilmetanamina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro con un rendimiento de 70%: p.f. 205-207 °C (diclorometano/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,42-8,38 (m, 1H), 7,41-7,7,34 (m, 3H), 7,23-7,17 (m, 2H), 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,04-3,99 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 427,2 (M + 1).
15 Ejemplo 32.17
Smtesis de 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(pirazin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
imagen61
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 2-(3-(4-fluorobencil)-2- 20 oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico para reaccionar con pirazin-2-ilmetanamina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro con un rendimiento de 42%: p.f. 185-187 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3)6 8,65 (s, 1H), 8,53-8,51 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,83 (s ancho, 1H), 4,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,09 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,46 (t, J-9,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H); MS (ES+) m/z 427,2 (M + 1).
Ejemplo 32.18
25 Smtesis de 2-(3-(4-fIuorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida
imagen62
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3-((5- clorobenzo[[pound]]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 2-(3-(4-fluorobencil)- 2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico para reaccionar con cloruro de amonio, se obtuvo el compuesto del 30 titulo en forma de un solido incoloro con un rendimiento de 43%: p.f. 201-203 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 6 7,38-7,31 (m, 4H), 7,23-7,17 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,99 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 335,1 (M + 1).
imagen63
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3-((5- 5 clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carbox^lico con acido 2-(3-(4-fluorobencil)-2-
oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carbox^lico para reaccionar con piridin-2-ilmetanamina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro con un rendimiento de 54%: p.f. 183-185 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 8,60-8,56 (m, 2H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,45-7,23 (m, 6H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,07 (t. J = 9,0 Hz, 2H), 3,52 (t. J = 9,0 Hz, 2H)2,55 (s, 3H); MS (ES+) m/z 426,2 (M + 1).
10 Ejemplo 32.23
Smtesis de 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-4-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
imagen64
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 2-(3-(4-fluorobencil)-2- 15 oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico para reaccionar con piridin-4-ilmetanamina, se obtuvo el compuesto del tttulo en forma de un solido incoloro con un rendimiento de 60%: p.f. 146-149 [deg.]C; 1H RMN (300 MHz, CdCI3) 5 8,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,29-7,24 (m, 4H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,21 (s ancho, 1H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,08 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 426,3 (M + 1).
Ejemplo 32.24
20 Smtesis de 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida
imagen65
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, haciendo variaciones necesarias para sustituir acido 2-(3-((5- clorobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico con acido 2-(3-(ciclopropilmetil)-2- oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxflico para reaccionar con piridin-3-ilmetanamina, se obtuvo el compuesto 25 del tttulo en forma de un solido incoloro con un rendimiento de 64%: p.f. 148-151 °C (diclorometano/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,54 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,21 -7,18 (m, 1H), 7,1 17,09 (m, 1H), 4,69 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,15-4,09 (m, 2H), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,19 (d, J = 7,1Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,00-0,91 (m, 1H), 0,60-0,54 (m, 2H), 0,27-0,22 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5 162,6, 157,8, 155,9, 155,2, 152,4, 148,8, 136,8, 122,4, 122,0, 117,8, 48,6, 44,6, 42,3, 42,1, 17,2, 8,9, 3,4; MS (ES+) m/z 372,3 (M + 1).
30 Ejemplo 63
Medicion de la actividad de inhibicion de estearoil-CoA desaturasa de un compuesto de ensayo usando microsomas de hngado de raton
La identificacion de compuestos de la invencion como inhibidores de SCD se realizo facilmente usando el procedimiento de ensayo microsomal de SCD descrito por Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. 35 USA (1991), Vol. 88, pags. 2510-2514.
Preparacion de microsomas de hngado de raton:
Ratones no consagumeos y CR machos, con una dieta de elevado contenido de hidratos de carbono y bajo
5
10
15
20
25
contenido de grasas, bajo anestesia ligera de halotano (15% en aceite mineral) son sacrificados por desangrado durante periodos de elevada actividad enzimatica. Los tngados son inmediatamente aclarados con solucion de NaCI al 0,9% fna, pesados y troceados con tijeras. Todos los procedimientos se realizan a 4 °C salvo que se especifique otra cosa. Los tngados se homogenefzan en una solucion (1/3 p/v) que contiene sacarosa 0,25 M, tampon de fosfato de potasio 62 mM (pH 7,0) KCl 0,15 M, N-acetilcistema l5 mM, MgCh 5 mM y EDTA 0,1 mM usando 4 carreras de un homogeneizador de tejidos Potter-Elvehjem. El homogenato se centrifuga a 10.400x g durante 20 minutos para eliminar mitocondrias y debris celular. La materia sobrenadante se filtra a traves de una estopilla y se centrifuga a 105.000x g durante 60 minutos. El sedimento microsomal se vuelve a poner suavemente en suspension en la misma solucion de homogeneizacion con un homogeneizador pequeno de vidrio/teflon y se almacena a -70 °C. Se valora enzimaticamente la ausencia de contaminacion mitocondrial. La concentracion de protemas se mide usando albumina de suero bovino como patron.
Incubacion de microsomas de hngado de raton con compuestos del ensayo:
La actividad de desaturasa se mide como la liberacion de 3H2O a partir de [9,10-3H]estearoil-CoA. Las reacciones por condiciones puntuales de ensayo son como siguen: 2 pl de estearoil-CoA 1,5 mM, 0,25 pl de 1 mCi/ml de 3H estearoil-CoA, 10 pl de NADH 20 mM, 36,75 pl de tampon PK 0,1 M (K2HPO^NaH2PO4, pH 7,2). El compuesto del ensayo o solucion testigo se anade en un volumen 1 pl. Las reacciones se comienzan anadiendo 50 pl de microsomas (1,25 mg/ml). Las placas se mezclan y despues de 15 minutos de incubacion en un bloque de calentamiento (25 °C), las reacciones se detienen mediante la adicion de 10 pl de PCA al 60%. Seguidamente se transfiere una parte alfcuota de 100 pl a una placa de filtracion pretratada con carbon y la placa se centrifuga a 4.000 rpm durante 1 minuto. El flujo transversal que contiene el 3H2O liberado por la reaccion de desaturacion de SCD1 es anadido a un fluido de centelleo y se mide la radioactividad en un dispositivo Packard TopCount. Los datos se analizan para identificar la IC50 para los compuestos del ensayo y compuestos de referencia. Los compuestos representativos de la invencion mostraron actividad como inhibidores de SCD cuando fueron ensayados en este ensayo. La actividad se definio en terminos de % de actividad enzimatica de SCD que permaneda a la concentracion deseada del compuesto del ensayo o como la concentracion IC50. La IC50 (afinidad) de los compuestos del ensayo hacia estearoil-CoA desaturasa esta comprendida entre aproximadamente 20 mM y 0,0001 pM o entre aproximadamente 5 pM y 0,0001 pM o entre aproximadamente 1 pM y 0,0001 pM.
La siguiente tabla proporciona datos que ilustran ejemplos representativos y sus datos de IC50 microsomales (pM).
Datos de actividad de los ejemplos
Ejemplo de referencia
Nombre del compuesto IC50 microsomal (pM)
9.39
2-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5- carboxamida 0,124
26.1
2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-4- (trifluorometil)tiazol-5-carboxamida 0,039
55.8
N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-5-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)- 3-metiltiofeno-2-carboxamida 0,027
32.8
4-metil-2-(2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3- ilmetil)tiazol-5-carboxamida 0,267
60
1-(5-(4-bencil-1H-imidazol-2-il)-4-metiltiofen-2-il)-3-(4- fluorobencil)imidazolidin-2-ona 0,428
38.1
1-(5-(isoxazol-5-il)-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-(trifluorometil)bencil)- imidazolidin-2-ona 1,243
44
1-(4-metil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)tiazol-2-il)-3-(4- (trifluorometil)bencil)imidazolidin-2-ona 0,152
23.6
N-bencil-4-metil-2-(2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-1- il)tiazol-5-carboxamida 0,495
19.10
2-(1-(2-(4-clorofenilamino)-2-oxoetil)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-4- metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida 0,577
27.3
N-bencil-2-(3-bencil-2-iminoimidazolidin-1-il)-metiltiazol-5-carboxamida 0,025
17.3
4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)- N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida 0,012
23,2
3-((3-(5-(bencilcarbamoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-oxoimidazolidin-1- il)metil)benzoato de etilo 0,061
45
1-(5-bromo-4-metiltiazol-2-il)-3-(4-(trifluorometil)-bencil)imidazolidin-2- ona 0,459
Los expertos en la tecnica son conocedores de una diversidad de modificaciones para este ensayo que pueden ser utiles para medir la inhibicion de la actividad de estearoil-CoA desaturasa en microsomas o en celulas por compuestos del ensayo.
5

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto o sal farmaceuticamente del mismo, en que el compuesto se selecciona entre: 2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-4-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-((5-metilfurano-2-il)metil)tiazol-5-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)bencil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)bencil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-difluorometoxi)bencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(3-fenilpropil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-clorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida 4-metil-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometoxi)bencil)imidazolidin-1-il)-N-(2-(piridin-3-il)etil)tiazol-5-carboxamida; 4-metil-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)-2-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)bencil)imidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-(3-(trifluorometil)bencil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; N-((5-(difluorometil)furano-2-il)metil)-2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-((5-metilpirazin-2-il)metil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(oxazol-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-((2-metiltiazol-5-il)metil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(pirimidin-4-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridazin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(pirazin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-4-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(2-ciclopropiletil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 4-metil-2-(2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)imidazolidin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(ciclobutilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(ciclopentilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; 2-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida; N-bencil-4-metil-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-5-carboxamida; y 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en que el compuesto es 2-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
  3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en que el compuesto
    es 2-(3-(cidopropilmetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metil-N-(piridin-3-ilmetil)tiazol-5-carboxamida.
  4. 4. Un compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en que el compuesto es 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida.
  5. 5. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 5 una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para ser usado en el tratamiento de una enfermedad o estado que es smdrome metabolico, smdrome X, diabetes, resistencia a la insulina, tolerancia disminuida a glucosa, diabetes mellitus no dependiente de insulina, diabetes de tipo II, diabetes de tipo I, complicaciones diabeticas, trastornos de peso corporal, perdida de peso, mdice
    10 de masa corporal o enfermedades relaciones con leptina.
ES07873509.9T 2006-08-15 2007-08-13 Compuestos heterocíclicos adecuados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con un elevado nivel de lípidos Active ES2597453T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82245906P 2006-08-15 2006-08-15
US822459P 2006-08-15
PCT/US2007/075802 WO2008127349A2 (en) 2006-08-15 2007-08-13 Heterocyclic compounds suitable for the treatment of diseases related to elevated lipid level

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2597453T3 true ES2597453T3 (es) 2017-01-18

Family

ID=39864516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07873509.9T Active ES2597453T3 (es) 2006-08-15 2007-08-13 Compuestos heterocíclicos adecuados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con un elevado nivel de lípidos

Country Status (27)

Country Link
US (2) US8063084B2 (es)
EP (1) EP2054408B1 (es)
JP (1) JP4972690B2 (es)
KR (4) KR20090040385A (es)
CN (1) CN101535303B (es)
AR (1) AR062360A1 (es)
AU (1) AU2007351498B2 (es)
BR (1) BRPI0716407A2 (es)
CA (1) CA2660201C (es)
CL (1) CL2007002348A1 (es)
CO (1) CO6241156A2 (es)
CR (1) CR10566A (es)
ES (1) ES2597453T3 (es)
GT (1) GT200900027A (es)
IL (1) IL196562A0 (es)
MA (1) MA30655B1 (es)
MX (1) MX2009001634A (es)
MY (1) MY153263A (es)
NO (1) NO20091083L (es)
NZ (2) NZ574222A (es)
PE (3) PE20110341A1 (es)
RU (1) RU2009109147A (es)
TN (1) TN2009000045A1 (es)
TW (1) TWI404718B (es)
UA (1) UA96766C2 (es)
WO (1) WO2008127349A2 (es)
ZA (1) ZA200900263B (es)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008127349A2 (en) * 2006-08-15 2008-10-23 Novartis Ag Heterocyclic compounds suitable for the treatment of diseases related to elevated lipid level
EP2121671A1 (en) 2006-12-20 2009-11-25 Novartis AG 2-substituted 5-membered heterocycles as scd inhibitors
WO2009032668A2 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
AU2013200845B2 (en) * 2008-02-20 2015-01-29 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic inhibitors of stearoyl-CoA desaturase
KR101584826B1 (ko) * 2008-02-20 2016-01-18 노파르티스 아게 스테아로일-ＣｏＡ 데새투라제의 헤테로시클릭 억제제
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
WO2010094120A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Merck Frosst Canada Ltd. Novel spiro compounds useful as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2011011872A1 (en) 2009-07-28 2011-02-03 Merck Frosst Canada Ltd. Novel spiro compounds useful as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
EP2483264A1 (en) * 2009-10-01 2012-08-08 Novartis AG Pyrazole derivatives which modulate stearoyl-coa desaturase
WO2013009678A2 (en) * 2011-07-08 2013-01-17 Indiana University Research And Technology Corporation Compositions and methods for the treatment of norovirus infection
MX2014004426A (es) 2011-10-15 2014-07-09 Genentech Inc Metodos de uso de antagonistas de scd1.
EP2822931B1 (en) 2012-03-09 2017-05-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US9181261B2 (en) * 2012-05-22 2015-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
WO2013175474A2 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Selective inhibitors of undifferentiated cells
ES2660249T3 (es) 2012-12-20 2018-03-21 Inception 2, Inc. Compuestos de tipo triazolona y sus usos
JP2016529311A (ja) 2013-09-06 2016-09-23 インセプション ２、 インコーポレイテッド トリアゾロン化合物類及びそれらの使用
CN106661009B (zh) * 2014-04-28 2019-11-26 江苏康缘药业股份有限公司 抗肠病毒71噻二唑烷衍生物
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
WO2016161003A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Enanta Phamraceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
US10080742B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017189652A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017201155A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. lSOXAZOLE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2017201152A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2018067704A1 (en) * 2016-10-04 2018-04-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
JP2019533022A (ja) 2016-10-24 2019-11-14 ユマニティ セラピューティクス，インコーポレーテッド 化合物及びその使用
US10597391B2 (en) 2016-10-26 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CA3049010A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Yumanity Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of neurological disorders
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
US10689391B2 (en) 2017-12-12 2020-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
US10829486B2 (en) 2018-02-14 2020-11-10 Enanta Pharmacueticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CA3094527A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
US12098146B2 (en) 2019-01-24 2024-09-24 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
WO2020231917A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CN111961034A (zh) * 2019-05-20 2020-11-20 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение
GB202012969D0 (en) * 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
CN115286616A (zh) * 2022-07-27 2022-11-04 北京师范大学 结合sigma-2受体的四氢异喹啉和异吲哚啉类化合物、其制备方法和应用

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL293361A (es) 1962-05-30
CH455806A (de) * 1963-08-30 1968-05-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole
CH463517A (de) * 1964-04-24 1968-10-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Diazacycloalkanverbindungen
CH590267A5 (es) * 1972-10-04 1977-07-29 Ciba Geigy Ag
US4058617A (en) * 1972-10-04 1977-11-15 Ciba-Geigy Corporation Imidazoles and pharmaceutical composition
IL44282A (en) 1974-02-25 1979-01-31 Ciba Geigy Ag 1-(1-alkyl-4(5)nitro-imidazol-2-yl)-2-oxo-tetrahydroimidazole derivatives, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4086240A (en) * 1976-06-01 1978-04-25 Velsicol Chemical Corporation 1-Thiazolyl-5-phenoxy and phenylthioalkanoyloxyimidazolidinones
US4116969A (en) 1976-06-01 1978-09-26 Velsicol Chemical Company 1-thiazolyl-5-hydroxyimidazolidinones
NZ184081A (en) * 1976-06-01 1980-10-08 Velsicol Chemical Corp 1-thiazol-2-yl-1 3-imidazolidn-2-ones
FI90869C (fi) 1986-11-14 1994-04-11 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi
US5164403A (en) * 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
KR19990014856A (ko) 1995-05-17 1999-02-25 미디암 디, 메코너헤이 살진균성 시클릭 아미드
DE19732928C2 (de) 1997-07-31 2000-05-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel
ATE257703T1 (de) * 1997-10-27 2004-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd 1,3-thiazole als adenosine a3 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma, allergien und diabetes
WO2001010865A1 (en) 1999-08-06 2001-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. p38MAP KINASE INHIBITORS
PT1315831E (pt) 2000-02-24 2010-11-04 Xenon Pharmaceuticals Inc Estearoil-coa dessaturase para identificar agentes terapêuticos que reduzem triglicéridos
EP1268474A2 (en) 2000-03-30 2003-01-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
JP2002302488A (ja) * 2000-03-30 2002-10-18 Takeda Chem Ind Ltd 置換１，３−チアゾール化合物、その製造法および用途
EP1354603A1 (en) 2000-12-26 2003-10-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Concomitant drugs
CN1266112C (zh) * 2001-04-24 2006-07-26 麻省理工学院 铜－催化的碳－杂原子键和碳－碳键的形成
EP1402900A1 (en) 2001-06-11 2004-03-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions
US6706739B2 (en) * 2001-08-21 2004-03-16 National Health Research Institute Imidazolidinone compounds
EP1542667B1 (en) * 2002-07-24 2012-03-07 PTC Therapeutics, Inc. Ureido substituted benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease
SE0301232D0 (sv) * 2003-04-25 2003-04-25 Astrazeneca Ab Novel use
US20090192191A1 (en) 2004-01-09 2009-07-30 Braj Bhushan Lohray Substituted hydroxamic acid derivatives as tnf inhibitors
EP1621539A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
JP4958786B2 (ja) * 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
CL2007001597A1 (es) * 2006-06-05 2008-05-16 Novartis Ag Xenon Pharmaceutic Compuestos derivados de 2-oxo-piridin-1(2h)-il-tiazol, imidazol o tiofen-carboxamida; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de una enfermedad mediada por la estearoil-coa-desaturasa, tal como sindrome metabolico, hipertension y diabetes
WO2008127349A2 (en) 2006-08-15 2008-10-23 Novartis Ag Heterocyclic compounds suitable for the treatment of diseases related to elevated lipid level
RU2009110254A (ru) 2006-08-24 2010-09-27 Новартис АГ (CH) Производные 2-(пиразин-2-ил)тиазола и 2-(1н-пиразол-3-ил)тиразола и связанные с ним соединения в качестве ингибиторов стеароил-соа десатуразы для лечения метаболических, сердечно-сосудистых и других нарушений
CN101516877B (zh) * 2006-09-22 2013-09-11 诺瓦提斯公司 杂环有机化合物
EP2121671A1 (en) * 2006-12-20 2009-11-25 Novartis AG 2-substituted 5-membered heterocycles as scd inhibitors
KR101584826B1 (ko) 2008-02-20 2016-01-18 노파르티스 아게 스테아로일-ＣｏＡ 데새투라제의 헤테로시클릭 억제제
MX2010014572A (es) 2008-06-27 2011-03-24 Novartis Ag Compuestos organicos.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007351498A1 (en) 2008-10-23
JP2010501488A (ja) 2010-01-21
BRPI0716407A2 (pt) 2014-05-20
PE20081316A1 (es) 2008-10-16
RU2009109147A (ru) 2010-09-27
TW200815427A (en) 2008-04-01
KR20090040385A (ko) 2009-04-23
CN101535303A (zh) 2009-09-16
MX2009001634A (es) 2009-02-25
EP2054408B1 (en) 2016-07-13
EP2054408A2 (en) 2009-05-06
TWI404718B (zh) 2013-08-11
CO6241156A2 (es) 2011-01-20
WO2008127349A2 (en) 2008-10-23
CN101535303B (zh) 2012-07-18
KR20110077006A (ko) 2011-07-06
CL2007002348A1 (es) 2008-08-08
US8063084B2 (en) 2011-11-22
NO20091083L (no) 2009-04-28
CA2660201A1 (en) 2008-10-23
PE20110371A1 (es) 2011-06-24
TN2009000045A1 (en) 2010-08-19
US20120004164A1 (en) 2012-01-05
PE20110341A1 (es) 2011-06-21
WO2008127349A3 (en) 2009-02-12
GT200900027A (es) 2010-06-01
AR062360A1 (es) 2008-11-05
US8293768B2 (en) 2012-10-23
IL196562A0 (en) 2009-11-18
NZ574222A (en) 2012-03-30
US20100233116A1 (en) 2010-09-16
NZ598548A (en) 2013-09-27
MY153263A (en) 2015-01-29
CR10566A (es) 2009-03-11
AU2007351498B2 (en) 2012-04-05
JP4972690B2 (ja) 2012-07-11
ZA200900263B (en) 2011-11-30
KR20140019873A (ko) 2014-02-17
MA30655B1 (fr) 2009-08-03
CA2660201C (en) 2016-05-03
UA96766C2 (ru) 2011-12-12
KR20130036080A (ko) 2013-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2054408B1 (en) Heterocyclic compounds suitable for the treatment of diseases related to elevated lipid level
CN102007123B (zh) 硬脂酰基-CoA去饱和酶的杂环抑制剂
ES2358297T3 (es) Compuestos orgánicos.
US11578052B2 (en) PPAR agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US20040077633A1 (en) Antiviral agents
US20080293777A1 (en) Weight Loss Treatment
BR112017005111B1 (pt) Compostos análogos de nucleotídeo acíclico, composição farmacêutica contendo tais compostos, e usos da composição no tratamento de uma infecção por papilomavírus
JP2018507235A (ja) ステロール調節エレメント結合タンパク質（ｓｒｅｂｐ）阻害剤
CN102574841A (zh) 调节硬脂酰-coa去饱和酶的吡唑衍生物
EP1973408A2 (en) Inhibitors of protein kinases
HK1127732B (en) Heterocyclic compounds suitable for the treatment of diseases related to elevated lipid level
ZA200403594B (en) Carboxylic acid derivative compounds and drugs containing the same as the active ingredient.
HK1144808B (en) Heterocyclic inhibitors of stearoyl-coa desaturase