ES2598178T3 - Formulación farmacéutica 514 - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica que contiene un principio activo en dispersión sólida con un polímero de matriz, en la que el principio activo es 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona o una de sus sales o solvatos, y el polímero de matriz tiene baja higroscopicidad y elevada temperatura de ablandamiento.

Description

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DESCRIPCION

Formulacion farmaceutica 514

Ciertas realizaciones de la invencion divulgadas aqul se hicieron bajo un acuerdo de investigacion conjunto entre Abbott GMBH & Co.KG y AstraZeneca UK Ltd.

La presente invencion se refiere a nuevas composiciones farmaceuticas con mayor biodisponibilidad y/o estabilidad y/o carga de farmaco, a procesos para preparar esas nuevas composiciones farmaceuticas.

En particular, la presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica que contiene 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona en una dispersion solida con un pollmero de matriz que tiene baja higroscopicidad y elevada temperatura de ablandamiento. Un pollmero de matriz particularmente adecuado es la copovidona. La invencion tambien se refiere a una dosis farmaceutica diaria de 4- [3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona provista por dicha formulacion. Ademas, la invencion se refiere al uso de copovidona en una composition en dispersion solida con 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona para aumentar la biodisponibilidad y/o la estabilidad de la 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona, o para tratar el cancer en un paciente.

La 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona (compuesto 1), que tiene la estructura siguiente:

O

imagen1

O

se divulga y ejemplifica en la solicitud de patente internacional N° WO 2004/080976, (compuesto 168). Es un inhibidor de la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) en la actualidad utilizado en ensayos cllnicos para tratar canceres, como el cancer de mama y de ovario.

De acuerdo con WO2005/012524 y WO2005/053662, los compuestos inhibidores de PARP, como 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona, son particularmente eficaces para tratar canceres cuyas celulas son defectuosas en la via de reparation de la rotura de la doble cadena (RDC) del ADN mediante recombination homologa (RH). Los genes BRCA1 (NM_007295) y BRCA 2 (NM_000059) del cancer hereditario de mama/ovario son solo 2 de las muchas protelnas de la via de reparacion de RDC del ADN mediante RH. Otros integrantes de la via de reparacion de RDC del ADN mediante RH incluyen: ATM (NM_000051), ATR (NM_001184), DSS1 (U41515), RPA 1 (NM_002945.2), RPA 2 (NM_00294.6), RPA 3 (NM_002974.3), RPA 4 (NM_013347.1), Chk1 (NM_001274.2), Chk2 (096017 GI:6685284), RAD51 (NM_002875), RAD51L1 (NM_002877), RAD51c (NM_002876), RAD51L3 (NM_002878), DMC1 (NM_007068), XRCC2 (NM_005431), XRCC3 (NM_05432), RAD52 (NM_002879), RAD54L (NM_003579), RAD54B (NM_012415), RAD50 (NM_005732), MRE11A (NM_005590) y NBS1 (NM_002485). De este modo, por ejemplo, los canceres de mama u ovario que son BRCA1 + y/o BRCA2+ podrlan ser mucho mas sensibles al tratamiento con un compuesto inhibidor de PARP, que los canceres sin defectos en la via de reparacion de la rotura de la doble cadena (RDC) del ADN mediante recombinacion homologa (RH); permitiendo posiblemente un tratamiento monoterapico eficaz, y/o un tratamiento a dosis mas bajas con menos efectos colaterales concomitantes o de menor intensidad.

La 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona (compuesto 1) es un compuesto acido debil con un pKa de aproximadamente 12,5 (portion ftalazinona). Es esencialmente neutra en todo el rango de pH fisiologico. Se midio que la solubilidad acuosa de equilibrio del compuesto 1 era de alrededor de 0,10 mg/mL en todo el rango de tampones acuosos (pH 1-9); esta solubilidad aumenta hasta 0,12-0,20 mg/mL en medios gastrointestinales reales y simulados siendo la solubilidad mas alta de 0,20 mg/mL en el llquido intestinal luego de una ingesta (consulte el ejemplo 1.1).

Se determino que el compuesto 1 era moderadamente permeable, en comparacion con el marcador de alta permeabilidad propranolol, cuando se lo investigo usando una llnea celular Caco-2. El valor de Caco-2 Papp fue de 3,67 x 10-6 cm/s, que equivale a un valor de Peff humano de 1,4 x 10-4 cm/s. El compuesto 1 esta en el llmite de poco soluble en terminos de formulacion de farmacos siendo clase 4 tentativa (a dosis por encima de 25 mg) en el

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Sistema de Clasificacion Biofarmaceutica (SCB) basado en esos valores de solubilidad y permeabilidad (consulte el Ejemplo 1).

Las predicciones acerca de la biodisponibilidad del compuesto 1, basadas en las mediciones de solubilidad y permeabilidad, sugieren que un comprimido de liberation inmediata (LI) serla adecuado para el compuesto 1. En efecto, compuestos con solubilidad, permeabilidad y rango de dosis similares, fueron formulados con exito como comprimidos de LI (por ej. consulte Kasim et al. “Molecular properties of WHO essential drugs and provision of biopharmaceutics classification.” Molecular Pharmaceutics. 1(1 ):85-96, 2004). Sin embargo cuando se los probo en perros, la exposition luego de la administration de un comprimido de LI convencional fue mucho menor que la esperada (consulte el Ejemplo 6; Figura 30).

La biodisponibilidad oral de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona para un paciente depende en cierta medida de la velocidad de disolucion y la solubilidad del farmaco en el tracto digestivo. Se puede evaluar la biodisponibilidad de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona para una serie de formulaciones determinando el area bajo la curva (ABC) de una grafica de concentration plasmatica de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H- ftalazin-1-ona en funcion del tiempo transcurrido desde la administracion de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina- 1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona.

Los inventores fueron capaces de encarar la poca solubilidad de un comprimido de LI del compuesto 1 elaborando una formulation lipldica (Gelucire™ 44-14), y esta formulation se utilizo en ensayos cllnicos de fase I y II. Sin embargo, con una carga alta de farmaco (>10%), se observo una menor exposicion de la formulacion lipldica (consulte el Ejemplo 6 y la Figura 13). Por lo tanto, solo se hizo evidente un posible problema con la formulacion lipldica de gelucire durante los estudios realizados de aumento de dosis que apuntaban a determinar la dosis maxima tolerada y, de ese modo, predecir la posible dosis terapeutica. Se comprendio que si la dosis terapeutica era de 400 mg, se debla administrar una formulacion de Gelucire™ 44-14 con 10% de carga de farmaco como 16 capsulas de tamano 0. Esto no solo presentarla problemas con el cumplimiento por parte del paciente, tambien tendrla consecuencias comerciales, por ejemplo aumento de los costos de fabrication, acondicionamiento y transporte, etc.

En caso de que 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona fuera necesaria en dosis diarias superiores a 50 mg o 100 mg, (de hecho se estan probando dosis tan altas como 400 mg dos veces al dla en ensayos cllnicos), serla deseable encontrar una formulacion de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona con mayor biodisponibilidad y una formulacion que permitiera lograr una carga de farmaco suficiente para que se pudiera administrar mediante un numero de unidades manejable (por ejemplo, menos de 4 por dla).

Dicho aumento de la biodisponibilidad podrla ser util para permitir una reduction en la dosis diaria de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona necesaria para lograr una exposicion biologica semejante a la observada con una formulacion convencional, por ejemplo, un comprimido convencional de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona de LI.

Por consiguiente, existe el deseo de encontrar una formulacion de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona con mayor biodisponibilidad y carga de farmaco con respecto a una formulacion en comprimidos de LI convencional, idealmente una formulacion con una biodisponibilidad buscada de alrededor de 90% (con respecto a una solution intravenosa), y una formulacion que permita una suficiente carga de farmaco para reducir la cantidad de unidades que es necesario tomar cada vez, por ejemplo menos de 4 unidades e idealmente una o dos unidades.

La presente invention apunta a proporcionar una formulacion de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)- 4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona que reduzca al mlnimo el tamano y/o la cantidad de comprimidos o capsulas necesarios para la dosis terapeuticamente eficaz, idealmente a menos de 4 unidades, preferentemente solo a una o dos unidades.

Con respecto al objetivo de aumentar el potencial terapeutico de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)- 4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona, los inventores buscaron aumentar el potencial terapeutico logrando un aumento en la biodisponibilidad de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona en una formulacion que permitiera una carga de farmaco suficientemente alta (por ejemplo, mayor de 10%). En diferentes realizaciones la carga de farmaco sera de al menos 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% o 60%. Se apreciara que cuanto mayor sea la carga de farmaco mayor sera la probabilidad de inestabilidad, de modo que aunque pueda ser factible generar una formulacion con un 60% de carga de farmaco puede ser preferible adoptar una menor carga de farmaco para mantener la estabilidad.

De los diversos enfoques de formulacion disponibles, los inventores descubrieron que las formulaciones en dispersion solida con tipos particulares de pollmeros eran un medio de encarar uno o mas de los objetivos establecidos antes. Por otra parte, se descubrio sorprendentemente que las formulaciones en dispersion solida de la invencion aumentaban la biodisponibilidad del compuesto 1 en comparacion con las formulacion lipldica de gelucire.

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En la actualidad los inventores descubrieron sorprendentemente que el potencial terapeutico de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona se puede aumentar formulando la 4-[3- (4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona en una dispersion solida con un pollmero de matriz que tenga baja higroscopicidad y elevada temperatura de ablandamiento. Se encontro que el pollmero de matriz copovidona era particularmente adecuado porque se podia usar en extrusion en fusion caliente sin necesidad de un plastificante y que proporcionaba un producto con una estabilidad aceptable, incluso con un 30% de carga de farmaco en el producto final (por ejemplo, un comprimido).

Serla deseable ademas, identificar un pollmero de matriz adecuado que pudiera ser formulado en una dispersion solida con el farmaco utilizando cualquiera de las tecnicas de dispersion solida disponibles sin necesidad de otros tensioactivos/plastificantes, ya que, como se apreciara, la presencia de ciertos excipientes extranos podrla comprometer la estabilidad del compuesto 1 (por ejemplo, la capacidad de permanecer en forma amorfa).

Por consiguiente, en una realizacion la formulacion en dispersion solida de la invencion no contiene un tensioactivo/plastificante.

De acuerdo con este primer aspecto de la invencion se estipula una formulacion farmaceutica que contiene un principio activo en dispersion solida con un pollmero de matriz, en la que el principio activo es 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona o una de sus sales o solvatos, y el polimero de matriz tiene baja higroscopicidad y elevada temperatura de ablandamiento.

En una realizacion, el agente activo esta presente en la formulacion en forma amorfa estable. Cuando el agente activo esta presente en la formulacion en forma amorfa estable, la formulacion puede estabilizar el agente activo en la formulacion en la forma amorfa y puede reducir la conversion o reversion en otras formas.

En ciertas realizaciones sera deseable que la sal o el solvato del compuesto 1 sea una sal o solvato farmaceuticamente aceptable.

Como se usa aqui, "polimero" significa una macromolecula compuesta de unidades estructurales repetidas que se conectan mediante enlaces quimicos covalentes. El termino abarca polimeros lineales y ramificados, polimeros ciclicos como oligosacaridos ciclicos (inclusive ciclodextrinas), homopolimeros y copolimeros, ya sean de origen natural, sintetico o semisintetico.

Como se usa aqui, la expresion "polimero de matriz" significa un material que tiene baja higroscopicidad y elevada temperatura de ablandamiento que comprende un polimero o una mezcla de dos o mas polimeros.

Como se usa aqui, "baja higroscopicidad" significa que tiene un contenido de agua de equilibrio < 10% a una humedad relativa del 50%, segun se determina por la sorcion dinamica de vapor (DVS, por sus siglas en ingles), divulgada en Bergren, M.S. Int. J. Pharm 103:103-114 (1994).

Como se usa aqui, "elevada temperatura de ablandamiento" significa que el material, en la forma "como se recibe" (es decir, sin haber sido expuesto a una humedad elevada) tiene una temperatura de transicion vitrea (Tv) o un punto de fusion (Pf) > 100 °C, determinados por calorimetria diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en ingles). Los expertos apreciaran que la Tv es una medida apropiada para polimeros que estan en estado amorfo o forma amorfa y que el Pf es una medida apropiada para polimeros que estan en estado cristalino o forma cristalina.

Los polimeros de matriz adecuados para usar en la invencion incluyen: copovidona, ftalato de hipromelosa (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, HPMCP), acetato succinato de hipromelosa (acetato succinato de

hidroxipropilmetilcelulosa, HPMCAS), -2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPBCD), hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa, HPMC), polimetacrilatos (poli(acido metacrilico, metacrilato de metilo 1:1; poli(acido metacrilico, acrilato de etilo), 1:1), hidroxipropilcelulosa (HPC) y acetato ftalato de celulosa (CAP).

La copovidona es un copolimero aleatorio, lineal y sintetico de N-vinil-2-pirrolidona (VP) y acetato de vinilo (VA) con la formula quimica (CeH9NO)m (C4H@O2)n en el que el contenido de VA es nominalmente 40% (pero puede variar, por ejemplo entre 35 y 41%). La adicion de acetato de vinilo a la cadena del polimero de vinilpirrolidona reduce la higroscopicidad y la temperatura de transicion vitrea (Tv) del polimero con respecto a la Povidona (polivinilpirrolidona, homopolimero de PVP).

El valor K para la copovidona es entre 25 y 31, y puesto que el valor K se calcula a partir de la viscosidad cinematica de una solucion acuosa al 1%, esta relacionado con el peso molecular promedio del polimero. El peso molecular promedio (PM) varia entre ~24.000 y 30.000.

De acuerdo con un aspecto de la invencion se estipula una formulacion farmaceutica que contiene 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona en una dispersion solida con copovidona. En una realizacion la formulacion farmaceutica es una adecuada para la administracion via mucosa a un paciente. Una via particular de administracion en las mucosas es la via oral, por ejemplo un comprimido o una capsula, y similares.

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La invencion tambien estipula una dosis farmaceutica diaria de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona donde la dosis comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona en una dispersion solida con un pollmero de matriz que tiene baja higroscopicidad y elevada temperatura de ablandamiento. En una realizacion el pollmero de matriz es copovidona. En otra realizacion la formulacion farmaceutica se puede administrar via mucosa a un paciente.

En una realizacion particular, la cantidad terapeuticamente eficaz de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona esta en el rango de 10 a 1.000 mg, en otra realizacion la dosis comprende de 25 a 400 mg de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion se estipula una formulacion farmaceutica que contiene 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona en una dispersion solida con copovidona, y que contiene uno o mas compuestos adicionales utiles en el tratamiento del cancer. En una realizacion la formulacion farmaceutica es para administration via mucosa a un paciente.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion se estipula una composition farmaceutica oral que comprende una dispersion solida amorfa que contiene un principio activo y al menos un pollmero de matriz, en la que el pollmero de matriz tiene baja higroscopicidad y elevada temperatura de ablandamiento y en la que el principio activo es 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona o una de sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables.

Se pueden utilizar formulaciones que comprenden un pollmero de matriz que tiene baja higroscopicidad y elevada temperatura de ablandamiento, como copovidona, en dispersion solida con 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina- 1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona o una de sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables, en la fabrication de un medicamento, particularmente para tratar el cancer. La formulacion puede utilizarse en un metodo de tratamiento del cancer que comprende la administracion a un paciente que lo necesita de una cantidad terapeuticamente eficaz de una formulacion que contenga 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona o una de sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables, en dispersion solida con un pollmero de matriz que tenga baja higroscopicidad y elevada temperatura de ablandamiento, como copovidona. El medicamento puede comprender entre 10 y 1.500 mg de compuesto 1, por ejemplo entre 10 y 1.000 mg y entre 25 y 400 mg.

La formulacion puede utilizarse en un metodo para aumentar la biodisponibilidad del farmaco 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona en un paciente que necesita dicho farmaco, que comprende administrar a dicho paciente una formulacion que contiene 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona en una dispersion solida con un pollmero de matriz que tiene baja higroscopicidad y elevada temperatura de ablandamiento. En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una dosis farmaceutica diaria de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H- ftalazin-1-ona para tratar el cancer en el paciente, donde la dosis comprende 10 a 1.000 mg de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona en una dispersion solida con un pollmero de matriz que tiene baja higroscopicidad y elevada temperatura de ablandamiento. En una realizacion particular de este aspecto el pollmero de matriz es copovidona.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion se estipula un metodo para producir una dispersion solida amorfa de 4- [3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona que comprende:

(i) mezclar una cantidad adecuada de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]- 2H-ftalazin-1-ona o de una de sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables con una cantidad deseada de al menos un pollmero de matriz, donde el pollmero de matriz tiene baja higroscopicidad y elevada temperatura de ablandamiento;

(ii) aumentar la temperatura de la mezcla para producir una masa fundida; y

(iii) extruir la masa fundida para producir un producto solido.

En el paso (iii) la masa fundida se debe extruir como un bastoncillo solido que luego se puede procesar, por ejemplo mediante molienda, para producir un polvo adecuado para usar en una formulacion farmaceutica. Como alternativa, la masa fundida se puede extruir en uno o mas moldes. Dichos moldes pueden, por ejemplo, producir productos con forma como forma ellptica o de comprimido.

En el paso (ii) la masa fundida se podrla producir aplicando calentamiento termico y/o tension mecanica.

De acuerdo con los diversos aspectos de la invencion una relation en peso particular 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona:pollmero de matriz es entre 1:0,25 y 1:10. Mas preferentemente el llmite inferior del rango es 1:> 4, 1:5 o 1:7. Preferentemente, el llmite superior de este rango es 1:< 2, 1:1, 1:0,5 o 1:0,3. Las relaciones adecuadas son 1:2, 1:3 y 1:4. En una realizacion, el rango es 1:> 2 a 1:10. En otra realizacion, la dispersion solida incluye un tensioactivo y/o un plastificante. Mas adelante se tratan los

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tensioactivos y plastificantes.

Como se usa aqul, la frase "cantidad terapeuticamente eficaz" significa la dosis del farmaco que proporciona la respuesta farmacologica especlfica para la cual se administra el farmaco en una cantidad significativa de sujetos que necesitan dicho tratamiento. Se enfatiza que una cantidad terapeuticamente eficaz de un farmaco que se administra a un paciente particular en una instancia particular no siempre sera eficaz para tratar las afecciones/enfermedades descritas aqul, aunque dicha dosis sea considerada como terapeuticamente eficaz por los expertos. A modo de ejemplo, la cantidad terapeuticamente eficaz de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona podrla ser 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg o 750 mg una o dos veces por dla.

Las formulaciones en dispersion solida de la invencion tienen mayor biodisponibilidad y mayor potencial de carga de farmaco y por lo tanto es probable que requieran menos unidades de dosificacion en comparacion con las formulaciones convencionales/de liberation inmediata de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona.

Un aspecto de la invencion estipula una dosis farmaceutica diaria de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona para el tratamiento del cancer en un paciente, donde la dosis comprende 10 a 1.500 mg de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona en una dispersion solida con un pollmero de matriz que tiene baja higroscopicidad y elevada temperatura de ablandamiento, como copovidona. En una realization la dosis farmaceutica se puede administrar via mucosa a un paciente. En otra realizacion la dosis comprende de 25 a 600 mg de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona.

En diversas realizaciones, la dosis comprende 1.500, 1.250, 1.000, 800, 700, 600, 500, 450, 400, 300, 250, 225, 200, 175, 150, 125, 100, 75, 50, 25, 15 o 10 mg de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona. En realizaciones particulares, la dosis comprende 25, 50, 100, 200 o 400 mg de 4- [3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona.

Se pueden incluir otros excipientes en la formulation o dosis. Por ejemplo, la formulation o dosis puede comprender uno o mas rellenos, aglutinantes, desintegrantes y/o lubricantes.

Los rellenos adecuados incluyen, por ejemplo, lactosa, azucar, almidones, almidones modificados, manitol, sorbitol, sales inorganicas, derivados de celulosa (por ejemplo celulosa microcristalina, celulosa), sulfato de calcio, xilitol y lactitol.

Los aglutinantes adecuados incluyen, por ejemplo, lactosa, almidones, almidones modificados, azucares, goma de acacia, goma tragacanto, goma guar, pectina, aglutinantes cerosos, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, copolividona, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP) y alginato de sodio.

Los desintegrantes adecuados incluyen, por ejemplo, croscarmelosa sodica, crospovidona, polivinilpirrolidona, glicolato de almidon sodico, almidon de malz, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.

Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, lauril estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, acido estearico, estearato de calcio, estearato de cinc, benzoato de potasio, benzoato de sodio, acido mirlstico, acido palmltico, aceite mineral, aceite de ricino hidrogenado, trigliceridos de cadena media, poloxamero, polietilenglicol y talco.

Otros excipientes convencionales, que se pueden agregar, incluyen conservantes, estabilizantes, antioxidantes, acondicionadores del flujo de sllice, antiadherentes o deslizantes.

Otros rellenos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes y excipientes adicionales adecuados que se pueden usar se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a Edition (2006); The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a Edicion 1986; Pharmaceutical Dosage Forms 1998; Modern Pharmaceutics, 3a Edicion 1995; Remington's Pharmaceutical Sciences 20a Edicion 2000.

En ciertas realizaciones, la 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona estara presente en una cantidad entre 10 y 70%, y preferentemente entre 15 y 50% (mas preferentemente entre 20 y 30% o entre 25 y 35%) en peso de la dispersion solida.

En ciertas realizaciones, uno o mas rellenos estaran presentes en una cantidad entre 1 y 70% en peso de la formulacion o dosis.

En ciertas realizaciones, uno o mas aglutinantes estaran presentes en una cantidad entre 2 y 40% en peso de la formulacion o dosis.

En ciertas realizaciones, uno o mas desintegrantes estaran presentes en una cantidad entre 1 y 20%, y

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especialmente entre 4 y 10% en peso de la formulacion o dosis.

Se apreciara que un excipiente particular puede actuar como aglutinante y como relleno, o como un aglutinante, un relleno y un desintegrante. Tlpicamente la cantidad combinada de relleno, aglutinante y desintegrante comprende, por ejemplo, entre 1 y 90% en peso de la formulacion o dosis.

En ciertas realizaciones, uno o mas lubricantes estaran presentes en una cantidad entre 0,5 y 3%, y especialmente entre 1 y 2% en peso de la formulacion o dosis.

En ciertas realizaciones, uno o mas tensioactivos estaran presentes en la dispersion solida en una cantidad entre 0,1 y 50%, preferentemente < 5% (por ejemplo, entre 1 y 2%) en peso de la dispersion solida. La presencia de un tensioactivo mejora el incremento en el potencial terapeutico logrado con la presente invencion. Los ejemplos de tensioactivos adecuados incluyen: tensioactivos anionicos como dodecil sulfato de sodio (lauril sulfato de sodio); docusato sodico; tensioactivos cationicos como cetrimida, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio y acido laurico; tensioactivos no ionicos como eteres alqullicos de polioxietileno, esteres de polioxietileno sorbitan de acidos grasos, por ejemplo, polisorbatos 20, 40, 60 y 80; derivados polioxietilenados del aceite de ricino, por ejemplo Cremophor RH40™; estearatos de polioxietileno y poloxameros.

En ciertas realizaciones, uno o mas plastificantes estaran presentes en la dispersion solida en una cantidad entre 0,1 y 50%, preferentemente < 5% (por ejemplo, entre 1 y 2%) en peso de la dispersion solida. La presencia de un plastificante puede mejorar la procesabilidad de la dispersion solida, por ejemplo cuando se usa un proceso de extrusion en fusion. Los ejemplos de plastificantes adecuados incluyen: citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, benzoato de bencilo, clorbutanol, dextrina, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, glicerina, monoestearato de glicerina, manitol, aceite mineral, alcoholes de lanolina, acido palmltico, polietilenglicol, acetato ftalato de polivinilo, propilenglicol, 2-pirrolidona, sorbitol, acido estearico, triacetina, citrato de tributilo, trietanolamina y citrato de trietilo.

La expresion "dispersion solida" como se usa aqul significa sistemas en los cuales un principio activo esta disperso en un excipiente portador. Con respecto al estado del farmaco en los sistemas, en este sentido las dispersiones solidas pueden incluir composiciones en las cuales el farmaco esta disperso como dominios discretos del farmaco cristalino o amorfo, o como moleculas individuales dentro de un excipiente portador. Con respecto al material compuesto completo farmaco-excipiente, las dispersiones solidas pueden ser masas solidas relativamente grandes como granulos, comprimidos, pellculas o filamentos; o pueden existir como polvos que fluyen libremente que consisten en partlculas primarias de tamano micro o nano o agregados de estas. El estado a granel de la composicion en dispersion solida depende en gran medida del modo de procesamiento (Miller, D. A., McGinty, J. W., Williams III, R. O. Solid Dispersion Technologies. Microencapsulation of Oil-in-Water Emulsions 172 (2008) pp. 451491).

En la presente invencion la definicion de una dispersion solida no abarca mezclas flsicas a partir de operaciones de mezcla en seco o en humedo.

Los metodos para preparar dispersiones solidas son bien conocidos en el area y comprenden tlpicamente los pasos de disolucion del farmaco y el pollmero en un solvente comun y la evaporacion del solvente. El solvente se puede seleccionar rutinariamente de acuerdo con el pollmero a utilizar. Los ejemplos solventes son: acetona, acetona/diclorometano, metanol/diclorometano, acetona/agua, acetona/metanol, acetona/etanol, diclorometano/etanol o etanol/agua. Los metodos para evaporar el solvente incluyen evaporacion rotatoria, deshidratacion por aspersion, liofilizacion y evaporacion de pellcula delgada. Como alternativa la eliminacion del solvente se puede llevar a cabo mediante congelacion criogenica seguida de liofilizacion. Se pueden usar otras tecnicas como extrusion en fusion, precipitacion controlada por solvente, precipitacion controlada por pH, tecnologla de fluidos supercrlticos y molienda criogenica.

Esta invencion divulga ademas un metodo para preparar la dispersion solida de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona:copovidona. Dicho metodo comprende (i) disolver una cantidad adecuada de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona y de pollmero de matriz en un solvente comun; y (ii) eliminar el solvente. Las composiciones farmaceuticas que comprenden la dispersion se pueden preparar, por ejemplo, agregando cosas tales como estabilizantes y/o otros excipientes segun sea necesario. En una realizacion particular, el solvente se elimina por deshidratacion por aspersion.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion la dispersion solida de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1- carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona:copovidona se prepara mediante extrusion en fusion. Dicho metodo comprende agregar la 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona, o una de sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables, y el pollmero copovidona y cualquier otro excipiente opcional, incluso plastificantes, a un equipo de extrusion en fusion que luego calienta y mezcla y finalmente extruye el producto en dispersion solida. El extrusor calienta la mezcla hasta una temperatura suficientemente alta para fundir la mezcla pero suficientemente baja para no degradar los constituyentes.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion se estipula un metodo para producir una dispersion solida amorfa de 4-

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[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona que comprende exponer simultaneamente 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona o una de sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables y al menos un pollmero de matriz, donde el pollmero de matriz tiene baja higroscopicidad y elevada temperatura de ablandamiento, a extrusion en fusion caliente.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion se estipula un metodo para preparar un producto en dispersion solida de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona que comprende:

(a) proporcionar una premezcla en polvo o granulada que contenga:

(i) 5-60% en peso de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona; y,

(ii) 40-95% de copovidona;

(b) fundir la premezcla, sin adicion del solvente, en una amasadora o en un extrusor para obtener una masa fundida homogenea, y

(c) dar forma y solidificar la masa fundida para obtener un producto en dispersion solida.

En una realizacion, el producto en dispersion solida se elabora como una forma farmaceutica adecuada pronta para la administracion oral.

En otra realizacion, el producto en dispersion solida se muele, se mezcla con uno o mas excipientes o ingredientes adicionales y se comprime o encapsula como una forma farmaceutica adecuada.

Cuando hacemos referencia a una dispersion solida no excluimos la posibilidad de que una proportion de la 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona se pueda disolver dentro del pollmero de matriz, la proporcion exacta, si la hubiera, dependera del pollmero particular elegido.

En las formulaciones de la invencion, al menos algo de la 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona puede estar presente en forma amorfa en la dispersion solida con el pollmero de matriz. Proporcionar la 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona en forma amorfa es ventajoso ademas, porque aumenta adicionalmente la solubilidad y la velocidad de disolucion de la 4-[3- (4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona, incrementando aun mas por consiguiente el potencial terapeutico logrado con la presente invencion. Se puede determinar si hay o no farmaco presente en forma amorfa mediante analisis termico convencional o difraccion de rayos X. En una realizacion, al menos 25% de la 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona de la formulation esta presente en forma amorfa, segun se mide usando XRPD (difraccion de rayos X en polvo, por sus siglas en ingles). Mas preferentemente, esta cantidad es al menos 30%, 40%, 50%, 75%, 90%, 95%, segun se mide usando XRPD. La realizacion que mas se prefiere es en la que 100% de la 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina- 1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona de la formulacion esta en forma amorfa. En realidad, las herramientas y tecnicas actuales de XRPD solo son capaces de detectar >5% de la forma cristalina, y por lo tanto la incapacidad para detectar la forma cristalina puede significar que la muestra es entre 95% y 100% amorfa.

La XRPD se puede aumentar mediante tecnicas de caracterizacion emergentes a escala nanometrica: la funcion de distribucion por pares (transformation del patron de difraccion de rayos X a una funcion de dispersion normalizada) puede facilitar la detection de nanocristalinidad; los estudios de difusion de spin de proton por NMR en estado solido se pueden usar para detectar separation de fases, como tambien la Microscopia de fuerza atomica y el Analisis nanotermico. Dichas tecnicas son mas bien comparativas que absolutas pero son herramientas utiles en el desarrollo y la optimization de formulaciones farmaceuticas en dispersion solida.

En otra realizacion, el farmaco esta en forma amorfa estable, mediante lo cual se quiere decir que la estabilidad (capacidad para permanecer en forma amorfa y resistir la conversion a forma cristalina) del estado amorfo del compuesto 1 se extiende en la formulacion en dispersion solida de la invencion con respecto a la estabilidad del estado amorfo del compuesto 1 solo.

En una realizacion preferida, las formulaciones y dosis se pueden administrar via mucosa, es decir que se pueden administrar en las membranas mucosas para absorcion a traves de las membranas. Para este fin, las vlas de administracion adecuadas incluyen la administracion por inhalation, as! como la administracion oral, intranasal y rectal. Se prefiere particularmente la administracion oral. Un experto puede elegir un comprimido, una capsula u otra forma de la formulacion de acuerdo con la via de administracion. Sin embargo, no se excluyen otras vlas de administracion, por ejemplo la parenteral.

La 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona es util para proporcionar un efecto inhibitorio de la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP). Este efecto es util para tratar el cancer, por ejemplo el cancer de mama o de ovario, y particularmente los canceres que poseen una ruta de reparation de rotura de la doble cadena (RDC) del ADN mediante recombination homologa (RH) defectuosa, como los canceres BRCA1+ y/o BRCA2+ve.

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Otro aspecto de la invencion apunta a una composition de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona, que comprenda 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]- 2H-ftalazin-1-ona en dispersion solida con copovidona, y que comprenda uno o mas compuestos adicionales utiles en el tratamiento del cancer.

Particularmente, compuestos anticancerlgenos utiles "adicionales" incluyen los agentes promotores de dano en el ADN. Un agente promotor de dano en el ADN es un compuesto (como una molecula organica pequena, un peptido o un acido nucleico) que aumenta la cantidad de dano en el ADN de una celula, ya sea directa o indirectamente, por ejemplo mediante inhibition de la reparation del ADN. El agente promotor de dano en el ADN es a menudo un compuesto organico de molecula pequena.

Los agentes promotores de dano en el ADN adecuados incluyen agentes que danan el ADN en una celula (es decir agentes de dano en el ADN), por ejemplo agentes alquilantes como metanosulfonato de metilo (MMS), temozolomida, dacarbazina (DTIC), cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, cisplatino-doxorubicina-ciclofosfamida, carboplatino-paclitaxel, ciclofosfamida, mostaza de nitrogeno, melfalan, clorambucilo, busulfan, etoposido, teniposido, amsacrina, irinotecan, topotecan y rubitecan y nitrosoureas, inhibidores de la topoisomerasa-1 como Topotecan, Irinotecan, Rubitecan, Exatecan, Lurtotecan, Gimetecan, Diflomotecan (homocamptotecinas); as! como los no-silatecanos 7-sustituidos; las 7-silil camptotecinas, BNP 1350; e inhibidores de la topoisomerasa-I no- camptotecinas como indolocarbazoles, inhibidores de la topoisomerasa-II como Doxorubicina, Danorubicina, y otras rubicinas, las acridinas (Amsacrina, m-AMSA), Mitoxantrona, Etoposido, Teniposido y AQ4, inhibidores duales de la topoisomerasa-I y II como las benzofenazinas, XR 11576/MLN 576 y benzopiridoindoles, y antimetabolitos como gemcitabina, antifolatos como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosido de citosina e hidroxiurea, y trioxido de arsenico.

El paciente puede ser un humano, por ejemplo un adulto o un nino, pero tambien esta previsto el tratamiento de otros mamlferos.

A continuation se ilustraran aspectos de la presente invencion, a modo de ejemplo y no limitante, con referencia a las figuras adjuntas descritas mas adelante y a la ejemplificacion experimental. Otros aspectos y realizaciones seran evidentes para los expertos.

La figura 1 muestra la permeabilidad del compuesto 1 a traves de monocapas de Caco-2 (n=3, ± d.e.).

La figura 2 muestra la disolucion in vitro de diversas formulaciones del compuesto 1.

La figura 3 muestra un termograma de una dispersion solida que presenta una transition de fusion debido a la presencia de compuesto 1 cristalino.

La figura 4 muestra una imagen de un comprimido que presenta un unico cristal del compuesto 1 en el metodo de microscopia con platina caliente.

La figura 5 muestra un espectro de PDF (funcion de distribution por pares, por sus siglas en ingles) para dispersiones solidas de compuesto 1 y povidona con diversas cargas de farmaco.

La figura 6 muestra una comparacion de los espectros de PDF para dispersiones solidas de compuesto 1 y copovidona con espectros simulados para mezclas flsicas, con diversas cargas de farmaco.

La figura 7 muestra imagenes TM-AFM topograficas (altura), deflexion de la punta (error) y fase (propiedad mecanica) en barridos de 50 pm x 50 pm a 10 pm x 10 pm para dispersiones solidas de compuesto 1 y copovidona con 10% de carga de farmaco.

La figura 8 muestra imagenes TM-AFM topograficas (altura), deflexion de la punta (error) y fase (propiedad mecanica) en barridos de 50 pm x 50 pm a 10 pm x 10 pm para dispersiones solidas de compuesto 1 y copovidona con 30% de carga de farmaco.

La figura 9 muestra imagenes TM-AFM topograficas (altura), deflexion de la punta (error) y fase (propiedad mecanica) en barridos de 50 pm x 50 pm a 10 pm x 10 pm para dispersiones solidas de compuesto 1 y copovidona con 40% de carga de farmaco.

La figura 10 muestra un difractograma de XRPD para la forma H del compuesto 1.

La figura 11 muestra un trazado representativo de DSC para la forma H del compuesto 1.

La figura 12 muestra un difractograma de XRPD para Opadry.

La figura 13 muestra una un espectro de infrarrojo del compuesto 1

La figura 14 muestra espectros de infrarrojo de Aqoat MG, HP55S, Pharmacoat, povidona y copovidona

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La figura 15 muestra un espectro sincronico de Aqoat MG anotado con correlation al cuadrado

La figura 16 muestra un espectro asincronico de Aqoat MG

La figura 17 muestra un espectro sincronico de HP55S

La figura 18 muestra un espectro asincronico de HP55S

La figura 19 muestra un espectro sincronico de HP55S (alta sensibilidad)

La figura 20 muestra un espectro sincronico de Pharmacoat

La figura 21 muestra un espectro asincronico de Pharmacoat

La figura 22 muestra un espectro asincronico de Pharmacoat (alta sensibilidad)

La figura 23 muestra un espectro sincronico de povidona

La figura 24 muestra un espectro sincronico de povidona (alta sensibilidad)

La figura 25 muestra un espectro asincronico de povidona

La figura 26 muestra un espectro sincronico de copovidona

La figura 27 muestra un espectro sincronico de copovidona (alta sensibilidad)

La figura 28 muestra un espectro asincronico de copovidona

La figura 29 muestra un espectro asincronico de copovidona (alta sensibilidad)

La figura 30 muestra un grafico de concentration plasmatica en funcion del tiempo para diversas formulaciones del compuesto 1.

Ejemplo 1. Caracterfsticas del compuesto 1

1.1 Solubilidad

La solubilidad de la forma cristalina A del compuesto 1 se midio en agua y en un rango de soluciones amortiguadoras que representaban el rango de pH fisiologico. No se evaluo la forma flsica de lo que hubiera de compuesto 1 sin disolver (o precipitado) por XRPD despues de la determination de la solubilidad. Los datos de solubilidad se resumen en la tabla 1. La forma cristalina A del compuesto 1 se divulga en WO2008/047082.

Tabla 1. Solubilidad del compuesto 1 cristalino (forma A) en una serie de tampones que representan el rango de pH fisiologico (mg.mL-1)

Medios

1 h pH 24 h pH

Agua

0,124 5,6 0,109 6,0

HCl 0,1 M

0,128 1,2 0,114 1,2

Tampon de citrato de pH 3

0,124 2,9 0,112 2,9

Tampon de fosfato de pH 6,8

0,111 6,9 0,096 6,9

Tampon de pH 9

0,116 8,9 0,102 8,8

NaOH 0,1 M

0,650 12,5 0,599 12,4

La solubilidad del compuesto 1 tambien se midio en medios gastrointestinales reales y simulados (Tabla 2). La solubilidad en HIF y FeSSIF fue notablemente superior que las solubilidades en los tampones informados en la tabla 1.

Tabla 2. Solubilidad del compuesto 1 cristalino (forma A) en medios gastrointestinales reales y simulados

Medios

Solubilidad de equilibrio (mg.mL'1), 24 h

Llquido gastrico simulado (SGF)1

0,12

Llquido gastrico humano (HGF) 2

0,15

Llquido intestinal simulado luego de ingesta (FeSSIF)3

0,2

Llquido intestinal simulado en ayunas (FeSSIF)3

0,13

Llquido intestinal humano (HIF)2

0,17

1 SGF contiene 3,2 g de pepsina, 2,0 g de cloruro de sodio y 0,7 mL de acido clorhldrico por litro.

2 Reunido de voluntarios sanos; suministrado por Uppsala Universitet, Box 256, 751 05 Uppsala, Suecia.

3 Marques, M. Dissolution media simulating fasted and fed states. Dissolution Technologies (May 2004) pp 16.

1.2 Permeabilidad

Se determino que el compuesto 1 era moderadamente permeable cuando se lo comparaba con el marcador de alta permeabilidad propranolol, investigado usando una llnea celular validada Caco-2, los resultados se resumen en la tabla 3 y la figura 1. Se demostro que el compuesto 1 tenia propension por el eflujo mediado por P-gp a bajas concentraciones (10 pM), lo que era inhibido por el inhibidor selectivo de P-gp Elacridar (GF120918; GG918; sal de 5 clorhidrato de N-(4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolil)etil]fenil)-9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-4-al piridina- carboxamida.

Tabla 3. La permeabilidad del compuesto 1 a traves de las monocapas de Caco-2 (n=3, ± D.E.), en comparacion con el marcador de alta permeabilidad propranolol y el marcador de eflujo digoxina

Papp (cm.s'1) Relation de eflujo

Concentration (pM)

A-a-B B-a-A

10

3,67±0,34 23,70±2,84 6,5

10 con Elacridar

10,34±1,38 14,29±0,93 1,4

260

7,75±0,88 17,75±1, 19 2,3

700

8,4±0,41 15,06±1,42 1,8

Propranolol

19,97±2,57 21,48±0,33 1,1

Digoxina

1,34±0,03 12,22±1,37 9,1

Clave: A = apical; B = basolateral 10 Consulte la figura 1

Ejemplo 2. Caracterfsticas del polfmero

Tabla 4. Caracterfsticas de los polfmeros utilizados en formulaciones farmaceuticas en dispersion solida

Pollmero

Grado Proveedor Higrosco- picidad (% p/p)a Punto de ablandamiento b

Tv (°C)

Pf (°C)

Copovidona

Kollidon VA64 BASF SE 5 106 N/A

Povidona

Kollidon 17PF 16 136 N/A

Kollidon 25

155 N/A

Kollidon 30

168 N/A

Ftalato de hipromelosa (HPMCP)

HP55S Shin Etsu Chemical Co. Ltd. (Japon) 4 145 N/A

HP55

145 N/A

Acetato succinato de hipromelosa (HPMCAS)

Aqoat LF 4 120 N/A

Aqoat LG

120 N/A

Aqoat MG

130 N/A

2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPBCD)

Kleptose HP Roquette Freres 7 278 N/A

Hipromelosa (HPMC)

Pharmacoat 606 Shin Etsu Chemical Co. Ltd. (Japon) 4 175 N/A

Poli(acido metacrllico, acrilato de etilo) 1:1

Eudragit L100-55 Evonik Degussa GmbH 4 115 N/A

Poli(acido metacrllico, metacrilato de metilo) 1:1

Eudragit L100 6 160# N/A

Poli(metacrilato de butilo, metacrilato de (2- dimetilaminoetilo), metacrilato de metilo) 1:2:1 acido, acrilato de etilo) 1:1

Eudragit E100 1 48 N/A

Poli(acido metacrllico, metacrilato de metilo) 1:2

Eudragit S100 11 160# N/A

Polietilenglicol (PEG)

PEG 6000 Fluka AG 2 N/A 55-63

Poloxamero

Pluronic (Lutrol) F68 BASF SE 2 N/A 52-57

Pluronic (Lutrol) F127

N/A 52-57

Hidroxipropilcelulosa (HPC)

Klucel EF Hercules, Inc. 5 130 N/A

Acetato ftalato de celulosa (CAP)

Aquacoat CPD FMC Biopolymer 6 176 N/A

Clave: N/A= No Aplica

a Contenido de agua de equilibrio a 50% de humedad relativa (valores bibliograficos)

15 b Temperatura de ablandamiento expresada como la temperatura de transicion vltrea (Tv) o el punto de fusion (Pf) -

datos de proveedores

#La determinacion exacta no es posible debido a degradacion qulmica Ejemplo 3. Estudio de seleccion -dispersiones polimericas

3.1 Protocolo

5 Tabla 5. Protocolo para el estudio de seleccion de las dispersiones solidas del compuesto 1

imagen2

a No se evaluaron Poloxamer F127, PVP K30, hidroxipropilcelulosa, copovidona ni acido poliacrllico en DCM/MeOH b Solamente se evaluaron PVP K25, ftalato de HPMC y Kleptose sin aditivo a una carga de farmaco del 33% c La mezcla de Kleptose/PVP K25 se evaluo usando el sistema solvente acetona/MeOH solo en las relaciones 5:70 y 10:65 a una carga de farmaco del 25% y en las relaciones 5:45 y 10:40 a una carga de farmaco del 50%, sin aditivo 10 d La mezcla de Kleptose/HPMC606 se evaluo como se describe antes para la mezcla de Kleptose/PVP K25

3.2 Metodologia

Se prepararon varias soluciones al 4% p/p, que comprendlan mezclas binarias del compuesto 1 y cada uno de los pollmeros en las proporciones especificadas en el protocolo, pesando en viales de 1,8 mL y disolviendo en el sistema solvente especificado. Se prepararon otras soluciones que comprendlan mezclas ternarias del compuesto 1, 15 pollmero y tensioactivo de manera similar. El solvente se elimino por evaporacion a 40 °C en atmosfera de nitrogeno (flujo de 10 mL/min, presion de 0,7 bar) durante 15 minutos seguido de secado durante toda la noche a vaclo total para producir una dispersion solida.

Las muestras resultantes se evaluaron usando XRPD (difractometro Bruker GADDS; obtencion de los datos a temperatura ambiente usando radiacion CuK„ en la region 26 entre 1,5 y 41,5°), inmediatamente despues de la 20 preparacion y despues del almacenamiento por un maximo de 1 un mes a 30 °C y 60% de HR.

3.3 Resultados

Tabla 6. Resultados para el estudio de seleccion de las dispersiones solidas del compuesto 1

Pollmero

Sistema solvente Farmaco (% p/p) Aditivo XRPD (compuesto 1 cristalino)

Despues de la prep.

30 °C/60% de HR

1 semana

1 mes

PEG6000

DCM/MeOH 25 Ninguno N/D Presente N/P

PEG6000

DCM/MeOH 50 Ninguno N/D Presente N/P

PEG6000

Acetona/MeOH 25 Ninguno N/D Presente N/P

PEG6000

Acetona/MeOH 50 Ninguno N/D Presente N/P

PEG6000

Acetona/MeOH 33 SLS N/D N/P Presente

PEG6000

Acetona/MeOH 33 Tween 80 N/D N/P Presente

PEG6000

Acetona/MeOH 33 Docusato de Na N/D N/P Presente

Poloxamer F68

DCM/MeOH 25 Ninguno N/D Presente N/P

Poloxamer F68

DCM/MeOH 50 Ninguno N/D Presente N/P

Poloxamer F68

Acetona/MeOH 25 Ninguno N/D Presente N/P

Poloxamer F68

Acetona/MeOH 50 Ninguno N/D N/D N/P

Poloxamer F68

Acetona/MeOH 33 SLS N/D N/P Presente

Poloxamer F68

Acetona/MeOH 33 Tween 80 N/D N/P Presente

Poloxamer F68

Acetona/MeOH 33 Doc. de Na N/D N/P Presente

Poloxamer F127

Acetona/MeOH 25 Ninguno N/D Presente N/P

Poloxamer F127

Acetona/MeOH 50 Ninguno N/D Presente N/P

PVP K25

DCM/MeOH 25 Ninguno N/D N/D N/P

PVP K25

DCM/MeOH 50 Ninguno N/D N/D N/P

PVP K25

Acetona/MeOH 25 Ninguno No se recabo

PVP K25

Acetona/MeOH 33 Ninguno N/D N/D N/P

PVP K25

Acetona/MeOH 50 Ninguno No se recabo

PVP K25

Acetona/MeOH 33 SLS N/D N/P N/D

PVP K25

Acetona/MeOH 33 Tween 80 N/D N/P N/D

PVP K25

Acetona/MeOH 33 Docusato de Na N/D N/P N/D

PVP K30

Acetona/MeOH 25 Ninguno N/D N/D N/P

PVP K30

Acetona/MeOH 50 Ninguno N/D N/D N/P

HPMC -606

DCM/MeOH 25 Ninguno N/D N/D N/P

HPMC -606

DCM/MeOH 50 Ninguno N/D N/D N/P

HPMC -606

Acetona/MeOH 25 Ninguno No se recabo

HPMC -606

Acetona/MeOH 50 Ninguno No se recabo

HPMC -606

Acetona/MeOH 33 SLS N/D N/P N/D

HPMC -606

Acetona/MeOH 33 Tween 80 N/D N/P N/D

HPMC -606

Acetona/MeOH 33 Docusato de Na N/D N/P N/D

Ftalato de HPMC

DCM/MeOH 25 Ninguno N/D N/D N/P

Ftalato de HPMC

DCM/MeOH 50 Ninguno N/D N/D N/P

Ftalato de HPMC

Acetona/MeOH 33 Ninguno No se recabo

Ftalato de HPMC

Acetona/MeOH 33 Ninguno No se recabo

Ftalato de HPMC

Acetona/MeOH 33 SLS N/D N/P N/D

Ftalato de HPMC

Acetona/MeOH 33 Tween 80 No se recabo

Ftalato de HPMC

Acetona/MeOH 33 Docusato de Na N/D N/P N/D

Eudragit L100-55

DCM/MeOH 25 Ninguno N/D Presente N/P

Eudragit L100-55

DCM/MeOH 50 Ninguno N/D Presente N/P

Eudragit L100-55

Acetona/MeOH 25 Ninguno N/D N/D N/P

Eudragit L100-55

Acetona/MeOH 50 Ninguno N/D N/D N/P

Eudragit L100-55

Acetona/MeOH 33 SLS N/D N/P N/D

Eudragit L100-55

Acetona/MeOH 33 Tween 80 N/D N/P N/D

Eudragit L100-55

Acetona/MeOH 33 Docusato de Na N/D N/P N/D

Eudragit E100

DCM/MeOH 25 Ninguno N/D N/D N/P

Eudragit E100

DCM/MeOH 50 Ninguno N/D N/D N/P

Eudragit E100

Acetona/MeOH 25 Ninguno N/D N/D N/P

Eudragit E100

Acetona/MeOH 50 Ninguno Presente1 N/P Presente1

Eudragit E100

Acetona/MeOH 33 SLS N/D N/P N/D

Eudragit E100

Acetona/MeOH 33 Tween 80 N/D N/P N/D

Eudragit E100

Acetona/MeOH 33 Docusato de Na N/D N/P N/D

Kleptose HP

DCM/MeOH 25 Ninguno N/D N/D N/P

Kleptose HP

DCM/MeOH 50 Ninguno N/D N/D N/P

Kleptose HP

Acetona/MeOH 25 Ninguno N/D N/D N/P

Kleptose HP

Acetona/MeOH 33 Ninguno N/D N/P N/D

Kleptose HP

Acetona/MeOH 50 Ninguno N/D N/D N/P

Kleptose HP

Acetona/MeOH 33 Ninguno N/D N/P N/D

Kleptose HP

Acetona/MeOH 33 Ninguno N/D N/P N/D

Kleptose HP

Acetona/MeOH 33 Ninguno N/D N/P N/D

HPC

Acetona/MeOH 25 Ninguno N/D N/D N/P

HPC

Acetona/MeOH 50 Ninguno N/D N/D N/P

Copovidona

Acetona/MeOH 25 Ninguno N/D N/D N/P

Copovidona

Acetona/MeOH 50 Ninguno Presente Presente N/P

Kleptose/ PVP K25 (70:5)

Acetona/MeOH 25 Ninguno N/D N/P N/D

Kleptose/ PVP K25 (45:5)

Acetona/MeOH 50 Ninguno N/D N/P N/D

Kleptose/ PVP K25 (65:10)

Acetona/MeOH 25 Ninguno N/D N/P N/D

Kleptose/ PVP K25 (40:10)

Acetona/MeOH 50 Ninguno N/D N/P N/D

Kleptose/ HPMC-606 (70:5)

Acetona/MeOH 25 Ninguno N/D N/D N/P

Kleptose/ HPMC-606 (45:5)

Acetona/MeOH 50 Ninguno N/D N/D N/P

Kleptose/ HPMC-606 (65:10)

Acetona/MeOH 25 Ninguno N/D N/D N/P

Kleptose/ HPMC-606 (40:10)

Acetona/MeOH 50 Ninguno N/D N/D N/P

Clave: N/D = no se detecto N/P = no se probo

1 Prueba realizada en un estudio separado a partir de otras entradas de Eudragit E100

Los resultados del estudio de selection demuestran que fue posible la preparation de dispersiones solidas amorfas 5 para todos los pollmeros evaluados. Sin embargo, las dispersiones solidas producidas usando poloxameros de bajo punto de fusion y polietilenglicol fueron muy inestables, dando lugar a la formation de farmaco cristalino dentro del mes cuando se almacenaron a 30 °C/60% de humedad relativa. No se llevo a cabo otra evaluation de esos pollmeros. Las dispersiones solidas producidas con Eudragit E100 con una carga de farmaco de 25% parecieron ser amorfas y estables; sin embargo, se hizo evidente la cristalizacion inmediatamente con una carga de farmaco del 10 50%. Los reportes bibliograficos indican que las dispersiones producidas con Eudragit E pueden presentar una

cristalinidad significativa (consulte por ejemplo Qi et al. Int. J. Pharm. 354:158-167, 2008); y, en un estudio comparativo, pueden ser menos estables qulmicamente que las dispersiones solidas producidas usando Povidona K25 (Dargel, E., Mielck, J.B. Acta Pharm. Technol. 35(4):197-209. 1989). No se llevo a cabo otra evaluacion de Eudragit E100. Las dispersiones solidas producidas con Eudragit L100-55 usando un sistema solvente DCM/MeOH 15 presentaron cristalizacion despues de una semana a 30 °C/60% de humedad relativa, pero las producidas usando

5

10

15

20

25

un sistema solvente acetona/MeOH fueron estables. Encontramos que las dispersiones solidas producidas con copovidona con una carga de farmaco del 50% presentaron algo de cristalizacion despues de una semana a 30 °C/60% de humedad relativa, pero las producidas con una carga de farmaco del 25% fueron estables.

Ejemplo 4. Formulaciones del compuesto 1

4.1 Comprimidos de liberacion inmediata

4.1.1 Composicion

Tabla 7. Composicion de un comprimido de liberacion inmediata

Ingrediente

mg/compri- mido % del peso del nucleo Funcion

Compuesto 1

100,00 25,00 Principio activo

Lactosa

238,00 59,50 Relleno

Celulosa microcristalina

40,00 10,00 Relleno

Croscarmelosa sodica

16,00 4,00 Desintegrante

Lauril sulfato de sodio

2,00 0,50 Tensioactivo

Estearato de magnesio

4,00 1,00 Lubricante

Peso del nucleo del comprimido

400,00

4.1.2 Metodo de preparacion

Se fabricaron comprimidos estandar de liberacion inmediata usando un proceso de compresion directa. Se pesaron compuesto 1 cristalino, lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica y lauril sulfato de sodio en un vial de vidrio de modo de ocupar aproximadamente 75% del volumen del vial y despues se mezclaron en un mezclador de tambor durante 30 minutos. El material mezclado se tamizo a traves de un tamiz de malla 40 (425 pm) y despues se mezclo en el tambor durante otros 15 minutos. A continuacion se agrego estearato de magnesio y la mezcla se agito manualmente durante aproximadamente 20 segundos. La mezcla resultante se distribuyo en porciones de 400 mg y se comprimio en forma de nucleos de comprimidos, usando una prensa manual equipada con punzones de 10 mm y con una fuerza de compresion buscada de 0,5 toneladas.

4.2 Microsuspension

4.2.1 Metodo de preparacion

Aproximadamente 1 g del compuesto 1 cristalino y se peso en un matraz volumetrico de 10 mL se agrego una solucion de HPMC al 0,5% (hidroxipropilmetilcelulosa o Hipromelosa, tipo de sustitucion USP 2910 con una viscosidad aparente nominal de 4000 cP, como Methocel E4M DOW o equivalente) hasta completar el volumen. La mezcla se agito durante toda la noche y despues se diluyo cuantitativamente a 100 mL con solucion de HPMC al 0,5% para dar una microsuspension de 10 mg/mL. Se determino que la media del diametro del volumen del compuesto 1 era de 4,54 pm mediante difraccion laser usando un analizador de tamano de partlcula Sympatec (Sympatec GmbH).

4.3 Capsula de Gelucire

4.3.1 Formulacion

Tabla 8. Composicion cuantitativa de capsulas de 50 mg del compuesto 1

Constituyente

Cantidad por capsula (mg) Cantidad (% p/p) Funcion Estandar

Contenido de la capsula

Compuesto 1

50,0 10,0 Principio activo AstraZeneca

Macrogolglicerido de laurollo (Polioxilglicerido de laurollo )a

450,0 90,0 Excipiente, auxiliar farmaceutico PhEur (NFc)

Capsula

Cubierta de la capsula de hipromelosab

Tamano 0 Cada unidad Presentation de la forma farmaceutica USP, Ph Eur

Dioxido de titanio

1,84 Cada unidad Opacificador

Tinta negra Opacode (S- 1-7822/S-1-7823)

0,0332 Cada unidad

Provisto como Gelucire grado 44/14.

10

15

20

25

30

35

40

Provistas como capsulas Capsugel V Cap.

4.3.2 Metodo de preparacion

El macrogolglicerido de laurollo (polioxilglicerido de laurollo) se fundio a aproximadamente 50 - 70 °C y despues se peso en un recipiente de acero inoxidable. Se agrego el compuesto 1 cristalino y el contenido se mezclo para lograr una suspension homogenea. Se continuo mezclando mientras la mezcla se distribula en capsulas hasta un peso de llenado de 500 mg por capsula usando una maquina automatica de llenado de capsulas controlada termostaticamente.

4.4 Disolucion in vitro de las preparaciones del compuesto 1

4.4.1 Metodo de prueba

La disolucion se realizo de acuerdo con el procedimiento general de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) Aparato I (Canasta). Una cantidad de material que contenla aproximadamente 100 mg del compuesto 1 se peso con exactitud y despues se transfirio a un recipiente de disolucion que contenla 500 mL de tampon TRIS (solucion de tris(hidroximetil)aminometano 0,05 M ajustada a un pH de 7,2 con acido clorhldrico) se mantuvo a 37 °C y se agito a 100 rpm. Despues de 15, 30, 45 y 60 minutos, se retiraton muestras de 10 mL y se filtraron a traves de filtros de PVDF de 0,2 pm. La concentracion del compuesto 1 en el filtrado se determino mediante espectroscopla ultravioleta a una longitud de onda de 278 nm.

4.4.2 Resultados

Tabla 9. Disolucion in vitro de las preparaciones del compuesto 1

Muestra

Disolucion (% de liberation)

15 min

30 min 45 min 60 min 75 min 90 min 105 min 120 min

Solo farmaco

15 28 43 51 58 62 68 71

Comprimido

72 81 85 87 89 90 91 92

Microsuspension

70 75 77 78 79 79 80 80

Capsula de Gelucire (10% de carga de farmaco)

37 92 97 99 99 100 100 100

Consulte la figura 2

4.5 Nanosuspension

4.5.1 Metodo de preparacion

El compuesto 1 se mezclo con unas pocas gotas de vehlculo (0,5% HPMC/0,1% Tween 80) en un vial de vidrio y se mezclo en un “vortex” durante 1 minuto para humedecer y dispersar el compuesto y para formar una suspension que fluyera libremente. Se agrego otro volumen de vehlculo a la suspension para producir una concentracion de farmaco de 50 mg/ml y despues la suspension resultante se mezclo en “vortex” durante aproximadamente 1 minuto. La suspension con una concentracion de farmaco de 50 mg/ml se transfirio a un recipiente para molienda de circonio. Se agregaron perlas para molienda de circonio (0,6-0,8 mm de diametro) al recipiente hasta que el nivel de perlas y de suspension fue igual. Despues se sello el recipiente con un anillo de teflon y una tapa (circonio) y se coloco en un molino planetario Fritsch P7. Despues se coloco un segundo recipiente (como contrapeso) en el molino. Los recipientes se hicieron rotar en el molino a 800 rpm durante 4 corridas de 30 minutos (con 10 minutos entre cada corrida). Se permitio que los recipientes se enfriaran durante otros 15 minutos y se tomo una muestra para analisis de la suspension resultante molida mediante perlas. Despues se separo la nanosuspension de las perlas de molienda, y se diluyo hasta una concentracion de 10 mg/ml, pronta para administrar. El tamano de partlcula de la nanosuspension se midio usando dispersion de luz cuasi elastica de fibra optica (FOQUELS, por sus siglas en ingles) de Brookhaven Instruments -a una longitud de onda laser de 635 nm. Se midio un diametro medio efectivo de 692 +/- 8 nm. La difraccion de rayos X confirmo que el farmaco era esencialmente cristalino.

4.6 Dispersion solida

4.6.1 Preparacion mediante proceso de evaporation del solvente

Se prepararon dispersiones solidas con una relation en peso 1:3 de compuesto 1:pollmero de la manera siguiente:

0,75 g de compuesto 1, preparado de acuerdo con el Ejemplo 9 [compuesto 168] en WO 2004/080976 y 2,25 g de pollmero se pesaron directamente en un balon de 250 ml y se disolvieron en 75 ml de metanol:diclorometano (1:1). El solvente se elimino en un rotavapor. La formulation se coloco en un horno de vaclo y se seco en alto vaclo a 40 °C durante toda la noche.

Se recupero la formulacion del matraz y se molio en seco cuando fue necesario usando mortero y mano de mortero. Despues la formulacion se almaceno en un desecador al vaclo hasta que se la necesito.

Para producir formulaciones con relaciones diferentes a 1:3, se ajustaron los pesos y volumenes en el proceso, proporcionalmente a los descritos antes.

4.6.2 Preparacion mediante proceso de extrusion en fusion

Se mezclo compuesto 1 con pollmero y deslizante en las proporciones definidas en la formula de fabricacion. La 5 mezcla se extruyo en un extrusor de un solo tornillo. Durante la extrusion, se aplico vaclo al cilindro del extrusor para desgasificar la masa fundida. El extrudido se calandro pasandolo entre dos rodillos de la calandria que rotaban en sentido contrario y despues se enfrio antes de moler.

4.6.3 Estudio de estabilidad

4.6.3.1 Protocolo

10 Se prepararon dispersiones solidas usando el proceso de evaporacion del solvente descrito previamente (consulte 4.6.1) y el compuesto 1 amorfo se preparo de acuerdo con el Ejemplo 9 [compuesto 168] de WO 2004/080976. Las muestras se almacenaron en frascos cerrados de HDPE revestidos de polietileno, con desecante, durante un perlodo de 3 meses en refrigeration (2-8 °C), en condiciones de almacenamiento a largo plazo (25 °C/60% de humedad relativa) y condiciones aceleradas (40 °C/75% de humedad relativa). Ademas, las muestras se 15 almacenaron durante un perlodo de 1 mes en una placa de Petri abierta a 40 °C/75% de humedad relativa. Las muestras se analizaron antes de depositar, despues de 1 mes y, solo para las muestras en envases cerrados en condiciones de almacenamiento a largo plazo y aceleradas, despues de 3 meses.

4.6.3.2 Metodologia Disolucion

20 La disolucion se llevo a cabo de conformidad con el procedimiento general de la Farmacopea de los Estados Unidos usando el Aparato II (metodo de paletas). Se peso con exactitud una cantidad de la dispersion solida que contenla aproximadamente 100 mg del compuesto 1 y se coloco en 500 mL de tampon de fosfato de pH 6,5 a una temperatura de 37 °C y una velocidad de agitation de 75 rpm. Despues de 5, 10, 20 y 45 minutos se tomo una muestra de 2 ml y se determino el contenido de compuesto 1 por HPLC.

25 Tabla 10. Condiciones cromatografica para la prueba de disolucion in vitro

Aparato

Cromatografo de llquidos con detector UV

Columna

Waters Sunfire C18, 4,6 mm x 50 mm (3,5 pm o equivalente)

Eluyentes

Eluyente A: 0,1% de TFA en agua

Eluyente B: 0,1% de TFA en acetonitrilo

Programa de gradiente

Tiempo (min) % de A %B

0 65 35

0,8 65 35

0,81 5 95

1,8 5 95

1,81 65 35

3,5 65 35

Velocidad de flujo

1 mL/min aprox.

Temperatura

35 °C

Longitud de onda

276 nm

Volumen de inyeccion

10 mL

Tiempo de la corrida

3,5 min.

Tiempo de retention del

1 min aprox.

compuesto 1

Determination de la cristalinidad por calorimetrla diferencial de barrido

La muestra se calento en un calorlmetro diferencial de barrido (TA Instruments Q1000) utilizando un programa disenado para sacar toda el agua y/o los solventes presentes, antes de enfriar la muestra y calentar a una velocidad constante en un rango de temperatura que abarcaba la transition de fusion de cualquier material cristalino que 30 pudiera estar presente (compuesto 1 Tv = 210 °C) (consulte la Figura 3).

Tabla 11. Parametros para la calorimetrla diferencial de barrido

Parametros generales

Peso de la muestra (mg)

2 - 10

Tipo de recipiente

Aluminio, perforado

Atmosfera

Nitrogeno, 20-30 mL/min

Programa de temperatura

Equilibrio (30 minutos)

O o o CO

Enfriar hasta

o o O

Calentar a 5 °C/min

120 °C

Enfriar

o o O

Calentar a 5 °C/min

235 °C

Enfriar

Tabla 12. Resultados del estudio de estabilidad de las dispersiones polimericos del compuesto 1

Formulacion

Inicial 2-8 °C 25 °C/60% de HR 40 °C/75% de HR

Cerrado

Cerrado

Cerrado

Abierto

1 mes

1 mes

3 meses 1 mes 3 meses

1 mes

Disol

DSC Disol DSC Disol DSC Disol DSC Disol DSC Disol DSC Disol DSC

Kleptose 1:3

90 N/D 88 N/D 91 N/D 92 N/D 87 N/D 84 N/D NP N/D

PVP 1:3

92 N/D 91 N/D 91 N/D 94 N/D 90 N/D 66 X NP X

Compuesto 1 amorfo

NP N/D NP X NP X NP X NP X NP X NP X

Kleptose 1:2

81 NP 82 N/D 82 N/D X N/D 76 N/D 66 N/D 81 N/D

PVP 1:2

81 N/D 81 N/D 77 N/D 86 N/D 85 N/D 55 N/D NP X

HPMCP 1:3

99 N/D 91 N/D 90 N/D 87 N/D 87 N/D 83 N/D 91 N/D

HPMCP 1:2

97 N/D 98 N/D 97 N/D 92 N/D 91 N/D 89 N/D 92 N/D

Clave: N/D = no se detecto N/P = no se probo

Disol. = Disolucion (liberacion acumulativa) a los 45 minutos, %

DSC = Cristalinidad determinada por calorimetiia diferencial de barrido

5

10

15

20

25

Los resultados del estudio de estabilidad demostraron que las dispersiones solidas producidas usando el pollmero relativamente higroscopico povidona tienden a cristalizar cuando se almacenan a 40 °C/75% de humedad relativa, dando lugar a una disminucion en la velocidad de disolucion. Las dispersiones solidas producidas usando 2- hidroxipropil-p-ciclodextrina y ftalato de hipromelosa fueran estables en todas las condiciones analizadas.

4.7. Dispersion solida de copovidona (formulacion de comprimidos sin recubrir)

4.7.1 Formulacion

Tabla 13. Composicion de los comprimidos sin recubrir de la dispersion solida de compuesto 1/copovidona

Componentes

Cantidad (mg) Cantidad (%) Funcion Estandar

Compuesto 1

200,00 25,00 Principio activo farmaceutico AstraZeneca

Copovidona

460,00 57,50 Portador polimerico NF y Ph Eur

Dioxido de silicio coloidal

14,64 1,83 Deslizante NF y Ph Eur

Manitol

117,36 14,67 Relleno soluble NF y Ph Eur

Estearil fumarato de sodio

8,00 1,00 Lubricante NF y Ph Eur

Peso del nucleo del comprimido

800,00

4.7.2 Metodo de preparacion

Se preparo una dispersion solida de compuesto 1 y copovidona usando el proceso de extrusion en fusion descrito en 4.6.2. El extrudido molido se mezclo con los excipientes externos y se comprimio en forma de comprimidos usando una prensa manual de un unico punzon para conseguir una dureza en el rango de 80-100 N.

4.7.3 Estudio de estabilidad -comprimidos sin recubrir

4.7.3.1 Protocolo

Los comprimidos sin recubrir preparados como se describe en 4.7.2 se almacenaron en frascos cerrados de HDPE revestidos de polietileno, con desecante, durante un perlodo de 4 meses en condiciones de almacenamiento a largo plazo (25 °C/60% de humedad relativa) y condiciones aceleradas (40 °C/75% de humedad relativa). Las muestras se analizaron antes de depositar, y luego despues de 1, 3 y 4 meses.

4.7.3.2 Evaluacion in vitro

Se determino la cristalinidad por DSC como se describe en 4.6.3.2.

Prueba de disolucion

El metodo de disolucion se adapto del descrito previamente para formulaciones en dispersion solida (consulte 4.6.3.2). La disolucion se llevo a cabo de conformidad con el procedimiento general de la Farmacopea de los Estados Unidos usando el Aparato II (metodo de paletas). Se colocaron unidades de dosificacion individuales en 1.000 mL de tampon de fosfato de pH 6,5 a una temperatura de 37 °C y una velocidad de agitacion de 75 rpm. Despues de 15, 30, 60, 90, 120 y 180 minutos se tomo una muestra de 1 ml y se determino el contenido de compuesto 1 por HPLC.

Tabla 14. Condiciones cromatograficas para la prueba de disolucion in vitro de los comprimidos de la dispersion solida de compuesto 1/copovidona

Condiciones cromatograficas

Aparato

Cromatografo de llquidos con detector UV

Columna

Waters Sunfire C18 4,6 mm x 50 mm (3,5 pm o equivalente)

Eluyentes

Eluyente A: 0,1% de TFA en agua

Eluyente B: 0,1% de TFA en acetonitrilo

Programa de gradiente

Tiempo (min) % de A %B

0 75 25

3,0 55 45

3,5 0 100

4,0 0 100

7,0 75 25

Velocidad de flujo

1 mL/min aprox.

Temperatura

40°C

Longitud de onda

276 nm

Volumen de inyeccion

10 pL

Tiempo de la corrida

7 min.

Tiempo de retention del compuesto 1

2,9 min aprox.

Valoracion del compuesto 1 e impurezas por HPLC

Se determino el contenido de compuesto 1 e impurezas totales usando cromatografla llquida de alta resolucion (HPLC, por sus siglas en ingles). Se preparo una solucion de muestra que contenla aproximadamente 0,4 mg/mL de compuesto 1, usando acetonitrilo/agua 50:50 v/v como diluyente. La solucion de muestra se filtro usando un filtro de 5 PVDF de 0,2 pm antes del analisis.

Se inyecto una muestra de 10 pL en una fase movil que contenla 0,05% de acido trifluoroacetico (TFA) en agua (eluyente A)/0,05% de TFA en acetonitrilo (eluyente B), segun se define en el programa de gradiente en la Tabla 15 a continuacion.

Tabla 15 Programa de gradiente - Valoracion del compuesto 1 e impurezas

Programa de gradiente

Tiempo (min) % de A % de B

0 90 10

20 60 40

28 5 95

30 5 95

30,1 90 10

36 90 10

10 La fase movil comienza como se define en el tiempo cero, despues la composition se modifica ajustando la proportion de eluyentes A y B gradualmente y linealmente a la composicion de cada tiempo de muestreo sucesivo.

La separation de las impurezas se llevo a cabo usando una columna de 15 cm de longitud x 4,6 mm de diametro interno empacada con fase estacionaria Waters Sunfire C18 con un tamano de partlcula de 3,5 pm. La velocidad de flujo de la fase movil fue de 1,0 mL/minuto, la temperatura se controlo a 30 °C y la concentration de impurezas se 15 determino por comparacion de la absorbancia a 276 nm, medida usando un detector UV de longitud de onda variable, con la de un estandar de referencia externo del compuesto 1.

Contenido de agua por titulacion coulometrica de Karl Fischer

El contenido de agua se determino mediante titulacion coulometrica de Karl Fischer usando un Coulometro Metrohm 684. Las muestras se molieron mediante bolas antes del analisis y las mediciones se llevaron a cabo usando un 20 tamano de muestra 200 mg.

Tabla 16. Resultados del estudio de estabilidad de los comprimidos (200 mg, sin recubrir) de la dispersion solida de compuesto 1/copovidona

Inicial 25 °C/60% de humedad relativa 40 °C/75% de humedad relativa

1 mes

3 meses 4 meses 1 mes 3 meses 4 meses

Cristalinidad por DSC

N/D N/D N/D N/D N/D N/D N/D

Disolucion

(Tiempo de muestreo) X1 X1 A A A A X1

(15 min)

14 3 15 2 19 7 20 5 17 2 14 1 17 2

(30 min)

32 5 33 3 41 15 45 10 38 2 33 3 37 4

(60 min)

60 8 62 4 68 13 81 15 70 2 62 7 68 5

(90 min)

77 5 82 8 85 6 96 7 88 3 80 7 85 2

(120 min)

84 2 89 6 92 3 100 4 93 5 88 5 91 2

(180 min)

87 1 91 4 93 1 NP 95 4 91 4 94 1

Contenido de aqua (% p/p)

1,3 1,3 1,6 1,3 1,4 1,7 1,8

Valoracion (%)

99,6 98,6 101,1 98,1 100,4 100,5 100,1

Impurezas (%)

0,44 0,44 0,44 0,43 0,44 0,44 0.44

1Xes la liberacion porcentual media (n=3) 2 S es la desviacion estandar (n=3)

4.8. Dispersion solida de copovidona (formulacion de comprimidos recubiertos con pelicula)

4.8.1 Formulacion

Tabla 17. Composicion de los comprimidos de la dispersion solida de compuesto 1/copovidona

Componentes

comprimidos de 25 mg comprimidos de 100 mg Cantidad (% del peso del nucleo) Funcion

Nucleo del comprimido

Cantidad (mg por comprimido)

Compuesto 1

25,00 100,00 25,00 Principio activo farmaceutico

Copovidona

57,50 230,00 57,50 Portador polimericos

Dioxido de silicio coloidal

1,83 7,33 1,83 Deslizante

Manitol

14,67 58,67 14,67 Relleno soluble

Estearil fumarato de sodio

1,00 4,00 1,00 Lubricante

Peso del nucleo del comprimido

100,00 400,00

Recubrimien-to del comprimido

Cantidad (mg por comprimido) Cantidad (% del peso del recubrimiento) Funcion

Hipromelosa (HPMC 2910)

2,19 8,75 62,5 Formador de pelicula

Dioxido de titanio (E171)

0,88 3,51 25,05 Opacificador

Macrogol/ PEG 400

0,22 0,88 6,25 Plastificante

Oxido de hierro amarillo (E172)

0,16 0,64 4,55 Colorante

Oxido de hierro negro (E172)

0,06 0,23 1,65 Colorante

% del peso del nucleo

Peso nominal del recubrimiento

3,50 14,00 3,50

4.8.2 Metodo de preparacion

Se mezclo el compuesto 1 con pollmero y deslizante en las proporciones definidas en la formula de fabrication. La mezcla se extruyo en un extrusor de un solo tornillo. Durante la extrusion, se aplico vaclo al cilindro del extrusor para desgasificar la masa fundida. El extrudido se calandro pasandolo entre dos rodillos de la calandria que rotaban en sentido contrario y despues se enfrio antes de moler. El extrudido se molio y a continuation se mezclo con los excipientes externos. La mezcla en polvo se comprimio en forma de nucleos de comprimidos usando una prensa rotatoria (Korsch XL 100 con 10 estaciones de punzones) para lograr una dureza suficiente (mlnimo 25 N).

Se recubrieron los nucleos de los comprimidos usando un equipo para recubrimiento Driacoater Driam 600 con Opadry™verde (Colorcon 03B21726, solution acuosa de 130 g/kg). La solution de recubrimiento total aplicada es equivalente a 35 g de Opadry™ por kg de nucleos de comprimidos.

4.8.3 Estudio de estabilidad - comprimidos recubiertos con pelicula

4.8.3.1 Protocolo

Los comprimidos recubiertos con pelicula preparados como se describe en 4.8.2 se almacenaron en frascos cerrados de HDPE revestidos de polietileno, con desecante, durante un perlodo de 4 meses en condiciones de almacenamiento a largo plazo (25 °C/60% de humedad relativa) y condiciones aceleradas (40 °C/75% de humedad relativa). Las muestras se analizaron antes de depositar, y luego despues de 1 mes, 3 y 4 meses.

4.8.3.2 Evaluation in vitro

Se determinaron el contenido de agua, la valoracion y las impurezas usando los metodos descritos en la Section 4.7.3.2.

Determination de la cristalinidad mediante microscopia con platina caliente

Se examinaron comprimidos molidos mediante microscopia optica en condiciones de polarizacion cruzada mientras se calentaban continuamente en todo el rango de puntos de fusion de los excipientes y el compuesto 1 para detectar la presencia de cristales del farmaco. Todas las partlculas que se observo que eran birrefringentes entre 180 °C y 190 °C y posteriormente se fundieron a aproximadamente 210 °C se clasificaron como compuesto 1. Consulte la figura 4 por un ejemplo de cristal del farmaco como se observo al microscopio.

Prueba de disolucion

El metodo de disolucion se adapto del descrito previamente para formulaciones de comprimidos sin recubrir (consulte 4.7.3.2). La disolucion se llevo a cabo de conformidad con el procedimiento general de la Farmacopea de los Estados Unidos usando el Aparato I (metodo de canasta). Se colocaron unidades de dosificacion individuales en 900 mL de SDS al 0,3% a una temperatura de 37 °C y una velocidad de agitacion de 100 rpm. Despues de 15, 30, 45, 60 y 90 minutos se tomo una muestra y se determino el contenido de compuesto 1 por HPLC.

Tabla 18. Condiciones cromatograficas para la prueba de disolucion in vitro de los comprimidos de la dispersion solida de compuesto 1/copovidona

Condiciones cromatograficas

Aparato

Cromatografo de llquidos con detector UV

Columna

Waters Symmetry C18, 4,6 mm x 75 mm x 3,5 pm

Eluyentes

Eluyente A: 0,1% de TFA en agua Eluyente B: 0,1% de TFA en acetonitrilo

Programa de gradiente

Tiempo (min) % de A %B 0 75 25 3.0 55 45 3,5 0 100 7.0 75 25

Velocidad de flujo

1 mL/min aprox.

Temperatura

4^ O o o

Longitud de onda

276 nm

Volumen de inyeccion

10 mL

Tiempo de la corrida

7 min

Tiempo de retencion del compuesto 1

2,9 min aprox.

Tabla 19. Resultados del estudio de estabilidad de los comprimidos recubiertos con pelfcula (25 mg) de la dispersion solida de compuesto 1/copovidona

Inicial 25°C/60% de humedad relativa 40°C/75% de humedad relativa

4 semanas 13 semanas 26 semanas 4 semanas 13 semanas 26 semanas

Cristalinidad:

Microscopia con platina caliente

D (+) N/D D (++) D (+++) N/D D (++) D (+++)

Dispersion de rayos X angulo ancho

N/D N/P N/D N/D N/P N/D N/D

Disolucion

(Tiempo de muestreo) X1 S2 X1 S2 X1 S2 X1 S2 X1 S2 X1 S2 X1 S2

(15 min) 41 3,6 38 3,2 41 3,8 41 2,9 39 2,8 41 2,1 39 3,5

(30 min) 77 5,2 78 6,2 78 4,8 81 4,5 77 3,7 78 2,1 78 5,4

(45 min) 98 3,9 99 3,5 99 3,4 102 2,3 98 3,9 98 1,4 101 2,4

(60 min) 104 1,4 104 1,9 104 1,0 105 1,3 103 4,8 101 0,5 106 1,3

(90 min) 104 1,1 104 1,4 104 1,0 105 1,5 103 4,5 101 0,4 106 1,0

Contenido de agua (% p/p)

2,3 2,1 2,2 2,0 1,9 2,1 2,2

Valoracion (%)

104,0 104,3 103,5 102,5 102,0 104,1 106,0

Impurezas (%)

0,52 0,51 0,50 0,50 0,50 0,50 0,53

Clave: N/D = no se detecto

D = detectada; (+) 1-5 manchas birrefringentes (++) 5-30 manchas birrefringentes (+++) mas de 30 manchas birrefringentes N/P = no se probo

1Xes la liberacion porcentual media (n=3)

2 S es la desviacion estandar (n=3)

Tabla 20. Resultados del estudio de estabilidad de los comprimidos recubiertos con pelfcula (100 mg) de la dispersion solida de compuesto 1/copovidona

Inicial 25 °C/60% de humedad relativa 40 °C/75% de humedad relativa

4 semanas

13 semanas 26 semanas 4 semanas 13 semanas 26 semanas

Cristalinidad: Microscopia con platina caliente Dispersion de rayos X angulo ancho

D (+) N/D N/D N/P D (+++) N/D D (+++) N/D D (+) N/P D (+) N/D D (++) N/D

Disolucion

(Tiempo de muestreo) X1 S2 X1 S2 X1 S2 X1 S2 X1 S2 X1 S2 X1 S2

(15 min)

24 0,5 24 1,0 25 1,9 26 1,1 25 1,8 25 1,2 24 1,2

(30 min)

55 1,0 54 1,3 56 2,3 60 1,6 57 2,8 56 2,1 56 1,9

(45 min)

80 1,6 80 1,6 81 1,9 87 1,5 83 3,1 81 2,1 83 2,1

(60 min)

97 1,0 97 1,1 98 1,7 102 0,5 99 2,1 97 2,1 99 1,2

(90 min)

101 0,8 101 0,5 102 0,8 104 0,8 102 1,0 101 0,8 102 0,5

Contenido de agua (% p/p)

2,0 1,7 2,5 1,6 1,8 2,2 1,5

Valoracion (%)

102,5 100,5 102,8 102,2 103,6 100,8 102,1

Impurezas (%)

0,50 0,49 0,50 0,50 0,51 0,49 0,50

Clave: N/D = no se detecto

D = detectada; (+) 1-5 manchas birrefringentes (++) 5-30 manchas birrefringentes (+++) mas de 30 manchas birrefringentes N/P = no se probo

1Xes la liberacion porcentual media (n=3)

2S es la desviacion estandar (n=3)

Ejemplo 5 Estudios de caracterizacion escala nanometrica

5.1 Estudio de resonancia maqnetica nuclear en estado solido

Se evaluaron dispersiones solidas de compuesto 1 y copovidona, preparadas con carqas de farmaco de 10, 25, 35 y 40% usando el proceso de extrusion en fusion descrito en 4.6.2, por espectroscopla de resonancia maqnetica 5 nuclear en estado solido (SSNMR, por sus siqlas en ingles) usando la metodoloqla divulqada en Asano, A; Takeqoshi, K.; Hikichi, K. Polymer (1994), 35(26), 5630-6. Se reqistraron espectros de NMR de 13C en estado solido (SSNMR) por polarizacion cruzada con rotacion en el anqulo maqico a 100 MHz con una velocidad de rotacion de 9 kHz usando un equipo Bruker Avance 400WB con una sonda de 4 mm HFX MAS. Para cada muestra, con diferente carqa de farmaco, se obtuvieron una serie de espectros con diferentes tiempos de contacto que variaban entre 500 10 ms y 10 ms. Se midieron las areas de los picos de diferentes reqiones espectrales. Se seleccionaron esas areas

para que contuvieran picos correspondientes al compuesto 1 o copovidona. Al aumentar el tiempo de contacto aumenta el area del pico hasta un valor maximo y despues decae debido proceso conocido como difusion de spin de proton. Este decaimiento se caracteriza por una constante T1p, que representa la relajacion spin-red en el marco rotatorio de referencia. Para un sistema de fases separadas, en una escala de lonqitud mayor que la escala de 15 lonqitud de difusion de spin, las velocidades de relajacion para este proceso de decaimiento son identicas a las observadas para los componentes individuales. Para un sistema mixto, se observa un unico valor de T1p como un promedio ponderado de los componentes individuales.

Para las muestras con carqa de compuesto 1 entre 10 y 40% cada decaimiento de la maqnetizacion se puede ajustar a una funcion exponencial unica con valores observados de T1p muy similares. Esto suqiere una ruta de 20 relajacion similar para el farmaco y el pollmero e infiere una unica fase.

Tabla 21. Resultados del estudio de NMR en estado solido

Carqa de compuesto 1

T1p / ms

Picos debidos al compuesto 1 (119,5 - 140,0 ppm)

Picos debidos a la copovidona (167,0 - 183,0 ppm)

40%

9,9 9,7

35%

10,2 9,4

25%

13,2 8,6

10%

15,5 9,4

5.2 Estudio de la funcion de distribucion por pares

Se evaluaron dispersiones solidas de compuesto 1 y copovidona, preparadas con carqas de farmaco de 10, 25, 35 y 40% usando el proceso de extrusion en fusion descrito en 4.6.2, mediante difraccion de rayos X en polvo y se 25 derivaron funciones de distri bucion de pares (PDF) para cada muestra.

5.2.1 Obtencion de los datos

Los datos de difraccion de rayos X en polvo se obtuvieron con un difractometro Bruker D8, que tenia una fuente de qeneracion de rayos X de cobre con una lonqitud de onda de 1,5418A (espejos Gobel utilizados para proporcionar optica paralela de los haces eliminaron el kp dejando un haz con una lonqitud de onda promedio de ka1 y ka2) 30 usando un voltaje de 40 kV y una emision del filamento de 40 mA. Las muestras se midieron en el modo de reflexion y se obtuvo un patron de difraccion usando un detector de barrido sensible a la posicion.

Se obtuvo un difractoqrama de la oblea de fondo cero, al vaclo. Se pesaron 50 mq (+/- 5 mq) de cada muestra y se dispersaron en un portamuestras de fondo cero, asequrando el cubrimiento casi total. La muestra se aqreqo a la camara TTK, que despues se coloco al vaclo a una presion <5 x 10-2 mbar. Se obtuvieron datos de XRPD durante 35 aproximadamente 20-30 minutos: se usaron parametros de adquisicion de datos de 4-80°20 en pasos de 0,007091° contando 0,2 s/paso.

Un pico en los patrones a 6,6°20 es causado por el portamuestras y fue eliminado en cada caso mediante la sustraccion de una corrida de un blanco (es decir un portamuestras vaclo) que se midio el dia del experimento.

5.2.2 Metodos computacionales -Funcion de distribution de pares

40 Se calcularon las PDF para cada muestra (S.J.L.Billinqe and M.G.Kanatzidis, Chem. Commun., 2004, 749-760; S. Bates et.al., Pharmaceutical Research, 2006, 23(10) 2.333-2.349; S. Bates et.al., J. Pharmaceutical Sciences, 2007, 96(5), 1.418-1.433). El patron de rayos X medido (conocido como funcion de dispersion) se transformo a una funcion de dispersion normalizada S(Q) llevando a cabo una serie de correcciones a los datos relacionados tanto con la muestra como con el sistema experimental. Las PDF se qeneran entonces a partir de la transformation de Fourier 45 del seno de s(Q), ecuacion 1.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

G(r) = - £[s(Q)-1]sen(Qr)dQ Ecuacion 1

p 0

Q es la magnitud del vector de dispersion y se deriva de Q=4nsen(q) / A

La PDF es una representacion grafica de G(r) en funcion de la distancia interatomica y muestra la probabilidad de encontrar un atomo a una distancia dada 'r' de otro atomo. Los materiales amorfos por rayos X que son nanocristalinos poseen un orden de largo alcance y por lo tanto la probabilidad de encontrar un atomo a grandes distancias es relativamente alta. En contraposicion, los materiales verdaderamente amorfos no poseen ningun orden de largo alcance y la probabilidad de encontrar un atomo a grandes distancias es relativamente baja.

Las PDF se generaron a partir de cada patron de infraccion de rayos X medido usando el programa informatico PDFgetX2 (X. Qui et.al., J. Appl. Cryst. 2004, 37, 678)

5.2.3 Resultados

Como se muestra en la figura 5 existe poca evidencia de un ordenamiento mas alla de 15 A para las dispersiones solidas de compuesto 1 y copovidona para ninguna de las cargas de farmaco investigadas. Esto confirma que esas dispersiones solidas son amorfas y que no presentan un orden de largo alcance significativo.

5.2.4 Combinacion lineal de las PDF

5.2.4.1 Metodo

Se generaron las PDF de los diferentes componentes de la formulacion, compuesto 1 amorfo y copovidona. Luego se combinaron esas PDF en las proporciones correctas (70% de copovidona y 30% de compuesto 1 amorfo) para dar un trazado de PDF simulado para una mezcla flsica de ambos. Los trazados obtenidos en 5.2.2. se compararon con ese trazado simulado.

5.2.4.2 Resultados

Como se muestra en la figura 6, una mezcla flsica de compuesto 1 amorfo y copovidona tendrla un patron caracterlstico entre 1 y 5 A, que comprenderla mlnimos dobles para G(r) a aproximadamente 2 A y aproximadamente 3 A; las dispersiones solidas del compuesto 1 y copovidona muestran un unico mlnimo acentuado a aproximadamente 3 A. Estos datos indican que las dispersiones solidas de compuesto 1 y copovidona son dispersiones moleculares verdaderas.

5.3 Estudio de caracterizacion nanotermica

Se evaluaron dispersiones solidas de compuesto 1 y copovidona, preparadas con cargas de farmaco de 10, 30 y 40% usando el proceso de extrusion en fusion descrito en 4.6.2, mediante microscopia de fuerza atomica (Gan, Y. Surface Science Reports (2009), 64(3), 99-121; Fulghum, J. E.; McGuire, G. E.; Musselman, I. H.; Nemanich, R. J.; White, J. M.; Chopra, D. R.; Chourasia, A. R. Analytical Chemistry (1989), 61(12), 243R-69R) y usando analisis termico localizado (Harding, L.; King, W. P.; Dai, X.; Craig, D. Q. M.; Reading, M. Pharmaceutical Research (2007), 24(11), 2.048-2.054.)

5.3.1 Metodos

El trabajo se llevo a cabo en un analizador TA Instruments 2990 Micro-Thermal Analyzer basado en un microscopio de fuerza atomica Veeco Explorer. La obtencion preliminar de imagenes de las muestras se llevo a cabo en modo de contacto intermitente (tapping) (TM-AFM) usando sondas de silicio de alta frecuencia de resonancia (HRF) Veeco 1660-00. El analisis microtermico (micro-TA) se llevo a cabo usando sondas termicas de alambre Wollaston. El analisis nanotermico (nano-TA) se llevo a cabo usando sondas de silicio dopado Anasys Instruments AN2-300 ThermaLever™ controladas mediante un accesorio de AFM Anasys Instruments NanoTA1. La sonda Wollaston se calibro por temperatura usando pellcula de tereftalato de poli(etileno) (PET) (temperatura de fusion = 240 °C) y temperatura ambiente. Se llevo a cabo una calibracion de temperatura de 3 puntos para la sonda ThermaLever usando policaprolactona (PCL, Pf = 55 °C), HDPE (Pf = 115 °C) y estandares de temperatura de fusion de PET. La calibracion de cada sonda fue verificada antes y despues del analisis de cada muestra. A menos que se indique algo diferente, la velocidad de calentamiento utilizada en todas las corridas de analisis termico localizado fue de 20 °C/s.

Todas las muestras se analizaron como se recibieron -es decir la superficie sin modificar de los granulos moldeados.

5.3.2 Resultados

Todas las muestras con diversas cargas de farmaco presentaron caracterlsticas superficiales hasta un grado variable, pero ninguna presento ninguna evidencia de separacion de fases dentro de la matriz, como se ilustra en la figura 7 (10% de carga de farmaco), la figura 8 (30% de carga de farmaco) y la figura 9 (40% de carga de farmaco).

5

10

15

20

25

30

5.4 Estudio de cristalizacion

Se investigo el efecto del agua sobre la cristalinidad del compuesto 1 para el extrudido molido preparado usando el proceso de extrusion en fusion descrito en 4.6.2 y para la composicion en comprimidos que se muestra en la tabla 13 y preparada como se describe en 4.7.2. El estudio se llevo a cabo usando suspensiones acuosas tanto en ausencia como en presencia de una composicion patentada de recubrimiento, Opadry™verde (Colorcon 03B21726, solucion acuosa de 130 g/kg). Los comprimidos se molieron antes de comenzar los experimentos de la suspension.

5.4.1 Condiciones experimentales

Los materiales siguientes se pesaron en viales de 25 mL:

Tabla 22. Preparacion de suspensiones para el estudio de cristalizacion

Peso (mg)

Ej.

Comprimido molido Extrudido molido Opadry

1

83,0 199,2

2

- 67,7 208,2

3

91,0 - -

4

- 68,0 -

Se agregaron 20 mL de agua calentada hasta 50 °C a cada vial. Las suspensiones resultantes permanecieron en agitacion a 50 °C durante 48 horas.

El analisis por XRPD del material en suspension resultante identifico la forma H como la principal forma cristalina del compuesto 1. La forma H del compuesto 1 tiene un patron de difraccion de rayos X (A=1,5418A) que contiene picos especlficos a:

Tabla 23. Datos de XRPD para la forma H del compuesto 1

Pico

20° (± 0,1°)

1

6,5

2

6,9

3

8,4

4

12,8

La forma H del compuesto 1 tambien puede tener los picos adicionales siguientes en un patron de difraccion que de rayos X (A=1,5418A):

Tabla 24. Datos adicionales de XRPD para la forma H del compuesto 1

Pico

20° (± 0,1°)

5

15,1

6

16,5

7

16,8

8

19,9

9

20,3

La forma H del compuesto 1 tambien se puede caracterizar mediante una combinacion de 3 o mas picos seleccionados de la primera lista de 4 picos anterior.

Un patron de XRPD en polvo representativo de la forma H del compuesto 1 se muestra la figura 10.

La forma H del compuesto 1 da una perdida de peso por TGA que es compatible con un monohidrato con algo de agua fisisorbida adicional. En el ejemplo dado la cantidad total de agua presente es de 4,7% en peso; la perdida de peso teorica para un monohidrato del compuesto 1 es de 4,0% p/p.

La forma H del compuesto 1 tambien se puede caracterizar usando DSC. La forma H del compuesto 1 cuando se calienta entre 0 °C y 300 °C a 10 °C por minuto presenta una endoterma de deshidratacion ancha de hasta 115 °C, seguida de una fase de transicion entre 125-175 °C. Se observa una endoterma aguda con un comienzo a 208,0 °C ± 1 °C, que es compatible con la forma A. Un trazado de DSC representativo para la forma H del compuesto 1 se muestra la figura 11.

En ausencia de Opadry™ el material resultante dio fuertes reflexiones de XRPD compatibles con la forma H, si bien en presencia de Opadry™ la intensidad del patron de difraccion de XRPD de la forma H se redujo considerablemente. Esto no es el resultado de interferencia, puesto que el patron de difraccion de XRPD de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Opadry™ que se muestra en la figura 12 indica que no hay presentes picos significativos por debajo de 25°20. Por consiguiente, la muy baja intensidad observada de las reflexiones indica la presencia de solo pequenas cantidades de la forma H. Esto puede sugerir que Opadry™ puede ejercer un efecto estabilizante sobre las dispersiones solidas amorfas del compuesto 1. Este grado de Opadry™ se selecciono para usar en la preparacion de la formulacion en forma de comprimidos recubiertos con pellcula descrita en 4.8.

5.5 Estudio de espectroscopia de correlation bidimensional

5.5.1 Introduction

La espectroscopia de correlacion bidimensional (2D-COS) es un metodo en el que se aplica una perturbation externa a un sistema y se monitoriza mediante un dispositivo espectrometrico. La intensidad espectral se representa como una funcion de las variables espectrales (p. ej., longitud de onda, frecuencia o numero de onda). Dos ejes ortogonales de variables espectrales definen el plano espectral 2D y la intensidad espectral se puede representar a lo largo de un tercer eje (Noda, I., Dowrey, A. E., Marcott, C., Story, G. M., Ozaki, Y. Appl. Spectrosc. 54 (7) 2000 pp 236A-248A; Noda, I. Appl. Spectosc. 44 (4) 1990 pp 550-561).

En un espectro de correlacion 2D sincronico, la intensidad es representativa de los cambios simultaneos o coincidentes de las variaciones de intensidad espectrales medidas a lo largo del rango de perturbacion. Un espectro sincronico es simetrico respecto a la diagonal que corresponde a valores identicos para la variable espectral seleccionada; aparecen picos de correlacion tanto en las posiciones de la diagonal como en las que no pertenecen a esta. Los picos diagonales, denominados autopicos, representan la variation de intensidad para valores especlficos de las variables espectrales seleccionadas a lo largo del rango de perturbacion, mientras que los picos no diagonales, denominados picos de cruce, representan cambios simultaneos o coincidentes de intensidades espectrales observados en dos valores diferentes de la variable espectral seleccionada. Tales cambios sincronizados pueden indicar que existe un acoplamiento o interaction.

En cambio, en el espectro asincronico, la intensidad representa cambios secuenciales o sucesivos. El espectro asincronico es antisimetrico con respecto a la diagonal y no tiene autopicos, consiste exclusivamente en picos de cruce que se revelan unicamente si las dos caracterlsticas espectrales cambian en antifase. Esta caracterlstica se puede utilizar para diferenciar las bandas solapadas que surgen de senales espectrales con orlgenes diferentes, tales como componentes diferentes que actuan de forma independiente en una mezcla compleja.

Tanto para espectros de correlacion sincronicos como asincronicos, la sensibilidad se puede mejorar, en detrimento de un aumento del ruido, sustrayendo el espectro promedio de cada espectro individual en el conjunto de datos de perturbacion.

Por lo tanto, 2D-COS se puede utilizar para establecer la naturaleza y el grado de todas las correlaciones en las variaciones espectrales que surgen como respuesta a la perturbacion y que pueden ser indicativas de interacciones intra- o intermoleculares en la matriz de muestra. En el contexto de una dispersion solida farmaceutica, un nivel alto de interaccion entre el farmaco y el pollmero de matriz tendera a fomentar la formation de una dispersion estable y homogenea, mientras que la ausencia de dicha interaccion o la existencia de un acoplamiento intramolecular competitivo tendran el efecto contrario.

5.5.2 Metodo

El efecto de un cambio en la concentration del compuesto 1 y diferentes pollmeros en dispersiones solidas preparadas mediante el proceso de evaporation del solvente descrito en 4.6.1 se estudio en espectroscopia infrarroja. Los espectros se recogieron en un espectrometro Thermo Nicolet Magna 550 de serie II. Los espectros 2D-COS se recogieron para composiciones en forma de dispersiones solidas del compuesto 1 y polimeros de matriz como se muestra en la tabla 25.

Tabla 25. Lista de polimeros con porcentaje de mezclas

Composicion

Polimero de matriz

% de API

% de polimero Acetato succinato de hipromelosa (Aqoat MG) Copovidona (Kollidon VA64) Ftalato de hipromelosa (HP55S) Hipromelosa (Pharmacoat 606) Povidona (Kollidon 25)

10

90 P P P P P

20

80 P P P P P

23

77 P P P P P

25

75 P P P P P

26

74 P P P P P

28

72 P P N/P P P

30

70 P P N/P P P

T = se probo N/P = no se probo

5

10

15

20

25

30

35

40

Cada espectro se normalizo con respecto a la banda mas intensa utilizando el software registrado (Omnic 8.0). Los espectros se convirtieron en un fichero de valores separados por comas (CSV), se transfirieron a MS Excel™ y se formatearon para Matlab® (The MathWorks™) en el cual se generaron los espectros 2D sincronicos y asincronicos.

5.5.3 Resultados

Acetato succinato de hipromelosa (Aqoat MG)

En el espectro del compuesto 1, la banda mas intensa esta localizada a 1630 cm-1 (figura 13). En el espectro de Aqoat MG, la banda mas intensa esta localizada a 1050 cm-1 (figura 14). En el espectro sincronico (figura 15), picos de cruce son evidentes a 1050 cm"1,1650 cm-1 y 1050 cm-1, 2700 cm-1; sin embargo, el espectro asincronico (figura 16) indica que estas interacciones son intramoleculares (pollmero/pollmero) en la naturaleza.

Ftalato de hipromelosa (HP55S)

El espectro de infrarrojo para HP55S exhibe una caracterlstica espectral fuerte justo por encima de 1000 cm-1, como se muestra en la figura 14. Los espectros de correlacion sincronicos (figura 17) y asincronicos (figuras 18 y 19) indican que existen interacciones intra- e intermoleculares mixtas bajas en el rango de 1600 a 1800 cm-1.

Hipromelosa (Pharmacoat 606)

Como para HP55S, el espectro de infrarrojo de Pharmacoat exhibe una caracterlstica espectral fuerte justo por encima de 1000 cm-1, (figura 14). Los espectros de correlacion sincronicos (figura 20) y asincronicos (figuras 21 y 22) indican interacciones moleculares intra- e intermoleculares mixtas bajas en el rango de 1600 a 1800 cm-1. La intensidad de la interaccion intermolecular (farmaco-pollmero) para Pharmacoat es en cierta medida mayor que para HP55S.

Povidona (Kollidon 25)

La banda primaria en el espectro de infrarrojo de la povidona (figura 14) esta a 1600 cm-1 y se solapa con la banda primaria del espectro de infrarrojo del compuesto 1 (figura 13). Los espectros de correlacion sincronicos (figuras 23 y 24) y asincronicos (figura 25) indican que existen interacciones con puentes de hidrogeno.

Copovidona (Kollidon VA64)

La copovidona tiene muchas caracterlsticas de infrarrojo (figura 2) y espectrales 2D (figuras 26-29) identicas a las de la povidona pero tambien exhibe factores adicionales, lo cual sugiere una fuerza mayor de los puentes de hidrogeno.

5.5.4 Conclusiones

El grado de interaccion intermolecular observado en dispersiones solidas del compuesto 1 depende en gran medida de la naturaleza del pollmero de matriz. En la tabla 26 se muestra el ranquin global de las interacciones intermoleculares.

Tabla 26. Ranquin de interacciones moleculares

Pollmero

Interaccion Fuerza Puesto

Aqoat MG

Dipolo-dipolo Muy debil 5

HP55S

Dipolo-dipolo Debil 4

Pharmacoat

Dipolo-dipolo Media a debil 3

Povidona

Puentes de hidrogeno Fuerte 2

Copovidona

Puentes de hidrogeno Muy fuerte 1

Estos resultados sugieren que las dispersiones solidas del compuesto 1 y copovidona pueden ser particularmente estables y homogeneas.

Ejemplo 6. Estudio comparativo de biodisponibilidad

6.1 Protocolo

Se administraron oralmente 100 mg del farmaco en varias presentaciones diferentes a perros beagle en ayunas (n = 6). La formulaciones administradas fueron formulaciones en comprimidos de LI (consulte 4.1), microsuspension (consulte 4.2) y nanosuspension (consulte 4.5), capsulas que contenlan diversas cargas de farmaco en Gelucire® 44/14 (consulte 4.3), capsulas que contenlan dispersiones solidas producidas por procesos de evaporacion del solvente (consulte 4.6.1) y de extrusion en fusion (consulte 4.6.2), y un comprimido preparado a partir de una dispersion solida extruida en fusion (consulte 4.7). La administracion de los comprimidos y capsulas fue seguida de 20 ml de agua, en tanto que 10 mL de las formulaciones en suspension se administraron por sonda nasogastrica seguido de 10 mL de agua para lavar el tubo de alimentacion.

Se extrajeron muestras de sangre luego de la dosificacion a las 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 12, 24 y 30 horas. Las muestras se centrifugaron a 3.000 rpm durante 15 minutos, se separo el plasma en tubos para sangre comunes y se almaceno a -20 °C hasta el analisis. Las muestras se analizaron usando un metodo de extraccion de fase solida manual (Phenomenex Strata X, 30 mg) seguido de LC-MS usando las condiciones especificadas en la tabla 27 a 5 continuacion.

Tabla 27. Resumen de las condiciones de LC-MS para la determinacion del compuesto 1 en plasma de perros

Condiciones cromatograficas

Aparato

Cromatografo de llquidos con detector MS/MS

Columna

Waters Xterra Fenil, 2,1 mm x 50 mm (3,5 mm) o equivalente

Eluyentes

Formiato de amonio (1 mM, pH 3,0)/Acetonitrilo 73:27 (v/v)

Velocidad de flujo

0,2 mL/min aprox.

Temperatura

4^ O o o

Longitud de onda

276 nm

Volumen de inyeccion

5 mL

Tiempo de la corrida

4 min.

Tiempo de retention del compuesto 1

2,7 min aprox.

Parametros del espectrometro de masas

Modo operativo

Nebulizacion ionica (ion positivo) (MS/MS)

Voltaje

4.500V aprox.

Temperatura

450 °C aprox.

lones monitoreados

435,3 a 281,2

6.2 Resultados

Tabla 28. Resumen de los datos farmacocineticos para las formulaciones del compuesto 1

10

Formulation

AUC(0-inf) (ng.h.mL-1) Cpmax (ng.mL-1) Biodisponibilidad con respecto a la capsula de dispersion solida de copovidona (%)

Comprimido de liberation inmediata (25% de carga de farmaco)

7.748 1.225 19

Gelucire 44/14 (capsulas, 10% de carga de farmaco)

15.649 2.551 38

Gelucire 44/14 (capsulas, 20% de carga de farmaco)

10.078 1.654 25

Gelucire 44/14 (capsulas, 40% de carga de farmaco)

7.579 1.174 18

Microsuspension (1% de carga de farmaco)

9.327 1.249 23

Nanosuspension (1% de carga de farmaco)

22.746 3.922 55

Dispersion solida de kleptose1 (capsula; 20% de carga de farmaco, relation 1:3 farmaco: farmaco:pollmero)

40.373 7.959 98

Dispersion solida de PVP1 (capsula; 20% de carga de farmaco, relacion 1:3 farmaco: farmaco:pollmero)

35.788 6.810 87

Dispersion solida de AQOAT1 (capsula; 20% de carga de farmaco, relacion 1:3 farmaco: farmaco:pollmero)

35.450 6.840 86

Dispersion solida de HPMC-6061 (capsula; 20% de carga de farmaco, relacion 1:3 farmaco: farmaco:pollmero)

31.739 6.179 77

Dispersion solida de HP55S1 (capsula; 25% de carga de farmaco, relacion 1:2 farmaco: farmaco:pollmero)

34.687 6.749 84

Dispersion solida de copovidona2 (capsula; 20% de carga de farmaco, relacion 20:46

41.129 7.707 100

1

2

farmaco:pollmero)

Dispersion solida de copovidona (comprimido; 25% de carga de farmaco; relacion 30:70 farmaco:pollmero)

37.745 7.502 92

Mezclado con desintegrante crospovidona (100 mg/capsula) antes de llenar Mezclado con manitol/Aerosil (99:1) (167 mg/capsula) antes de llenar

Consulte la figura 30. Tanto Cpmax como ABC de las dispersiones solidas a base de pollmero fueron significativamente mayores (P<0,05) que el comprimido de liberacion inmediata, la capsula de Gelucire y las 5 formulaciones en microsuspension/nanosuspension.

Claims (26)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   REIVINDICACIONES

   1. Una formulacion farmaceutica que contiene un principio activo en dispersion solida con un pollmero de matriz, en la que el principio activo es 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona o una de sus sales o solvatos, y el pollmero de matriz tiene baja higroscopicidad y elevada temperatura de ablandamiento.
2. 2. La formulacion como la que se reivindica en la reivindicacion 1, en la que el principio activo esta en forma amorfa estable.
3. 3. La formulacion como la que se reivindica en la reivindicacion 2, en la que al menos 90% del principio activo esta en forma amorfa.
4. 4. La formulacion como la que se reivindica en la reivindicacion 2, en la que el menos 95% del principio activo esta en forma amorfa.
5. 5. La formulacion como la que se reivindica en la reivindicacion 2, en la que 100% del principio activo esta en forma amorfa.
6. 6. La formulacion como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el pollmero de matriz se selecciona entre: copovidona, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPBCD), hidroxipropilmetilcelulosa (Hipromelosa, HPMC), polimetacrilatos, hidroxipropilcelulosa (HPC) y acetato ftalato de celulosa (CAP).
7. 7. La formulacion como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el pollmero de matriz es copovidona.
8. 8. La formulacion como la que se reivindica en la reivindicacion 7, en la que la copovidona es un copollmero de 1- vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo en una relacion en masa 6:4.
9. 9. La formulacion como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la relacion en peso principio activo:pollmero de matriz es entre 1:0,25 y 1:10.
10. 10. La formulacion como la que se reivindica en la reivindicacion 9, en la que la relacion en peso principio activo:pollmero de matriz es entre 1:>2 y 1:10.
11. 11. La formulacion como la que se reivindica en la reivindicacion 9, en la que la relacion en peso principio activo:pollmero de matriz es entre 1:2 y 1:4.
12. 12. La formulacion como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la cantidad de principio activo por unidad de dosificacion es de al menos 20% en peso.
13. 13. La formulacion como la que se reivindica en la reivindicacion 12, en la que la cantidad de principio activo por unidad de dosificacion es de entre 20% y 30% en peso.
14. 14. La formulacion como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la dispersion solida incluye un tensioactivo y/o un plastificante.
15. 15. La formulacion como la que se reivindica en la reivindicacion 14, en la que el tensioactivo se selecciona entre: dodecil sulfato de sodio (lauril sulfato de sodio); docusato sodico; cetrimida, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio; acido laurico; eteres alqullicos de polioxietileno, esteres de polioxietileno sorbitan de acidos grasos, por ejemplo, polisorbatos 20, 40, 60 y 80; derivados polioxietilenados del aceite de ricino, por ejemplo Cremophor RH40™; estearatos de polioxietileno y poloxameros.
16. 16. La formulacion como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cantidad total de principio activo en la formulacion es de entre 25 mg y 400 mg.
17. 17. La formulacion como la que se reivindica en la reivindicacion 1, en la que el pollmero de matriz es copovidona y la formulacion comprende ademas un deslizante, un relleno soluble y un lubricante.
18. 18. La formulacion como la que se reivindica en la reivindicacion 17, en la que la formulacion comprende ademas el deslizante es dioxido de silicio, el relleno soluble es manitol y el lubricante es estearil fumarato de sodio.
19. 19. La formulacion como la que se reivindica en la reivindicacion 1, en la que el pollmero de matriz es copovidona, la relacion en peso principio activo:pollmero de matriz es 1:2,3 y la cantidad total de principio activo es de 25% en peso.
20. 20. La formulacion como la que se reivindica en la reivindicacion 19, en la que la formulacion tambien comprende 1,8% en peso de dioxido de silicio coloidal, 14,7% en peso de manitol y 1% en peso de estearil fumarato de sodio.
21. 21. La formulacion como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la dispersion solida se prepara por evaporacion del solvente o extrusion en fusion.
22. 22. La formulacion como la que se reivindica en la reivindicacion 21, en la que la dispersion solida se prepara por extrusion en fusion.

    5 23. La formulacion como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la

    formulacion es un comprimido para administracion oral.
23. 24. Una dosis farmaceutica diaria de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin- 1-ona para tratar el cancer en un paciente, donde la dosis comprende 10 a 1.000 mg de 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona en una dispersion solida con un

    10 pollmero de matriz que tenga baja higroscopicidad y elevada temperatura de ablandamiento.
24. 25. Una dosis farmaceutica diaria como la que se reivindica en la reivindicacion 24, en la que el pollmero de matriz es copovidona y la relacion en peso de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H- ftalazin-1-ona respecto al pollmero de matriz es de 1:2 a 1:4.
25. 26. Una dosis farmaceutica diaria como la que se reivindica en las reivindicaciones 24 o 25, en la que la dosis 15 farmaceutica diaria se suministra en menos de 4 unidades al dla.
26. 27. Un metodo para producir una dispersion solida amorfa de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- fluorobencil]-2H-ftalazin-1-ona que comprende:

    (i) mezclar una cantidad adecuada de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluorobencil]-2H- ftalazin-1-ona o de una de sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables con una cantidad deseada de al

    20 menos un pollmero de matriz, donde el pollmero de matriz tiene baja higroscopicidad y elevada temperatura de

    ablandamiento;

    (ii) aumentar la temperatura de la mezcla para producir una masa fundida; y

    (iii) extruir la masa fundida para producir un producto solido.