ES2287734T3 - Pirimidinas y triazinas que inhiben la replicacion de vih. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **fórmula** un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímica isomérica del mismo, donde -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2) -N=CH-N=CH- (a-3) -N=CH-CH=N- (a-4) -N=N-CH=CH- (a-5) -b1-b2-b3- representa un radical bivalente de fórmula -O-CH2-CH2- (b-1); -O-CH=CH- (b-2); -S-CH2-CH2- (b-3); -S-CH=CH- (b-4); -CH2-CH=CH- (b-5); n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y en el caso de que -a1=a2-a3=a4- sea (a-1), entonces n también puede ser 5; m es 0, 1, 2 ó 3; q es 0, 1 ó 2; p es 1 ó 2; R1 es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con formilo, alquil C1-6-carbonilo, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-carboniloxi; alquil C1-6-oxialquilcarbonilo C1-6 sustituido con alquil C1-6-oxicarbonilo; cada R2 es independientemente hidroxi, halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o con -C(=O)R6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquil C1-6-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, NR13R14, polihalometilo, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6

Description

Pirimidinas y triazinas que inhiben la replicación de VIH.

La presente invención re refiere a derivados de pirimidina y triazina que tienen propiedades inhibidoras de la replicación de VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana). La invención se refiere adicionalmente a procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se refiere al uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de infección por VIH.

La presente invención está dirigida a proporcionar una nueva serie particular de derivados de pirimidina que tienen propiedades de replicación de VIH. Los documentos WO 99/50250, WO 00/27825 y WO 01/85700 describen ciertas aminopirimidinas sustituidas y los documentos WO 99/50256 y EP-834 507 describen aminotriazinas que tienen propiedades de inhibición de la replicación de VIH.

Los compuestos de la invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en estructura, actividad farmacológica y/o potencia farmacológica. Se ha descubierto que los compuestos de la invención no solamente actúan favorablemente en términos de su capacidad de inhibir la replicación del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), sino también por su capacidad mejorada de inhibir la replicación de capas mutantes, en cepas particulares que han llegado a ser resistentes a fármacos disponibles comercialmente (las llamadas cepas de VIH resistentes a fármacos o a múltiples fármacos).

De esta forma, en un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula

1

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímica isomérica del mismo, donde

-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula

-CH=CH-CH=CH-

(a-1);

-N=CH-CH=CH-

(a-2)

-N=CH-N=CH-

(a-3)

-N=CH-CH=N-

(a-4)

-N=N-CH=CH-

(a-5)

\vskip1.000000\baselineskip

-b^{1}-b^{2}-b^{3}- representa un radical bivalente de fórmula

-O-CH_{2}-CH_{2}-

(b-1);

-O-CH=CH-

(b-2);

-S-CH_{2}-CH_{2}-

(b-3);

-S-CH=CH-

(b-4);

-CH_{2}-CH=CH-

(b-5);

n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y en el caso de que -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- sea (a-1), entonces n también puede ser 5;

m es 0, 1, 2 ó 3;

q es 0, 1 ó 2;

p es 1 ó 2;

R^{1} es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-oxicarbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-carboniloxi; alquil C_{1-6}-oxialquilcarbonilo C_{1-6} sustituido con alquil C_{1-6}-oxicarbonilo;

cada R^{2} es independientemente hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o con -C(=O)R^{6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, NR^{13}R^{14}, polihalometilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o un radical de fórmula

2

donde cada A_{1} es independientemente N, CH o CR^{6}; y

A^{2} es NH, O, S o NR^{6};

X_{1} es -NR^{5}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, alcanodiilo C_{1-4}, -CHOH-, -S-, -S(=O)_{p}-,-NR^{13}-C(=O)-, -C(=O)-NR^{13}-, -X_{2}-alcanodiil C_{1-4}- o -alcanodiil C_{1-4}-X_{2}-;

X_{2} es -NR^{5}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)_{p}-;

R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, NR^{13}R^{14}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, -C(=O)-R^{15}, -CH=N-NH-C(=O)-R^{16}, -C(=N-O-R^{8})-alquilo C_{1-4}, R^{7} o -X_{3}-R^{7}; o alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-alquilo C_{1-6} o R^{7}, y además de dicha lista de sustituyentes, dos átomos geminales de hidrógeno de dicho alquilo C_{1-6} también pueden estar sustituidos con un alcanodiilo C_{2-5} formando así un anillo espiro; alquil C_{1-6}-oxialquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-alquilo C_{1-6} o R^{7}; alquenilo C_{2-6} sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-alquilo C_{1-6} o R^{7}; alquinilo C_{2-6} sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-alquilo C_{1-6} o R^{7};

X_{3} es -NR^{5}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_{p}-, -X_{2}-alcanodiil C_{1-4}-, -alcanodiil C_{1-4}-X_{2a}-, -alcanodiil C_{1-4}-X_{2b}-alcanodiilo C_{1-4}, -C(=N-OR^{8})-alcanodiil C_{1-4}-;

siendo X_{2a} -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_{p}-; y

siendo X_{2b} -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_{p}-;

R^{4} es halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6,} polihaloalquiloxi C_{1-6}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, formilo, -NR^{13}R^{14} o R^{7};

R^{5} es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-oxicarbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo o alquil C_{1-6}-carboniloxi; alquil C_{1-6}-oxialquilcarbonilo C_{1-6} sustituido con alquil C_{1-6}-oxicarbonilo;

R^{6} es alquilo C_{1-4}, NR^{13}R^{14} o polihaloalquilo C_{1-4};

R^{7} es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, mono o di(alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}, formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R^{8}), R^{7a}, -X_{3}-R^{7a} o R^{7a}-alquilo C_{1-6};

R^{7a} es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, mono o di(alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}, formilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}, -C(O)-NR^{13}R^{14}, -CH(=N-O-R^{8});

R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo o arilalquilo C_{1-4};

cada uno de R^{9} y R^{10} es independientemente hidrógeno; hidroxi; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-oxicarbonilo; NR^{13}R^{14}; -C(=O)-NR^{13}R^{14}; -CH(=NR^{11}) o R^{7}, donde cada uno de los grupos alquilo C_{1-6} mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, hidroxialquiloxi C_{1-6}, carboxilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, ciano, imino, NR^{13}R^{14}, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio,
-S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6}, R^{7}; o

R^{9} y R^{10} pueden tomarse juntos para formar un radical divalente o trivalente de fórmula

-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-

(d-1)

-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-

(d-2)

-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-

(d-3)

-CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-

(d-4)

-CH_{2}-CH_{2}-NR^{12}-CH_{2}-CH_{2}-

(d-5)

-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-

(d-6)

=CH-CH=CH-CH=CH-

(d-7)

R^{11} es ciano; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-oxicarbonilo; -C(=O)-NR^{13}R^{14}; o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con alquiloxi C_{1-4}, ciano, NR^{13}R^{14} o -C(=O)-NR^{13}R^{14};

R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

cada uno de R^{13} y R^{14} es independientemente hidrógeno, Het, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo;

R^{15} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14};

R^{16} es R^{7} o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14};

R^{17}, si está presente, es en cada caso independientemente ciano, halo, hidroxi, -C(=O)-NR^{13}R^{14}_{,} alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ciano, -C(=O)-NR^{13}R^{14} o halo; alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ciano, -C(=O)-NR^{13}R^{14} o halo; alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ciano, -C(=O)-NR^{13}R^{14} o halo; y, cuando sea posible, R^{17} también puede unirse al resto -b^{1}-b^{2}-b^{3}- con un doble enlace, por lo que R^{17} después es =O, =S, =NH, =N-R^{15}, =N-R^{7}, -N-O-R^{15}, =N-O-R^{7}, =CH_{2}, =CH-C(=O)NR^{13}R^{14}, =CH-R^{7}, o =CH-R^{15}; donde =CH_{2}puede estar opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, halo, nitro;

Q representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halo, polihaloalquilo C_{1-6}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, o -NR^{9}R^{10};

Z es C-Y o N, donde,

Y representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, carbonilo, ciano, nitro, NR^{13}R^{14}, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{8}, -NH-S(=O)R^{8}, -NH-SO_{2}-R^{8}, -NH-SO_{2}-(alcanodiil C_{1-4})-CO-N(R^{8})_{2}, -C(=O)R^{8}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{8}, -C(=O)-NH-R^{8}, -C(=NH)R^{8}, arilo o

alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o con -C(=O)R^{8};

arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, NR^{13}R^{14}, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, R^{7} o -X_{3}-R^{7}.

\newpage

Het es un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, mono o di(alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}, formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, -CH(=N-O-R^{8}).

Como se ha usado anteriormente en este documento y como se usa en lo sucesivo, el término alquilo C_{1-4} como un grupo o como parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo C_{1-6} como un grupo o como parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo C_{1-4} y pentilo, hexilo, 2-metil-butilo y similares; alquilo C_{2-6} como un grupo o como parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alcanodiilo C_{1-4} define radicales hidrocarburo bivalentes saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metileno, 1,2-etanodiilo o 1,2-etilideno, 1,3-propanodiilo o 1,3-propilideno, 1,4-butanodiilo o 1,4-butilideno y similares; cicloalquilo C_{3-7} se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; alquenilo C_{2-6} define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que contienen un doble enlace tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares; alquinilo C_{2-6} define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que contienen un triple enlace tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.

En numerosos casos, los radicales alquinilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes. En este caso puede haber 1, 2, 3, 4, 5, 6 y más sustituyentes, limitándose el número en algunos casos por el número de átomos de carbono y por el grado de insaturación del radical hidrocarburo. Preferiblemente, los radicales alquinilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} están sustituidos con hasta 3 sustituyentes.

Un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado representa un sistema de anillos que constan de 1, 2 ó 3 anillos, estando dicho sistema de anillos compuesto sólo por átomos de carbono y conteniendo dicho sistema de anillos sólo enlaces sencillos; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado representa un sistema de anillos que consta de 1, 2 ó 3 anillos, estando dichos anillos compuestos sólo por átomos de carbono y comprendiendo al menos un doble enlace, con la condición de que el sistema de anillo no sea un sistema de anillos aromáticos; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático representa un sistema de anillos aromáticos que constan de 1, 2 ó 3 anillos, estando compuesto dicho sistema de anillos sólo por átomos de carbono; el término aromático es bien conocido por los expertos en la técnica y se refiere a sistemas conjugados cíclicamente de 4n + 2 electrones, es decir, con 6, 10, 14, etc. \pi-electrones (regla de Hückel); un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado representa un sistema de anillos que consta de 1, 2 ó 3 anillos y comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N o S, conteniendo dicho sistema de anillos sólo dobles enlaces; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado representa un sistema de anillos que consta de 1, 2 ó 3 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y al menos un doble enlace, con la condición de que el sistema de anillos no sea un sistema de anillos aromático; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático representa un sistema de anillos aromático que consta de 1, 2 ó 3 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y S.

Los ejemplos particulares de carbociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados son ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[4,2,0]octanilo; ciclononanilo, ciclodecanilo, decahidronaftalenilo, tetradecahidroantracenilo y similares. Se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo; se prefieren aún más ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo.

Los ejemplos particulares de carbociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos parcialmente saturados son ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclo-octenilo, biciclo[4,2,0]octenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, octahidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahidro-antracenilo y similares. Se prefieren ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo.

Ejemplos particulares de carbociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos aromáticos son fenilo, naftalenilo y antracenilo. Se prefiere fenilo.

Ejemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados son tetrahidrofuranoílo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, dihidrooxazolilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxadiazolidinilo, triazolidinilo, tiadiazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropirazinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, decahidroquinolinilo, octahidromdolilo y similares. Se prefieren tetrahidrofuranoílo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazolilo, triazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo. Se prefieren particularmente tetrahidrofuranoílo, pirrolidinilo, dioxolanilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo.

Son ejemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos parcialmente saturados pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, indolinilo y similares. Se prefieren pirrolinilo, imidazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo e indolinilo.

Son ejemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos aromáticos el azetilo, oxetilidenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo-tienilo, isobenzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazoiopirimidinilo, oxadiazolopiridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazooxazolilo, imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, isoxazolotriazinilo, isotiazolotriazinilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imidazotriazinilo, oxadiazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazoiotriazinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares.

Los heterociclos aromáticos preferidos son heterociclos aromáticos monocíclicos o bicíclicos. Los heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos aromáticos de interés son pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazotilo, benzoisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazoiopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazoloirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares.

Son heterociclos aromáticos particularmente interesantes pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, y similares.

Como se ha usado anteriormente en este documento, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando se une a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos o más de dichos términos se unen a un átomo de azufre.

El término halo se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Como se ha usado anteriormente y se usa en lo sucesivo, polihalometilo como un grupo o como parte de un grupo se define como metilo mono- o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más fluoro átomos, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo; polihaloalquilo C_{1-4} o polihaloalquilo C_{1-6} como un grupo o como parte de un grupo se define como un alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-6} polihalosustituidos, por ejemplo, los grupos definidos en halometilo, 1,1-difluoro-etilo y similares. En los casos en los que más de un átomo de halógeno estén unidos al grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo, polihaloalquilo C_{1-4} o polihaloalquilo C_{1-6,} éstos pueden ser iguales o diferentes.

El término heterociclo en la definición de R^{7} o R^{7a} se entiende que incluye todas las posibles formas isoméricas de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2H-pirrolilo.

El carbociclo o heterociclo en la definición de R^{7} o R^{7a} puede estar unido al resto de la molécula de la fórmula (I) a través de cualquier átomo del anillo o heteroátomo según sea apropiado, sino se especifica de otra forma. De esta forma, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolilo, puede ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares; o cuando el carbociclo es naftalenilo, puede ser 1-naftalenilo, 2-naftalenilo y similares.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R^{7}, un heteroátomo, X_{2}) aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

Las líneas dibujadas desde los sustituyentes hasta los sistemas de anillo indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos de anillo adecuados.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que son inaceptables farmacéuticamente pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, tanto si son farmacéuticamente aceptables como si no están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

Las sales de adición farmacéuticamente aceptables según se han mencionado anteriormente en este documento comprenden las formas de sales de adición de ácidos no tóxicas terapéuticamente activas que se pueden forman con los compuestos de fórmula (I). Estas últimas pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la forma de base con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrácidos, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxi-acético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y similares. A la inversa, la forma de sal puede convertirse en la forma de base libre por tratamiento con un álcali.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas terapéuticamente activas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplos, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa, las formas de sales pueden convertirse en la forma de ácido libre por tratamiento con ácido.

El término sal de adición también comprende las formas de adición de hidratos y disolventes (solvatos) que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Son ejemplos de tales formas, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

El término "amina cuaternaria" como se ha usado anteriormente en este documento define las sales de amonio cuaternario que pueden formar los compuestos de fórmula (I) por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Pueden usarse otros reactivos con grupos salientes adecuados tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección puede introducirse usando resinas de intercambio de iones.

Se entiende que las formas de N-óxido de los compuestos de la presente invención comprenden los compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno terciarios se oxidan en el denominado N-óxido.

Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isoméricas.

La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas" como se ha usado anteriormente en este documento define todas las posibles formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I), y sus N-óxidos, que poseen sales de adición, aminas cuaternarias o pueden poseer derivados fisiológicamente funcionales. A menos que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos se refiere a la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica así como cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales, solvatos o aminas sustancialmente libres, es decir, asociadas con menos del 10%, preferiblemente menos del 5%, en particular menos del 2% y más preferiblemente menos del 1% del otro isómero. De esta forma, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (E), se entiende que el compuesto está sustancialmente exento del isómero (Z).

En particular, los centros estereogénicos pueden tener configuración R- o S-; y los sustituyentes sobre radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) pueden tener su configuración cis- o trans-. Los compuestos que incluyen dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos por los expertos en la técnica.

Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) evidentemente se entiende que están incluidos dentro del alcance de esta invención.

Para algunos de los compuestos de fórmula (I), sus profármacos, N-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias o complejos metálicos e intermedios usados en la preparación de los mismos, la configuración estereoquímica absoluta no se determinó experimentalmente. En estos casos, la forma estereoisomérica que se aisló primero se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la actual configuración estereoquímica. Sin embargo, dichas formas estereoisoméricas "A" y "B" pueden caracterizarse de forma inequívoca por ejemplo, por su rotación óptica en el caso de que "A" y "B" tengan una relación enantiomérica. Un especialista en la técnica podrá determinar la configuración absoluta de dicho compuesto usando procedimientos conocidos tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. En el caso de que "A" y "B" sean mezclas estereoisoméricas, pueden separarse, por lo que las primeras fracciones aisladas se designan como "A1" y "B1" y las segundas como "A2" y "B2", sin referencia adicional a la actual configuración estereoquímica.

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Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Tales formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula, se entiende que están incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Cuando se ha usado anteriormente en este documento, la expresión "compuestos de fórmula (I)" se entiende que también incluye sus formas de N-óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas. Son de especial interés los compuestos de fórmula (I) que son estereoquímicamente puros.

Cuando se ha usado anteriormente en este documento o cuando se usa en lo sucesivo, los sustituyentes pueden seleccionarse independientemente de una lista de diversas definiciones, tales como, por ejemplo, para R^{9} y R^{10}, todas las posibles combinaciones que son químicamente posibles y que conducen a moléculas químicamente estables.

Un subgrupo particular de los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que Z es N.

Otro subgrupo son los compuestos de fórmula (I) en los que Z es C-Y.

Un subgrupo particular de los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que -b^{1}-b^{2}-b^{3}- representa un radical bivalente de fórmula

-O-CH_{2}-CH_{2}-

(b-1);

-O-CH=CH-

(b-2);

-S-CH_{2}-CH_{2}-

(b-3);

-S-CH=CH-

(b-4).

De este subgrupo de compuestos, son de interés específico aquellos en los que -b^{1}-b^{2}-b^{3}- es un radical (b-1) o
(b-2).

Otro subgrupo particular de los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que -b^{1}-b^{2}-b^{3}- representan un radical bivalente de fórmula

-CH_{2}-CH=CH-

(b-5).

Otro subgrupo son aquellos en los que se aplican las limitaciones especificadas anteriormente tanto para Z como para -b^{1}-b^{2}-b^{3}.

Los subgrupos de los compuestos de fórmula (I) que son de interés son aquellos en los que se aplican una o más de las siguientes limitaciones (a)-(v).

(a) -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula

-CH=CH-CH=CH-

(a-1);

(b) n es 0, 1, 2 ó 3;

(c) m es 0, 1 ó 2;

(d) R^{1} es hidrógeno; formilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-oxicarbonilo; alquil C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo;

(e) cada R^{2} es independientemente hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o con -C(=O)R^{6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}
R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, C(=NH)R^{6} o un radical de fórmula

3

en la que cada A_{1} es independientemente N, CH o CR^{6}; y

A_{2} es NH, O, S o NR^{6};

(f) X_{1} es -NR^{5}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, alcanodiilo C_{1-4}, -CHOH-, -S-, -S(=O)_{p}-, -NR^{13}-C(O)-, -C(=O)-NR^{13}-, -X_{2}-alcanodiilo C_{1-4} o -alcanodiil C_{1-4}-X_{2};

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(g) X_{2} es -NR^{5}-, -O-;

(h) R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, NR^{13}R^{14}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, -C(=O)-R^{15}, -X_{3}-R^{7}; alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre ciano, R^{7} o -C(=O)-NR^{9}R^{10}; alquenilo C_{2-6} sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, ciano o -C(=O)-NR^{9}R^{10} o R^{7}; o alquinilo C_{2-6} sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, ciano, -C(=O)-NR^{9}R^{10} o R^{7};

(i) X_{3} es -NR^{5}-, -NH-NH-, -N=N-, -O- o -S-

(j) R^{4} es halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, formilo, -NR^{13}R^{14} o R^{7};

(k) R^{5} es hidrógeno; formilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-oxicarbonilo;

(l) R^{6} es alquilo C_{1-4}, NR^{13}R^{14} o polihaloalquilo C_{1-4};

(m) R^{7} es un carbociclo monocíclico o bicíclico, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico o bicíclico, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6} o aminocarbonilo;

(n) R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o arilalquilo C_{1-4};

(o) cada uno de R^{9} y R^{10} es independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}; alquil C_{1-6}-carbonilo o alquil C_{1-6}-oxicarbonilo;

(p) cada uno de R^{13} y R^{14} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};

(q) R^{15} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14};

(r) R^{17} es ciano, halo, hidroxi, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, -C(=O)-NR^{13}R^{14} o halo; alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14}; alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14}; y, cuando sea posible, R^{17} también puede unirse al resto -b^{1}-b^{2}-b^{3}- con un doble enlace, por lo que R^{17} después es =O, =S, =NH, =N-R^{15}, =N-R^{7}, =N-O-R^{15}, =N-OR^{7}, =CH_{2}, =CH-C(=O)-NR^{13}R^{14}, -CH-R^{7} o =CH-R^{15}; donde =CH_{2} puede estar opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, halo o nitro;

(s) Q representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -NR^{9}R^{10};

(t) Y representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro, NR^{13}R^{14}, polihalometiloxi, -NH-SO_{2}-R^{8}, -NH-SO_{2}(alcanodiil C_{1-4})-CO-N(R^{8})_{2}; o Y es alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o con -C(=O)R^{8},

(u) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-NR^{13}R^{14}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6},
-C(=O)-NR^{13}R^{14}, R^{7} o -X_{3}-R^{7};

(v) Het es un heterociclo monocíclico o tricíclico, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}.

Un subgrupo particularmente de interés de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que se aplican las limitaciones anteriores (a)-(v).

Son de particular interés subgrupos de los compuestos de fórmula (I) en los que opcionalmente se aplican una o más de las limitaciones (a)-(v) mencionadas anteriormente y se aplican una o más de las siguientes limitaciones (a')-(v'):

(a') -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula

-CH=CH-CH=CH-

(a-1);

(b') n es 1 ó 2;

(c') m es 1 ó 2;

(d') R^{1} es hidrógeno; alquilo C_{1-6};

(e') cada R^{2} es independientemente hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o con -C(=O)R^{6}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}
R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o un radical de fórmula

4

en la que cada A_{1} es independientemente N, CH o CR^{6}; y no más de dos A_{1} son N;

A_{2} es NH, O, S o NR^{6};

(f') X_{1} es -NR^{5}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, alcanodiilo C_{1-4}, -CHOH-, -NR^{13}-C(=O)-, -C(=O)-NR^{13}-, -X_{2}-alcanodiil C_{1-4}- o -alcanodiil C_{1-4}-X_{2}-;

(g') X_{2} es -NR^{5}-, -O-;

(h') R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, NR^{13}R^{14}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, -C(=O)-R^{15}, -X_{3}R^{7}; alquilo C_{1-6} sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre ciano, R^{7} o -C(=O)-NR^{9}R^{10}; alquenilo C_{2-6} sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, ciano o -C(=O)-NR^{9}R^{10}; o alquinilo C_{2-6} sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, ciano, -C(=O)-NR^{9}R^{10};

(i') X_{3} es -NR^{5}- o -O-;

(j') R^{4} es halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro, -C(=O)-CR^{13}R^{14}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, formilo, -NR^{13}R^{14};

(k') R^{5} es hidrógeno; alquilo C_{1-6};

(l') R^{6} es alquilo C_{1-4};

(m') R^{7} es cualquiera de los carbociclos monocíclicos o bicíclicos, parcialmente saturados o aromáticos o heterociclos monocíclicos o bicíclicos, parcialmente saturados o aromáticos específicos mencionados específicamente en esta memoria descriptiva, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6} o aminocarbonilo;

(n') R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

(o') cada uno de R^{9} y R^{10} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};

(p') cada uno de R^{13} y R^{14} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};

(q') R^{15} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14};

(r') R^{17} es ciano, halo, hidroxi, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, -C(=O)-NR^{13}R^{14}; alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14}; alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14}; y, cuando sea posible, R^{17} también puede unirse al resto -b^{1}-b^{2}-b^{3}- con un doble enlace, por lo que R^{17} después es -O, =NH, =N-R^{15}, =N-R^{7}, =N-OR^{15}, =N-O-R^{7}, =CH_{2}, =CH-C(=O)-NR^{13}R^{14}, =CH-R^{7} o =CH-R^{15}; donde =CH_{2} puede estar opcionalmente sustituido con ciano;

(s') Q representa hidrógeno o alquilo C_{1-6} o -NR^{9}R^{10};

(t') Y representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro, NR^{13}R^{14}, polihalometiloxi, -NH-SO_{2}-R^{8}, -NH-SO_{2}-(alcanodiil C_{1-4})-CO-N(R^{8})_{2};

(u') arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, -C(=O)-NR^{13}R^{14};

(v') Het es un heterociclo monocíclico o bicíclico, parcialmente saturado o aromático, mencionado específicamente en esta memoria descriptiva, donde cada uno de dichos sistemas de anillos heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}.

Un subgrupo específico de los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que se aplican todas las limitaciones (a')-(v') del párrafo anterior.

De particular interés es cualquier subgrupo de los compuestos de fórmula (I) en la que se aplica opcionalmente una o más de las limitaciones (a)-(v) mencionadas anteriormente o de las limitaciones (a') - (v') así como una o más de las siguientes limitaciones (a'')-(v''):

(a'') -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula

-CH=CH-CH=CH-

(a-1);

(b'') n es 1;

(c'') m es 1;

(d'') R^{1} es hidrógeno; metilo;

(e'') R^{2} es halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino;

(f'') X_{1} es -NR^{5}-, -O-, -NR^{13}-C(=O)-, -C(=O)-NR^{13}-;

(h'') R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, NR^{13}R^{14}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, -C(=O)-R^{15}; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano; alquenilo C_{2-6} sustituido con ciano; o alquinilo C_{2-6} sustituido con ciano;

(j'') R^{4} es halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, -NR^{13}R^{14};

(k'') R^{5} es hidrógeno; alquilo C_{1-6};

(m'') R^{7} es cualquiera de los carbociclos monocíclicos o tricíclicos, parcialmente saturados o aromáticos o heterociclos monocíclicos o bicíclicos, parcialmente saturados o aromáticos específicos mencionados específicamente en esta memoria descriptiva, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6} o aminocarbonilo;

(n'') R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

(o'') R^{9} y R^{10} son hidrógeno;

(p') R^{13} y R^{14} son hidrógeno;

(q'') R^{15} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano;

(r'') R^{17} es ciano, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, -C(=O)-NR^{13}R^{14}; alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14}; alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14}; y, cuando sea posible, R^{17} también puede unirse al resto -b^{1}-b^{2}-b^{3}- con un doble enlace, por lo que R^{17} después es =O, =NH, =N-R^{15}, =N-R^{7}, =N-O-R^{15}, =N-O-R^{7}, =CH_{2}, =CH-C(=O)-NR^{13}R^{14}, =CH-R^{7} o =CH-R^{15}; donde -CH_{2} puede estar opcionalmente sustituido con ciano;

(s'') Q representa hidrógeno o -NR^{9}R^{10};

(t'') Y representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, NR^{13}R^{14}, -NH-SO-R^{8}, -NH-SO_{2}-(alcanodiil C_{1-4})-CO-N(R^{8})_{2};

(u'') arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro;

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(v'') Het es un heterociclo monocíclico o bicíclico, parcialmente saturado o aromático, mencionado específicamente en esta memoria descriptiva, donde cada uno de dichos sistemas de anillos heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}.

Un subgrupo específico de los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que se aplican todas las limitaciones (a'')-(v'') del párrafo anterior.

Para los compuestos de fórmula (I) en la que -b^{1}-b^{2}-b^{3}- es (b-5), son de particular interés los subgrupos en los que se aplica una o más de las siguientes condiciones.

(a-1) -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula

-CH=CH-CH=CH-

(a-1).

(a-2) m es 0, 1 ó 2, en particular 1 ó 2, más en particular 2; y donde los sustituyentes R^{4} se sitúan en la posición orto con respecto al resto X_{1};

(a-3) X_{1} se une a uno de los átomos de carbono en la posición meta de los átomos de carbono comunes a los dos anillos del sistema de anillos bicíclicos al que está unido X_{1};

(a-4) cuando sea aplicable, n es 0 o n es 1 y el sustituyente R^{2} se sitúa en la posición 4 (posición para) con respeto al NR^{1}-engarce;

(a-5) R^{2} es hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o con -C(=O)R^{6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o un radical de fórmula

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en la que cada A_{1} es independientemente N, CH o CR^{6}; y

A_{2} es NH, O, S o NR^{6};

(a-6) R^{3} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano.

Para los compuestos de fórmula (I) en la que -b^{1}-b^{2}-b^{3}- es (b-3) o (b-2) o (b-3) o (b-4), son interesantes los siguientes subgrupos en los que se aplica una o, cuando sea posible, más de las siguientes condiciones:

(c-1) m es 1, 2 ó 3, en particular 2 ó 3, más en particular 2, aún más en particular m es 2 y dichos dos sustituyentes R^{4} se sitúan en las posiciones 2 y 6 (posición orto) con respecto al resto X_{1};

(c-2) X_{1} se une a uno de los átomos de carbono en la posición meta de los átomos de carbono comunes a los dos anillos del sistema de anillos bicíclicos al que está unido X_{1};

(c-3) cuando pueda aplicarse, n es 0; n es 1 y dicho sustituyente R^{2} se sitúa en la posición 4 (posición para) con respecto al NR^{1}-engarce;

(c-4) R^{2} es hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o con -C(=O)R^{6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiltio, -S(=O)pR^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o un radical de fórmula

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en la que cada A_{1} es independientemente N, CH o CR^{6}; y

A_{2} es NH, S o NR^{6};

(c-5) R^{3} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano.

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Además, un grupo de compuestos de interés son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano.

Un subgrupo preferido es aquel en el que R^{2} es ciano y R^{1} es hidrógeno.

Además, un grupo de compuestos de interés son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que se aplican una o más, preferiblemente todas, de las siguientes restricciones:

(b-1) n es al menos 1, en particular 1; o n es 0;

(b-2) R^{2} es ciano;

(b-3) m es 1, 2 ó 3;

(b-4) R^{4} es alquilo C_{1-6}, especialmente metilo; halo;

(b-5) X_{1} es NH u O;

(b-6) R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}.

Los compuestos de interés son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos especificados en este documento, R^{4} es halógeno.

Otro grupo de compuestos de interés son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos especificados en este documento, donde R^{17} es halo o ciano.

Otro grupo de compuestos de interés son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos especificados en este documento, donde R^{17} es oxo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, =N-O-alquil C_{1-6}-Arilo, hidrógeno, oxo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o Het.

Otro grupo de compuestos de interés son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos especificados en este documento, donde m es 2 ó 3 y X_{1} es -NR^{5}-, -O, -C(=O)-, -CH_{2}-, -CHOH-, -S-, -S(=O)_{p}-, en particular donde X_{1} es -NR^{5}- o -O-.

Otros subgrupos de los compuestos de acuerdo con la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en este documento, donde uno o más de alquilo C_{1-6} se limita a alquilo C_{1-4}, uno o más de alquilo C_{1-4} se limita a alquilo C_{1-2}; donde uno o más de alquenilo C_{2-6} se limita a alquenilo C_{2-4}; donde uno o más de alquinilo C_{2-6} se limita a alquinilo C_{2-4}.

Otros subgrupos de los compuestos de acuerdo con la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en este documento, donde uno o más de los radicales que son (o uno o más de los radicales que contienen) heterociclos o carbociclos, son los heterociclos o carbociclos que se han indicado específicamente en este documento.

Síntesis

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante varios caminos, varios de los cuales se explican en lo sucesivo con más detalle.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (a-1) con un derivado de pirimidina o triazina (a-2). Los grupos HX_{1} y W_{1} se seleccionan de modo que se forme un resto de engarce X_{1}.

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El reactivo (a-2) es de la fórmula general

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En particular, W_{1} es un grupo saliente adecuado y X_{1} es un heteroátomo. Los ejemplos de grupos salientes adecuado en (a-2) son halógenos, en particular cloro y bromo, tosilato, mesilato, triflato y grupos similares.

La conversión de (a-1) con (a-2) a (a-3) en el esquema anterior es particularmente útil cuando W_{1} es un grupo saliente y X_{1} es un heteroátomo tal como -NR^{5}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -X_{2}-alcanodiilo C_{1-4}-. Esta conversión es particularmente adecuada en el caso en el que X_{1} es -O-. En el caso en el que es S, este último puede transferirse convenientemente al sulfóxido o sulfona correspondiente usando procedimientos de oxidación conocidos en la técnica.

La reacción anterior se realiza normalmente en presencia de un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados son por ejemplo acetonitrilo, alcoholes, tales como por ejemplo etanol, 2-propanol, etilenglicol, propilenglicol, disolventes apróticos polares tales como N-N-dimetil-formamida; N-N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, 1-metil-2-pirrolidinona, [bmim]PF_{5}; éteres tales como 1,4-dioxano, monometiléter de propilenglicol.

Donde X_{1} es -C(=O)- se hace reaccionar un material de partida (a-1) donde el grupo -X_{1}H es un grupo de tipo Grignard (-Mg-halo) o litio con un material de partida (a-2) donde W_{1} es un éster (-COOalquilo). Este último éster también puede reducirse a un alcohol con por ejemplo LiAlH_{4} y oxidarse posteriormente con un oxidante moderado tal como MnO_{2} al aldehído correspondiente que posteriormente se hace reaccionar con el material de partida (a-1) donde el grupo -X_{1}H es un grupo de tipo Grignard (-Mg-halo) o litio. Los compuestos donde -X_{1}- es -C(=O)- pueden convertirse en los análogos de -CHOH- mediante una reacción de reducción adecuada por ejemplo con LiAlH_{4}.

Donde X_{1} es alcanodiilo C_{1-4}, el enlace puede introducirse mediante una Reacción de Grignard, por ejemplo haciendo reaccionar un material de partida (a-1) donde el grupo -X_{1}H es -alcanodiilo C_{1-4}-Mg-halo con un reactivo (a-2) donde W_{1} es un grupo halo, o viceversa. Donde X_{1} es metileno, el grupo metileno que puede oxidarse para dar un grupo -C(=O)- (X_{1} es -C(=O)-) por ejemplo con dióxido de selenio. El grupo -C(=O)- puede reducirse a su vez con un hidruro adecuado tal como LiAlH_{4} para dar un grupo -CHOH-.

Donde X_{1} es -NR^{13}-C(=O)-, o -C(=O)-NR^{13}-, el enlace X_{1} puede formarse mediante una reacción formadora de enlace amida adecuada partiendo de un intermedio (a-1) donde -X_{1}H es -NHR^{13} y un intermedio (a-2) donde W_{1} es un grupo carboxilo o un derivado activo del mismo, o viceversa partiendo de un intermedio (a-1) donde -X_{1}H es un grupo carboxilo o un derivado activo del mismo y un intermedio (a-2) donde W_{1}es un grupo -NHR^{13}. La formación del enlace amida puede realizarse siguiendo metodologías conocidas generalmente en la técnica, por ejemplo mediante activación del grupo carboxilo a un cloruro o bromuro de carbonilo o usando un agente de acoplamiento adecuado.

Donde X_{1} es -X_{2}-alcanodiilo C_{1-4}-, se hace reaccionar un intermedio (a-1) donde -X_{1}H es -X_{2}H con un intermedio (a-2) donde W_{1} es -alcanodiil C_{1-4}-W_{2}, donde W_{2} es a su vez un grupo saliente adecuado. O donde X_{1} es -alcanodiil C_{1-4} -X_{2}- se hace reaccionar un intermedio (a-1) donde -X_{1}H es -alcanodiil C_{1-4}-W_{2}, donde W_{2} es a su vez un grupo saliente adecuado, con un intermedio (a-2) donde W_{1} es -X_{2}H.

Los enlaces de X_{2} cuando es diferente de un heteroátomo (es decir X_{2} es -C(=O)-, -CHOH-) pueden prepararse en procedimientos análogos a los del engarce X_{1}.

En el caso en el que X_{1} es -NR^{5}- la reacción de (a-1) con el reactivo (a-2) se realiza típicamente en condiciones neutras o, preferiblemente, en condiciones ácidas, normalmente a temperaturas elevadas y en agitación. Las condiciones ácidas pueden obtenerse añadiendo cantidades de un ácido adecuado o usando disolventes ácidos, por ejemplo ácido clorhídrico disuelto en un alcanol tal como 1- o 2-propanol.

La reacción anterior puede realizarse en presencia de un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados son por ejemplo acetonitrilo, un alcohol, tal como por ejemplo etanol, 2-propanol, 2-propanol-HCl; N,N-dimetilformamida; N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidinona; 1,4-dioxano, monometiléter de propilenglicol. Preferiblemente el disolvente es 2-propanol, HCl 6 N en 2-propanol o acetonitrilo, especialmente acetonitrilo. Opcionalmente, puede estar presente hidruro sódico.

En el caso en el que X_{1} es -O-, la reacción se realiza típicamente de la siguiente manera. En primer lugar se hace reaccionar al Intermedio (a-1) en agitación a temperatura ambiente con hidruros en un disolvente orgánico. Posteriormente, se añadió un disolvente, tal como N-metilpirrolidinona, dimetilacetamida o dimetilformamida, a la mezcla y seguido de la adición del reactivo (a-2). Típicamente, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperaturas elevadas para producir el compuesto (a-3).

Los compuestos de fórmula (a-3) que tienen un sustituyente R^{17} que es un grupo oxo (=O) (representado por la estructura (a-3-1)) pueden usarse como material de partida para obtener compuestos de fórmula (I) que tienen un sustituyente R^{17} que es un sustituyente =N-R^{18}, donde =N-R^{18} es =NH, =N-R^{15}, =N-R^{7}, =N-O-R^{15}, =NO-R^{7} como se ha definido anteriormente. En este camino de reacción, se hace reaccionar el intermedio (a-3-1) con el reactivo (a-7) (el reactivo (a-7) es de fórmula general NH_{3}, NH_{2}-R^{15}, NH_{2}-R^{7}, NH_{2}-O-R^{15}, NH_{2}-O-R^{7}, en particular Aril-alquil C_{1-6}-O-NH_{2}) a temperaturas elevadas en un disolvente alcohólico en presencia de una base para generar un compuesto de fórmula (a-8).

Análogamente, los compuestos de fórmula (a-3-1) pueden usarse como material de partida para obtener compuestos de fórmula (I) que tienen un sustituyente R^{17} que es un sustituyente =X, donde =X es =CH_{2}, =CH-C(=O)-NR^{13}R^{14}, =CH-R^{7}, o =CH-R^{15} como se ha definido anteriormente. El intermedio (a-3-1) se hace reaccionar adicionalmente con el reactivo (a-4) en una reacción de Wittig o una reacción de Wittig-Horner. El reactivo (a-4) es un reactivo de tipo Wittig, tal como una trifenil-fosfoniomilida, o un reactivo de tipo Wittig-Horner, en particular un fosfonato, tal como por ejemplo un reactivo de fórmula di(alcoxi C_{1-6})-P(=O)-X_{4}, donde X_{4} es un sustituyente R^{17} que puede unirse al anillo mediante un doble enlace (doble enlace exo). La conversión de tipo Wittig-Horner se realiza típicamente en presencia de una base, preferiblemente una base fuerte, en un disolvente orgánico aprótico a temperatura ambiente. Debe dejarse a la reacción el tiempo suficiente para que finalice, típicamente se deja que continúe durante una noche para producir el compuesto (a-5). Este último compuesto puede hacerse reaccionar adicionalmente en un disolvente alcohólico en condiciones reductoras para generar un compuesto de fórmula
(a-6).

Las dos reacciones de conversión se representan en el siguiente esquema de reacción.

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El grupo oxo en los compuestos (a-3-I) puede estar también en otras posiciones en el anillo que tiene el(los) sustituyente(s) R^{17}, puede realizarse el mismo tipo de derivatización produciendo isómeros tópicos de (a-8), (a-5) y (a-6).

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Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse como se representa en el esquema de reacción a continuación en este documento.

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Se hace reaccionar un reactivo de fórmula (a-1) con un derivado de pirimidina o triazina de fórmula (a-9) en la que los sustituyentes tienen los significados que se especifican en este documento y W_{1} es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, halo, triflato, tosilato, metilsulfonilo y similares, produciendo un intermedio (a-10). Esta reacción puede realizarse análogamente a como se ha representado anteriormente para la reacción de (a-1) con (a-2), en particular para las diversas posibilidades del engarce X_{1}- Donde sea necesario, el grupo W_{1} que no interviene en esta reacción puede reemplazarse por un precursor de grupo saliente tal como una funcionalidad OH que, en una etapa particular del procedimiento de la reacción, se convierte en un grupo saliente, por ejemplo convirtiendo el grupo OH en un grupo halógeno, o haciéndolo reaccionar con un reactivo adecuado tal como POCl_{3}, cloruro de tosilo, cloruro de mesilo y similares.

Los productos finales (I) pueden prepararse a partir de este material de partida (a-10) mediante la reacción con el compuesto aromático amino sustituido (a-11) en una reacción de tipo arilación.

Los disolventes adecuados para la reacción de (a-1) con (a-9) y de (a-10) con (a-11) son éteres, por ejemplo 1,4-dioxano, THF, alcoholes, etanol, propanol, butanol, etilenglicol, propilenglicol, monometiléter de propilenglicol, los disolventes apróticos como acetonitrilo, DMF, DMA, 1-metil-2-pirrolidinona y similares. Si fuera necesario puede añadirse una base. Las bases adecuadas en esta reacción son por ejemplo acetato sódico, acetato potásico, N,N-dietiletanamina, carbonato ácido sódico, hidróxido sódico y similares.

Los compuestos de fórmula (I) en la que -b^{1}-b^{2}-b^{3}- es -CH_{2}-CH=CH- (b-5) también pueden prepararse partiendo de un derivado de indano de fórmula (a-12) como se representa en el siguiente esquema. El derivado de indano (a-12) se convierte en (a-13) usando una reacción de Wittig o Wittig-Horner análogamente a como se ha representado anteriormente. La conversión de (a-12) a (a-13) se produce análogamente a como se ha descrito anteriormente para la reacción de (a-3-1) a (a-5). W_{1} y HX_{1} se seleccionan de modo que se forme un resto de engarce X_{1}. El producto (a-13) se acopla posteriormente con el reactivo (a-2). Preferiblemente W_{1} es un grupo saliente adecuado y X_{1} es un heteroátomo. Esta reacción se realiza usando procedimientos similares a como se ha descrito anteriormente para la reacción de (a-1) con (a-2). X_{4} tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente en la preparación de (a-5) y (a-6). En esta reacción de acoplamiento se obtienen dos productos finales, en un extremo un compuesto (a-14) y en el otro un isómero de (a-14) con X_{4} que está unido por un doble enlace exo.

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Los compuestos de fórmula (I) en la que -b^{1}-b^{2}-b^{3}- es -CH_{2}-CH=CH- (b-5) también pueden prepararse partiendo de un derivado de indano de fórmula (a-16) como se representa en el siguiente esquema.

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En este camino alternativo se hace reaccionar el intermedio (a-15) con un agente de halogenación adecuado por ejemplo con oxicloruro de fósforo para generar un compuesto de fórmula (a-16), donde X_{5} es halo. Típicamente esta reacción se realiza durante una noche a temperaturas elevadas. También puede hacerse reaccionar el Intermedio (a-15) con un derivado de bromo tal como PBr_{5}.

Los compuestos de fórmula (I) en la que Z es N (triazinas) también pueden prepararse mediante una reacción de condensación formadora de triazina como se describe por ejemplo en el documento EP-A-834 507. Los derivados de triazina de fórmula (I) en la que el radical Q es NR^{9}R^{10} pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de triazina de fórmula (I) en la que Q es halo, en particular en la que Q es cloro o bromo, con una amina H-NR^{9}R^{10} siguiendo procedimientos conocidos en la técnica.

En ésta y en las siguientes preparaciones, los productos de la reacción pueden aislarse del medio de reacción y, si fuera necesario, purificarse adicionalmente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía.

Los compuestos de fórmula (I) pueden preparase adicionalmente convirtiendo compuestos de fórmula (I) entre sí de acuerdo con reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación puede realizarse generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo hidroperóxido de terc-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de dichos disolventes.

Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} comprende ciano, puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} comprende aminocarbonilo, mediante la reacción con HCOOH, en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico. Un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} comprende ciano, también puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} comprende tetrazolilo, mediante la reacción con azida sódica en presencia de cloruro de amonio y N,N-dimetilacetamida.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} comprende aminocarbonilo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} comprende ciano, en presencia de un agente deshidratante adecuado. La deshidratación puede realizarse de acuerdo con metodologías bien conocidas por el experto en la técnica, tales como las descritas en el documento "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" de Richard C. Larock, John Wiley y Sons, Inc, 1999, págs. 1983-1985, que se incorpora en este documento como referencia. En dicha referencia se presentan diferentes reactivos adecuados, tales como por ejemplo SOCl_{2}, HOSO_{2}NH_{2}, ClSO_{2}NCO, MeO_{2}CNSO_{2}NEt_{3}, PhSO_{2}Cl, TsCl, P_{2}O_{5}, (Ph_{3}PO_{3}SCF_{3})O_{3}SCF_{3}, éster de polifosfato, (EtO)_{2}POP(OEt)_{2}, (EtO)_{3}Pl_{2},2-cloro-1,3,2-dioxafosfolano, 2,2,2-tricloro-2,2-dihidro-1,3,2-dioxafosfolano, POCl_{3}, PPh_{3}, P(NCl_{2})_{3}, P(NEt_{2})_{3},COCl_{2}, NaCl\cdotAlCl_{3}, ClCOCOCl, ClCO_{2}Me, Cl_{3}CCOCl, (CF_{3}CO)_{2}O, Cl_{3}CN=CCl_{2}, 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina, NaCl \cdot AlCl_{3}, HN(SiMe_{2})_{3}, N(SiMe_{2})_{4}, LiAlH_{4} y similares. Todos los reactivos que se presentan en dicha publicación se incorporan en este documento como referencia.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} comprende alquenilo C_{2-6} puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} comprende alquilo C_{1-6} mediante reducción en presencia de un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo H_{2}, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} representa CH(OH)-R^{16}, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} representa C(=O)-R^{16} mediante la reacción con Reactivo de Jones en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo 2-propanona.

El compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} representa C(=O)-CH_{2}-R^{16a}, donde R^{16a} representa ciano o aminocarbonilo, puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} representa C(Cl)=CH-R^{16a} mediante la reacción con POCl_{3}.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático sustituido con formilo, pueden convertirse en compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático sustituido con CH(=N-O-R^{8}) mediante la reacción con NH_{2}OR^{8} en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo hidróxido sódico y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol y similares. Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático sustituido con CH(=N-O-R^{8}) pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} representa un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático sustituido con CN mediante la reacción con una carbodiimida en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa nitro, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{4}es amino, en presencia de un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo H_{2}, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Níquel Raney, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es alquilo C_{1-6}, mediante la reacción con un agente alquilante adecuado, tal como por ejemplo yodo-alquilo C_{1-6}, en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo hidruro sódico, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Pueden obtenerse formas isoméricas estereoquímicamente puras de dichos compuestos y dichos intermedios mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden separarse diaestereoisómeros mediante procedimientos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución en contracorriente, cromatografía líquida y procedimientos similares. Pueden obtenerse enantiómeros a partir de mezclas racémicas convirtiendo en primer lugar dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoméricos; separando después físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoméricos mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo cromatografía líquida y procedimientos similares; y convirtiendo finalmente dichas sales o compuestos diastereoméricos separados, en los enantiómeros correspondientes. También pueden obtenerse formas isoméricas estereoquímicamente puras a partir de las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los intermedios y materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones implicadas se produzcan estereoespecíficamente.

Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (1) e intermedios implica cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral.

Algunos de los intermedios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o algunos de los compuestos de fórmula (I) o los intermedios descritos pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos WO 99/50250 y WO 00/27825.

Pueden prepararse intermedios de fórmula (a-2) haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (b-1) con un agente de introducción de grupos salientes de fórmula (b-2) en la que W_{1} representa el grupo saliente y R representa el resto del agente de introducción de grupos salientes, tal como por ejemplo POCl_{3}.

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Los grupos salientes adecuados en la reacción anterior son por ejemplo halo, triflato, tosilato, mesilato y similares. Preferiblemente, W_{1} es halo, más preferiblemente yodo o bromo.

Las bases adecuadas en la reacción anterior son por ejemplo acetato sódico, acetato potásico, N,N-dietiletanamina, carbonato ácido sódico, hidróxido sódico y similares.

Los disolventes adecuados en la reacción anterior son por ejemplo acetonitrilo, N,N-dimetilacetamida, un líquido iónico por ejemplo [bmim]PF_{6}, N,N-dimetilformamida, agua, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, 1-metil-2-pirrolidinona y similares.

Los compuestos de fórmula (I) que tienen un doble enlace carbono-carbono pueden reducirse a los compuestos correspondientes con un enlace sencillo usando procedimientos de hidrogenación catalítica. En estos procedimientos se usa un catalizador de metal noble. Uno de dichos catalizadores que es atractivo es Pd. El catalizador de paladio (Pd) puede ser un catalizador de Pd homogéneo, tal como por ejemplo Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, bis(dibencilidenoacetona)paladio, metalaciclo de tiometilfenilglutaramida de paladio y similares, o un catalizador de Pd heterogéneo, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, paladio sobre óxidos metálicos, paladio sobre zeolitas.

Preferiblemente, el catalizador de paladio es un catalizador de Pd homogéneo, más preferiblemente paladio sobre carbón (Pd/C). Pd/C es un catalizador recuperable, es estable y relativamente barato. Puede separarse fácilmente (filtración) de la mezcla de reacción reduciendo de este modo el riesgo de restos de Pd en el producto final. El uso de Pd/C también evita la necesidad de ligandos, tales como por ejemplo ligandos de fosfina, que son caros, tóxicos y contaminantes de los productos sintetizados.

Los compuestos de fórmula (I) como se han preparado en los procedimientos descritos anteriormente en este documento pueden sintetizarse en forma de una mezcla de formas estereoisoméricas, en particular en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separase unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de sal diastereomérica correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica posteriormente se separan, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de ellas mediante álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden obtenerse a partir de las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados correspondientes, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante procedimientos de preparación estereoespecíficos. Estos procedimientos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Se apreciará por los expertos en la técnica que en los procedimientos descritos anteriormente puede ser necesario bloquear los grupos funcionales de compuestos intermedios mediante grupos protectores.

Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo (por ejemplo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores adecuados para amino incluyen terc-butiloxicarbo-
nilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen alquilo C_{1-6} o ésteres de bencilo.

La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de una etapa de reacción.

El uso de grupos protectores se describe completamente en los documentos "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis" 2ª edición, T W Greene y PGM Wutz, Wiley Interscience (1991).

Los compuestos de fórmula (I) muestran propiedades anti-retrovirales (propiedades de inhibición de la transcriptasa inversa), en particular contra el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), que es el agente etiológico del Síndrome de Inmunodeficiencia Humana (SIDA) en seres humanos. El virus de VIH preferiblemente infecta células T-4 humanas y las destruye o cambia su función normal, particularmente la coordinación del sistema inmune. Como resultado, un paciente infectado tiene una cantidad siempre decreciente de células T-4, que además se comportan de forma anormal. Por tanto, el sistema de defensa inmunológico es incapaz de combatir infecciones y neoplasmas y el sujeto infectado con VIH habitualmente muere por infecciones oportunistas tales como neumonía, o por cánceres. Otras afecciones asociadas con infección por VIH incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizada por desmielinización progresiva, provocando demencia y síntomas tales como, disartria progresiva, ataxia y desorientación. La infección por VIH también pueden asociarse adicionalmente con neuropatía periférica, linfadenopatía generalizada progresiva (PGL) y complejo relacionado con SIDA (ARC).

El presente compuesto también muestra actividad contra cepas de VIH resustentes a (múltiples) fármacos, en particular cepas de VIH-1 resistentes a (múltiples) fármacos, más en particular el presente compuesto muestra actividad contra cepas de VIH, especialmente cepas de VIH-1, que tienen resistencia adquirida a uno o más inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa conocidos en la técnica. Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa conocidos en la técnica son aquellos inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa diferentes del presente compuesto y en particular inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa comerciales. El presente compuesto también tiene poca o ninguna afinidad de unión a glicoproteína ácida \alpha-1 humana; la glicoproteína ácida \alpha-1 humana no afecta o afecta solamente de forma débil a la actividad anti VIH de los presentes compuestos.

Debido a sus propiedades anti-retrovirales, particularmente sus propiedades anti-VIH, especialmente su actividad anti-VIH-1, los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, son útiles en el tratamiento de individuos infectados por VIH y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia está mediada por, o depende de, la enzima transcriptasa inversa. Las afecciones que pueden prevenirse o tratarse con los compuestos de la presente invención, especialmente afecciones asociadas con VIH y otros retrovirus patogénicos, incluyen SIDA, complejo relacionado con SIDA (ARC), linfadenopatía generalizada progresiva (PGL), así como enfermedades crónicas del Sistema Nervioso Central causadas por retrovirus, tales como, por ejemplo demencia y esclerosis múltiple mediadas por VIH.

Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos por lo tanto pueden usarse como medicinas contra las afecciones mencionadas anteriormente. Dicho uso como medicina o procedimiento de tratamiento comprende la administración a sujetos infectados por VIH de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con VIH y otros retrovirus patogénicos, especialmente VIH-1. En particular, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones por VIH.

En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se proporciona un procedimiento para tratar a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen de o un procedimiento para prevenir a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, de padecer de infecciones virales, especialmente infecciones por VIH. Dicho procedimiento comprende la administración, preferiblemente administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una posible forma estereoisomérica posible del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.

En otro aspecto, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional más se proporciona un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica especificada en este documento que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable adecuado.

Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos puede formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones habitualmente empleadas para administrar de forma sistémica fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho vehículo una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente, para administración por vía oral, vía rectal, vía percutánea, o para inyección parenteral. Por ejemplo, para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas, y comprimidos. A causa de su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo habitualmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretenden convertir, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo opcionalmente comprende un agente que potencia la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, no introduciendo dichos aditivos un efecto nocivo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser de ayuda para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversos modos, por ejemplo, en forma de un parche transdérmico, en forma de un spot-on, en forma de una pomada.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por inhalación o insuflación mediante procedimientos y formulaciones empleadas en la técnica para la administración de este modo. Por tanto, en general los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación o insuflación oral o nasal es adecuado para la administración del presente compuesto.

Para ayudar a la solubilidad de los compuestos de fórmula (I), pueden incluirse ingredientes adecuados, por ejemplo ciclodextrinas, en las composiciones. Las ciclodextrinas apropiadas son \alpha-, \beta- \gamma-ciclodextrinas o éteres y éteres mixtos de las mismas en los que está sustituido uno o más de los grupos hidroxi de las unidades anhidroglucosa de la ciclodextrina con alquilo C_{1}-C_{6}, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo \beta-CD metilado aleatoriamente; hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, particularmente hidroxietilo, hidroxi-propilo o hidroxibutilo; carboxialquilo C_{1}-C_{6}, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquil C_{1}-C_{6}carbonilo, particularmente acetilo. Especialmente notables como complejantes y/o solubilizantes son \beta-CD, \beta-CD metilado aleatoriamente, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxipropil-\beta-CD y (2-carboximetoxi)propil-\beta-CD, y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD).

El término éter mixto indica derivados de ciclodextrina en los que al menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina están eterificados con diferentes grupos tales como, por ejemplo, hidroxipropilo y hidroxietilo.

La sustitución molar media (M.S.) se usa como una medida a de la cantidad media de restos de unidades alcoxi por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitución medio (D.S.) se refiere a la cantidad media de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. El valor M.S. y D.S. pueden determinarse por diversas técnicas analíticas tales como resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masas (EM) y espectroscopía de infrarrojos (IR). Dependiendo de la técnica usada, pueden obtenerse valores ligeramente diferentes para un derivado de ciclodextrina dado. Preferiblemente, medido por espectrometría de masas, el M.S. varía de 0,125 a 10 y el D.S. varía de 0,125 a 3.

Otras composiciones adecuadas para administración oral o rectal comprenden partículas constituidas por una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables apropiados.

La expresión "una dispersión sólida" usada a continuación en este documento define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en el caso del compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua, en el que un componente se dispersa de forma más o menos uniforme en todo el otro componente o componentes (en el caso de que se incluyan agentes de formulación farmacéuticamente aceptables adicionales, generalmente conocidos en la técnica, tales como plastificantes, conservantes y similares). Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en toda o consta de una fase definida en termodinámica, tal como una dispersión sólida se llamará "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos porque los componentes en las mismas están habitualmente biodisponibles fácilmente para los organismos a los que se administran. Esta ventaja probablemente puede explicarse por la facilidad con que dichas soluciones sólidas pueden formar soluciones líquidas cuando se ponen en contacto con un medio líquido tal como los jugos gastrointestinales. La facilidad de disolución puede atribuirse al menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una solución sólida es menor que la requerida para la disolución de los componentes de una fase sólida cristalina o microcristalina.

La expresión "una dispersión sólida" también comprende dispersiones que son menos homogéneas en toda su extensión que soluciones sólidas. Dichas dispersiones no son química y físicamente uniformes en toda su extensión o comprenden más de una fase. Por ejemplo, el término "una dispersión sólida" también se refiere a un sistema que tiene dominios o pequeñas regiones en las que se dispersa el compuesto de fórmula (I) amorfo, microcristalino o cristalino, o el polímero soluble en agua amorfo, microcristalino o cristalino, o ambos, de forma más o menos uniforme en otra fase que comprende polímero soluble en agua, o el compuesto de fórmula (I), o una solución sólida que comprende el compuesto de fórmula (I) y polímero soluble en agua. Dichos dominios son regiones en la dispersión sólida marcadas de forma distintiva por alguna característica física, pequeñas en tamaño, y distribuidas uniforme y aleatoriamente en toda la dispersión sólida.

Existen diversas técnicas para preparar dispersiones sólidas que incluyen extrusión en estado fundido, secado por pulverización y evaporación en solución.

El procedimiento de evaporación en solución comprende las siguientes etapas:

a) disolver el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua en un disolvente apropiado, opcionalmente a temperaturas elevadas;

b) calentar la solución resultante en el punto a), opcionalmente al vacío, hasta que se evapore el disolvente. La solución también puede verterse en una gran superficie para formar una película delgada, y evaporarse el disolvente de la misma.

En la técnica de secado por pulverización, los dos componentes también se disuelven en un disolvente apropiado y la solución resultante después se pulveriza a través de la boquilla de un secador por pulverización seguido de evaporación del disolvente de las gotas resultantes a temperaturas elevadas.

La técnica preferida para preparar dispersiones sólidas es el procedimiento de extrusión en estado fundido que comprende las siguientes etapas:

a) mezclar un compuesto de fórmula (I) y un polímero soluble en agua apropiado,

b) opcionalmente mezclar aditivos con la mezcla obtenida de este modo,

c) calentar y componer la mezcla obtenida de este modo hasta obtener un producto de fusión homogéneo,

d) forzar el producto de fusión obtenido de este modo a través de una o más boquillas; y

e) enfriar el producto de fusión hasta que solidifique.

Las expresiones "fundir" y "fusión" deben interpretarse de forma amplia. Estos términos no solamente significan la alteración desde un estado sólido a un estado líquido, sino que también puede referirse a una transición a un estado vítreo o un estado gomoso, y en el que es posible para un componente de la mezcla llegar a incluirse más o menos homogéneamente en el otro. En casos particulares, un componente se fundirá y el otro u otros componentes se disolverán en el producto fundido formando de este modo una solución, que después de enfriar puede formar una solución sólida que tiene propiedades de disolución ventajosas.

Después de preparar las dispersiones sólidas descritas anteriormente en este documento, los productos obtenidos pueden opcionalmente molerse y tamizarse.

El producto sólido de dispersión puede molerse o triturarse a partículas que tienen un tamaño de partícula de menos de 600 \mum, preferiblemente menos de 400 \mum y más preferiblemente menos de 125 \mum.

Las partículas preparadas como se ha descrito anteriormente en este documento después pueden formularse por técnicas convencionales en formas de dosificación farmacéuticas tales como comprimidos y cápsulas.

Se apreciará que un experto en la técnica será capaz de optimizar los parámetros de las técnicas de preparación de dispersiones sólidas descritas anteriores, tales como el disolvente más apropiado, la temperatura de trabajo, el tipo de aparato a usar, la velocidad de secado por pulverización, el índice de rendimiento en la extrusora en estado fundido.

Los polímeros soluble en agua en las partículas son polímeros que tienen una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20ºC en una solución acuosa al 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa.s más preferiblemente de 1 a 700 mPa.s, y más preferiblemente de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, los polímeros solubles en agua adecuados incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquilalquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metales alcalinos de carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, ésteres de carboxialquilcelulosa, almidones, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- y polisacáridos tales como trehalosa, ácido algínico o sales de metales alcalinos y amonio de los mismos, carrageninas, galactomanas, goma de tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma xantana, ácidos poliacrílicos y las sales de los mismos, ácidos polimetracrílicos y las sales de los mismos, copolímeros de metacrilato, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinil, combinaciones de poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona, óxidos de polialquileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas.

Además pueden usarse una o más ciclodextrinas como polímero soluble en agua en la preparación de las partículas mencionadas anteriormente como se describe en el documento WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas farmacéuticamente aceptables sin sustituir y sustituidas conocidas en la técnica, más particularmente \alpha, \beta o \gamma ciclodextrinas o los derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas.

Las ciclodextrinas sustituidas que pueden usarse para preparar las partículas descritas anteriormente incluyen poliéteres descritos en la patente de Estados Unidos 3.459.731. Ciclodextrinas sustituidas adicionales son éteres en los que el hidrógeno de uno o más de los grupos hidroxi de la ciclodextrina está reemplazado por alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, carboxialquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}oxicarbonilalquilo C_{1-6} o éteres mixtos de los mismos. En particular dichas ciclodextrinas sustituidas son éteres en los que el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de ciclodextrina está reemplazado por alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo C_{2-4} o carboxialquilo C_{1-2} o more en particular por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboximetilo o carboxietilo.

Son de utilidad particular los éteres de \beta-ciclodextrina, por ejemplo dimetil-\beta-ciclodextrina como se describe en Drugs of the Future, Vol.9 No. 8, pág. 577-578 por M. Nogradi (1984) y poliéteres, por ejemplo, siendo ejemplos hidroxipropil \beta-ciclodextrina y hidroxietil \beta-ciclodextrina. Dicho éter de alquilo puede se un éter de metilo con un grado de sustitución de aproximadamente 0,125 a 3, por ejemplo aproximadamente 0,3 a 2. Dicha hidroxipropilciclodextrina puede por ejemplo formarse a partir de la reacción entre \beta-ciclodextrina y óxido de propileno y puede tener un valor de MS de aproximadamente 0,125 a 10, por ejemplo aproximadamente 0,3 a 3.

Otro tipo de ciclodextrinas sustituidas es sulfobutilciclodextrinas.

La proporción del compuesto de fórmula (I) sobre el polímero soluble en agua puede variar ampliamente. Por ejemplo pueden aplicarse proporciones de 1/100 a 100/1. De forma interesante las proporciones del compuesto de fórmula (I) sobre ciclodextrina varían de aproximadamente 1/10 a 10/1. De forma más interesante las proporciones varían de aproximadamente 1/5 a 5/1.

Adicionalmente puede ser conveniente formular los compuestos de fórmula (I) en forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie adsorbido en la superficie de las mismas en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula medio eficaz de menos de 1000 nm. Se cree que los modificadores de superficie útiles incluyen los que se adhieren físicamente a la superficie del compuesto de fórmula (I) pero no se unen químicamente a dicho compuesto.

Los modificadores de superficie adecuados pueden seleccionarse preferiblemente entre excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos. Dichos excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen tensioactivos no iónicos y
aniónicos.

Otro modo interesante más de formular los compuestos de fórmula (I) implica una composición farmacéutica por la que los compuestos de fórmula (I) se incorporan en hidrófilos polímeros y se aplica esta mezcla como una película de revestimiento sobre muchas perlas pequeñas, produciendo de este modo una composición que puede fabricarse convenientemente y que es adecuado para preparar formas de dosificación farmacéuticas para administración oral.

Dichas perlas comprenden un núcleo central, redondeado o esférico, una película de revestimiento de un polímero hidrófilo y un compuesto de fórmula (I) y opcionalmente una capa de revestimiento de precintado.

Los materiales adecuados para su uso como núcleos en las perlas son colectores, con la condición de que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones y firmeza apropiadas. Los ejemplos de dichos materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y sacáridos y derivados de los mismos.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para una fácil administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se usa en este documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o revestidos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de los mismos.

Los expertos en el tratamiento de infección por VIH podrían determinar la cantidad diaria eficaz a partir de los resultados de ensayo presentados en este documento. En general se contempla que una cantidad diaria eficaz sería de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados en todo el día. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen de 1 a 1000 mg, y en particular de 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.

La dosificación exacta y frecuencia de administración depende del compuesto de fórmula (I) particular usado, la afección particular que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad, peso y estado físico general del paciente particular así como otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como saben bien los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del facultativo que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de la cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente en este documento son por lo tanto solamente una directriz y no pretenden limitar el alcance o uso de la invención en ningún grado.

Los presentes compuestos de fórmula (I) pueden usarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como anti-virales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas para el tratamiento de infecciones virales. También pueden usarse solos o en combinación con otros agentes profilácticos para la prevención de infecciones virales. El presente compuesto puede usarse en vacunas y procedimientos para proteger a individuos contra infecciones virales durante un periodo prolongado de tiempo. Los compuestos pueden emplearse en dichas vacunas solos o junto con otros compuestos de esta invención o junto con otros agentes anti-virales de un modo coherente con la utilización convencional de los inhibidores de transcriptasa inversa en vacunas. Por tanto, los presentes compuestos pueden combinarse con adyuvantes farmacéuticamente aceptables convencionalmente empleados en vacunas y administrados en cantidades profilácticamente eficaces para proteger a los individuos durante un periodo prolongado de tiempo contra infección por VIH.

Además, la combinación de un compuesto anti-retroviral y un compuesto de la presente invención puede usarse como una medicina. Por tanto, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de la presente invención, y (b) otro compuesto anti-retroviral, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o tratamiento de infecciones retrovirales, en particular, en el tratamiento de infecciones con retrovirus resistentes a múltiples fármacos. Por tanto, para combatir, prevenir o tratar infecciones por VIH, o la infección y enfermedad asociada con infecciones por VIH, tales como Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) o Complejo Relacionado con SIDA (ARC), los compuestos de esta invención pueden co-administrarse en combinación con por ejemplo, inhibidores de la unión, tales como, por ejemplo, sulfato de dextrano, suramina, polianiones, CD4 soluble, PRO-542, BMS-806; inhibidores de la fusión, tales como, por ejemplo, T20, T1249, RPR 103611, YK-FH312, IC 9564, 5-helix, péptido D ADS-J1; inhibidores de la unión de co-receptor, tales como, por ejemplo, AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyclams), TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611; inhibidores de RT, tales como, por ejemplo, foscamet y profármacos; RTI nucleosídicos, tales como, por ejemplo, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD (Amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozivudina, DPC 817; RTI nucleotídicos, tales como, por ejemplo, PMEA, PMPA (tenofovir); NNRTI, tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, 8 y 9-C1 TIBO (tivirapina), lovirida, TMC-125, dapivirina, MKC-442, UC 781, VC 782, Capravirina, QM96521, GW420867X, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, TMC-125, calanolida A, SJ-3366, TSAO, TSAO 4''-desaminado, MV150, MV026048, PNU-142721; inhibidores de ARNasa H, tales como, por ejemplo, SP1093V, PD126338; inhibidores de TAT, tales como, por ejemplo, RO-5-3335, K12, K37; inhibidores de integrasa, tales como, por ejemplo, L 708906, L 731988, S-1360; inhibidores de proteasa, tales como, por ejemplo, amprenavir y el profármaco GW908 (fosamprenavir), ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, ácido masilínico, U-140690; inhibidores de la glicosilación, tales como, por ejemplo, castanospermina, desoxinojirimicina; inhibidores de la entrada CGP64222.

Administrando los compuestos de la presente invención con otros agentes anti-virales que dirigen diferentes acontecimientos en el ciclo de vida viral, se puede potenciar el efecto terapéutico de estos compuestos. Las terapias de combinación como se ha descrito anteriormente ejercen un efecto sinérgico en la inhibición de la replicación de VIH porque cada componente de la combinación actúa sobre diferentes sitios de la replicación de VIH. El uso de dichas combinaciones puede reducir la dosificación de un agente anti-retroviral convencional dado que se requeriría para un efecto terapéutico o profiláctico deseado en comparación con cuando se administra el agente como una monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de la terapia anti-retroviral sencilla convencional sin interferir con la actividad antiviral de los agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a terapias de un único agente, minimizando cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones también pueden aumentar la eficacia del agente convencional sin aumentar la toxicidad asociada.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con agentes inmunomoduladores, por ejemplo levamisol, bropirimina, anticuerpo anti-interferón alfa humano, interferón alfa, interleuquina 2, metionina encefalina, dietilditiocarbarnato, factor de necrosis tumoral, naltrexona y similares; antibióticos, por ejemplo isetiorato de pentamidina y similares; agentes colinérgicos, por ejemplo tacrina, rivastigmina, donepezil, galantamina y similares; bloqueantes de canales NMDA, por ejemplo memantina para prevenir o combatir una infección y enfermedades o síntomas de enfermedades asociadas con infecciones por VIH, tales como SIDA y ARC, por ejemplo demencia. Un compuesto de fórmula (1) también puede combinarse con otro compuesto de fórmula (I).

Aunque la presente invención se centra en el uso del presente compuesto para prevenir o tratar infecciones por VIH, los presentes compuestos también puede usarse como agentes inhibidores para otros virus que dependen de transcriptasas inversas similares para acontecimiento obligatorios en su ciclo vital.

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Ejemplos

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención.

En lo sucesivo en este documento, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DIPE" se define como diisopropil éter, "THF" se define como tetrahidrofurano, "DMSO" se define como dimetilsulfóxido, "EtOAc" se define como acetato de etilo, "pir" se define como piridina.

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Esquema 1

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14

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Ejemplo 1 Preparación del intermedio 1b

Se añadió N-clorosuccinimida (NCS) (0,025 mol) en porciones a una mezcla de 5-hidroxi-1-indanona 1a (0,022 mol) en acetonitrilo (60 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió H_{2}O y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se separó, se secó con MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó. El residuo (6 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 60/40; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporaron, produciendo: 2,2 g de F1 y 1,3 g de material de partida. F1 se cristalizó en di-isopropil éter. El precipitado se retiró por filtración y se secó produciendo 0,9 g del intermedio 1b (22%) (Punto de fusión:
212ºC).

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Ejemplo 2

Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite) (0,0054 mol) a una mezcla de 1b (0,0049 mol) en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos, se añadió 1-metilpirrolidinona (10 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió el intermedio I-1 (0,0049 mol). La mezcla se agitó a 140ºC durante una noche. Se añadió H_{2}O. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 1,6 g de residuo. Esta fracción se cristalizó en CH_{3}CN. El precipitado se retiró por filtración y se secó. Rendimiento: 0,46 g del compuesto 1 (29%). Punto de fusión: >260ºC. (MH+): (388).

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Esquema 2

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15

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Ejemplo 3

Una mezcla de 5-amino-indan-1-ona (0,0003 mol) e intermedio I-1 (0,0003 mol) en HCl 3 N (2 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. El precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y diisopropil éter y se secó. El rendimiento de este procedimiento fue de 0,06 g (52%). Esta fracción se cristalizó en CH_{3}CN/diisopropil éter. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 0,035 g de intermedio 2b (30%). (Punto de fusión: >260ºC).

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Ejemplo 4 Preparación del compuesto 2.1

Una mezcla del intermedio 2b (0,0012 mol) en POCl_{3} (1 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en K_{2}CO_{3} 10%. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó. El residuo (0,73 g) se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 5 \mum). Se recogieron dos fracciones y el disolvente se evaporó produciendo 0,08 g de F1 (17%) y 0,14 g de F2 (33%). F1 se cristalizó en CH_{3}CN/di-isopropil éter. El precipitado se retiró por filtración y se secó. El rendimiento del compuesto 2.1 es de 0,038 g. (Punto de fusión > 270ºC; (MH+): 370).

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Ejemplos 5-8

Síntesis de otras 2,6-diaminopirimidinas indeno-sustituidas

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Ejemplo 5

Preparación del intermedio 3b

Se añadió ácido nítrico fumante (0,362 mol) a -40ºC a 5-cloro-1-indanona (intermedio 3a, 26,7 mmol). La mezcla se agitó durante dos horas a -40ºC. Después se vertió en hielo y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/AcOEt 65/35; 15-40 \mum). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó produciendo 4,15 g de intermedio 3b (73%). (Punto de fusión: 129ºC).

Ejemplo 6

Preparación del intermedio 3c

En un aparato de hidrogenación Parr, se añadieron 0,5 g de níquel Raney a una solución del intermedio 3b (8,60 mmol) en una mezcla de THF y MeOH (6/1). El recipiente se lavó abundantemente con nitrógeno y se puso en una atmósfera de hidrógeno (3 bars). La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente, se filtró sobre celite y se evaporó a sequedad para producir 1,50 g del intermedio 3c (96%). (Punto de fusión: 214ºC)

Ejemplo 7

Preparación del intermedio 3d (E/Z=89/11)

Se añadió terc-butóxido potásico (56,4 mmol) en porciones a 0ºC a una solución de cianometilfosfonato (56,4 mmol) en THF. La mezcla se agitó durante 15 min a 15ºC. Después, una solución del intermedio 3c (14,1 mmol) en THF se añadió gota a gota a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se vertió en agua, se acidificó con ácido clorhídrico 3 M y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución al 10% de carbonato potásico, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano; 35-70 \mum). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó produciendo 1,88 g del intermedio 3d (65%). (Punto de fusión: 196ºC).

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Ejemplo 8

Preparación del compuesto 1.9 y 3e (Z 100%)

Los intermedios 3d y I-1 se trituran íntimamente juntos y se fundieron con una pistola térmica. El residuo se recogió con una mezcla 90/10 de diclorometano y metanol y con una solución al 10% de carbonato potásico. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/AcOEt 85/15; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporaron produciendo 0,126 g de un isómero 3e (13%) y 0,104 g del compuesto 1.9 (11%). Cada fracción se recristalizó en acetonitrilo produciendo un isómero 3e (Punto de fusión: 248-249ºC) y compuesto 1.9 (Punto de fusión >250ºC).

Ejemplos 9-11

Síntesis de pirimidinas 2-amino-4-benzofurano sustituidas

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Ejemplo 9

Preparación del compuesto 3.61

Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite) (0,0134 mol) a una mezcla de 1a (0,0122 mol) en 1,4-dioxano (20 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió 1-metilpirrolidinona (20 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió el reactivo I-1 (0,0122 mol) a la mezcla y la mezcla se agitó a 140ºC durante una noche. Se añadió H_{2}O a la mezcla, después de que la mezcla se extrajera con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La fase orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó con MgSO_{4}, se filtró, y finalmente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporaron. Las dos fracciones produjeron respectivamente 0,271 g de F1 (6%), 0,74 g de F2 (producto secundario). Se cristalizaron 0,1 g de F1 en di-isopropil éter/CH_{3}CN. El precipitado se filtró y se secó. El rendimiento global del procedimiento de síntesis es de 0,034 g de compuesto 3.61. (Punto de fusión: 253ºC, (MH+): 359).

Ejemplo 10

Preparación del compuesto 3.62

Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite) (0,027 mol) a una solución de 1b (0,027 mol) en 1,4-dioxano (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 1-metilpirrolidinona (30 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos, después de lo cual se añadió el reactivo I-1 (0,027 mol). La mezcla se agitó a 140ºC durante una noche, se vertió en H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se separó, se secó con MgSO_{4}, posteriormente se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (9 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 70/30; 20-45 \mum). Las fracciones se recogieron y el disolvente se evaporó. El rendimiento fue de 0,6 g (9%). Esta fracción, que contenía el compuesto 3.62 se cristalizó en CH_{3}OH. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo: 0,044 g del compuesto 3.62. (Punto de fusión: >260ºC; (MH+): 345).

Los compuestos de fórmula 3.63 a 3.65 se preparan de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 9 y 10.

Ejemplo 11

Preparación del compuesto 3.1

Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite) (0,0008 mol) a 5ºC a una mezcla de cianometilfosfonato de dietilo (0,0008 mol) en THF (13 ml) en un flujo de N_{2}. La mezcla se agitó. Se añadió el compuesto 3.61 (0,0005 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se vertió en H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó. El residuo (0,23 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2} 100; 15-40 \mum). Las fracciones que contienen el compuesto 3.1 se recogieron y se evaporaron (rendimiento: 0,1 g). Esta fracción se cristalizó en diisopropil éter/CH_{3}CN. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 0,058 g del compuesto 3.1 (26%). (Punto de fusión: 226ºC; (MH+): 382).

Ejemplo 12 Preparación del compuesto 3.2

Se añadió terc-butóxido potásico (0,0013 mol) a 5ºC a una solución de cianometilfosfonato de dietilo (0,0013 mol) en THF (5 ml) en un flujo de N_{2}. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una mezcla del compuesto 3.62 (0,0008 mol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió H_{2}O y posteriormente se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó (produciendo: 0,3 g (93%)). La fracción que contenía el compuesto 3.2 se cristalizó en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo: 0,045 g del compuesto 3.2 (14%). (Punto de fusión: 227ºC; (MH+): 368).

Los compuestos de fórmula 3.3-3.6 y 3.19-3.20 se preparan de acuerdo con el esquema anterior de los Ejemplos 11 ó 12.

Síntesis de los compuestos 4.8-4.11

18

Ejemplo 13 Preparación del intermedio 4b-1

19

El compuesto 4a (12,2 mmol) se mezcló con 4-piridinacarboxaldehído (13,4 mmol) en etanol. Se añadió hidróxido potásico (97,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante dos horas a 50ºC. El precipitado se filtró. Las aguas madre se evaporaron a sequedad. El precipitado y el residuo de evaporación se recogieron en agua y se acidificaron con ácido clorhídrico 3 M. El precipitado se filtró y se secó produciendo 2,59 g (84%) del intermedio 4b-1. (Punto de fusión > 260ºC).

Ejemplo 14 Preparación de los compuestos 4.8-4.11

Los compuestos 4.8, 4.9, 4.10 y 4.11, se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 pero usando un intermedio 4b como material de partida.

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Los compuestos mostrados en las siguientes tablas pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos anteriores o equivalentes obvios de los mismos.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 1

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TABLA 2

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TABLA 3

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TABLA 4

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TABLA 5

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TABLA 6

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TABLA 7

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TABLA 8

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TABLA 9

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TABLA 10

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TABLA 11

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TABLA 12

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Ejemplos de formulación Cápsulas

Puede disolverse el ingrediente activo, en este caso un compuesto de fórmula (I), en disolvente orgánico tal como etanol, metanol o cloruro de metileno, preferiblemente, una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Pueden disolverse polímeros tales como copolímero de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo (PVP-VA) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), típicamente 5 mPa.s, en disolventes orgánicos tales como etanol, metanol, cloruro de metileno. El polímero puede disolverse adecuadamente en etanol. Las soluciones de polímero y compuesto pueden mezclarse y posteriormente secarse por pulverización. La proporción de compuesto/polímero puede seleccionarse de 1/1 a 1/6. Los intervalos de intermedio pueden ser 1/1,5 y 1/3. Una proporción adecuada puede ser 1/6. El polvo secado por pulverización, una dispersión sólida, puede cargarse posteriormente en cápsulas para la administración. La carga de fármaco en una cápsula puede variar entre 50 y 100 mg dependiendo del tamaño de cápsula usado.

Comprimidos revestidos de película Preparación del Núcleo de Comprimido

Puede mezclarse bien una mezcla de 100 g de ingrediente activo, en este caso un compuesto defórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón y después humidificarse con una solución de 5 g de dodecil sulfato sódico y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmeda puede tamizarse, secarse y tamizarse de nuevo. Después pueden añadirse 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. El conjunto puede mezclarse bien y comprimirse en comprimidos, dando 10.000 comprimidos, comprendiendo cada uno 10 mg del ingrediente activo.

Revestimiento

A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado puede añadirse una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Después pueden añadirse 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Pueden fundirse 10 g de polietilenglicol y disolverse en 75 ml de diclorometano. La última solución puede añadirse a la primera y después se pueden añadir 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrada y el conjunto puede homogeneizarse. Los núcleos de comprimido pueden revestirse con la mezcla obtenida de este modo en un aparato de revestimiento.

Análisis antivirales

Los compuestos de la presente invención se examinaron para la actividad anti-viral en un ensayo celular. El ensayo demostró que estos compuestos mostraban potente actividad anti-VIH contra una cepa de VIH de laboratorio de tipo silvestre (cepa de VIH-1 LAI). El ensayo celular se realizó de acuerdo con el siguiente procedimiento.

Procedimiento Experimental de Ensayo Celular

Se incubaron células MT4 infectadas con VIH o con infección simulada durante cinco días en presencia de diversas concentraciones del inhibidor. Al final de periodo de incubación, todas las células infectadas con VIH se han eliminado por el virus replicante en los cultivos de control en ausencia de ningún inhibidor. La viabilidad celular se mide midiendo la concentración de MTT, un colorante amarillo de tetrazolio soluble en agua que se convierte en un formazán púrpura insoluble en agua en las mitocondrias de células vivas solamente. Después de la solubilización de los cristales de formazán resultantes con isopropanol, se controla la absorbancia de la solución a 540 nm. Los valores se correlacionan directamente con la cantidad de células vivas que quedan en el cultivo al completarse la incubación de cinco días. La actividad inhibidora del compuesto se controló en las células infectadas con virus y se expresó como CE_{50} y CE_{90}. Estos valores representan la cantidad del compuesto necesaria para proteger al 50% y al 90%, respectivamente, de las células del efecto citopatogénico del virus. La toxicidad del compuesto se midió en las células de infección simulada y se expresó como CC_{50}, que representa la concentración de compuesto necesaria para inhibir el crecimiento de las células en un 50%. El índice de selectividad (SI) (proporción CC_{50}/CE_{50}) es una indicación de la selectividad de la actividad anti-VIH del inhibidor. Cuando los resultados se presenten como por ejemplo valores de pCE_{50} o pCC_{50}, el resultado se expresa como el logaritmo negativo del resultado expresado como CE_{50} o CC_{50} respectivamente.

Espectro antiviral

A causa de la aparición creciente de cepas de VIH resistentes a fármacos, los presentes compuestos se ensayaron para su potencia contra cepas de VIH aisladas clínicamente que tienen varias mutaciones. Estas mutaciones están asociadas con resistencia a inhibidores de la transcriptasa inversa y produce virus que muestran diversos grados de resistencia cruzada fenotípica a los fármacos actualmente disponibles en el mercado tales como por ejemplo AZT y delavirdina.

Tabla 13

La actividad antiviral del compuesto de la presente invención se ha evaluado en presencia de VIH de tipo silvestre y mutantes de VIH que tienen mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa. La actividad de los compuestos se evalúa usando un ensayo celular y la actividad residual se expresa en valores de pCE_{50}. La Columna A contiene el pCE_{50} contra la cepa A (la Cepa A contiene la mutación 100I en la transcriptasa inversa de VIH), la Columna B contiene el pCE_{50} contra la cepa B (la Cepa B contiene la mutación 100I y 103N en la transcriptasa inversa de VIH), la Columna C contiene el pCE_{50} contra la cepa C (la Cepa C contiene la mutación 103N en la transcriptasa inversa de VIH), la Columna D contiene el pCE_{50} contra la cepa D (la Cepa D contiene la mutación 181C en la transcriptasa inversa de VIH), la Columna E contiene el pCE_{50} contra la cepa E (la Cepa E contiene la mutación 188L en la transcriptasa inversa de VIH), la Columna F contiene el pCE_{50} contra la cepa F (la Cepa F contiene la mutación 227C en la transcriptasa inversa de VIH), y la Columna G contiene el pCE_{50} contra la cepa G (la Cepa G contiene la mutación 106A y 227L en la transcriptasa inversa de VIH), la Columna IIIB presenta el valor de pCE_{50} contra la cepa de VIH de tipo silvestre LAI. ND, no determinado.

39

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula (I)

40

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímica isomérica del mismo, donde

-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula

-CH=CH-CH=CH-

(a-1);

-N=CH-CH=CH-

(a-2)

-N=CH-N=CH-

(a-3)

-N=CH-CH=N-

(a-4)

-N=N-CH=CH-

(a-5)

-b^{1}-b^{2}-b^{3}- representa un radical bivalente de fórmula

-O-CH_{2}-CH_{2}-

(b-1);

-O-CH=CH-

(b-2);

-S-CH_{2}-CH_{2}-

(b-3);

-S-CH=CH-

(b-4);

-CH_{2}-CH=CH-

(b-5);

n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y en el caso de que -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- sea (a-1), entonces n también puede ser 5;

m es 0, 1, 2 ó 3;

q es 0, 1 ó 2;

p es 1 ó 2;

R^{1} es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-oxicarbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-carboniloxi; alquil C_{1-6}-oxialquilcarbonilo C_{1-6} sustituido con alquil C_{1-6}-oxicarbonilo;

cada R^{2} es independientemente hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o con -C(=O)R^{6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, NR^{13}R^{14}, polihalometilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o un radical de fórmula

41

donde cada A_{1} es independientemente N, CH o CR^{6}; y

A^{2} es NH, O, S o NR^{6};

X_{1} es -NR^{5}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, alcanodiilo C_{1-4}, -CHOH-, -S-, -S(=O)_{p}-,-NR^{13}-C(=O)-, -C(=O)-NR^{13}-, -X_{2}-alcanodiil C_{1-4}- o -alcanodiil C_{1-4}-X_{2}-;

X_{2} es -NR^{5}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)_{p}-;

R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, NR^{13}R^{14}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, -C(=O)-R^{15}, -CH=N-NH-C(=O)-R^{16}, -C(=N-O-R^{8})-alquilo C_{1-4}, R^{7} o -X_{3}-R^{7}; o alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-alquilo C_{1-6} o R^{7}, y además de dicha lista de sustituyentes, dos átomos geminales de hidrógeno de dicho alquilo C_{1-6} también pueden estar sustituidos con un alcanodiilo C_{2-5} formando así un anillo espiro; alquil C_{1-6}-oxialquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-alquilo C_{1-6} o R^{7}; alquenilo C_{2-6} sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-alquilo C_{1-6} o R^{7}; alquinilo C_{2-6} sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-alquilo C_{1-6} o R^{7};

X_{3} es -NR^{5}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_{p}-, -X_{2}-alcanodiil C_{1-4}-, -alcanodiil C_{1-4}-X_{2a}-, -alcanodiil C_{1-4}-X_{2b}-alcanodiilo C_{1-4}, -C(=N-OR^{8})-alcanodiil C_{1-4}-;

siendo X_{2a} -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_{p}-; y

siendo X_{2b} -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_{p}-;

R^{4} es halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6,} polihaloalquiloxi C_{1-6}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, formilo, -NR^{13}R^{14} o R^{7};

R^{5} es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-oxicarbonilo; alquilo C_{1-6} sustituido con formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo o alquil C_{1-6}-carboniloxi; alquil C_{1-6}-oxialquilcarbonilo C_{1-6} sustituido con alquil C_{1-6}-oxicarbonilo;

R^{6} es alquilo C_{1-4}, NR^{13}R^{14} o polihaloalquilo C_{1-4};

R^{7} es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, mono o di(alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}, formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R^{8}), R^{7a}, -X_{3}-R^{7a} o R^{7a}-alquilo C_{1-4};

R^{7a} es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, mono o di(alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}, formilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}, -C(O)-NR^{13}R^{14}, -CH(=N-O-R^{8});

R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo o arilalquilo C_{1-4};

cada uno de R^{9} y R^{10} es independientemente hidrógeno; hidroxi; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquil C_{1-6}-oxicarbonilo; NR^{13}R^{14}; -C(=O)-NR^{13}R^{14}; -CH(=NR^{11}) o R^{7}, donde cada uno de los grupos alquilo C_{1-6} mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, hidroxialquiloxi C_{1-6}, carboxilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, ciano, imino, NR^{13}R^{14}, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)_{p}
R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6}, R^{7}; o

R^{9} y R^{10} pueden tomarse juntos para formar un radical divalente o trivalente de fórmula

-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-

(d-1)

-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-

(d-2)

-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-

(d-3)

-CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-

(d-4)

-CH_{2}-CH_{2}-NR^{12}-CH_{2}-CH_{2}-

(d-5)

-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-

(d-6)

=CH-CH=CH-CH=CH-

(d-7)

R^{11} es ciano; alquil C_{1-4}-carbonilo; alquil C_{1-4}-oxicarbonilo; -C(=O)-NR^{13}R^{14}; o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con alquiloxi C_{1-4}, ciano, NR^{13}R^{14} o -C(=O)-NR^{13}R^{14};

R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

cada uno de R^{13} y R^{14} es independientemente hidrógeno, Het, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo;

R^{15} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14};

R^{16} es R^{7} o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14};

R^{17}, si está presente, es en cada caso independientemente ciano, halo, hidroxi, -C(=O)-NR^{13}R^{14}_{,} alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ciano, -C(=O)-NR^{13}R^{14} o halo; alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ciano, -C(=O)-NR^{13}R^{14} o halo; alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ciano, -C(=O)-NR^{13}R^{14} o halo; y, cuando sea posible, R^{17} también puede unirse al resto -b^{1}-b^{2}-b^{3}- con un doble enlace, por lo que R^{17} después es =O, =S, =NH, =N-R^{15}, =N-R^{7}, -N-O-R^{15}, =N-O-R^{7}, =CH_{2}, =CH-C(=O)NR^{13}R^{14}, =CH-R^{7}, o =CH-R^{15}; donde =CH_{2}puede estar opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, halo, nitro;

Q representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halo, polihaloalquilo C_{1-6}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, o -NR^{9}R^{10};

Z es C-Y o N, donde,

Y representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, carbonilo, ciano, nitro, NR^{13}R^{14}, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{8}, -NH-S(=O)R^{8}, -NH-SO_{2}-R^{8}, -NH-SO_{2}-(alcanodiil C_{1-4})-CO-N(R^{8})_{2}, -C(=O)R^{8}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{8}, -C(=O)-NH-R^{8}, -C(=NH)R^{8}, arilo o

alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o con -C(=O)R^{8};

arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, NR^{13}R^{14}, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, R^{7} o -X_{3}-R^{7},

Het es un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, mono o di(alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6}, formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, -CH(=N-O-R^{8}).

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es N.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es C-Y.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que -b^{1}-b^{2}-b^{3}- representa un radical bivalente de fórmula

-OCH_{2}-CH_{2}

(b-1);

-O-CH=CH-

(b-2);

-S-CH_{2}CH_{2}-

(b-3);

-S-CH=CH-

(b-4).

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se aplica una o más de las siguientes limitaciones (a) - (v).

(a) -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula

-CH=CH-CH=CH-

(a-1);

(b) n es 0, 1, 2 ó 3;

(c) m es 0, 1 ó 2;

(d) R^{1} es hidrógeno; formilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquilo C_{1-6}; alquil C_{1-6}-oxicarbonilo; alquil C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo;

(e) cada R^{2} es independientemente hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o con -C(=O)R^{6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, polihalometilo, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}
R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, C(=NH)R^{6} o un radical de fórmula

42

en la que cada A_{1} es independientemente N, CH o CR^{6}; y

A_{2} es NH, O, S o NR^{6};

(f) X_{1} es -NR^{5}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, alcanodiilo C_{1-4}, -CHOH-, -S-, -S(=O)_{p}-, -NR^{13}-C(O)-, -C(=O)-NR^{13}-, -X_{2}-alcanodiilo C_{1-4} o -alcanodiil C_{1-4}-X_{2}-;

(g) X_{2} es -NR^{5}-, -O-;

(h) R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, NR^{13}R^{14}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, -C(=O)-R^{15}, -X_{3}-R^{7}; alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre ciano, R^{7} o -C(=O)-NR^{9}R^{10}; alquenilo C_{2-6} sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, ciano o -C(=O)-NR^{9}R^{10} o R^{7}; o alquinilo C_{2-6} sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, ciano, -C(=O)-NR^{9}R^{10} o R^{7};

(i) X_{3} es -NR^{5}-, -NH-NH-, -N=N-, -O- o -S-

(j) R^{4} es halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, formilo, -NR^{13}R^{14} o R^{7};

(k) R^{5} es hidrógeno; formilo; alquil C_{1-6}-carbonilo; alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-oxicarbonilo;

(l) R^{6} es alquilo C_{1-4}, NR^{13}R^{14} o polihaloalquilo C_{1-4};

(m) R^{7} es un carbociclo monocíclico o bicíclico, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico o bicíclico, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6} o aminocarbonilo;

(n) R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o arilalquilo C_{1-4};

(o) cada uno de R^{9} y R^{10} es independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}; alquil C_{1-6}-carbonilo o alquil C_{1-6}-oxicarbonilo;

(p) cada uno de R^{13} y R^{14} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};

(q) R^{15} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14};

\global\parskip0.990000\baselineskip

(r) R^{17} es ciano, halo, hidroxi, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, -C(=O)-NR^{13}R^{14} o halo; alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14}; alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14}; y, cuando sea posible, R^{17} también puede unirse al resto -b^{1}-b^{2}-b^{3}- con un doble enlace, por lo que R^{17} después es =O, =S, =NH, =N-R^{15}, =N-R^{7}, =N-O-R^{15}, =N-OR^{7}, =CH_{2}, =CH-C(=O)-NR^{13}R^{14}, -CH-R^{7} o =CH-R^{15}; donde =CH_{2} puede estar opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, halo o nitro;

(s) Q representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -NR^{9}R^{10};

(t) Y representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro, NR^{13}R^{14}, polihalometiloxi, -NH-SO_{2}-R^{8}, -NH-SO_{2}(alcanodiil C_{1-4})-CO-N(R^{8})_{2}; o Y es alquilo C_{1-6} sustituido con ciano o con -C(=O)R^{8},

(u) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-NR^{13}R^{14}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6},
-C(=O)-NR^{13}R^{14}, R^{7} o -X_{3}-R^{7};

(v) Het es un heterociclo monocíclico o tricíclico, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que se aplican todas las limitaciones (a) -(v).

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se aplica una o más de las siguientes limitaciones (a')-(v'):

(a') -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula

-CH=CH-CH=CH-

(a-1);

(b') n es 1 ó 2;

(c') m es 1 ó 2;

(d') R^{1} es hidrógeno; alquilo C_{1-6};

(e') cada R^{2} es independientemente hidroxi, halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o con -C(=O)R^{6}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}
R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(-NH)R^{6} o un radical de fórmula

43

en la que cada A_{1} es independientemente N, CH o CR^{6}; y no más de dos A_{1} son N;

A_{2} es NH, O, S o NR^{6};

(f') X_{1} es -NR^{5}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -O(=O)-, alcanodiilo C_{1-4}, -CHOH-, -NR^{13}-C(=O)-, -C(=O)-NR^{13}-, -X_{2}-alcanodiil C_{1-4}- o -alcanodiil C_{1-4}-X_{2}-;

(g') X_{2} es -NR^{5}-, -O-;

(h') R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, NR^{13}R^{14}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, -C(=O)-R^{15}, -X_{3}R^{7}; alquilo C_{1-6} sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre ciano, R^{7} o -C(=O)-NR^{9}R^{10}; alquenilo C_{2-6} sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, ciano o -C(=O)-NR^{9}R^{10}; o alquinilo C_{2-6} sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, ciano, -C(=O)-NR^{9}R^{10};

(i') X_{3} es -NR^{5}- o -O-;

(j') R^{4} es halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro, -C(=O)-CR^{13}R^{14}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, formilo, -NR^{13}R^{14};

(k') R^{5} es hidrógeno; alquilo C_{1-6};

\global\parskip1.000000\baselineskip

(l') R^{6} es alquilo C_{1-4};

(m') R^{7} es cualquiera de los carbociclos monocíclicos o bicíclicos, parcialmente saturados o aromáticos o heterociclos monocíclicos o bicíclicos, parcialmente saturados o aromáticos específicos mencionados específicamente en esta memoria descriptiva, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6} o aminocarbonilo;

(n') R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

(o') cada uno de R^{9} y R^{10} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};

(p') cada uno de R^{13} y R^{14} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};

(q') R^{15} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14};

(r') R^{17} es ciano, halo, hidroxi, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, -C(=O)-NR^{13}R^{14}; alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14}; alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14}; y, cuando sea posible, R^{17} también puede unirse al resto -b^{1}-b^{2}-b^{3}- con un doble enlace, por lo que R^{17} después es -O, =NH, =N-R^{15}, =N-R^{7}, =N-OR^{15}, =N-O-R^{7}, =CH_{2}, =CH-C(=O)-NR^{13}R^{14}, =CH-R^{7} o =CH-R^{15}; donde =CH_{2} puede estar opcionalmente sustituido con ciano;

(s') Q representa hidrógeno o alquilo C_{1-6} o -NR^{9}R^{10};

(t') Y representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro, NR^{13}R^{14}, polihalometiloxi, -NH-SO_{2}-R^{8}, -NH-SO_{2}-(alcanodiil C_{1-4})-CO-N(R^{8})_{2};

(u') arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, -C(=O)-NR^{13}R^{14};

(v') Het es un heterociclo monocíclico o bicíclico, parcialmente saturado o aromático, mencionado específicamente en esta memoria descriptiva, donde cada uno de dichos sistemas de anillos heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que se aplican todas las limitaciones (a')-(v').

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se aplica una o más de las siguientes limitaciones (a'')-(v''):

(a'') -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula

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-CH=CH-CH=CH-

(a-1);

(b'') n es 1;

(c'') m es 1;

(d'') R^{1} es hidrógeno; metilo;

(e'') R^{2} es halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano, alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino;

(f'') X_{1} es -NR^{5}-, -O-, -NR^{13}-C(=O)-, -C(=O)-NR^{13}-;

(h'') R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, NR^{13}R^{14}, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, -C(=O)-R^{15}; alquilo C_{1-6} sustituido con ciano; alquenilo C_{2-6} sustituido con ciano; o alquinilo C_{2-6} sustituido con ciano;

(j'') R^{4} es halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, nitro, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, -NR^{13}R^{14};

(k'') R^{5} es hidrógeno; alquilo C_{1-6};

(m'') R^{7} es cualquiera de los carbociclos monocíclicos o tricíclicos, parcialmente saturados o aromáticos o heterociclos monocíclicos o bicíclicos, parcialmente saturados o aromáticos específicos mencionados específicamente en esta memoria descriptiva, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6} o aminocarbonilo;

(n'') R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

(o'') R^{9} y R^{10} son hidrógeno;

(p'') R^{13} y R^{14} son hidrógeno;

(q'') R^{15} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano;

(r'') R^{17} es ciano, -C(=O)-NR^{13}R^{14}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, -C(=O)-NR^{13}R^{14}; alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR^{13}R^{14}; alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con ciano o
-C(=O)-NR^{13}R^{14}; y, cuando sea posible, R^{17} también puede unirse al resto -b^{1}-b^{2}-b^{3}- con un doble enlace, por lo que R^{17} después es =O, =NH, =N-R^{15}, =N-R^{7}, =N-O-R^{15}, =N-O-R^{7}, =CH_{2}, =CH-C(=O)-NR^{13}R^{14}, =CH-R^{7} o =CH-R^{15}; donde -CH_{2} puede estar opcionalmente sustituido con ciano;

(s'') Q representa hidrógeno o -NR^{9}R^{10};

(t'') Y representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, ciano, NR^{13}R^{14}, -NH-SO_{2}-R^{8}, -NH-SO_{2}-(alcanodiil C_{1-4})-CO-N(R^{8})_{2};

(u'') arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro;

(v'') Het es un heterociclo monocíclico o bicíclico, parcialmente saturado o aromático, mencionado específicamente en esta memoria descriptiva, donde cada uno de dichos sistemas de anillos heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, alquil C_{1-6}-tio, ciano, nitro, polihaloalquilo C_{1-6}, polihaloalquiloxi C_{1-6}.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que se aplican todas las limitaciones (a'')-(v'').

11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-10 para uso como una medicina.

12. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.

13. Una composición farmacéutica que comprende (a) una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-10, y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un producto que comprende (a) un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-10 y (b) otro compuesto anti-retroviral como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o profilaxis de infección por VIH.

15. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 caracterizado por

a) hacer reaccionar un intermedio de fórmula (a-1) con un derivado de pirimidina o triazina (a-2), donde los grupos HX_{1} y W_{1} se seleccionan de tal forma que se forme un resto de engarce X_{1}:

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y donde el reactivo (a-2) es de fórmula general

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y en particular W_{1} es un grupo saliente y X_{1} es un heteroátomo tal como -NR^{5}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -X_{2}-alcanodiilo C_{1-4}-;

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (a-3) que tiene un sustituyente R^{17} que es un grupo oxo (=O) (representado por la estructura (a-3-1)) para obtener un compuesto de fórmula (I) que tiene un sustituyente R^{17} que es un sustituyente =N-R^{18}, donde =N-R^{18} es =NH, =N-R^{15}, =N-R^{7}, =N-O-R^{15}, =NO-R^{7} como se ha definido en las reivindicaciones 1-10, haciendo reaccionar un intermedio (a-3-1) con el reactivo (a-7) (el reactivo (a-7) es de fórmula general NH_{3}, NH_{2}-R^{15}_{;} NH_{2}-R^{7}, NH_{2}-O-R^{15}, NH_{2}-O-R^{7}, en particular Aril-alquil C_{1-6}-O-NH_{2}) para generar un compuesto de fórmula (a-8).

c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (a-3-1) para obtener un compuesto de fórmula (I) que tiene un sustituyente R^{17} que es un sustituyente =X, donde =X es =CH_{2}, =CH-C(=O)-NR^{13}R^{14}, =CH-R^{7}, o =CH-R^{15} como se ha definido en las reivindicaciones 1-10, haciendo reaccionar el intermedio (a-3-1) con el reactivo (a-4) en una reacción de Wittig o una reacción de Wittig-Horner, donde X_{4} es un sustituyente R^{17} que puede estar unido al anillo mediante un doble enlace (doble enlace exo), para preparar un compuesto (a-5), que puede reducirse opcionalmente para generar un compuesto de fórmula (a-6);

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donde el grupo oxo de los compuestos (a-3-1) también puede estar en otras posiciones en el anillo que tiene el(los) sustituyente(s) R^{17}, puede realizarse el mismo tipo de derivatización, dando como resultado isómeros ópticos de (a-8), (a-5) y (a-6);

d) hacer reaccionar un reactivo de fórmula (a-1) con un derivado de pirimidina o triazina de fórmula (a-9) en la que los sustituyentes tienen los significados especificados en las reivindicaciones 1-10 y W_{1} es un grupo saliente adecuado, produciendo un intermedio (a-10), donde W_{1} y X_{1}H se seleccionan de tal forma que se forme el engarce -X_{1} y cuando sea necesario, el grupo W_{1} que no interviene en esta reacción pueda reemplazarse por un precursor de grupo saliente tal como una funcionalidad OH que en una etapa particular del procedimiento de reacción se convierte en un grupo saliente, y preparar los productos finales (a-3) a partir de este material de partida (a-10) por reacción con un compuesto aromático sustituido con amino (a-11) en una reacción de tipo arilación;

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e) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que -b^{1}-b^{2}-b^{3}- es -CH_{2}-CH=CH- (b-5) partiendo de un derivado de indano de fórmula (a-12) que se convierte en (a-13) usando una reacción de Wittig o de Wittig-Horner de manera similar a la que se ha descrito anteriormente, donde W_{1} y HX_{1} se seleccionan de tal forma que se forme un resto de engarce X_{1} y el producto (a-13) después se acople con el reactivo (a-2) y X_{4} tenga el mismo significado que se ha descrito anteriormente en la preparación de (a-5) y (a-6), produciendo el compuesto (a-14).

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f) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que -b^{1}-b^{2}-b^{3}- es -CH_{2}-CH=CH- (b-5) partiendo de un derivado de indano de fórmula (a-16) como se indica en el siguiente esquema:

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en el que el intermedio (a-15) se hace reaccionar con un agente de halogenación adecuado para generar un compuesto de fórmula (a-16), en la que X^{5} es halo;

g) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Z es N (triazinas) mediante una reacción de condensación formadora de triazina;

h) preparar un derivado de triazina de fórmula (I) en la que el radical Q es NR^{9}R^{10} haciendo reaccionar un compuesto de triazina de fórmula (I) en la que Q es halo con una amina H-NR^{9}R^{10} seguido de procedimientos conocidos en la técnica; e

i) convertir unos compuestos de fórmula (I) en otros de acuerdo con reacciones de transformación conocidas en la técnica.