ES2598404T3 - Derivados de pirimidina para la prevención de infección por el VIH - Google Patents

Derivados de pirimidina para la prevención de infección por el VIH Download PDF

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Marc René DE JONGE
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Jérôme Emile Georges Guillemont
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Abstract

Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención de infección por el VIH por relaciones sexuales o contacto íntimo relacionado en la pareja, en el que el medicamento está en una forma adaptada para ser administrado por vía vaginal, y en el que el compuesto tiene la fórmula**Fórmula** un N-óxido, un sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en el que -a1>=a2-a3>=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH>=CH-CH>=CH- (a-1); -N>=CH-CH>=CH- (a-2); -N>=CH-N>=CH- (a-3); -N>=CH-CH>=N- (a-4); -N>=N-CH>=CH- (a-5); -b1>=b2-b3>=b4- representa un radical bivalente de fórmula -CH>=CH-CH>=CH- (b-1); -N>=CH-CH>=CH- (b-2); -N>=CH-N>=CH- (b-3); -N>=CH-CH>=N- (b-4); -N>=N-CH>=CH- (b-5); n es 0, 1, 2, 3 o 4; y en el caso de que -a1>=a2-a3>=a4- sea (a-1), entonces n también puede ser 5; m es 1, 2, 3 y en el caso de que -b1>=b2-b3>=b4- sea (b-1), entonces m también puede ser 4; R1 es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; alquilo C1-6 sustituido con formilo, alquil C1-6-carbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carboniloxi; alquiloxi C1-6-alquil C1-6- carbonilo sustituido con alquiloxi C1-6-carbonilo; cada R2 es independientemente hidroxi, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o -C(>=O)R6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxi C1-6-carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiltio, -S(>=O)pR6, -NH-S(>=O)pR6, - C(>=O)R6, -NHC(>=O)H, -C(>=O)NHNH2, -NHC(>=O)R6, -C(>=NH)R6 o un radical de fórmula en la que cada A1 es independientemente N, CH o CR6; y A2 es NH, O, S o NR6; X1 es -NR5-, -NH-NH-, -N>=N-, -O-, -C(>=O)-, alcano C1-4-diil-CHOH-, -S-, -S(>=O)p-, -X2-alcano C1-4-diil- o -alcano C1-4-diil-X2-; X2 es -NR5-, -NH-NH-, -N>=N-, -O-, -C(>=O)-, -CHOH-, -S-, -S(>=O)p-; R3 es NHR13; NR13R14; -C(>=O)-NHR13; -C(>=O)-NR13R14; -C(>=O)-R15; -CH>=N-NH-C(>=O)-R16; alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(>=O)- NR9R10, -C(>=O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(>=O)-NR9R10, -C(>=O)-alquilo C1-6 o R7 y en los que 2 átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono están sustituidos con alcano C1-4-diílo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(>=O)-NR9R10, -C(>=O)-alquilo C1-6 o R7; alquiloxi C1-6-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(>=O)-NR9R10, -C(>=O)-alquilo C1-6 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, ciano, NR9R10, -C(>=O)-NR9R10, -C(>=O)-alquilo C1-6 o R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, ciano, NR9R10, -C(>=O)-NR9R10, -C(>=O)-alquilo C1-6 o R7; -C(>=NO- R8)-alquilo C1-4; R7 o -X3-R7; X3 es -NR5-, -NH-NH-, -N>=N-, -O-, -C(>=O)-, -S-, -S(>=O)p-, -X2-alcano C1-4-diil-, -alcano C1-4-diil-X2a-, -alcano C1-4- diil-X2b-alcano C1-4-diílo, -C(>=N-OR8)-alcano C1-4-diil-; siendo X2a -NH-NH-, -N>=N-, -O-, -C(>=O)-, -S-, -S(>=O)p-; y siendo X2b -NH-NH-, -N>=N-, -C(>=O)-, -S-, -S(>=O)p-; R4 es halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carbonilo, formilo, amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o R7; R5 es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; alquilo C1-6 sustituido con formilo, alquil C1-6-carbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo o alquil C1-6-carboniloxi; alquiloxi C1-6-alquil C1-6- carbonilo sustituido con alquiloxi C1-6-carbonilo; R6 es alquilo C1-4, amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o polihaloalquilo C1-4; R7 es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en el que cada uno de dichos sistemas de anillo carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, formilo, alquil C1-6- carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, -CH(>=N-O-R8), R7a, -X3-R7a o R7a-alquilo C1-4; R7a es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, en el que cada uno de dichos sistemas de anillo carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, formilo, alquil C1-6- carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, -CH(>=N-O-R8); R8 es hidrógeno, alquilo C1-4, arilo o arilalquilo C1-4; R9 y R10 son, cada uno independientemente, hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquil C1-6-carbonilo; alquiloxi C1-6-carbonilo; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; mono- o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; -CH(>=NR11) o R7, en los que cada uno de los grupos alquilo C1-6 anteriormente mencionados puede opcionalmente y cada uno individualmente estar sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C1-4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(>=O)pR6, -NH-S(>=O)pR6, -C(>=O)R6, - NHC(>=O)H, -C(>=O)NHNH2, -NHC(>=O)R6, -C(>=NH)R6, R7; o R9 y R10 pueden tomarse conjuntamente para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1) -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2) -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3) -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4) -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5) -CH2-CH>=CH-CH2- (d-6) >=CH-CH>=CH-CH>=CH- (d-7) R11 es ciano; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, ciano, amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o aminocarbonilo; alquil C1-4-carbonilo; alquiloxi C1-4-carbonilo; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1- 4)aminocarbonilo; R12 es hidrógeno o alquilo C1-4; R13 y R14 son cada uno independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo; R15 es alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; R16 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, o R7; p es 1 o 2; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, R7 o -X3-R7.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de pirimidina para la prevencion de infeccion por el VIH
La presente invencion se refiere a derivados de pirimidina para la prevencion de infeccion por el VIH. En particular, la presente invencion se refiere al uso de los derivados de pirimidina para la fabricacion de un medicamento para la prevencion de infeccion por el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) por relaciones sexuales y contacto mtimo relacionado en la pareja, mas en particular la prevencion de infeccion por el VIH por sexo vaginal.
El SIDA (smdrome de inmunodeficiencia adquirida) es la cuarta causa mas frecuente de mortalidad en el mundo y la causa numero uno de mortalidad en Africa. Todavfa no existe un tratamiento o vacuna eficaz contra el SIDA.
Por lo tanto, con el fin de ser capaz controlar la epidemia del SIDA/VIH, es de maxima importancia prevenir la transmision del virus IH.
La transmision sexual es el modo principal de transmision del VIH. Dicha transmision sexual del VIH puede prevenirse perfectamente por el uso constante y correcto del preservativo. Sin embargo, a pesar de los intensivos programas de prevencion para aumentar el uso del preservativo, los preservativos no se usan aun de manera sistematica, especialmente en las culturas del tercer mundo, y estas culturas estan seriamente afectadas por la epidemia del SIDA/VIH. Especialmente en los pafses en desarrollo, los hombres no aceptan los preservativos, no les gusta usarlos y las mujeres frecuentemente carecen del poder para determinar cuando, donde y como tendra lugar el acto sexual y, por lo tanto, frecuentemente no estan en posicion de imponer el uso de los preservativos.
Por lo tanto, son cruciales las alternativas al uso del preservativo para protegerse de las infecciones trasmitidas sexualmente, especialmente el VIH.
Una alternativa eficaz a los preservativos son los microbicidas de uso topico. Un microbicida es una entidad qmmica que puede prevenir o reducir la transmision de infecciones trasmitidas sexualmente cuando se aplica al sitio donde tiene lugar la transmision.
Ya se han evaluado varias categonas de microbicidas para su uso en la prevencion de la transmision del VIH: productos que tienen un modo de accion similar a un tensioactivo detergente (por ejemplo, nonoxinol-9), pero dichos productos pueden causar dano al epitelio vaginal; tampones acidos; lactobacilos; productos naturales o sinteticos cargados negativamente que interfieren con la union de VIH a las celulas diana (por ejemplo, polisacaridos sulfatados); agentes que inhiben la multiplicacion de VIH.
La presente invencion se refiere al uso de derivados de pirimidina para prevenir la infeccion por el VIH, para prevenir la transmision de la infeccion por el VIH por relaciones sexuales y el contacto mtimo relacionado en la pareja.
Los compuestos de pirimidina exhiben actividad de inhibicion de la replicacion del VIH en animales de sangre caliente infectados por VIH. Se caracterizan particularmente por una capacidad mejorada de inhibir la replicacion de cepas mutantes, es decir, cepas que se han vuelto resistentes a farmaco(s) conocido(s) en la tecnica (cepas de VIH resistentes a farmaco o multiples farmacos).
Ademas de su capacidad inhibidora de la replicacion del VIH en animales de sangre caliente infectados por VIH, los compuestos tambien son capaces de prevenir la transmision de la infeccion por el VIH en animales de sangre caliente, particularmente en seres humanos, por relaciones sexuales y contacto mtimo relacionado en la pareja. Los compuestos tienen la capacidad de trabajar en forma profilactica, previniendo asf que los animales de sangre caliente se infecten; tambien son capaces de proporcionar proteccion posterior a la exposicion, que significa que, cuando los presentes compuestos se aplican despues de que hayan tenido lugar las relaciones sexuales y el contacto mtimo relacionado en la pareja, todavfa son capaces de prevenir la infeccion por el VIH. Ademas, los compuestos tienen poca o ninguna actividad inmunosupresora a una dosis terapeutica eficaz.
Se desvelan compuestos estructuralmente relacionados con los presentes compuestos en el estado de la tecnica.
Los documentos WO 99/50250 y WO 00/27825 describen aminopirimidinas sustituidas que tienen propiedades de inhibicion de la replicacion del VIH.
El documento WO 97/19065 desvela 2-anilinopirimidinas sustituidas que son utiles como inhibidores de protemas cinasa.
El documento WO 00/62778 se refiere a inhibidores dclicos de la protema tirosina cinasa.
El documento WO 98/41512 describe 2-anilinopirimidinas sustituidas utiles como inhibidores de protemas cinasas.
El documento US 5.691.364 describe derivados de benzamidina y su uso como anticoagulantes.
El documento WO 00/78731 describe derivados de 5-ciano-2- aminopirimidina como inhibidores de KDR cinasa o de FGFr cinasa utiles en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas a la angiogenesis.
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Asf, un aspecto de la invencion se refiere al uso de un compuesto para la fabricacion de un medicamento para la prevencion de infeccion por el VIH por relaciones sexuales o contacto mtimo relacionado en la pareja, en el que el medicamento esta en una forma adaptada para ser administrada por via vaginal, y en el que el compuesto tiene la formula
imagen1
un N-oxido, una sal de adicion farmaceuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoqmmicamente isomerica del mismo, en la que
-a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de formula
1 _i2 i 3_i 4
-CH=CH-CH=CH-
(a-1);
-N=CH-CH=CH-
(a-2);
-N=CH-N=CH-
(a-3);
-N=CH-CH=N-
(a-4);
-N=N-CH=CH-
(a-5);
- representa un radical bivalente de formula
-CH=CH-CH=CH-
(b-1);
-N=CH-CH=CH-
(b-2);
-N=CH-N=CH-
(b-3);
-N=CH-CH=N-
(b-4);
-N=N-CH=CH-
(b-5);
n es 0, 1, 2, 3 o 4; y en el caso de que -a1=a2-a3=a4- sea (a-1), entonces n tambien puede ser 5;
m es 1,2, 3 y en el caso de que -b1=b2-b3=b4- sea (b-1), entonces m tambien puede ser 4;
R1 es hidrogeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo C-i-a; alquiloxi C1-6-carbonilo; alquilo C1.6 sustituido con formilo, alquil C1-6-carbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carboniloxi; alquiloxi C1-6-alquil C1-6- carbonilo sustituido con alquiloxi C1-6-carbonilo;
cada R2 es independientemente hidroxi, halogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)R6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno o ciano, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno o ciano, alquiloxi C1-6-carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, - C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 o un radical de formula
V
1=^1
(c)
en la que cada A1 es independientemente N, CH o CR6; y A2 es NH, O, S o NR6;
X1 es NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, alcano C1-4-di^lo, -CHOH-, -S-, -S(=O)p, -X2-alcano C^-diil- o - alcano C1-4-diil-X2-;
X2 es NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-;
R3 es NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O-O)-R16; alquilo C1.6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, - C(=O)-NR9R10, -C(=O-O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1.6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, Nr9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O-O)-alquilo C1-6 o R7 y en el que 2 atomos de hidrogeno unidos al mismo atomo de carbono estan sustituidos con alcano C1-4-dMlo; alquilo C1.6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-
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NR9R10, -C(=O-O)-alquilo Ci-6 o R7; alquiloxi Ci-6-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)- alquilo C1-6 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; -C(-N-O-R8)-alquilo C1-4; R7 o -X3-R7;
X3 es NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-alcano Ci-4-diil-, -alcano Ci-4-diil-X2a-, -alcano Ci-4-diil-X2b-alcano C1-4-di^lo, -C(=N-OR8)-alcano Ci-4-diil-;
siendo X2a -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; y
siendo X2b -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-;
R4 es halogeno, hidroxi, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo Ci-6, polihaloalquiloxi Ci-6, aminocarbonilo, alquiloxi Ci-6-carbonilo, alquil Ci-6-carbonilo, formilo, amino, mono- o di(alquil Ci-4)amino o R7;
R5 es hidrogeno; arilo; formilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquilo Ci-6; alquiloxi Ci-6-carbonilo; alquilo Ci-6 sustituido con formilo, alquil Ci-6-carbonilo, alquiloxi Ci-6-carbonilo o alquil Ci-6-carboniloxi; alquiloxi Ci-6-alquil Ci-6- carbonilo sustituido con alquiloxi Ci-6-carbonilo;
R6 es alquilo Ci-4, amino, mono- o di(alquil Ci-4)amino o polihaloalquilo Ci-4;
R7 es un carbociclo monodclico, bidclico o tridclico saturado, parcialmente saturado o aromatico o un heterociclo monodclico, bidclico o tridclico saturado, parcialmente saturado o aromatico, en el que cada uno de dichos sistemas de anillo carbodclicos o heterodclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, hidroxi, mercapto, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, aminoalquilo Ci-6, mono o di(alquil Ci-6)aminoalquilo Ci-6, formilo, alquil Ci-6- carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxi Ci-6, alquiloxi Ci-6-carbonilo, alquiltio Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo Ci-6, polihaloalquiloxi Ci-6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a o R7a-alquilo Ci-4;
R7a es un carbociclo monodclico, bidclico o tridclico saturado, parcialmente saturado o aromatico o un heterociclo monodclico, bidclico o tridclico saturado, parcialmente saturado o aromatico, en el que cada uno de dichos sistemas de anillo carbodclicos o heterodclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, hidroxi, mercapto, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, aminoalquilo Ci-6, mono o di(alquil Ci-6)aminoalquilo Ci-6, formilo, alquil Ci-6- carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxi Ci-6, alquiloxi Ci-6-carbonilo, alquiltio Ci-6, ciano, nitro, polihaloalquilo Ci-6, polihaloalquiloxi Ci-6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8);
R8 es hidrogeno, alquilo Ci-4, arilo o arilalquilo Ci-4;
R9 y Ri0 son, cada uno independientemente, hidrogeno; hidroxi; alquilo Ci-6; alquiloxi Ci-6; alquil Ci-6-carbonilo; alquiloxi Ci-6-carbonilo; amino; mono- o di(alquil Ci-6)amino; mono- o di(alquil Ci-6)aminocarbonilo; -CH(=NRii) o R7, en los que cada uno de los grupos alquilo Ci-6 anteriormente mencionados puede opcionalmente y cada uno individualmente estar sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquiloxi Ci-6, hidroxialquiloxi Ci-6, carboxilo, alquiloxi Ci-6-carbonilo, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil Ci-4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, - NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; o
R9 y Ri0 pueden tomarse conjuntamente para formar un radical bivalente o trivalente de formula
-CH2-CH2-CH2-CH2-
(d-1)
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-
(d-2)
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-
(d-3)
-CH2-CH2-S-CH2-CH2-
(d-4)
-CH2-CH2-NRi2-CH2-CH2-
(d-5)
-CH2-CH=CH-CH2-
(d-6)
=CH-CH=CH-CH=CH-
(d-7)
R11 es ciano; alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi Ci-4, ciano, amino, mono- o di(alquil Ci-4)amino o aminocarbonilo; alquil Ci-4-carbonilo; alquiloxi Ci-4-carbonilo; aminocarbonilo; mono- o di(alquil Ci- 4)aminocarbonilo;
R12 es hidrogeno o alquilo C1-4;
R13 y R14 son cada uno independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo;
5 R15 es alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;
R16 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, o R7; p es 1 o 2;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil 10 C1-6)aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquiltio C1-6,
ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, R7 o -X3-R7.
Como se usa anteriormente en este documento o en lo sucesivo, alquilo C1-4 como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificados que tienen de 1 a 4 atomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo C1-6 como grupo o parte de un grupo define radicales de 15 hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificados que tienen de 1 a 6 atomos de carbono tal como el grupo definido para alquilo C1-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo C2-6como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificados que tienen de 2 a 6 atomos de carbono tales como etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alcano C1-4-diflo define radicales de hidrocarburo bivalente saturados de cadena lineal o ramificados que tienen de 1 a 4 atomos de carbono tales como 20 metileno, 1,2-etanodnlo o 1,2-etilideno, 1,3-propanodnlo o 1,3-propilideno, 1,4-butanodnlo o 1,4-butilideno y similares; cicloalquilo C3-7 es generico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; alquenilo C2-6 define radicales de hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 atomos de carbono que contienen un doble enlace tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares; alquinilo C2-6 define radicales de hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 atomos de carbono que contienen un 25 triple enlace tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares; un carbociclo saturado monodclico, bidclico o tridclico representa un sistema de anillos que consiste en 1, 2 o 3 anillos, estando dicho sistema de anillos compuesto de solo atomos de carbono y conteniendo dicho sistema de anillos solo enlaces sencillos; un carbociclo parcialmente saturado monodclico, bidclico o tridclico representa un sistema de anillos que consiste en 1, 2 o 3 anillos, estando dicho sistema de anillos compuesto de solo atomos de carbono y comprendiendo al menos un doble 30 enlace a condicion de que el sistema de anillos no sea un sistema de anillos aromaticos; un carbociclo aromatico monodclico, bidclico o tridclico representa un sistema de anillos aromaticos que consiste en 1, 2 o 3 anillos, estando dicho sistema de anillos compuesto de solo atomos de carbono; el termino aromatico es muy conocido para un experto en la materia y designa sistemas dclicamente conjugados de 4n + 2 electrones, que es con 6, 10, 14, etc. electrones n (regla de Huckel); un heterociclo saturado monodclico, bidclico o tridclico representa un sistema de 35 anillos que consiste en 1, 2 o 3 anillos y que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de O, N o S, conteniendo dicho sistema de anillos solo enlaces sencillos; un heterociclo parcialmente saturado monodclico, bidclico o tridclico representa un sistema de anillos que consiste en 1, 2 o 3 anillos y que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de O, N o S, y al menos un doble enlace a condicion de que el sistema de anillos no sea un sistema de anillos aromaticos; un heterociclo aromatico monodclico, bidclico o tridclico representa un sistema de 40 anillos aromaticos que consiste en 1, 2 o 3 anillos y que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de O, N o S.
Ejemplos particulares de carbociclos saturados monodclicos, bidclicos o tridclicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[4,2,0]octanilo, ciclononanilo, ciclodecanilo,
decahidronaftalenilo, tetradecahidroantracenilo y similares.
45 Ejemplos particulares de carbociclos parcialmente saturados monodclicos, bidclicos o tridclicos son ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclo-octenilo, biciclo[4,2,0]octenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, octahidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahidro-antracenilo y similares.
Ejemplos particulares de carbociclos aromaticos monodclicos, bidclicos o tridclicos son fenilo, naftalenilo, antracenilo.
50 Ejemplos particulares de heterociclos saturados monodclicos, bidclicos o tridclicos son tetrahidrofuranilo,
pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, dihidrooxazolilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxadiazolidinilo, triazolidinilo, tiadiazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropirazinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, decahidroquinolinilo, octahidroindolilo y similares.
Ejemplos particulares de heterociclos parcialmente saturados monodclicos, bidclicos o tridclicos son pirrolinilo, 55 imidazolinilo, pirazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, indolinilo y
similares.
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Ejemplos particulares de heterociclos aromaticos monodclicos, bidclicos o tridclicos son azetilo, oxetilidenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo,
furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, oxadiazolopiridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazooxazolilo, imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, isoxazolotriazinilo, isotiazolotriazinilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imidazotriazinilo, oxadiazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazolotriazinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares.
Como se usa en el presente documento antes, el termino (=O) forma un resto carbonilo cuando se une a un atomo de carbono, un resto sulfoxido cuando se une a un atomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos terminos estan unidos a un atomo de azufre.
Siempre que se use anteriormente en este documento o en lo sucesivo que los sustituyentes pueden seleccionarse cada uno independientemente de una lista de numerosas definiciones, tal como por ejemplo, para R9 y R10, estan previstas todas las posibles combinaciones que son qmmicamente posibles y que conducen a moleculas qmmicamente estables.
El termino halo es generico para fluor, cloro, bromo y yodo. Como se usa en lo anterior y en lo sucesivo, polihalometilo como grupo o parte de un grupo se define como metilo mono- o polihalosustituido, en particular metilo con uno o mas atomos de fluor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo; polihaloalquilo C1-4 o polihaloalquilo C1-6 como grupo o parte de un grupo se define como alquilo C1-4 o alquilo C1-6 mono- o polihalosustituido, por ejemplo, los grupos definidos en halometilo, 1,1 -difluoro-etilo y similares. En caso de que mas de un atomo de halogeno este unido a un grupo alquilo dentro de la definicion de polihalometilo, polihaloalquilo C1-4 o polihaloalquilo C1-6, pueden ser iguales o diferentes.
El termino heterociclo en la definicion de R7 o R7a pretende incluir todas las posibles formas isomericas de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2H-pirrolilo.
El carbociclo o heterociclo en la definicion de R7 o R7a puede unirse al resto de la molecula de formula (I) mediante cualquier carbono o heteroatomo del anillo segun convenga, si no se especifica de otro modo. Asi, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolilo, puede ser 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares, o cuando el carbociclo es naftalenilo, puede ser 1-naftalenilo, 2-naftalenilo y similares.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R7, X2) se produce mas de una vez en cualquier constituyente, cada definicion es independiente.
Las lmeas trazadas desde los sustituyentes dentro de los sistemas de anillo indican que el enlace puede unirse a cualquiera de los atomos del anillo adecuados.
Para uso terapeutico, sales de los compuestos de formula (I) son aquellas en las que el contraion es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, sales de acidos y bases que son no farmaceuticamente aceptables tambien pueden encontrarse uso, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmaceuticamente aceptables o no, estan incluidas dentro del ambito de la presente invencion.
Las sales de adicion farmaceuticamente aceptables que se mencionaron anteriormente en este documento pretenden comprender las formas de sal de adicion de acido no toxicas terapeuticamente activas que los compuestos de formula (I) son capaces de formar. Las ultimas pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con acidos apropiados tales como acidos inorganicos, por ejemplo, hidracidos, por ejemplo, clortudrico, bromtudrico y similares; acido sulfurico; acido mtrico; acido fosforico y similares; o acidos organicos, por ejemplo, acetico, propanoico, hidroxiacetico, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxalico, malonico, sucdnico, maleico, fumarico, malico, tartarico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxflico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, 4-metilbencenosulfonico, ciclohexanosulfamico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y acidos similares. En cambio, la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con alcali en la forma de base libre.
Los compuestos de formula (I) que contienen protones acidos pueden convertirse en sus formas de sal de adicion de metal o de amina no toxicas terapeuticamente activas mediante tratamiento con bases organicas e inorganicas
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apropiadas. Formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases organicas, por ejemplo, aminas alifaticas y aromaticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isomeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, la benzatina, N-metil-D-glucamina, 2- amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, sales de hidrabamina, y sales con aminoacidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. En cambio, la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con acido en la forma de acido libre.
El termino sal de adicion tambien comprende los hidratos y formas de adicion de disolvente que los compuestos de formula (I) son capaces de formar. Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
El termino “amina cuaternaria”, como se usa anteriormente en este documento, define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de formula (I) son capaces de formar mediante reaccion entre un nitrogeno basico de un compuesto de formula (I) y un agente de cuaternizacion apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Tambien pueden usarse otros reactantes con grupos salientes buenos, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrogeno positivamente cargado. Contraiones farmaceuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraion de eleccion puede introducirse usando resinas de intercambio ionico.
Las formas de N-oxido de los presentes compuestos pretenden comprender los compuestos de formula (I) en la que uno o varios atomos de nitrogeno terciario se oxidan dando el llamado N-oxido.
Los compuestos de formula (I) pueden convertirse en las formas de N-oxido correspondientes siguiendo procedimiento conocidos en la tecnica para convertir un nitrogeno trivalente en su forma de N-oxido. Dicha reaccion de N-oxidacion puede generalmente llevarse a cabo haciendo reaccionar el material de partida de formula (I) con un peroxido organico o inorganico apropiado. Peroxidos inorganicos apropiados comprenden, por ejemplo, peroxido de hidrogeno, peroxidos de metal alcalino o metal alcalinoterreo, por ejemplo, peroxido de sodio, peroxido de potasio; peroxidos organicos apropiados pueden comprender peroxiacidos tales como, por ejemplo, acido bencenocarboperoxoico o acido bencenocarboperoxoico sustituido con halogeno, por ejemplo, acido 3- clorobencenocarboperoxoico, acidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, acido peroxoacetico, hidroperoxidos de alquilo, por ejemplo, hidro-peroxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Se apreciara que algunos de los compuestos de formula (I) y sus N-oxidos, sales de adicion, aminas cuaternarias y formas estereoqmmicamente isomericas puedan contener uno o mas centros de quiralidad y existir como formas estereoqmmicamente isomericas.
El termino “formas estereoqmmicamente isomericas” como se usa anteriormente en este documento define todas las formas estereoisomericas posibles que los compuestos de formula (I), y sus N-oxidos, sales de adicion, aminas cuaternarias o derivados fisiologicamente funcionales pueden poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designacion qmmica de los compuestos indica la mezcla de todas las formas estereoqmmicamente isomericas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diaestereomeros y enantiomeros de la estructura molecular basica, ademas de cada una de las formas isomericas individuales de formula (I) y sus N-oxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir, asociadas a menos del l0 %, preferentemente menos del 5 %, en particular menos del 2 % y lo mas preferentemente menos del 1 % de los otros isomeros. Asf, cuando un compuesto de formula (I) se especifica, por ejemplo, como (E), esto significa que el compuesto esta sustancialmente libre del isomero (Z).
En particular, los centros estereogenicos pueden tener la configuracion R o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados dclicos bivalentes puede tener tanto la configuracion cis como trans. Los compuestos que engloban dobles enlaces pueden tener una estereoqmmica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Los terminos cis, trans, R, S, E y Z son muy conocidos para una persona experta en la materia.
Las formas estereoqmmicamente isomericas de los compuestos de formula (I) pretenden obviamente estar englobadas dentro del alcance de la presente invencion.
Para algunos de los compuestos de formula (I), sus N-oxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias y los productos intermedios usados en la preparacion de los mismos, la configuracion estereoqmmica absoluta no fue experimentalmente determinada. En estos casos, la forma estereoisomerica que se aislo primero se designa “A” y la segunda “B”, sin referencia adicional a la configuracion estereoqmmica real. Sin embargo, dichas formas estereoisomericas “A” y “B” pueden caracterizarse de forma ineqmvoca por, por ejemplo, su rotacion optica en el caso de que “A” y “B” tengan una relacion enantiomerica. Una persona experto en la materia es capaz de determinar la configuracion absoluta de tales compuestos usando metodos conocidos en la tecnica tales como, por ejemplo,
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difraccion de rayos X. En el caso de que “A” y “B” sean mezclas estereoisomericas, pueden separarse adicionalmente, por lo que las primeras fracciones aisladas respectivas se designan “A1” y “B1” y la segunda “A2” y “B2”, sin referencia adicional a la configuracion estereoqmmica real.
Las formas estereoqmmicamente isomericas puras de los presentes compuestos y los productos intermedios que participan en la smtesis qmmica de los mismos pueden obtenerse por la aplicacion de procedimientos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, pueden separarse diaestereoisomeros por metodos ffsicos tales como cristalizacion selectiva o tecnicas cromatograficas, por ejemplo, distribucion en contracorriente, cromatograffa de Kquidos y metodos similares. Pueden obtenerse enantiomeros a partir de mezclas racemicas convirtiendo primero dichas mezclas racemicas con agentes de resolucion adecuados tales como, por ejemplo, acidos quirales, en mezclas de sales diaestereomericas o compuestos; separando luego ffsicamente dichas mezclas de sales diaestereomericas o compuestos por, por ejemplo, cristalizacion selectiva o fraccionada o tecnicas cromatograficas, por ejemplo, cromatograffa de lfquidos y metodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales diaestereomericas separadas o compuestos en los enantiomeros correspondientes, por ejemplo, mediante tratamiento con alcali. Tambien pueden obtenerse formas estereoqmmicamente isomericas puras a partir de las formas estereoqmmicamente isomericas puras de los productos intermedios y materiales de partida apropiados, a condicion de que las reacciones intermedias se produzcan estereoespedficamente. Preferentemente, si se desea un estereoisomero espedfico, dicho compuesto se sintetizara por metodos de preparacion estereoespedficos. Estos metodos emplearan ventajosamente materiales de partida enantiomericamente puros.
Un modo alternativo de separar las formas enantiomericas de los compuestos de formula (I) y los productos intermedios implica cromatograffa de lfquidos, en particular cromatograffa de lfquidos usando una fase estacionaria quiral.
Algunos de los compuestos de formula (I) tambien pueden existir en su forma tautomera. Tales formas, aunque no se indique explfcitamente en la formula anterior, pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
Siempre que se use en lo sucesivo, el termino “compuestos de formula (I)” se indica que tambien incluyen sus formas de N-oxido, sus sales, sus aminas cuaternarias y sus formas estereoqmmicamente isomericas. Son de especial interes aquellos compuestos de formula (I) que son estereoqmmicamente puros.
Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de formula (I)
en la que -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de formula -CH=CH-CH=CH- (a-1).
Tambien son un grupo interesante de compuestos aquellos compuestos de formula (I) que tienen la formula
imagen2
los N-oxidos, las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, las aminas cuaternarias o las formas estereoqmmicamente isomericas de los mismos, en la que
-a1=a2-a3=a4-
-b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m y X1 son como se definen anteriormente en este documento;
n' es 0, 1, 2 o 3 y en el caso de que -a1=a2-a3=a4- sea (a-1), entonces n' tambien puede ser 4;
R2 es halogeno, alquilo Ci-6, trihalometilo, ciano, aminocarbonilo, alquilo Ci-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;
a condicion de que R2
este en la posicion para con respecto al resto NR1.
Otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de formula (I) que tienen la formula
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los N-oxidos, las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, las aminas cuaternarias o las formas estereoqmmicamente isomericas de los mismos, en la que
-b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m y X1 son como se definen anteriormente en este documento;
n' es 0, 1, 2, 3 o 4;
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R2 es halogeno, alquilo C1-6, trihalometilo, ciano, aminocarbonilo, alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo.
Todav^a otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de formula (I) que tienen la formula
imagen4
los N-oxidos, las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, las aminas cuaternarias o las formas estereoqmmicamente isomericas de los mismos, en la que
R1, R2, R3, R4 y Xi son como se definen anteriormente en este documento;
n' es 0, 1, 2, 3 o 4;
R2 es halogeno, alquilo Ci-6, trihalometilo, ciano, aminocarbonilo, alquilo Ci-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo.
Tambien son compuestos particulares aquellos compuestos de formula (I), (I'), (I") o (I"') en las que aplican una o en cualquier sitio posible mas de las siguientes condiciones:
a) m es 1, 2 o 3, en particular 2 o 3, mas en particular 2, incluso mas en particular m es 2 y dichos dos sustituyentes R4 estan en la posicion 2 y 6 (posicion orto) con respecto al resto X1;
b) m es 1, 2 o 3 y R3 esta en la posicion 4 (posicion para) con respecto al resto X1;
c) X1 es NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, alcano C^-dhlo, -CHOH-, -S(=O)p-, -X2-alcano C1-4-diil- o - alcano C1-4-diil-X2-;
d) si procede, n' es 0;
e) si procede, n es 1 y dicho sustituyente R2 esta en la posicion 4 (posicion para) con respecto al conector NR1-;
f) R2 es hidroxi, halogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)R6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno o ciano, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno o ciano, alquiloxi C1-6-carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiltio, - S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(-O)R6, -C(-NH)R6 o un radical de formula
imagen5
en la que cada A1 es independientemente N, CH o CR6; y A2 es NH, O, S o NR6;
g) R2 es halogeno, alquilo C1-6, trihalometilo, ciano, alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;
h) R2 es ciano, aminocarbonilo o alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, en particular ciano;
i) R2 es ciano, aminocarbonilo o alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo, en particular ciano.
Una realizacion preferida de los presentes compuestos engloba aquellos compuestos de formula (I), (IT (I") o (I"') en los que R3 es NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH-N-NH-C(-O)-R16; alquilo C2-6
sustituido con ciano o aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con NR R
-C(-O)-NR9aR10,
-C(-O)-alquilo C1-6 o R7
alquilo C1-6 sustituido con dos o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR R
C(=O)-NR9R10
-C(-O)-alquilo C1-6 o R ; alq
alquilo
10
C1-6
sustituido
,9r->10
con uno
o mas sustituyentes cada uno C(-O)-alquilo C1-6 o R7 y en los que 2 atomos
1-6
independientemente seleccionado de ciano, NR9R'°, -C(=O)-NR9R de hidrogeno unidos al mismo atomo de carbono estan sustituidos con alcano C1-4-dMlo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1.6 o R7; alquiloxi C16-alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1-6 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1.6 o R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1.6 o R7; -C(=N-O-R8)-alquilo C1.4; R7 o -X3-R7; representando R9a hidroxi;
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alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquil Ci-6-carbonilo; alquiloxi Ci-6-carbonilo; amino; mono- o di(alquil Ci-6)amino; mono- o di(alquil Ci-6)aminocarbonilo, -CH(=NR11) o R7, en los que cada uno de los grupos alquilo C1-6 anteriormente mencionados en la definicion de R9a puede opcionalmente y cada uno individualmente estar sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C1.6, hidroxialquiloxi C1.6, carboxilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C1-4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; R9a tambien puede tomarse conjuntamente con R10 para formar un radical bivalente o trivalente de formula (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) o (d-7) como se define anteriormente en este documento.
Otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de formula (I), (I') (I") o (I"') en las que R3 es NHR13, NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH-N-NH-C(-O)-R16; alquilo C1.6 sustituido con NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(-O)-alquilo C1.6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con dos o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)- alquilo C1-6 o R7 y en los que 2 atomos de hidrogeno unidos al mismo atomo de carbono estan sustituidos con alcano C1-4-dnlo; alquilo C1.6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(-O)- NR9R10, -C(-O)-alquilo C1.6 o R7; alquiloxi C1-6-alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1.6 o R7; alquenilo C2- 6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R10, - C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1.6 o R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1-6 o R7; -C(=N-O- R8)-alquilo C1-4; R7 o -X3-R7; representando R9a hidroxi; alquilo C1.6; alquiloxi C1-6; alquil C1-6-carbonilo; alquiloxi C1.6- carbonilo; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; mono- o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, -CH(=NR11) o R7, en los que cada uno de los grupos alquilo C1-6 anteriormente mencionados en la definicion de R9a puede opcionalmente y cada uno individualmente estar sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C1. 4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(-O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, - C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; R9a tambien puede tomarse conjuntamente con R10 para formar un radical bivalente o trivalente de formula (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) o (d-7) como se define anteriormente en este documento.
Tambien son un grupo interesante de compuestos aquellos compuestos de formula (I), (I'), (I") o (I"') en las que R3 es -CH-N-NH-C(-O)-R16; alquilo C1.6 sustituido con NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(-O)-alquilo C1.6 o R7; alquilo C1.6 sustituido con dos o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(-O)- NR9R10, -C(-O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1.6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1-6 o R7 y en los que 2 atomos de hidrogeno unidos al mismo atomo de carbono estan sustituidos con alcano C1-4-diflo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1.6 o R7; alquiloxi C1-6-alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1.6 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1-6 o R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R10, - C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1.6 o R7; -C(=N-O-R8)-alquilo C1.4; R7 o -X3-R7; con R9a como se define anteriormente en este documento.
Otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de formula (I), (I'), (I") o (I"') en las que R3 es NHR13, Nr13R14, -C(=O)-R15, alquilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1.6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1-6 o R7 y en los que 2 atomos de hidrogeno unidos al mismo atomo de carbono estan sustituidos con alcano C1-4-dMlo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)- alquilo C1.6 o R7; alquiloxi C1-6-alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1-6 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R10, - C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1-6 o R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1-6 o R7; -C(=N-O- R8)-alquilo C1.4; R7 o -X3-R7.
Tambien son interesantes aquellos compuestos de formula (I), (I'), (I") o (I"') en las que R3 es alquilo C1-6 sustituido con NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1.6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con dos o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1.6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)- alquilo C1.6 o R7 y en los que 2 atomos de hidrogeno unidos al mismo atomo de carbono estan sustituidos con alcano C1-4-dnlo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)- NR9R10, -C(-O)-alquilo C1-6 o R7; alquiloxi C1-6-alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1.6 o R7; alquenilo C2- 6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R10, -
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C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo Ci-6 o R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(-O)-alquilo C1-6 o R7; -C(=N-O- R8)-alquilo C1-4; R7 o -X3-R7; con R9a como se define anteriormente en este documento.
Tambien son interesantes aquellos compuestos de formula (I), (I'), (I") o (I"') en las que R3 es alquilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10 o R7. alquenilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10 o R7; alquiloxi C1-6-alquilo C1-6 sustituido con ciano; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano o R7; -C(=N-O-R8)-alquilo C1-4; R7 o -X3-R7.
Otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de formula (I), (I'), (I") o (I"') en las que R3 es R7
Todavfa otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de formula (I), (I'), (I") o (I"') en las que R3 es alquilo C1-6 sustituido con ciano, en particular alquilo C2-6 sustituido con ciano, mas en particular etilo o propilo sustituido con ciano; o alquenilo C2-6 sustituido con ciano. Se prefiere alquenilo C2-6 sustituido con ciano.
Tambien son un grupo interesante de compuestos aquellos compuestos de formula (I), (I'), (I") o (I"') en las que R3 es alquilo C1-6 sustituido con ciano y R7, o alquenilo C2-6 sustituido con ciano y R7
Otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de formula (I), (I'), (I") o (I"') en las que R3 es alquilo C1-6 sustituido con R7
Todavfa otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de formula (I), (I'), (I") o (I"') en las que R3 es -C(-N-O-R8)-alquilo C1-4.
Tambien son un grupo interesante de compuestos aquellos compuestos de formula (I), (I'), (I") o (I"') en las que R3 es alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano o R7
Tambien son un grupo interesante de compuestos aquellos compuestos de formula (I), (I'), (I") o (I"') en las que R2 o R2 es ciano o aminocarbonilo y R1 es hidrogeno.
Otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de formula (I), (I'), (I") o (I"') en las que m es 2 o 3 y X1 es -NR5-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(-O)p-, en particular en las que X1 es -NR5- o -O-.
Tambien son un grupo interesante de compuestos aquellos compuestos de formula (I), (I'), (I") o (I"') en las que aplican una o mas, preferentemente todas, de las siguientes restricciones:
a) n es al menos 1, en particular 1; o n' es 0;
b) R2 o R2 es ciano;
c) m es 1, 2 o 3;
d) R4 es alquilo C1-6, especialmente metilo; nitro; amino; halo; alquiloxi C1-6 o R7;
e) R3 es R7, NR13R14, -C(=O)R15, -CH=N-NH-C(=O)R16, -C(=O)NHR13, -C(-O)NR13R14, -C(=N-OR8)-alquilo C1-4, alquilo C1-6 sustituido con ciano, alquilo C1-6 sustituido dos veces con ciano, alquilo C1-6 sustituido con NR9R10, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y ciano, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y R7, alquiloxi C1-6- alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6 sustituido con ciano, alquenilo C2-6 sustituido con R7, alquenilo C2-6 sustituido con ciano, alquenilo C2-6 sustituido dos veces con ciano, alquenilo C2-6 sustituido con ciano y R7, alquenilo C2-6 sustituido con ciano y -C(=O)-alquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con ciano y halogeno, alquenilo C2-6 sustituido con -C(=O)-NR9R10, alquenilo C2-6 sustituido con halogeno, alquenilo C2-6 sustituido dos veces con halogeno o alquenilo C2-6 sustituido con NR9R10;
f) X3 es -C(=O)-, -CH2-C(=O)- o -C(=N-OR8)-alcano C1_4-diil-;
g) X1 es NH o O;
h) R1 es hidrogeno o alquilo C1-4.
Son compuestos preferidos de formula (I), (I'), (I") o (I"') los compuestos 1, 25, 84, 133, 152, 179, 233, 239, 247, 248, 255 (veanse las Tablas 1, 2 y 3), sus N-oxidos, sales de adicion farmaceuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoqmmicamente isomericas de los mismos.
Los compuestos de formula (I) se desvelan en el documento WO 2003/016306. Su preparacion tambien se describe en su interior. Algunos de los productos intermedios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar comercialmente disponibles o pueden prepararse segun procedimientos conocidos en la tecnica o algunos de los compuestos de formula (I) o los productos intermedios descritos pueden prepararse segun los procedimientos descritos en los documentos Wo 99/50250 y WO 00/27825.
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La presente invencion tambien se refiere a un compuesto novedoso, es decir, 4-[[4-[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenoxi]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (E) (compuesto 255); un N-oxido, una sal de adicion farmaceuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoqmmicamente isomerica del mismo.
Dicho compuesto novedoso puede prepararse del siguiente modo:
a) Se anadio NaH (60 %) (0,0233 moles) a una mezcla de 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehndo (0,0233 moles) en dioxano (35 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agito durante 5 minutos. Se anadio 1 -metil-2-pirrolidinona (35 ml). La mezcla se agito durante 10 minutos. Se anadio 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (0,0212 moles). La mezcla se agito a 155 °C durante 12 horas, se vertio en H2O y se extrajo con CH2O2. La fase organica se separo, se lavo varias veces con H2O, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico con cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente : CH2Cl2 100; 35-70 pm). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporo. La fraccion obtenida se cristalizo en CHaCN/eter diisopropflico. El precipitado se separo por filtracion y se seco, dando 2,2 g del producto intermedio 1.
b) Se anadio terc-butoxido de potasio (0,0065 moles) en porciones a 5 °C a una mezcla de ester dietflico del acido cianometilfosfonico (0,0065 moles) en tetrahidrofurano (20 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una disolucion del producto intermedio 1 (0,0044 moles) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. La fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo (1,8 g) se cristalizo en eter dietflico. El precipitado se separo por filtracion y se seco. El residuo (1,5 g) se purifico por cromatograffa en columna sobre Kromasil (eluyente: CH3CN/AcNH 50/50; 10 pm). Se recogieron dos fracciones (F1, F2) y el disolvente se evaporo. Rendimiento: 0,47 g de F1 y 0,44 g de F2. F1 se cristalizo en eter diisopropflico. El precipitado se separo por filtracion y se seco, dando 0,4 g de 4-[[4-[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenoxi]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (E) (compuesto 255).
Como ya se indico anteriormente, los compuestos de formula ((I), (I'), (I"), (I"') muestran propiedades antirretrovirales (propiedades inhibidoras de la transcriptasa inversa) en animales de sangre caliente infectados por el VIH, en particular contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que es el agente etiologico del smdrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en los seres humanos. El virus VIH infecta preferentemente celulas T-4 humanas y las destruye o cambia su funcion normal, particularmente la coordinacion del sistema inmunitario. Como resultado, un paciente infectado tiene un numero cada vez mas disminuido de celulas T-4, que ademas se comportan en forma anormal. Por lo tanto, el sistema inmunologico de defensa es incapaz de combatir las infecciones y neoplasias y el sujeto infectado por el VIH normalmente muere por infecciones oportunistas tales como neumoma, o por canceres. Otras afecciones asociadas a la infeccion por el VIH incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infecciones del sistema nervioso central caracterizados por desmielinizacion progresiva, que produce demencia y smtomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientacion. La infeccion por el VIH se ha asociado ademas a neuropatfa periferica, linfadenopatfa generalizada progresiva (PGL) y complejo relacionado con el SIDA (ARC).
Debido a sus propiedades antirretrovirales, particularmente sus propiedades anti-VIH, especialmente su actividad anti-VIH-1, los compuestos de formula (l), sus N-oxidos, sales de adicion farmaceuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoqmmicamente isomericas de los mismos, son utiles en el tratamiento de individuos infectados por el VIH.
El efecto inhibidor de la replicacion del VIH de los compuestos de formula (I) se describe en el documento WO 2003/016306. El compuesto 255 tiene un valor de pCI50 de 9,00 cuando se prueba en la prueba descrita bajo el tttulo “C. Ejemplo farmacologico” del documento WO 2003/016306.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de formula (I) pueden usarse no solo para tratar animales de sangre caliente infectados por el VIH, sino que tambien pueden usarse para prevenir que animales de sangre caliente, incluyendo a los seres humanos, se infecten por el VIH por relaciones sexuales o contacto mtimo relacionado en la pareja. Asf, como ya se indico anteriormente, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I) para la fabricacion de un medicamento, en el que el medicamento esta en una forma adaptada para administrarse por via vaginal, para la prevencion de infeccion por el VIH por relaciones sexuales o contacto mtimo relacionado en la pareja, en particular para prevenir infeccion por el VIH-1 y adicionalmente en particular para prevenir infeccion por el VIH o VIH-1 con cepas del VIH resistentes a (multiples)farmacos, es decir, cepas del VIH, especialmente cepas del VIH-1, que han adquirido resistencia a uno o mas de los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosfdicos conocidos en la tecnica. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosfdicos conocidos en la tecnica son aquellos inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosfdicos distintos de los presentes compuestos y en particular los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosfdicos comerciales.
El termino relaciones sexuales o contacto mtimo relacionado en la pareja comprende sexo vaginal, sexo anal, sexo oral y contacto con sitios corporales con fluidos infectados por vIh de la pareja sexual, en particular el semen. Particularmente, el termino relaciones sexuales o contacto mtimo relacionado en la pareja constituye sexo vaginal, anal u oral, mas particularmente sexo vaginal.
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Se cree que los sitios de contacto mas responsables de la transmision del VIH por relaciones sexuales o contacto mtimo relacionado en la pareja son los genitales, el recto, la boca, las manos, el abdomen inferior, muslos superiores.
El termino “pareja” como se menciono anteriormente en este documento o en lo sucesivo define dos o mas animales de sangre caliente, en particular seres humanos, que son sexualmente activos entre sf, es decir, que tienen relaciones sexuales entre sf o que tienen contacto mtimo entre sf relacionado con actividades sexuales.
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un vehnculo farmaceuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I), caracterizada porque la composicion esta en una forma adaptada para administracion a la vagina.
Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones normalmente empleadas para ser administradas a la vagina, tales como, por ejemplo, geles, gelatinas, cremas, unguentos, pelmulas, esponjas, espumas, anillos intravaginales, capuchones cervicales, supositorios para administracion vaginal o comprimidos vaginales.
Para preparar las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adicion, como principio activo se combina en mezcla mtima con un vehnculo farmaceuticamente aceptable, vehnculo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de administracion. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones para administracion oral topica, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como enjuagues bucales en forma de una suspension, emulsiones y disoluciones; o vehnculos solidos tales como almidones, azucares, caolm, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de comprimidos. Tambien se incluyen preparaciones de forma solida que estan previstas para convertirse poco antes de uso en preparaciones en forma ifquida. En las composiciones adecuadas para administracion cutanea, el vehnculo comprende opcionalmente un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel y/o pueden ser utiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas formas, por ejemplo, como una crema o gel.
Con el fin de aumentar el tiempo de residencia de la composicion farmaceutica en el sitio de administracion, puede ser ventajoso incluir en las composiciones de la presente invencion un bioadhesivo, en particular un polfmero bioadhesivo. Un bioadhesivo puede definirse como un material que se adhiere a una superficie biologica viva tal como, por ejemplo, una membrana mucosa o tejido cutaneo. El termino bioadhesivo es muy conocido para la persona experta en la tecnica. Asf, la presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un vehnculo farmaceuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) caracterizada porque la composicion farmaceutica es bioadhesiva al sitio de administracion, y el sitio de administracion es la vagina.
Ejemplos de bioadhesivos que pueden usarse en las composiciones farmaceutica de la presente invencion comprenden derivados del acido poliacnlico, tales como, por ejemplo, carbopol o policarbofilo, por ejemplo, carbopol 934P, carbopol 940, policarbofilo AA1; derivados de eter de celulosa tales como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, quitosano; polfmeros naturales tales como, por ejemplo, alginatos, tragacanto, inulina; almidon pregelatinizado.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a un gel que contiene carbopol, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa o almidon pregelatinizado.
Para ayudar a la solubilidad de los compuestos de formula (I), pueden incluirse en las composiciones componentes adecuados, por ejemplo ciclodextrinas. Ciclodextrinas apropiadas son a-, p-, Y-ciclodextrinas o eteres y eteres mixtos de las mismas donde uno o mas de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina estan sustituidas con alquilo C1-6, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo, p-CD metiladas al azar; hidroxialquilo C1-6, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo C1-6, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquil Ci-6-carbonilo, particularmente acetilo. Son especialmente dignos de atencion como complejantes y/o solubilizantes las p-CD, p-CD metiladas al azar, 2,6-dimetil-p-CD, 2-hidroxietil-p-CD, 2- hidroxietil-p-CD, 2-hidroxipropil-p-CD y (2-carboximetoxi)propil-p-CD, y en particular 2-hidroxipropil-p-CD (2-HP-p- CD).
El termino eter mixto indica derivados de ciclodextrina en los que por lo menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina estan eterificados con diferentes grupos tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.
La sustitucion molar promedio (M.S.) se usa como una medida del numero promedio de moles de las unidades alcoxi por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitucion promedio (D.S.) se refiere al numero promedio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. El valor de M.S. y de D.S. puede determinarse mediante diversas tecnicas analfticas tales como resonancia magnetica nuclear (RMN), espectrometna de masa (EM) y espectroscopia infrarroja (IR). Dependiendo de la tecnica usada, pueden obtenerse valores ligeramente diferentes para un derivado de
ciclodextrina determinado. Preferentemente, como se mide por espectrometna de masas, la M.S. oscila de 0,125 a 10 y el D.S. oscila de 0,125 a 3.
Los compuestos de formula (I) pueden formularse en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion en forma de partfculas que consisten en una dispersion solida que comprende un compuesto de formula (I) y uno o mas 5 polfmeros solubles en agua farmaceuticamente aceptables apropiados.
El termino “una dispersion solida”, usado en lo sucesivo, define un sistema en estado solido (a diferencia de un estado lfquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en este caso el compuesto de formula (I) y el polfmero soluble en agua, donde un componente esta disperso mas o menos uniformemente en el otro componente o componentes (en caso de que se incluyan agentes de formulacion farmaceuticamente aceptables adicionales 10 conocidos en general en la tecnica tales como plastificantes, conservantes y similares). Cuando dicha dispersion de los componentes es tal que el sistema es qmmica y ffsicamente uniforme u homogeneo en todo el o consiste en una fase como se define en termodinamica, una dispersion solida tal se llamara “una disolucion solida”. Las disoluciones solidas son los sistemas ffsicos preferidos debido a que los componentes en las mismas estan normalmente facilmente biodisponibles para los organismos a los que se administran. Esta ventaja puede explicarse 15 probablemente por la facilidad con la que dichas disoluciones solidas pueden formar disoluciones lfquidas cuando se ponen en contacto con un medio lfquido tal como los jugos gastrointestinales. La facilidad de la disolucion puede atribuirse al menos en parte al hecho de que la energfa requerida para la disolucion de los componentes de una disolucion solida es inferior a la requerida para la disolucion de los componentes de una fase solida cristalina o microcristalina.
20 El termino “una dispersion solida” tambien comprende dispersiones que son menos homogeneas en toda ella que las disoluciones solidas. Tales dispersiones no son qmmica y ffsicamente uniformes en toda ella o comprenden mas de una fase. Por ejemplo, el termino “una dispersion solida” tambien se refiere a un sistema que tiene dominios o pequenas regiones en las que el compuesto amorfo, microcristalino o cristalino de formula (I), o un polfmero soluble en agua amorfo, microcristalino o cristalino, o ambos, son dispersados mas o menos uniformemente en otra fase que 25 comprende el polfmero soluble en agua, o compuesto de formula (I) o una disolucion solida que comprende el compuesto de formula (I) y el polfmero soluble en agua. Dichos dominios son regiones dentro de la dispersion solida marcados claramente por alguna caractenstica ffsica, de tamano pequeno, y distribuidas uniformemente y al azar a traves de toda la dispersion solida.
Existen diversas tecnicas para preparar dispersiones solidas que incluyen extrusion del fundido, secado por 30 pulverizacion y evaporacion de la disolucion.
El proceso de evaporacion de la disolucion comprende las siguientes etapas:
a) disolver el compuesto de formula (I) y del polfmero soluble en agua en un disolvente apropiado, opcionalmente a temperaturas elevadas;
b) calentar la disolucion resultante bajo el punto a), opcionalmente a vacfo, hasta que se evapora el disolvente.
35 La disolucion tambien puede verterse sobre una gran superficie para formar una pelfcula delgada, y evaporar el
disolvente de la misma.
En la tecnica de secado por pulverizacion, los dos componentes tambien se disuelven en un disolvente apropiado y luego se pulveriza la disolucion resultante a traves de la boquilla de una secadora de pulverizacion, seguido de evaporar el disolvente de las gotas resultantes a temperaturas elevadas.
40 La tecnica preferida para preparar dispersiones solidas es el procedimiento de extrusion del fundido que comprende las siguientes etapas:
a) mezclar un compuesto de formula (I) y un polfmero soluble en agua apropiado,
b) mezclar opcionalmente aditivos con la mezcla asf obtenida,
c) calentar y combinar la mezcla asf obtenida hasta que se obtiene un fundido homogeneo,
45 d) forzar a pasar al fundido asf obtenido a traves de una o mas boquillas;
e) enfriar el fundido hasta que solidifique.
El termino “fundido” y “fundir” debe interpretarse ampliamente. Estos terminos no solo significan la alteracion de un estado solido a un estado lfquido, sino que tambien pueden referirse a una transicion a un estado vftreo o a un estado gomoso, y en el que es posible que un componente de la mezcla quede incorporado mas o menos 50 homogeneamente dentro del otro. En casos particulares, un componente se fundira y el (los) otro(s) componente(s) se disolvera(n) en el fundido formando asf una disolucion, que tras enfriarse puede formar una disolucion solida que tiene ventajosas propiedades de disolucion.
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Despues de preparar las dispersiones solidas como se describio anteriormente en este documento, los productos obtenidos pueden opcionalmente triturarse y tamizarse.
El producto de dispersion solida puede triturarse o molerse dando partfculas con un tamano de partfcula de menos de 600 pm, preferiblemente de menos de 400 pm y lo mas preferentemente de menos de 125 pm.
Las partfculas preparadas como se describio anteriormente en este documento pueden entonces formularse por tecnicas convencionales en formas de dosificacion farmaceuticas de la presente invencion.
Se apreciara que una persona experta en la tecnica podra optimizar los parametros de las tecnicas de preparacion de la dispersion solida descritas anteriormente, tales como el disolvente mas apropiado, la temperatura de trabajo, el tipo de aparato que se usa, la velocidad de secado por pulverizacion y la tasa de produccion en la prensa extrusora del fundido.
Los polfmeros solubles en agua en las partfculas son polfmeros que tienen una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20 °C en una disolucion acuosa al 2 % (peso/volumen), de 1 a 5000 mPa.s, mas preferiblemente de 1 a 700 mPa.s, y lo mas preferido de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, polfmeros solubles en agua adecuados incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquilalquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metales alcalinos de carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, esteres de carboxialquicelulosa, almidones, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- y polisacaridos tales como trehalosa, acido algmico o sales de metales alcalinos y de amonio del mismo, carrageninas, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arabiga, goma guar y goma xantana, acidos poliacnlicos y sales de los mismos, acidos polimetacnlicos y sales de los mismos, copolfmeros de metacrilato, poli(alcohol vimlico), polivinilpirrolidona, copoifmeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, combinaciones de poli(alcohol vimlico) y polivinilpirrolidona, poli(oxidos de alquileno) y copolfmeros de oxido de etileno y oxido de etileno y oxido de propileno. Los polfmeros solubles en agua preferidos son las hidroxipropilmetilcelulosas.
Tambien pueden usarse una o mas ciclodextrinas como polfmero soluble en agua en la preparacion de las partfculas anteriormente mencionadas como se desvela en el documento WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas no sustituidas y sustituidas farmaceuticamente aceptables conocidas en la tecnica, mas particularmente a, p o y ciclodextrinas o los derivados farmaceuticamente aceptables de las mismas.
Las ciclodextrinas sustituidas que pueden usarse para preparar las partfculas anteriormente descritas incluyen los polieteres descritos en la patente de EE.UU. 3.459.731. Ciclodextrinas sustituidas adicionales son eteres en los que el hidrogeno de uno o mas grupos hidroxi de la ciclodextrina estan sustituidos con alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6-carbonilalquilo C1-6 o eteres mixtos de los mismos. En particular, tales ciclodextrinas sustituidas son eteres en los que el hidrogeno de uno o mas grupos hidroxi de las ciclodextrinas esta sustituido con alquilo C1-3, hidroxialquilo C2-4 o carboxialquilo C1-2 o mas en particular con metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboximetilo o carboxietilo.
Son de particular utilidad los eteres de p-ciclodextrina, por ejemplo, la dimetil-p-ciclodextrina como se describe en Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578 por M. Nogradi (1984) y los polieteres, por ejemplo, hidroxipropil-p- ciclodextrinas e hidroxietil-p-ciclodextrinas, son ejemplos. Un eter alquflico tal puede ser un eter metflico con un grado de sustitucion de aproximadamente 0,125 a 3, por ejemplo aproximadamente 0,3 a 2. Una hidroxipropilciclodextrina tal puede formarse, por ejemplo, a partir de la reaccion entre p-ciclodextrinas y oxido de propileno y puede tener un valor de MS de aproximadamente 0,125 a 10, por ejemplo, aproximadamente 0,3 a 3.
Otro tipo de ciclodextrinas sustituidas son las sulfobutilciclodextrinas.
La relacion del compuesto de formula (I) con respecto al polfmero soluble en agua puede variar ampliamente. Por ejemplo, puede aplicarse relaciones de 1/100 a 100/1. Relaciones interesantes del compuesto de formula (I) con respecto a la ciclodextrina oscilan de aproximadamente 1/10 a 10/1. Relaciones mas interesantes oscilan de aproximadamente 1/5 a 5/1.
Aquellos expertos en la prevencion de la infeccion por el VIH podrian determinar la cantidad diaria eficaz a partir de los resultados de pruebas aqrn presentados. La dosis exacta depende del compuesto particular de formula (l) usado.
Con el fin de proporcionar una mayor proteccion contra la infeccion por el VIH, los compuestos de formula (I) tambien pueden combinarse con otro u otros antirretrovirales. Asi, la presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica segun la invencion que comprende un compuesto de formula (I) y que comprende ademas uno o mas compuestos antirretrovirales adicionales. La presente invencion tambien se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de formula (I), y (b) uno o mas compuestos antirretrovirales adicionales, como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en la prevencion de la infeccion por el VIH. Los diferentes farmacos pueden combinarse en una sola preparacion junto con vehfculos farmaceuticamente aceptables. Dichos otros compuestos antirretrovirales pueden ser compuestos antirretrovirales conocidos tales como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnet-sodio (fosfonoformiato trisodico); inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosfdica, por ejemplo, zidovudina (3'-azido-3'-desoxitimidina, AZT), didanosina (2',3'-didesoxinosina; ddl), zalcitabina (didesoxicitidina, ddC) o lamivudina (2'-3'-didesoxi-3'-
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tiacitidina, 3TC), estavudina (2',3'-dideshidro-3'-desoxitimidina, d4T), abacavir y similares; inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosfdicos tales como nevirapina 11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido-[3,2-b : 2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona), efavirenz, delavirdina, TNC-120, TCM-125 y similares; inhibidores de la transcriptasa inversa de fosfonato, por ejemplo, tenofovir y similares; compuestos del tipo de TIBO (tetrahidro-imidazo[4,5,1- jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-ona y tiona), por ejemplo (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-
butenil)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(lH)-tiona; compuestos del tipo de a-APA (a-anilinofenilacetamida), por ejemplo, a-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diclorobenceno-acetamida y similares; inhibidores de las protemas trans- activadoras, tales como inhibidores TAT, por ejemplo RO-5-3335, o inhibidores REV y similares; inhibidores de la proteasa, por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-126, BMS- 232632, VX-175 y similares; inhibidores de la fusion, por ejemplo, T-20, T-1249 y similares; antagonistas receptores CXCR4, por ejemplo, AMD-3100 y similares; inhibidores de la integrasa viral; inhibidores de transcriptasa inversa de tipo nucleotidico, por ejemplo, tenofovir y similares; inhibidores de la reductasa de ribonucleotidos, por ejemplo, hidroxiurea y similares.
Mediante la administracion de los compuestos de la presente invencion con otros agentes antivirales que se dirigen a diferentes eventos en el ciclo de vida viral, el efecto profilactico de estos compuestos puede potenciarse. Las terapias de combinacion como se han descrito anteriormente pueden ejercer un efecto sinergico en la inhibicion de la replicacion de VIH debido a que cada componente de la combinacion actua en un sitio diferente de la replicacion de VIH. El uso de tales combinaciones puede reducir la dosificacion de un agente antirretroviral convencional dado que se requerina para un efecto profilactico deseado en comparacion con cuando ese agente se administra como monoterapia. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a terapias con un solo agente, mientras que minimizan cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones puede tambien aumentar la eficacia del agente convencional sin aumentar la toxicidad asociada.
Ademas de la combinacion anteriormente descrita de los presentes compuestos con otro u otros antirretrovirales, los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse en combinacion con microbicidas conocidos en la tecnica. Pueden bloquear la infeccion creando una barrera entre el patogeno, en este caso el virus de la inmunodeficiencia humana, y el sitio en el que tendra lugar la transmision, por ejemplo, la vagina; pueden matar o inmovilizar el patogeno; pueden prevenir que un virus se replique una vez que infecto las celulas que revisten el sitio de transmision, por ejemplo, las celulas que revisten la pared vaginal. Ejemplos de microbicidas son
a) Anticuerpos. Los cientfficos han encontrado vfas para aislar anticuerpos que contrarrestan el VIH y producirlos en masa. Por lo tanto, estos anticuerpos del VIH pueden combinarse con los presentes compuestos de formula (I) para prevenir la infeccion por el VIH.
b) Detergentes y tensioactivos. Estos compuestos son capaces de romper la cubierta exterior de los virus y, por lo tanto, son utiles como microbicidas y pueden combinarse con los presentes compuestos de formula (I) para prevenir la infeccion por el VIH. Ejemplos de tales detergentes y tensioactivos son nonoxinol-9 y octoxinol-9, pero son igualmente adecuados todos los detergentes y tensioactivos que son comunmente usados en champus, dentffricos y disoluciones de limpieza, disoluciones para lentes en contacto.
c) Recubrimientos para el sitio de transmision, es decir, recubrimientos para el sitio de administracion de la composicion farmaceutica, tales como, por ejemplo, geles. Estos productos pueden prevenir que el VIH entre en las celulas que revisten el sitio de transmision, por ejemplo, el revestimiento vaginal. Ejemplos son polfmeros sulfatados y sulfonados tales como PC-515 (carragenina), Pro-2000, sulfato de dextrina 2.
d) Peptidos. Los peptidos son moleculas de protemas pequenas que revisten toda superficie del cuerpo, por ejemplo, la piel, lengua, tubo digestivo, y pueden matar patogenos en el plazo de minutos desde el contacto. Asf, si se aplican en el sitio de la posible transmision del VIH, los peptidos pueden matar a los agentes patogenos antes de que produzcan la infeccion.
e) Reguladores de pH, especialmente para la vagina. Estos compuestos regulan la acidez natural de la vagina, haciendola inhospita para el VIH. El entorno vaginal natural es demasiado acido para que sobreviva el VIH, pero el semen es alcalino y la vagina se vuelve mas alcalina durante las relaciones sexuales, permitiendo que el VIH sobreviva. Al administrar los compuestos reguladores del pH, el entorno alcalino que se crea por el semen puede ser contrarrestado. Los reguladores del pH engloban el uso de bacterias Lactobacillus que producen peroxido de hidrogeno y asf ayudan a mantener el entorno vaginal saludable y acido.
En las composiciones de la presente invencion, una o mas o todas las categonas de microbicidas enumeradas anteriormente pueden combinarse con un compuesto de formula (I). Asf, la presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica segun la invencion que comprende un compuesto de la formula (I) y que comprende ademas uno o mas componentes, en la que los componentes estan seleccionados de anticuerpos, detergentes o tensioactivos, recubrimientos para el sitio de administracion de la composicion farmaceutica, peptidos, reguladores del pH. La presente invencion tambien se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de formula (I), y (b) uno o mas componentes seleccionados de anticuerpos, detergentes o tensioactivos, recubrimientos para el sitio de administracion de la composicion farmaceutica, peptidos, reguladores del pH, como una preparacion combinada
para uso simultaneo, separado o secuencial en la prevencion de la infeccion por el VIH. Los diferentes farmacos pueden combinarse en una preparacion unica junto con vehnculos farmaceuticamente aceptables.
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica como se explico resumidamente anteriormente en este documento que comprende ademas un compuesto espermicida. Dichas composiciones son 5 capaces de prevenir al mismo tiempo la concepcion y la infeccion por el VIH. Espermicidas adecuados son, por ejemplo, nonoxinol-9, octoxinol-9, menfegol, cloruro de benzalconio, N-docasanol.
Aunque la presente invencion se centra en el uso de los presentes compuestos para prevenir la infeccion por el VIH por relaciones sexuales o contacto mtimo relacionado en la pareja, los presentes compuestos tambien pueden usarse como agentes inhibidores para la prevencion de infecciones producidas por otros virus que dependen de 10 transcriptasas inversas similares para eventos obligatorios en su ciclo de vida.
Las siguientes Tablas 1, 2 y 3 enumeran los compuestos de formula (I).
Tabla 1
, 1 H 11
Comp. N.°
R3 R4 Datos fisicos p.f. °C / (MH+)*
2
2-benzofuranilo H p.f. > 240
21
3-tienilo H p.f. 220
3
2-furanilo H p.f. 228
28
2-tienilo H p.f. 235
29
fenilo H p.f. 230
1
-CH=CH-CN H p.f. 245, (E)
30
2,4-diclorofenilo H (460)
31
2-benzo[b]tienilo H (448)
32
1-naftalenilo H (442)
33
3-clorofenilo H (426)
34
3-acetilfenilo H (434)
35
3-metilfenilo H (406)
36
2-naftalenilo H (442)
37
4-clorofenilo H (426)
38
4-metoxifenilo H (422)
39
4-metiltiofenilo H (438)
40
!>-- H
19
X3 H p.f. 220
8
-C(-N-OH)-CH(CHa)2 H p.f. 156
20
H p.f. 205
27
Vo H p.f. 193
41
YO H p.f. 200
42
H p.f. 155
43
H p.f. 110
44
vo M w HjC-o H p.f. 110
45
-C(-N-OH)-CHa H p.f. 135
9
-C(-N-O-CH3)-CH(CH3)2 H p.f. 185
46
VC. NT (T° H p.f. 164
47
-CH2-N(CH2-CH3)2 H p.f. 150
48
H p.f. 85
15
CM H (461)
49
CN H (449)
50
H (487)
51
'aC0 H (493)
52
H (473)
53
i:n aAq H (443)
54
H (446)
55
i’N H (449)
56
CN J'vAQi, H (521)
57
CTM '.'Tf' H (457)
6
-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)2 H (430)
58
Clh H (506)
59
/ \ Y n n-cii. H (428)
60
0 H (532)
61
v-0-"0 H (504)
62
v-'O^'G H (503)
63
H (472)
64
H (491)
65
-CH2-N(CHa)-CH2-CH2-CH2-CHa H (415)
66
H (442)
67
H H (410)
68
-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH3 H (401)
69
H (399)
70
H (396)
71
-CH2-N(CH2-CH2-O-CH3)2 H (461)
72
H (485)
73
TG-'A---^ C-H5 H (456)
74
^ChD H (492)
75
-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (412)
76
^r-C‘ CHa H (443)
77
H (397)
78
H (417)
79
H (464)
80
-CH2-NH-CH2-CH2-N(CH2-CH3)2 H p.f. 105
81
H p.f. 240
82
H p.f. 170
24
-CH2-CH2-CN H p.f. 208
83
0-----N H p.f. >250 °C
14
H p.f. 158
84
-C(CH3)-CH-CN H p.f. 224 °C (E)
18
-CH(OH)-CH2-CN H p.f. 252 °C
85
v''i' H (474)
86
H (473)
87
H (426)
88
H (424)
89
H (446)
90
v'Q H (397)
91
CR H (438)
92
CH, H (438)
93
r H (410)
94
H (410)
95
H a' H (478)
96
o» H (473)
103
-CH=C(CH3)-CN H p.f. 301 °C (E)
11
-CH-C(CH3)-CN H p.f. 246 °C (Z)
10
-CH=CH-CN H p.f. 258 °C (Z)
4
-CH2-CN H
17
Vrc 0-----N ' H p.f. 110 °C
97
V'pH' H p.f. 240 °C
16
Vr‘“ N------N H p.f. >250 °C
7
-CH2-O-CH2-CH2-CN H p.f. >260
5
4-tiomorfolinilo -NO2 p.f. 268
98
4-morfolinilo -NO2 p.f. 210
22
1-piperidinilo -NO2 p.f. 252
23
1-piperidinilo -NH2 p.f. 262
12
H -C(CH3)=CH-CN (E) (381)
13
H -C(CH3)=CH-CN (Z) (381)
127
-N(CHa)2 H p.f. 228 °C
123
-C(=O)-CH2-CN H p.f. 150 °C
116
■r'P H (463)
128
H (480)
129
H (452)
130
-CH-N-NH-C(-O)-CHa H (400)
131
-CH=N-NH-C(=O)-CH2-CN H (425)
132
H (468)
115
-C(-O)-NH-CH3 H (373)
134
-C(-O)-N(CHa)2 H (387)
135
-C(-O)-N(CH3)-CH2-CH3 H (401)
136
-C(-O)-N(CH2-CH3)2 H (415)
137
-C(-O)-NH-CH2-CH3 H (387)
138
-C(=O)-NH-CH2-CN H (398)
139
-C(=O)-N(CH3)-CH2-CN H (412)
140
-C(=O)-NH-CH2-OCH H (397)
141
-C(=O)-NH-CH2-CH=CH2 H (399)
142
-C(-O)-NH-CH(CH3)2 H (401)
143
-N[CH2-CH(CH3)2]2 H p.f. 238 °C
144
-CH2-CH(CN)2 H p.f. 160 °C
106
-CH=C(CN)-C(=O)-C(CH3)3 H (E), p.f. 193 °C
145
H (E), p.f. 229 °C
146
H (Z), p.f. 258 °C
147
-CH=C(CN)-CH2-CN H (Z/E=88/12) (406)
148
-C(CH2-CH3)=CH-CN H (E), p.f. 173 °C
149
-C(CH(CHa)2)-CH-CN H (E), p.f. 132 °C
150
-C(CH(CHs)2)-CH-CN H (Z), p.f. 132 °C
151
-CH-C(CH3)-CN H (Z), p.f. 246 °C
152
-CH-C(CH3)-CN H (E), p.f. 201 °C
153
-CH2-CH(CH3)-CN H p.f. 187 °C
124
-C(Cl)=CH-CN H
154
-CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CN H (E)
112
-CH=CH-C(=O)-N(CH3)2 H (E), p.f. >264 °C
155
H (E), p.f. 156 °C
156
H (E), p.f. 168 °C
157
-rO a H (E), p.f. >265 °C
158
-CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH3 H (E), p.f. >260 °C
114
-CH-CH-C(=O)-N(CH3)-(CH2)2-CN H (E), p.f. 168 °C
159
-CH-CH-C(-O)-N(CH2-CH3)2 H (E), p.f. 249 °C
160
-C(CH3)=C(CH3)-CN H (E)
107
-CH-CH-Cl H (Z), p.f. 250 °C
161
-CH=CH-Br H (Z), p.f. 248 °C
111
-CH=C(a)2 H p.f. 223 °C
122
^~o H (E), p.f. 120 °C
162
H (E), p.f. >260 °C
163
H p.f. 128 °C
164
H p.f. 104 °C
125
H
104
Yy* H
165
H p.f. 112 °C
166
I"- H p.f. 194 °C
167
H p.f. 191 °C
126
"tr H p.f. >260 °C
168
-CH2-O-CH2-CH3 H p.f. 201 °C
117
H -N(CH3)2 p.f. 132 °C
120
-CH=C(CN)2 H
253
-CH-CH-C(=O)NH2 H (E)
254
-CH=CH-C(=O)NH2 H (E) HCl
* (MH+) define la masa del compuesto protonado; se determino con el espectrometro MicroMass equipado con una sonda de electropulverizacion con un analizador de cuadripolo.
Tabla 2:
CHj .jbccrck
Comp. N.°
R3 R1 Datos fisicos p.f. °C / (MH+)*
25
-CH=CH-CN H p.f. 256 °C
99
-CH2-CN H p.f. 184 °C
100
-CH2-N(CH2-CH3)2 H p.f. 172 °C
102
-CH2-CH2-CN H p.f. 224 °C
101
-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H p.f. 196 °C
26
-CH=CH-CN CH3 p.f. 195 °C
169
-C(=O)-N(CH2-CH3)2 H p.f. 172 °C
170
-CH2-N(CH3)-CH2-CN H
171
H (398)
172
K] H p.f. 158 °C
173
-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)2 H p.f. 196 °C
174
-CH2-N(CH3)-CH-N-CN H p.f. 254 °C
175
2-furanilo CH3 p.f. 178 °C
118
K3 H 164 °C
176
Kl CH3 p.f. 188 °C
177
-CH=CH-Br H (Z), p.f. 169 °C
110
-CH=C(F)-CN H (E), p.f. 254 °C
178
-CH-C(CH3)-CN H (Z)
179
-CH-C(CH3)-CN H (E)
180
0 H (E)
181
-CH=CH-C(=O)-NH-ciclopropilo H (E) (426)
182
-CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH2-N(CHa)2 H (E) (427)
183
-CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2-O-CH3 H (E) (458)
184
-CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH(CHa)2 H (E) (442)
185
-CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH2-CN H (E) (439)
186
r H '-'TO H (E) (468)
187
-CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 H (E) (471)
188
-CH-CH-C(=O)-NH-(CH2)3-O-CH2-CH3 H (E) (472)
189
-CH-CH-C(=O)-NH-CH2-CH3 H (E) (414)
190
-CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH2-O-CH3 H (E) (444)
191
-CH-CH-C(=O)-NH-CH(CH3)2 H (E) (428)
192
C'H, H (E) (491)
193
H (E) (444)
194
-CH-CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (E) (439)
195
u H (E) (483)
196
-CH=CH-CH2-N(CH2-CH2-O-CH3)2 H (E) (488)
197
H (E) (476)
198
-CH=CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH3 H (E) (428)
199
-CH-CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH2-CH3)2 H (E) (485)
200
-CH=CH-CH2-N(CH2-CH3)-CH3 H (E) (414)
201
-CH=CH-CH2-N(CH2-CH2-CH3)2 H (E) (456)
202
-CH=CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH3 H (E) (442)
203
H (E) (438)
204
H (E) (442)
205
A H (E) (455)
206
-CH=CH-CH2-N(bencil)-CH2-CH2-N(CH3)2 H (E) (533)
207
-CH=CH-CH2-N(CH3)2 H (E) (457)
208
-CH=CH-CH2-N(isopropil)2 H (E)(456)
121
-CH=CH-C(=O)-NH2 H (E)
209
H (E), p.f. 116 °C
210
J- ?h H (E), p.f. 254 °C
211
-CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-OH H (E), p.f. 222 °C
212
-CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CN H (E), p.f. 198 °C
213
-C(CH3)-CH-CN H (E)
214
-CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (E), p.f. 204 °C
215
-CH-CH-C(-O)-N(CH3)-CH2-CH3 H (E), p.f. 211 °C
216
0 H (E), p.f. 246 °C
217
-CH=CH-C(=O)-N(CH2-CH3)2 H (E), p.f. 226 °C
218
H (E), p.f. 196 °C
219
-CH=CH-C(=O)-N(CH3)2 H (E), p.f. 225 °C
220
-CH-C(CN)-CH2-CN H (Z), p.f. 195 °C
109
-CH=CH-Cl H (E), p.f. 200 °C
108
-CH=CH-Cl H (Z), p.f. 165 °C
221
-CH=CH-C(=O)-NH-CH3 H (E), p.f. 260 °C
222
-CH=CH-C(=O)-N(CH2-CH2-O-CH3)2 H (E), p.f. 158 °C
223
r ^ 0 H (E), p.f. 208 °C
224
nn, H (E), p.f. 208 °C
113
-CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH3 H (E), p.f. 212 °C
225
-CH2-N(CH2-CH2-CN)2 H p.f. 154 °C
226
2-furanilo H p.f. 162 °C
255
-CH=CH-CN H (E)
* (MH+) define la masa del compuesto protonado; se determino con a el espectrometro MicroMass equipado con una sonda de electropulverizacion con un analizador de cuadripolo.
Tabla 3:
R4a f^xVVNY\
Comp. N.°
R3 R4a R4b Datos fisicos P.f. °C
227
-CH2-CH2-CN CH3 H -NH p.f. 186 °C
228
-CH2-N(CHa)-CH2-CN CH3 H -NH p.f. 138 °C
229
-CH-C(CH3)-CN CH3 H -NH p.f. 190 °C
230
-CH=CH-CN CH3 H -O- (E), p.f. 254 °C
231
-CH-C(CH3)-CN CH3 H -O- p.f. 150 °C
232
-C(CH3)-CH-CN CH3 H -O- (E), p.f. 234 °C
105
-CH2-O-CH2-CH3 CH3 H -O- p.f. 140 °C
233
-CH=C(CHa)-CN CH3 Cl -NH p.f. 214 °C
234
-CH2-CH2-CN CH3 H -O- p.f. 199 °C
235
-CH(CHa)-CH2-CN CH3 H -O- p.f. 195 °C
236
-CH2-CH(CHs)-CN CH3 H -O- p.f. 161 °C
237
-CH=CH-CN CH3 H -NH (E), p.f. >264 °C
238
-CH2-CN CH3 Cl -NH p.f. 184 °C
239
-CH=CH-CN CH3 2-furanilo -NH (E), p.f. 175 °C
119
-CH=C(CN)-CH2-CN CH3 2-furanilo -NH
240
'—G CH3 Cl -NH p.f. 248 °C Z/E=50/50
241
-CH2-N(CHa)-CH2-CH2-CN CH3 Br -NH p.f. 148 °C
242
-CH=CH-CN H isopropilo -NH (E) 30 %-(Z) 70 %
243
-CH2-N(CHa)-CH2-CH2-CN CH3 Cl -NH p.f. 85 °C
244
-CH=CH-CN H Br -NH (E), p.f. 270 °C
245
-CH=CH-CN H -OCH3 -NH (E), p.f. 258 °C
246
-C(CHa)=C(CHa)-CN CH3 H -O- (E), p.f. 214 °C
247
-CH=C(CH3)-CN CH3 Br -NH p.f. 212 °C
248
-CH=CH-CN CH3 Br -NH (E), p.f. 250 °C
249
-CH=C(CH3)-CN H -OCH3 -NH p.f. 166 °C
250
-CH=C(CH3)-CN H Br -NH p.f. 186 °C
251
-CH2-CH2-CN H -OCH3 -NH p.f. 228 °C
252
-CH2-O-CH2-CH2-CN H Cl -NH p.f. 168 °C
133
-CH=CH-CN CH3 Cl -NH (E), p.f. 258 °C
Ejemplo farmacoloaico
A) Modelos in vitro para probar la capacidad de los compuestos para prevenir la infeccion por el VIH por relaciones sexuales o contacto mtimo relacionado en la pareja. 5 * * * * 10 * * * * 15
5 Con el fin de demostrar la capacidad de los presentes compuestos para prevenir la infeccion por el VIH por
relaciones sexuales o contacto mtimo relacionado en la pareja, los compuestos de formula (I) se prueban en la
siguiente prueba. Celulas dendnticas derivadas de monocitos inmaduros (immMO-DC) representan un buen modelo
para las celulas dendnticas intersticiales, que son dianas tempranas durante la transmision sexual del VIH e
importantes iniciadores de la respuesta inmunitaria. Estas immMO-DC se usaron en modelos “in vitro” para probar la
10 prevencion de la infeccion por el VIH por relaciones sexuales o contacto mtimo relacionado en la pareja.
Modelo in vitro a)
Se pre-incuba la cepa monotropica del VIH Ba-L con el compuesto de formula (I) (compuesto de prueba). A la
mezcla de virus y compuesto de prueba se anaden immMO-DC y se incuban durante 2 horas a 37 °C. Despues de la
infeccion, las celulas se lavan 6 veces y se cultivan con linfocitos T CD4(+)autologos (relacion immMO-DC/T CD4(+):
15 1/10). Se vuelve a anadir compuesto de prueba y queda presente durante 14 dfas de cultivo primario, despues de lo
cual las celulas se lavan bien y se anaden blastos estimulados con PHA/IL-2 (cultivo secundario, no hay un compuesto de prueba presente). Los sobrenadantes se analizan en ELISA durante el cultivo primario y secundario. Para determinar la actividad antiviral, se mide la concentracion del compuesto de prueba capaz de suprimir el 50 %
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
de la replicacion viral al final de los cultivos primarios (CE50). Adicionalmente, se recogen las celulas despues de 3 semanas de cultivo secundario y se analiza la presencia de ADN proviral del VIH (PCR) para verificar la esterilizacion y excluir el rescate viral.
Modelo b) in vitro (experimento de 24 horas de infeccion)
Se co-cultivaron celulas dendnticas derivadas de monocitos (MO-DC) con celulas T4 autologas y se infectaron con la cepa del VIH Ba-L a una multiplicidad de infeccion (MOI) de 10-3. Se anadio una dilucion sucesiva del compuesto de prueba en el momento de la infeccion. Despues de 24 horas, se lavaron 3 veces las placas de 96 pocillos (se lavaron el compuesto de prueba y los virus libres) y se anadio medio (sin compuesto de prueba). La mitad del medio de renovo dos veces a la semana. Los sobrenadantes de cultivo se recogieron despues de 7 y 14 dfas de cultivo. Despues de 14 dfas, los cultivos se lavaron 3 veces y se anadieron CMSP estimulados con PHA/IL-2 para un cultivo secundario para verificar el rescate viral. Durante el cultivo secundario, se renovo la mitad del medio dos veces a la semana (medio IL-2, sin compuesto de prueba). Los sobrenadantes se recogieron despues de 1 a 2 semanas de cultivo secundario. Despues de 2 semanas de cultivo secundario, tambien se recogieron las celulas para el analisis por PCR. Los sobrenadantes se analizaron en ELISA para la presencia de ADN proviral del VIH durante el cultivo primario y secundario.
Despues de 7 dfas de cultivo primario, ninguno de los 6 pocillos dio positivo en ELISA para el compuesto 230 para concentraciones que oscilan de 10.000 a 100 nM. Despues de 7 dfas de cultivo primario, ninguno de los 6 pocillos dio positivo en ELISA para el compuesto 255 para concentraciones que oscilan de 10.000 a 10 nM.
Modelo c) in vitro (experimento de infeccion estandar)
Se infectaron celulas dendnticas derivadas de monocitos (MO-DC) durante 2 horas con la cepa monotropica del VIH Ba-L a una multiplicidad de infeccion (MOI) de 10-3. Despues de la infeccion, las celulas se lavaron 6 veces y se resuspendieron en BCS al 10 % con 400.000 celulas/ml. Se purificaron linfocitos T CD4(+) autologos de la fraccion linfocftica de la misma elutriacion que las MO-DC y se usaron con una concentracion de 2 x 106 celulas/ml (relacion MO-DC/T CD4(+): 1/5).
Se anadio una dilucion sucesiva de un compuesto de formula (I) (compuesto de prueba) a los co-cultivos de MO- DC/linfocitos T CD4(+). Cada experimento se hizo en placas de 96 pocillos, en las que cada pocillo contema 50 pl de MO-DC, 50 pl de linfocitos T CD4(+) y 100 pl del compuesto de prueba. La mitad del medio de cultivo con el compuesto de prueba se renovo dos veces a la semana, durante 14 dfas. Los sobrenadantes se analizaron por ELISA despues de 14 dfas de cultivo para la presencia de antfgenos del VIH. Para determinar la actividad antiviral, se midio la concentracion del compuesto de prueba capaz de suprimir el 50 % de la replicacion viral al final de los cultivos primarios (CE50).
B) Actividad inmunosupresora de los presentes compuestos probados en cultivo leucocitico mixto (MLC)
Los compuestos de formula (I) se probaron para su actividad inmunosupresora (definida como el valor ISC50) en un MLC clasico, en el que las celulas dendnticas derivadas de monocitos (MO-DC) se usaron como estimuladores y los linfocitos T CD4(+) alogenos como respondedores.
Se anadio una serie de dilucion del compuesto de prueba a los co-cultivos de MO-DC/linfocitos T CD4(+). Despues de 5 dfas de cultivo, se anadieron 20 pl de [metil-3H]-timidina a cada pocillo y los cultivos se recogieron despues de 7 horas. El analisis se hizo en un contador de centelleo Topcount. La concentracion inmunosupresora (ISC50) se define como la concentracion del compuesto de prueba que inhibe el 50 % de la proliferacion inmunitaria normal (concentracion del compuesto de prueba que inhibe el 50 % de la incorporacion de [metil-3H]-timidina) (ensayo MLC estandar).
Para el ensayo de 24 horas, el compuesto de prueba solo estuvo presente durante las primeras 24 horas del periodo de cultivo de 5 dfas. Despues de 24 horas, los cultivos se lavaron (tres veces) y se anadio medio de cultivo sin compuesto. La configuracion experimental a partir de este momento es similar al ensayo MLC estandar descrito anteriormente.
Las Tablas 4 y 5 enumeran los resultados obtenidos en las pruebas anteriormente indicadas. A partir de estos resultados puede llegarse a la conclusion de que los compuestos probados bloquean eficientemente la infeccion por el VIH en co-cultivos de MO-DC/ linfocitos T CD4(+). Solo se encontro inmunosupresion a concentraciones mucho mayores. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion pueden considerarse microbicidas novedosos.
Tabla 4 :
Comp. N.°
CE50 (nM) (modelo in vitro c)) ISC50 (nM) (prueba B, ensayo estandar))
248
0,55 1.5553
24
0,55 675
Comp. N.°
CE50 (nM) (modelo in vitro c)) ISC50 (nM) (prueba B, ensayo estandar))
151
2 385
231
3 18.690
1
0,42 1.216
230
0,24 43.208
162
5,5 1.141
250
3 4.500
242
3
255
0,05 20.240
Tabla 5:
Comp. N.°
EC50 (nM) (modelo in vitro b)) ISC50 (nM) (prueba B, ensayo de 24 horas))
1
1
22.221
230
8 > 100.000
255
2 24.635
5

Claims (32)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Uso de un compuesto para la fabricacion de un medicamento para la prevencion de infeccion por el VIH por relaciones sexuales o contacto mtimo relacionado en la pareja, en el que el medicamento esta en una forma adaptada para ser administrado por via vaginal, y en el que el compuesto tiene la formula
    imagen1
    un N-oxido, un sal de adicion farmaceuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoqmmicamente isomerica del mismo, en el que
    -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de formula
    1 _i2 i 3_i 4
    -CH=CH-CH=CH-
    (a-1);
    -N=CH-CH=CH-
    (a-2);
    -N=CH-N=CH-
    (a-3);
    -N=CH-CH=N-
    (a-4);
    -N=N-CH=CH-
    (a-5);
    - representa un radical bivalente de formula
    -CH=CH-CH=CH-
    (b-1);
    -N=CH-CH=CH-
    (b-2);
    -N=CH-N=CH-
    (b-3);
    -N=CH-CH=N-
    (b-4);
    -N=N-CH=CH-
    (b-5);
    n es 0, 1, 2, 3 o 4; y en el caso de que -a1=a2-a3=a4- sea (a-1), entonces n tambien puede ser 5;
    m es 1, 2, 3 y en el caso de que -b1=b2-b3=b4- sea (b-1), entonces m tambien puede ser 4;
    R1 es hidrogeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo C-i-a; alquiloxi C1-6-carbonilo; alquilo C1.6 sustituido con formilo, alquil C1-6-carbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carboniloxi; alquiloxi C1-6-alquil C1-6- carbonilo sustituido con alquiloxi C1-6-carbonilo;
    cada R2 es independientemente hidroxi, halogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)R6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno o ciano, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno o ciano, alquiloxi C1-6-carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, - C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 o un radical de formula
    imagen2
    en la que cada A1 es independientemente N, CH o CR6; y A2 es NH, O, S o NR6;
    X1 es -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, alcano C^-diil-CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-alcano C^-diil- o -alcano C1_4-diil-X2-;
    X2 es -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-;
    R3 es NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)- NR9R10, -C(=O)-alquilo C1.6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno
    29
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo Ci-6 o R7 y en los que 2 atomos de hidrogeno unidos al mismo atomo de carbono estan sustituidos con alcano C1-4-di^lo; alquilo C1-6
    sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR R
    -C(=O)-NR9R10,
    C(=O)-alquilo
    C1-6 o R7; alquiloxi Ci-6-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo Ci-6 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10
    -C(=O)-alquilo C1-6 o R ; alquinilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno
    independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R1
    O-R )-alquilo C1.4;
    R7 o
    -C(=O)-NR9R10,
    -C(=O)-alquilo C1.6 o R'; -C(=N-
    ■X3-R'
    X3 es -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-alcano C1-4-diil-, -alcano C1-4-diil-X2a-, -alcano C1-4- diil-X2b-alcano C1-4-dirlo, -C(=N-OR8)-alcano C1-4-diil-;
    siendo X2a -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; y siendo X2b -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-;
    R4 es halogeno, hidroxi, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1.6, polihaloalquiloxi C1.6, aminocarbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carbonilo, formilo, amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o R7;
    R5 es hidrogeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo C1.6; alquiloxi C1-6-carbonilo; alquilo C1.6 sustituido con formilo, alquil C1-6-carbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo o alquil C1-6-carboniloxi; alquiloxi C1-6-alquil C1-6- carbonilo sustituido con alquiloxi C1-6-carbonilo;
    R6 es alquilo C1.4, amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o polihaloalquilo C1-4;
    R7 es un carbociclo monodclico, bidclico o tridclico saturado, parcialmente saturado o aromatico o un heterociclo monodclico, bidclico o tridclico saturado, parcialmente saturado o aromatico, en el que cada uno de dichos sistemas de anillo carbodclicos o heterodclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1.6, formilo, alquil C1-6- carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1.6, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquiltio C1.6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1.6, polihaloalquiloxi C1.6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a o R7a-alquilo C1.4;
    R7a es un carbociclo monodclico, bidclico o tridclico saturado, parcialmente saturado o aromatico o un heterociclo monodclico, bidclico o tridclico saturado, parcialmente saturado o aromatico, en el que cada uno de dichos sistemas de anillo carbodclicos o heterodclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, formilo, alquil C1-6- carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1.6, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquiltio C1.6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1.6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8);
    R8 es hidrogeno, alquilo C1-4, arilo o arilalquilo C1.4;
    R9 y R10 son, cada uno independientemente, hidrogeno; hidroxi; alquilo C1-6; alquiloxi C1.6; alquil C1-6-carbonilo; alquiloxi C1-6-carbonilo; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; mono- o di(alquil C1-6)aminocarbonilo; -CH(=NR11) o R7, en los que cada uno de los grupos alquilo C1-6 anteriormente mencionados puede opcionalmente y cada uno individualmente estar sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C1-4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, - NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; o
    R9 y R10 pueden tomarse conjuntamente para formar un radical bivalente o trivalente de formula
    -CH2-CH2-CH2-CH2-
    (d-1)
    -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-
    (d-2)
    -CH2-CH2-O-CH2-CH2-
    (d-3)
    -CH2-CH2-S-CH2-CH2-
    (d-4)
    -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-
    (d-5)
    -CH2-CH=CH-CH2-
    (d-6)
    =CH-CH=CH-CH=CH-
    (d-7)
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    R11 es ciano; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, ciano, amino, mono- o di(alquil Ci-4)amino o aminocarbonilo; alquil C1-4-carbonilo; alquiloxi C1-4-carbonilo; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1- 4)aminocarbonilo;
    R12 es hidrogeno o alquilo C1-4;
    R13 y R14 son cada uno independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo;
    R15 es alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;
    R16 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, o R7; p es 1 o 2;
    arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, R7 o -X3-R7.
  2. 2. Uso de un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto tiene la formula
    imagen3
    en la que
    -a1=a2-a3=a4-, -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m y X1 son como se definen en la reivindicacion 1;
    n' es 0, 1, 2 o 3 y en el caso de que -a1=a2-a3=a4- sea (a-1), entonces n' tambien puede ser 4;
    R2 es halogeno, alquilo C1-6, trihalometilo, trihalometiloxi, ciano, aminocarbonilo, alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo;
    a condicion de que R2
    este en la posicion para con respecto al resto NR1.
  3. 3. Uso de un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el compuesto tiene la formula
    imagen4
    en la que
    -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R4, m y X1 son como se definen en la reivindicacion 1;
    n' y R2 son como se definen en la reivindicacion 2.
  4. 4. Uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto tiene la formula
    imagen5
    en la que
    R1, R2, R3, R4 y X1 son como se definen en la reivindicacion 1; n' y R2 son como se definen en la reivindicacion 2.
    5
    10
    15
    20
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    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    3 13 13 14
  5. 5. Uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R es NHR ; NR R ; - C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R, -C(=O-R)5; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo C2-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-alquilo C1.6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con dos o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1.6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1.6 o R7 y en los que 2 atomos de hidrogeno unidos al mismo atomo de carbono estan sustituidos con alcano C1-4-diflo; alquilo C1.6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1.6 o R7; alquiloxi C1-6-alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1.6 o R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, Nr9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1.6 o R7; -C(=N- O-R8)-alquilo C1.4; R7 o -X3-R7; representando R9a hidroxi; alquilo C1-6; alquiloxi C1.6; alquil C1_6-carbonilo, alquiloxi C1. 6-carbonilo; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; mono- o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, -CH(=NR11) o R7, en los que cada uno de los grupos alquilo C1-6 anteriormente mencionados en la definicion de R9a puede opcionalmente y cada uno individualmente estar sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C1. 4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6 -NHC(=O)H, - C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; R9a tambien puede tomarse conjuntamente con R10 para formar un radical bivalente o trivalente de formula (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) o (d-7) como se define en la reivindicacion 1.
  6. 6. Uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R es NHR ; NR R ; - C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo C1-6 sustituido con NR9R10, -C(=O)- NR9aR10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con dos o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7 y en los que 2 atomos de hidrogeno unidos al mismo atomo de carbono estan sustituidos con alcano C1-4-dMlo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)- alquilo C1-6 o R7; alquiloxi C1-6-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R10, - C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; -C(=N-O- R8)-alquilo C1.4; R7 o -X3-R7; representando R9a hidroxi; alquilo C1-6; alquiloxi C1.6; alquil C1-6-carbonilo; alquiloxi C1.6- carbonilo; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; mono- o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, -CH(=NR11) o R7, en los que cada uno de los grupos alquilo C1-6 anteriormente mencionados en la definicion de R9a puede opcionalmente y cada uno individualmente estar sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C1. 4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6 -NHC(=O)H, - C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; R9a tambien puede tomarse conjuntamente con R10 para formar un radical bivalente o trivalente de formula (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) o (d-7) como se define en la reivindicacion 1.
  7. 7. Uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que R3 es -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo C1-6 sustituido con NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con dos o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7 y en los que 2 atomos de hidrogeno unidos al mismo atomo de carbono estan sustituidos con alcano C1-4-diflo; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1.6 o R7; alquiloxi C1-6-alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1.6 o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1.6 o R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, ciano, Nr9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; -C(=N- O-R8)-alquilo C1.4; R7 o -X3-R7; representando R9a hidroxi; alquilo C1.6; alquiloxi C1-6; alquil C1_6-carbonilo, alquiloxi C1. 6-carbonilo; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; mono- o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, -CH(=NR11) o R7; en los que cada uno de los grupos alquilo C1-6 anteriormente mencionados en la definicion de R9a puede opcionalmente y cada uno individualmente estar sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C1. 4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6 -NHC(=O)H, - C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; R9a tambien puede tomarse conjuntamente con R10 para formar un radical bivalente o trivalente de formula (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) o (d-7) como se define en la reivindicacion 1.
  8. 8. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 es alquenilo C2-6 sustituido con ciano.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
  9. 9. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es etilo sustituido con ciano.
  10. 10. Uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en el que R2 es ciano, aminocarbonilo o alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo.
  11. 11. Uso segun la reivindicacion 10, en el que R2 es ciano.
  12. 12. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en el que n' es 0.
  13. 13. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que m es 2.
  14. 14. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R4 es alquilo C1-6; nitro; amino; halogeno; alquiloxi C1-6 o R7.
  15. 15. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que X1 es NH o O.
  16. 16. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R1 es hidrogeno.
  17. 17. Uso de un compuesto segun la reivindicacion 1, en la que el compuesto esta seleccionado de
    4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;
    4-[[4-[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenoxi]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
    4-[[4-[4-[2-cianoetenil]-2-metilfenoxi]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
    un N-oxido, una sal de adicion farmaceuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoqmmicamente isomerica del mismo.
  18. 18. Uso segun la reivindicacion 17, en el que el compuesto esta seleccionado de
    4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (E); 4-[[4-[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenoxi]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (E); 4-[[4-[4-[2-cianoetenil]-2-metilfenoxi]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (E).
  19. 19. Compuesto para su uso en la prevencion de infeccion por el VIH por relaciones sexuales o contacto mtimo relacionado en la pareja, en el que el compuesto esta en una forma adaptada para ser administrado por via vaginal, y en el que el compuesto tiene la formula definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
  20. 20. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o compuesto segun la reivindicacion 19, en el que las relaciones sexuales es sexo vaginal.
  21. 21. Uso o compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que el medicamento esta en una forma adaptada para ser administrada al sitio en el que tiene lugar la relacion sexual o contacto mtimo relacionado en la pareja.
  22. 22. Uso o compuesto segun la reivindicacion 21, en el que el medicamento esta en forma de un gel, gelatina, crema, pomada, pelmula, esponja, espuma, anillo intravaginal, capuchon cervical, supositorio para administracion vaginal, comprimido vaginal.
  23. 23. Uso o compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que la infeccion por el VIH es una infeccion por el VIH resistente a multiples farmacos.
  24. 24. Una composicion farmaceutica que comprende un vehmulo farmaceuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, 31 o 32, caracterizada porque la composicion farmaceutica es bioadhesiva al sitio de administracion, y el sitio de administracion es la vagina.
  25. 25. Una composicion farmaceutica que comprende un vehmulo farmaceuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, 31 o 32, caracterizada porque la composicion farmaceutica esta en una forma adaptada para ser administrada a la vagina.
  26. 26. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 25 que comprende un vehmulo farmaceuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, 31 o 32 y caracterizada adicionalmente porque la composicion farmaceutica es un gel, gelatina, crema, pelmula, esponja, espuma, anillo intravaginal, capuchon cervical, supositorio para administracion vaginal, comprimido vaginal.
  27. 27. Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26 que comprende un vehuculo farmaceuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, 31 o 32, caracterizada adicionalmente porque la composicion farmaceutica esta en forma de un gel que contiene carbopol, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa o
    5 almidon pregelatinizado.
  28. 28. Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27 que comprende ademas uno o mas compuestos antirretrovirales adicionales.
  29. 29. Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28 que comprende ademas uno o mas componentes seleccionados de un anticuerpo, un detergente o tensioactivo, un recubrimiento para el sitio
    10 de administracion de la composicion farmaceutica, un peptido o un regulador del pH.
  30. 30. Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29 que comprende ademas un compuesto espermicida.
  31. 31. Un compuesto que tiene la siguiente formula
    imagen6
    15 o
    un N-oxido, una sal de adicion farmaceuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoqmmicamente isomerica del mismo.
  32. 32. Un compuesto segun la reivindicacion 31, en el que el compuesto es la base
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