CH455806A

CH455806A - Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole

Info

Publication number: CH455806A
Application number: CH1597966A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Schmidt; Max Dr Wilhelm; Kurt Dr Eichenberger
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-08-30
Filing date: 1963-08-30
Publication date: 1968-05-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-R-2-Oxo-tetrahydro-imidazolen, die in l-Stellung einen gegebenenfalls substituierten 5-Nitro-thiazolyl-2-rest tragen und worin der Rest R ein unsubstituierter oder ein durch eine Hydroxyluppe oder eine unsubstinierte oder substituierte Aminogruppe substituierter niederer Alkenylrest, ein nie derer Alkenylrest oder ein araliphatischer Rest ist, oder ihrer Salze.

Niedere Alkylreste sind oben und nachfolgend vorzugsweise solche mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylreste. Niedere Alkenylreste sind vor allem Allyl- oder Methallylreste. Als araliphatische Reste seien vor allem Phenylalkylreste, wie Benzyl-, l-Phenyläthyl- oder 2-Phenyläthylreste, erwähnt.

Substituierte Aminogruppen sind monosubstituierte, in erster Linie aber disubstituierte Aminogruppen, wobei als Substituenten vor allem Alkyl-, Alke- nyl-, Alkylen-, Cycloalkyl-, Oxa- oder Aza-alkylenreste in Betracht kommen. Zu nennen sind z. B. Diniederalkyl-aminogruppen, wie Dimethyl-, Diäthylamino-, oder Dipropylaminogruppen, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Hexa- oder Heptamethylenamino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- oder N-Oxyäthyl-piperazinogruppen.

Der substituierte Alkylrest ist besonders ein Oxyoder tert.-Amino-methyl-, -äthyl oder -propyfrest.

Die araliphatischen Reste können an den Kohlenstoffatomen substitunert sein, vor allem an den Arylresten durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom, das Pseudohalogen Trifluormethyl, niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy oder Methylendioxy, oder auch Nitrogruppen.

Die neuen Verbindungen können noch weiter substituiert sein, insbesondere können sie an den Kohlenstoffatomen der beiden heterocyclischen Ringe, vor allem in 4-Stellung des Thiazolringes, z. B. niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters oder auch Arylreste aufweisen, wobei die Arylreste ihrerseits z. B. wie angegeben substituiert sein können. Als niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters kommen vor allem niedere Alkylreste in Frage, wie Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylreste, ferner auch niedere Alkenylreste, wie Allyl- oder Methallylreste. Die Arylreste sind vor allem Phenylreste.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung gegen Protozoen und Würmer und sind, z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gramnegative Bakterien, z. B. Salmonella typhi oder Coli-Bazillen, wie Esch. coli, wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbindungen, wie sich z. B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amoeben sowie, z. B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegen Coccidien. Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakterielle Mittel nützlich.

Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.

Besonders wertvoll bezüglich seiner biologischen Eigenschaften ist das 1-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo- 3 -oxy-methyl-tetrahydro-imidazol der Formel
EMI1.1

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3-R-2-Oxo-tetrahydro-imidazole, die in
1-Stellung einen 5-unsubstituierten und in anderen Stellungen gegebenenfalls substituierten Thiazolyl (2)-rest ragen, nitriert. Die Nitrierung kann in für die Thiazol-Chemie bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure.

Dabei können gegebenenfalls vorhandene Phenylreste ebenfalls nitriert werden.

Eine besonders vorteilhafte Nitrierungsmethode besteht z. B. darin, dass man das Salpetersäureadditionssalz eines 3-R-2-Oxo-tetrahydroimidazols, das in
1-Stellung einen in 5-Stellung unsubstituierten Thiazolyl-2-rest enthält, bildet und dieses mit einem sauren Mittel behandelt.

Die Bildung des Salpetersäureadditionssalzes erfolgt z. B. durch Umsetzen eines 3-R-2-Oxo-tetrahydro-imidazols, das in 1-Stellung einen in 5-Stellung unsubstituierten Thiazolyl-2-rest enthält, mit einem kleinen Überschuss an Salpetersäure, vorzugsweise in konzentrierter Form, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Essigsäure.

In der Redaktion verwendete saure Mittel sind in erster Linie Mineralsäuren, vor allem Schwefelsäure, welche vorzugsweise in konzentrierter Form verwendet wird.

Die Umsetzung des Salpetersäureadditionssalzes wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zweckmässig zwischen 40-100 , z. B. bei 60-80 vorgenommen. Das gewünschte Produkt kann nach an sich bekannten Methoden isoliert werden, z. B. durch Ausgiessen des Reaktionsgemisches auf Eis oder Eiswasser, und in sehr reiner Form erhalten werden.

In den erhaltenen Endstoffen können funktionelle Gruppen in üblicher Weise entsprechend umgewandelt werden. So kann man in erhaltenen Aminomethylverbindungen Aminogruppen gegen andere Aminogruppen austauschen oder in erhaltenen Hydroxymethylverbindungen Hydroxygruppen durch Aminogruppen ersetzen, z. B. durch Umsetzen einer Hydroxymethyl- oder Aminomethylverbindung mit Ammoniak oder einem Amin. Erhaltene Hydroxyalkylverbindungen, in denen die Hydroxylgruppe vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt wird, können in üblicher Weise in Aminoalkylverbindungen umgewandelt werden, z. B. durch reaktionsfähige Veresterung der Hydroxylgruppe und Umsetzung des erhaltenen reaktionsfähigen Esters mit Ammoniak oder einem Amin. Erhaltene mindestens ein Wasserstoffatom aufweisende Aminogruppen lassen sich in üblicher Weise substituieren, z.

B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen. Als reaktionsfähige Ester kommen insbesondere die genannten in Betracht.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann man die Endstoffe in freier Form oder, wenn sie basische Reste, wie Aminogruppen, aufweisen, in Form ihrer Salze erhalten. Erhaltene Amine lassen sich in üblicher Weise durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, in Salze umwandeln. Anderseits lassen sich die erhaltenen Salze in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit basischen Mitteln oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen überführen.

Als Säuren, die für die Bildung therapeutisch verwend barer Salze geeignet sind, seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-Apfel-, Wein-, Zitronen-,
Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsufon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man diese in Salze überführt, die Salze abtrennt und aus den Salzen die Basen freisetzt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Zweckmässig verwendet man solche Ausgangs stoffe, die zu den eingangs als besonders wertvoll ge schilderten Endstoffen führen.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träg-rmate- rial enthalten.

Die neuen Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter bzw. Trägerstoffen in Form von Veterinärpräparaten oder als Futter- bzw.

Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu einer Lösung von 10 g 1-[Thiazolyl-(2)]-2-oxo 3-(ss-diäthylamino-äthyl)-tetrahydro-imidazol in 75 ml konzentrierter Schwefelsäure gibt man bei Zimmertemperatur 3 ml konzentrierte Salpetersäure. Nach 8 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird auf Eis gegossen und durch Zugabe von Ammoniak vorsichtig neutralisiert. Es fällt ein Niederschlag aus, den man aus Alkohol umkrisballisiert. Man erhält so das 1-[5 Nitro-thiazol- (2)]-2-oxo-3-(ss-diäthylamin oäthyl)-tetra- hydro-imidazol der Formel
EMI2.1
in gelben Kristallen vom F. 140-1410.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-[Thiazolyl (2)]-2-oxo-3-(ssdiäthylamino-äthyl)-tetrahydroimidazol wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Suspension von 2,4 g Natriumhydrid in 200 ml Toluol gibt man 17 g 1-[Thiazolyl-(2)]-2-oxotetrahydro-imidazol und erwärmt 2 Stunden auf 90".

Dann kühlt man auf 50 ab und lässt 15 g ss-Diäthylamino-äthylchlorid zutropfen. Nachdem während 4 Stunden auf 900 erwärmt wurde, werden bei Zimmertemperatur 50 ml Alkohol zugegeben. Das Reaktionsgemisch dampft man hierauf im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Bei 163 bis 165010,1 mm Hg destilliert das l-Thiazolyl-(2)]-2-oxo- 3 -(ss-diäthylamino-äthyl)-tetrahydro-imidazol.

In analoger Weise kann man aus l-[Thiazolyl- (2)]-2-oxo-3 -(dimethylaminomethyl)-tetrahydroimidazol bzw. 1,Thiazolyl-(2)1-2-oxo-3-(methylaminome tetrahydro-imidazol bzw. l-[Thiazolyl-(2)1-2-oxo- 3-(morpholinomethyl)-tetrahydro-imidazol die folgenden Verbindungen erhalten: a) l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-(dimethylamino- methyl)-tetrahydro-imidazol-hydrochlorid vom F. 2782800; b) 1 - [5-Nitrothiazolyl-(2)] -2-oxo-3 -(methylamino- methyl)-tetrahydro-imidazol-hydrochlorid vom F. 260". c) l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-(morpholinome- thyl)-tetrahydro-imidazol-hydrochlorid vom F. 250 253".

Beispiel 2
Zu einer Lösung von 4,0 g 1-[Thiazolyl-(2)]-2-oxo3-methyl-tetrahydroimidazol in 20ml konzentrierter Schwefelsäure gibt man 1,6 g konzentrierte Salpetersäure. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Dabei bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Aceton gewaschen wird. Das so erhaltene l-[5-Nitrothiazolyl (2)]-2-oxo-3-methyl-tetrahydroimidazol der Formel
EMI3.1
schmilzt bei 239-2410.

Das als Ausgangsstoff verwendete l-[Thiazolyl- (2)] -2-oxo-3 -methyl-tetrahydroimidazol kann auf folgende Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 15,0 g 2-Aminothiazol in 150 ml siedendem Äther werden langsam 16,0 g ss-Chloräthylisocyanat tropfenweise zugegeben. Beim Stehenlassen der Mischung kristallisiert der N'-Thia zolyl-(2)-N2-ss-chloräthylhamstoff aus. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt er bei 142 143 .

10 g Nl-Thiazolyl-(2)-N2-ss-chloräthylharnstoff werden 4 Stunden in 300ml Wasser zum Sieden erhitzt. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Dimethylformamid-Methanol umkristallisiert.

Man erhält so das l^ [Thiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydro- imidazol in Form von farblosen Kristallen vom F. 209 210 .

10,0 g 1 - [Thiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroimidazol werden zu einer Suspension von 1,5 g Natriumhydrid in 100 ml Toluol zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren eine Stunde lang bei 80" erhitzt. Bei dieser Temperatur werden langsam 8,0 g Dimethylsulfat zuges fügt. Die Reaktionsmischung wird weitere 4 Stunden bei 80" erhitzt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das l-[Thiazolyl (2)]-2-oxo-3-methyl-tetrahydroimidazol in Form von Kristallen vom F. 128-130 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-R-2-Oxo-tetrahydroimidazolen, die in l-Stellung einen gegebenenfalls substituierten 5-Nitro-thiazolyl-2-rest tragen und worin der Rest R ein unsubstituierter oder ein durch eine Hydroxylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe substituierter niederer Alkylrest, ein niederer Alkenylrest oder ein araliphatischer Rest ist, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-R-2-Oxo-tetrahydro-imidazole, die in l-Stellung einen 5-unsubstituierten und in anderen Stellungen gegebenenfalls substituierten Thiazolyl-(2)-rest tragen, nitriert.

UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin der Thiazolyl(2)-rest unsubstituiert ist.

2. Versahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI3.2 worin R die im Patentanspruch angegebene Bedeutung hat, ausgeht.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen überführt.