ES2600153T3 - Soluciones antiinflamatorias estables para inyección - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica líquida estable que comprende una solución de 550 μM a 1 M de cetoprofeno, 55 μM a 1 M de amitriptilina, 350 μM a 1 M de oximetazolina, 1-100% (v/v) de poliol, y 10-500 mM de citrato Na, pH 4,5- 7,

Description

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nanomolar. La amitriptilina se incluye de manera adecuada en la solución de inyección diluida a una concentración de como máximo 50.000 nanomolar, preferiblemente como máximo 30.000 nanomolar, más preferiblemente como máximo 25.000 nanomolar y lo más preferiblemente menor de 10.000 nanomolar. La oximetazolina se incluye de manera adecuada en la solución de inyección diluida a una concentración de como máximo 25.000 nanomolar, preferiblemente como máximo 20.000 nanomolar, más preferiblemente como máximo 15.000 nanomolar y lo más preferiblemente menor de 10.000 nanomolar. Aún más preferiblemente, la formulación diluida para inyección líquida incluye 3,0-6,0 µg/mL y más preferiblemente 4,0-5,0 µg/mL de cetoprofeno, 0,5-3,0 µg/mL y más preferiblemente 1,0-2,0 µg/mL de amitriptilina, y 0,5-3,0 µg/mL y más preferiblemente 1,0-2,0 µg/mL de oximetazolina.

En otra realización, la formulación de la presente invención se puede combinar en un aceite u otro disolvente biocompatible, una suspensión, un gel polimerizable o no polimerizable, una pasta o un bálsamo para inyección en un sitio de inflamación local. La formulación de la presente invención se puede combinar también en un vehículo seleccionado para aumentar la administración, absorción, estabilidad o farmacocinética de los agentes terapéuticos,

o con un vehículo de administración de liberación sostenida para formar un medicamento de liberación lenta tras la inyección local, tal como micropartículas, microesferas o nanopartículas compuestas de proteínas, liposomas, carbohidratos, compuestos orgánicos sintéticos, o compuestos inorgánicos, así como geles polimerizables y no polimerizables. Las formulaciones para inyección local de la presente invención se pueden administrar también en un sitio de inflamación local mediante una bomba continua o intermitente.

La inyección local de la formulación de la presente invención en forma concentrada como se describió anteriormente, en forma diluida como se describió anteriormente, o en cualquier concentración intermedia, la determinará un profesional médico de acuerdo con la presente invención dependiendo de la naturaleza de la lesión. Por ejemplo, en el caso del tratamiento de una lesión aguda en una articulación con una cápsula articular intacta, puede ser adecuada la solución de inyección diluida. Como ejemplo adicional, para una inyección intratendinosa o una inyección en tejidos en los que el tiempo de permanencia de la solución puede ser más corto, se puede preferir la solución de inyección concentrada. La concentración y el volumen inyectado los determinará el médico, basándose en las características del sitio anatómico, tales como si el sitio es un espacio cerrado (p.ej., un espacio de una articulación), el volumen de ese espacio, la velocidad potencial de difusión, salida o absorción del fármaco desde el sitio de inyección, etc., para asegurar que se retiene una cantidad eficaz de los agentes inyectados en el sitio local para inhibir de manera eficaz la inflamación en el sitio.

El volumen de la formulación de la presente invención, en forma concentrada o diluida, inyectada en un sitio de inflamación local variará según sea necesario por el sitio y el trastorno asociado a tratar, y puede oscilar de manera adecuada entre 1 mL y 30 mL, y más preferiblemente entre 5 mL y 20 mL. A modo de ejemplo no limitante, se puede inyectar un volumen de aproximadamente 20 mL en una articulación de rodilla, se pueden inyectar aproximadamente 20 mL en un espacio subacromial, se pueden inyectar aproximadamente 10 mL en una articulación del hombro, se pueden inyectar aproximadamente 8-10 mL en una articulación de la cadera, se pueden inyectar aproximadamente 5-10 mL en una articulación del tobillo, se pueden inyectar aproximadamente 3-5 mL en una articulación del codo, se puede inyectar aproximadamente 1 mL en una articulación de la muñeca, se pueden inyectar aproximadamente 10 mL en la bolsa trocantérea mayor y se pueden inyectar aproximadamente 3-5 mL en la banda iliotibial en el cóndilo femoral lateral.

Las formulaciones farmacéuticas líquidas estables se pueden diluir, p.ej., en un vehículo de irrigación para la administración local de los ingredientes farmacéuticos activos durante la cirugía artroscópica. Para la administración local tras la dilución, el cetoprofeno está a una concentración de como máximo 500.000 nanomolar, preferiblemente como máximo 300.000 nanomolar, más preferiblemente como máximo 100.000 nanomolar y lo más preferiblemente menor de 50.000 nanomolar. Para la administración local tras la dilución, la amitriptilina se incluye de manera adecuada a una concentración de como máximo 50.000 nanomolar, preferiblemente como máximo 30.000 nanomolar, más preferiblemente como máximo 25.000 nanomolar y lo más preferiblemente menor de 10.000 nanomolar. Para la administración local tras la dilución, la oximetazolina se incluye de manera adecuada a una concentración de como máximo 25.000 nanomolar, preferiblemente como máximo 20.000 nanomolar, más preferiblemente como máximo 15.000 nanomolar y lo más preferiblemente menor de 10.000 nanomolar. Si las formulaciones farmacéuticas líquidas estables se van a diluir en un fluido fisiológico que se usa para irrigar un sitio quirúrgico, los expertos reconocerán que la concentración de los ingredientes activos será mayor en la formulación farmacéutica en comparación con el fluido de irrigación administrado. Es decir, la concentración de cetoprofeno en la formulación farmacéutica concentrada será al menos cinco, diez, cien, ciento cincuenta, quinientas o mil veces mayor que la concentración diluida de cetoprofeno usada para irrigar un sitio quirúrgico. De forma similar, la concentración de amitriptilina en la formulación farmacéutica concentrada será al menos cinco, diez, cien, ciento cincuenta, quinientas o mil veces mayor que la concentración diluida de amitriptilina usada para irrigar un sitio quirúrgico. Y la concentración de oximetazolina en la formulación farmacéutica concentrada será al menos cinco, diez, cien, ciento cincuenta, quinientas o mil veces mayor que la concentración diluida de oximetazolina usada para irrigar un sitio quirúrgico. La Tabla 1 proporciona las concentraciones ejemplares de cetoprofeno, amitriptilina, y oximetazolina en una formulación preparada para diluirla más tarde en un vehículo de irrigación.

Las composiciones de la presente invención se formulan en general en un medio acuoso, pero no se necesita agua. Se incluye PEG 400 u otro poliol para ayudar en la disolución de los fármacos, en particular de cetoprofeno. El PEG 400 u otro poliol está presente a concentraciones entre el 1 y 100% (v/v). En ciertas realizaciones, la formulación

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farmacéutica la diluye un médico antes de la administración a un paciente, en general durante un procedimiento artroscópico. En una formulación sin diluir, la concentración de PEG 400 es en general de entre un 2,0% y 99% (v/v). En las realizaciones preferidas, la concentración de PEG 400 en la formulación sin diluir es de entre un 10% y 70% (v/v). En una realización más preferida, la concentración de PEG 400 es de entre un 15% y 50% (v/v). En otra realización preferida, la concentración de PEG 400 en la formulación sin diluir se selecciona del 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50%. En una realización más preferida, la concentración de PEG 400 en una formulación sin diluir es del 20% o alrededor del 20%.

Debido a la implicación de los cationes divalentes en la catálisis de las reacciones de oxidación, se puede incluir ácido etilendiamin tetraacético (EDTA) en las formulaciones farmacéuticas líquidas descritas en la presente memoria. En general se usa la sal disódica, EDTA Na2. La concentración de EDTA Na2 es en general del 0,01-0,5% (p/v). En una realización, la concentración de EDTA Na2 es del 0,05-0,2%. En una realización preferida, la concentración de EDTA Na2 es del 0,05% o alrededor del 0,05%.

Las formulaciones farmacéuticas líquidas descritas en la presente memoria incluyen de manera adecuada ácido cítrico como agente tamponador para mantener el pH. El ácido cítrico también tiene la capacidad de quelar los cationes divalentes y así también puede prevenir la oxidación, y de ese modo cumple dos funciones como agente tamponador y como agente estabilizante antioxidante. El ácido cítrico se usa en general en forma de una sal sódica. La concentración de citrato Na es en general de 10-500 mM. En una realización, la concentración de citrato Na es alrededor de 50 mM.

Para una estabilidad óptima de los ingredientes farmacéuticos activos, el pH de la formulación líquida estable se mantiene entre 4,5-7,0, preferiblemente entre 5,0-6,2, más preferiblemente entre 5,2-5,8, y lo más preferiblemente entre 5,4-5,6. En otra realización preferida, el pH se mantiene a alrededor de 5,5.

La Tabla 1 proporciona una formulación ejemplar de las formulaciones farmacéuticas líquidas estables descritas en la presente memoria. Se añade hidróxido sódico y ácido clorhídrico según sea necesario para ajustar el pH a alrededor de 5,5. Se cubre con N2 en la preparación final para aumentar la estabilidad. En una realización preferida, se diluyen veinte mililitros de la formulación mostrada en la Tabla 1 en 3.000 mililitros de solución de irrigación artroscópica y después se administran a un paciente durante la cirugía.

Tabla 1. Formulación sin diluir ejemplar en un volumen final de un litro

Componente

Composición Objetivo Preferida Intervalo de Composición Adecuado

Cetoprofeno, USP

0,687 g/L 0,550-0,824 g/L

Amitriptilina HCl, USP

0,227 g/L 0,182-0,272 g/L

Oximetazolina HCl, USP

0,215 g/L 0,172-0,258 g/L

PEG 400, NF

225,6 g/L 180,5-270,7 g/L

Ácido cítrico monohidrato, USP

1,968 g/L 1,589-2,362 g/L

Citrato Na dihidrato, USP

9,078 g/L 7,262-10,894 g/L

EDTA disódico, USP

0,500 g/L 0,400-0,600 g/L

Agua para inyección, USP

798,3 g/L 639-958 g/L

Hidróxido sódico, NF*

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Ácido clorhídrico, NF*

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Nitrógeno, NF*

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*Formulario nacional

Métodos de uso

Las formulaciones líquidas estables tienen aplicación en una diversidad de procedimientos operatorios/de intervención. Las formulaciones líquidas estables sin diluir se almacenan hasta que las necesite el usuario. En ciertas realizaciones, las formulaciones se diluyen después en un vehículo fisiológico de irrigación y se usan para irrigar un sitio quirúrgico durante la cirugía, p.ej., cirugía artroscópica o cirugía abierta. Las formulaciones líquidas estables, diluidas o sin diluir según sea adecuado, también se pueden inyectar directamente en un sitio de inflamación localizada. Un sitio de inflamación localizada puede ser, p.ej., una articulación lesionada de manera aguda u otra estructura anatómica, o un sitio crónico de inflamación, por ejemplo, una articulación artrítica.

En una realización, las formulaciones farmacéuticas líquidas estables descritas en la presente memoria se diluyen en un vehículo fisiológico de irrigación, que después se aplica de manera perioperatoria durante la cirugía

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también de manera profiláctica para inhibir una lesión anticipada, tal como la inyección en una articulación de un atleta antes de la participación del atleta en un evento deportivo para evitar el agravamiento o la recidiva de una antigua lesión o afección.

La inyección local de la formulación y las composiciones de la presente invención se destinan al tratamiento de las afecciones inflamatorias sin un procedimiento quirúrgico, de forma que la articulación, zona peritendinosa, músculos u otro tejido en el que se inyecta la composición están intactas, y la composición inyectada se mantiene residente en el sitio local durante un periodo de tiempo suficiente para el efecto terapéutico.

Las indicaciones ejemplares que se pueden tratar de manera adecuada mediante la inyección local de la formulación y las composiciones de la presente invención incluyen, a modo de ejemplo no limitante, el tratamiento para inhibir la inflamación y el dolor tras una lesión traumática (p.ej., trastorno articular, desgarro de menisco); el tratamiento para aliviar trastornos inflamatorios/dolor postoperatorio (p.ej., artrofibrosis, hombro rígido); el tratamiento para trastornos degenerativos y por sobreutilización (p.ej., artritis, síndrome de pinzamiento subacromial); inyección intraarticular (p.ej., artrosis, trastorno intraarticular, artritis); inyección en un punto doloroso (p.ej., síndrome de dolor miofascial); inyección intrabursal (p.ej., bolsa trocantérea mayor); tratamiento de síndromes por fricción (p.ej., síndrome de la banda iliotibial); inyección en la vaina tendinosa (p.ej., tenosinovitis flexora, enfermedad de De Quervain); inyección intramuscular para el dolor muscular (p.ej., adhesiones musculofaciales); e inyección intratendinosa para la tendinitis (p.ej., tendón de Aquiles, tendón rotuliano).

Además, la inyección local de la formulación y las composiciones de la presente invención se pueden administrar junto con otras modalidades de tratamiento, tal como junto con inyecciones musculoesqueléticas (p.ej., corticosteroides, anestésicos locales, plasma rico en plaquetas (PRP), antagonista del receptor de interleucina 1 (IL1Ra) y anticuerpos anti-factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNFα), o para el uso junto con la técnica de Graston y la manipulación de la fascia. Cuando se administra junto con otra modalidad de tratamiento, la formulación y las composiciones de la presente invención se pueden administrar antes, junto con o después de la administración del otro tratamiento para sumarse o aumentar el efecto, o mitigar uno o más efectos secundarios, del otro tratamiento. Tal administración de la formulación y las composiciones de la presente invención podrían requerir un cambio en la dosificación del otro tratamiento.

Un médico determinará la frecuencia de la inyección local de las formulaciones y las composiciones de la presente invención. Por ejemplo, puede ser suficiente una única inyección inmediatamente tras una lesión aguda o con fines profilácticos. Para otras afecciones agudas, subagudas y crónicas, una inyección inicial puede ir seguida de una serie de inyecciones repetidas a diario, cada dos días, cada varios días o semanalmente, según sea necesario. La inyección se puede completar con visualización directa o con la ayuda de ultrasonidos u otra orientación con formación de imágenes.

Las formulaciones líquidas estables se pueden proporcionar como parte de un kit. Tal kit puede incluir un vial de la formulación líquida estable, que se puede diluir después en un vehículo antes del uso, p.ej., en un fluido de irrigación para un procedimiento quirúrgico o para la inyección directa en un sitio de inflamación.

En otra realización, las formulaciones líquidas estables se envasan de manera estéril en una jeringa para la inyección directa en un sitio de inflamación localizada, p.ej., una articulación lesionada de manera aguda o un sitio de inflamación crónica. Debido a la estabilidad de las formulaciones descritas en la presente memoria, tales jeringas se pueden almacenar durante un periodo largo de tiempo y tenerlas disponibles hasta que las necesite un médico u otro profesional sanitario.

En una realización, las formulaciones líquidas estables para inyección directa se preparan de forma que no sea necesaria una dilución adicional de los ingredientes activos antes de la administración a un paciente. El nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores, que incluyen la edad, el peso corporal, la salud general, la gravedad de la lesión, y la identidad de la articulación lesionada. Sin embargo, en general la dosis de ingredientes farmacéuticos activos será menor que la dosis para la administración sistémica, y mayor que la dosis usada en el fluido de irrigación para la cirugía artroscópica, como se describe en la presente memoria. En una realización preferida, las formulaciones para la inyección directa en una articulación lesionada se preparan con la siguiente concentración de ingredientes activos: 40-75 µg/mL de cetoprofeno, 12-24 µg/mL de amitriptilina, y 12-24 µg/mL de oximetazolina. Los expertos pueden determinar la dosis terapéutica adecuada del cetoprofeno, amitriptilina y oximetazolina para la inyección directa en una articulación lesionada.

Se debe indicar que, tal como se usan en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un" y "uno/una" y "el/la" incluyen las referencias plurales, a menos que el contexto lo imponga claramente de otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a "un excipiente" incluye una diversidad de tales excipientes y los equivalentes de los mismos conocidos para los expertos en la técnica, etc.

Las publicaciones discutidas en la presente memoria se proporcionan únicamente por su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada de la presente memoria se debe considerar una admisión de que la presente invención no tiene derecho a preceder a dicha publicación en virtud de una invención anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales, que

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mg/mL a alrededor de 0,108 mg/mL de oximetazolina HCl. Las condiciones cromatográficas para el ensayo de las sustancias relacionadas fueron las siguientes: (a) Longitud de onda de detección, UV 215 nm; (b) Columna Zorbax SB-C8, 5 µm, 4,6 x 250 mm; (c) Temp. de la columna, 30 ± 1ºC; (d) Temp. de la muestra, ambiental; (e) Caudal, 1,2 mL/min; (f) Volumen de inyección, 20 µL; (g) Tiempo de funcionamiento, 30 minutos. El gradiente se muestra en la Figura 1A. La Figura 1B muestra el cromatograma del ensayo de sustancias relacionadas para F7 almacenado a 4ºC durante alrededor de 4 meses. Cetoprofeno, amitriptilina HCl, y oximetazolina HCl tienen tiempos de retención de 12,572 minutos, 6,210 minutos, y 3,742 minutos, respectivamente.

Se prepararon dos formulaciones, F6 y F7, con los tampones mostrados en la Figura 2A. F6 incluyó tampón de acetato Na 50 mM, pH 5,5; F7 incluyó tampón de citrato Na 50 mM, pH 5,5. Los otros componentes de F6 y F7 fueron idénticos: Cetoprofeno (0,687 mg/mL), Amitriptilina HCl (0,227 mg/mL), y Oximetazolina HCl (0,227 mg/mL), y un 20% de PEG 400. Los datos de estabilidad se resumen en la Figura 2B. En comparación con el acetato Na 50 mM, pH 5,5, la estabilidad química de los ingredientes activos, especialmente de cetoprofeno, mejoró significativamente cuando se tamponó con citrato sódico 50 mM, pH 5,5. El ácido cítrico también tiene la capacidad de quelar los cationes divalentes, y puede prevenir la oxidación, por lo que actúa como un agente tamponador y un antioxidante.

Ejemplo 3: La estabilidad de los tres ingredientes farmacéuticos activos mejora a pH 5,5.

La estabilidad de los ingredientes farmacéuticos activos se ensayó en tampones con valores variables de pH. Cetoprofeno, en particular, es más estable a un pH mayor. Datos no mostrados. Se prepararon dos formulaciones, F8 y F9, con los tampones mostrados en la Figura 3A. Ambas formulaciones incluyeron tampón de citrato Na 50 mM. El pH de F8 fue 6,5, y el pH de F9 fue 5,5. Los otros componentes de F6 y F7 fueron idénticos: cetoprofeno (0,687 mg/mL), amitriptilina HCl (0,227 mg/mL), y oximetazolina HCl (0,227 mg/mL), y un 20% de PEG 400.

Como anteriormente, se usó una HPLC en gradiente para cuantificar los tres ingredientes farmacéuticos activos cetoprofeno, amitriptilina HCl, y oximetazolina HCl, y las sustancias relacionadas en las formulaciones de soluciones tras el almacenamiento durante ochenta y cuatro días a diferentes temperaturas. Los resultados se muestran en la Figura 3B. La estabilidad química de los ingredientes farmacéuticos activos, especialmente de amitriptilina HCl y oximetazolina HCl, mejoró significativamente cuando se almacenaron en un tampón de citrato Na 50 mM a pH 5,5.

Ejemplo 4: La estabilidad química mejora con una cubierta de N2 y protección de la luz durante el almacenamiento.

La estabilidad de los ingredientes farmacéuticos activos en la formulación líquida se ensayó en presencia de una cubierta de N2 y protección de la luz. Se prepararon dos formulaciones, F10 y F11, y se almacenaron durante hasta 28 días en las condiciones mostradas en la Figura 4A, es decir, con o sin una cubierta de N2 y protección de la luz. Ambas formulaciones incluyeron tampón de citrato Na 50 mM, pH 5,5, cetoprofeno (0,687 mg/mL), amitriptilina HCl (0,227 mg/mL), y oximetazolina HCl (0,227 mg/mL), y un 20% de PEG 400. Se preparó F10 con protección de la luz y una cubierta de N2 después de la combinación y antes del llenado de la formulación en viales, mientras que F11 se preparó sin protección ni cubierta.

Como anteriormente, se usó una HPLC en gradiente para cuantificar los tres ingredientes farmacéuticos activos cetoprofeno, amitriptilina HCl, y oximetazolina HCl, y las sustancias relacionadas en las formulaciones de soluciones tras el almacenamiento durante veinticuatro días a diferentes temperaturas. Los resultados se muestran en la Figura 4B. La estabilidad química de los ingredientes farmacéuticos activos, especialmente de oximetazolina HCl y cetoprofeno, mejoró significativamente cuando se cubrieron con N2 después de la combinación y antes del llenado de los viales, y cuando además se protegieron de la luz durante el almacenamiento.

Ejemplo 5: La adición de antioxidantes mejora la estabilidad química.

Se ensayó el efecto de los antioxidantes sobre la estabilidad de los ingredientes farmacéuticos activos en la formulación líquida. Se prepararon dos formulaciones, F12 y F13, con los antioxidantes mostrados en la Figura 5A. F12 incluyó un 0,05% p/v de EDTA Na2; no se añadió EDTA Na2 a F13. Ambas formulaciones incluyeron tampón de citrato Na 50 mM, pH 5,5, cetoprofeno (0,687 mg/mL), amitriptilina HCl (0,227 mg/mL), y oximetazolina HCl (0,227 mg/mL), y un 20% de PEG 400. Además, ambas formulaciones se prepararon en las mismas condiciones, se protegieron de la luz con una cubierta de N2 después de la combinación y antes del llenado de la formulación en los viales. También se ensayaron formulaciones que contuvieron bisulfito Na o metabisulfito Na.

Como anteriormente, se usó una HPLC en gradiente para cuantificar los tres ingredientes farmacéuticos activos cetoprofeno, amitriptilina HCl, y oximetazolina HCl, y las sustancias relacionadas en las formulaciones de soluciones tras el almacenamiento durante treinta días a diferentes temperaturas. Los resultados se muestran en la Figura 5B. Se mejoró especialmente la estabilidad química de amitriptilina HCl en presencia de un 0,05% p/v de EDTA Na2. El EDTA disódico, un agente quelante, quela los cationes divalentes y previene la oxidación de los ingredientes activos. Como para las formulaciones que contuvieron bisulfito Na o metabisulfito Na, se halló un gran pico de sustancia relacionada con amitriptilina HCl en ambas muestras después del almacenamiento durante treinta días. Datos no mostrados. No se llevaron a cabo experimentos adicionales con el uso de los agentes antioxidantes bisulfito Na o metabisulfito Na.

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